本发明的嘧啶衍生物是组胺H4受体配体，因此具有多种治疗用 途，尤其是治疗气喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和组 胺调节的炎性疾病。
组胺H4受体是具有390个氨基酸、七个跨膜(transmembrane)G蛋 白质偶合的受体，其与组胺H3受体具有约40％同源性。与主要位于脑 中的H3受体相反，在其它炎性细胞中，H4受体在嗜伊红粒细胞和肥大 细胞中以较高水皮表达。因此，H4受体配体应当适用于治疗各种炎性 疾病。特别适合用H4配体治疗的疾病例子为炎性肠病、克罗恩病 (Crohn’s disease)、结肠炎溃疡、皮肤炎、牛皮癣、结膜炎、风湿性 关节炎、呼吸道疾病如成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、 支气管炎、慢性支气管炎、慢性肺部阻塞性疾病、囊细胞纤维化、气 喘、肺气肿、鼻炎、慢性鼻窦炎、过敏症、过敏引起的呼吸道反应、 过敏性鼻炎、病毒引起的鼻炎、非过敏性鼻炎、常年和季节性鼻炎、 鼻塞和过敏性鼻塞。
最近已经开发出某些组胺H4受体配体。对H4配体研究与专利申请 的当前进展在Expert Opin.Ther.Patents(2003)13(6)中综述。组胺H4受 体配体的例子可见WO 02/072548、WO 04/022537、以及Terzioglu等人 的J.Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)，5251-5256。
虽然H4配体是已知的，但仍需要进一步提供作为良好药物候选物 的新型H4配体。尤其是，优选的化合物应当与组胺H4受体有效结合， 同时对其它受体显示极小的亲和性。其应当由肠胃道充分吸收、代谢 稳定、并具有有利的药代动力学性质。其应无毒且显示极少的副作 用。

因此，本发明涉及式(I)的嘧啶衍生物或者其药学和/或兽医学可接 受的衍生物：

其中：
R1是C1-8烷基、任选被甲基取代的C3-7环烷基-C0-6烷基-、含3至8个 碳原子的烷氧基烷基、het-C0-6烷基-、CF3-C1-6烷基-、CF3OC2-3烷基-、 芳基-C0-6烷基-或C1-6羟烷基；
R2为het，条件是het基含至少一个氮原子或者被含至少一个氮原子 的基团取代；或者R2是NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHCH3、或 NH(CH2)2NH(CH3)2；
R3为H、C1-8烷基、(CH2)pC3-7环烷基、含3至8个碳原子的烷氧基 烷基、(CH2)nCF3、(CH2)xOCF3或C1-6羟烷基；或者R3和R2与它们所键 接的氮原子一起形成不含或含有一个或多个独立地选自N、O、S、 S(O)和S(O)2的其它杂原子或基团的4至8元非芳族杂环基，其中该杂环 基任选地是桥双环基、螺双环基、或任选地与3-、4-、5-或6-元碳环基 或含有至少一个独立地选自N、O、S、S(O)和S(O)2的环成员的4-、5- 或6-元杂环基稠合，且其中整个环系统任选地不被取代或被一个或多 个独立地选自C1-6烷基、NR6R7、(CH2)aC3-7环烷基、含2至8个碳原子 的烷氧基烷基、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C1-6 羟烷基的取代基取代，条件是整个环系统含有至少二个氮原子或者含 有一个氮原子并被含至少一个氮原子的基团取代；
R4为H；或者R1和R4与它们所键接的氮原子一起形成任选地含有 一个或多个独立地选自N、O、S、S(O)和S(O)2的其它杂原子或基团的 4至8元非芳族杂环基，其中该杂环基任选地是桥双环基、或任选地与 3-、4-、5-或6-元碳环基或者含有至少一个独立地选自N、O、S、S(O) 和S(O)2的环成员的4-、5-或6-元杂环基稠合，且其中整个环系统任选 地不被取代或被一个或多个独立地选自C1-6烷基、氟、NR9R10、 (CH2)eC3-7环烷基、含2至8个碳原子的烷氧基烷基、(CH2)fhet1、 (CH2)gCF3、(CH2)zOCF3、(CH2)h芳基和C1-6羟烷基的取代基取代；
R5为H或NR11R12；
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和(CH2)jC3-7环烷基；或者R6和 R7与它们所键接的氮原子一起形成4、5或6元杂环基；
R8为H或C1-3烷基；
R9和R10各自独立地选自H、C1-6烷基和(CH2)kC3-7环烷基；或者R9 和R10与它们所键接的氮原子一起形成4、5或6元杂环基；
R11和R12各自独立地选自H、C1-6烷基和(CH2)1C3-7环烷基；或者R11 和R12与它们所键接的氮原子一起形成4、5或6元杂环基；
R13和R14各自独立地选自H、C1-6烷基和(CH2)mC3-7环烷基；或者 R13和R14与它们所键接的氮原子一起形成4、5或6元杂环基；
a、b、c、d、e、f、g、h、j、k、l、m和p各自独立地选自0、1、 2和3；
n为1、2或3；
x为2或3，其中如果x为3，则(CH2)3基可以被含3个碳原子的支链 烷基替换；
y和z各自独立地选自1、2和3，
芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基，它们任选地不被取代或被各自 独立地选自下列基团的一个或多个基团取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、 OH、卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、SCF3、羟基-C1-6烷基、C1-4 烷氧基-C1-6烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、芳基1、het1、O-芳基1、O- het1、S-芳基1、S-het1、CF2CF3、CH2CF3、CF2CH3、C(O)NR13R14、 C3-8环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷氧基、C3-7环烷基- O-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4-烷氧基-C1-4烷基、OC3-7环烷基和SC3-7环 烷基，其中所述芳基1和het1基任选地不被取代或被至少一个选自C1-6 烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、OC3-7环烷基、卤素、CN、OH、 CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、 SC1-6烷基和SCF3的基团取代；
het为含有至少一个独立地选自N、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子或 基团的4至8元非芳族杂环基，其中该杂环基任选地是桥双环基或任选 地与3-、4-、5-或6-元碳环基或含有至少一个独立地选自N、O、S、 S(O)和S(O)2的环成员的4-、5-或6-元杂环基稠合，且其中整个环系统 任选地不被取代或被一个或多个独立地选自C1-6烷基、NR6R7、 (CH2)aC3-7环烷基、含2至8个碳原子的烷氧基烷基、(CH2)bhet1、 (CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C1-6羟烷基的取代基取代；
芳基1为苯基、萘基、蒽基或菲基；且
het1为含至少一个N、O或S杂原子的芳族或非芳族4-、5-或6-元杂 环，其任选地与4-、5-或6-元碳环基或与含至少一个N、O或S杂原子 的第二个4-、5-或6-元杂环稠合。
优选的芳基为苯基。
对于其中“芳基”、“芳基1”、”het”和“het1”基团可以是化 合物的多于一个部位上的取代基的实施方式来说，应当理解各个独立 的取代基可以与用相同术语定义的其它取代基(或多个取代基)相同 或不同。例如，如果R1和R2同时包括“het”基，则这两个het基可以 相同或不同。
已经发现如上定义的化合物是组胺H4受体的配体。
在本发明的一个实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5如上所定义， 且R8为氢。
在另一个实施方式中，R1、R2、R3、R5和R8如上所定义，且R4为 氢。
在另一个实施方式中，R2、R3、R5和R8如上所定义，R4为氢，且 R1为任选被甲基取代的C3-7环烷基-C0-6烷基-。
在另一个实施方式中，R2、R3、R5和R8如上所定义，R4为氢，且 R1为任选被甲基取代的C3-5环烷基-C0-1烷基-。
在另一个实施方式中，R2、R3、R5和R8如上所定义，R4为氢，且 R1为环丙基、环丙基-甲基或甲基-环丙基。
在另一个实施方式中，R2、R3、R5和R8如上所定义，R4为氢，且 R1为C1-C8烷基。
在另一个实施方式中，R2、R3、R5和R8如上所定义，R4为氢，且 R1为C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，R2、R3、R5和R8如上所定义，R4为氢，且 R1为乙基、丙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基、2，2-二甲基-丙 基、2-甲基-丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3，3-二甲基- 丁基、1，2-二甲基-丙基或异丙基。
在另一个实施方式中，R1、R4、R5和R8如上所定义，且R2为het， 条件是het基含有至少一个氮原子或者被含至少一个氮原子的基团取 代，R3为H、C1-8烷基、(CH2)pC3-7环烷基、含3至8个碳原子的烷氧基 烷基、(CH2)nCF3、(CH2)zOCF3或C1-6羟烷基；或者R2和R3与它们所键 接的氮原子一起形成任选地不含或含有一个或多个独立地选自N、 O、S、S(O)和S(O)2的其它杂原子或基团的4至8元非芳族杂环基，其 中该杂环基任选地是桥双环基、螺双环基或任选地与3-、4-、5-或6-元 碳环基或含有至少一个独立地选自N、O、S、S(O)和S(O)2的环成员的 4-、5-或6-元杂环基稠合，且其中整个环系统任选地不被取代或被一 个或多个独立地选自C1-6烷基、NR6R7、(CH2)aC3-7环烷基、含2至8个 碳原子的烷氧基烷基、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳 基和C1-6羟烷基的取代基取代，条件是整个环系统含有至少二个氮原 子或者含一个氮原子并被含至少一个氮原子的基团取代。
在又一个实施方式中，R1、R4、R5和R8如上所定义，且R2和R3与 它们所键接的氮原子一起形成任选地不含或含有一个或多个独立地选 自N、O、S、S(O)和S(O)2的其它杂原子或基团的4至8元非芳族杂环 基，其中该杂环基任选地是桥双环基或者任选地与3-、4-、5-或6-元碳 环基或含有至少一个独立地选自N、O、S、S(O)和S(O)2的环成员的4- 、5-或6-元杂环基稠合，且其中整个环系统任选地不被取代或被一个 或多个独立地选自C1-6烷基、NR6R7、(CH2)aC3-7环烷基、含2至8个碳 原子的烷氧基烷基、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基 和C1-6羟烷基的取代基取代，条件是整个环系统含有至少二个氮原子 或者含一个氮原子并被含至少一个氮原子的基团取代。
在另一个实施方式中，R1、R4、R5和R8如上所定义，且R2和R3与 它们所键接的氮原子一起形成任选地不含或含有一个或多个其它氮原 子的4至8元非芳族杂环基，其中该杂环基任选地是桥双环基或者任选 地与3-、4-、5-或6-元碳环基或含有至少一个氮原子的4-、5-或6-元杂 环基稠合，且其中整个环系统任选地不被取代或被一个或多个独立地 选自C1-6烷基、NR6R7、(CH2)aC3-7环烷基、含2至8个碳原子的烷氧基 烷基、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C1-6羟烷基 的取代基取代，条件是整个环系统含有至少二个氮原子或者含一个氮 原子并被含至少一个氮原子的基团取代。
在又另一个实施方式中，R1、R4、R5和R8如上所定义，R2为 NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHCH3、NH(CH2)2NH(CH3)2，且R3为H。
在又另一个实施方式中，R1、R4、R5和R8如上所定义，且R2和R3 与它们所键接的氮原子一起形成选自下列环系统的4至8元非芳族杂环 基：


其中整个环系统可以被一个或多个C1-6烷基或(CH2)aC3-6环烷基取代。
在又一个实施方式中，R1、R4、R5和R8如上所定义，且R2和R3与 它们所键接的氮原子一起形成选自下列环系统的4至8元非芳族杂环 基：


