本发明涉及紫杉化物(taxoid)衍生物的新用途。更确切地说，它 涉及一种治疗表达多抗药性P-糖蛋白的不同抗性细胞系的异常细胞增 殖的方法。这类细胞是结肠癌细胞的代表。本发明涉及表达多抗药性 P-糖蛋白的不同抗性细胞系异常细胞增殖的治疗，还涉及表达多抗药 性P-糖蛋白的不同抗性细胞系异常细胞增殖的治疗，还涉及通过施用 通式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂合物而治疗哺乳动 物(包括人)的结肠肿瘤： 其中：

Z表示氢原子或下列通式的基： 其中：

R1表示

任选被一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基，所述 原子或基选自卤原子和含1～4个碳原子的烷基、含1～4个碳原子的烷 氧基或三氟甲基，

噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或者

基R2-O-CO-，其中，R2表示：

-含1～8个碳原子的烷基，

-含2～8个碳原子的烯基，

-含3～8个碳原子的炔基，

-含3～6个碳原子的环烷基，

-含4～6个碳原子的环烯基或

-含7～10个碳原子的二环烷基， 这些基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤原子和羟基，含 1～4个碳原子的烷氧基，二烷基氨基(其中，每个烷基部分含1～4个碳 原子)，哌啶子基或吗啉代基，1-哌嗪基(任选在4位被含1～4个碳原 子的烷基取代或被其中烷基部分含1～4个碳原子的苯基烷基取代)，含 3～6个碳原子的环烷基，含4～6个碳原子的环烯基，苯基(任选被一个 或多个选自如下的原子或基取代：卤原子和含1～4个碳原子的烷基或 含1～4个碳原子的烷氧基)，氰基或羧基或烷氧基羰基(其中，烷基部 分含1～4个碳原子)，

-任选被一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或者α-或β- 萘基：卤原子和含1～4个碳原子的烷基或含1～4个碳原子的烷氧基， 或者

-5元芳杂环基，优选选自呋喃基和噻吩基，

-或者含4～6个碳原子的饱和杂环基，任选被一个或多个含1～4 个碳原子的烷基取代，

R3表示

含1～8个碳原子的无支链的或支链的烷基，

含2～8个碳原子的无支链的或支链的烯基，

含2～8个碳原子的无支链的或支链的炔基，

含3～6个碳原子的环烷基，

任选被一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或者α-或β- 萘基：卤原子和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、 芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰、酰基、酰氨基、芳酰 氨基、烷氧基碳酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧 羰基、甲氨酰、烷基甲氨酰、二烷基甲氨酰、氰基、硝基和三氟甲基，

或者5元芳杂环，该芳杂环包含一个或多个选自氮原子、氧原子 和硫原子的相同或不同的杂原子，并且任选被一个或多个选自如下的 相同或不同的取代基取代：卤原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、烷氧基碳酰氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、甲氨 酰、烷基甲氨酰、二烷基甲氨酰或烷氧羰基，

条件是：在苯基、α-或β-萘基和芳杂环基的取代基中，烷基和其 它基的烷基部分包含1～4个碳原子，并且烯基和炔基包含2～8个碳原 子，而且芳基是苯基或者α-或β-萘基，

R4表示

在无支链或支链中含1～6个碳原子的烷氧基，

在无支链或支链中含3～6个碳原子的烯氧基，

在无支链或支链中含3～6个碳原子的炔氧基，

含3～6个碳原子的环烷氧基或

含4～6个碳原子的环烯氧基，

这些基任选被一个或多个卤原子或被如下的基取代：含1～4个碳 原子的烷氧基，含1～4个碳原子的烷硫基或羧基，烷氧羰基(其中，烷 基部分含1～4个碳原子)，氰基或甲氨酰基或N-烷基甲氨酰基或N,N- 二烷基甲氨酰基(其中，每个烷基部分含1～4个碳原子)；或与它所连 接的氮原子形成一个饱和5元或6元杂环基，该杂环基任选含选自氧、 硫或氮原子的第二个杂原子，任选被含1～4个碳原子的烷基，或者苯 基或苯基烷基(其中，烷基部分含1～4个碳原子)取代，

