聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
阅读：851发布：2021-05-17
专利汇可以提供聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了具有式(I)和式(II)所示结构的化合物，其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。本文提供了聚(ADP-核糖)聚合酶活性的 抑制剂 。本文还描述了含有至少一种本文所述化合物的药物组合物以及本文所述化合物或药物组合物在 治疗 通过抑制PARP活性而改善的 疾病 、紊乱和病症中的用途。，下面是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物，任选的作为该化合物的药学可接受的盐：
其中：
Y和Z各自独立地选自：
a)任选被1、2或3个R6取代的苯基；
b)各自任选被1、2或3个R6取代的吡啶、咪唑、噻唑、呋喃、三唑、喹啉或咪唑并吡啶基团；和
c)取代基，独立地选自氢、哌啶和C1-C6-烷基；
R1，R2和R3各自独立地选自氢和卤素；
A为氢、OH或C1-C6烷基；而B为氢或C1-C6烷基；
R4和R5各自为氢；
每个R6独立地选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基和任选地被一个C1-C6烷基取代的吡咯烷；和RA和RB独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；或RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环，该4-6元杂环任选地具有选自以下的1个额外的杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-和-NCO(C1-C6-烷基)-，且该4-6元杂环任选被一个或两个C1-C6烷基进一步取代；并且
条件是
a)当Y为：任选被1、2或3个R6取代的苯基；各自任选被1、2或3个R6取代的吡啶、咪唑、噻唑、呋喃、三唑、喹啉或咪唑并吡啶基团；或哌啶时，A为氢或OH；以及b)当Z为：任选被1、2或3个R6取代的苯基；各自任选被1、2或3个R6取代的吡啶、咪唑、噻唑、呋喃、三唑、喹啉或咪唑并吡啶基团；或哌啶时，B为氢。
2.一种式(II)的化合物，任选的作为该化合物的药学可接受的盐：
其中：
Y是各自任选被1、2或3个R6取代的苯基或吡啶、咪唑、噻唑、呋喃、三唑、喹啉或咪唑并吡啶基团；
Z是任选被1、2或3个R6取代的苯基；
A为氢、OH或C1-C6烷基；而B为氢；
每个R6独立地选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基和任选地被一个C1-C6烷基取代的吡咯烷；
R2选自氢、Br、Cl、I和F；
RA和RB独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；或RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环，该4-6元杂环任选地具有选自以下的1个额外的杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6烷基)-和-NCO(C1-C6-烷基)，且该4-6元杂环任选被一个或两个C1-C6烷基取代；并且
条件是
当Y为：任选被1、2或3个R6取代的苯基；各自任选被1、2或3个R6取代的吡啶、咪唑、噻唑、呋喃、三唑、喹啉或咪唑并吡啶基团；或哌啶时，A为氢或OH。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y是任选地被1、2或3个R6取代的苯基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Y是被1、2或3个选自Br、Cl、F和I的R6取代的苯基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R6是F；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
6.如权利要求3所述的化合物，其中Y是被1、2或3个选自(NRARB)C1-C6亚烷基和(NRARB)羰基的R6取代的苯基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R6是(NRARB)C1-C6亚烷基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
8.如权利要求7所述的化合物，其中C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其中C1-C6亚烷基是亚甲基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
10.如权利要求6-9中任一项所述的化合物，其中RA和RB各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
11.如权利要求10所述的化合物，其中每个C1-C6烷基独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
12.如权利要求11所述的化合物，其中每个C1-C6烷基是甲基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
13.如权利要求11所述的化合物，其中每个C1-C6烷基是乙基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
14.如权利要求6-9中任一项所述的化合物，其中(NRARB)是吖丁啶、吡咯烷、哌啶或吗啉；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
15.如权利要求10所述的化合物，其中每个C3-C8环烷基是环丙基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
16.如权利要求1或2所述的化合物，其中R6是羟基-C1-C6亚烷基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
17.如权利要求16所述的化合物，其中羟基-C1-C6亚烷基选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3和CH2CH2CH2CH2OH；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
18.如权利要求6-9中任一项所述的化合物，其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有1个选自以下的额外的杂原子或杂官能团：-O-、-NH和-N(C1-C6烷基)；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述杂官能团是-N(C1-C6烷基)；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
20.如权利要求18所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
21.如权利要求20所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；任选的作为该化合物的盐。
22.如权利要求1所述的化合物，其中Y是各自任选被1、2或3个R6取代的吡啶、咪唑、噻唑、呋喃、三唑、喹啉或咪唑并吡啶基团；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述Y是咪唑或三唑，其中每一个任选地被1、2或3个R6取代；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
24.如权利要求23所述的化合物，其中所述咪唑或三唑被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
25.如权利要求24所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
26.如权利要求22所述的化合物，其中所述Y是任选地被1、2或3个R6取代的呋喃；
任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
27.如权利要求22所述的化合物，其中所述Y是任选地被1、2或3个R6取代的噻唑；
任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
28.如权利要求26-27中任一项所述的化合物，其中呋喃或噻唑被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
29.如权利要求28所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
30.如权利要求1或2所述的化合物，其中Z是任选地被1、2或3个R6取代的苯基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
31.如权利要求30所述的化合物，其中Z是被1、2或3个选自Br、Cl、F和I的R6取代的苯基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
32.如权利要求30所述的化合物，其中R6是F；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
33.如权利要求30所述的化合物，其中R6是Cl；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
34.如权利要求30所述的化合物，其中Z是被1、2或3个选自(NRARB)C1-C6亚烷基和(NRARB)羰基的R6取代的苯基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R6是(NRARB)C1-C6亚烷基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
36.如权利要求35所述的化合物，其中C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
37.如权利要求36所述的化合物，其中C1-C6亚烷基是亚甲基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
38.如权利要求34-37中任一项所述的化合物，其中RA和RB各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
39.如权利要求38所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
40.如权利要求39所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
41.如权利要求34-37中任一项所述的化合物，其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有1个选自以下的额外的杂原子或杂官能团：-O-、-NH和-N(C1-C6烷基)；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
42.如权利要求41所述的化合物，其中所述杂官能团是-N(C1-C6烷基)；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
43.如权利要求41所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
44.如权利要求43所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
45.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是氢；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
46.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自F、Cl、Br和I；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
47.如权利要求46所述的化合物，其中R2是F；任选的作为该化合物的药学可接受的盐。
48.选自以下的化合物，任选的作为该化合物的药学可接受的盐：
8,9-二苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8,9-双(4-(甲基氨 基)甲基)苯基 -8,9-二氢-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8,9-二(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4.3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-异丙基-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8,9-双(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(4-(羟 基 甲 基) 苯 基 )-8-苯 基-8,9-二 氢-2H- 吡 啶 并[4,3,2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8,9-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(哌 啶 -3-基 )-8-(吡 啶 -3-基 )-8,9-二 氢 -2H-吡 啶 并 [4,3,2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
9-(哌 啶 -4-基 )-8-(吡 啶 -4-基 )-8,9-二 氢 -2H-吡 啶 并 [4,3,2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
8,9-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯
基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯
基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(4-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶 并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(4-(羟 基 甲 基) 苯 基 )-9-苯 基-8,9-二 氢-2H- 吡 啶 并[4,3,2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯
基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羟基甲基)苯基)-8,9-二
氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-苯基-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8,9-二苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；
5-氟-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；
9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；
5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；
5-氟-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；
7-甲基-8,9-二苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
7-乙基-8,9-二苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡 啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8,9-双 (1- 甲 基 -1H-咪 唑 -2-基 )-8,9-二 氢 -2H-吡 啶 并 [4,3,2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((二乙基氨基)甲基)苯基)-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-8,9-二
氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8,9-双(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8,9-双(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(3-((环丙基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(3-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶 并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二
氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-(( 二 甲 基 氨 基 ) 甲 基 ) 苯 基 )-5- 氟 -9-(1- 甲 基 -1H-1,2,4- 三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-氟苯基)-9-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-氟苯基 )-9-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基 )-8,9-二氢-2H-吡啶 并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-8-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-氟苯基)-9-(噻唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氟苯基)-8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氟苯基)-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氟苯基)-8-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-氟苯基 )-9-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基 )-8,9-二氢-2H-吡啶 并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-氟苯基 )-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基 )-8,9-二氢-2H-吡啶 并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氯-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8,9-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]
酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-苯基-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡
啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-对甲苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氯苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氯苯基)-8-(4-(二乙基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡 啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-乙基苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-异丙基苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-对甲苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氟苯基)-8-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氟 苯 基)-8-(1H- 咪 唑 -2-基)-8,9- 二 氢 -2H-吡 啶 并[4,3,2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-9-(1-甲 基-1H-1,2,4-三唑 -5-基)-8-苯 基-8,9-二氢-2H- 吡啶 并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
9-(4-氟苯基)-9-羟基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞
嗪-3(7H)-酮。
49.选自以下的化合物，或其药学可接受的盐：
(8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R,9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R,9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并
[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R,9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R,9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S,9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R,9S)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三
唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S,9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三
唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R,9S)-8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；和
(8S,9R)-8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
50.如权利要求1所述的化合物，任选的作为该化合物的药学可接受的盐，其中Y和Z各自独立地选自：
a)任选被1、2或3个R6取代的苯基；和
b)任选被1、2或3个R6取代的咪唑基。
51.如权利要求1所述的化合物，任选的作为该化合物的药学可接受的盐，其中Y和Z各自独立地选自：
a)任选被1、2或3个R6取代的苯基；和
b)任选被1、2或3个R6取代的三唑基。
52.一种药物组合物，包含如权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，以及其药学可接受的载体、赋形剂、粘结剂或稀释剂。
53.治疗有效量的如权利要求1-51中任一项所述的化合物或如权利要求52所述的药物组合物在制备用于治疗通过抑制PARP而改善的疾病的药物中的应用。
54.如权利要求53所述的应用，其中所述疾病选自：血管疾病；感染性休克；缺血性损伤；再灌注损伤；神经毒性；失血性休克；炎性疾病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；和心血管手术后细胞毒性的急性治疗。
55.治疗有效量的如权利要求1-51中任一项所述的化合物或如权利要求52所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用，所述药物任选地与电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合组合施用。
56.如权利要求55所述应用，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜瘤、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、血癌、白血病、结肠癌、肠肿瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤或黑色素瘤。
57.如权利要求55所述的应用，其中如权利要求1-51中任一项所述的化合物或如权利要求52所述的药物组合物被制备成与电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合同时施用。
58.如权利要求55所述的应用，其中如权利要求1-51中任一项所述的化合物或如权利要求52所述的药物组合物被制备成与电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合依次施用。
59.如权利要求57或58所述的应用，其中所述化合物被制备成与一种或多种化疗剂组合施用，所述化疗剂各自独立的是阿仑单抗、三氧化二砷、聚乙二醇化天冬酰胺酶、非聚乙二醇化天冬酰胺酶、贝伐单抗、西妥昔单抗、顺铂、克拉屈滨、柔红霉素/阿霉素/去甲氧柔红霉素、依立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥单抗、甲氨蝶呤、紫杉醇、 替莫唑胺、硫鸟嘌呤、抗雌激素激素类似物、抗雄激素激素类似物、促性腺激素释放性激素类似物、α干扰素、马利兰、马法兰、二氯甲基二乙胺、维甲酸、依立替康、拓扑替康、gefinitinib、伊马替尼、别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/奥坦西隆/帕诺斯琼、或屈大麻酚。
60.如权利要求57或58所述的应用，其中所述化合物被制备成与一种或多种化疗剂组合施用，所述化疗剂各自独立的是烷化剂或拓扑异构酶-1抑制剂。
61.如权利要求60所述的应用，其中所述化合物被制备成与一种或多种化疗剂组合施用，所述化疗剂各自独立的是甲磺酸甲酯、替莫唑胺、达卡巴嗪(DTIC)、拓扑替康、伊立替康、鲁吡替康、依喜替康、勒托替康、吉马替康、二氟替康(高喜树碱)、7-取代的非-silatecans、7-甲硅烷基喜树碱、BNP 1350、或XR 11576/MLN 576。
62.如权利要求57或58所述的应用，其中所述化合物被制备成与一种或多种化疗剂组合施用，所述化疗剂各自独立的是伊立替康、顺铂、或替莫唑胺。
63.治疗有效量的如权利要求1-51中任一项所述的化合物或如权利要求52所述的药物组合物在制备用于治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的药物中的应用。
64.如权利要求63所述的应用，其中所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用HR修复DNA DSB的能力。
65.如权利要求64所述的应用，其中所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺失表型。
66.如权利要求65所述的应用，其中所述癌细胞的BRCA1或BRCA2缺失。
67.如权利要求63所述的应用，其中所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺失了利用HR修复DNA DSB中涉及的蛋白。
68.如权利要求67所述的应用，其中所述癌细胞的ATM、Rad51、Rad52、Rad54、Rad50、MRE11、NBS1、XRCC2、XRCC3、cABL、RPA、CtIP和MBC缺失。
69.如权利要求63所述的应用，其中所述个体对于在编码HR依赖性DNA DSB修复途径的组分的基因中的突变是杂合的。
70.如权利要求63所述的应用，其中所述个体对于BRCA1和/或BRCA2中的突变是杂合的。
71.如权利要求63所述的应用，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
72.如权利要求63所述的应用，其中所述治疗还包括施用电离辐射或化疗剂。
73.治疗有效量的如权利要求1-51中任一项所述的化合物或如权利要求52所述的药物组合物在制备用于治疗错配DNA修复途径缺失的癌症的药物中的应用。
74.如权利要求73所述的应用，其中所述癌细胞的MutS、MutH和MutL缺失。
75.治疗有效量的如权利要求1-51中任一项所述的化合物或如权利要求52所述的药物组合物在制备用于治疗因减少或受损的DNA修复途径而表现出微卫星不稳定性的癌症的药物中的应用。
76.治疗有效量的如权利要求1-51中任一项所述的化合物或如权利要求52所述的药物组合物在制备用于治疗因减少或受损的DNA修复途径而表现出基因组不稳定性的癌症的药物中的应用。
77.如权利要求63-70和72-76任一项所述的应用，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、血癌、白血病、结肠癌、肠肿瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤或黑色素瘤。
78.一种制备如权利要求1-51任一项所述的化合物的方法，该方法包括：
a)将式3的中间体与肼反应，其中R是C1-C6烷基：
b)任选地拆分单个异构体；
其中：
Y和Z各自独立地选自：
a)任选被1、2或3个R6取代的苯基；
b)各自任选被1、2或3个R6取代的吡啶、咪唑、噻唑、呋喃、三唑、喹啉或咪唑并吡啶基团；和
c)取代基，独立地选自氢和哌啶；
R1，R2和R3各自独立地选自氢和卤素；
A为氢、OH或C1-C6烷基；而B为氢或C1-C6烷基；
R5为氢或C1-C6烷基；
每个R6独立地选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基、羟基-C1-C6亚烷基、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基和任选地被一个C1-C6烷基取代的吡咯烷；和RA和RB独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；或RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环，该4-6元杂环任选地具有选自以下的1个额外的杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-和-NCO(C1-C6-烷基)-，且该4-6元杂环任选被一个或两个C1-C6烷基取代。
79.式3的化合物或其盐：
其中
R是C1-C6烷基；
Y和Z各自独立地选自：
a)任选被1、2或3个R6取代的苯基；
b)各自任选被1、2或3个R6取代的吡啶、咪唑、噻唑、呋喃、三唑、喹啉或咪唑并吡啶基团；和
c)取代基，独立地选自氢和C1-C6烷基；
R1，R2和R3各自独立地选自氢和卤素；
R5是氢；
每个R6选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基苯基烷基、卤代-C1-C6烷基、(NRARB)C1-C6亚烷基和(NRARB)羰基；和
RA和RB独立地选自C1-C6烷基；或RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环，该5-6元杂环任选地具有选自以下的1个额外的杂原子或杂官能团：-N(C1-C6-烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、和-N(苯基-C1-C6-烷基-)-。
80.权利要求79所述的化合物，该化合物选自：
4-氧代-2,3-二苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
4-氧代-2,3-二苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2,3-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2,3-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
4-氧代-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
4-氧代-2,3-二(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
4-氧代-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
4-氧代-2,3-二(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
4-氧代-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
4-氧代-2,3-二(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-异丙基-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
3-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
3-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2,3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2,3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2,3-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2,3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2,3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧
代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
3-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸甲酯；
3-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸甲酯；
2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-l,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
3-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸
乙酯；
7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸甲酯；
2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(1-苄基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲
酸甲酯；
4-氧代-2-苯基-3-(噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
3-(呋喃-3-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2,3-双(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
4-氧代-2-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸甲酯；
4-氧代-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
4-氧代-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2,3-双-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2,3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯；
2,3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧
代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-氟苯基)-4-氧代-3-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧
代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-氟苯基)-4-氧代-3-(噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(二甲基氨基甲酰基) 苯基)-4-氧
代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
4-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
7-氯-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸
乙酯；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2,3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲
酸乙酯；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-4-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-3-p-甲苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(4-氯苯基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(4-氯苯基)-2-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
7-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸
乙酯；
7-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(4-异丙基苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-3-p-甲苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
3-(4-氟苯基)-2-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸乙酯；
2-(4-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
2-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯；
7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹
啉-5-甲酸乙酯；；和
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请主张2009年4月27日提交的美国临时申请序列号61/173,088、2009年2月9日提交的61/151,036和2008年8月6日提交的61/086,687的权益，在此通过参考并入它们的全部内容。
技术领域
背景技术
[0004] 聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大约18种蛋白，所有这些蛋白都在其催化结构域显示出一定水平的同源性，但它们的细胞功能不同(Ame等人，BioEssays，26(8)，882-893(2004))。PARP-1和PARP-2是该家族的独特成员，其催化活性由DNA链断裂的发生而刺激。
[0005] PARP通过其识别并迅速结合到DNA单链或双链断裂的能力而参与DNA损伤的信号转导(D’Amours等人，Biochem.J，342，249-268(1999))。其参与各种DNA相关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复并影响端粒长度和染色体稳定性(d’Adda di Fagagna等人，Nature Gen，23(1)，76-80(1999))。发明内容
[0006] 本文提供了调节PARP活性的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物包括是PARP的抑制剂的化合物。本文还描述所述化合物、组合物的用途以及治疗与PARP活性相关的疾病、紊乱或病症的方法。
[0007] 在一些实施方案中，本文提供的化合物具有式(I)和式(II)的结构和其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前药。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)和式(II)的结构并作为酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂的化合物。
[0008] 本文描述了8-B，Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A，Y-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞 嗪-3(7H)-酮、8-B，Z-5-R2-9-A，Y-8，9-二 氢-2H-吡 啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮，其中A、B、Z、Y、R1、R2、R3、R4和R5在本文中被进一步描述。在一些实施方案中，还提供具有式(I)和式(II)所表式的结构的化合物的异构体(包括对映异构体和非对映异构体)和化学受保护形式。
[0009] 式(I)如下：
[0010]
[0011] 及其异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式和前药，
[0012] 其中：
[0013] Y和Z各自独立地选自：
[0014] a)任选被1、2或3个R6取代的芳基；其中每个R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0015] b)任选被1、2或3个R6取代的杂芳基；
[0016] c)取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0017] R1，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、硝基、NRARB、NRARB亚烷基和(NRARB)羰基；
[0018] A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；
[0019] RA和RB独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代；
[0020] R4和R5各自独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基和(NRARB)亚烷基。
[0021] 式(II)如下：
[0022]
[0023] 或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药，
[0024] 其中：
[0025] Y是任选被至少一个R6取代的芳基或杂芳基；
[0026] Z是任选被至少一个R6取代的芳基；
[0027] A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；
[0028] R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0029] R2选自氢、Br、Cl、I或F；
[0030] RA和RB独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-NCO(C3-C8环烷基)、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代。
[0031] 在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其治疗可接受的盐，其中R1、R2、R3独立地选自氢、烷基和卤素；R4是氢，且R5选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基和(NRARB)亚烷基；RA和RB独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂 芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或
2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代。
2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代。