其中R6和R7独立地选自H或CH3。
在另一个实施方式中，R1、R4、R5和R8如上所定义，R3为H，且 R2为任选地不被取代或被一个或多个独立地选自C1-6烷基、NR6R7、 (CH2)aC3-7环烷基、含2至8个碳原子的烷氧基烷基、(CH2)bhet1、 (CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)d芳基和C1-6羟烷基的取代基取代的吡 咯烷基。
在另一个实施方式中，R1、R4、R5和R8如上所定义，R3为H，且 R2为吡咯烷基，其任选地不被取代或被一个或多个独立地选自C1-6烷 基、NR6R7、(CH2)aC3-7环烷基和含2至8个碳原子的烷氧基烷基的取代 基取代。
在另一个实施方式中，R1、R2、R3、R4和R8如上所定义，且R5为 H或NH2。
在本文中，上式的“卤素”表示选自氟、氯、溴和碘的卤原子， 尤其是氟或氯。
术语“烷基”同时包括直链基团和支链基团。这在其带有取代基 如羟基取代基或者作为其它基团的取代基出现(如烷氧基)时也是适 用地。例如，术语C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基和叔丁基。相应的烷氧基的例子是甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧 基。另外，合适的羟基取代的C1-4烷基的例子是羟甲基、1-羟乙基、2- 羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基等。
术语C3-C7环烷基包括桥双环环烷基，如双环[1.1.1]戊基。优选的 环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和双环[1.1.1]戊基。
优选的“任选地不含或含有一个或多个独立地选自N、O、S、 S(O)和S(O)2的其它杂原子或基团的4至8元杂环基，其中该杂环基为螺 双环基”是2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基和2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基。
本领域技术人员当然理解，不可能以某些如上定义的任选取代基 来取代某些所定义的式I中的杂环基的所有位置。还要理解这种取代不 构成本发明的部分。
落入本发明上述定义内的化合物的例子包括下述化合物或者其药 学和/或兽医学可接受的衍生物：
N-(3，3-二甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，
6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺，
N-(3，3-二甲基丁基)-6-[(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)嘧啶-4- 胺，
6-[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺，
N-(3，3-二甲基丁基)-6-[5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-4- 胺，
N-(3，3-二甲基丁基)-N′-[吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺，
N-(3，3-二甲基丁基)-N′-[1-甲基吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丁基-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-乙基-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-乙基-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺，
N-异丁基-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺，
N-(环丙基甲基)-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺，
N-(3，3-二甲基丁基)-6-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺，
6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺，
N-(环丙基甲基)-6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺，
6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-异丁基嘧啶-4-胺，
6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-乙基嘧啶-4-胺，
6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-4-胺，
N4-(3，3-二甲基丁基)-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二 胺，
N4-异丙基-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-甲基-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-乙基-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丁基-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(3-甲基丁基)-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二 胺，
N4-环丙基-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-环丁基-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(环戊基甲基)-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺，
N4-甲基-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-嘧啶-2，4-二胺，
N4-乙基-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丁基-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-嘧啶-2，4- 二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-嘧啶- 2，4-二胺，
N4-(3，3-二甲基丁基)-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-嘧啶- 2，4-二胺，
N4-(3-甲基丁基)-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-嘧啶-2，4- 二胺，
N4-环丙基-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-嘧啶-2，4-二胺，
N4-环丁基-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-嘧啶-2，4-二胺， 环丙基甲基-[6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基]-胺，
(3-氟-苄基)-[6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基]-胺，
N-异丙基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-4-胺，
N-(4-氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-4-胺，
N-乙基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-4-胺，
N-异丁基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-4-胺，
2-({6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙醇，
N-苄基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-4-胺，
N-(2-氯苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-4-胺，
N-甲基-1-[6-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-胺，
N-(2-甲氧基乙基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-4-胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-(3-甲基丁基)嘧啶-4-胺，
N-甲基-1-(6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-胺，
N-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-4-胺，
N-甲基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-4-胺，
N-(3，3-二甲基丁基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-4-胺，
N4-异丙基-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-2，4-二胺，
6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-N4-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-环丙基甲基-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(3，3-二甲基-丁基)-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(3-氟-苄基)-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(3-甲氧基-苄基)-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-环丁基甲基-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-环戊基甲基-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-甲基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-2，4-二胺，
N4-乙基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丁基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-2，4-二胺，
N4-环丙基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(3-甲基丁基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-环丁基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-[4-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2，4-二 胺，
4-[({2-氨基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苄 腈，
N4-(2-氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-苄基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-[3-(三氟甲氧基)苄基]嘧啶-2，4-二 胺，
N4-(4-氯苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(2-甲基苄基)嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(3-甲基苄基)嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-[2-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-[4-(三氟甲基)苄基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(3-氯苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2-甲氧基苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(4-甲基苄基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2-氯苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(4-氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(3-氟苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(3-氟苄基)-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]嘧啶-2，4-二 胺，
N4-(3，3-二甲基丁基)-6-[3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-乙基-6-[3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-(2，2-二甲基丙基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，
N-(3-甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，
N4-(3，3-二甲基丁基)-N6-[吡咯烷-3-基]嘧啶-2，4，6-三胺，
N4-(3，3-二甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，
N-异丙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，
N-异丁基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，
N-(环丙基甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，
N-(3-甲基丁基)-N′-[吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺，
N4-(3-甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，
N-(3，3-二甲基丁基)-6-哌嗪-1-基嘧啶-4-胺，
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[四氢呋喃-2-基甲基]嘧啶-4-胺，
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)嘧啶-4-胺，
N-异丁基-5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺，
N-乙基-6-[5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]嘧啶-4-胺，
6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺，
N4-异丙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丁基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N-(环丙基甲基)-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-4-胺，
N4-(3，3-二甲基丁基)-6-[3，4-二甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-异丁基-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-4-胺，
6-[6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-N4-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2，4-二 胺，
N-(2，2-二甲基丙基)-6-[八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-4-胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(2-甲基丁基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二 胺，
N4-(2，5-二氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，3-二氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-丁基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N4-异丁基嘧啶-2，4-二胺，
6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(2-甲基环丙基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丁基-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丙基-6-[(3aR*，7aS*)-八氢-5H-吡咯并[3.2-c]吡啶-5-基]嘧啶-2，4-二 胺，
N4-双环[1.1.1]戊-1-基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-(4-氨基哌啶-1-基)-N4-乙基嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2H)-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二 胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-N6-[2-(甲氨基)乙基]嘧啶-2，4，6-三胺，
N4-[2-(二甲氨基)乙基]-N6-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2，4，6-三胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(异丙氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1R)-1-甲基丙基]嘧啶-4-胺，
N-丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺，
N4-(叔丁基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(1-甲基环丙基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(叔丁基)-6-[(4aS*，7aS*)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4- 二胺，
6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-[(1S)-1-甲基丙基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-[(1R)-1-甲基丙基]嘧啶-2，4-二胺， 和
N-(仲丁基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-胺。
本发明的一个实施方式提供了下列化合物或者其药学和/或兽医学 可接受的衍生物：
N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺酒石酸 盐，
N4-异丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N-异丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺，
N-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(4aR*，7aR*)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基] 嘧啶-2，4-二胺，
N4-环丙基-6-[(4aR*，7aR*)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4- 二胺，
N4-环丁基-6-[(4aR*，7aR*)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4- 二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-N4-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-环丙基甲基-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(3，3-二甲基-丁基)-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(3-氟-苄基)-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-环戊基甲基-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丁基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2-甲基苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(2-甲基丁基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，5-二氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，3-二氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-丁基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(2-甲基环丙基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丁基-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-双环[1.1.1]戊-1-基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[3-甲基-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]N4-异丁基-嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2，4-二 胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二 胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(异丙氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(叔丁基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(1-甲基环丙基)嘧啶-2，4-二胺，
N4-(叔丁基)-6-[(4aS*，7aS*)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4- 二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-哌嗪-1-基嘧啶-2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸 盐，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(3aR*，7aS*)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基] 嘧啶-2，4-二胺，
6-哌嗪-1-基-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶- 2，4-二胺，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧 啶-2，4-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丙基-6-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二 胺，
4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-胺，
N4-(环戊基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-异丁基-6-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二 胺，
6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺，和
N4-乙基-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺。
本发明的另一个实施方式提供了下列化合物或其药学和/或兽医学 可接受的衍生物：
N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，
N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺酒石酸 盐，
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺，和
N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺盐酸 盐。
药学和/或兽医学可接受的衍生物意指式(I)的化合物的任何医药或 兽医学可接受的盐、溶剂化物、酯或酰胺，或者这些酯或酰胺的盐或 溶剂化物，或者对接受者施药时可(直接或间接)提供式(I)的化合物 或其活性代谢物或残留物的任何其它化合物。优选，药学和/或兽医学 可接受的衍生物意指式(I)的化合物的任何医药或兽医学可接受的盐或 溶剂化物。
式(I)的化合物的药学可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成的。例子包括乙酸盐、 天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/ 硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、 甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸 盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸 盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、 甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸 盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/ 磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸 盐和三氟乙酸盐。
合适的碱盐是由形成无毒性盐的碱形成的。例子包括铝、精氨 酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨 酸、镁、葡甲胺、油胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇和锌盐。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
对于合适的盐的综述请见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药物盐手册：性 质、选择和应用)(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(I)的化合物的药学可接受的盐可以通过下列三种方法的一种或 多种来制备：
(i)使式(I)的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)从式(I)的化合物的合适前体上去除不稳定酸或碱的保护基 (acid-base-liabile protecting group)，或者使用所需的酸或碱来使合适 的环状前体如内酯或内酰胺开环；或者
(iii)使式(I)的化合物的一种盐与合适的酸或碱反应、或者通过合 适的离子交换柱以转化成另一种盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。得到的盐可被沉淀出并通过过 滤收集或者可使溶剂蒸发而回收。得到的盐的离子化程度可以从完全 离子化变化到几乎非离子化。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的两种形式存在。术语 “溶剂化物”在这里用于描述包括本发明的化合物与化学计量量的一 种或多种药学可接受的溶剂分子如乙醇的分子配合物。当所述溶剂为 水时，使用术语“水合物”。
本发明范围中包括配合物(complex)如包合物(clathrate)，与 前述溶剂化物相反，其中的药物和宿主以化学计量量或非化学计量量 存在的药物-宿主包合配合物。还包括含有两种或更多种可以为化学计 量量或非化学计量量的有机和/或无机成分的药物的配合物。得到的配 合物可以是离子化、部份离子化或非离子化的。对于这种配合物的综 述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
在下文中，所有提及的式(I)的化合物均包括其衍生物、以及该化 合物或其衍生物的配合物。
本发明的化合物包括本文前述定义的式(I)的化合物，包括其所有 多晶型体及其结晶态、下文中所定义的其前体药物及其异构体(包括光 学、几何和互变异构体)、以及同位素标记的式(I)的化合物。
如所示的所谓的式(I)的化合物的“前体药物”也在本发明的范围 内。因此，本身可能几乎没有或没有药物活性的式(I)的化合物的某些 衍生物在施用于身体之中或之上时可以因例如水解断链而转化成具有 所需活性的式(I)的化合物。这样的衍生物被称为“前体药物”。前体 药物应用的其它信息可见：Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为 新型递送系统的前体药物)，Vol.14，ACS Symposium Series(T. Higuchi and W.Stella)、以及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物 设计中的生物可逆载体)，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche， American Pharmaceutical Association)。
根据本发明的前体药物可以，例如，通过用本领域技术人员已知 的作为“前体部分(pro-moieties)”的某些基团来替换式(I)的化合物 中存在的适当的官能团而产生，如例如H.Bundgaard(Elsevier，1985)的 Design of Prodrugs(前体药物设计)中所述的。
根据本发明的前体药物的某些例子包括：
(i)当式(I)的化合物含有羧酸官能团(-COOH)时，前体药物可 以是其酯，例如式(I)的化合物的羧酸官能团中的氢被(C1-C8)烷基替换 的化合物；
(ii)当式(I)的化合物含有醇官能团(-OH)时，前体药物可以是其 醚，例如其中式(I)的化合物的醇官能团的氢被(C1-C6)烷酰基氧基甲基 替换的化合物，和
(iii)当式(I)的化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其 中R不为H)时，前体药物可以是其酰胺，例如其中可能的情况为式 (I)的化合物的氨基官能团的一个或二个氢被(C1-C10)烷酰基替换的化合 物。
根据上述例子及其它前体药物类型的例子的替换基团的其它例子 可见于上述参考文献中。
而且，某些式(I)的化合物本身可以作为其它式(I)的化合物的前体 药物。
本发明的范围中还包括式(I)的化合物的代谢物，即，当药物给药 时在体内形成的化合物。本发明的代谢物的某些例子包括：
(i)当式(I)的化合物含有甲基时，其羟甲基衍生物(-CH3→- CH2OH)：
(ii)当式(I)的化合物含有烷氧基时，其羟基衍生物(-OR→- OH)；
(iii)当式(I)的化合物含有叔氨基时，其仲氨基衍生物(-NRaRb→ -NHRa或-NHRb)；
(iv)当式(I)的化合物含有仲氨基时，其伯氨基衍生物(-NHRa→ -NH2)；
(v)当式(I)的化合物含有苯基时，其酚衍生物(-Ph→-PhOH)； 和
(vi)当式(I)的化合物含有酰胺基时，其羧酸衍生物(-CONRcRd →COOH)。
含一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可以作为两种或更多 种立体异构体存在。如果结构异构体可以通过低能垒而互相转化，则 会出现互变异构体(“互变体”)。这可以包括含有例如亚氨基、酮 基或肟基团的式(I)的化合物的质子互变体形式，或者含芳族部分的化 合物的所谓共价互变体。其遵循单一化合物可显示一种以上的异构机 制。
本发明的范围内包括式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构 体和互变形式，包括显示一种以上异构体的化合物、以及其中的一种 或多种的混合物。还包括其中的抗衡离子具有光学活性的酸加成盐或 碱盐，例如d-乳酸盐、l-酒石酸盐或l-赖氨酸；或者外消旋体，例如dl- 酒石酸盐或dl-精氨酸。
制备/分离单个对映体的已知技术包括由合适的光学上纯的前体来 手性合成，或者使用例如手性高压液体色谱(HPLC)来拆分外消旋 体(或者盐或衍生物之外消旋体)。
或者，外消旋体(或外消旋性前体)可以与合适的光学活性化合物 如醇反应，或者在式(I)的化合物含有酸性或碱性基团的情况下，与碱 或酸如1-苯乙胺或酒石酸反应。得到的非对映混合物可以通过色谱和/ 或分级结晶来分离，而且非对映体中的一个或两个可以通过本领域技 术人员已知的方式来转化成相应的纯对映体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱(通常为 HPLC)在不对称树脂上以富含对映体的形式获得。
立体异构体聚集体(conglomerate)可以通过本领域技术人员已知 的常规技术来分离，例如，参见E.L.Eliel和S.H.Wilen的 Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学) (Wiley，New York，1994)。
本发明包括所有药学可接受的同位素标记的式(I)的化合物，其中 一个或多个原子被具有相同原子序数但原子量或质量数与自然界中主 要的原子量或质量数不同的原子替换。
适合包括在本发明的化合物中的同位素的例子包括氢的同位素如 2H和3H，碳如11C、13C和14C，氯如36Cl，氟如18F，碘如123I和125I，氮 如13N和15N，氧如15O、17O和18O，磷如32P，以及硫如35S。
某些同位素标记的式(I)的化合物如包括放射性同位素的那些可用 于药物和/或基体组织的分布研究。就其加入的容易性和现有检测手段 的观点而言，放射性同位素氚即3H和碳-14即14C尤其可用于该目的 中。
以较重的同位素如氘即2H取代可因较大的代谢稳定性而获得某些 治疗上的优点，例如增加体内半衰期或降低剂量的需求，因此在某些 情况中是优选的。
以发射正电子的同位素如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发 射断层成像(Positron Emission Topography)(PET)研究中，以检测受 体底物的占有率。
同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的 合适技术或通过与所附实施例和制备例中所述的类似方法，使用合适 的同位素标记试剂来代替先前使用的未标记试剂来制备。
本发明的药学可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素 取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
式(I)的化合物可根据下列方案1来制备。