R5表示

在无支链或支链中含1～6个碳原子的烷氧基，

含3～6个碳原子的烯氧基，

含3～6个碳原子的炔氧基，

含3～6个碳原子的环烷氧基或

含3～6个碳原子的环烯氧基，

这些基任选被一个或多个卤原子或被如下的基取代：含1～4个碳 原子的烷氧基，含2～4个碳原子的烷硫基或羧基，烷氧羰基(其中，烷 基部分含1～4个碳原子)，氰基或甲氨酰基或N-烷基甲氨酰基或N,N- 二烷基甲氨酰基(其中，每个烷基部分含1～4个碳原子)；或与它所连 接的氮原子形成一个饱和5元或6元杂环基，该杂环基任选含选自氧、 硫或氮原子的第二个杂原子，任选被含1～4个碳原子的烷基，或者苯 基或苯基烷基(其中，烷基部分含1～4个碳原子)取代。

优选地，可由R3表示的芳基是任选被选自如下的一个或多个原子 或基取代的苯基或者α-或β-萘基：卤原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、 烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟 基、羟烷基、巯基、甲酰、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基碳酰氨 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲氨酰、二烷 基甲氨酰、氰基、硝基和三氟甲基，条件是：烷基和其它基的烷基部 分包含1～4个碳原子，烯基和炔基包含2～8个碳原子，并且芳基是苯 基或者α-或β-萘基。

优选地，可由R3表示的杂环基是包含一个或多个选自氮、氧和硫 原子的相同或不同原子的5元芳杂环基，该芳杂环基任选被一个或多 个选自如下的相同或不同的取代基取代：卤原子(氟、氯、溴、碘)和 含1～4个碳原子的烷基、含6～10个碳原子的芳基、含1～4个碳原子的 烷氧基、含6～10个碳原子的芳氧基、氨基、含1～4个碳原子的烷基氨 基、二烷基氨基(其中，每个烷基部分含1～4个碳原子)、酰氨基(其中， 酰基部分含1～4个碳原子)、含1～4个碳原子的烷氧基碳酰氨基、含 1～4个碳原子的酰基、芳基羰基(其中，芳基部分含6～10个碳原子)、 氰基、羧基或甲氨酰基、烷基甲氨酰基(其中，烷基部分含1～4个碳原 子)、二烷基甲氨酰基(其中，每个烷基部分含1～4个碳原子)或烷氧羰 基(其中，烷氧基部分含1～4个碳原子)。

优选地，基R4和R5(它们可能相同或不同)表示含1～6个碳原子的 无支链或支链烷氧基，任选被下列基取代：甲氧基、乙氧基、乙硫基、 羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、甲氨酰、N-甲基甲氨酰、N-乙基 甲氨酰、N,N-二甲基甲氨酰、N,N-二乙基甲氨酰、N-吡咯烷羰基或N- 哌啶子基羰基。

更具体地说，本发明涉及通式(Ⅰ)的产品，其中，Z表示氢原子或 通式(Ⅱ)的基，其中，R1表示苯甲酰基或基R2-O-CO-，其中，R2表示 叔丁基，并且，R3表示含1～6个碳原子的烷基，含2～6个碳原子的烯 基，含3～6个碳原子的环烷基，任选被一个或多个选自如下的相同或 不同原子或基取代的苯基：卤原子(氟、氯)和烷基(甲基)，烷氧基(甲 氧基)，二烷基氨基(二甲氨基)，酰氨基(乙酰氨基)，烷氧基碳酰氨基 (叔丁氧基碳酰氨基)或三氟甲基；或者2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩 基或者2-、4-或5-噻唑基，并且R4和R5(它们可能相同或不同)各自 表示含1～6个碳原子的无支链或支链烷氧基。

更具体地说，本发明涉及通式(Ⅰ)的产品，其中，Z表示氢原子或 通式(Ⅱ)的基，其中，R1表示苯甲酰基或基R2-O-CO-，其中，R2表示 叔丁基，并且，R3表示异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或 5-噻唑基，并且R4和R5(它们可能相同或不同)各自表示甲氧基、乙氧 基或丙氧基。

甚至更特别有意义的是通式(Ⅰ)的产品，其中，R3表示苯基，并且 R1表示叔丁氧羰基，R4和R5(它们可能相同或不同)表示甲氧基、乙氧 基或丙氧基。

在进一步更高的意义上，本发明涉及式(Ⅰa)的4α-乙酸基-2α-苯 甲酸基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯 -13α-基(11-taxen-13α-yl)(2R,3S)-3-叔丁氧基碳酰氨基-2-羟基 -3-苯基丙酸酯。

从专利W096/30355已知通过两个过程制备本发明的衍生物。按第 一个多步过程，从下式的10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ开始： 在7位和13位选择性地保护它，例如呈甲硅烷基二醚的形式，接着， 通过如下通式的产品的作用：