[0032] 在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Y是芳基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，苯基被选自Br、Cl、F或I的至少一个R6取代。在一个实施方案中，R6是F。在一个实施方案中，苯基被选自(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基的至少一个R6取代。在一个实施方案中，R6是(NRARB)C1-C6亚烷基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。在另一个实施方案中，RA和RB各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是乙基。在另一个实施方案中，C3-C8环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在另一个实施方案中，C3-C8环烷基是环丙基。在另一个实施方案中，R6是羟基亚烷基。在一个实施方案中，羟基亚烷基选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3和CH2CH2CH2CH2OH。在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有选自以下的1个杂原子或杂官能团：-O-、-NH或-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，杂官能团是-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，Y是任选被至少一个R6取代的杂 芳基。在另一个实施方案中，杂芳基选自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。在另一个实施方案中，杂芳基是咪唑。在另一个实施方案中，咪唑被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，杂芳基是呋喃。在另一个实施方案中，杂芳基是噻唑。在另一个实施方案中，杂芳基是1，3，4-噁二唑。在另一个实施方案中，杂芳基被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，Z是芳基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，苯基被选自Br、Cl、F或I的至少一个R6取代。在另一个实施方案中，R6是F。在另一个实施方案中，R6是Cl。在一个实施方案中，苯基被选自(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基的至少一个R6取代。在另一个实施方案中，R6是(NRARB)C1-C6亚烷基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。在另一个实施方案中，RA和RB各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有选自以下的1个杂原子或杂官能团：-O-、-NH或-N(C1-C6烷基)。在另一个实 施方案中，杂官能团是-N(C1-C6烷基)。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，Z是任选被至少一个R6取代的杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基选自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。在另一个实施方案中，杂芳基是咪唑。在另一个实施方案中，咪唑被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，杂芳基是呋喃。在另一个实施方案中，杂芳基是噻唑。在另一个实施方案中，杂芳基是1，3，4-噁二唑。在另一个实施方案中，杂芳基被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。
在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，R2是F。
在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，R2是F。
[0033] 在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中A是氢。在另一个实施方案中，A是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，A选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在另一个实施方案中，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基任选被OH、NO2、CN、Br、Cl、F和I取代。在另一个实施方案中，A是甲基。在另一个实施方案中，A选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，A是C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，A是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，A被OH、NO2或CN取代。在另一 个实施方案中，B是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，B选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在另一个实施方案中，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基任选被OH、NO2、CN、Br、Cl、F和I取代。在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中B是氢。在另一个实施方案中，B是甲基。在另一个实施方案中，B选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，B是C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，B是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，A被OH、NO2或CN取代。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中A是氢，且B选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中B是氢，其A选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代。在另一个实施方案中，A和B均为氢。在另一个实施方案中，A和B均选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代。
[0034] 在一个实施方案中是式(II)的化合物，其中Y是芳基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，苯基被选自Br、Cl、F或I的至少一个R6取代。在一个实施方案中，R6是F。在一个实施方案中，苯 基被选自(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基的至少一个R6取代。在一个实施方案中，R6是(NRARB)C1-C6亚烷基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。在另一个实施方案中，RA和RB各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是乙基。在另一个实施方案中，C3-C8环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在另一个实施方案中，C3-C8环烷基是环丙基。在另一个实施方案中，R6是羟基亚烷基。在一个实施方案中，羟基亚烷基选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3和CH2CH2CH2CH2OH。在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有选自以下的1个杂原子或杂官能团：-O-、-NH或-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，杂官能团是-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，Y是任选被至少一个R6取代的杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基选自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，
4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。在另一个实施方案中，杂芳基是咪唑。在另一个实施方案中，咪唑被选自甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，杂芳基是呋喃。在另一个实施方案中，杂芳基是噻唑。在另一个实施方案中，杂芳基是1，3，4-噁二唑。在另一个实施方案中，杂芳基被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，Z是芳基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，苯基被选自Br、Cl、F或I的至少一个R6取代。在另一个实施方案中，R6是F。在另一个实施方案中，R6是Cl。在一个实施方案中，苯基被选自(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基的至少一个R6取代。在另一个实施方案中，R6是(NRARB)C1-C6亚烷基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。在另一个实施方案中，RA和RB各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有选自以下的1个杂原子或杂官能团：-O-、-NH或-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，杂官能团是-N(C1-C6烷基)。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，R2是氢。
在另一个实施方案中，R2选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，R2是F。
4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。在另一个实施方案中，杂芳基是咪唑。在另一个实施方案中，咪唑被选自甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，杂芳基是呋喃。在另一个实施方案中，杂芳基是噻唑。在另一个实施方案中，杂芳基是1，3，4-噁二唑。在另一个实施方案中，杂芳基被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，Z是芳基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，苯基被选自Br、Cl、F或I的至少一个R6取代。在另一个实施方案中，R6是F。在另一个实施方案中，R6是Cl。在一个实施方案中，苯基被选自(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基的至少一个R6取代。在另一个实施方案中，R6是(NRARB)C1-C6亚烷基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。在另一个实施方案中，RA和RB各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有选自以下的1个杂原子或杂官能团：-O-、-NH或-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，杂官能团是-N(C1-C6烷基)。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，R2是氢。
在另一个实施方案中，R2选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，R2是F。
[0035] 在一个实施方案中是式(II)的化合物，其中A是氢。在另一个实施方案中，A是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，A选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在另一个实施方案中，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基任选被OH、NO2、CN、Br、Cl、F和I取代。在另一个实施方案中，A是甲基。在另一个实施方案中，A选自F、C1、Br和I。在另一个实施方案中，A是C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，A是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，A被OH、NO2或CN取代。在一个实施方案中是式(II)的化合物，其中B是氢。在另一个实施方案中，B是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，B选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在另一个实施方案中，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基任选被OH、NO2、CN、Br、Cl、F和I取代。在另一个实施方案中，B是甲基。在另一个实施方案中，B选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，B是C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，B是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，A用OH、NO2或CN取代。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中A是氢，且B选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中B是氢，其A选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环 烷基的至少一个取代基取代。在另一个实施方案中，A和B均为氢。在另一个实施方案中，A和B均选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代。
[0036] 在另一个方面中是选自以下的化合物：
[0037]
[0038] 或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0039] 在另一个方面中是选自以下的化合物：
[0040]
[0041] 或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0042] 在另一个方面中是选自以下的化合物：
[0043]
[0044] 或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0045] 在另一个实施方案中是选自以下的化合物：
[0046]
[0047] 或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0048] 在另一个实施方案中是选自以下的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0049] (8S，9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0050] (8R，9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0051] (8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0052] (8R，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0053] (8S，9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0054] (8R，9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0055] (8S，9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0056] (8R，9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0057] (8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0058] (8R，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0059] (8S，9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0060] (8R，9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0061] (8S，9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(甲基-1H-1，2，4-三唑-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，和
[0062] (8R，9S)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
[0063] 在另一个方面中是一种药物组合物，其含有式(I)和式(II)的化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物或药学可接受的前药以及药学可接受的载体、赋形剂、粘结剂或稀释剂。
[0064] 在一个方面中是在需要PARP抑制的个体中抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向该个体施用治疗有效量的式(I)和式(II)的化合物。
[0065] 在另一个方面中是治疗通过抑制PARP而改善的疾病的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)和式(II)的化合物。
[0068] 在一个实施方案中，式(I)和式(II)的化合物与电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合同时施用。在另一个实施方案中，式(I)和式(II)的化合物与电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合依次施用。
[0069] 在另一个方面中是治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)和式(II)的化合物。
[0070] 在一个实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低或废除的利用HR修复DNA DSB的能力。在另一个实施方案中，所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺失表型。在另一个实施方案中，所述癌细胞的BRCA1或BRCA2缺失。在另一个实施方案中，个体对于在编码HR依赖性DNA DSB修复途径的组分的基因中的突变是杂合的。在另一个实施方案中，个体对于BRCA1和/或BRCA2中的突变是杂合的。在一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。在另一个实施方案中，所述治疗还包括施用电离辐射或化疗剂。
[0071] 在一个方面中是式(I)和式(II)的化合物在制备用于治疗聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0072] 在另一个方面中是一种制品，其包含包装材料、式(I)和式(II)的化合物和标签，其中所述化合物有效地用于调节酶聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治疗、预防或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状，其中所述化合物包装在所述包装材料内，且其中所述标签表明所述化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的前药或药学可接受的溶剂化物或含有所述化合物的药物组合物用于调节酶聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治疗、预防或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状。
具体实施方式
[0073] PARP在促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫反应方面具有关键作用。PARP抑制剂在许多疾病模型中表现出功效，尤其是在缺血性再灌注损伤、炎症疾病、退行性疾病、免受细胞毒性化合物的上述不良作用和细胞毒性癌症治疗的作用增强的模型中。它们在心肌梗死、中风、其他神经损伤、器官移植以及眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注模型中有效地预防缺血性再灌注损伤。抑制剂在炎性疾病如关节炎、痛风、炎性肠道疾病、CNS炎症如MS和过敏性脑炎、败血症、感染性休克、失血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎中是有效的。PARP抑制剂在几种退行性疾病的模型中也显示出益处，包括糖尿病和帕金森氏病。PARP抑制剂改善在过量服用乙酰氨基酚后的肝毒性、由阿霉素和铂系抗肿瘤药物造成的 心脏和肾脏毒性以及硫芥子气继发的皮肤损伤。在各种癌症模型中，PARP抑制剂被证明通过增加癌细胞的细胞凋亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长载瘤动物的存活而增强放疗和化疗的功效。
[0074] 在一些实施方案中提供式(I)的化合物：
[0075]
[0076] 或其治疗可接受的盐，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、硝基、NRARB、NRARB亚烷基和(NRARB)羰基；
[0077] RA和RB独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代；R4和R5各自独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基和(NRARB)亚烷基；
[0078] A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、 烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；
[0079] Y和Z各自独立地选自：
[0080] a)任选被1、2或3个取代基R6取代的芳基；R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0081] b)任选被1、2或3个取代基R6取代的杂芳基；R6如之前所定义的；
[0082] c)取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0083] 在一些实施方案中提供式(I)的化合物或其治疗可接受的盐，其中R1、R2、R3独立地选自氢、烷基和卤素；R4是氢，且R5选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基和(NRARB)亚烷基；RA和RB独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或 杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代；A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；Y和Z各自独立地选自：
[0084] a)任选被1、2或3个R6取代的芳基；其中每个R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0085] b)任选被1、2或3个R6取代的杂芳基；
[0086] c)取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0087] 在一些实施方案中提供式(I)的化合物或其治疗可接受的盐，其中R1，R2和R3独立地选自氢、烷基和卤素；R4和R5是氢；RA和RB独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代；A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代；Y和Z各自独立地选自：
[0088] a)任选被1、2或3个R6取代的芳基；其中每个R6选自OH、NO2，CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0089] b)任选被1、2或3个R6取代的杂芳基；
[0090] c)取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷 基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、(NRARB)亚烷基、NRARB羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0091] 在一些实施方案中提供了式(I)的化合物或其治疗可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5是氢；RA和RB独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代；A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；Y和Z各自独立地选自：
[0092] a)任选被1、2或3个R6取代的芳基；其中每个R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6 亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0093] b)任选被1、2或3个R6取代的杂芳基；
[0094] c)取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0095] 在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1、R2、R3各自独立地选自氢、烷基和卤素；R4是氢，且R5选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基和(NRARB)亚烷基；和其异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式和前药。
[0096] 在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、烷基和卤素；R4和R5是氢；和其异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式和前药。
[0097] 在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1、R2、R3，R4各自是氢，且R5是烷基。
[0098] 在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4各自是氢；且R5是甲基。
[0099] 在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1、R2和R3各自是氢。
[0100] 在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Y和Z各自独立地选自：
[0101] a)任选被1、2或3个R6取代的苯基；
[0102] b)任选被1、2或3个R6取代的吡啶基；和
[0103] c)取代基，独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基和(NRARB)羰基亚烷基。
[0104] 在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Y和Z各自独立地选自：
[0105] a)任选被1、2或3个R6取代的苯基；
[0106] b)任选被1、2或3个R6取代的咪唑基；和
[0107] c)取代基，独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基和(NRARB)羰基亚烷基。
[0108] 在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Y和Z各自独立地选自：
[0109] d)任选被1、2或3个R6取代的苯基；
[0110] e)任选被1、2或3个R6取代的三唑基；和
[0111] f)取代基，独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基和(NRARB)羰基亚烷基。
[0112] 在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是氢或烷基。在另一个实施方案中，R5是氢。在另一个实施方案中，R5是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R5是CH3。在另一个实施方案中，R5是CH2CH3。
[0113] 在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是氢或烷基。在另一个实施方案中，R4是氢。
[0114] 在一个实施方案中，R2选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、硝基、NRARB、NRARB亚烷基和(NRARB)羰基。在另一个实施方案中，R2是选自F、Cl、Br和I的卤素。在另一个实施方案中，R2是氟。在一个实施方案中，R2是氢。
[0115] 在另一个实施方案中，R3选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、硝基、NRARB、NRARB亚烷基和(NRARB)羰基。在另一个实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R1选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、硝基、NRARB、NRARB亚烷基和(NRARB)羰基。在另一个实施方案中，R1是氢。
[0116] 本文还公开了式(I)的化合物，其中Z是任选被1、2或3个R6取代的芳基；其中每个R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基。在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Z是任选地取代的苯基。在一个实施方案中，Z是苯基。 在另一个实施方案中，苯基任选被至少一个R6取代，R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基。在另一个实施方案中，R6是(NRARB)亚烷基。在另一个实施方案中，R6是CH2(NRARB)。在另一个实施方案中，R6是CH2(NRARB)，其中NRARB是吖丁啶、吡咯烷、哌啶或吗啉。在另一个实施方案中，RA是H或烷基。在另一个实施方案中，RA是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，RA是CH3。在另一个实施方案中，RB是H或烷基。在一个实施方案中，RB是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，RB是CH3。在另一个实施方案中，R6是CH2NHCH3。在另一个实施方案中，R6是CH2NCH3CH3。在一个实施方案中，R6是(C＝O)杂环烷基(C＝O)烷基。在一个实施方案中，R6是(C＝O)杂环烷基(C＝O)烷基，其中杂环烷基具有选自O、N和S的至少一个杂原子。在另一个实施方案中，杂环烷基具有两个N原子。在另一个实施方案中，R6是(C＝O)杂环烷基(C＝O)烷基，其中烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，烷基是环丙基。在另一个实施方案中，烷基是异丙基。在一个实施方案中，R6是
[0117]
[0118] 在另一个实施方案中，R6是
[0119]
[0120] 本文提供了式(I)的化合物，其中Z是任选地取代的杂芳基。在一个实施方案中，杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、哒嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、喹喔啉、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶、三唑、咪唑、噻吩、呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉和蝶啶。在一个实施方案中，Z是吡啶。在另一个实施方案中，Z是任选地取代的吡啶。
[0121] 本文还公开了式(I)的化合物，其中Y是任选被1、2或3个R6取代的芳基；其中每个R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基。在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Y是任选地取代的苯基。在一个实施方案中，Y是苯基。 在另一个实施方案中，苯基任选被至少一个R6取代，R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基。在另一个实施方案中，R6是CH2(NRARB)。在另一个实施方案中，RA是H或烷基。在另一个实施方案中，RA是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，RA是CH3。在另一个实施方案中，RB是H或烷基。在一个实施方案中，RB是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，RB是CH3。在另一个实施方案中，R6是CH2NHCH3。在另一个实施方案中，R6是CH2NCH3CH3。在一个实施方案中，R6是(C＝O)杂环烷基(C＝O)烷基。在一个实施方案中，R6是(C＝O)杂环烷基(C＝O)烷基，其中杂环烷基具有选自O、N和S的至少一个杂原子。在另一个实施方案中，杂环烷基具有两个N原子。在另一个实施方案中，R6是(C＝O)杂环烷基(C＝O)烷基，其中烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，烷基是环丙基。在另一个实施方案中，烷基是异丙基。在一个实施方案中，R6是
[0122]
[0123] 在另一个实施方案中，R6是
[0124]
[0125] 本文提供了式(I)的化合物，其中Y是任选地取代的杂芳基。在一个实施方案中，杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1，3，4-噁二唑、哒嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、喹喔啉、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶、三唑、咪唑、噻吩、呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉和蝶啶。在一个实施方案中，Y是吡啶。在另一个实施方案中，Y是任选地取代的吡啶。在一个实施方案中，Y是咪唑。在另一个实施方案中，Y是任选地取代的咪唑。
在一个实施方案中，Y是三唑。在另一个实施方案中，Y是任选地取代的三唑。
在一个实施方案中，Y是三唑。在另一个实施方案中，Y是任选地取代的三唑。
[0126] 在一个实施方案中，Y是取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基。在一个实施方案中，Y是烷基。在另一个实施方案中，Y是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，Y选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一个实施方案中，Y是异丙基。
[0127] 本文还公开了式(I)的化合物，其中Y是任选地取代的杂环烷基。在一个实施方案中，杂环烷基选自吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢 噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、thioxanyl、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。在另一个实施方案中，杂环烷基选自吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，3-氧硫杂环戊基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基和吡唑啉基。在另一个实施方案中，杂环烷基是哌啶基。
[0128] 在另一个方面中是式(IA)的化合物：
[0129]
[0130] 或其治疗可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、硝基、NRARB、NRARB亚烷基和(NRARB)羰基；
[0131] RA和RB独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以 下的1-3个杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代；R4和R5各自独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基和(NRARB)亚烷基；
[0132] A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；
[0133] Y选自：
[0134] a)任选被1、2或3个取代基R6取代的芳基；R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0135] b)任选被1、2或3个R6取代的杂芳基；R6是独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基亚烷基、硝基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳 硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0136] c)取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；和
[0137] n是0-4的整数；或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0138] 在另一个实施方案中是具有以下结构的式(IA)的化合物：
[0139]
[0140] 或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0141] 在一个实施方案中是式(IA)的化合物，其中Y是芳基。在另一个实施方案中，Y是杂芳基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中是式(IA)的化合物，其中苯基用至少一个R6取代。在另一个实施方案中，苯基用选自Br、Cl、F或I的至少一个R6取代。在一个实施方案中，R6是F。在一个实施方案中是式(IA)的化合物，其中苯基用选自(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基的至少一个R6取代。在一个实施方案中，R6是 (NRARB)C1-C6亚烷基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。在另一个实施方案中，RA和RB各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是乙基。在一个实施方案中是式(IA)的化合物，其中C3-C8环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在另一个实施方案中，C3-C8环烷基是环丙基。在一个实施方案中是式(IA)的化合物，其中R6是羟基亚烷基。在一个实施方案中，羟基亚烷基选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3和CH2CH2CH2CH2OH。在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有选自以下的1个杂原子或杂官能团：-O-、-NH或-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，杂官能团是-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。
[0142] 在一个实施方案中是式(IA)的化合物，其中Y是任选被至少一个R6取代的杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基选自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。在另一个实施方案中，杂芳基是咪唑。在另一个实施方案中，咪唑被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个 实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，杂芳基是呋喃。在另一个实施方案中，杂芳基是噻唑。在另一个实施方案中，杂芳基是1，3，4-噁二唑。在另一个实施方案中，杂芳基被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。
[0143] 在一个实施方案中是式(IA)的化合物，其中A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，且B不是OH。
[0144] 在另一个实施方案中是选自以下的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0145]
[0146] 在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Y是选自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉的杂芳基。在另一个实施方案中，Y是咪唑基。在另一个实施方案中，咪唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。 在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Y是取代的咪唑基，且Z选自芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z是芳基。
在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，芳基是被卤素取代的苯基。在另一个实施方案中，Z是杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，
2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。在另一个实施方案中，杂芳基是咪唑。在另一个实施方案中，咪唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。
在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，芳基是被卤素取代的苯基。在另一个实施方案中，Z是杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，
2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。在另一个实施方案中，杂芳基是咪唑。在另一个实施方案中，咪唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。
[0147] 在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Y是三唑基。在另一个实施方案中，三唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Y是取代的三唑基，且Z选自芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Z是芳基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，芳基是被卤素取代的苯基。在另一个实施方案中，Z是杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。在另一个实施方案中，杂芳基是三唑。在另一个实施方案中，三唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基 是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。
[0148] 在另一个实施方案中是选自以下的化合物：
[0149]
[0150] 或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0151] 在一个方面中是式(II)的化合物：
[0152]
[0153] 其中：
[0154] Y是任选被至少一个R6取代的芳基或杂芳基；
[0155] Z是任选被至少一个R6取代的芳基；
[0156] R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0157] R2选自氢、Br、Cl、I或F；
[0158] A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；
[0159] RA和RB独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团：：-O-、-NH、-N(C1-C6烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-NCO(C3-C8环烷基)、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代；或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0160] 在一个实施方案中是式(II)的化合物，其中Y是芳基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，苯基被选自Br、Cl、F或I的至少一个R6取代。在一个实施方案中，R6是F。在一个实施方案中，苯基被选自(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基的至少一个R6取代。在一个实施方案中，R6是(NRARB)C1-C6亚烷基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。在另一个实施方案中，RA和RB各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一 个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是乙基。在另一个实施方案中，C3-C8环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在另一个实施方案中，C3-C8环烷基是环丙基。在另一个实施方案中，R6是羟基亚烷基。在一个实施方案中，羟基亚烷基选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、CH2CH(OH)CH3和CH2CH2CH2CH2OH。在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有选自以下的1个杂原子或杂官能团：-O-、-NH或-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，杂官能团是-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-Cx烷基是甲基。