其中R1、R2、R3、R4、R5和R8如上述定义且X和Y为离去基团。
根据方案1，式(I)的化合物可以通过使式(II)的化合物与合适的胺 反应来制备。合适的反应是通过在碱如叔胺碱(例如三乙胺或N-乙 基-N-异丙基丙-2-胺)的存在下，任选地在合适的溶剂(例如二甲亚 砜或1-甲基吡咯烷-2-酮)的存在下，任选地在(如氟化铯)的存在下， 并且在较高温度如120℃至150℃下，使用过量的胺或化学计量量的胺 进行的。
式(II)的化合物可以通过使式(III)的化合物与合适的胺反应来制 备。合适的反应是通过在碱如叔胺碱(例如三乙胺或N-乙基-N-异丙基 丙-2-胺)的存在下，在合适的溶剂(例如乙醇、2-丙醇或1-甲基吡咯烷- 2-酮)的存在下，并且在环境温度或较高温度如环境温度至85℃下，使 用过量的胺或化学计量量的胺反应来制备的。
根据方案1，X和Y基团代表卤原子(例如氯)或另外的离去基团如 磺酸酯(例如4-甲基苯磺酸酯)或磺酰基(例如甲烷磺酰基或苯磺酰基)或 亚磺酰基(例如甲烷亚磺酰基)。
本领域技术人员应当理解，所述的转换可以以不需要分离或提纯 式(II)的中间体化合物的方式进行，但需要在存在或不存在另外的碱 (如三乙胺或N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺)或溶剂的情况下，在合适的溶 剂(如1-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)的存在下，在加入两种胺之间加 热或不加热反应混合物的情况下，以及在加入或不加入催化剂(如氟化 铯)的情况下，将合适的胺依次加入到式(III)的化合物中。
本领域技术人员还应当了解，可能必需或需要以与方案中所述不 同的顺序来实施方案中所述的变化方式，或改变变化方式中的一种或 多种，以获得所需的式(I)的化合物。
本领域技术人员将了解，如上述方案中的说明，在式(I)的化合物 合成的任何阶段时可能必需或需要保护分子中的一个或多个敏感基 团，以避免不必要的副反应。尤其是，可能必需或需要保护氨基。在 式(I)的化合物的制备中使用的保护基可以以常规方式使用。例如，见 Theodora W Green和Peter G M Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第三版(John Wiley and Sons， 1999)，尤其是第7章，494-653页(“Protection for the Amino Group(氨 基的保护)”)中所述的那些，上述内容并入本文中供参考，其中还描 述了这种基团的去除方法。
式(III)的化合物是在文献中已知的，或者可以通过本领域技术人 员已知的方法而容易地制备。
意欲用于医药用途的本发明的化合物可以作为结晶或无定型产物 给药。其可以通过各种方法如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥或蒸干而 获得例如固体栓剂、粉末剂或薄膜。就该目的而言，可以使用微波干 燥或射频干燥。
其可以单独给药或者与一种或多种本发明的其它化合物共同给药 或者与一种或多种其它药物(或其任何结合)共同给药。通常，其将作 为与一种或多种药学可接受的赋型剂结合的制剂给药。术语“赋型 剂”在本文中用于描述除本发明的化合物以外的成分。赋型剂的选择 大体上取决于如特定给药模式、赋型剂对溶解度和稳定性的影响、以 及剂型性质等因素。
适用于递送本发明的化合物的药物组合物及其制法是本领域技术 人员所容易了解的。这样的组合物及其制法可见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第19版(Mack Publishing Company，1995)。
本发明的化合物可经口服给药。口服给药包括吞咽，由此化合物 进入肠胃道；或利用颊内或舌下给药而使化合物自口腔直接进入血液 流中。
适合口服给药的制剂包括固体制剂如片剂、含微粒、液体或粉末 的胶囊、锭剂(包括充填液体的锭剂)、咀嚼片、多颗粒和纳米颗粒、 凝胶、固溶液、脂质体、薄膜、胚珠、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酊剂。这样的制剂可以在软 质或硬质胶囊中用作填充剂，并且通常包括载体如水、乙醇、聚乙二 醇、丙二醇、甲基纤维素、或合适的油以及一种或多种乳化剂和/或悬 浮剂。液体制剂还可以通过使固体复水(reconstitution)来制备，例 如自药包(sachet)复水。
本发明的化合物还可以以快速溶解、快速崩解剂型给药，如Liang 和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents(治疗专利的专家看 法)，11(6)，981-986，(2001)中所述者。
就片剂剂型而言，根据剂量，药物可构成剂型的1重量％至80重量 ％，更通常构成剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常含有 崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基 纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯 烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀 粉、预胶凝化的淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1重量％至25重 量％，优选5重量％至20重量％。
粘合剂一般用于为片剂制剂赋予内聚性。合适的粘合剂包括微晶 纤维素、明胶、蔗糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷 酮、预胶凝化的淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可 以含有稀释剂如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、 甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二 水合磷酸二氢钙。
片剂还可任选地包括表面活化剂，如月桂基硫酸钠和多山梨糖醇 酯(polysorbate)80；以及助流剂(glidant)如二氧化硅和滑石。如果含 表面活化剂，则其可包括片剂的0.2重量％至5重量％，如果含助流 剂，则其可包括片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还含有润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂 基富马酸钠、以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常包 括片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、调色剂、调味剂、防腐剂和味道 掩蔽剂。
示例性的片剂含有至多约80％药物、约10重量％至约90重量％的 粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的 崩解剂、以及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂掺合物可以直接压制或用辊子压制以形成片剂。片剂掺合物 或掺合物的部分在压片之前可以可选择地是湿的、干的、或者熔融-粒 化、熔融凝聚或挤压的。最终制剂可以包括一层或多层，并且可以带 有包衣或没有包衣，甚至可以是封装的。
片剂制剂在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(药物剂型：片剂)，Vol.1，(Marcel Dekker，New York， 1980)中讨论。
用于人或兽医用途的可消耗的口服薄膜通常为柔软的水溶性或水 可溶涨的薄膜剂型，其可以快速溶解或粘膜粘附(mucoadhesive)， 且通常包括式(I)的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增 塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。制剂的某些成分可发挥 一种以上的功能。
式(I)的化合物可以为水溶性或非水溶性的。水溶性化合物通常占 溶质的1重量％至80重量％，更通常为20重量％至50重量％。溶解性较 低的化合物可以占组合物的更大比例，通常为溶质的至多88重量％。 或者，式(I)的化合物可为多颗粒珠(multiparticulate bead)的形式。
成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质、或合成水凝胶，且通常含 量在0.01至99重量％之间，更通常在30至80重量％之间。
其它可能的成分包括抗氧化剂、调色剂、调味剂和增味剂、防腐 剂、唾液刺激剂、冷却剂、助溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、消泡 剂、表面活性剂和味道掩蔽剂。
本发明的薄膜通常是通过使水性薄膜涂布于可剥离的背衬支撑材 料或纸上并蒸发干燥而制备的。这可以在干燥炉中或干燥通道中(通 常在组合式涂布干燥机(combined coater dryer)中)、或者通过冻干或 真空干燥进行。
口服给药的固体制剂可经配制成即时释放和/或改良释放的 (immediate and/or modified release)。改良释放的制剂包括延迟释 放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按计划释放 (programmed release)。
适用于本发明的目的的改良释放制剂在美国专利第6,106,864号中 描述。其它合适释放技术的细节如高能分散体和渗透性包衣颗粒 (osmotic and coated)可见于Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line(药物技术在线)，25(2)，1-14，(2001)中。使用咀嚼胶来实现受 控释放描述于WO 00/35298中。
本发明的化合物还可以直接给药于血流中、肌肉中或内部器官 中。肠胃外给药的合适方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、脑脊髓膜 内、心室内、尿道内、子宫内、颅内、肌肉内和皮下。肠胃外给药的 合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和灌输技术。
肠胃外制剂通常是可以含有赋型剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(优 选pH为3至9)的水溶液，但就某些应用来说，其更适合配制成无菌的 非水溶液或干燥形式，以便与合适的载体如无菌无热源的水协同使 用。
在无菌条件如冻干下来制备肠胃外制剂可以使用本领域技术人员 已知的标准医药技术进行。
用以制备肠胃外溶液的式(I)的化合物的溶解度可以通过使用合适 的配制技术如加入溶解度促进剂来提高。
肠胃外给药的制剂可以配制为直接释放和/或改良释放的。改良释 放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和 按计划释放。因此本发明的化合物可以配制成固体、半固体或触变液 体以作为提供活性化合物的改良释放的植入型存储器来给药。这种制 剂的例子包括涂布药物的支架(stent)和聚(dl-乳糖-共聚乙醇)酸 (PGLA)微球体。
本发明的化合物还可以局部给药于皮肤或粘膜中，即经皮或透 皮。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、 软膏、隔离粉剂(dusting powder)、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、 干胶片、植入体、海绵、纤维、绷带和微乳液。还可以使用脂质体。 典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二 醇和丙二醇。可以加入渗透促进剂，参见，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958，(October 1999)。
局部给药的其它方法包括通过电穿透法、离子电渗法、超声波导 入法、以及微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射来递送。
用于局部给药的制剂可以配制成直接释放和/或改良释放的。改良 释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放 和按计划释放。
本发明的化合物还可以经鼻给药或经吸入给药，通常以来自干粉 吸入器的干粉剂(单独、作为例如与乳糖干掺合的混合物、或者作为例 如与磷脂如卵磷脂混合的混合成分颗粒)的形式给药，或者以来自压力 容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体动力 (electrohydrodynamics)产生细雾的雾化器)、或气化器的气溶胶形式给 药，其中可以使用或不使用合适的推进剂如1，1，1，2-四氟乙烷或 1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷的喷雾气溶胶。就经鼻用途而言，粉末剂可以包 括生物粘附剂如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气化器含有本发明的化合物的 溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液包括例如乙醇、乙醇水溶液、或者用 于分散、溶解或活性物的延迟释放的另外的合适药剂、作为溶剂的推 进剂、以及任选的表面活性剂如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳 酸。
在以干粉剂或悬浮剂使用之前，药物产品被微米化至适合通过吸 入递送的大小(通常小于5微米)。这可以通过任何合适的粉碎法来实 现，如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米 颗粒、高压均化、或喷雾干燥。
用于吸入器或吹药器的胶囊(由例如明胶或羟丙基-甲基纤维素制 成)、泡腾片和药包(cartridge)可以配制成含有本发明的化合物、合 适的粉末剂基质如乳糖或淀粉、以及性能改性剂如l-亮氨酸、甘露醇 或硬脂酸镁的粉末状混合物。乳糖可以是无水物或一水合物的形式， 优选后者。其它合适的赋型剂包括糊精、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖 醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适用于使用电流体动力学来产生细雾的雾化器中的溶液制剂每次 促动(actuation)可以含有1微克至20毫克的本发明的化合物，且促动 体积可以在1微升至100卫生之间。典型的制剂可以包括式(I)的化合 物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的可选溶剂 包括甘油和聚乙二醇。
可以向意欲用于吸入/经鼻给药的本发明的这些制剂中可以加入合 适的调味剂如薄荷醇和左旋薄荷醇、或者增甜剂如糖精或糖精钠。
用于吸入/鼻内给药的制剂可以使用例如PGLA来配制成直接释放 和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释 放、受控释放、靶向释放和按计划释放。
在干粉吸入器和气溶胶的情况下，剂量单位通过递送计量量 (metered amount)的阀来确定，或者药物产品被包装成用于吸入器 装置的独立的单次剂量单位。本发明的单位通常设置成给予含1微克 到4000微克式(I)的化合物的计量剂量(metered dose)或“吹” (buff)。总日剂量通常在1微克至20毫克之间，可以以单一剂量给 药，或者更通常是全天分成数次的量给药。
本发明的化合物可以例如以栓剂、阴道药栓或灌肠剂的形式经直 肠或阴道给药。可可豆油为传统的栓剂基质，但如果合适还可以使用 各种其它的选择。
用于直肠/阴道给药的制剂可以配制成直接释放和/或改良释放 的。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、 靶向释放和按计划释放。
本发明的化合物还可以直接给药于眼睛或耳朵，通常以在等渗 的、调节了pH的无菌盐水中的微米化悬浮液或溶液的滴剂形式。适用 于眼部和耳部给药的其它制剂包括软膏、生物可降解植入体(例如可吸 收的凝胶海绵、胶原)和生物不可降解的植入体(例如聚硅氧烷)、干胶 片、隐形眼镜(lensed)、以及粒状或泡状系统如囊泡或脂质体。聚 合物如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物如羟丙基 甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素、或者杂多糖聚合物如结冷 胶(gelan gum)可以与防腐剂如苯扎氯铵一起加入。这种制剂还可以 通过离子导入法递送。
用于眼部/耳部给药的制剂可以配制成直接释放和/或改良释放 的。改良释放的制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释 放、靶向释放或按计划释放。
本发明的化合物可以与可溶性大分子体如环糊精及其合适的衍生 物或者含聚乙二醇的聚合物结合以改善其溶解度、溶解速率、味道掩 蔽、生物可用性和/或稳定性，以便用于任一种前述给药模式中。
例如，已经发现药物-环糊精配合物通常可用于大部分剂型和给药 路径。包合或非包合配合物均可使用。或者，当与药物直接配合时， 可以使用环糊精作为助剂，即作为载体、稀释剂或溶解剂。最常用于 该目的的是α-、β-和γ-环糊精，其例子可见于国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中。
由于例如出于治疗特定疾病或症状的目的，可能需要给予活性化 合物的组合，因此下述方案也包括在本发明的范围内：其中至少一种 含有本发明的化合物的两种或更多种药物组合物可以方便地以适用于 组合物共同给药的试剂盒的形式组合。
因此，本发明的试剂盒包括其中至少一种含有本发明的式(I)的化 合物的两种或更多种单独的药物组合物、以及独立地保存所述组合物 的装置如容器、独立的瓶子或独立的金属箔包。这种试剂盒的例子是 用于包装片剂、胶囊等的常见的发泡包装。
本发明的试剂盒尤其适用于给予不同剂型如口服和肠胃外制剂、 在不同给药期间给予独立的组合物、或滴定彼此独立的组合物。为有 助于符合性(compliance)，试剂盒通常包括给药说明，并且可以配 有所谓的记忆辅助工具。
就人类患者给药而言，本发明的化合物的总日剂量通常在0.001至 2000毫克之间，这当然取决于给药模式。例如，口服给药可能需要的 总日剂量为0.1毫克至2000毫克，但静脉给药所需的总日剂量可能仅有 0.01毫克至100毫克。总日剂量可以一次给药或分数次给药，且在医师 的判断下可以在本文提供的典型范围之外。
这些剂量是基于体重为约60公斤至70公斤的平均人类受试者。医 师能够容易地确定体重在该范围之外的受试者如婴儿和老人的剂量。
为避免不确定，本文提及的“治疗”包括治愈性、减轻性和预防 性的治疗。
根据本发明的另一个实施方式，本发明的化合物还可以与一种或 多种另外的治疗剂组合对患者共同给药，以获得某些特定需要的治疗 最终结果。第二种和更多种另外的治疗剂也可以是式(I)的化合物或者 其药学和/或兽医学可接受的衍生物、或者是本领域已知的一种或多种 组胺H4受体配体。更典型地，第二种和更多种治疗剂将选自不同类型 的治疗剂。
当涉及本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂时，本文所使用 的术语“共同给药”、“共同给予”和“组合使用”意指且包括下列 内容：
·当这些成分配制在一起成为对需要治疗的患者来说基本上同 时释放所述成分的单一剂型时，对所述患者同时给予式(I)的化合物和 治疗剂的这种组合，
·当这些成分彼此独立地配制成单独剂型并由需要治疗的患者 基本上同时服用且这些成分在基本上相同的时间对患者同时释放时， 对所述患者基本上同时给予式(I)的化合物和治疗剂的这种组合，
·当这些成分彼此独立地配制成单独剂型并由需要治疗的患者 连续服用且这些成分在基本上不同的时间对患者释放时，对所述患者 连续给予式(I)的化合物和治疗剂的这种组合，
·当这些成分配制在一起成为以受控方式释放这些成分并因此 在相同和/或不同的时间对需要治疗的患者同时、连续和/或重复给药 的单一剂型时，对所述患者连续给予式(I)的化合物和治疗剂的这种组 合，
而各部份可以相同或不同路径给药。
可以与本发明的化合物或其组合物共同使用的其它治疗剂的合适 例子包括(但不限于)下列物质：
·组胺H1受体拮抗剂，尤其是氯雷他啶(loratidine)、去羧氯雷他 啶(desloratidine)、非索非那定(fexofenadine)和西替利嗪(cetirizine)
·组胺H3受体拮抗剂
·组胺H2受体拮抗剂
·白细胞三烯拮抗剂，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗 剂；例如孟鲁司特(Montelukast)
·磷酸二酯酶抑制剂，包括PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、PDE5 抑制剂、PDE7抑制剂、以及两种或更多种磷酸二酯酶的抑制剂如 PDE3/PDE4抑制剂
·神经递质再摄取抑制剂，尤其是氟西汀(fluoxetine)、氯苯萘胺 (setraline)、帕罗西汀(paroxetine)、齐拉西酮(ziprasidone)
·5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)拮 抗剂
·用于解充血剂用途的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂 拟交感神经药
·蕈毒碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂
·β2-肾上腺素受体激动剂
·双重作用的β2/M3剂
·黄嘌呤，如茶碱和氨茶碱
·非甾体消炎药，如色甘酸钠和奈多罗米钠(nedocromil sodium)
·酮替酚(Ketotifen)
·COX-1抑制剂(NSAID)和COX-2选择性抑制剂
·口服或吸入型糖皮质激素
·抗内生性炎性体的单克隆抗体活性剂
·抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)剂
·粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂
·激肽-B1-和B2-受体拮抗剂
·免疫抑制剂
·基体金属蛋白酶(MMP)的抑制剂
·速激肽(Tachykinin)NK1、NK2和NK3受体拮抗剂
·弹性蛋白酶抑制剂
·肾上腺素A2a受体激动剂
·尿激酶抑制剂
·对多巴胺受体作用的化合物，例如D2激动剂
·NFκb通道调节剂，例如IKK抑制剂
·可分类成粘痰溶解药(mucolytics)或止咳药的药剂
·抗生素
·细胞因子信号通道调节剂，如p38 MAP激酶抑制剂、syk酪氨 酸激酶抑制剂或JAK激酶抑制剂
·前列腺素通道调节剂，包括H-PDGS抑制剂以及DP-1和CRTH2 的拮抗剂
·趋化因子受体CXCR1和CXCR2的拮抗剂
·趋化因子受体CCR3、CCR4和CCR5的拮抗剂
·细胞质和可溶性磷脂酶A2(cPLA2和sPLA2)的抑制剂
·前列腺素D2受体拮抗剂(DP1和CRTH2)
·前列腺素D合成酶(PGDS)的抑制剂
·磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂
·HDAC抑制剂
·p38抑制剂，和/或
·CXCR2拮抗剂。
根据本发明，式(I)的化合物与下列物质的组合形成了本发明的另 一个实施方式：
·组胺H1受体拮抗剂，尤其是氯雷他啶、去羧氯雷他啶、非索 非那定和西替利嗪
·组胺H3受体拮抗剂
·组胺H2受体拮抗剂
·白细胞三烯拮抗剂，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗 剂；例如孟鲁司特，和/或
·磷酸二酯酶PDE4抑制剂。
式(I)的化合物具有与H4受体作用的能力，而且由于H4受体在所有 哺乳动物的生理学上起到的重要作用，因此具有下列广泛的治疗用 途。根据本发明，H4配体意指包括H4受体拮抗剂、激动剂和反向激动 剂(reverse agonist)。对本发明所要治疗的优选适应症而言，认为H4 拮抗剂是最适合的。
因此，本发明另一目的涉及式(I)的化合物或者其药学可接受的 盐、衍生形式或其组合物在用作药物中的应用，更具体地说是在治疗 涉及H4受体的疾病、功能障碍和症状的药物中的应用。更特别的是， 本发明还涉及本发明的化合物在治疗选自下列的疾病、功能障碍和症 状中的应用：
·炎性疾病
·呼吸道疾病(例如成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合 征、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化、气 喘、肺气肿、鼻炎、慢性鼻窦炎)、过敏症、过敏引发的呼吸道反应、 过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、常年性和季节性鼻炎、鼻 塞、过敏性鼻塞；
·女性和男性性功能障碍；
·皮肤病如皮肤炎和牛皮癣；
·心脏功能障碍如心肌缺血和心律不齐；
·肠胃道疾病如炎性肠病、克隆氏症和结肠炎溃疡；
·癌症；
·风湿性关节炎；
·低血压；
·炎性疼痛；和
·膀胱过度活动症。
本发明的式(I)的化合物尤其适用于治疗气喘、过敏症、过敏引发 的呼吸道反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、常年性和 季节性鼻炎、鼻塞和过敏性鼻塞。
本发明的又另一个目的涉及本发明的化合物在制造作为H4配体的 药物中的应用。尤其是，本发明涉及式(I)的化合物或者其药学和/或兽 医学可接受的衍生物在制造用于治疗H4介导的疾病和/或症状、尤其是 上面列出的疾病和/或症状的药物中的应用。
因此，本发明提供了用有效量的式(I)的化合物或者其药学和/或兽 医学可接受的衍生物来治疗哺乳动物(包括人类)的非常受关注的方 法。更准确的说，本发明提供了一种治疗哺乳动物(包括人类)的H4介 导的疾病和/或症状、尤其是上面列出的疾病和/或症状的非常受关注 的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物可以具有如下优点：其更有效、作用期更长、活 性范围更宽、更稳定、更容易和/或更安全地制备、副作用更小或更具 有选择性、或者比现有技术的化合物具有其它更有用的性质。
下列实施例说明了本发明的式(I)的化合物的制备。
1H核磁共振谱(NMR)在所有情况下均与所提出的结构相符。特性 化的化学位移(δ)以从四甲基硅烷低磁场的每百万份数(ppm)表示，使 用标识主要高峰的已知简写：例如s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四 重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。质谱(m/z)使用电喷离子化(ESI)或大气 压化学离子化(APCI)来记录。通过SCX进行纯化表示使用强阳离子交 换树脂。
实施例部分中使用下列缩略语：
 DCM   二氯甲烷  DIPEA   N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺  DMSO   二甲亚砜  IPA   2-丙醇  NMP   1-甲基吡咯烷-2-酮  SCX   强阳离子交换  TEA   三乙胺  THF   四氢呋喃  TLC   薄层色谱
实施例
制备例1：[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