R-X               (Ⅳ) 其中，R表示如上定义的基，X表示活性酯残基(例如硫酸酯或磺酸酯 残基)或者卤原子，从而给出在10位具有单元-OR并且在7位和13位 具有甲硅烷基的产物。然后，用氢原子替代甲硅烷基保护基而给出在 10位仍具有基-OR并且在7位和13位具有OH基的化合物。后面的衍 生物通过与式Ⅳ的衍生物反应在7位被选择性地醚化而给出式(Ⅰ)的 衍生物(其中，Z等于氢)。

最后的步骤包括：按本来已知的方法在13位酯化式(Ⅰa)的衍生物 (其中，Z表示氢)，即，在β-内酰胺的存在下，例如，按专利EP617,018 中描述的方法；或者在噁唑烷的存在下，例如，在上述专利WO96/30355 中描述的那样。在7位和10位的保护基去保护后，获得式(Ⅰa)的酯(其 中，Z不是氢，而R表示氢)。下一步包括：通过从式(Ⅴ)的亚砜和乙 酸酐就地形成的试剂的作用在7位和10位同时反应(Pummerer型反 应)，

R-SO-R             (Ⅴ) 其中，R具有上述相同的含义，在7位和10位形成烷硫基烷氧基型中 间体。

最后的步骤(它能获得所需的式(Ⅰa)化合物)是通过活性阮内镍的 作用在前面获得的中间体化合物上进行的。

通常，从通式(Ⅴ)的亚砜(优选为二甲亚砜)和乙酸酐就地形成的试 剂的作用是在乙酸或乙酸衍生物(例如卤代乙酸)的存在下、在0和 50℃之间的温度下进行的。

通常，活性阮内镍在脂族醇或醚存在下的作用是在-10和60℃之 间的温度下进行的。

在FR97-14442申请中描述了又一种方法。该发明能在一步中实现 10-脱乙酰浆果赤霉素或其在13位酯化的式(Ⅵ)衍生物的7位和10 位上两个羟基官能基的直接的、选择性的和同时的烷基化 其中，A表示氢或下式(Ⅱa)的侧链： 其中，G表示羟基官能的保护基，R1和R3具有与式(Ⅱ)中相同的含义 或者式(Ⅰd)的噁唑烷单元： 其中，R1和R3具有与式(Ⅱ)中相同的含义，Ra和Rb(它们可能相同或不 同)表示氢或烷基、芳基、卤、烷氧基、芳烷基、烷氧芳基、卤代烷基、 卤代芳基，这些取代基有可能任选形成4元到7元环。

优选应用10-脱乙酰浆果赤霉素[即，式(Ⅲ)的产品]作原料，它 能使显著节约操作方法的费用，此外，避免旧方法中必要的中间体保 护和去保护步骤。

在保护式(Ⅱa)的羟基官能的基G中，通常优选选择描述于例如下 列专著中的所有保护基：Greene和Wuts，“有机合成中的保护基” (Protective Groups in Organic Synthesis),1991,John Wiley & Sons，以及MacOmie，“有机化学中的保护基”(Protective Groups in Organic Chemistry),1975,Plenum Press，它们在很少降解或根本 不降解分子的其它部分的条件下被去保护，例如 ●醚，优选是例如下列醚：甲氧基甲基醚、1-乙氧基乙基醚、苄氧基 甲基醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、任选被一个或多个基(例如甲氧基、 氯、硝基)取代的苄基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚和甲硅烷基醚(例如三烷基甲硅烷基 醚)， ●碳酸酯(例如三氯乙基碳酸酯)。

更具体地说，通式(Ⅱb)的基Ra和Rb选自专利WO94/07878中描 述的那些，并且所述衍生物尤其更优选的是那些(其中，Ra是氢，Rb是 对-甲氧基苯基)。

所述烷基化剂选自： ●烷基卤，优选选自烷基碘(RI) ●烷基硫酸酯(例如硫酸二甲酯) ●氧鎓，例如三烷基氧鎓硼酸盐，特别是三甲基氧鎓四氟硼酸盐 (Me3OBF4)。