[0161] 在一个实施方案中是式(II)的化合物，其中Y是任选被至少一个R6取代的杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基选自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。在另一个实施方案中，杂芳基是咪唑。在另一个实施方案中，咪唑被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，杂芳基是呋喃。在另一个实施方案中，杂芳基是噻唑。在另一个实施方案中，杂芳基是1，3，4-噁二唑。在另一个实施方案中，杂芳基被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。
[0162] 在一个实施方案中是式(II)的化合物，其中Z是芳基。在另一个实施方案中，芳基是苯基。在另一个实施方案中，苯基被选自Br、Cl、F或I的至少一个R6取代。在另一个实施方案中，R6是F。在另一个实施方案中，R6是Cl。在一个实施方案中，苯基被选自(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基的至少一个R6取代。在另一个实施方案中，R6是(NRARB)C1-C6亚烷基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。在另一个实施方案中，RA和RB各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有选自以下的1个杂原子或杂官能团：-O-、-NH或-N(C1-C6烷基)。在另一个实施方案中，杂官能团是-N(C1-C6烷基)。在一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，R6是CH2(NRARB)，其中NRARB是吖丁啶、吡咯烷、哌啶或吗啉。在另一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，R2是F。
[0163] 在一个实施方案中是式(II)的化合物，其中A和B是氢。在另一个实施方案中，A和B独立地选自氢和C1-C6烷基。
[0164] 在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中Z是芳基，且Y独立地选自：
[0165] a)任选被1、2或3个R6取代的苯基；
[0166] b)任选被1、2或3个R6取代的咪唑基；
[0167] c)任选被1、2或3个R6取代的三唑基；和
[0168] d)取代基，独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基。
[0169] 在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中Z是苯基，且Y独立地选自：
[0170] e)任选被1、2或3个R6取代的苯基；
[0171] f)任选被1、2或3个R6取代的咪唑基；
[0172] g)任选被1、2或3个R6取代的三唑基；和
[0173] h)取代基，独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基。
[0174] 在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中Z是被1、2或3个R6取代的苯基，且Y独立地选自：
[0175] i)任选被1、2或3个R6取代的苯基；
[0176] j)任选被1、2或3个R6取代的咪唑基；
[0177] k)任选被1、2或3个R6取代的三唑基；和
[0178] l)取代基，独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基。
[0179] 在另一个实施方案中，A选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在另一个实施方案中，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基任选被OH、NO2、CN、Br、Cl、F和I取代。在另一个实施方案中，A是甲基。在另一个实施方案中，A选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，A是C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，A是OH。在另一个实施方案中，A是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一个实施方案中，A被OH、NO2或CN取代。在另一个实施方案中，A是氢。在另一个实施方案中，B是氢。在另一个实施方案中，B是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，B选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在另一个实施方案中，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基任选被OH、NO2、CN、Br、Cl、F和I取代。在另一个实施方案中，B是甲基。在另一个实施方案中，B选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，B是C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，B是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，A用OH、NO2或CN取代。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中A是氢，且B选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中B是氢，且A选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代。在另一个实施方案中， A和B均为氢。在另一个实施方案中，A和B均选自Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH。
在一个实施方案中，A被OH、NO2或CN取代。在另一个实施方案中，A是氢。在另一个实施方案中，B是氢。在另一个实施方案中，B是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，B选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在另一个实施方案中，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基任选被OH、NO2、CN、Br、Cl、F和I取代。在另一个实施方案中，B是甲基。在另一个实施方案中，B选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，B是C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，B是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，A用OH、NO2或CN取代。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中A是氢，且B选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中B是氢，且A选自Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代。在另一个实施方案中， A和B均为氢。在另一个实施方案中，A和B均选自Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH。
[0180] 本文还描述了式(I)、(IA)或(II)的化合物的立体异构体，如对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。在一个实施方案中是具有以下结构的式(II)的化合物的立体异构体：
[0181]
[0182] 其中：
[0183] Y是任选被至少一个R6取代的芳基或杂芳基；
[0184] Z是任选被至少一个R6取代的芳基；
[0185] A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；
[0186] R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫 基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；
[0187] R2选自氢、Br、Cl、I或F；
[0188] RA和RB独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-NCO(C3-C8环烷基)、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代；或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0189] 在一个实施方案中是如上所示的式(II)的化合物的立体异构体，具有如上所示的取代基，其中R2是氟。在另一个实施方案中是如上所示的式(II)的化合物，具有如上所示的取代基，其中Y是咪唑基。在另一个实施方案中是如上所示的式(II)的化合物，具有如上所示的取代基，其中Y的咪唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中是如上所示的式(II)的化合物，具有如上所示的取代基，其中Y是三唑基。在另一个实施方案中是如上所示的式(II)的化合物，具有如上所示的取代基，其中Y的三唑基被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中是如上所示的式(II)的化合物，具有如上所示的取代基，其中Y基团是芳基。在另一个实施方案中是如上所示的式(II)的化合物，具有如上所示的取代基，其中Y的芳基是苯基。在另一个实施方案中，苯基被卤素取代。在另一个实施方案中，卤素是F。 在另一个实施方案中，卤素选自Br、Cl和I。在另一个实施方案中是如上所示的式(II)的化合物，具有如上所示的取代基，其中Z是芳基。在另一个实施方案中是如上所示的式(II)的化合物，具有如上所示的取代基，其中Z的芳基是苯基。在另一个实施方案中，Z的苯基被选自F、Br、Cl和I的卤素取代。在另一个实施方案中，Z的苯基被F取代。在另一个实施方案中，Z的苯基被C1-C6亚烷基(NRARB)取代。在另一个实施方案中，C1-C6亚烷基是亚甲基。在另一个实施方案中，NRARB是吖丁啶。
[0190] 在一个实施方案中是选自以下的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0191] (8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0192] (8R，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0193] (8S，9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0194] (8R，9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0195] (8S，9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0196] (8R，9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0197] (8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0198] (8R，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0199] (8S，9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0200] (8R，9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0201] (8S，9R)-8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，和
[0202] (8R，9S)-8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
[0203] 在一个方面中是选自以下的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0204] 9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0205] 8，9-双(4-(甲基氨基)甲基)苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0206] 8，9-二(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0207] 8，9-二(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0208] 8，9-二(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-cfe]酞嗪-3(7H)-酮；
[0209] 9-异丙基-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0210] 9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0211] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0212] 9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0213] 8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-1H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0214] 8，9-双(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0215] 9-(4-(羟基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0216] 9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0217] 8，9-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0218] 9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0219] 9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0220] 8，9-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0221] 9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0222] 9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0223] 8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0224] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0225] 9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0226] 9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0227] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0228] 8-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0229] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0230] 8-(4-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0231] 8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0232] 9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0233] 9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羟基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0234] 9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞酞嗪-3(7H)-酮；
[0235] 9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0236] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0237] 9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0238] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0239] 9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0240] 9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0241] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0242] 9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0243] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0244] 9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0245] 9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0246] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0247] 9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0248] 9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0249] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0250] 9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0251] 9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0252] 9-苯基-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0253] 9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0254] 5-氟-9- 苯 基-8-(吡 啶-4- 基)-8，9-二 氢 -2H-吡 啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
[0255] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0256] 5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0257] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0258] 5-氟-8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0259] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮；
[0260] 5-氟-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮；
[0261] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮；
[0262] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮；
[0263] 5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮；
[0264] 5-氟-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮；
[0265] 7-甲基-8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0266] 7-乙基-8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0267] 5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0268] 5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0269] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0270] 9-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0271] 9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0272] 8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0273] 9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0274] 8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0275] 9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0276] 8-(1-甲基-]H-咪唑-2-基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0277] 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0278] 8，9-双(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0279] 9-(1H- 咪 唑 -2- 基 )-8- 苯 基 -8，9- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
[0280] 9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0281] 8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0282] 9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0283] 9-(3-((二乙基氨基)甲基)苯基)-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0284] 9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0285] 8-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0286] 9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0287] 9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0288] 9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0289] 8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0290] 8，9-双(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0291] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0292] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0293] 8，9-双(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0294] 9-(3-((环丙基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0295] 8-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0296] 8-(3-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0297] 8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0298] 5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0299] 9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0300] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0301] 8-(4-((二 甲 基 氨 基 )甲 基 )苯 基)-5- 氟-9-(1-甲 基-1H-1，2，4- 三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0302] 8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0303] 8-(4-氟苯基)-9-(1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0304] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0305] 9-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0306] 9-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0307] 8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0308] 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0309] 8-(4-氟 苯基 )-9-(噻 唑-2-基)-8，9-二 氢-2H- 吡啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
[0310] 9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0311] 8-(4-((4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0312] 8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0313] 9-(4-氟苯基)-8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0314] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0315] 9-(4-氟苯基)-8-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0316] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0317] 9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0318] 8-(4-氟苯基)-9-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0319] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0320] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0321] 5-氯-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0322] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0323] 8，9-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0324] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0325] 8-(4-((3，4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0326] 8-(4-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0327] 9-苯基-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0328] 9-苯基-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0329] 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0330] 9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0331] 9-(4-氟 苯基 )-8-(喹 啉-6-基)-8，9-二 氢-2H- 吡啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
[0333] 9-(4-氯苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0334] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0335] 8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0336] 8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0337] 9-(4-氯苯基)-8-(4-(二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0338] (E)-6-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；
[0339] 5-氟-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0340] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-乙基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0341] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-异丙基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0342] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0343] 8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-对甲苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0344] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0345] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0346] 8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0347] 9-(4-氟苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0348] 5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0349] 9-(4-氟苯基)-9-羟基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
[0350] (8S，9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0351] (8R，9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0352] (8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0353] (8R，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0354] (8S，9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0355] (8R，9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0356] (8S，9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0357] (8R，9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0358] (8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0359] (8R，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0360] (8S，9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0361] (8R，9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，
[0362] (8S，9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，和
[0363] (8R，9S)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
[0364] 在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其含有式(I)、(IA)或(II)的化合物或立体异构体，或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的前药以及药学可接受的载体、赋形剂、粘结剂或稀释剂。
[0365] 一些实施方案提供了一种在认为需要治疗的个体中抑制PARP的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0366] 在一个实施方案中，本文提供了一种治疗通过抑制PARP而改善的疾病的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)、(IA)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述疾病选自：血管疾病；感染性休克；缺血性损伤；再灌注损伤；神经毒性；失血性休克；炎性疾病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；和心血管手术后细胞毒性的急性治疗。
[0367] 在一些实施方案中，本文提供了一种治疗癌症的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)、(IA)或(II)的化合物。
[0368] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中增强细胞毒性癌症治疗功效的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0369] 在一些实施方案中，本文提供了治疗癌症的方法，包括向需要治疗的个体联合施用治疗有效量的式(I)、(IA)或(II)的化合物以及电离辐射或一种或多种化疗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物与电离辐射或一种或多种化疗剂同时施用。在其他实施方案中，本文所述的化合物与电离辐射或一种或多种化疗剂依次施用。
[0370] 在一些实施方案中，本文提供了治疗癌症的方法，包括向需要治疗的个体联合施用治疗有效量的式(I)、(IA)或(II)的化合物以及电离辐射和一种或多种化疗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物与电离辐射或一种或多种化疗剂同时施用。在其他实施方案中，本文所述的化合物与电离辐射或一种或多种化疗剂依次施用。
[0371] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌或宫颈癌的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0372] 在一些实施方案中，本文提供了治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)、(IA)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，该癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用HR修复DNA DSB的能力。在一些实施方案中，所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺失表型。在一些实施方案中，所述癌细胞的BRCA1或BRCA2缺失。在一些实施方案中，本文提供的方法包括治疗对于在编码HR依赖性DNA DSB修复途径的组成部分的基因中的突变是杂合的个体。在一些实施方案中，个体对于BRCA1和/或BRCA2中的突变是杂合的。在一些实施方案中，所述治疗癌症的方法包括治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和/或前列腺癌。在一些实施方案中，所述治疗癌症的方法还包括施用电离辐射或化疗剂。
[0373] DNA错配修复(MMR)系统的主要功能是消除DNA复制过程中可能产生的单碱基错配和插入-删除环。插入-删除环源自微卫星序列内的短重复单元的增加或损失，也被称为微卫星不稳定性(MSI)。至少需要6种不同的MMR蛋白。对于错配识别，根据待修复损伤的类型，MSH2蛋白与MSH6或MSH3形成异二聚体(单碱基错配的校正需要MSH6，而MSH3和MSH6均可能有助于校正插入-删除环)。MLH1和PMS2异二聚体协调错配识别复合体和MMR所需的其他蛋白之间的相互作用。这些额外的蛋白可至少包括核酸外切酶1(EXO1)，可能包括解旋酶、增殖细胞核抗原(PCNA)、 单链DNA结合蛋白(RPA)及DNA聚合酶δ和ε。除了PMS2之外，MLH1可以与另外两个蛋白MLH3和PMS1形成异二聚体。最近的观察表明，单碱基错配的校正需要PMS2，PMS2和MLH3都有助于插入-删除环的校正。已知除MMR之外的功能所需要的人类MMR蛋白的其他同源物。这些蛋白包括减数分裂(和可能的有丝分裂)重组所需的MSH4和MSH5，但不认为参与MMR。
[0374] 人类MMR基因的种系突变导致易患遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC)，其是人类中最常见的癌症综合征之一。在早期诊断出来并作为常染色体显性遗传性状传递的过量结肠癌和确定的肠外肿瘤谱构成了该综合征的临床定义。作为HNPCC标志的MSI还出现在大约15％～25％的结直肠和其他器官的散发肿瘤中。根据国际标准，高度MSI(MSI-H)是指在5个位点中两个或以上的不稳定性或者所有研究的微卫星位点中≥30％～40％的不稳定性，而较少位点的不稳定性被称为低MSI(MSI-L)。在非HNPCC癌症中(例如，乳腺癌、前列腺癌和肺癌)，MSI以显著比例(2％～50％的肿瘤)发生。基于不稳定标记的比例，可以按与HNPCC癌症相似方式区分这些癌症中的分类MSS、MSI-L和MSI-H。在一个实施方案中是治疗错配DNA修复途径缺失的癌症的方法。在另一个实施方案中是治疗因减少或受损的DNA修复途径而表现出微卫星不稳定性的癌症的方法。在另一个实施方案中是治疗因减少或受损的DNA修复途径而表现出基因组不稳定性的癌症的方法。
[0375] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗与包括但不限于心肌梗死、中风、其他神经损伤和器官移植相关的缺血性再灌注损伤的方法， 包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0376] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗再灌注(包括但不限于眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注)的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0377] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗炎性疾病(包括但不限于关节炎、痛风、炎性肠道疾病、CNS炎症、多发性硬化症、过敏性脑炎、败血症、感染性休克、失血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎)的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0378] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗免疫性疾病或紊乱(如风湿性关节炎和感染性休克)的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0379] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗退行性疾病(包括但不限于糖尿病和帕金森氏病)的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0380] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗低血糖症的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0381] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗逆转录病毒感染的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0382] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗过量服用对乙酰氨基酚后的肝毒性的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0383] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗由阿霉素和铂系抗肿瘤药物引起的心脏和肾脏毒性的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0384] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗硫芥子气继发的皮肤损伤的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0385] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中抑制PARP酶的药物的用途。
[0386] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中抑制肿瘤生长的药物的用途。
[0387] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗癌症的药物的用途。
[0388] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤的药物的用途。