将含有氮杂环丁烷-3-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.97克，11毫摩尔) 的IPA(5毫升)滴加于含4，6-二氯嘧啶(1.49克，10毫摩尔)的IPA(20毫升) 搅拌溶液中，然后在环境温度下和N2中滴加TEA(2.11毫升，15.1毫摩 尔)。使得到的乳黄色溶液加热至80℃，并在80℃保持2小时。使溶液 冷却并蒸发至干，获得黄色的油。使粗物质在DCM(70毫升)和水(30 毫升)中分配。水相萃取液以DCM(70毫升)再萃取。合并的有机萃取 液以饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)洗涤，脱水(MgSO4)、过滤并蒸发， 获得金色的油。通过将粗油状物在硅胶上以DCM∶MeOH(体积由99∶1 到96∶4)洗脱而用快速柱色谱纯化，获得固态的标题化合物(1.93克， 64％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(1H，d)，6.47(1H，s)，4.9(1H，br s)，4.31(2H，t)，4.21(2H，m)，2.94(3H，s)，1.45(9H，s)ppm。。
MS(ESI)m/z 299[M+H]+
制备例2至11
具有下示通式的下列化合物是以与制备例1中所述类似的方法， 使用合适起始物料和4，6-二氯嘧啶来制备的。反应以TLC分析监控， 并加热回流3至18小时。



制备例12：[1-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯

将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(26.2克，160毫摩尔)分批加入到含氮杂环 丁烷-3-基-甲基-氨基甲酸叔丁酯HCl盐(37.4克，168毫摩尔)的无水 EtOH(400毫升)搅拌溶液中，然后在环境温度下滴加TEA(55.6毫升， 400毫摩尔)。使得到的悬浮液升温至回流(升温时先出现透明溶液)， 导致逐渐形成沉淀物。混合物总计回流2小时。使混合物冷却，用水 (200毫升)在30分钟内逐滴稀释并继续搅拌45分钟。过滤得到的固体， 用水(150毫升)洗涤并抽气干燥，获得白色固态的标题化合物(42.74 克，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.66(1H，s)，5.02(1H，br s)，4.86(2H， br s)，4.20(2H，t)，4.04(2H，m)，2.91(3H，s)，1.47(9H，s)ppm。。
MS(APCI)m/z 314[M+H]+
制备例13：4-氯-6-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基] 嘧啶-2-胺

将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.64克，10毫摩尔)分批加入到含 (3aR，6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(1.6克，12.5毫摩尔)的无水 EtOH(10毫升)搅拌溶液中，然后在环境温度下滴加TEA(1.8毫升， 12.5毫摩尔)。使得到的悬浮液升温至回流(升温时先出现透明溶液)， 从而逐渐形成有色沉淀物。使混合物总计回流3小时。使混合物冷 却，向混合物中添加EtOH(30毫升)并加热，获得溶液，并将其冷却至 环境温度。过滤收集得到的固体，以冷EtOH(50毫升)洗涤并抽气干 燥，获得固态的标题化合物(2.07克，82％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.88(1H，s)，3.62(2H，m)，3.41(2H， m)，3.0(2H，m)，2.78(2H，m)，2.47(2H，dd)，2.33(3H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 254，256[M+H]+
制备例14：(4aR＊，7aR＊)-6-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)八氢-1H-吡咯并[3，4- b]吡啶-1-甲酸叔丁酯