优选应用甲基碘。

在阴离子化剂(例如一种或多种强碱)存在下，在无水介质中应用 烷基化剂。

可在无水介质中应用的碱中，下列碱值得一提： ●碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾 ●碱金属醇盐，例如叔丁醇钾 ●氧化银Ag2O●1,8-双(二甲氨基)萘 ●一金属碱或二金属碱混合物，例如下列出版物中描述的那些：P.Caub ère，化学评论(Chem.Rev.),1993,93,2317～2334或者M.Schlosser， 现代合成方法(Mod.Synth.Methods)(1992),6,227～271；尤其烷基锂/ 叔丁醇碱金属盐或者氨基碱金属/叔丁醇碱金属盐组合是优选的。这两 种碱之一可“就地”生成。

在烷基化剂和阴离子化剂的全部可能的组合中，优选在氢化钾存 在下应用甲基碘。

反应优选在有机介质(它在反应条件下呈惰性)中进行。在溶剂中， 优选应用： ●醚，例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷 ●当应用氧化银时，优选应用极性非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺)， 或者芳族溶剂(例如甲苯) ●当应用1,8-双(二甲氨基)萘时，优选应用烷基酯(例如乙酸乙酯)。

为了更好地实施本发明，优选应用大于2、更优选应用2和20之 间的阴离子化剂与底物的摩尔比。

还优选应用大于2、更优选应用2和40之间的烷基化剂与底物的 摩尔比。

优选应用-30℃和80℃之间的反应温度。

反应时间有利地在数小时和48小时的范围内，这取决于选定的试 剂。

在烷基化步骤之后，当后者是在10-脱乙酰浆果赤霉素上进行时， 该操作然后按已知方式转到酯化步骤，例如按上述专利EP617,018或 WO96/30355中描述的方法。

例如，根据第一种3步法，该操作首先始于10-脱乙酰浆果赤霉素的 二烷基化，即，在强碱存在下应用烷基化剂进行烷基化，在第二步中， 在选自叔胺和金属碱(它们保证在13位形成醇盐)的活化剂存在下，在13 位将7位和10位二醚化了的10-脱乙酰浆果赤霉素与适当保护的β-内酰 胺偶联。然后，通过无机酸或有机酸的作用实现侧链的去保护。

例如，根据第二种3步法，该操作首先始于10-脱乙酰浆果赤霉 素的二烷基化，即，在强碱存在下应用烷基化剂进行烷基化，在第二 步中，在活化剂(例如二烷基氨基吡啶)存在下，在偶联剂(例如二酰亚 胺)存在下，在13位将7位和10位二醚化了的10-脱乙酰浆果赤霉素 与噁唑烷偶联。通过无机酸或有机酸的作用实现噁唑烷的裂开。

根据第三种方法，该操作始于在7位和10位适当保护的浆果赤霉 素的13位酯化，即，在上述两种方法中所述偶联剂和/或活化剂存在 下与β-内酰胺或噁唑烷反应。在7位和10位去保护后，在强碱存在下， 通过烷基化剂进行7位和10位的二醚化。然后，通过无机酸或有机酸 的作用实现侧链的去保护。

通式(Ⅰ)的产品具有显著的生物特性。

在体内，证实了通式(Ⅰ)的产品在移植有结肠腺癌C51或C38的小 鼠中显示活性(在1～30mg/kg的剂量下)，并且对其它液态瘤或实体瘤 显示活性。

式Ⅰ的化合物具有抗肿瘤特性，更具体地说，具有抗肿瘤(它们抗 Taxol和Taxotere)的活性。这样的肿瘤例如包括：结肠瘤，它们 高量表达多抗药性P-糖蛋白。“多抗药性”是一个通常的术语，它涉 及肿瘤对具有不同结构和作用机制的各种化合物的抗性。通常已知紫 杉化物被实验瘤(例如P388/DOX)高度识别，P388/DOX是针对阿霉素 (DOX)抗性选定的P388鼠白血病细胞系，它表达P-糖蛋白。本发明的 化合物更少被P388/DOX识别。更具体地说，所述化合物比Taxotere 更小程度地被识别。

式(Ⅰ)的化合物主要用于制备用来治疗表达多抗药性P-糖蛋白的 细胞系的异常细胞增殖的药物。式Ⅰ的化合物主要被用于制备治疗结 肠癌的药物。

所述化合物，主要是式(Ⅰ)的化合物(其中，R4和R5各自是甲氧基) 具有活性比其它已知紫杉化物化合物(例如Taxol或Taxotere，用 于治疗表达多抗药性P-糖蛋白的癌细胞系)高的特性。它还具有抗(抗 阿霉素或抗长春新碱的)肿瘤细胞的活性。