[0389] 一些实施方案提供了在认为需要治疗的个体中治疗包括但不限于糖尿病和帕金森氏病的退行性疾病的方法，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0390] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中增强细胞毒性癌症治疗功效的药物的用 途，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0391] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗与包括但不限于心肌梗死、中风、其他神经损伤和器官移植相关的缺血性再灌注损伤的药物的用途，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0392] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗再灌注(包括但不限于眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注)的药物的用途，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0393] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗炎性疾病(包括但不限于关节炎、痛风、炎性肠道疾病、CNS炎症、多发性硬化症、过敏性脑炎、败血症、感染性休克、失血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎)的药物的用途，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0394] 一些实施方案了提供式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的哺乳动物中治疗免疫性疾病或紊乱(如风湿性关节炎和感染性休克)的药物的用途，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0395] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗低血糖症的药物的用途，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0396] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗逆转录病毒感染的药物的用途，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0397] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗过量服用对乙酰氨基酚后的肝毒性的药物的用途，包括向该个体施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0398] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗由阿霉素和铂系抗肿瘤药物引起的心脏和肾脏毒性的药物的用途，包括向哺乳动物施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0399] 一些实施方案提供了式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐在制备用于在认为需要治疗的个体中治疗硫芥子气继发的皮肤损伤的药物的用途，包括向哺乳动物施用治疗可接受量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或其治疗可接受的盐。
[0400] 本文提供了一种制品，其包括包装材料、在所述包装材料内的本文提供的化合物和标签，其中所述化合物有效地用于调节酶聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治疗、预防或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状，且其中所述标签表明所述化合物或组合物，或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的前药或药学可接受的溶剂化物用于治疗、预防 或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状。
[0401] 上述内容的各种变量的任意组合也在本文描述范围内。
[0402] 在一个实施方案中，本文公开了药物组合物，其含有本文公开的化合物、任何所述化合物的药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的前药、或药学可接受的溶剂化物。在一些实施方案中，所述药物组合物还含有药学可接受的稀释剂、赋形剂或粘结剂。在一些实施方案中，所述药物组合物还含有第二种药物活性成分。
[0403] 在一个实施方案中，患者中PARP介导的疾病或病症或患者中PARP依赖性疾病或病症是癌症或非癌症紊乱。在一些实施方案中，疾病或病症是医源性的。
[0404] 在一些实施方案中是在个体中降低/抑制PARP活性的方法，包括向该个体施用至少一次有效量的本文描述的化合物。
[0405] 本文提供的一些实施方案是在个体中直接或间接调节(包括降低和/或抑制)PARP活性的方法，包括向该个体施用至少一次有效量的至少一种本文描述的化合物。
[0406] 在另一些实施方案中是治疗PARP介导的病症或疾病的方法，包括向该个体施用至少一次有效量的至少一种本文描述的化合物。
[0407] 一些实施方案包括本文描述的化合物在制备用于在个体中治疗疾病或病症的药物的用途，其中至少一种PARP蛋白的活性有助于疾病或病症的病理和/或症状。
[0408] 在上述实施方案的任一种中，进一步的实施方案是通过肠内、肠外或两者进行施用的实施方案，且其中：
[0409] (a)向个体全身施用有效量的化合物；
[0410] (b)向个体口服施用有效量的化合物；
[0411] (c)向个体静脉内施用有效量的化合物；
[0412] (d)吸入施用有效量的化合物；
[0413] (e)鼻腔施用有效量的化合物；
[0414] (f)向个体注射施用有效量的化合物；
[0415] (g)向个体表面(真皮)施用有效量的化合物；
[0416] (h)眼部施用有效量的化合物；和/或
[0417] (i)向个体直肠施用有效量的化合物。
[0418] 在上述任一实施方案中，进一步的实施方案是包括单次施用有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中向个体施用化合物(i)一次；(ii)一天多次；(iii)频繁施用；或(iv)连续施用。
[0419] 在上述任一实施方案中，进一步的实施方案是包括多次施用有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中：
[0420] (i)以单剂量施用化合物；
[0421] (ii)多次施用之间的时间间隔为6小时；
[0422] (iii)每8小时向个体施用化合物。
[0423] 在进一步或备选实施方案中，所述方法包括药物假期，其中化合物的施用被暂时中止或正在施用的化合物的剂量被暂时减少；在药物假期结束时，化合物的剂量恢复。在一些实施方案中，药物假期的长度可在2天到1年间变化。
[0424] 在涉及到增殖性紊乱(包括癌症)的治疗的任一上述实施方案中，进一步的实施方案包括施用至少一种额外药物，其选自阿仑单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化或者非聚乙二醇化)、贝伐单抗、西妥昔单抗、铂类化合物如顺铂、克拉屈滨、柔红霉素/阿霉素/去甲氧柔红霉素、依立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥单抗、甲氨蝶呤、紫杉醇、 替莫唑胺、硫鸟嘌呤、包括激素(抗雌激素激素类似物、抗雄激素激素类似物、促性腺激素释放性激素类似物)的药物类、干扰素(例如α干扰素)、氮芥(例如马利兰、马法兰或二氯甲基二乙胺)、类维生素A(例如维甲酸)、拓扑异构酶抑制剂(例如依立替康或拓扑替康)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，gefinitinib或伊马替尼)以及治疗因这些治疗引起的征候或症状的药剂(包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/奥坦西隆/帕诺斯琼和屈大麻酚)。
[0425] 本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特点和优点从以下说明中将变得很明显。然而，应该理解，说明和具体例子以及具体实施方案仅是说明目的，因为在本说明书精神和范围内各种变化和修改根据详细说明将是显而易见的。
[0426] 本文描述了化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和药物、以及使用所述化合物治疗或预防与PARP活性相关的疾病或病症的方法。
[0427] 本文描述了具有抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性的化合物。在一些实施方案中，所述化合物具有式(I)、(IA)或(II)所示的结构。
[0428] 哺乳动物的酶PARP-1是多结构域蛋白。PARP-1通过其识别并迅速结合到DNA单或双链断裂的能力而参与到DNA损伤的信号转导。D’Amours等人，Biochem.J，342，249-268(1999)；和Virag等人，Pharmacological Reviews，vol.54，no.3，375-429(2002)的公开内容通过参考并入本文。
[0429] 聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的家族包括大约18种蛋白，所有这些都在其催化结构域显示出一定水平的同源性，但细胞功能不同。PARP-1和PARP-2是该家族的独特成员，其催化活性由DNA链断裂的发生而刺激。Ame等人，BioEssays，26(8)，882-893(2004)的公开内容通过参考并入本文。
[0430] PARP-1参与各种DNA相关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复并影响端粒长度和染色体稳定性。D’Adda di Fagagna等人，Nature Gen，23(1)，76-80(1999)。
[0431] 对PARP-1调节DNA修复和其他过程的研究确定了PARP-1在细胞核内形成聚(ADP-核糖)链的重要性。与DNA结合的激活的PARP-1利用NAD+在各种核靶蛋白上合成聚(ADP-核糖)，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身。Althaus，F.R.和Richter，C，ADP-Ribosylation of Proteins：Enzymology and Biological Significance，Springer-Verlag，Berlin(1987)；和 Rhun 等 人，Biockem.Biophys.Res.Commun，245，1-10(1998)的公开内容通过参考并入本文。
[0432] 聚(ADP-核糖)基化也与恶变有关。例如，PARP-1活性在SV40-转化的成纤维细胞的分离核中较高，而白血病细胞和结肠癌细胞比同等正常白细胞和结肠粘膜的酶活性更高。此外，与良性前列腺细胞相比，恶性前列腺肿瘤具有更高水平的活性PARP，这与更高水平的遗传不稳定性相关。Miwa等人，Arch Biochem.Biophys，181，313-321(1977)；Burzio等人，Proc.Soc.Exp.Biol Med.，149，933-938(1975)；Hirai等人，Cancer Res.，43，
3441-3446(1983)；和Mcnealy等人，Anticancer Res.，23，1473-1478(2003)的公开内容通过参考并入本文。
3441-3446(1983)；和Mcnealy等人，Anticancer Res.，23，1473-1478(2003)的公开内容通过参考并入本文。
[0433] 在用烷化剂处理的细胞中，PARP的抑制导致DNA链断裂和细胞死亡明显增加。PARP-1抑制剂也通过抑制潜在致命损伤的修复增强辐射响应的效果。PARP抑制剂对射线增敏的缺氧肿瘤细胞也是有效的。在某些肿瘤细胞系中，PARP活性的化学抑制也与对极低辐射剂量的明显增敏有关。
[0434] 此外，PARP-1敲除(PARP-/-)动物对于烷化剂和γ射线照射呈现出基因组的不稳定性。数据显示，PARP-1和PARP-2在维护基因组稳定性方面拥有重叠和非冗余功能，使它们成为令人感兴趣的目标。Wang等人，Genes Dev.，9，509-520(1995)；Menissier de Murcia等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，7303-7307(1997)；和Menissier de Murcia等人，EMBO.J.，22(9)，2255-2263(2003)的公开内容通过参考并入本文。
[0435] PARP-1在某些血管疾病中也起作用，例如，感染性休克、缺血性损伤和神经毒性。如PARP-1抑制剂研究显示，导致DNA中的链断裂的氧自由基DNA损伤(其随来由PARP-1识别)是这种疾病状态的主要作用因子。PARP在失血性休克发病机理中也发挥作用。
Cantoni等 人，Biochim.Biophys.Acta，1014，1-7(1989)；Szabo等 人，J.Clin.Invest.，
100，723-735(1997)；Cosi等人，J.Newosci.Res.，39，3846(1994)；Said等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，93，4688-4692(1996)；和Liaudet 等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，
97(3)，10203-10208(2000)的公开内容通过参考并入本文。
Cantoni等 人，Biochim.Biophys.Acta，1014，1-7(1989)；Szabo等 人，J.Clin.Invest.，
100，723-735(1997)；Cosi等人，J.Newosci.Res.，39，3846(1994)；Said等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，93，4688-4692(1996)；和Liaudet 等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，
97(3)，10203-10208(2000)的公开内容通过参考并入本文。
[0436] 此外，通过PARP-1活性的抑制阻断哺乳动物细胞的有效逆转录病毒感染。重组逆转录病毒载体感染的抑制发生在各种不同的细胞类型中。在一些实施方案中，PARP-1的抑制剂用在抗病毒治疗和癌症治疗中。Gaken等人，J.Virology，70(6)，3992-4000(1996)的公开内容通过参考并入本文。
[0437] 此外，在一些实施方案中，PARP-1抑制延迟了人成纤维细胞中的老化特性的发作。虽然不希望受任何理论约束，这可能与PARP在控制端粒功能中起到的作用相关。Rattan和Clark，Biochem.Biophys.Res.Comm.，201(2)，665-672(1994)；和d′Adda di Fagagna等人，Nature Gen，23(1)，76-80(1999)的公开内容通过参考并入本文。
[0438] 在一些实施方案中，PARP抑制剂与炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗相关。Szabo C.，Role of Poly(ADP-Ribose)Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation，In PARP as a Therapeutic Target；Ed J.Zhang，2002，CRC Press；169-204；Zingarelli，B 等 人，Immunology，113(4)，
509-517(2004)；和Jijon，H.B.等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，279，G641-G651(2000)的公开内容通过参考并入本文。
509-517(2004)；和Jijon，H.B.等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，279，G641-G651(2000)的公开内容通过参考并入本文。
[0439] 在一些实施方案中，PARP抑制剂(例如式(I)、(IA)或(II)所示的)可用于：(a)通过例如抑制细胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性防止或抑制聚(ADP-核糖)链形成；(b)治疗血管疾病；感染性休克；脑和心血管的缺血性损伤；脑和心血管的再灌注损伤；神经毒性，包括对中风和帕金森氏病的急性和慢性治疗；失血性休克；炎性疾病，如关节炎、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎和克罗恩病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；以及对心血管手术后的细胞毒性或通过抑制PARP的活性改善的疾病的急性治疗；(c)在癌症治疗中用作辅助治疗或增强用电离辐射和/或化疗剂治疗肿瘤细胞的功效。
[0440] 在具体实施方案中，本文提供的化合物(例如式(I)、(IA)或(II))与以下试剂一同用于抗癌的联合治疗中(或作为辅助治疗)：烷化剂，如甲磺酸甲 酯(MMS)、替莫唑胺与达卡巴嗪(DTIC)；拓扑异构酶-1抑制剂，如拓扑替康、伊立替康、鲁吡替康、依喜替康、勒托替康、吉马替康、二氟替康(高喜树碱)；以及7-取代的非-silatecans；7-甲硅烷基喜树碱，BNP 1350；和非喜树碱拓扑异构酶-I抑制剂，如吲哚咔唑；双拓扑异构酶-I和II抑制剂，如苯并吩嗪、XR 11576/MLN 576和苯并吡啶并吲哚。在一些实施方案中，根据特定药剂的施用方法，例如作为静脉内制剂或通过口服施用这样的组合。
[0441] 在一些实施方案中，将PARP抑制剂(例如式(I)、(IA)或(II)的化合物)用于治疗通过抑制PARP改善的疾病，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物(在一个实施方案中，化合物处于药物组合物的形式)。在一些实施方案中，将PARP抑制剂(例如式(I)、(IA)或(II)的化合物)用于治疗癌症，包括向需要治疗的个体联合施用治疗有效量的本文提供的化合物(在一个实施方案中，化合物处于药物组合物的形式)和放疗(电离辐射)或化疗剂，所述施用同时或依次进行。
[0442] 在一些实施方案中，将PARP抑制剂(例如式(I)、(IA)或(II)的化合物)用于制备用于治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺失的癌症的药物，或用于治疗患有HR依赖性DNA DSB修复活性缺失的癌症的患者，包括向所述患者施用治疗有效量的所述化合物。
[0443] HR依赖性DNA DSB修复途径通过同源机理修复DNA中的双链断裂(DSB)以重新形成连续的DNA螺旋。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52 (NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)和NBS1(NM_002485)。参与HR依赖性DNA DSB修复途径的其他蛋白包括调控因子，如EMSY。HR组分也记载在Wood等人，Science，291，1284-1289(2001)中，其公开内容通过参考并入本文。K.K.Khanna和S.P.Jackson，Nat.Genet.27(3)：247-254(2001)；和Hughes-Davies等人，Cell，115，第523-535页的公开内容通过参考并入本文。
[0444] 在一些实施方案中，HR依赖性DNA DSB修复缺失的癌症包含一种或多种癌细胞，该癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用该途径修复DNA DSB的能力，即HR依赖性DNA DSB修复途径的活性在一种或多种癌细胞中降低或废除。
[0445] 在一些实施方案中，HR依赖性DNA DSB修复途径中的一种或多种组分的活性在具有HR依赖性DNA DSB修复缺失的癌症的个体的一种或多种癌细胞中废除。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括以上列举的组分。
[0446] 在一些实施方案中，癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺失表型，即BRCA1和/或BRCA2活性在癌细胞中降低或废除。在一些实施方案中，具有这种表型的癌细胞缺失BRCA1和/或BRCA2，即BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性在癌细胞中降低或废除，例如通过编码核酸中的突变或多态性，或通过编码调控因子的基因中的扩增、突变或多态性，例如编码BRCA2调控因子的EMSY基因，或通过表观遗传机制，如基因启动子甲基化。
[0447] BRCA1和BRCA2肿瘤抑制剂，其野生型等位基因在杂合载体的肿瘤中经常丢失。BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌相关。编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增与乳腺癌和卵巢癌相关。Jasin M，Oncogene，21(58)，8981-93(2002)；Tutt等人，Trends Mol Med.，
8(12)，571-6，(2002)；和Radice，P.J，Exp Clin Cancer Res.，21(3Suppl)，9-12(2002)的公开内容通过参考并入本文。
8(12)，571-6，(2002)；和Radice，P.J，Exp Clin Cancer Res.，21(3Suppl)，9-12(2002)的公开内容通过参考并入本文。
[0448] BRCA1和/或BRCA2中承载的突变也使卵巢癌、前列腺癌和胰脏癌的风险升高。
[0449] 在一些实施方案中，个体对于BRCA1和/或BRCA2或其调控因子中的一种或多种变体(如突变和多态性)是杂合的。BRCA1和BRCA2中的变体的检测记载在例如EP699 754、EP 705 903、Neuhausen，S.L.和Ostrander，E.A，，Genet.Test，1，75-83(1992)；
Janatova M等人，Neoplasma，50(4)，246-50(2003)中，它们的的公开内容通过参考并入本文。BRCA2结合因子EMSY的扩增测定记载在Hughes-Davies等人，Cell，115，523-535中。
Janatova M等人，Neoplasma，50(4)，246-50(2003)中，它们的的公开内容通过参考并入本文。BRCA2结合因子EMSY的扩增测定记载在Hughes-Davies等人，Cell，115，523-535中。
[0450] 在某些情况下，与癌症相关的突变和多态性通过在核酸水平下检测变体核酸序列的存在，或通过在蛋白水平下检测变体(即，突变体或等位基因变体)多肽的存在来检测。
[0451] 定义
[0452] 除非另有规定，本文使用的所有技术和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本节定义为准。当参考URL或其他标识或地址，应该理解这样的标识符可以改变，互联网上的特定信息可以发生变化，但通过搜索互联网可以找到同等的信息。所 述参考证明了此类信息可获得并且公开传播。
[0453] 应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是解释说明性的，对要求保护的主题没有限制。在本申请中，单数的使用包括复数，除非另有明确说明。必须指出，在本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一种”或“一个”包括复数指代，除非文意另有明确规定。在本申请中，使用“或”是指“和/或”，除非另有说明。此外，各种形式的术语“包括”的使用不是限制性的。
[0454] 除非另有说明，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的传统方法。除非有具体的定义，使用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。在一些实施方案中，标准技术被用于重组的DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。在一些实施方案中，例如，使用制造商说明书的试剂盒或按常规或如本文描述的技术进行反应和纯化技术。
[0455] 在本申请和所附权利要求书中使用的以下术语具有以下含义：
[0456] 本文中使用的术语“烯基”是指含有2-10个碳原子并含有通过除去两个氢形成的至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状(在这种情况下，也称作“环烯基”)烃。在一些实施方案中，取决于结构，烯基是单基或双基(即，亚烯基)。在一些实施方案中，烯基任选被取代。烯基的示例性例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
[0457] 本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的烷基。烷氧基的示例性例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
[0458] 本文中使用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链、支链或环状(在这种情况下，也称作“环烷基”)烃。烷基的示例性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
[0459] 本文中使用的术语“C1-C6-烷基”是指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状(在这种情况下，也称作“环烷基”)烃。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基和正己基。
[0460] 本文中使用的术语“环烷基”是指仅含有碳和氢的单环或多环基团，包括饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的那些。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。环的代表性例子包括但不限于以下部分：
[0461]
[0462] 在一些实施方案中，取决于结构，环烷基是单基或双基(例如，环亚烷基)。
[0463] 本文中使用的术语“环烷基”是指任选被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的基团：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基亚烷基、巯基、氧代、-NRARA和(NRARB)羰基。
[0464] 本文中使用的术语“环烷基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性例子包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。
[0465] 本文中使用的术语“碳环”是指含有一种或多种共价闭合的环结构并且形成环骨架的原子均为碳原子的化合物。
[0466] 本文中使用的术语“碳环”是指其中形成环的每个原子是碳原子的环。碳环包括由3、4、5、6、7、8、9或多于9个碳原子形成的碳环。碳环任选被取代。
[0467] 本文中使用的术语“烷氧基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的至少一个如本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的示例性例子包括但不限于2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、叔丁氧基乙基和甲氧基甲基。
[0468] 本文中使用的术语“烷氧基羰基”是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的如本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的示例性例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
[0469] 本文中使用的术语“烷氧基羰基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的如本文定义的烷氧基羰基。
[0470] 本文中使用的术语“烷基羰基”是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的如本文定义的烷基。烷基羰基的示例性例子包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
[0471] 本文中使用的术语“烷基羰氧基”是指通过氧原子与母分子部分连接的如本文定义的烷基羰基。烷基羰氧基的示例性例子包括但不限于乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁基羰氧基。
[0472] 本文中使用的术语“烷硫基”或“硫代烷氧基”是指通过硫原子与母分子部分连接的如本文定义的烷基。烷硫基的示例性例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、丁硫基、叔丁硫基和己硫基。
[0473] 本文中使用的术语“烷硫基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的如本文定义的烷硫基。烷硫基烷基的示例性例子包括但不限于甲硫基甲基、2-(乙硫基)乙基、丁硫基甲基和己硫基乙基。
[0474] 本文中使用的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链、支链烃。在一些实施方案中，炔基任选被取代。炔基的示例性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
[0475] 本文中使用的术语“芳香基”是指具有含有4n+2π电子的离域π-电子体系的平面环，其中n是整数。在一些实施方案中，芳香环由5、6、7、8、9或多于9个原子形成。在其他实施方案中，芳香基任选被取代。该术语包括单环或稠环多环(即，共用相邻碳原子对的环)基团。
[0476] 本文中使用的术语“芳基”是指其中形成环的每个原子是碳原子的芳香环。在一些实施方案中，芳基环由5、6、7、8、9或多于9个碳原子形成。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
[0477] 在一些实施方案中，本文中使用的术语“芳基”是指是任选被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代的芳基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羰基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基亚烷基、巯基、硝基、-NRARA和(NRARB)羰基。
[0478] 本文中使用的术语“芳基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的如本文定义的芳基。芳基烷基的示例性例子包括但不限于苄基、2-苯基乙基、-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
[0479] 本文中使用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
[0480] 本文中使用的术语“羧基”是指-COOH基团。
[0481] 本文中使用的术语“氰基”是指-CN基团。
[0482] 本文中使用的术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
[0483] 本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
[0484] 本文中使用的术语“巯基”是指-SH基团。
[0485] 本文中使用的术语“硝基”是指-NO2基团。
[0486] 本文中使用的术语“羟基”是指-OH基团。
[0487] 本文中使用的术语“氧代”是指＝O基团。
[0488] 本文中使用的术语“键”或“单键”是指两个原子之间或当由键连接的原子被认为是更大结构的一部分时两个部分之间的化学键。
[0489] 本文中使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括其中至少一个氢被卤素原子取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。在两个或更多个氢原子被卤素原子取代的一些实施方案中，卤素原子彼此相同。在两个或更多个氢原子被卤素原子取代的另一些实施方 案中，卤素原子彼此不相同。术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤素是氟。在一些实施方案中，卤代烷基任选被取代。
[0490] 术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1，y＝1和x＝2，y＝0。在一些实施方案中，当x＝2时，烷基与它们连接的N原子一起任选地形成环系。
[0491] 本文中使用的术语“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳结合)和杂环烷基(经环碳结合)。在一些实施方案中，酰胺部分在氨基酸或肽分子与本文所述的化合物之间形成键，从而形成前药。在一些实施方案中，本文所述的化合物上的任何胺或羧基侧链被酰胺化。
[0492] 术语“酯”是指具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳结合)和杂环烷基(经环碳结合)。在一些实施方案中，本文描述的化合物上的任何羟基或羧基侧链被酯化。
[0493] 本文中使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选地取代的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个骨架链原子是选自碳之外的原子，例如，氧、氮、硫、硅、磷或其组合。
[0494] 本文中使用的术语“杂原子”指碳或氢之外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在存在两个或更多个杂原子的实施方案中，两个或更多个杂原子彼此相同，或两个或更多个杂原子中的一些或全部彼此不相同。
[0495] 本文中使用的术语“环”是指任何共价闭合的结构。环包括例如碳环(例如，芳基和环烷基)、杂环(例如，杂芳基和杂环烷基)、芳香基(例如，芳基 和杂芳基)和非芳香基(例如，环烷基和杂环烷基)。在一些实施方案中，环任选被取代。在一些实施方案中，环形成环系的一部分。
[0496] 本文中使用的术语“环系”是指两个或更多个的环，其中两个或更多个环稠合。术语“稠合”是指其中两个或更多个环共用一个或多个键的结构。
[0497] 术语“杂芳基”或“杂芳香基”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含N的“杂芳香基”或“杂芳基”部分是指其中环的至少一个骨架原子是氮原子的芳香基团。在一些实施方案中，多环杂芳基是稠合或非稠合的。杂芳基的示例性例子包括但不限于以下部分：
[0498]
[0499] 在一些实施方案中，取决于结构，杂芳基是单基或双基(即，亚杂芳基)。
[0500] 术语“杂芳基”是指被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基亚烷基、巯基、硝基、-NRARB和-(NRARB)羰基。
[0501] 本文中使用的术语“杂芳基烷基”是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的示例性例子包括但不限于吡啶基甲基。
[0502] 本文中使用的术语“杂环烷基”或“非芳香族杂环”是指其中形成环的一个或多个原子是杂原子的非芳香环。“杂环烷基”或“非芳香族杂环”基团是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，基团与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基环由3、4、5、6、7、8、9或多于9个原子形成。在一些实施方案中，杂环烷基环任选被取代。在一些实施方案中，杂环烷基含有一个或多个羰基或硫代羰基、例如，含有氧或硫的基团。杂环烷基的例子包括但不限于内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢硫代吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二恶英、1，3-二噁烷、1，4-二恶英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、丁二酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊烷、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。也被称作非芳香族杂环的杂环烷基的示例性例子包括但不限于：
[0503]
[0504] 术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
[0505] 本文中使用的术语“杂环”是指杂芳基和杂环烷基，指含有1-4个各自选自O、S和N的杂原子的基团，其中每个杂环基团在其环系中具有4-10个原子，条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。这里，在指明杂环中存在的碳原子数量时(例如，C1-C6杂环)，至少一个其他原子(杂原子)必定存在于环中。定义如“C1-C6杂环”仅指环中的碳原子数量，而不是指环中的原子总数。在一些实施方案中，应该理解，杂环在环中具有额外的杂原子。定义如“4-6元杂环”是指环中所含的原子总数(即，4、5或6元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，其余2-4个原子是碳原子或杂原子)。在一些实施方案中，在具有两个或更多个杂原子的杂环中，两个或更多个的杂原子彼此相同或不同。在一些实施方案中，杂环任选被取代。在一些实施方案中，在杂原子处或经由碳原子与杂环结合。杂环烷基包括在环系中仅具有4个原子的基团，但杂芳基在环系中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系。4-元杂环基团的例 子是氮杂环丁基(衍生自吖丁啶)。5-元杂环基团的例子是噻唑基。6-元杂环基团的例子是吡啶基，10-元杂环基团的例子是喹啉基。杂环烷基的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、thioxanyl，哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂芳基的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲唑基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋喃吡啶基。在一些实施方案中，作为衍生于上列基团的上述基团在可能时是C-连接或N-连接的。例如，在一些实施方案中，衍生自吡咯的基团是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。
此外，在一些实施方案中，衍生自咪唑的基团是咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环系，和被一个或两个氧代(＝O)部分取代的环系，如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，取决于结构，杂环基团是单基或双基(即，亚杂环基团)。
此外，在一些实施方案中，衍生自咪唑的基团是咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环系，和被一个或两个氧代(＝O)部分取代的环系，如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，取决于结构，杂环基团是单基或双基(即，亚杂环基团)。
[0506] 本文描述的杂环被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基亚烷基、巯基、硝基、-NRARB和-(NRARB)羰基。
[0507] 术语“杂环烷氧基”是指通过烷氧基与母分子部分连接的如本文定义的杂环烷基。
[0508] 术语“杂环烷硫基”是指通过烷硫基与母分子部分连接的如本文定义的杂环烷基。
[0509] 术语“杂环氧基”是指通过氧原子与母分子部分连接的如本文定义的杂环烷基。
[0510] 术语“杂环硫基”是指通过硫原子与母分子部分连接的如本文定义的杂环烷基。
[0511] 术语“杂芳基烷氧基”是指通过烷氧基与母分子部分连接的如本文定义的杂芳基。
[0512] 术语“杂芳基烷硫基”是指通过烷硫基与母分子部分连接的如本文定义的杂芳基。
[0513] 术语“杂芳氧基”是指通过氧原子与母分子部分连接的如本文定义的杂芳基。
[0514] 术语“杂芳硫基”是指通过硫原子与母分子部分连接的如本文定义的杂芳基。
[0515] 在一些实施方案中，术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”是指构成环的骨架原子数量。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃和硫代吡喃是6-元环，环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5-元环。
[0516] 本文中使用的术语“非芳香族5、6、7、8、9、10、11或12-双环杂环”是指由两个碳环构成的如本文定义的杂环烷基，这两个碳环在同一个碳原子处稠合在一起(形成螺环结构)或在不同碳原子处稠合在一起(其中两个环共用一个或多个键)，在整个环系中具有5-12个原子，其中形成环的一个或多个原子是杂原子。非芳香族5、6、7、8、9、10、11或12-双环杂环的示例性例子包括但不限于2-氮杂双环[2.2.1]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[3.2.0]庚基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、4-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、4-氮杂螺[2.5]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、5-氮杂螺[3.4]辛基、6-氮杂螺[3.4]辛基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、1，3-二氮杂双环[2.2.2]辛基、5-氮杂螺[3.5]壬基、6-氮杂螺[3.5]壬基、5-氧代-8-氮杂螺[3.5]壬基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢-1H-喹嗪基、2，3，4，6，7，
9a-六氢-1H-喹嗪基、十氢吡啶并[1，2-a]氮杂卓基、十氢-1H-吡啶并[1，2-a]吖辛基、
1-氮杂双环[2.2.1]庚基、1-氮杂双环[3.3.1]壬基、奎宁环基和1-氮杂双环[4.4.0]癸基。
9a-六氢-1H-喹嗪基、十氢吡啶并[1，2-a]氮杂卓基、十氢-1H-吡啶并[1，2-a]吖辛基、
1-氮杂双环[2.2.1]庚基、1-氮杂双环[3.3.1]壬基、奎宁环基和1-氮杂双环[4.4.0]癸基。
[0517] 本文中使用的术语“羟基亚烷基”是指通过本文定义的亚烷基与母分子部分连接的至少一种如本文定义的羟基。羟基亚烷基的示例性例子包括但不限于羟基亚甲基、2-羟基-亚乙基、3-羟基亚丙基和4-羟基亚庚基。
[0518] 本文中使用的术语“NRANRB”是指通过氮原子与母分子部分连接的两个基团RA和RB。RA和RB各自独立地是氢、烷基和烷基羰基。NRARB的示例性例子包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。
[0519] 本文中使用的术语“(NRANRB)羰基”是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的如本文定义的RARB基团。(NRANRB)羰基的示例性例子包括 但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
[0520] 本文中使用的术语“NRCNRD”是指通过氮原子与母分子部分连接的两个基团Rc和RD。Rc和RD各自独立地是氢、烷基和烷基羰基。NRCRD的示例性例子包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。
[0521] 本文中使用的术语“(NRcNRD)羰基”是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的如本文定义的RCRD基团。(NRCRD)羰基的示例性例子包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
[0522] 本文中使用的术语“巯烷基”是指(烷基)S-基团。
[0523] 本文中使用的术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分经常被认为是嵌在分子中或与分子连接的化学实体。
[0524] 本文中使用的术语“亚磺酰基”是指-S(＝O)-R，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳结合)和杂环烷基(经环碳结合)。
[0525] 本文中使用的术语“磺酰基”是指-S(＝O)2R，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳结合)和杂环烷基(经环碳结合)。
[0526] 本文中使用的术语“O羧基”是指式RC(＝O)O-的基团。
[0527] 本文中使用的术语“C羧基”是指式-C(＝O)OR的基团。
[0528] 本文中使用的术语“乙酰基”是指式-C(＝O)CH3的基团。
[0529] 本文中使用的术语“三卤代甲烷磺酰基”是指式X3CS(＝O)2-的基团，其中X是卤素。
[0530] 本文中使用的术语“异氰酸酯基”是指式-NCO的基团。
[0531] 本文中使用的术语“硫氰酸酯基”是指式-CNS的基团。
[0532] 本文中使用的术语“异硫氰酸酯基”是指式-NCS的基团。
[0533] 本文中使用的术语“S磺酰氨基”是指式-S(＝O)2NR2的基团。
[0534] 本文中使用的术语“N磺酰氨基”是指式RS(＝O)2NH-的基团。
[0535] 本文中使用的术语“三卤代甲烷磺酰氨基”是指式X3CS(＝O)2NR-的基团。
[0536] 本文中使用的术语“O氨基甲酰基”是指式-OC(＝O)NR2的基团。
[0537] 本文中使用的术语“N氨基甲酰基”是指式ROC(＝O)NH-的基团。
[0538] 本文中使用的术语“O硫代氨基甲酰基”是指式-OC(＝S)NR2的基团。
[0539] 本文中使用的术语“N硫代氨基甲酰基”是指式ROC(＝S)NH-的基团。
[0540] 本文中使用的术语“C酰氨基”是指式-C(＝O)NR2的基团。
[0541] 本文中使用的术语“N酰氨基”是指式RC(＝O)NH-的基团。
[0542] 本文中使用的取代基“R”本身而不带任何数字标识是指选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳结合)和非芳香族杂环(经环碳结合)的取代基。