在搅拌下向含有DIPEA(590微升，3.39毫摩尔)的含外消旋 (4aR*，7aR*)-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(460毫克，2.03 毫摩尔)的EtOH(1毫升)溶液中添加含2-氨基-4，6-二氯嘧啶(277毫克， 169毫摩尔)的EtOH(9毫升)溶液，使溶液加热回流24小时。使溶液冷 却并用水(10毫升)稀释，过滤收集得到的固体，用水(20毫升)洗涤并在 60℃下真空干燥，获得白色固态的标题化合物(558毫克，93％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.85(1H，s)，4.7(1H，m)，3.98(1H， m)，3.8-3.55(1H，m)，3.47(1H，m)，3.45-3.15(1H，m)，2.85(1H，m)， 2.25(1H，m)，1.85-1.65(2H，m)，1.5-1.15(12H，m)
MS(APCI)m/z 354，356[M+H]+
制备例15至19
具有下示通式的下列化合物是以与制备例1所述类似的方法，使 用合适的胺和2-氨基-4，6-二氯嘧啶来制备的。反应以TLC分析监控， 并加热回流3至18小时。



制备例15的另一种方法：[(3R)-1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基] 甲氨基甲酸叔丁酯

用TEA(4.62毫升，33.1毫摩尔)来处理含有2-氨基-4，6-二氯嘧啶 (3.62克，22.1毫摩尔)和制备例47的胺(5.40克，27.0毫摩尔)的乙醇(45 毫升)悬浮液，并将得到的混合物在80℃加热1小时。使反应冷却至室 温，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，并用额外的乙酸乙酯 来萃取水溶液。合并的有机萃取液脱水(硫酸镁)并真空去除溶剂，获 得橘色的油。用二异丙基醚分散，获得浅黄色固体，将其过滤并真空 干燥，获得标题化合物(7.0克，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)：δ5.77(1H，s)，4.60(1H，br m)，3.27 (4H，br m)，2.70(3H，s)，2.02(2H，br m)，1.39(9H，s)ppm。
MS(ESI)m/z 327[M+H]+
制备例20：N[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N′-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4，6-二 胺

使含有制备例9的标题化合物(2.7克，9.4毫摩尔)、3，3-二甲基丁 烷-1-胺(6.3毫升，46毫摩尔)和DIPEA(1.63毫升，9.4毫摩尔)的NMP (100毫升)溶液在密闭容器中加热至150℃并保持24小时。反应混合物 用水(500毫升)稀释，并用乙酸乙酯(3×250毫升)萃取。合并的有机层 用水(2×400毫升)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(500毫升)洗涤，脱 水(MgSO4)，并真空浓缩。残留物用乙醚分散并过滤收集得到的固 体，获得白色粉末状标题化合物(2.15克，65％)。
MS(APCI)m/z 354[M+H]+
制备例21：N-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N′-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4，6- 二胺

以制备例20所述类似的方法，使用制备例8的标题化合物来制备 标题化合物，产率为48％。
MS(APCI)m/z 354[M+H]+
制备例22：{1-[6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲 基-氨基甲酸叔丁酯

将TEA(94微升，0.68毫摩尔)添加到含有制备例1的标题化合物 (100毫克，0.33毫摩尔)和环丙基甲胺(50毫克，0.68毫摩尔)/DMSO(3 毫升)的5毫升reacti-vialTM中，并将溶液在140℃加热18小时。使反应冷 却至环境温度，负载于5克SCX柱上，以MeOH(100毫升)洗脱，然后 用含2M氨的MeOH(100毫升)洗脱。合并含有产物的馏分(以TLC判 断)，并蒸发获得粗橘色油。粗产物在硅胶上以DCM∶MeOH(体积99∶1 到96∶4)洗脱，从而通过快速柱色谱纯化，获得无色油状标题化合物 (75毫克，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(1H，s)，5.08(1H，s)，4.79(1H，br s)，4.20(2H，t)，4.01(2H，m)，3.04(2H，t)，2.93(3H，s)，1.46(9H，s)，1.05 (1H，m)，0.55(2H，m)，0.24(2H，m)ppm。
MS(APCI)m/z 334[M+H]+
制备例23：{1-[6-(3-氟-苄氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲基-氨 基甲酸叔丁酯

将TEA(9微升，0.68毫摩尔)加入到含有制备例1的标题化合物 (100毫克，0.33毫摩尔)和3-氟苄基胺(76微升，0.68毫摩尔)/DMSO(3 毫升)的5毫升reacti-vialTM中，并将溶液在140℃加热18小时。使反应冷 却至环境温度，并真空浓缩，获得粘稠的橘色油状粗产物。使粗产物 在硅胶上以DCM∶MeOH(体积99∶1到97∶3)洗脱，从而通过快速柱色 谱纯化，获得淡褐色固态标题化合物(49毫克，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(1H，s)，7.30(1H，m)，7.09(1H， m)，7.02(1H，d)，6.97(1H，m)，5.09(1H，s)，5.0(1H，br d)，4.46(2H，d)， 4.17(2H，t)，3.98(2H，m)，2.92(3H，s)，1.47(9H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 388[M+H]+
制备例24：(4aR＊，7aR＊)-6-{2-氨基-6-[(3，3-二甲基丁基)氨基]嘧啶-4- 基}八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯

向含有制备例14的标题化合物(60毫克，0.17毫摩尔)的DMSO(150 微升)溶液中添加3，3-二甲基丁烷-1-胺(229微升，1.7毫摩尔)，并将反 应混合物在密闭容器中加热至120℃并保持48小时。反应混合物用水(4 毫升)稀释，并用乙酸乙酯(4毫升)萃取。有机萃取液脱水(MgSO4)并真 空浓缩。使残留物溶于MeOH(0.5毫升)中，并使用phenomomnex HPLC C-18柱以乙腈∶水(体积5∶95到95∶5，含0.1体积％TFA)洗脱纯 化，获得胶体状标题化合物(45毫克，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41-8.33(1H，m)，7.6-7.3(1H，m)， 6.15(1H，br s)，4.92-4.69(1H，m)，4.65(1H，s)，4.05(1H，d)，3.89-3.19 (5H，m)，3.17-3.09(2H，m)，2.77(1H，t)，2.39-2.19(1H，m)，1.88-1.65 (2H，m)，1.62-1.51(2H，m)，1.49(9H，s)，1.44-1.17(1H，m)0.97(9H，s) ppm。
MS(ESI)m/z 419[M+H]+
制备例25：(1-{2-氨基-6-[(2，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-4-基}氮杂环丁 烷-3-基)甲基-氨基甲酸叔丁酯

向含有制备例12的标题化合物(40毫克，0.13毫摩尔)的DMSO(150 微升)溶液中添加异丙胺(150微升，1.7毫摩尔)，并将得到的混合物在 密闭容器中加热至120℃并保持48小时。真空浓缩反应混合物，获得 棕色胶体。使残留的胶体在硅胶上以DCM∶MeOH∶0.880氨(体积由 990∶10∶1到190∶10∶1)来进行快速柱色谱纯化，获得胶体状标题化合物 (20毫克，42％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.83(1H，s)，4.13(2H，t)，3.97(2H， dd)，3.01(2H，s)，2.93(3H，s)，1.46(9H，s)，0.94(9H，s)ppm。
MS(ESI)m/z 365[M+H]+
制备例26：[1-(2-氨基-6-异丙氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基- 氨基甲酸叔丁酯

向含有制备例12的标题化合物(40毫克，0.13毫摩尔)的DMSO(150 微升)溶液中添加异丙胺(150微升，1.7毫摩尔)，并将得到的混合物在 密闭容器中加热至120℃并保持48小时。真空浓缩反应混合物，获得 棕色胶体。使该残留的胶体在硅胶上以DCM∶MeOH∶0.880氨(体积 由990∶10∶1到190∶10∶1)来进行快速柱色谱纯化，获得胶体状标题化合 物(22毫克，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.95(1H，br s)，4.67(1H，s)，4.48(2H， br s)，4.33(1H，br d)，4.16(2H，br t)，3.95(2H，dd)，3.72(1H，m)，2.92 (3H，s)，1.46(9H，s)1.19(6H，d)ppm。
MS(APCI)m/z 337[M+H]+
制备例27：{1-[2-氨基-6-(3，3，3-三氟-丙氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3- 基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

向含有制备例12的标题化合物(30毫克，0.1毫摩尔)的EtOH(200微 升)溶液中添加3，3，3-三氟丙胺盐酸盐(48毫克，0.3毫摩尔)，然后添加 TEA(100微升，0.7毫摩尔)，并将得到的混合物在密闭容器中以微波 辐射加热至130℃并保持90分钟。真空浓缩反应混合物，获得棕色胶 体。使残留的胶体以DCM∶MeOH∶0.880氨(体积由99∶1∶0.1到 95∶5∶0.5)来进行快速柱色谱纯化，获得胶体状标题化合物(15毫克， 38％)。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ5.71(1H，br t)，5.13(2H，br s)， 4.87(1H，br s)，4.84(1H，s)，4.04(2H，t)，3.88(2H，dd)，3.54(2H，q)，2.91 (3H，s)，2.52(2H，m)，1.44(9H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 391[M+H]+
制备例28：{1-[2-氨基-6-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3- 基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

以与制备例26所述类似的方法，使用制备例12的化合物和环丙基 甲胺来制备标题化合物，产率为48％。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ5.51(1H，m)，5.08(2H，br s)，4.87 (1H，br s)，4.79(1H，s)，4.03(2H，t)，3.87(2H，dd)，3.08(2H，t)，2.90(3H， s)，1.43(9H，s)，1.02(1H，m)，0.42(2H，m)，0.19(2H，m)ppm。
MS(APCI)m/z 349[M+H]+
制备例29：{1-[2-氨基-6-(3，3-二甲基-丁氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷- 3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

以与制备例26所述类似的方法，使用制备例12的化合物和3，3-二 甲基丁烷-1-胺来制备标题化合物，产率为58％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.0(1H，br s)，4.67(1H，s)，4.52(2H， br s)，4.36(1H br t)，4.16(2H，t)，3.96(2H，m)，3.13(2H，m)，2.92(3H，s)， 1.50-1.45(11H，m)，0.95(9H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 379[M+H]+
制备例30：{1-[2-氨基-6-(3-氟-苄氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-基}- 甲基-氨基甲酸叔丁酯

以与制备例26所述类似的方法，使用制备例12的化合物和3-氟苄 基胺，使用1，2-二乙氧基-乙烷作为反应溶剂来制备标题化合物，产率 为53％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(1H，m)，7.08(1H，d)，7.01(1H，br d)，6.95(1H，br t)，5.15(1H，br t)，5.00(1H，br s)，4.80(2H，br s)，4.64(1H， s)，4.41(2H，br d)，4.13(2H，t)，3.96(2H，dd)，2.90(3H，s)，1.45(9H，s) ppm。
MS(ESI)m/z 403[M+H]+
制备例31：{1-[2-氨基-6-(3-甲氧基-苄氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3- 基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

以与制备例26所述类似的方法，使用制备例12的标题化合物和3- 甲氧基苄胺来制备标题化合物，产率17％。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.20(1H，t)，6.93-6.89(2H，m)， 6.78(1H，dd)，5.96(1H，br t)，5.12(2H，br s)，5.00-4.70(2H，m)，4.46 (2H，d)，4.01(2H，t)，3.86(2H，m)，3.76(3H，s)，2.90(3H，s)，1.44(9H，s) ppm。
制备例32：{1-[2-氨基-6-(环丁基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3- 基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

向含有制备例1的标题化合物(30毫克，0.10毫摩尔)的DMSO(150 微升)溶液中添加环丁基甲胺盐酸盐(127毫克，1毫摩尔)，然后添加 DIPEA(300微升，1.76毫摩尔)，并将得到的混合物在密闭容器中加热 至120℃并保持48小时。真空浓缩反应混合物，获得胶体。使该残留 的胶体在硅胶上以DCM∶MeOH∶0.880氨(体积由990∶10∶1到190∶10∶1) 快速柱色谱纯化，获得胶体状标题化合物(12毫克，33％)。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ5.52(1H，m)，5.13(2H，br s)，4.87 (1H，br s)，4.79(1H，s)，4.05(2H，t)，3.86(2H，dd)，3.25(2H，t)，2.91(3H， s)，2.56(1H，m)，2.05-1.97(H，m)，1.89-1.80(2H，m)，1.77-1.69(2H， m)，1.44(9H，s)ppm。
MS(ESI)m/z 363[M+H]+
制备例33：{1-[2-氨基-6-(环戊基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3- 基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

以与制备例26所述类似的方法，使用制备例12的标题化合物和环 戊基甲胺盐酸盐来制备标题化合物，产率16％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.79(1H，s)，4.15(2H，t)，4.00(2H， dd)，3.10(2H，d)，2.93(3H，s)，2.14(1H，m)，1.83-1.75(2H，m)，1.69- 1.53(4H，m)，1.46(9H，s)，1.30-1.22(2H，m)ppm。
MS(APCI)m/z 377[M+H]+
制备例34至42
具有下示通式的下列化合物是以与制备例1所述类似的方法，使 用合适的胺和2-氨基-4，6-二氯嘧啶来制备的。反应以TLC分析监控。



制备例43：N4-(叔丁基)-6-氯嘧啶-2，4-二胺

使含有2-氨基-4，6-二氯嘧啶(400毫克，2.44毫摩尔)和叔丁胺(2.6毫 升，25.0毫摩尔)的NMP(1毫升)溶液以微波在150℃加热60分钟。使反 应混合物在水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)中分配，分离有机相，脱水 并真空浓缩。在硅胶上以乙酸乙酯∶戊烷(体积30∶70到80∶20)经快速柱 色谱纯化，获得无色固态标题化合物(494毫克，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.80(1H，s)，4.78(2H，bs)，1.42(9H，s) ppm。
MS(ESI)m/z 201[M+H]+
制备例44：6-氯-N4-(1-甲基环丙基)嘧啶-2，4-二胺