式(Ⅰ)的产品可与至少其它的治疗处理同时应用。更优选与包括如 下的治疗处理结合应用：抗肿瘤药、单克隆抗体、免疫疗法、放射疗 法或生物应答调节物。

式(Ⅰ)的产品优选通过肠胃外施药法(例如静脉内、腹膜内、肌内 或皮下施药)被施用。

实施例 1．引言 式(Ⅰa)的产品是临床前模型中有效的抗癌剂。 对抗性细胞系的体外抗增殖特性

发现了Docetaxel对表达多抗药性P-糖蛋白的细胞系具有交叉抗 性(RIGEL I.和HORWITZ S.B.，“关于RP56976的研究”(Studies with RP56976))[Taxotere:Taxol的半合成类似物，国立癌研究所杂 志(J.Natl.Cancer Inst.),83,288～291,1991]。

应用标准方法，与连续暴露4天后的docetaxel相比较，检测了 产品Ⅰa对表达多抗药性P-糖蛋白的不同抗性细胞系的细胞毒性。

通过将关于抗性细胞获得的IC50值除以关于敏感细胞获得的IC50 值计算了抗性因子。

发现式Ⅰa的产品对已被评价的全部抗性肿瘤细胞系比docetaxel 活性更大。有趣的是，发现式Ⅰa的产品在P388/TXT、P388/VCR、 HL60/TAX和Calc18/TXT细胞系中具有极小的交差抗性(抗性因子： 1.8～4.3)，所述细胞系对docetaxel呈适中交差抗性(抗性因子： 4.8～23.5)，所以，它们可以更能代表临床情况。

此外，发现式Ⅰa的产品在两种最抗docetaxel的细胞系KB V1和 P388/DOX(抗性因子：59和50)中交差抗性急剧降低了(抗性因子：7.6 和10)。

还对鼠P388/CPT5细胞系(已获得对喜树碱的抗性，不表达P-糖蛋 白)评价了式Ⅰa的产品。发现与喜树碱(抗性因子：286)相比，式Ⅰa 的产品和docetaxel的交差抗性急剧降低了(抗性因子：4.8和10.5)。 该结果启示式Ⅰa的产品在获得了对喜树碱衍生物的抗性的肿瘤治疗 方面的潜在应用。 表0.1：式Ⅰa的产品和docetaxel对表达P-糖蛋白的抗性细胞系的相对抗性 抗性细胞系     对如下物质的抗性因子     mdr1  mRNA水平* docetaxel 式Ⅰa的产品  P388/DOX  P388/TXT  P388/VCR  HL60/TAX  Calc18/TXT  KB V1     50.7     4.8     5.8     8.1     23.5     59.0     10.0     1.8     1.8     2.5     4.3     7.6     +++     ++     ++     ++     ++     ++++ *应用人mdr1基因作为探针从RNA印迹试验获得的相对表达。 CaCo2

对人结肠腺癌CaCo-2细胞系(ATCC HTB37)(证实了它表现由mdr1 基因编码的P-糖蛋白的表达基础水平)检测了式Ⅰa的产品和 docetaxel的抗增殖特性。应用了方法学，即，96孔板，药物的接触 时间(96小时)和活细胞的中性红着色。以IC50表示结果，归纳于下 表中。 式Ⅰa的产品和docetaxel对CaCo-2细胞系的体外生长抑制效果     细胞     药物     IC50(μg/ml)*     CaCo-2  docetaxel 式Ⅰa的产品     108±17(3)     22±3(3) *括号内的值：实验数

式Ⅰa的产品对CaCo-2细胞呈细胞毒性，IC50值包括于关于测试 的其它人细胞系[即，HL60、Calc18和KB(见前一节)]描述的范围内。 反之，docetaxel对CaCo-2细胞表现更高的IC50，相当于关于式Ⅰa 的产品观察到的值的4.9倍。因此，式Ⅰa的产品比docetaxel对CaCo-2 细胞更高的抗增殖活性与通过该细胞系本身表达的P-糖蛋白识别式 Ⅰa产品的能力比识别docetaxel的能力更低是一致的。

体内抗肿瘤活性

应用式Ⅰa的产品在乙醇∶聚山梨酯80(50∶50,v/v)中的临床前标 准配方进行了体内施药计划和抗肿瘤效能研究。稀释后，最终浓度是 5％乙醇，5％聚山梨酯，90％葡萄糖-5％于水中。

接着，设计了临床配方，其中，将式Ⅰa的产品溶于聚山梨酯80。 稀释后，最终聚山梨酯80浓度是5％。在随后的归纳中，除非另外说 明，都应用临床前标准配方进行了体内研究。