[0543] 术语“取代的”是指被提及的基团被独立地选自以下的一个或多个额外基团任选地取代(取代的或未取代的)：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、硝基、全卤代烷基、全氟烷基、甲硅烷基和氨基(包括单和二-取代的氨基)，和其受保护的衍生物。举例来说，任选的取代基是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-，S(O)2NH-、-NHS(O)2，-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(取代的或未取代的C1-C6烷基)或-(取代的或未取代的C2-C6烯基)；和每个 Rs独立地选自H、(取代的或未取代的低级烷基)、(取代的或未取代的低级环烷基)、杂芳基或杂烷基。
[0544] 术语“保护基”是指一种可去除基团，其在合成过程中针对不希望的反应改变官能团(例如，羟基、酮或胺)的反应性并在之后被去除。羟基保护基的例子包括但不限于甲硫基甲基、叔二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、醚(如甲氧基甲基)、和酯(包括乙酰基、苯甲酰基)等。酮保护基的例子包括但不限于缩酮、肟、O-取代的肟例如O-苄基肟、O-苯硫基甲基肟、1-异丙氧基环己基肟等。胺保护基的例子包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
[0545] 本文定义的术语“任选取代的”是指被提及的基团被0、1或多个本文定义的取代基取代。
[0546] 术语“受保护-羟基”是指用上面定义的羟基保护基保护的羟基。
[0547] 在一些实施方案中，本文描述的化合物作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。立体异构体根据手性碳原子周围的取代基构型被命名为(R)或(S)。本文使用的术语(R)和(S)是IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem，(1976)，45：13-30中定义的构型，通过参考将其内容并入本文。本文描述的实施方案特别包括各种立体异构体和其混合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些实施方案中，化合物的各立体异构体从含有不对称或手性中心的商业原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后拆分而制备。拆分方法例如：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂结合，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构 体混合物，从助剂中释放光学纯的产品；或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
[0548] 本文描述的方法和制剂包括使用本文描述的化合物的N-氧化物、晶型(也称为多晶型)或药学可接受的盐以及这些化合物具有同类活性的活性代谢物。在某些情况下，化合物作为互变异构体存在。所有互变异构体均包含在本文提供的化合物的范围内。在一些实施方案中，本文描述的化合物以未溶剂化的形式以及与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化的形式存在。本文提供的化合物是溶剂化形式也被认为由本文所公开。
[0549] 在整个说明书中，在一些实施方案中，选择基团和其取代基以提供稳定的部分和化合物。
[0550] 本文描述的化合物的制备
[0551] 在一些实施方案中，使用任何合成技术来合成本文描述的化合物，包括标准合成技术以及本文描述的合成方法。在具体实施方案中，使用以下合成方法。
[0552] 通过亲电试剂与亲核试剂的反应形成共价键
[0553] 在题为“共价键和其前体的例子”的表中给出共价键和形成它们的前体官能团的选择例子。前体官能团被显示作为亲电基团和亲核基团。在一些实施方案中，直接连接、或经由下面定义的任何可用间隔基或连接基连接有机物质上的官能团。
[0554] 表1：共价键和其前体的例子
[0555]共价键产物 亲电子试剂 亲核试剂
碳酰胺类 活化酯类 胺类/苯胺类
碳酰胺类 活化酯类 胺类/苯胺类
[0556]碳酰胺类 酰基叠氮化物 胺类/苯胺类
碳酰胺类 酰基卤化物 胺类/苯胺类
酯类 酰基卤化物 醇类/酚类
酯类 酰基腈类 醇类/酚类
碳酰胺类 酰基腈类 胺类/苯胺类
亚胺类 醛类 胺类/苯胺类
腙类 醛类或酮类 肼类
肟类 醛类或酮类 羟基胺类
烷基胺类 烷基卤化物 胺类/苯胺类
酯类 烷基卤化物 羧酸类
硫醚类 烷基卤化物 硫醇类
醚类 烷基卤化物 醇类/酚类
硫醚类 磺酸烷酯类 硫醇类
酯 磺酸烷酯类 羧酸类
醚类 磺酸烷酯类 醇类/酚类
酯类 酸酐类 醇类/酚类
碳酰胺类 酸酐类 胺类/苯胺类
硫代酚类 芳基卤化物 硫醇类
芳基胺类 芳基卤化物 胺类
硫醚类 氮丙啶类 硫醇类
硼酸酯类 硼酸酯类 二醇类
碳酰胺类 羧酸类 胺类/苯胺类
酯类 羧酸类 醇类
肼类 酰肼类 羧酸类
N-酰基脲类或酸酐类 碳二亚胺类 羧酸类
酯类 重氮烷烃类 羧酸类
硫醚类 环氧化物类 硫醇类
硫醚类 卤代乙酰胺类 硫醇类
氨基三嗪类 卤代三嗪类 胺类/苯胺类
三嗪基醚类 卤代三嗪类 醇类/酚类
脒类 亚酰氨酯类 胺类/苯胺类
脲类 异氰酸酯类 胺类/苯胺类
氨基甲酸酯类 异氰酸酯类 醇类/酚类
硫脲类 异硫肛氰酸酯类 胺类/苯胺类
硫醚类 马来酰亚胺类 硫醇类
亚膦酸酯类 亚磷酰胺类 醇类
甲硅烷基醚类 甲硅烷基卤化物 醇类
烷基胺类 磺酸酯类 胺类/苯胺类
硫醚类 磺酸酯类 硫醇类
碳酰胺类 酰基卤化物 胺类/苯胺类
酯类 酰基卤化物 醇类/酚类
酯类 酰基腈类 醇类/酚类
碳酰胺类 酰基腈类 胺类/苯胺类
亚胺类 醛类 胺类/苯胺类
腙类 醛类或酮类 肼类
肟类 醛类或酮类 羟基胺类
烷基胺类 烷基卤化物 胺类/苯胺类
酯类 烷基卤化物 羧酸类
硫醚类 烷基卤化物 硫醇类
醚类 烷基卤化物 醇类/酚类
硫醚类 磺酸烷酯类 硫醇类
酯 磺酸烷酯类 羧酸类
醚类 磺酸烷酯类 醇类/酚类
酯类 酸酐类 醇类/酚类
碳酰胺类 酸酐类 胺类/苯胺类
硫代酚类 芳基卤化物 硫醇类
芳基胺类 芳基卤化物 胺类
硫醚类 氮丙啶类 硫醇类
硼酸酯类 硼酸酯类 二醇类
碳酰胺类 羧酸类 胺类/苯胺类
酯类 羧酸类 醇类
肼类 酰肼类 羧酸类
N-酰基脲类或酸酐类 碳二亚胺类 羧酸类
酯类 重氮烷烃类 羧酸类
硫醚类 环氧化物类 硫醇类
硫醚类 卤代乙酰胺类 硫醇类
氨基三嗪类 卤代三嗪类 胺类/苯胺类
三嗪基醚类 卤代三嗪类 醇类/酚类
脒类 亚酰氨酯类 胺类/苯胺类
脲类 异氰酸酯类 胺类/苯胺类
氨基甲酸酯类 异氰酸酯类 醇类/酚类
硫脲类 异硫肛氰酸酯类 胺类/苯胺类
硫醚类 马来酰亚胺类 硫醇类
亚膦酸酯类 亚磷酰胺类 醇类
甲硅烷基醚类 甲硅烷基卤化物 醇类
烷基胺类 磺酸酯类 胺类/苯胺类
硫醚类 磺酸酯类 硫醇类
[0557]酯类 磺酸酯类 羧酸类
醚类 磺酸酯类 醇类
磺酰胺类 磺酰基卤化物 胺类/苯胺类
磺酸酯类 磺酰基卤化物 酚类/醇类
醚类 磺酸酯类 醇类
磺酰胺类 磺酰基卤化物 胺类/苯胺类
磺酸酯类 磺酰基卤化物 酚类/醇类
[0558] 一般地，碳亲电试剂很容易受到互补亲核试剂(包括碳亲核试剂)的攻击，其中攻击性亲核试剂使电子对转移到碳亲电试剂，从而在亲核试剂和亲电试剂之间形成一个新键。
[0559] 适合的碳亲核试剂包括但不限于烷基、烯基、芳基和炔基格氏试剂、有机锂、有机锌、烷基-、烯基-、芳基-和炔基-锡试剂(有机锡烷)、烷基-、烯基-、芳基-和炔基-硼烷试剂(有机硼烷和有机硼酸酯)；这些碳亲核试剂的优点是在水或极性有机溶剂中是动力学稳定的。其他碳亲核试剂包括磷叶立得、烯醇和烯醇酯试剂；这些碳亲核试剂的优点是相对容易从前体生成。与碳亲电试剂联合使用的碳亲核试剂在碳亲核试剂和碳亲电试剂之间产生新的碳-碳键。
[0560] 适合连接碳亲电试剂的非碳亲核试剂包括但不限于伯和仲胺、硫醇、硫醇酯和硫醚、醇、醇盐、叠氮化物、氨基脲等。与碳亲电试剂联合使用的这些非碳亲核试剂通常产生杂原子键(C-X-C)，其中X是杂原子，例如氧或氮。
[0561] 保护基的使用
[0562] 术语“保护基”是指阻断一些或所有反应性部分并防止这些基团在去除保护基之前参与化学反应的化学部分。在具体实施方案中，使用多于一个的保护基。在更具体的实施方案中，可以通过不同的工艺去除各保护基。在完全不同的反应条件下断裂保护基满足了不同去除的要求。在不同实施方案中，利用酸、碱或氢解作用去除保护基。诸如三苯甲基、二甲氧基三 苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，在一些实施方案中，当存在被Cbz基团(可通过氢解作用去除保护)的氨基时，所述基团被用于保护羧基和羟基反应性部分；Fmoc基团是碱不稳定的。在一些实施方案中，当存在被酸不稳定基团(如叔丁基氨基甲酸酯)阻断或由酸碱稳定的但可水解去除的氨基甲酸酯阻断的胺时，羧酸和羟基反应性部分由碱不稳定基团阻断，例如但不限于甲基、乙基和乙酰基。
[0563] 在一些实施方案中，羧酸和羟基反应性部分由水解可去除的保护基如苄基阻断；而在一些实施方案中，能够与酸形成氢键的胺基团由碱不稳定的基团如Fmoc阻断。在不同实施方案中，例如，羧酸反应性部分通过转化成简单的酯衍生物受保护，或利用氧化可去除的保护基如2，4-二甲氧基苄基阻断，而在一些实施方案中，共存的氨基用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯阻断。
[0564] 在某些情况下，在酸和碱保护基存在下可使用烯丙基阻断基团，因为其是稳定的。在一些实施方案中，这些基团其后利用金属或pi-酸催化剂去除。例如，在一些实施方案中，在酸不稳定的叔丁基氨基甲酸酯或碱不稳定的乙酸酯胺保护基的存在下，用Pd-催化反应对烯丙基阻断的羧酸去保护。在一些实施方案中，保护基是与化合物或中间体连接的树脂。只要残余物与树脂连接，则官能团就被阻断且不能反应。一旦从树脂释放，则官能团可以反应。
[0565] 在一些实施方案中，作为非限制性例子，阻断/保护基选自：
[0566]
[0567] 其他保护基记载在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed，John Wiley & Sons，New York，NY，1999中。
[0568] 式(I)的化合物
[0569] 在一些实施方案中，如合成方案1和 2所示，以各种方式制备式(I)的化合物(包括Ia-If)。在各方案中，各变量(例如，R1、R2、R3、R4、R5、Y和Z)的定义与前文定义相同，并且R是烷基、Y’是由Y定义的相同或不同基团，Z’是由Z定义的相同或不同基团。在一些实施方案中，使用合适的备选原料，通过使用与下面所述相似的方法合成各化合物。
[0570] 在一些实施方案中，根据合成方案1合成式(Ia和Ib)的化合物，其中Y与Z相同。因此，中间体3(其中R5是氢)的制备如下：在碱(优选碱醇盐)的存在下，在适宜溶剂(如乙酸乙酯或丙酸乙酯)中，在环境温度或升高的温度下，使4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮1与醛2缩合。通过在环境温度或升高的温度下用水合肼处理中间体3制备式Ia的化合物(其中R5是氢)。通过与R7-CHO(其中R7是烷基或取代的烷基)的还原胺化反应从式Ia的化合物(其中R5是氢)制备式Ia的化合物(R5是烷基或取代的烷基)。在一些实施 方案中，通过进一步修饰Ia完成式Ib的化合物的制备。通过Y和Z部分上的适宜的官能团转换，可以提供式Ib的化合物(在2-或3-位具有不同的Y’和Z’实体)。
[0571] 合成方案1
[0572]
[0573] 在一些实施方案中，根据合成方案2合成式(Ic和Id)的化合物。例如，通过在升高的温度下，在水吸收剂(如硫酸钠或硫酸镁)的存在下，使试剂1与醛4缩合来制备中间体5。在碱(优选碱醇盐)的存在下，在适宜溶剂(如乙酸乙酯或丙酸乙酯)中，在环境温度或升高的温度下，该中间体与另一种醛的后续缩合反应生成中间体6(其中R5是氢)。通过在环境温度或升高的温度下，用水合肼处理中间体6制备式Ic的化合物(其中R5是氢)。通过与R7-CHO(其中R7是烷基或取代的烷基)的还原胺化反应从式Ic(R5是氢)的化合物制备式Ic(R5是烷基或取代的烷基)的化合物。在一些实施方案中，通过进一步修饰Ic完成式Id的化合物的制备。通过Y和Z部分上的适宜的官能团转换，可以提供式Ic的化合物(在2-或3-位具有不同的Y’和Z’实体)。
[0574] 合成方案2
[0575]
[0576] 某些制药学术语
[0577] 本文中使用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对于正在接受治疗的个体的总体健康不存在永久性不利影响。
[0578] 本文中使用的术语“选择性结合化合物”是指是指选择性地结合到一种或多种靶蛋白的任何部分的化合物。
[0579] 本文中使用的术语“选择性地结合”是指选择性结合化合物与靶蛋白(例如PARP)结合的亲和力大于其结合到非靶蛋白的亲和力。在一些实施方案中，特异性结合是指与靶标结合的亲和力比与非靶标的亲和力大至少约10倍、约50倍、约100倍、约250倍、约500倍、约1000倍或更多。
[0580] 本文中使用的术语“靶蛋白”是指能够被选择性结合化合物结合的蛋白分子或其一部分。在一些实施方案中，靶蛋白是酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。
[0581] 本文中使用的术语“治疗”涵盖了响应性或预防性措施或二者，例如，旨在抑制、减缓或延迟疾病或紊乱的症状发作，实现症状或疾病状态的全部或部分减轻，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或紊乱和/或其症状。
[0582] 在本文中，通过施用特定化合物或药物组合物改善特定紊乱的症状是指可归因于化合物或组合物的施用或与之相关的严重程度的任何减轻、发作延迟、减缓发展或缩短持续时间，无论是永久的或临时的、持续的或瞬时的。
[0583] 本文中使用的术语“调控剂”是指改变分子活性的化合物。例如，调控剂包括这样的化合物，其使得分子的某种活性强度与没有调控剂时的活性强度相比增大或下降。在一些实施方案中，调控剂是抑制剂，其降低分子的一种或多种活性的强度。在一些实施方案中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在一些实施方案中，调控剂是激活剂，其增大分子的至 少一种活性的强度。在一些实施方案中，调控剂的存在导致活性，而该活性在没有调控剂时不发生。
[0584] 本文中使用的术语“选择性调控剂”是指选择性地调控靶标活性的化合物。
[0585] 本文中使用的术语“PARP”是指包括大约18种蛋白的酶聚(ADP-核糖)聚合酶的家族，尤其是聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)和聚(ADP-核糖)聚合酶-2(PARP-2)。
[0586] 本文中使用的术语“选择性PARP调控剂”是指选择性地调控与酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相关的至少一种活性的化合物。在不同实施方案中，选择性调控剂选择性地调控PARP-1、PARP-2、PARP-1和PARP-2两者、或酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族的若干成员的活性。
[0587] 本文中使用的术语“抑制PARP的方法”是指抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中的一种或多种的活性的方法。本文中使用的术语“抑制PARP”是指抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中的一种或多种的活性。
[0588] 本文中使用的术语“调节酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性”是指调节酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中的一种或多种的活性。
[0589] 本文中使用的术语“选择性地调控”是指选择性调控剂相比于其对非靶标的调控以更大程度调节靶标活性的能力。在一些实施方案中，靶标活性被选择性地调控了例如约2倍以上到约500倍以上，在一些实施方案中，约2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、150倍、200倍、250倍、300倍、350倍、400倍、450倍或大于500倍。
[0590] 本文中使用的术语“靶标活性”是指能够被选择性调控剂调控的生物活性。某些示例性靶标活性包括但不限于亲和性、信号传导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症有关进程以及与疾病或病症相关的一种或多种症状改善。
[0591] 本文中使用的术语“激动剂”是指一种化合物，它的存在导致蛋白(例如PARP)的生物活性与在蛋白的天然配体存在下的生物活性相同。
[0592] 本文中使用的术语“部分激动剂”是指一种化合物，它的存在导致蛋白的生物活性与在蛋白的天然配体存在下的生物活性类型相同，但强度更低。
[0593] 本文中使用的术语“拮抗剂”或“抑制剂”是指一种化合物，它的存在导致蛋白的生物活性强度下降。在一些实施方案中，拮抗剂的存在导致蛋白(例如酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP))的生物活性完全抑制。
[0594] 本文中使用的IC50是指在测量应答的试验中特定测试化合物在达到最大应答(如PARP的调控)的50％抑制时的量、浓度或剂量。
[0595] 本文中使用的EC50是指引起由特定测试化合物诱发、诱导或增强的特定应答的50％最大表达下的剂量依赖应答的特定测试化合物的剂量、浓度或量。
[0596] 本文中使用的术语“癌症”是指细胞异常生长，其往往在不受控制的方式下增殖，且在某些情况下发生转移(扩散)。癌症的种类包括但不限于实体瘤(如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤)或血液肿瘤(如白血病))。
[0597] 本文中使用的术语“载体”是指促进化合物进入细胞或组织的相对无毒的化学物质或药剂。
[0598] 本文中使用的术语“共同施用”等是指包括将所选治疗剂施用至单一患者，并意图包括这样的治疗方案，其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同时间施用药剂。
[0599] 术语“稀释剂”是指被用于在递送之前稀释感兴趣的化合物的化学物质。稀释剂包括用于稳定化合物的化学物质，因为它们提供更稳定的环境。在一些实施方案中施用在缓冲溶液(其也可以提供pH值控制或维持)中溶解的盐作为稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
[0600] 本文中使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指被施用的足以在一定程度上减轻正在接受治疗的疾病或病症的一种或多种症状的药剂或化合物的量。结果包括减少和/或减轻疾病的迹象、症状或病灶，或对生物系统的任何其他所需变化。例如，医疗用“有效量”是指提供疾病症状临床上显著降低所需的含有本文公开的化合物的组合物的量。在任何个案情况下，使用任何合适的技术，如剂量升级研究，确定适宜的“有效”量。
[0601] 本文中使用的术语“增强”是指增加或延长想要效果的效力或期限。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指增加或延长其他治疗剂对系统的效果的效力或期限的能力。本文中使用的“增强有效量”是指足以提高另一种治疗剂在所需系统中的效果的量。
[0602] 本文中使用的术语“可酶解的连接子”是指可由一种或多种酶降解的不稳定或可降解的键。
[0603] 术语“炎性紊乱”是指特征在于以下一种或多种迹象的疾病或病症：疼痛(痛楚，来自有害物质的生成和神经的刺激)、热(发热，来自血管舒张)、 发红(发炎，来自血管舒张和增加的血流)、肿(肿瘤，来自流体的过度流入或受限流出)、以及机能丧失(机能障碍，可以是部分或完全的、临时或永久的)。炎症具有多种形式，包括但不限于以下一种或多种炎症：急性、粘合性、萎缩性、卡他性、慢性、肝硬化性、扩散性、传播性、渗出性、纤维蛋白性、纤维化、局灶性、肉芽肿性、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、薄壁性、生长性、生产性、增生性、伪膜性、化脓性、硬化性、浆液增生性、浆液性、简单性、特异性、亚急性、化脓性、毒性、创伤性和/或溃疡性。炎性紊乱还包括但不限于影响血管(多动脉炎、颞动脉炎)；关节(关节炎：结晶、骨质、银屑病、反应性、类风湿、瑞特氏)；胃肠道(克罗恩病、溃疡性结肠炎)；皮肤(皮炎)；或多个器官和组织(系统性红斑狼疮)的炎性紊乱。
[0604] 本文中使用的术语“PARP-介导的”是指通过酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族中的一种或多种酶改善的病症或紊乱。
[0605] 术语“试剂盒”和“制品”被用作同义词。
[0606] 本文公开的化合物的“代谢物”是当化合物代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文中使用的术语“代谢”是指特定物质由生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和酶催化反应)。因此，在某些情况下，酶对化合物产生特定的结构改变。在一些实施方案中，通过将化合物施用至主体并分析来自主体的组织样本而识别本文公开的化合物的代谢物或通过将化合物与肝细胞在体外培养并分析得到的化合物而识别本文公开的化合物的代谢物。
[0607] 本文中使用的术语“调控”是指与靶标的直接或间接相互作用，从而 改变靶标的活性，例如，包括提高靶标的活性、抑制靶标活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
[0608] 本文中使用的“药学可接受的”或“治疗可接受的”是指不废除化合物的生物活性或性能且相对无毒的物质，如载体或稀释剂。在某些情况下，无毒和非废除性物质包括当施用至个体时不会造成实质性的、不良的生物效应和/或不以有害方式与组合物中包含的任何成分相互作用的物质。
[0609] 术语“药学可接受的盐”或“治疗可接受的盐”是指对所施用的生物体不会造成重大刺激并且不废除化合物的生物活性或性能的化合物制剂。在某些情况下，通过使本文描述的化合物与酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对苯磺酸、水杨酸等)反应得到药学可接受的盐。在某些情况下，通过使本文描述的具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐得到药学可接受的盐，如铵盐、碱金属盐如钠或钾盐、碱土金属盐如钙或镁盐、有机碱(如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺)的盐以及与诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐，或者通过事先确定的其他方法得到要药学可接受的盐。
[0610] 本文中使用的术语“药物组合”是指通过混合或组合多于一种的活性成分而得到的包括活性成分的固定和非固定组合的产品。术语“固定组合”是指活性成分(例如本文描述的化合物和共同试剂)以单一实体或剂型的形式同时施用至患者。术语“非固定组合”是指活性成分(例如本文描述的化合物和共同试剂)以分离的实体形式同时、协作或顺序地施用至患者，而没有特定的间隔时间限制，其中，这种施用在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种的活性成分。
[0611] 术语“药物组合物”是指本文描述的化合物与其他化学成分(如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。药物组合物有助于施用化合物至生物体。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于：静脉内、口服、气雾、胃肠外、眼、肺和表面施用。
[0612] “前药”是指可以在体内转换成母药的药剂。前药往往是有用的，因为在某些情况下，它们比母药更易于施用。在某些情况下，前药是可通过口服而生物利用的，而母药则不是。在某些情况下，前药在药物组合物中比母药具有更好的溶解度。前药的非限制性例子是作为酯(“前药”)施用的本文描述的化合物，以促进跨细胞膜的递送，水溶性不利于在细胞膜中的移动，但一旦进入细胞内(此时水溶性是有益的)，酯则可代谢水解成活性实体羧酸。前药的另一个例子可以是与酸或氨基结合的短肽(聚氨基酸)，肽被代谢而露出活性成分。在一些实施方案中，经体内施用，前药被化学转化为化合物的生物学、药学或治疗学活性形式。在一些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程经酶代谢为化合物的生物学、药学或治疗学活性形式。为制备前药，修饰药学活性化合物，使得活性化合物经体内施用而再生。在一些实施方案中，前药被设计成改变药物的代谢稳定性或输送特性、掩盖副作用或毒性、改善药物的味道或改变药物的其他特征或属性。
[0613] 术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于任何哺乳动物类成员：人类、诸如黑猩猩等非人类灵长目动物、以及其他猩猩和猴子物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜动物，如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小 鼠和豚鼠等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人类。
[0614] 本文中使用的术语“治疗”包括减轻、缓和或减轻疾病或病症症状，防止额外症状，减轻或防止这些症状的基本代谢病因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，导致疾病或病症减退，减轻由疾病或病症所造成的症状，或预防性和/或治疗性停止疾病或病症的症状。
[0615] 药物组合物/制剂
[0616] 在一些实施方案中，药物组合物以任何方式配制，包括使用有助于将活性化合物加工成药物制剂的一种或多种生理可接受的载体，包括赋形剂和/或辅料。在一些实施方案中，适宜的制剂依赖于选择的给药途径。在不同实施方案中，任何技术、载体和赋形剂依情况使用。
[0617] 本文提供的药物组合物含有本文描述的化合物和药学可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体。此外，在一些实施方案中，本文描述的化合物作为药物组合物施用，其中在联合治疗中本文描述的化合物与其他活性成分混合。
[0618] 本文中使用的药物组合物是指本文描述的化合物与其他化学成分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。在一些实施方案中，药物组合物有助于将化合物施用到生物体。在一些实施方案中，实施本文提供的治疗方法或用途包括施用或使用包括治疗有效量的本文提供的化合物的药物组合物。在具体实施方案中，本文提供的治疗方法包括将药物组合物施用至患有待治疗的疾病或病症的哺乳动物。在一 个实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，治疗有效量随疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的功效和其他因素变化。在不同的实施方案中，本文描述的化合物单独使用或与作为混合物成分的一种或多种治疗剂联合使用。
[0619] 在一些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于静脉注射。在某些方面中，将本文提供的静脉注射制剂配制成水溶液，且在一些实施方案中，在生理相容缓冲液如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液中配制。在一些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于经粘膜施用。在某些方面中，经粘膜制剂包括适用于待渗透屏障的渗透剂。在一些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于胃肠外注射，适当的制剂包括水性溶液或非水性溶液，且在一个实施方案中，与含有生理相容缓冲液或赋形剂配制。
[0620] 在一些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于口服施用。在某些方面中，本文提供的口服制剂含有用药学可接受的载体或赋形剂配制的本文描述的化合物。这些载体能够将本文描述的化合物配制成片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、药酒、浆剂、悬浮液等，供待治疗的患者口服摄取。
[0621] 在一些实施方案中，通过混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文描述的化合物，任选地研磨得到的混合物，并在需要时在加入适当辅料后加工成混合物颗粒，获得药片或糖衣丸芯，从而得到口服用药物制剂。适合的赋形剂特别包括填料，如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、三乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠；或其他物质，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，任选地加入崩解剂，如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。
[0622] 在一些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制成具有适合包衣的糖衣丸芯。在一些实施方案中，使用浓缩的糖溶液形成适合的包衣，并任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适当的有机溶剂或溶剂混合物。在一些实施方案中，将染料和/或颜料加到片剂、糖衣丸和/或其包衣中，例如用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0623] 在一些实施方案中，口服使用的药物制剂包括由明胶制成的压接式胶囊以及由明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的软密封胶囊制剂。在一些实施方案中，压接式胶囊含有与填料混合的活性成分，如乳糖、粘结剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂。在一些实施方案中，在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮在适当的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，任选地加入稳定剂。在一些实施方案中，口服施用的制剂处于适于此种施用的剂型中。
[0624] 在一些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于口腔或舌下施用。在一些实施方案中，口腔或舌下组合物采用以传统方式配制的片剂、含片或凝胶形式。在一些实施方案中，胃肠外注射涉及团注或连续滴注。在一些实施方案中，注射用制剂以单位剂型存在，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并具有添加的防腐剂。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物处于适于胃肠外注射的形式中，如作为油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液，并任选地含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。 用于胃肠外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液。在一些实施方案中，将活性化合物的悬浮液制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如麻油或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酸酯或脂质体。在一些实施方案中，水性注射悬浮液含有增大悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还含有适合的稳定剂或试剂，用于增大化合物的溶解度，以便制备高度浓缩溶液。在备选实施方案中，活性成分是粉状形式，在使用前用含有合适的运载体(例如，无菌无热原水)重配。
[0625] 在一些实施方案中，表面施用本文描述的化合物。在具体实施方案中，本文描述的化合物被配制成各种可表面施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、药棒、香脂、霜剂或软膏。这种药物化合物任选地含有增溶剂、稳定剂、浸透压促进剂、缓冲液和/或防腐剂。
[0626] 在一些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于透皮施用本文描述的化合物。在一些实施方案中，这种组合物的施用使用透皮给药装置和透皮给药贴剂。在一些实施方案中，组合物是脂溶性乳液或缓冲的水溶液，在聚合物或粘合剂中溶解和/或分散。这些贴剂包括构造用于连续、脉动或按要求递送药剂的贴剂。在一些实施方案中，本文描述的化合物的透皮给药通过使用离子导入贴剂实现。在一些实施方案中，透皮贴剂提供本文提供的化合物(例如，式(I)、(IA)或(II)的化合物)的受控递送。在一些实施方案中，通过使用速控膜或通过在聚合物基质或凝胶内捕捉化合物而减慢吸收速度。相反地，任选地使用吸收促进剂，用于增加吸收。吸收促进剂和载体包括可吸收的药学可接受的溶剂，用于帮助化合物通过皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，包括背衬件、含有化合物和任选载体的储药 件、任选的速率控制屏障(用于在长时间内以可控的预定速率将化合物递送到主体皮肤)和将装置固定到皮肤的装置。
[0627] 在一些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于吸入施用。在一些实施方案中，在配制用于吸入的药物组合物中，本文描述的化合物是气溶胶、雾气或粉末的形式。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾形式方便地递送。在加压气溶胶的某些方面中，通过设置阀门以递送计量量来确定剂量单位。在一些实施方案中，举例来说，在吸入器或吹入器中使用明胶的胶囊及药筒被配制成含有本文描述的化合物与适合的粉末基料如如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0628] 在一些实施方案中，将本文描述的化合物配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或滞留灌肠剂。在一些实施方案中，直肠组合物任选地含有传统栓剂基料，如可可油或其他甘油酯，以及合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的某些栓剂形式中，首先融化低熔蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可油组合。
[0629] 在本文提供的各种实施方案中，使用一种或多种生理可接受的载体(其包含有助于将活性化合物加工成药学可接受的制剂的赋形剂和助剂)以常规方式配制药物组合物。在一些实施方案中，适合的制剂取决于施用途径的选择。在不同实施方案中，合适地使用任何技术、载体和赋形剂。在一些实施方案中，以常规方式制造含有本文描述的化合物的药物组合物，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、捻成细粉、乳化、封装、 包埋或压缩工艺来制造。
[0630] 在一些实施方案中，药物组合物含有至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及游离酸或游离碱形式或药学可接受的盐形式的本文描述的化合物作为活性成分。此外，本文描述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也被称为多晶型)以及这些化合物具有相同类型活性的活性代谢物。在某些情况下，本文描述的化合物以互变异构体形式存在。所有的互变异构体都包含在本文描述的化合物的范围内。此外，还包括本文描述的化合物的溶剂化和非溶剂化的形式。溶剂化的化合物包括使用诸如水、乙醇等药学可接受的溶剂溶剂化的化合物。本文提供的化合物的溶剂化形式也认为是本文公开了的。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物含有其他药物或药剂、载体、佐剂如保存、稳定、润湿或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液。在其他实施方案中，本文描述的药物组合物还含有其他有治疗价值的物质。
[0631] 制备含有本文描述的化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的、药学可接受的赋形剂或载体配制在一起，形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、分散颗粒剂、胶囊、药包和栓剂。液体组合物包括溶解化合物的溶液、含有化合物的乳液或者含有包含本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体成分包括但不限于凝胶、悬浮液和霜剂。在不同的实施方案中，组合物是液体溶液或悬浮液、适于在使用前在液体中溶解或悬浮的固体、或乳液形式。这些组合物任选地含有少量无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH值缓冲剂等。
[0632] 在一些实施方案中，含有本文描述的化合物的组合物可以是液体形式，其中药剂存在于溶液、悬浮液或二者中。在一些实施方案中，当组合物作为溶液或悬浮液施用时，药剂的第一部分存在于溶液中，药剂的第二部分以在液体基质的悬浮液中的悬浮微粒形式存在。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。
[0633] 有用的水性悬浮液任选地含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物，如纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物，如交联的含羧基聚合物。有用的组合物任选地包括粘附聚合物，例如选自羧基甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波菲、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
[0634] 有用的组合物任选地含有增溶剂，以帮助本文描述的化合物的溶解性。术语“增溶剂”一般包括导致形成药剂的胶束溶液或真正溶液的试剂。增溶剂包括某些可接受的非离子型表面活性剂(例如聚山梨酯80)，和眼用可接受的二醇类、聚乙二醇类(例如聚乙二醇400)和乙二醇醚类。
[0635] 有用的组合物任选地含有一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括包括酸类，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱类，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和的三羟基甲基氨基甲烷；和缓冲液，如柠檬酸/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。这些酸、碱和缓冲液的含有量必须维持组合物的pH值在可接受的范围内。
[0636] 有用的组合物任选地含有一种或多种盐，其量使得组合物的渗透压在可接受的范围内。这种盐包括含有钠、钾或铵阳离子以及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚 硫酸根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0637] 某些有用的组合物任选地含有一种或多种防腐剂，以抑制微生物的活性。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；季铵盐化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵。
[0638] 一些有用的组合物任选地含有一种或多种表面活性剂，以提高物理稳定性或用于其他用途。适合的非离子表面活性剂包括聚乙二醇脂肪酸甘油酯和植物油，如聚氧乙烯(60)氢化的蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如，octoxynol 10，octoxynol40。
[0639] 某些有用的组合物任选地一种或多种抗氧化剂，以在需要时提高化学稳定性。适合的抗氧化剂例如包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
[0640] 在一些实施方案中，水性悬浮液组合物包装在单剂量不可重新封口的容器中。在替代实施方案中，使用多剂量可重新封口的容器，在这种情况下，通常在组合物中含有防腐剂。
[0641] 在不同的实施方案中，使用任何用于疏水性药物化合物的递送系统。脂质体和乳液是疏水性药物的递送运载体或载体的例子。在一些实施方案中，使用某些有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮。在一些实施方案中，使用缓释系统递送化合物，如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质。各种缓释材料可用在本文的实施方案中。在一些实施方案中，缓释胶囊在长达数周到超过100天的时间内释放化合物。在一些实施方案中，取决于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，使用针对蛋白稳定化的额外策略。
[0642] 在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物受益于和/或任选地包括抗氧化剂、金属螯合剂、含巯基化合物及其他常用的稳定剂。这种稳定剂 的例子包括但不限于：(a)约0.5％～约2％w/v甘油，(b)约0.1％～约1％w/v蛋氨酸，(c)约0.1％～约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM to约10mMEDTA，(e)约0.01％～约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％～约0.02％w/v聚山梨酯80，(g)0.001％～约0.05％w/v聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖聚硫酸酯和其他类肝素，(m)二价阳离子如镁和锌；或(n)其组合。
[0643] 给药方法和治疗方案
[0644] 在一些实施方案中，将本文描述的化合物用于制备或制造用于治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症由酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)介导，或其中酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制改善了所述疾病或病症。在一些实施方案中，在需要治疗的个体中治疗本文描述的任何疾病或病症的方法包括向所述个体施用治疗有效量的含有至少一种本文描述的化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的前药或药学可接受的溶剂化物的药物组合物。
[0645] 在一些实施方案中，施用含有本文描述的化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗行应用中，将组合物施用至已经患有疾病或病症的患者，其量足以治愈或至少部分中止疾病或病症的症状。在一些实施方案中，此类用途的有效量取决于疾病或病症的严重程度、以前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医生的判断。在某些情况下，由照顾者通过常规实验确定治疗有效量(包括但不限于剂量递增的临床试验)被认为是恰当的。
[0646] 在某些预防性应用中，将含有本文描述的化合物的组合物施用至易感或以其他方式存在特定疾病、紊乱或病症风险的患者。在一些实施方案中，施用量被定义为“预防性有效量或剂量”。在此类用途的某些实施方案中，施用化合物的精确量取决于患者的健康状况、体重等等。在一些实施方案中，由照顾者通过常规实验确定预防有效量(包括但不限于剂量递增临床试验)被认为是恰当的。在一些实施方案中，当用于患者时，此类用途的有效量取决于疾病、紊乱或病症的严重程度、以前的治疗、患者的健康状况和对药物的应答以及治疗医生的判断。
[0647] 在某些情况下，在施用本文描述的化合物或组合物后患者的病症没有改善或没有显著改善，且根据医生的判断，化合物可任选地长期施用，即在延长的时间期间内(包括患者的整个生存期)施用，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病症的症状。
[0648] 在其中患者的状况确实改善或没有显著改善的某些情况下，根据医生的判断，化合物可任选地连续施用；另外，药物的施用剂量任选地暂时减少或暂时中止一定时间长度(即“药物假期”)。在一些实施方案中，药物假期的长度在2天至1年之间变化，例如包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期中的剂量减少包括减少从约10％到约100％，包括例如减少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0649] 在一些实施方案中，一旦患者状况的改善已经发生，必要时施用维持剂量。在一些实施方案中，例如，维持剂量或用药频率或两者都随着症状变化而减少到其中维持改善的疾病、紊乱或病症的水平。然而，在一些实施方案中，在症状复发时，患者任选地长期间歇性治疗。
[0650] 在一些实施方案中，相当于有效量的给定药剂的量随各种因素变化，例如特定化合物、疾病或病症和其严重程度、有治疗需要的个体或主体的身份(如重量)。然而，在一些实施方案中，根据病情周围的具体情况确定有效量，包括例如施用的具体药剂、给药途径、正在接受治疗的病症以及正在接受治疗的个体或主体。然而，在一些实施方案中，成人治疗用剂量为约0.02～约5000mg/天，在具体实施方案中，约1～约1500mg/天。在各种实施方案中，所需的剂量方便地以单一剂量或同时(或在很短时间内)或在适当时间间隔施用的分剂量存在，例如作为每天两个、三个、四个或更多个子剂量。