将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(508毫克，3.1毫摩尔)加入到含1-甲基环丙 胺盐酸盐(1.0克，9.3毫摩尔)和甲醇钠(502毫克，9.30毫摩尔)的NMP(3 毫升)悬浮液中。使得到的混合物在90℃下加热16小时，然后冷却至室 温。反应混合物用水(20毫升)稀释，并过滤得到的沉淀物，再用水(20 毫升)洗涤并真空干燥，获得无色固态标题化合物(280毫克，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.71(1H，s)，1.37(3H，s)，0.83-0.79 (2H，m)，0.72-0.65(2H，m)ppm。
MS(ESI)m/z 199[M+H]+
制备例45：(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯

以TEA(14.9毫升，107毫摩尔)处理含(3S)-吡咯烷-3-氨基甲酸叔丁 酯(10.0克，53.7毫摩尔)的DCM(40毫升)溶液，并冷却至0℃。滴加氯 甲酸苄酯(7.6毫升，53.7毫摩尔)，并将得到的悬浮液在18小时内逐渐 升温至室温。反应混合物用水(100毫升)稀释，并分离有机相。水相再 用DCM(2×50毫升)萃取，合并的有机萃取液脱水(硫酸钠)，并真空浓 缩，获得浅黄色固体(14.6克，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.29(5H，m)，5.13(2H，s)，4.58 (1H，m)，4.19(1H，m)，3.66(1H，m)，3.49(1H，m)，3.25(1H，m)，2.14(1H， m)，1.82(1H，m)，1.44(9H，s)ppm。
MS(ESI)m/z 321[M+H]+
制备例46：(3R)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯

使含有制备例45的氨基甲酸酯(14.6克，45.6毫摩尔)的THF(85毫 升)溶液冷却至0℃，并用叔丁醇钾(4.38克，59.27毫摩尔)处理。使反 应搅拌30分钟，再添加碘甲烷(4.26毫升，59.3毫摩尔)，然后使其逐渐 升温至室温。使反应混合物在乙酸乙酯(200毫升)和水(100毫升)之间分 配。分离水相，并再用乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并的有机萃取液以 饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤，脱水(硫酸镁)并真空浓缩，获得橘 色油。使该油再溶于THF(85毫升)中，冷却至0℃，并用叔丁醇钾 (3.00克，40.6毫摩尔)处理。使反应搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(3.0 毫升，41.7毫摩尔)，并再使其逐渐升温至室温。使反应混合物在乙酸 乙酯(200毫升)和水(100毫升)之间分配。分离水相，并再用乙酸乙酯 (100毫升)萃取。合并的有机萃取液以饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗 涤，脱水(硫酸镁)并真空浓缩，获得橘色油状标题化合物(15.3克， 100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.26(5H，m)，5.11(2H，s)，4.70 (1H，m)，3.58(2H，m)，3.34(1H，m)，3.29(1H，m)，2.74(3H，s)，1.98(2H， m)，1.43(9H，s)ppm。
MS(ESI)m/z 335[M+H]+
制备例47：甲基-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯

使含有制备例46的氨基甲酸酯(15.58克，46.6毫摩尔)的乙醇(150 毫升)溶液在5％Pd/C(1克)存在下，在50psi和室温下氢化18小时。添 加额外的Pd/C(500毫克)，并将得到的混合物在相同条件下再氢化26 小时。过滤催化剂，并真空浓缩滤液。经色谱(DCM∶MeOH∶0.880氨 (体积自100∶0∶0到90∶10∶1))纯化，获得浅黄色油状标题化合物(5.85克， 62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.56(1H，m)，3.06(2H，m)，2.87(1H， m)，2.79(1H，m)，2.78(3H，s)，2.54(1H，s)，1.95(1H，m)，1.73(1H，m)， 1.43(9H，s)ppm。
MS(ESI)m/z 201[M+H]+
实施例1：N-(3，3-二甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺

含有制备例6的标题化合物(110毫克，0.52毫摩尔)的NMP(2毫升) 溶液用DIPEA(135微升，0.78毫摩尔)和3，3-二甲基丁烷-1-胺(347微 升，2.6毫摩尔)处理，并在密闭容器中加热至150℃并保持18小时。使 反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯(20毫升)和水(20毫升)之间 分配。以饱和氯化钠水溶液(20毫升)洗涤有机馏分，脱水(MgSO4)并真 空浓缩。使残留物在硅胶上以DCM∶MeOH∶0.880氨(体积90∶10∶1)洗 脱，从而通过快速柱色谱纯化，获得胶体状标题化合物(57毫克， 40％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.95(1H，s)，5.56(1H，s)，3.51(4H， m)，3.23(2H，m)，2.47(4H，m)，2.30(3H，s)，1.49(2H，m)，0.95(9H，s) ppm。
MS(APCI)m/z 278[M+H]+
实施例2至5
以与实施例1所述类似的方法，使用合适的起始物料来制备下列 化合物。


实施例6：N-(3，3-二甲基丁基)-N′-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺

使含有制备例20的化合物(2.15克，6.1毫摩尔)的EtOH(40毫升)和 MeOH(20毫升)溶液冷却至0℃，并用氢氧化钯(碳上20％，100毫克)处 理，然后以甲酸铵(5.8克，91毫摩尔)处理，并加热回流2小时。使反 应混合物冷却至环境温度，过滤并真空浓缩滤液。使残留物经SCX树 脂直接纯化，以MeOH洗脱非碱性化合物，并用含1N氨的MeOH来洗 脱碱性化合物。真空浓缩碱性洗涤液，并在硅胶上以DCM∶MeOH∶ 0.880氨(体积1∶0∶0到80∶20∶1)进行快速柱色谱纯化，获得白色粉末状固 态标题化合物(1.2克，75％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.9(1H，s)，5.4(1H，s)，4.1(1H，m)， 3.2(2H m)，3.1(1H，m)，3.0(1H，m)，2.9(1H，m)，2.7(1H，m)，2.1(1H， m)，1.7(1H，m)，1.5(2H，m)，1.0(9H，s)ppm。
精确的质量：实测值264.2181，C14H26N5计算值264.2183。
实施例7：N-(3，3-二甲基丁基)-N′-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺

以与实施例6所述类似的方法，使用制备例21的标题化合物来制 备标题化合物，产率70％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.9(1H，s)，5.4(1H，s)，4.1(1H，m)， 3.2(2H m)，3.1(1H，m)，3.0(1H，m)，2.9(1H，m)，2.7(1H，m)，2.1(1H， m)，1.7(1H，m)，1.5(2H，m)，1.0(9H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 264[M+H]+
实施例8：N-(3，3-二甲基丁基)-N′-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二 胺

以三乙酰氧基硼氢化钠(37毫克，0.173毫摩尔)处理含有甲醛水溶 液(11微升，0.144毫摩尔，37％于水中)和乙酸(8.3微升，0.144毫摩尔) 的含实施例7的化合物(38毫克，0.144毫摩尔)的THF(1.5毫升)悬浮 液，并在环境温度下搅拌10分钟。使反应混合物直接添加到SCX树脂 中，以MeOH洗脱非碱性化合物，并用含1N氨的MeOH洗脱碱性化合 物。真空浓缩碱性洗涤液，并在硅胶上以DCM∶MeOH∶0.880氨(体 积1∶0∶0到40∶10∶1)洗脱，从而通过快速柱色谱纯化，在反向硅胶上用 水∶乙腈(体积1∶0到19∶1)进一步纯化，获得白色固态标题化合物(14毫 克，35％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.9(1H，s)，5.4(1H，s)，4.2(1H，m)， 3.2(2H，m)，2.9(1H，m)，2.8(1H，m)，2.5(2H，m)，2.4(4H，m)，1.7(1H， m)，1.5(2H，m)1.1(9H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 278[M+H]+，276[M-H]-
实施例9：N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二 胺

以DIPEA(191微升，1.1毫摩尔)和1-环丙基甲胺(99微升，1.15毫 摩尔)处理含有制备例15化合物(120毫克，0.38毫摩尔)的NMP(2毫升) 溶液，并在密闭容器中加热至150℃并保持18小时。反应混合物以乙 酸乙酯(50毫升)稀释，并用水(4×50毫升)和饱和氯化钠水溶液(50毫 升)洗涤，脱水(MgSO4)并真空浓缩，获得粗中间体用叔丁氧羰基保护 的化合物。使该粗物质溶于DCM(2毫升)中，以三氟乙酸(2毫升)处 理，并在环境温度下搅拌3小时，随后真空浓缩反应混合物。使残留 物经SCX树脂直接纯化，以MeOH洗脱非碱性化合物，并用含2N氨的 MeOH洗脱碱性化合物。真空浓缩碱性洗涤液并在硅胶上以DCM∶ MeOH∶0.880氨(体积1∶0∶0到170∶30∶3)洗脱，从而通过快速柱色谱纯 化，获得白色泡沫状标题化合物(16毫克，17％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.89(1H，s)，3.63(1H，m)，3.55(1H， m)，3.47(1H，m)，3.39(1H，m)，3.23(1H，m)，3.05(2H，d)，2.42(3H，s)， 2.21(1H，m)，1.88(1H，m)，1.06(1H，m)，0.52(2H，q)，0.23(2H，q)ppm。
MS(APCI)m/z 248[M+H]+
实施例9的另一种方法：N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1- 基]嘧啶-2，4-二胺

使含有制备例15化合物(1.8克，5.5毫摩尔)的环丙基甲胺(5.4毫 升，62.3毫摩尔)和TEA(1.53毫升，11毫摩尔)的悬浮液在密闭容器中 在120℃下加热24小时。真空去除过量的胺，并将残留物在水(100毫 升)和DCM(100毫升)中分配。分离水相，并用额外的DCM(100毫升) 萃取。合并的有机萃取液以饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤，并且真 空去除溶剂。在硅胶上以DCM∶MeOH∶0.880氨(体积98∶2∶0到 95∶5∶0.2)洗脱，从而通过快速柱色谱纯化，获得中间体叔丁氧羰基保 护的化合物(1.55克，77％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.89(1H，s)，4.71(1H，m)，3.64(2H， m)，3.32(2H，m)，3.07(2H，d)，2.80(3H，s)，2.13(2H，m)，1.46(9H，s)， 1.05(1H，m)，0.52(2H，m)，0.23(2H，m)ppm。
MS(APCI)m/z 363[M+H]+
含有中间体用叔丁氧羰基保护的化合物(6.18克，16.6毫摩尔)的甲 醇(15毫升)溶液以含4M HCl的1，4-二恶烷(42毫升，168毫摩尔)处理， 并将得到的溶液在室温下搅拌(添加HCl时发现放热)18小时。真空去除 溶剂，并将残留物在0.880氨(50毫升)和DCM(400毫升)之间分配。分 离水相，并再用DCM(200毫升)萃取。合并的有机萃取液脱水(硫酸 钠)，并真空去除溶剂，获得黄色油(4.00克，92％)。
实施例9a：N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4- 二胺L-酒石酸盐

含实施例9的化合物(10.14克，38.65毫摩尔)的甲醇(340毫升)溶液 以含L(+)酒石酸(5.8克，38.65毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液处理。使得 到的悬浮液在室温下搅拌30分钟，过滤得到的固体并真空干燥。使固 体溶于最小体积的沸水(22毫升)中，然后添加甲醇直到永久出现沉淀 物为止(102毫升)。使得到的悬浮液逐渐冷却至室温，过滤固体，并在 50℃下真空干燥3天，然后使其在室温下在空气中再平衡2天，获得无 色固态标题化合物(14.15克，89％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ6.41(1H，br s)，5.72(2H，br s)，4.81 (1H，s)，3.92(2H，s)，3.58(2H，m)，3.40(1H，m)，3.32(2H，m)，3.03(2H， m)，2.48(3H，s)，2.18(1H，m)，1.95(1H，m)，0.96(1H，m)，0.39(2H，m)， 0.12(2H，m)ppm。
MS(APCI)m/z 263[M+H]+
实施例10至12
以与实施例9所述类似的方法，使用制备例15的标题化合物和合 适的胺起始物料来制备下列化合物


实施例13至15
以与实施例9所述类似的方法，使用制备例10的标题化合物和合 适的胺起始物料来制备下列化合物。



实施例16至17
以与实施例9所述类似的方法，使用制备例11的化合物和合适的 胺起始物料来制备下列化合物。


实施例18：6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3，3-二甲基丁基)嘧 啶-4-胺

含有制备例2的标题化合物(120毫克，0.53毫摩尔)的NMP(2毫升) 溶液以DIPEA(276微升，1.59毫摩尔)和3，3-二甲基丁烷-1-胺(213微 升，1.59毫摩尔)处理，并在密闭容器中加热至150℃并保持72小时。 使反应混合物冷却，并用SCX树脂直接纯化，以MeOH洗脱非碱性化 合物，并用含2N氨的MeOH洗脱碱性化合物。真空浓缩碱性洗涤液， 并在硅胶上以DCM∶MeOH∶0.880氨(体积1∶0∶0到40∶10∶1)洗脱，从而 通过快速柱色谱纯化，获得胶体状标题化合物(72毫克，47％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.92(1H，s)，5.30(1H，s)，3.72(1H， m)，3.61(1H，m)，3.37(1H，m)，3.24(2H，m)，3.17(1H，m)，2.89(1H，m)， 2.32(6H，s)，2.25(1H，m)，1.87(1H，m)，1.52(2H，m)，0.98(9H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 292[M+H]+
实施例19至22
以与实施例18所述类似的方法，使用制备例2的标题化合物制备
下列化合物。