通过静脉内途径(i.v.)施用式Ⅰa的产品。按标准方案进行了试验 和数据分析。

用于评定皮下植入的实体瘤的活性终点是： -肿瘤生长抑制(T/C)，其中，T和C分别是处理组和对比组平均肿瘤

重量(以mg表示)。按NCI标准，T/C＞42％,-，是不活泼的，T/C≤42 ％,+，是活性的最低水平。T/C＜10％,++，被认为是高抗肿瘤活性 水平，它证明有进一步的进步(DN-2水平)。

在高抗肿瘤活性的情况下，还应用了如下两个终点： -肿瘤生长延迟，T-C，其中，T和C是处理组和对比组肿瘤达到预定 尺寸(750～1500mg)所需的平均时间(以天表示)。 -log(杀伤的细胞)，它是通过处理杀伤的细胞总数的对数。可按 Southern Research Institute(SRI)将该值转化成人为评定的活 性：log(杀伤的细胞总数)＜0.7=-不活泼；0.7～1.2=+；1.3～1.9 =++；2.0～2.8=+++；＞2.8=++++高度活泼。

至于晚期肿瘤，消退可以是部分的(肿瘤质量减轻50％以上)或者 是完全的。完全消退包括于部分消退中。

用于估测在腹膜内植入的白血病中的活性的终点是宿主寿命增大 的百分数(％ILS)(相对于死亡的平均天数计算的)。

关于活性的NCI判据如下： -P388：高度活泼，++≥75％ILS；活泼，+27～74％ILS；不活泼， -＜27％ILS。

毒性基于药物致死(≥10％)或重量损失最低点＞20％。

需要时，将docetaxel用于对比试验。 结肠瘤 结肠51

在第4、6、8天静脉内注射式Ⅰa的产品。在HNTD(9.3mg/kg/注 射)下，发现高度活泼，0％T/C和2.6 log(杀伤的细胞)。更低的剂量 给出2.2 log(杀伤的细胞)。还发现docetaxel高度活泼，3.1 log(杀 伤的细胞)。 评价对BALB/c雌性小鼠静脉内注射式Ⅰa产品抗结肠腺癌C51的效果 作用剂 (分批)     剂量 (每次注射     mg/kg) 方案 (天)     T/C (第18天的％) T-C (天) log(杀伤的 细胞总数)     备注 式Ⅰa的    产品        24.2     15.0     9.3     5.8  4,6,8     -     -     0     0  -  -  25.8  21.9     -     -     2.6     2.2 毒性(5/5DD) 毒性(1/5DD) HNTD活泼 活泼 Docetaxel     24.2     15.0     9.3     5.8  4,6,8     -     0     0     4  31.1  22.4  8.9     -     3.1     2.2     0.9 毒性22.8％bwl  HNTD高度活泼 活泼 活泼 对比组中肿瘤达到750mg的平均时间=15.1天。 应用的缩写：HNTD=最高无毒剂量，bwl=体重损失，DD=药物致死， bwl=体重损失。 晚期结肠38

对具有200～400mg肿瘤的小鼠静脉内注射式Ⅰa的产品。在HNTD (20mg/kg/注射)下，发现高度活泼，产生5/5完全消退，所有小鼠在 第139天都成为无肿瘤的存活者。更低的剂量(12.4mg/kg/注射)引起 相同的完全消退数目和80％无肿瘤的存活者。相比之下，在相同试验 中，docetaxel在HNTD下只产生40％部分消退。 评价对B6D2F1雌性小鼠静脉内注射式Ⅰa产品抗晚期结肠腺癌C38的 效果 作用剂 (分批)     剂量 (每次注射     mg/kg) 方案 (天) T-C (天) log(杀伤的 细胞总数) 完全消退     备注 式Ⅰa的    产品     32.2     20.0     12.4     7.7  14,17,20   -   -   -  25.0     -     -     -     2.7     -     5/5     5/5     2/5                       毒性(1/5DD) HNTD高度活泼(5/5TFS) 高度活泼(4/5TFS) 活泼 DOcetaxel     32.2     20.0     12.4     7.7  14,17,20  -  29.1  6.1  2.5     -     3.1     0.7     0.3     -     0/5     0/5     0/5 毒性20.6％bwl HNTD高度活泼 临界活性 不活泼 对比组中肿瘤达到1000mg的平均时间=18.5天。 应用的缩写：HNTD=最高无毒剂量，bwl=体重损失，DD=药物致死， TFS=第139天观察到的无肿瘤存活者。