[0651] 在一些实施方案中，本文描述的药物组合物处于适于精确剂量的单次施用的单位剂量形式中。在某些情况下，在单位剂量形式中，制剂分为含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。在一些实施方案中，单位剂型是含有制剂的离散量的包装形式。非限制性例子是包装药片或胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。在一些实施方案中，水性悬浮液组合物包装在单剂量不可重新封口的容器中。在备选实施方案中，使用多剂量可重新封口的容器，在这种情况下，通常在组合物中含有防腐剂。例如，在一些实施方案中，胃肠外注射制剂以单位剂量形式存在，其中包括但不限于安瓿，或在加有防腐剂的多剂量容器中。
[0652] 在一些实施方案中，适于本文描述的化合物的日剂量为约0.01～约2.5mg/公斤体重。在一些实施方案中，更大个体包括但不限于人中的指定日剂量为约0.5mg～约100mg，以分次剂量方便地施用，包括但不限于一天最多四次或缓释形式。在一些实施方案中，适合的口服施用单位剂型含有约1～约50mg活性成分。由于各个体化治疗方案的变量数量很大，因此上述范围只是建议性的，并且从这些推荐值显著偏离的状况并不少见。在一些实施方案中，根据一些变量改变剂量，不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用模式、各个个体的要求、正在接受治疗的疾病或病症的严重程度以及医生的判断。
[0653] 在一些实施方案中，通过在细胞培养物或实验动物中的药品标准程序确定治疗方案的毒性和功效，包括但不限于确定LD50(群组50％致命的剂量)和ED50(群组50％治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为LD50和ED50之间的比率。在一些实施方案中，表现出较高治疗指数的化合物是优选的。在一些实施方案中，从细胞培养物实验和动物研究中获得的数据用于配制人类使用的剂量范围。在具体实施方案中，所述化合物的剂量在具有极小毒性的包括ED50的循环浓度范围内。在一些实施方案中，剂量随使用剂型和所用的给药途径而在该范围内变化。
[0654] 联合治疗
[0655] 在某些情况下，将至少一种本文描述的化合物和另一种治疗剂联合施用是合适的。例如，如果接受本文描述的化合物之一的患者经历的一种副作用是炎症，那么在一些实施方案中，联合施用抗炎剂和初始治疗剂是合 适的。在一些实施方案中，本文描述的化合物之一的治疗效果通过施用佐剂而增强(即，在一些实施方案中，佐剂本身具有极小的治疗效果，但与另一种治疗剂联合，患者的整体治疗效果增强)。在一些实施方案中，通过施用本文描述的化合物之一和同样具有治疗效果的另一种治疗剂(还包括治疗方案)增强患者得到的益处。在一些实施方案中，不管正在接受治疗的疾病、紊乱或病症如何，由于联合治疗的原因，患者经历的整体治疗效果是加成性或协同性的。
[0656] 在一些实施方案中，当药物用在治疗组合中时，治疗有效剂量发生变化。在一些实施方案中，以任何适宜方式确定联合治疗方案中使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量，例如，通过使用节律剂量，即为了最大限度地减少毒副作用提供更频繁的低剂量。在一些实施方案中，本文描述的联合治疗方案包括以下治疗方案，其中本文描述的PARP抑制剂的施用在使用上述的第二种药剂治疗之前、期间或之后启动，并持续至第二种药剂的治疗期间的任何时间或用第二种药剂治疗结束后。还包括以下治疗法，其中联合使用的本文描述的PARP抑制剂和第二种药剂在治疗期间同时或在不同时间和/或以减少或增加的时间间隔施用。联合治疗还包括在不同时间启动和停止以有助于患者的临床管理的周期治疗法。例如，在一些实施方案中，联合治疗中的本文描述的PARP抑制剂在治疗初期每周施用，之后减少至每两周施用，并视情况进一步减少。
[0657] 在一些实施方案中，本文提供用于联合治疗的组合物和方法。根据一个方面，本文公开的药物组合物用在治疗PARP介导的疾病或病症或者通过抑制PARP而改善的疾病或病症的方法中。根据某些方面，本文公开的药物组合物用于治疗血管疾病；感染性休克；缺血性损伤；再灌注损伤； 神经毒性；失血性休克；炎性疾病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；和心血管手术后细胞毒性的急性治疗。在某一方面中，本文公开的药物组合物与电离辐射或一种或多种化疗剂同时或顺序联合使用。
[0658] 在一些实施方案中，本文描述的联合治疗被用作特定治疗方案的一部分，该治疗方案意在从本文描述的PARP抑制剂和同期治疗的共同作用中获得有益效果。应该理解，根据各种因素任选地改变治疗、预防或改善寻求缓解的病症的给药方案。
[0659] 在本文描述的某些联合治疗中，共同施用的化合物的剂量随所用共同药物类型、使用的具体药物、正在接受治疗的疾病或病症等变化。在一些实施方案中，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，本文提供的化合物与生物活性剂同时或依次施用。在其中药剂依次施用的某些方面中，主诊医生将决定施用蛋白与生物活性剂的适当顺序。
[0660] 在各种实施方案中，多种治疗剂(其中之一是本文描述的化合物中的一种)以任何顺序或同时施用。在某些情况下，施用是同时的，并且多种治疗剂任选地以单个统一的形式或以多个的形式提供(举例来说，作为一个药丸或作为两个独立的药丸)。在一些实施方案中，治疗剂中的一种以多剂量施用，或者两者均以多剂量施用。在某些情况下，施用不是同时的，多剂量之间的时间间隔是变化的，例如，从零周以上到少于四周。此外，联合的方法、组合物和制剂不限于只使用两种药物；也涵盖多个治疗组合的使用。
[0661] 在其他实施方案中，本文描述的化合物与为患者提供额外或协同益处的步骤联合使用。举例来说，患者有望在本文描述的方法中找到治疗和/或预防益处，其中本文公开的化合物的药物组合物和/或其他联合治疗与基 因检测组合，以确定个体是否是已知与某些疾病或病症相关的突变基因的载体。
[0662] 在一些实施方案中，本文描述的化合物和联合治疗在疾病或病症的发生之前、期间或之后施用。在一些实施方案中，施用含有化合物的组合物的时间是变化的。因此，例如，在一些实施方案中，化合物被用作预防，并被持续施用至倾向于发展病症或疾病的个体，以防止疾病或病症的发生。在一些实施方案中，将化合物和组合物在症状发作期间或发作后尽快地施用至个体。在一些实施方案中，在症状发作的前48小时内、在症状发作的前6小时内或在症状发作的3小时内启动化合物的施用。最初的施用通过任何途径实现，例如，静脉注射、团注、5分钟至约5小时的输液、药丸、胶囊、透皮贴剂、口腔递送等或其组合。在一些实施方案中，在检测出或疑似疾病或病症的发作后尽快施用化合物，并持续治疗疾病所需的时间长度，例如，约1个月至约3个月。在一些实施方案中，治疗长度随每个个体而变化，并采用任何标准确定长度。在示例实施方案中，施用化合物或含有化合物的制剂至少2周、约1个月至约5年或约1个月至约3年。
[0663] 实施例8D
[0664] 3-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0665] 将4-甲酰基苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(566mg，2mmol)和4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1-酮(474mg，2mmol)在丙酸乙酯(15mL)中的混合物冷却到0℃。然后滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(184mg，8mmol)，甲醇(15mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～10∶1)，得到3-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和3-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的+ +
混合物(220mg，收率20％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：535(M+1)和549(M+1) 。
混合物(220mg，收率20％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：535(M+1)和549(M+1) 。
[0666] 实施例8E
[0667] 甲基(4-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苄基)氨基甲酸苄酯
[0668] 在一些实施方案中，本文描述的容器容纳一种或多种本文描述的化合物，任选地与本文公开的另一种药剂组合或联用。容器任选地具有无菌接触口(例如，在一些实施方案中，容器是输液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。这种试剂盒任选地容纳化合物与识别说明或标签或有关本文描述的方法的使用的指示。
[0669] 在一些实施方案中，试剂盒包括一个或多个额外容器，每个容器容纳从使用本文描述的化合物的商业和用户角度而言所需的各种物质中的一种或多种(如试剂，任选地浓缩形式，和/或装置)。所述物质的非限制例子包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或管、列出内容物和/或使用说明的标签以及含有使用说明的包装插入物。任选地包括一组指示。
[0670] 在一些实施方案中，标签在容器上或与其连接。在一些实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符连接在、模压在或蚀刻在容器本身上时，标签在容器上；当标签存在于保持容器的盛器或载体内时，标签与容器连接，例如，作为包装插入物。在一些实施方案中，标签指示特定治疗应用中将要使用的内容物。在一些实施方案中，标签指示使用内容物的说明，如本文描述的方法。
[0671] 在一些实施方案中，药物组合物以含有包含本文提供的化合物的一种或多种单位剂型的包装或分配装置提供。在一些实施方案中，包含有金属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分配装置任选地伴随有施用说明。在一些实施方案中，包装或分配装置伴随有与容器连接的告知书，其形式由监管药品的制造、使用或销售的政府机构的规定，该告知书反映了政府机构对人类或牲畜施用的药物形式的批准。在一些实施方案中，该告知书例如是由美国食品和药物管理局对处方药批准的标签，或批准的产品插入物。在一些实施方案中，含有本文提供的化合物的组合物在相容的药物载体中配制，并放在标示针对适应病症治疗的适宜容器中。
[0672] 实施例
[0674] 实施例1
[0675] 实施例1a：胃肠外组合物
[0676] 为制备适于注射施用的胃肠外药物组合物，将100mg本文描述的化合物的水溶性盐溶解在DMSO中，然后与10ml 0.9％无菌生理盐水混合。将混合物结合入适于注射施用的剂量单元形式中。
[0677] 实施例1b：口服组合物
[0678] 为制备口服递送的药物组合物，将100mg本文描述的化合物与750mg淀粉混合。将混合物结合入适于口服施用的口服剂量单元，如硬明胶胶囊中。
[0679] 实施例1c：舌下(硬锭剂)组合物
[0680] 为制备口腔递送的药物组合物，如硬锭剂，混合100mg本文描述的化合物、420mg糖粉、1.6ml亮玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物。轻轻混合混合物并倒入模具中，形成适于口腔施用的锭剂。
[0681] 实施例1d：吸入组合物
[0682] 为制备吸入递送的药物组合物，将20mg本文描述的化合物与50mg无水柠檬酸和100ml 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物结合入适于吸入施用的吸入递送单元，如喷雾器中。
[0683] 实施例1e：直肠凝胶组合物
[0684] 为制备直肠递送的药物组合物，将100mg本文描述的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油和100ml纯净水混。然后将得到的凝胶混合物结合入适于直肠施用的直肠输送单元，如注射器中。
[0685] 实施例1f：表面凝胶组合物
[0686] 为制备药物表面凝胶组合物，将100mg本文描述的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10ml丙二醇、10ml肉豆蔻酯异丙酯和100ml纯化醇USP混合。然后将得到的凝胶混合物结合入适于表面施用的容器，如管中。
[0687] 实施例1g：眼用溶液组合物
[0688] 为制备药物眼用溶液组合物，将100mg本文描述的化合物与0.9gNaCl在100ml纯净水中混合，使用0.2微米的过滤器过滤。然后将得到的等渗溶液结合入适于眼部施用的眼用递送单元，如滴眼液容器中。
[0689] 实施例2
[0690] 8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0691] 实施例2A
[0692] 4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
[0693] 将硼氢化钠(0.757g，20mmol)在无水四氢呋喃(120mL)中的悬浮液冷却到0℃。然后将4-硝基苯并呋喃-1，3-二酮(6.18g，32mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液滴加到悬浮液中。加入后，使混合物在该温度下搅拌3hr。反应用3N盐酸(至pH＝1)猝灭。
将水(40mL)加到混合物中，搅拌1hr。减压除去四氢呋喃。残余物在水(150mL)和乙酸乙酯(150mL×3)之间分配。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。
粗产物 通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1～2∶1)，得到4-硝基异苯并+ 1
呋喃-1(3H)-酮(4.2g，收率73％)，白色固体。MS(ESI)m/z：180(M+1)。 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.77(s，3H)，7.32-7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)。
将水(40mL)加到混合物中，搅拌1hr。减压除去四氢呋喃。残余物在水(150mL)和乙酸乙酯(150mL×3)之间分配。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。
粗产物 通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1～2∶1)，得到4-硝基异苯并+ 1
呋喃-1(3H)-酮(4.2g，收率73％)，白色固体。MS(ESI)m/z：180(M+1)。 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.77(s，3H)，7.32-7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)。
[0694] 实施例2B
[0695] 4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮
[0696] 将4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.0g，5.58mmol)和10％Pd/C(0.1g)在乙酸乙酯(30mL)中的悬浮液在1atm氢气中冲洗，并在25℃下搅拌3hr。过滤混合物，浓缩滤液得+到4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(0.8g，收率96％)，灰白色固体。MS(ESI)m/z：150(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(s，br 1H)，5.19(s，3H)，6.91-6.95(m，1H)，7.32-7.36(m，
2H)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(s，br 1H)，5.19(s，3H)，6.91-6.95(m，1H)，7.32-7.36(m，
2H)。
[0697] 实施例2C
[0698] 4-氧代-2，3-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和4-氧代-2，3-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[0699] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(0.4g，2.68mmol)和苯甲醛(0.72g，6.7mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(248mg，10.72mmol)，甲醇(20mL)]。加入后，混合物加热回流16hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，用1N盐酸酸化至pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。
合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到4-氧代-2，3-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(256mg，收率27％)和4-氧代-2，3-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(140mg，收率 14％)，淡黄色+
固体。4-氧代-2，3-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯：MS(ESI)m/z：358(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.95-3.98(d，J ＝ 16.4Hz，1H)，4.81-4.84(d，J ＝
12.8Hz，1H)，4.89(s，br 1H)，6.72-6.77(m，2H)，6.90-6.93(m，2H)，7.11-7.21(m，8H)，
7.34-7.36(t，J＝7.8Hz，1H)。
合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到4-氧代-2，3-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(256mg，收率27％)和4-氧代-2，3-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(140mg，收率 14％)，淡黄色+
固体。4-氧代-2，3-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯：MS(ESI)m/z：358(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.95-3.98(d，J ＝ 16.4Hz，1H)，4.81-4.84(d，J ＝
12.8Hz，1H)，4.89(s，br 1H)，6.72-6.77(m，2H)，6.90-6.93(m，2H)，7.11-7.21(m，8H)，
7.34-7.36(t，J＝7.8Hz，1H)。
[0700] 实施例2D
[0701] 8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0702] 将4-氧代-2，3-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(100mg，mmol)在一水合肼(25mL)中的混合物加热回流20hr。混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1～8∶1)，得到8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡+啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(15.6mg，收率16％)，白色固体。MS(ESI)m/z：340(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22-4.25(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，4.66-4.69(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，
7.02-7.06(m，3H)，7.16-7.26(m，8H)，7.57-7.61(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.74-7.76(d，J ＝
7.6Hz，1H)，9.82(s，1H)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22-4.25(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，4.66-4.69(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，
7.02-7.06(m，3H)，7.16-7.26(m，8H)，7.57-7.61(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.74-7.76(d，J ＝
7.6Hz，1H)，9.82(s，1H)。
[0703] 实施例3
[0704] 8，9-双(4-(甲基氨基)甲基)苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0705] 实施例3A
[0706] 2，3-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[0707] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(298mg，2mmol)和4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(1.04g，5mmol)在丙酸乙酯(15mL)中的混合物冷却到0℃。然后滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(184mg，8mmol)，甲醇(15mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌16hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～10∶1)，得到2，3-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹+
啉-5-甲酸乙酯(240mg，总计，收率21％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：562(M+1)(2，3-双+
(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯)；576(M+1)(2，
3-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯)。
啉-5-甲酸乙酯(240mg，总计，收率21％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：562(M+1)(2，3-双+
(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯)；576(M+1)(2，
3-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯)。
[0708] 实施例3B
[0709] 8，9-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0710] 将2，3-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(240mg，0.43mmol)在一水合肼(5mL)和甲醇(5mL)中的混合物在40℃下搅拌2hr。混合物冷却到室温，过滤，得到8，9-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]+
酞嗪-3(7H)-酮(120mg，收率52％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：544(M+1)。MS(ESI)m/+
e 381[M+H]。
酞嗪-3(7H)-酮(120mg，收率52％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：544(M+1)。MS(ESI)m/+
e 381[M+H]。
[0711] 实施例3C
[0712] 4，4′-(3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8，9-二基)二苯甲醛
[0713] 将8，9-双(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(120mg，0.22mmol)在3N盐酸(5mL)中的混合物在室温下搅拌3hr。然后，混合物用碳酸钾中和(碱化)至pH＝8。过滤得到的悬浮液，得到4，4′-(3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8，9-二基)二苯甲醛(80mg，收率97％)，淡黄色固+
体。LC-MS(ESI)m/z：396(M+1)。
体。LC-MS(ESI)m/z：396(M+1)。
[0714] 实施例3D
[0715] 8，9-双(4-(甲基氨基)甲基)苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0716] 将4，4′-(3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8，9-二基)二苯甲醛(80mg，0.21mmol)和27％甲基胺醇溶液(94mg，0.82mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(24mg，0.64mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤。浓缩滤液得到8，9-双(4-(甲基氨基)甲基)苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞
1
嗪-3(7H)-酮(29.5mg，收率33％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(d，J＝
8.8Hz，6H)，3.52-3.53(d，J＝2.4Hz，4H)，4.31-4.33(d，J＝6.4Hz，1H)，4.76-4.77(d，J＝
6.4Hz，1H)，7.06-7.08(d，J＝6.4Hz，2H)，7.12-7.17(m，5H)，7.35-7.38(t，J＝6.4Hz，2H)，+
7.49-7.57(t，J＝10.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：426(M+1)。
1
嗪-3(7H)-酮(29.5mg，收率33％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(d，J＝
8.8Hz，6H)，3.52-3.53(d，J＝2.4Hz，4H)，4.31-4.33(d，J＝6.4Hz，1H)，4.76-4.77(d，J＝
6.4Hz，1H)，7.06-7.08(d，J＝6.4Hz，2H)，7.12-7.17(m，5H)，7.35-7.38(t，J＝6.4Hz，2H)，+
7.49-7.57(t，J＝10.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：426(M+1)。
[0717] 实施例4
[0718] 8，9-二(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[0719] 实施例4A
[0720] 4-氧代-2，3-二(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和4-氧代-2，3-二(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[0721] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(149mg，1mmol)和烟醛(268mg，2.5mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(93mg，4mmol)，甲醇(3mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌16hr。混合物用水(5mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到4-氧代-2，3-二(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(60mg，收率17％)和4-氧代-2，3-二(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(4mg，收率1％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)+m/z：360(M+1)(4-氧代-2，3-二(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯)，+
374(M+1)(4-氧代-2，3-二(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯)。
374(M+1)(4-氧代-2，3-二(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯)。
[0722] 实施例4B
[0723] 8，9-二(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[0724] 将4-氧代-2，3-二(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和4-氧代-2，3-二(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(60mg，0.17mmol)在一水合肼(7mL)中的混合物加热回流4hr。然后，混合物冷却到室温，真空除去溶剂，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8，9-二(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞
1
嗪-3(7H)-酮(15mg，收率68％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，DMSO)δ4.46-4.48(d，J＝
8.4Hz，1H)，4.90-4.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.20(m，3H)，7.32-7.34(d，J＝5.2Hz，2H)，
7.40-7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.59-7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，8.40-8.40(d，J+
＝5.2Hz，2H)，8.44-8.45(d，J＝5.2Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z：342(M+1)。
1
嗪-3(7H)-酮(15mg，收率68％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，DMSO)δ4.46-4.48(d，J＝
8.4Hz，1H)，4.90-4.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.20(m，3H)，7.32-7.34(d，J＝5.2Hz，2H)，
7.40-7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.59-7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，8.40-8.40(d，J+
＝5.2Hz，2H)，8.44-8.45(d，J＝5.2Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z：342(M+1)。
[0725] 实施例5
[0726] 8，9-二(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[0727] 实施例5A
[0728] 4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[0729] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(298mg，2mmol)和烟醛(535mg，5mmol)在丙酸乙酯(15mL)中的混合物冷却到0℃。然后滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(184mg，8mmol)，甲醇(15mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌16hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～
10∶1)，得到4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(480mg，总计，收率67％)，淡+
黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：360(M+1)(4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹+
啉-5-甲酸甲酯)；374(M+1)(4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯)。
10∶1)，得到4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(480mg，总计，收率67％)，淡+
黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：360(M+1)(4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹+
啉-5-甲酸甲酯)；374(M+1)(4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯)。
[0730] 实施例5B
[0731] 8，9-二(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[0732] 将4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和4-氧代-2，3-二(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(480mg，1.34mmol)在一水合肼(20mL)和甲醇(5mL)中的混合物加热回流2hr。然后混合物冷却到室温，过滤，得到8，9-二(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)- 酮(320mg，收率68％)，1
淡黄色固体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.51-4.53(d，J＝8.4Hz，1H)，4.89-4.91(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.43-7.44(m，1H)，
7.60(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.79-7.81(m，1H)，8.32-8.34(m，2H)，8.41-8.43(m，1H)，+
8.45-8.46(d，7＝1.6Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：342(M+1)。
淡黄色固体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.51-4.53(d，J＝8.4Hz，1H)，4.89-4.91(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.43-7.44(m，1H)，
7.60(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.79-7.81(m，1H)，8.32-8.34(m，2H)，8.41-8.43(m，1H)，+
8.45-8.46(d，7＝1.6Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：342(M+1)。
[0733] 实施例6
[0734] 8，9-二(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[0735] 实施例6A
[0736] 4-氧代-2，3-二(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和4-氧代-2，3-二(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[0737] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(149mg，1mmol)和烟醛(268mg，2.5mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(93mg，4mmol)，甲醇(3mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌16hr。混合物用水(5mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到4-氧代-2，3-二(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(72mg，收率20％)和4-氧代-2，3-二(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(14mg，收率3％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)+m/z：360(M+1)(4-氧代-2，3-二(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯)；
+
374(M+1)(4-氧代-2，3-二(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯)。
+
374(M+1)(4-氧代-2，3-二(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯)。
[0738] 实施例6B
[0739] 8，9-二(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[0740] 将4-氧代-2，3-二(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和4-氧代-2，3-二(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(68mg，0.19mmol)在一水合肼(7mL)中的混合物加热回流4hr。然后，混合物冷却到室温，真空除去溶剂，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8，9-二(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]1
酞嗪-3(7H)-酮(24mg，收率37％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，DMSO)δ5.42-5.43(d，J＝5.2Hz，1H)，5.56-5.57(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30-7.32(d，J＝8.0HzJH)，7.37-7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.66(t，J＝6.6Hz，1H)，7.68-7.70(m，2H)，7.78-7.80(d，J＝7.2Hz，
1H)，7.87-7.89(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.11-8.16(m，2H)，8.66-8.67(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，+
8.74-8.76(d，J＝5.6Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：342(M+1)。
酞嗪-3(7H)-酮(24mg，收率37％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，DMSO)δ5.42-5.43(d，J＝5.2Hz，1H)，5.56-5.57(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30-7.32(d，J＝8.0HzJH)，7.37-7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.66(t，J＝6.6Hz，1H)，7.68-7.70(m，2H)，7.78-7.80(d，J＝7.2Hz，
1H)，7.87-7.89(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.11-8.16(m，2H)，8.66-8.67(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，+
8.74-8.76(d，J＝5.6Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：342(M+1)。
[0741] 实施例7
[0742] 9-异丙基-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0743] 实施例7A
[0744] (E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[0745] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(600mg，4mmol)，苯甲醛(427mg，4mmol)加到甲醇(20mL)中，回流下搅拌过夜，然后减压蒸发混合物，残余物真空干燥。得到600mg粗产物(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮，用于下一合成步骤，未进一步纯化。
[0746] 实施例7B
[0747] 3-异丙基-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0748] 加入4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(237mg，1mmol)、异丁醛(216mg，3mmol)、甲醇钠(162mg，3mmol)和丙酸乙酯(20mL)，混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1～5∶1)。得到35mg固体-3-异丙基-4-氧代-2-苯基-1，2，+
3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(收率：11％)。LC-MS(ESI)m/z：308(M+1)。
3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(收率：11％)。LC-MS(ESI)m/z：308(M+1)。
[0749] 实施例7C
[0750] 9-异丙基-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0751] 加入3-异丙基-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(35mg，1mmol)和一水合肼(20mL)，混合物在40℃下搅拌3h。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩，用制备型HPLC纯化。得到7mg固体9-异丙基-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，1
3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(收率：15％)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82-0.83(d，J＝
5.2Hz，3H)，1.15-1.17(d，J ＝ 5.2Hz，3H)，1.89-1.93(m，1H)，2.71-2.73(d，J ＝ 6.0Hz，
1H)，4.83(s，1H)，7.11-7.26(m，7H)，7.51-7.54(m，2H)，12.11(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：
+
306(M+1)。
3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(收率：15％)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82-0.83(d，J＝
5.2Hz，3H)，1.15-1.17(d，J ＝ 5.2Hz，3H)，1.89-1.93(m，1H)，2.71-2.73(d，J ＝ 6.0Hz，
1H)，4.83(s，1H)，7.11-7.26(m，7H)，7.51-7.54(m，2H)，12.11(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：
+
306(M+1)。
[0752] 实施例8
[0753] 9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0754] 实施例8A
[0755] 1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N-甲基甲胺
[0756] 将4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(1.04g，5mmol)和甲基胺(27-32％溶液，甲醇，2.3g，20mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌40min。混合物冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(0.284g，7.5mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。减压除去甲醇。残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)间分配。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N-甲+