实施例23：N4-(3，3-二甲基丁基)-6-[(4aR＊，7aR＊)-八氢-6H-吡咯并[3，4- b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-二胺

使制备例24的标题化合物(45毫克，0.11毫摩尔)溶于三氟乙酸(2毫 升)中，并在环境温度下搅拌1小时，随后真空浓缩反应混合物。使残 留物经SCX树脂纯化，以MeOH洗脱非碱性化合物，并用含1N氨的 MeOH洗脱碱性化合物，取出4毫升馏分，获得固态标题化合物(25毫 克，71％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.52-3.33(5H，m)，3.22-3.14(2H， m)，2.97-2.86(1H，m)，2.66-2.57(1H，m)，2.40-2.29(1H，m)，1.80- 1.72(2H，m)，1.70-1.55(1H，m)，1.53-1.43(3H，m)，0.97(9H，s)ppm。
MS(ESI)m/z 319[M+H]+
实施例24：N4-异丙基-6-[(4aR＊，7aR＊)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6- 基]嘧啶-2，4-二胺

以与实施例23和制备例24所述类似的方法，通过使制备例14的化 合物与异丙胺反应，然后进行去保护来制备标题化合物，产率为 28％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.77(1H，s)，3.86-3.74(1H，m)，3.51 -3.34(5H，m)，2.96-2.86(1H，m)，2.66-2.56(1H，m)，2.40-2.26(1H， m)，1.81-1.72(2H，m)，1.70-1.57(1H，m)，1.54-1.41(1H，m)，1.18(6H， d)ppm。
MS(ESI)m/z 277[M+H]+
实施例25至33
以与实施例23和制备例24所述类似的方法，通过使制备14的化合 物与合适的胺反应，然后去保护以制备下列化合物。


实施例34：6-[(3aR＊，6aS＊)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]- N4-丙基嘧啶-2，4-二胺

向含有制备例13的标题化合物(20毫克，0.08毫摩尔)的DMSO(75 微升)溶液中添加丙胺(75微升，1毫摩尔)，将混合物在密闭容器中加 热至120℃并保持48小时。真空浓缩反应混合物，获得棕色胶体。使 残留的胶体在硅胶上以DCM∶MeOH∶0.880氨(体积990∶10∶1到 90∶10∶1)洗脱，从而通过快速柱色谱纯化，获得胶体状标题化合物(10 毫克，45％)。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ5.28(1H，br t)，4.97(3H，m)，3.51 (2H，m)，3.20(4H，m)，2.83(H，m)，2.51(2H，m)，2.41(2H，m)，2.22(3H， s)1.56(2H，m)，0.92(3H，t)ppm。
MS(ESI)m/z 277[M+H]+
实施例35至43
以与实施例34所述类似的方法，使用制备例13的标题化合物和合 适的胺起始物料来制备下列化合物。



实施例44：环丙基甲基-[6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基]-胺

以三氟乙酸(0.5毫升)处理含有制备例22的标题化合物(70毫克， 0.21毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液，并在环境温度下搅拌2小时，随后真 空浓缩反应混合物。残留物以SCX树脂直接纯化，以MeOH洗脱非碱 性化合物，并用含2N氨的MeOH洗脱碱性化合物，取出20毫升馏分， 获得标题化合物(45毫克，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(1H，s)，5.06(1H，s)，4.89(1H，br s)，4.20(2H，m)3.71(3H，m)，3.03(2H，m)，2.42(3H，s)，1.05(1H，m)， 0.54(2H，m)，0.24(2H，m)ppm。
精确质量：实测值234.1709，C12H20N5计算值234.1719。
实施例45：(3-氟-苄基)-[6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基]-胺

以三氟乙酸(0.5毫升)处理含有制备例23的标题化合物(42毫克， 0.11毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液，并在环境温度下搅拌2小时，随后真 空浓缩反应混合物。使残留的油在硅胶上以DCM∶MeOH∶0.880氨 (体积1∶0∶0到182∶15∶3)洗脱，从而通过快速柱色谱纯化，获得固态标题 化合物(29毫克，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(1H，s)，7.29(1H，m)，7.09(1H， d)，7.02(1H，d)，6.97(1H，m)，5.07(1H，d)，5.02(1H，br s)，4.45(2H，d)， 4.16(2H，m)，3.69(3H，m)，2.42(3H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 288[M+H]+
实施例46至59
以与实施例44和制备例22所述类似的方法，使制备例1的化合物 与合适的胺反应，然后去保护来制备下列化合物。



实施例60：N4-异丙基-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺

使制备例26的标题化合物(22毫克，0.07毫摩尔)溶于三氟乙酸(1毫 升)中，并在环境温度下搅拌2小时，随后真空浓缩反应混合物。使残 留的胶体在硅胶上以DCM∶MeOH∶0.880氨(体积98∶2∶0.2到90∶10∶1)洗 脱，从而通过快速柱色谱纯化，获得胶体状标题化合物(12毫克， 73％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.74(1H，s)，4.1(2H，dd)，3.82(1H， m)，3.67(2H，m)，3.61(1H，m)，2.33(3H，s)，1.16(6H，d)ppm。
MS(APCI)m/z 237[M+H]+
实施例61：N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-嘧啶- 2，4-二胺

以与实施例60所述类似的方法，使用制备例25的化合物来制备标 题化合物，产率91％。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ5.29(1H，br t)，4.97(2H，br s)， 4.79(1H，s)，3.97(2H，t)，3.56-3.49(3H，m)，3.08(2H，br d)，2.32(3H，s)， 0.93(9H，s)ppm。
MS(ESI)m/z 265[M+H]+
实施例62：6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-N4-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶- 2，4-二胺

以与实施例60所述类似的方法，使用制备例27的化合物来制备标 题化合物，产率92％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.78(1H，s)，4.11(2H，m)，3.68(2H， dd)，3.62(1H，m)，3.48(2H，t)，2.42(2H，m)，2.34(3H，s)ppm。
MS(ESI)m/z 291[M+H]+
实施例63：N4-环丙基甲基-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二 胺

以与实施例60所述类似的方法，使用制备例28的化合物来制备标 题化合物，产率85％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.17(2H，m)，3.76(2H，m)，3.70(1H， m)，3.06(2H，d)，2.39(3H，s)，1.01(1H，m)，0.52(2H，m)，0.22(2H，m) ppm。
MS(APCI)m/z 249[M+H]+
实施例64：N4-(3，3-二甲基-丁基)-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶- 2，4-二胺

以与实施例60所述类似的方法，使用制备例29的化合物来制备标 题化合物，产率87％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.73(1H，s)4.11(2H，m)，3.68(2H， m)，3.62(1H，m)，3.18(2H，m)，2.33(3H，s)，1.48(2H，m)，0.96(9H，s) ppm。
MS(APCI)m/z 279[M+H]+
实施例65：N4-(3-氟-苄基)-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二 胺

以与实施例60所述类似的方法，使用制备例30的化合物来制备标 题化合物，产率84％。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.32(1H，m)，7.16(1H，d)，7.10 (1H，br d)，6.96(1H，m)，6.01(1H，m)，5.06(2H，br s)，4.79(1H，s)，4.51 (2H，d)，3.96(2H，t)，3.57-3.48(3H，m)，2.31(3H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 303[M+H]+
实施例66：N4-(3-甲氧基-苄基)-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶- 2，4-二胺

以与实施例60所述类似的方法，使用制备例31的化合物来制备标 题化合物，产率72％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.20(1H，t)，6.89-6.85(2H，m)，6.78 (1H，dd)，4.73(1H，s)，4.37(2H，s)，4.07(2H，t)，3.76(3H，s)，3.65-3.55 (3H，m)，2.31(3H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 315[M+H]+
实施例67：N4-环丁基甲基-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二 胺

以与实施例60所述类似的方法，使用制备例32的化合物来制备标 题化合物，产率86％。
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ5.31(1H，m)，4.99(2H，br s)，4.73 (1H，s)，3.96(2H，t)，3.58-3.50(3H，m)，3.23(2H，t)，2.55(1H，m)，2.32 (3H，s)，2.05-1.97(H，m)，1.90-1.82(2H，m)，1.77-1.68(2H，m)ppm。
MS(APCI)m/z 263[M+H]+
实施例68：N4-环戊基甲基-6-(3-甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二 胺

以与实施例60所述类似的方法，使用制备例33的化合物来制备标 题化合物，产率81％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.75(1H，s)，4.11(2H，dd)，3.68(2H， dd)，3.61(1H，m)，3.09(2H，d)，2.33(3H，s)，2.13(1H，m)，1.83-1.75(2H， m)，1.70-1.53(4H，m)，1.29-1.21(2H，m)ppm。
MS(APCI)m/z 277[M+H]+
实施例69至90
以与实施例60和制备例26所述类似的方法，使制备例12的化合物 与合适的胺反应然后去保护以制备下列化合物。



实施例91：N4-(3-氟苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺

以DMSO(150微升)和N-甲基哌嗪(88微升，0.79毫摩尔)来处理制 备例18的标题化合物(20毫克，0.08毫摩尔)，并在密闭容器中加热至 120℃并保持16小时。使反应混合物冷却至环境温度，在水(2毫升)和 乙酸乙酯(2毫升)之间分配，经硅藻土过滤，以额外的乙酸乙酯(15毫 升)洗涤。真空浓缩滤液的有机馏分，并在硅胶上以DCM∶MeOH∶ 0.880氨(体积90∶10∶1到90∶10∶1)洗脱进行快速柱色谱，获得胶体状标题 化合物(20毫克，79％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.34-7.27(1H，m)，7.14-7.10(1H， m)，7.08-7.01(1H，m)，6.98-6.89(1H，m)，5.11(1H，s)，4.45(2H，s)， 3.51-3.42(4H，m)，2.48-2.41(4H，m)，2.30(3H，s)ppm。
MS(APCI)m/z 208[M-C7H6F1+2H]+
实施例92至98
以与实施例91所述类似的方法，使用合适的嘧啶起始物料和合适 的胺起始物料来制备下列化合物。



实施例99至127
以与制备上述化合物类似的方法制备下列化合物。



实施例128至132
以与实施例60和制备例26所述类似的方法，使制备例12的化合物 与合适的胺反应，然后去保护，制备下列化合物。


实施例133至153
以与制备例26所述类似的方法(就10至72小时期间的溶剂和温度显 示于表中)，使用合适的嘧啶起始物料和合适的胺来制备下列化合物。 使用实施例60所述的条件去保护(如果需要)。



以与制备上述化合物所用类似的方法，使用合适的嘧啶起始物料 和合适的胺来制备下列化合物：
实施例                             名称
154  N4-(环丙基甲基)-6-哌嗪-1-基嘧啶-2，4-二胺
155  N4-(4-氟苄基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
156  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-哌嗪-1-基嘧啶-2，4-二胺
157  N4-(2，4-二氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
158  6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(1-甲基丁基)嘧啶-2，4-二胺
159  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
160  N4-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-
     二胺
161  6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-[(1S)-1-甲基丙基]嘧啶-2，4-二胺
162  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(3aR*，7aS*)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-      基]嘧啶-2，4-二胺
163  6-哌嗪-1-基-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺
164  N4-乙基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
165  N4-(环丙基甲基)-6-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧
     啶-2，4-二胺
166  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]
     嘧啶-2，4-二胺
167  N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
168  N4-(叔丁基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
169  N4-异丙基-6-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-
     二胺
170  6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N4-乙基嘧啶-2，4-二胺
171  6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N4-(环丙基甲基)嘧啶-2，4-二胺
172  N4-环丙基-6-[(3aR*，7aS*)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]嘧啶-
     2，4-二胺
173  4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-胺
174  N4-(环戊基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
175  6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N4-乙基嘧啶-2，4-二胺
176  N4-(环丙基甲基)-N6-[2-(二甲氨基)乙基]嘧啶-2，4，6-三胺
177  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
178  N4-异丁基-6-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-
     二胺
179  N-环丁基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-胺
180  6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺
181  N-环丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺
182  N4-(2-甲氧基乙基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
183  N-(2，2-二甲基丙基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺
184  N4-(环丙基甲基)-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺
185  N4-乙基-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺
186  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-
     2，4-二胺
187  N4-异丙基-6-哌嗪-1-基嘧啶-2，4-二胺
188  N4-(环丙基甲基)-6-[(3aR*，7aS*)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]
     嘧啶-2，4-二胺
189  N-环丙基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-胺
190  6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N4-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2，4-二胺
191  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-
     基]嘧啶-2，4-二胺
192  N-(2，2-二甲基丙基)-6-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺
193  N4-乙基-6-[(3aR*，7aS*)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]嘧啶-2，4-
     二胺
194  N-(环丙基甲基)-N′-[2-(二甲氨基)乙基]嘧啶-4，6-二胺
195  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(2-甲基丁基)嘧啶-2，4-二胺
196  N4-(环丙基甲基)-6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二
     胺
197  N4-乙基-6-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺
198  N4-异丙基-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺
199  N4-环丁基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
200  N4-甲基-6-[(3aR*，7aS*)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]嘧啶-2，4-
     二胺
201  6-(4-氨基哌啶-1-基)-N4-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2，4-二胺
202  N-异丙基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺
203  N-环丙基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺
204  N4-(环丙基甲基)-6-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
205  N4-乙基-6-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
206  6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-丙基嘧啶-4-胺
207  N4-(叔丁基)-6-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
208  N4-甲基-6-哌嗪-1-基嘧啶-2，4-二胺
209  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-{3-[(甲氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-
     2，4-二胺
210  N4-(环丙基甲基)-6-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧
     啶-2，4-二胺
211  N4-(3，3-二甲基丁基)-6-[(3S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
212  N4-(2-氨基乙基)-N6-(环丙基甲基)嘧啶-2，4，6-三胺
213  N4-(2-氟苄基)-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺
214  N4-乙基-6-哌嗪-1-基嘧啶-2，4-二胺
215  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(环丙基甲基)嘧啶-2，4-二胺
216  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-异丁基嘧啶-2，4-二胺
217  6-[(3aR*，6aS*)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N4-异丁基嘧啶-
     2，4-二胺
218  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(环戊基甲基)嘧啶-2，4-二胺
219  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺
220  N-(2-氨基乙基)-N′-(环丙基甲基)嘧啶-4，6-二胺
221  N4-甲基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
222  N4-[(1R*，5S*，6s*)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]-N6-(2，2-二甲基丙基)嘧
     啶-2，4，6-三胺
223  N4-(叔丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺
224  N-环丙基-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-胺
225  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-2，4-二胺
226  N-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(异丙氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-胺
227  N4-(环丙基甲基)-6-{3-[(甲氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}嘧啶-2，4-二
     胺
228  N4-(3-氟苄基)-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺
229  6-(4-氨基哌啶-1-基)-N4-异丁基嘧啶-2，4-二胺
230  N4-环丁基-6-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-
     二胺
231  N4-异丙基-6-(八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]嘧啶-2，4-二胺
232  6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺
233  N4-(3，4-二氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
234  6-(4-氨基哌啶-1-基)-N4-异丙基嘧啶-2，4-二胺
235  6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(3，3，3-三氟丙基)嘧啶-2，4-二胺
236  4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-
     2-胺
237  N4-(2-氟苄基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺
238  6-[(3aR*，6aS*)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N4-异丙基嘧啶-
     2，4-二胺
239  N-(2，2-二甲基丙基)-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-胺
240  N4-(4-氟苄基)-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺
241  N4-异丙基-6-[(3aR*，6aS*)-5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]
     嘧啶-2，4-二胺
242  4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-胺
243  N4-(环丁基甲基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
244  N-(3，3-二甲基丁基)-6-(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺
245  N4-(2，5-二氟苄基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
246  6-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N4-(环丙基甲基)嘧啶-2，4-二胺
247  N4-(4-氟苄基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺
248  N4-甲基-6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
249  N4-(3-氟苄基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
250  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[3-(甲氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2，4-二胺
251  N4-苄基-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺
252  N4-环丙基-6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-4-胺
253  N4-(2-氟苄基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
254  N4-苄基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
255  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(2，3-二氟苄基)嘧啶-2，4-二胺
256  N4-环丙基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
257  N4-乙基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
258  6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-丙基嘧啶-4-胺
259  N4-苄基-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺
260  6-(4-环己基哌嗪-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-4-胺
261  N-异丙基-6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-胺
262  N-甲基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-胺
263  4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]嘧啶-2-胺
264  6-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺
265  6-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N4-乙基嘧啶-2，4-二胺
266  6-(4-氨基哌啶-1-基)-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺
267  N4-(3-氟苄基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺
268  4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺
269  6-(4-氨基哌啶-1-基)-N4-环丙基嘧啶-2，4-二胺
270  N-(3，3-二甲基丁基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺
271  N4-(2，6-二氟苄基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
272  N4-(2，3-二氟苄基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
273  N4-(3，5-二氟苄基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
274  (5-{[(3S)-3-({6-[(3，3-二甲基丁基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-
     基]甲基}-2-呋喃基)甲醇
275  4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-
     2-胺
276  N，N′-双(环丙基甲基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
277  N4-(3，4-二氟苄基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
278  N4-异丁基-6-[3-(甲氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2，4-二胺
279  N′-(3，3-二甲基丁基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4，6-二胺
280  6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺
281  N-苄基-N′-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺
282  4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺
283  6-(4-氨基哌啶-1-基)-N4-(环丙基甲基)嘧啶-2，4-二胺
284  6-(4-氨基哌啶-1-基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺
285  N-(环丙基甲基)-6-哌嗪-1-基嘧啶-4-胺
286  N4-异丙基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
287  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-(3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺
288  N-(3，3-二甲基丁基)-N′-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4，6-二胺
289  N-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N′-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4，6-二胺
290  N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-N′-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]嘧啶-4，6-二胺
291  N-(环丙基甲基)-5-甲基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-二胺
292  6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺
293  4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]吗啉
294  N4-(环丙基甲基)-6-[3-(甲氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2，4-二胺
295  4-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-5-哌啶-1-基嘧啶-2-胺
296  N-(3，3-二甲基丁基)-N′-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺
297  (1S，5R)-3-{6-[(2，2-二甲基丙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]
     己-1-胺
298  N4-(3，3-二甲基丁基)-6-[3-甲基-3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-
     2，4-二胺
299  N-(3，3-二甲基丁基)-6-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}嘧
     啶-4-胺
300  (1R*，5S*，6s*)-3-{6-[(3，3-二甲基丁基)氨基]嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-
     3-氮杂双环[3.1.0]己-6-胺
301  N-(3，3-二甲基丁基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺
302  6-[3-(二乙氨基)吡咯烷-1-基]-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-4-胺
303  6-(4-氮杂环丁烷-3-基哌嗪-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-4-胺
304  (1S*，5R*)-3-{6-[(环丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-
     1-胺
305  6-(4-环己基哌嗪-1-基)-N-(环丙基甲基)嘧啶-4-胺
306  N′-(环丙基甲基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-甲基嘧啶-4，6-二胺
307  2-(4-{6-[(3，3-二甲基丁基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-基)乙醇
308  6-(4-氮杂环丁烷-3-基哌嗪-1-基)-N-(环丙基甲基)嘧啶-4-胺
309  N4-(3，3-二甲基丁基)-6-[(1R，5S，6s)-6-(甲氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-
     3-基]嘧啶-2，4-二胺
310  N4-(环丙基甲基)-6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-2，4-二胺
311  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(2，5-二氟苄基)嘧啶-2，4-二胺
312  N-(3，3-二甲基丁基)-6-(3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺
313  6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-丙基嘧啶-4-胺
314  N-环丙基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-胺
315  N-(2-苯基乙基)-N′-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺
316  N4-(3，5-二氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
317  N4-(2，6-二氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
318  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]
     嘧啶-2，4-二胺
319  N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-N′-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]嘧啶-4，6-二胺
320  6-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-N4-甲基嘧啶-2，4-二胺
321  N4-甲基-6-[3-(甲氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2，4-二胺
322  N4-(环丙基甲基)-6-(3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺
323  6-[3-(甲氨基)哌啶-1-基]-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺
324  N4-乙基-6-[3-(甲氨基)哌啶-1-基]嘧啶-2，4-二胺
325  N4-(2，4-二氟苄基)-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
326  N-(2，2-二甲基丙基)-5-甲基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-
     胺
327  6-[(3′S)-1，3′-联吡咯烷-1′-基]-N4-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2，4-二胺
328  N-(3，3-二甲基丁基)-6-[(4aR*，7aR*)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-
     基]嘧啶-4-胺
329  N-(3-甲基丁基)-N′-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺
330  N4-(3，3-二甲基丁基)-N2，N2-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二
     胺
331  N-异丙基-5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺
332  6-[(3′S)-1，3′-联吡咯烷-1′-基]-N4-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-2，4-二胺
333  6-[(1R*，5S*，6s*)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]-N4-(3，3-二甲基
     丁基)嘧啶-2，4-二胺
334  N-(环丙基甲基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺
335  N-(2-甲氧基乙基)-N′-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺
336  N-甲基-1-(6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-胺
337  N-苄基-N′-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺
338  N4-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N6-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-2，4，6-三胺
339  N4-(3，3-二甲基丁基)-N2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺
340  6-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺
341  N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-N′-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]嘧啶-4，6-二胺
342  6-[(3′S)-1，3′-联吡咯烷-1′-基]-N-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4-胺
343  N-(3，3-二甲基丁基)-N′-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4，6-二胺
344  N-(2-甲氧基乙基)-N′-[(3S)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺
345  N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-N′-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]嘧啶-4，6-二胺
346  N-(2-苯基乙基)-N′-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺
347  N-(环丙基甲基)-N′-[2-(甲氨基)乙基]嘧啶-4，6-二胺
348  N-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-N′-(3，3-二甲基丁基)嘧啶-4，6-二胺
349  (5-{[(3R)-3-({6-[(3，3-二甲基丁基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-
     基]甲基}-2-呋喃基)甲醇
350  N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N′-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4，6-二胺
351  6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]嘧啶-4-胺
352  N4-(3-氟苄基)-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
353  N-(2，2-二甲基丙基)-6-[(1R，5S)-1，2，4，5-四氢-3H-1，5-桥亚氨基-3-苯
     并吖庚因-3-基]嘧啶-4-胺
354  N4-环丁基-6-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-
     二胺
355  N4-(环丙基甲基)-6-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧
     啶-2，4-二胺
356  N4-(叔丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4-二胺
357  N4-(叔丁基)-6-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-
     2，4-二胺
358  N4-(2，2-二甲基丙基)-6-[(1R*，5S*，6s*)-6-(甲氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]
     己-3-基]嘧啶-2，4-二胺
359  N4-环丙基-6-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]嘧啶-2，4-
     二胺
360  2-({2-氨基-6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-基}氨基)乙醇
361  6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N4-异丙基嘧啶-2，4-二胺
362  6-[(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-N4-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-
     2，4-二胺
363  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-2，4-二胺
364  4-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-胺
365  6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-[(1R)-1-甲基丙基]嘧啶-2，4-二胺
366  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-乙基嘧啶-2，4-二胺
367  6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(3，3，3-三氟丙基)嘧啶-2，4-二胺
368  6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-[(1S)-1-甲基丙基]嘧啶-4-胺
369  6-[3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N-[(1R)-1-甲基丙基]嘧啶-4-胺
370  6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-丙基嘧啶-4-胺
371  6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)嘧啶-4-胺
372  N4-(环丙基甲基)-5-甲基-6-[(3R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二
     胺
373  N4-(环丙基甲基)-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)嘧啶-2，4-二胺
374  6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N4-异丁基嘧啶-2，4-二胺
375  N4-(环丙基甲基)-6-(2，7-氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-2，4-二胺
376  6-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-N4-异丁基嘧啶-2，4-二胺
生物学
H4结合
得自表达组胺H4受体的CHO细胞的细胞碎片(cell pellet)使用毛 玻璃均化器在含有蛋白酶抑制剂混合剂(英国Roche)的冰冷却的50 mM Tris-HCl/0.5mM CaCl2缓冲液中均化。均化物在4℃以48000g离心 30分钟。将膜碎片再悬浮于新鲜缓冲液中，并重复上述离心步骤。将 膜碎片再悬浮于与最初的细胞碎片相同体积的50mM Tris-HCl中。将 等分的膜制剂(aliquots of membrane preparation)储存在-80℃并用于 [3H]-组胺结合实验。
方法1
细胞膜(20-35微克/孔)以含有3nM[2，5-3H]组胺二盐酸盐(30-60Ci/ 毫摩尔)的50mM Tris-HCl(pH 7.4)且含或不含竞争H4配体的情况下在 室温振荡培育90分钟。通过用0.5％聚乙烯亚胺浸渍的Unifilter GF/B片 (Packard)快速过滤以终止反应，然后以1毫升冰冷却的50mM Tris-HCl 洗涤3次。过滤器在45℃干燥45分钟，并使用闪烁计数技术来测定所 结合的放射标记。非特异结合以10μM JNJ7777120定义。对竞争结合 研究而言，基于实验测定的配体Kd为5.2nM，且配体浓度5nM，根据 Cheng-Prussoff程序而由IC50值计算Ki值；其中Ki＝(IC50)/(1+([L]/Kd))。
方法2
细胞膜(15微克/孔)以Ysi WGA珠粒(250微克/孔)的50mM Tris-HCl (pH 7.4)在4℃振荡预培育120分钟，然后在1500rpm离心5分钟，并再 悬浮于50mM Tris-HCl(pH7.4)中。该膜/珠粒混合物(15微克膜/250微 克珠粒孔)在室温以含6.5nM[2，5-3H]组胺二盐酸盐(30-60Ci/毫摩尔)的 50mM Tris-HCl(pH 7.4)中且在含或不含竞争H4配体的情况下在室温 振荡培育90分钟。非特异结合以10μM JNJ7777120定义。90分钟后使 用闪烁计数技术测定所结合的放射标记。对竞争结合研究而言，基于 实验测定的配体Kd为5.2nM，且配体浓度5nM，根据Cheng-Prussoff程 序而从IC50值计算Ki值；其中Ki＝(IC50)/(1+([L]/Kd))。
在上述H4结合试验中，已经使用方法1或方法2来测试实施例的化 合物。优选的实施例在H4体结合分析中具有小于1μM的Ki值。最优选 的实施例在H4体结合分析(方法2)中具有小于500nM的Ki值。已在方法 1和方法2中测试的实施例的化合物的具体Ki值列于下表：