基甲胺(1.1g)，淡黄色油，用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：224(M+1)。
基甲胺(1.1g)，淡黄色油，用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：224(M+1)。
[0757] 实施例8B
[0758] 4-(二乙氧基甲基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯
[0759] 向1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N-甲基甲胺(1.1g，4.9mmol)和三乙胺(0.75g，7.35mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入氯甲酸苄酯(1.0g，5.88mmol)在
0℃下。加入后，使混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水洗涤(50mL×3)，用盐水洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)，得到4-(二乙氧基甲基)苄基(甲基)氨基
1
甲酸苄酯(1.0g，收率57％，两步)，淡黄色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.82(s，br 1H)，+
5.19(s，3H)，6.91-6.95(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：358(M+1)。
0℃下。加入后，使混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水洗涤(50mL×3)，用盐水洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)，得到4-(二乙氧基甲基)苄基(甲基)氨基
1
甲酸苄酯(1.0g，收率57％，两步)，淡黄色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.82(s，br 1H)，+
5.19(s，3H)，6.91-6.95(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：358(M+1)。
[0760] 实施例8C
[0761] 4-甲酰基苄基(甲基)氨基甲酸苄酯
[0762] 将4-(二乙氧基甲基)苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(1.0g，2.8mmol)在3N盐酸(50ml)中的混合物在室温下搅拌1h。然后，混合物用碳酸钾中和。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，有机相用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4-甲1
酰基苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(730mg，92％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.94(d，3H)，
4.572(d，2H)，5.18(d，2H)，7.32-7.39(m，7H)，7.84(m，2H)，10.00(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
284(M+1)。
酰基苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(730mg，92％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.94(d，3H)，
4.572(d，2H)，5.18(d，2H)，7.32-7.39(m，7H)，7.84(m，2H)，10.00(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
284(M+1)。
[0763] 实施例8D
[0764] 3-(4-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0765] 将4-甲酰基苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(566mg，2mmol)和4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1-酮(474mg，2mmol)在丙酸乙酯(15mL)中的混合物冷却到0℃。然后滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(184mg，8mmol)，甲醇(15mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～10∶1)，得到3-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和3-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的+ +
混合物(220mg，收率20％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：535(M+1)和549(M+1) 。
混合物(220mg，收率20％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：535(M+1)和549(M+1) 。
[0766] 实施例8E
[0767] 甲基(4-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苄基)氨基甲酸苄酯
[0768] 将3-(4-(((苄氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(220mg，0.94mmol)在一水合肼(50mL)和甲醇(5mL)中的混合物在40℃下搅拌24hr。混合物冷却到室温，过滤，得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，得到(4-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苄基)氨基甲酸苄基甲酯(80mg，收率16％)。LC-MS(ESI)m/z：
+
517(M+1)。
+
517(M+1)。
[0769] 实施例8F
[0770] 9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0771] 将(4-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苄基)氨基甲酸苄基甲酯(80mg，0.26mmol)、10％Pd/C(20mg)在甲醇(50ml)中的混合物在室温下搅拌4h。然后过滤混合物溶液，减压蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化。得到3mg 9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和6mg 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，收率9％。对于9-(4-((甲基氨基)甲基)-苯
1
基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.50(s，3H)，3.87(s，2H)，4.38(d，1H)，4.75(d，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.19-7.25(m，+
5H)，7.27-7.28(m，3H)，7.57(d，1H)，7.65(t，1H)。LC-MS(ESI)m/z：383(M+1)。对于
9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞
1
嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.31(s，6H)，3.57(s，2H)， 4.33(d，1H)，4.73(d，
1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.19-7.21(m，6H)，7.26-7.27(m，2H)，7.58(d，1H)，7.64(t，1H)。
+
LC-MS(ESI)m/z：397(M+1)。
1
基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.50(s，3H)，3.87(s，2H)，4.38(d，1H)，4.75(d，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.19-7.25(m，+
5H)，7.27-7.28(m，3H)，7.57(d，1H)，7.65(t，1H)。LC-MS(ESI)m/z：383(M+1)。对于
9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞
1
嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.31(s，6H)，3.57(s，2H)， 4.33(d，1H)，4.73(d，
1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.19-7.21(m，6H)，7.26-7.27(m，2H)，7.58(d，1H)，7.64(t，1H)。
+
LC-MS(ESI)m/z：397(M+1)。
[0772] 实施例9
[0773] 9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0774] 实施例9A
[0775] 3-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0776] 将(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(474mg，2mmol)和3-(二乙氧基甲基)苯甲醛(418mg，2mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却到0℃。然后滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(148mg，8mmol)，甲醇(2mL)]，混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发得到的混合物。残余物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50∶1～5∶1)，得到3-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(230mg，收率25％)，黄色固体。
[0777] 实施例9B
[0778] 9-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0779] 将3-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(300mg，0.65mmol)在一水合肼(20mL)中的混合物在45℃下搅拌4h。过滤得到的混合物，得到9-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞1
嗪-3(7H)-酮(95mg，收率33％)，白色固体。H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ；1.04-1.08(t，J＝7.0Hz，6H)，3.27-3.31(q，4H)，4.34-4.36(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74-4.76(d，J＝8.8Hz，
1H)，5.34(s，1H)，7.08(s，1H)，7.14-7.24(m，7H)，7.27-7.29(m，2H)，7.37-7.39(d，J ＝
7.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.56-7.60(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，12.15(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
442(M+1)。
嗪-3(7H)-酮(95mg，收率33％)，白色固体。H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ；1.04-1.08(t，J＝7.0Hz，6H)，3.27-3.31(q，4H)，4.34-4.36(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74-4.76(d，J＝8.8Hz，
1H)，5.34(s，1H)，7.08(s，1H)，7.14-7.24(m，7H)，7.27-7.29(m，2H)，7.37-7.39(d，J ＝
7.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.56-7.60(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，12.15(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
442(M+1)。
[0780] 实施例9C
[0781] 3-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛
[0782] 将9-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(90mg，0.20mmol)在3N盐酸(12mL)中的混合物在室温下搅拌20hr。然后，混合物用碳酸钾调节到pH＝8。得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取，得到3-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(66mg，收率88％)，淡黄+色固体。LC-MS(ESI)m/z：368(M+1)。
[0783] 实施例9D
[0784] 9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0785] 将3-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(66mg，0.18mmol)和27％甲基胺醇溶液(83mg，0.72mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在室温下搅拌1h。然后混合物冷却到0℃，加入硼氢化钠(11mg，0.27mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。减压除去甲醇。残余物通过制备型HPLC纯化，得到9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(34mg，收率49％)，1
淡黄色固体。 H-NMR(400MHz，MeOD-d4)δ；2.55(s，3H)，4.04-4.13(q，2H)，4.36-4.38(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，4.74-4.76(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.18-7.24(m，6H)，7.25-7.35 (m，4H)，+
7.56-7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.66(t，J＝8Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：383(M+1)。
淡黄色固体。 H-NMR(400MHz，MeOD-d4)δ；2.55(s，3H)，4.04-4.13(q，2H)，4.36-4.38(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，4.74-4.76(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.18-7.24(m，6H)，7.25-7.35 (m，4H)，+
7.56-7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.66(t，J＝8Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：383(M+1)。
[0786] 实施例10
[0787] 8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0788] 实施例10A
[0789] (E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[0790] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(600mg，4mmol)、4-(乙氧基(甲氧基)甲基)苯甲醛(1.6g，8mmol)和1g硫酸镁加到40ml二氯甲烷中，回流下搅拌过夜，然后减压蒸发混合物，真空干燥残余物，得到600mg粗产物(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮，用在下一步中，未进一步纯化。
[0791] 实施例10B
[0792] 2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0793] 加入(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(600mg，1mmol)、苯甲醛(616mg，3mmol)、甲醇钠(414mg，7.6mmol)和丙酸乙酯(20ml)，混合物在室温下搅拌过夜。然后减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～5∶1)，得到120mg 2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯固体(收率：22％)。
+
LC-MS(ESI)m/z：432(M+1)。
+
LC-MS(ESI)m/z：432(M+1)。
[0794] 实施例10C
[0795] 8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0796] 向2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(120mg，0.28mmol)中加入一水合肼(20mL)，混合物在40℃下搅拌3h。减压蒸发得到的混合物到10ml，然后过滤，得到89mg 8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二+氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮固体(收率：78％)。LC-MS(ESI)m/z：414(M+1)。
[0797] 实施例10D
[0798] 4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
[0799] 向8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(89mg，0.22mmol)中加入20ml盐酸(3mol/L)，混合物在室温下搅拌2h。减压蒸发得到的混合物到10ml，然后过滤，得到59mg 4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛固体；收率：73％。LC-MS(ESI)m/z：
+
368(M+1)。
+
368(M+1)。
[0800] 实施例10E
[0801] 8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0802] 向4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(59mg，0.16mmol)中加入甲胺(20ml)，混合物在室温下搅拌2h。然后，加入30mg硼氢化钠，再搅拌2h。减压蒸发得到的混合物，通过制备型HPLC纯化。得到11.5mg 8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(收率：1
19％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)5：2.66(s，3H)，4.33-4.35(d，J＝S Ez，1H)，4.83-4.85(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.10-7.12(m，2H)，7.15-7.22(m，4H)，7.34-7.42(m，4H)，7.55-7.57(m，1H)，+
7.63-7.67(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：383(M+1)。
19％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)5：2.66(s，3H)，4.33-4.35(d，J＝S Ez，1H)，4.83-4.85(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.10-7.12(m，2H)，7.15-7.22(m，4H)，7.34-7.42(m，4H)，7.55-7.57(m，1H)，+
7.63-7.67(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：383(M+1)。
[0803] 实施例11
[0804] 8，9-双(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0805] 实施例11A
[0806] 2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[0807] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(298mg，2mmol)和3-(二乙氧基甲基)苯甲醛(0.83g，4mmol)在丙酸乙酯(15mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(184mg，8mmol)，甲醇(15mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～10∶1)，得到2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢+
喹啉-5-甲酸乙酯的混合物(370mg；收率33％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：562(M+1)，+
和576(M+1)。
喹啉-5-甲酸乙酯的混合物(370mg；收率33％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：562(M+1)，+
和576(M+1)。
[0808] 实施例11B
[0809] 8，9-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0810] 将2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(370 mg，0.59mmol)在一水合肼(5mL)和甲醇(5mL)中的混合物在40℃下搅拌2hr。混合物冷却到室温，过滤，得到8，9-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]+酞嗪-3(7H)-酮(250mg，收率77％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：544(M+1)。
[0811] 实施例11C
[0812] 3，3′-(3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8，9-二基)二苯甲醛
[0813] 将8，9-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(120mg，0.46mmol)在3N盐酸(5mL)中的混合物在室温下搅拌3hr。然后混合物用碳酸钾调节到pH＝8。过滤得到的悬浮液，得到3，3′-(3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8，9-二基)二苯甲醛(160mg，收率88％)，淡黄色固体。+
LC-MS(ESI)m/z：396(M+1)。
LC-MS(ESI)m/z：396(M+1)。
[0814] 实施例11D
[0815] 8，9-双(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0816] 将3，3′-(3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8，9-二基)二苯甲醛(100mg，0.25mmol)和27％甲基胺醇溶液(122mg，1.07mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(31mg，1.00mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤。浓缩滤液得到8，9-双(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
1
(20mg，收率19％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；2.62-2.63(d，J＝4.0Hz，6H)，
4.12-4.13(d，J＝10.8Hz，4H)，4.42-4.44(d，J＝8.4Hz，1H)，4.84-4.86(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.29-7.33(m，6H)，7.52(s，1H)，7.57-7.60 (dd，J1＝8.0Hz，J2＝+
1.2Hz，1H)，7.65-7.69(t，J＝7.6Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：426(M+1)。
1
(20mg，收率19％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；2.62-2.63(d，J＝4.0Hz，6H)，
4.12-4.13(d，J＝10.8Hz，4H)，4.42-4.44(d，J＝8.4Hz，1H)，4.84-4.86(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.29-7.33(m，6H)，7.52(s，1H)，7.57-7.60 (dd，J1＝8.0Hz，J2＝+
1.2Hz，1H)，7.65-7.69(t，J＝7.6Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：426(M+1)。
[0817] 实施例12
[0818] 9-(4-(羟基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0819] 实施例12A
[0820] 3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和
[0821] 3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[0822] 将(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(474mg，2mmol)和4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(0.40g，2.4mmol)在丙酸乙酯(15mL)中的混合物冷却到0℃。然后滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(184mg，8mmol)，甲醇(15mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～10∶1)，得到3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(430mg，收率：47％)，淡黄色固+ +
体。LC-MS(ESI)m/z：460(M+1)和474(M+1) 。
体。LC-MS(ESI)m/z：460(M+1)和474(M+1) 。
[0823] 实施例12B
[0824] 9-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0825] 将3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸 乙酯(430mg，0.94mmol)在一水合肼(10mL)和甲醇(5mL)中的混合物在40℃下搅拌24hr。混合物冷却到室温，过滤，得到9-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并+[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(270mg，收率：65％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：442(M+1)。
[0826] 实施例12C
[0827] 4-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛
[0828] 将9-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(270mg，0.61mmol)在3N盐酸(10mL)中的混合物在室温下搅拌3hr。然后混合物用碳酸钾调节到pH＝8。过滤得到的悬浮液，得到4-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(140mg，收率：69％)，淡黄色固体。
[0829] 实施例12D
[0830] 9-(4-(羟基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0831] 将4-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(140mg，0.42mmol)和27％甲基胺醇溶液(194mg，1.69mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(48mg，1.26mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)表明反应完成。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤。浓缩滤液得到9-(4-(羟基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(20mg，收率：13％)，淡黄色固1
体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；4.33-4.35(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.74-4.76(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.08-7.10(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.18-7.24(m，6H)，7.27-7.29 (d，J ＝
6.8Hz，2H)，7.54-7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.66(t，7＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
370(M+1)。
体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；4.33-4.35(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.74-4.76(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.08-7.10(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.18-7.24(m，6H)，7.27-7.29 (d，J ＝
6.8Hz，2H)，7.54-7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.66(t，7＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
370(M+1)。
[0832] 实施例13
[0833] 9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和8，9-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0834] 实施例13A
[0835] 4-异丁酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0836] 向异丁酸(6.608g，75mmol)在无水二氯甲烷(130mL)中的溶液中加入三乙胺(8.33g，82.5mmol)、1-羟基苯并三唑(10.125g，75mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(14.25g，75mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌40min。然后混合物冷却到0℃，分批加入化合物1(13.97g，75mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL×2)、10％柠檬酸(150mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4-异丁酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15g，收+率：78％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：257(M+1)。
[0837] 实施例13B
[0838] 2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
[0839] 在0℃下向4-异丁酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.8g，26.5mmol)、甲醇(15mL)的搅拌混合物中加入盐酸/甲醇(30mL，3M)。加入后，使混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物得到2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(5.5g，收率：100％)，灰白色固体。1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.82(brs，1H)， 5.19(s，3H)，6.91-6.95(m，1H)，7.32-7.36(m，+
2H)；LC-MS(ESI)m/z：157(M+1)。
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.82(brs，1H)， 5.19(s，3H)，6.91-6.95(m，1H)，7.32-7.36(m，+
2H)；LC-MS(ESI)m/z：157(M+1)。
[0840] 实施例13C
[0841] 3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛
[0842] 向3-甲酰基苯甲酸(750mg，5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三乙胺(1.263g，12.5mmol)、1-羟基苯并三唑(0.743g，5，5mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.05g，5.5mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃，分批加入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(1.06g，5.5mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL×2)、10％柠檬酸(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到3-(4-异丁+
酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛(1.44g，收率：95％)，树胶。LC-MS(ESI)m/z：289(M+1)。
酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛(1.44g，收率：95％)，树胶。LC-MS(ESI)m/z：289(M+1)。
[0843] 实施例13D
[0844] 3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0845] 将3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛(288mg，1mmol)和4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(237mg，1mmol)在丙酸乙酯(7.5mL)中的混合物冷却到0℃，然后滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(92mg，4mmol)，甲醇(7.5mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅 胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(110mg，收率20％)和2，
3-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯+ +
(90mg，收率12％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：540(M+1)和722(M+1) 。
3-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯+ +
(90mg，收率12％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：540(M+1)和722(M+1) 。
[0846] 实施例13E
[0847] 9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0848] 将3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(110mg，0.20mmol)在一水合肼(5mL)和甲醇(2mL)中的混合物在25℃下搅拌4hr。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(12mg，收率：1
11％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；0.96-0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，2.68-2.95(m，
2H)，3.28-3.55(m。7H)，4.19-4.22(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，4.54-4.57(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，+
7.03-7.20(m，10H)，7.40-7.50(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：522(M+1)。
11％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；0.96-0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，2.68-2.95(m，
2H)，3.28-3.55(m。7H)，4.19-4.22(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，4.54-4.57(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，+
7.03-7.20(m，10H)，7.40-7.50(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：522(M+1)。
[0849] 实施例13F
[0850] 8，9-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0851] 将2，3-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(90mg，0.12mmol)在一水合肼(5mL)和甲醇(2mL)中的混合物在25℃下搅拌4hr。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水 洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8，9-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(3.2mg，收率：4％)，白1
色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.95-0.97(q，12H)，2.80-2.88(m，2H)，2.98-3.08(m，
3H)，3.33-3.53(m，13H)，4.23-4.26(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，4.62-4.64(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，+
7.02-7.46(m，HH)；LC-MS(ESI)m/z：704(M+1)。
色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.95-0.97(q，12H)，2.80-2.88(m，2H)，2.98-3.08(m，
3H)，3.33-3.53(m，13H)，4.23-4.26(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，4.62-4.64(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，+
7.02-7.46(m，HH)；LC-MS(ESI)m/z：704(M+1)。
[0852] 实施例14
[0853] 9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0854] 将8，9-二(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，352-rfe]酞嗪-3(7H)-酮(120mg，0.35mmol)和氧化铂(IV)(60mg)在甲醇(20mL)中的悬浮液在20atm氢气中冲洗，在50℃下搅拌24hr。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮1
(4mg，收率：4％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.19-1.32(m，2H)，1.60-1.65(m，
2H)，1.94-1.97(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.82-2.85(d，J ＝ 12.4Hz，1H)，
3.02-3.05(d，J＝12Hz，1H)，3.29-3.32(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.25-4.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.02-7.05(dd，J1＝0.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.40-7.53(m，+
3H)，8.25-8.29(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：348(M+1)。
(4mg，收率：4％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.19-1.32(m，2H)，1.60-1.65(m，
2H)，1.94-1.97(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.82-2.85(d，J ＝ 12.4Hz，1H)，
3.02-3.05(d，J＝12Hz，1H)，3.29-3.32(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.25-4.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.02-7.05(dd，J1＝0.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.40-7.53(m，+
3H)，8.25-8.29(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：348(M+1)。
[0855] 实施例15
[0856] 9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0857] 将8，9-二(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(120mg，0.35mmol)、氧化铂(IV)(60mg)和浓盐酸(0.3mL)在甲醇(20mL)中的 混合物在50℃下20atm氢气中搅拌。过滤出混合物，浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，1
3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(17.6mg，收率：16％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.25-1.39(m，1H)，1.404.52(m，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，1.89-1.98(m，
1H)，2.50-2.57(m，1H)，2.60-2.66(m，1H)，3.09-3.21(m，2H)，3.34-3.37(dd，J1＝8Hz，J2＝
2.4Hz，1H)。4.24(d，J＝2Hz，1H)，7.02-7.04(dd，J1＝8Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.09-7.11(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz，2H)，7.41-7.43(dd，J1＝7.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.50-7.54(t，J+
＝8Hz，1H)，8.30-8.32(dd，J1＝4.4Hz，J2＝1.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z：348(M+1) 。
3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(17.6mg，收率：16％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.25-1.39(m，1H)，1.404.52(m，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，1.89-1.98(m，
1H)，2.50-2.57(m，1H)，2.60-2.66(m，1H)，3.09-3.21(m，2H)，3.34-3.37(dd，J1＝8Hz，J2＝
2.4Hz，1H)。4.24(d，J＝2Hz，1H)，7.02-7.04(dd，J1＝8Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.09-7.11(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz，2H)，7.41-7.43(dd，J1＝7.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.50-7.54(t，J+
＝8Hz，1H)，8.30-8.32(dd，J1＝4.4Hz，J2＝1.6Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z：348(M+1) 。
[0858] 实施例16
[0859] 8，9-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0860] 实施例16A
[0861] 1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N，N-二甲基甲胺
[0862] 将1-(4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(2.08g，10mmol)和二甲胺(33％水溶液，2.74g，20mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌40min。混合物冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(0.57g，15mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。减压除去甲醇。残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)间分配。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N，N-二+
甲基甲胺(1.8g)，淡黄色油，用在下一步中，未进一步纯化。MS(ESI)m/z：237(M+1)。
甲基甲胺(1.8g)，淡黄色油，用在下一步中，未进一步纯化。MS(ESI)m/z：237(M+1)。
[0863] 实施例16B
[0864] 4-((二甲基氨基)甲基)苯甲醛
[0865] 在0℃下向1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N，N，-二甲基甲胺(1.0g，4mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中滴加盐酸-甲醇溶液(10mL)。反应溶液在室温下搅拌过夜。然后，甲醇真空除去，得到4-((二甲基氨基)甲基)苯甲醛(0.68g，收率99％)，淡黄色油。1
H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.26(s，6H)，3.50(s，2H)，7.49(d，J＝6.4Hz，2H)，7.84(d，J＝+
6.4Hz，2H)，10(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：164(M+1)。
H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.26(s，6H)，3.50(s，2H)，7.49(d，J＝6.4Hz，2H)，7.84(d，J＝+
6.4Hz，2H)，10(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：164(M+1)。
[0866] 实施例16C
[0867] 2，3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和
[0868] 2，3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[0869] 将4-((二甲基氨基)甲基)苯甲醛(539mg，3.3mmol)和4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(223mg，1.5mmol)在丙酸乙酯(14mL)中的混合物冷却到0℃。然后滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(138mg，6mmol)，甲醇(4mL)]。加入后，混合物在室温下搅拌20hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。
合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～10∶1)，得到2，3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的混合物(165mg)，淡黄色固体。
合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～10∶1)，得到2，3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的混合物(165mg)，淡黄色固体。
[0870] 实施例16D
[0871] 8，9-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0872] 将2，3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(165mg，0.34mmol)在一水合肼(12mL)和甲醇(5mL)中的混合物在40℃下搅拌6hr。过滤混合物，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8，9-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(33.7mg，收率：22％)，淡黄色1
固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；2.04(s，6H)，2.05(s，6H)，3.19-3.20(m，2H)，3.24-3.26(m，
2H)，4.09-4.11(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.52-4.54(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.88-6.90(m，2H)，+
6.99-1.01(m，7H)，7.42-7.46(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：454(M+1)。
固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ；2.04(s，6H)，2.05(s，6H)，3.19-3.20(m，2H)，3.24-3.26(m，
2H)，4.09-4.11(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.52-4.54(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.88-6.90(m，2H)，+
6.99-1.01(m，7H)，7.42-7.46(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：454(M+1)。
[0873] 实施例17
[0874] 9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0875] 实施例17A
[0876] 4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0877] 将化合物哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.725g，20mmol)和碳酸钾(5.53g，40mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的混合物冷却到0℃，然后滴加环丙烷碳酰氯(2.30g，22mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用10％柠檬酸(50mL)洗涤，然后加入饱和碳酸氢钠(50mL)、盐水(100mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4-(环丙烷1
羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.7g，收率73％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3) δ(ppm)：
0.76-0.81(m，2H)，0.98-1.03(m，2H)，1.49(s，9H)，1.69-1.75(m，1H)，3.46-3.48(m，4H)，+
3.63-3.65(m，4H)；LC-MS(ESI)m/z：255(M+1)。
羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.7g，收率73％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3) δ(ppm)：
0.76-0.81(m，2H)，0.98-1.03(m，2H)，1.49(s，9H)，1.69-1.75(m，1H)，3.46-3.48(m，4H)，+
3.63-3.65(m，4H)；LC-MS(ESI)m/z：255(M+1)。
[0878] 实施例17B
[0879] 环丙基(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐
[0880] 在0℃下向化合物4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.7g，14.5mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌混合物中加入盐酸/甲醇(15mL，3M)。加入后，使混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物得到环丙基(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(2.74g，收率100％)，灰白色固1
体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.71-0.76(m，4H)，1.96-2.03(m，1H)，3.04-3.16(m，+
4H)，3.69-4.08(m，4H)，9.58(s，2H)；LC-MS(ESI)m/z：155(M+1)。
体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.71-0.76(m，4H)，1.96-2.03(m，1H)，3.04-3.16(m，+
4H)，3.69-4.08(m，4H)，9.58(s，2H)；LC-MS(ESI)m/z：155(M+1)。
[0881] 实施例17C
[0882] 4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛
[0883] 向4-甲酰基苯甲酸(900mg，6mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(1.52mg，15mmol)、1-羟基苯并三唑(891mg，6.6mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.254g，6.6mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃，分批加入环丙基(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(1.259g，6，6mmol)。加入后，使混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和柠檬酸(100mL×2)洗涤，然后加入饱和碳酸氢钠(100mL×2)、盐水(50mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(810mg，收率80％)，淡黄色油。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.79-0.85(m，2H)，1.00-1.04(m，2H)，1.72-1.80(m，1H)，
3.41-3.81(m，8H)，7.58-7.60 (d，J＝8.0Hz，1H)，7.95-7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，10.07(s，+
1H)；LC-MS(ESI)m/z：287(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.79-0.85(m，2H)，1.00-1.04(m，2H)，1.72-1.80(m，1H)，
3.41-3.81(m，8H)，7.58-7.60 (d，J＝8.0Hz，1H)，7.95-7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，10.07(s，+
1H)；LC-MS(ESI)m/z：287(M+1)。
[0884] 实施例17D
[0885] 4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[0886] 在0℃下向4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(3.75g，18mmol)和无水硫酸钠(21.3g，150mmol)在无水二氯甲烷(300mL)中的搅拌混合物中加入4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.24g，15mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌6天。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤。浓缩滤液，得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤，得到4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(4.3g，收率84％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)+
m/z：340(M+1)。
m/z：340(M+1)。
[0887] 实施例17E
[0888] 3-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0889] 将4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(859mg，3mmol)和4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.018g，3mmol)在丙酸乙酯(40mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(276mg，12mmol)，甲醇(8mL)]。加入后，混合物在室温下搅拌20hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到3-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，+
2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(500mg，收率26％)。LC-MS(ESI)m/z：640(M+1)。
2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(500mg，收率26％)。LC-MS(ESI)m/z：640(M+1)。
[0890] 实施例17F
[0891] 9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0892] 将3-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(526mg，0.82mmol)在85％一水合肼(4mL)和甲醇(3mL)中的混合物在25℃下搅拌2hr。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
1
(330mg，收率65％)，黄色固体， H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.72-0.76(m，4H)，
1.09-1.12(m，6H)，1.99(s，1H)，3.39-3.73(m，12H)，4.70(s，1H)，5.40(s，1H)，5.99(s，1H)，+
6.68-7.31(m，9H)，7.41-7.61(m，3H)，12.19(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：622(M+1)。
1
(330mg，收率65％)，黄色固体， H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.72-0.76(m，4H)，
1.09-1.12(m，6H)，1.99(s，1H)，3.39-3.73(m，12H)，4.70(s，1H)，5.40(s，1H)，5.99(s，1H)，+
6.68-7.31(m，9H)，7.41-7.61(m，3H)，12.19(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：622(M+1)。
[0893] 实施例17G
[0894] 4-(9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
[0895] 将9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(280mg，0.45mmol)在3N盐酸(10mL)中的混合物在室温下搅拌3hr。然后，混合物用碳酸钾中和。过滤得到的悬浮液，得到4-(9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(220mg，收率89％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：
+
548(M+1)。
+
548(M+1)。
[0896] 实施例17H
[0897] 9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0898] 将4-(9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(80mg，0.15mmol)和27％甲基胺醇溶液(50mg，0.44mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(8.3mg，0.23mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌2hr。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(6.4mg，收率
1
7％)，淡黄色固体。 H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83-0.91(m，4H)，1.94-2.03(m，1H)，
2.66-2.68(d，J ＝ 6.0Hz，3H)，3.35-3.79(m，8H)，4.11(s，2H)，4.42-4.44(d，J ＝ 7.6Hz，
1H)，4.88-4.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.29-7.36(m，4H)，7.41-7.43(d，J＝
8.4Hz，2H)，7.55-7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63-7.67(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
563(M+1)。
1
7％)，淡黄色固体。 H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83-0.91(m，4H)，1.94-2.03(m，1H)，
2.66-2.68(d，J ＝ 6.0Hz，3H)，3.35-3.79(m，8H)，4.11(s，2H)，4.42-4.44(d，J ＝ 7.6Hz，
1H)，4.88-4.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.29-7.36(m，4H)，7.41-7.43(d，J＝
8.4Hz，2H)，7.55-7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63-7.67(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
563(M+1)。
[0899] 实施例18
[0900] 9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0901] 将4-(9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(80mg，0.15mmol)和27％二甲胺溶液(62mg，0.44mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(8.3mg，0.22mmol)。加入后，混合物在该 温度下搅拌2hr。减压除去甲醇。
残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(4.2mg，收率5％)，淡黄色固体。
1
H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.73-0.79(m，4H)，1.84(m，1H)，2.69(s，6H)，3.47-3.72(m，
8H)，4.14(s，2H)，4.31-4.33(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.12-7.35(m，9H)，7.47-7.58(m，2H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：577(M+1)。
残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(4.2mg，收率5％)，淡黄色固体。
1
H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.73-0.79(m，4H)，1.84(m，1H)，2.69(s，6H)，3.47-3.72(m，
8H)，4.14(s，2H)，4.31-4.33(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.12-7.35(m，9H)，7.47-7.58(m，2H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：577(M+1)。
[0902] 实施例19
[0903] 8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0904] 实施例20
[0905] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0906] 实施例19A
[0907] 4-异丁酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0908] 向异丁酸(6.608g，75mmol)在无水二氯甲烷(130mL)中的溶液中加入三乙胺(8.33g，82.5mmol)、1-羟基苯并三唑(10.125g，75mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(14，25g，75mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃，分批加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13.97g，75mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(150mL×2)、10％柠檬酸 (150mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4-异丁酰基哌嗪-1-甲酸叔丁1
酯(15g，收率78％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.14(d，J＝6.8Hz，+
6H)，1.47(s，9H)，2.75-2.82(m，1H)，3.43-3.58(m，4H)；LC-MS(ESI)m/z：257(M+1)。
酯(15g，收率78％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.14(d，J＝6.8Hz，+
6H)，1.47(s，9H)，2.75-2.82(m，1H)，3.43-3.58(m，4H)；LC-MS(ESI)m/z：257(M+1)。
[0909] 实施例19B
[0910] 2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
[0911] 在0℃下向4-异丁酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.8g，26.5mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌混合物中加入盐酸/甲醇(30mL，3M))。加入后，使混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物得到2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(5.5g，收率100％)，灰白色固
1
体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.99-1.00(d，J ＝ 6.4Hz，6H)，2.84-2.89(m，1H)，+
3.03-3.07(d，4H)，3.68-3.74(d，4H)，9.58(s，2H)；LC-MS(ESI)m/z：157(M+1)。
1
体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.99-1.00(d，J ＝ 6.4Hz，6H)，2.84-2.89(m，1H)，+
3.03-3.07(d，4H)，3.68-3.74(d，4H)，9.58(s，2H)；LC-MS(ESI)m/z：157(M+1)。
[0912] 实施例19C
[0913] 4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛
[0914] 向4-甲酰基苯甲酸(1.5g，10mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(2.52g，25mmol)、1-羟基苯并三唑(1.5g，11mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.1g，11mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃，分批加入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(2.12g，11mmol)。加入后，使混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和柠檬酸(100mL×2)洗涤，然后加入饱和碳酸氢钠(100mL×2)、盐水(50mL)，用无水硫酸钠干燥，浓
1
缩得到4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛(2g，收率70％)，淡黄色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15(d，6H)，2.80(brs，1H)， 3.39-3.80(m，8H)，7.58(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，10.07(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：289(M+1)。
1
缩得到4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛(2g，收率70％)，淡黄色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15(d，6H)，2.80(brs，1H)， 3.39-3.80(m，8H)，7.58(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，10.07(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：289(M+1)。
[0915] 实施例19D
[0916] 2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0917] 将4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛(950nig，3.3mmol)和(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.018g，3mmol)在丙酸乙酯(40mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(345mg，12mmol)，甲醇(8mL)]。加入后，混合物在室温下搅拌24hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到2-(A-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-1，2，3，
4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(491mg，收率25％)。
4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(491mg，收率25％)。
[0918] 实施例19E
[0919] 8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0920] 将2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(491mg，0.77mmol)在85％一水合肼(4mL)和甲醇(3mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(365mg，收率77％)，黄色固体。
[0921] 实施例19F
[0922] 4-(9-(4-(4-(异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
[0923] 将8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3s2-rfe7酞嗪-3(7H)-酮(365mg，0.59mmol)在3N盐酸(10mL)中的混合物在室温下搅拌3hr。然后，混合物用碳酸钾中和。过滤得到的悬浮液，得到粗产物。
通过制备型HPLC纯化粗产物，得到4-(9-(4-(4-(异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(80mg，收率28％)，淡黄
1
色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.11-1.13(d，J＝6.8Hz，6H)，2.95-3.14(brs，
1H)，3.38-3.80(m，8H)，4.374.40(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.75-4.77(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，
7.20-7.33(m，9H)，7.57-7.59(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.60-7.76(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，9.92(s，+
1H)；LC-MS(ESI)m/z：550(M+1)。
通过制备型HPLC纯化粗产物，得到4-(9-(4-(4-(异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(80mg，收率28％)，淡黄
1
色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.11-1.13(d，J＝6.8Hz，6H)，2.95-3.14(brs，
1H)，3.38-3.80(m，8H)，4.374.40(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.75-4.77(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，
7.20-7.33(m，9H)，7.57-7.59(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.60-7.76(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，9.92(s，+
1H)；LC-MS(ESI)m/z：550(M+1)。
[0924] 实施例19G&20
[0925] 8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮&8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯
基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0926] 将化合物7(50mg，0.09mmol)和33％二甲胺水溶液(25mg，0.18mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(5mg，0.13mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌2hr。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)表明反应完成。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。
通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1- 羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(4mg，收率9％)和8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(16mg，收率36％)，淡黄色固体。8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]
1
酞嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，2.80(s，
6H)，2.96-3.00(brs，1H)，3.33-3.70(m，8H)，4.12(s，2H)，4.43-4.44(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，
4.89-4.91(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.31-7.37(m，4H)，7.42-7.44(d，J ＝
8.0Hz，2H)，7.56-7.58(d，J ＝7.2Hz，1H)，7.64-7.68(t，7 ＝ 8.0Hz，H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
579(M+1)。8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二
1
氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.12(d，J＝ 6.4Hz，6H)，2.95(brs，1H)，3.33-3.81(m，8H)，4.39-4.41(d，J＝ 8.2Hz，1H)，4.53(s，
2H)，4.77-4.79(d，J ＝ 7.6Hz，H)，7.20-7.30(m，9H)，7.55-7.57(dd，J1＝ 8.0Hz，J 2＝+
1.0Hz，1H)，7.63-7.67(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：552(M+1)。
通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1- 羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(4mg，收率9％)和8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(16mg，收率36％)，淡黄色固体。8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]
1
酞嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，2.80(s，
6H)，2.96-3.00(brs，1H)，3.33-3.70(m，8H)，4.12(s，2H)，4.43-4.44(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，
4.89-4.91(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.31-7.37(m，4H)，7.42-7.44(d，J ＝
8.0Hz，2H)，7.56-7.58(d，J ＝7.2Hz，1H)，7.64-7.68(t，7 ＝ 8.0Hz，H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
579(M+1)。8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二
1
氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.12(d，J＝ 6.4Hz，6H)，2.95(brs，1H)，3.33-3.81(m，8H)，4.39-4.41(d，J＝ 8.2Hz，1H)，4.53(s，
2H)，4.77-4.79(d，J ＝ 7.6Hz，H)，7.20-7.30(m，9H)，7.55-7.57(dd，J1＝ 8.0Hz，J 2＝+
1.0Hz，1H)，7.63-7.67(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：552(M+1)。
[0927] 实施例21
[0928] 9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0929] 实施例21A
[0930] (E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[0931] 在0℃下向苯甲醛(1.91g，18mmol)和无水硫酸钠(21.3g，150mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的搅拌混合物中加入4-氨基异苯并呋喃-1(3H)- 酮(2.24g，15mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌6天。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤。浓缩滤液，得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤，得到(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮1
(3.38g，收率95％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.41(s，2H)，7.36-7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.59(m，4H)，7.77-7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92-7.94(d，J＝8.0Hz，+
2H)，8.55(s，1H)，LC-MS(ESI)m/z：238(M+1)。
(3.38g，收率95％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.41(s，2H)，7.36-7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.59(m，4H)，7.77-7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92-7.94(d，J＝8.0Hz，+
2H)，8.55(s，1H)，LC-MS(ESI)m/z：238(M+1)。
[0932] 实施例21B
[0933] 3-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0934] 将化合物4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(429mg，1.5mmol)和(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮((355.5mg，1.5mmol)在丙酸乙酯(12mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(138mg，6mmol)，甲醇(12mL)]。
加入后，混合物在25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到3-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹+
啉-5-甲酸甲酯(90mg，收率11％)。LC-MS(ESI)m/z：538(M+1)。
加入后，混合物在25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到3-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹+
啉-5-甲酸甲酯(90mg，收率11％)。LC-MS(ESI)m/z：538(M+1)。
[0935] 实施例21C
[0936] 9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0937] 将3-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(90mg，0.16mmol)在85％一水合肼(5mL)和甲醇(2mL)中 的混合物在25℃下搅拌4hr。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮1
(18mg，收率22％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.86-0.94(m，4H)，2.00(s，
1H)，3.33-3.82(m，8H)，4.41-4.43(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.78-4.80(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
7.21-7.27(m，6H)，7.30-7.35(m，4H)，7.58-7.60(m，1H)，7.65-7.69(t，J ＝ 8.0Hz，4H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：520(M+1)。
(18mg，收率22％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.86-0.94(m，4H)，2.00(s，
1H)，3.33-3.82(m，8H)，4.41-4.43(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.78-4.80(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
7.21-7.27(m，6H)，7.30-7.35(m，4H)，7.58-7.60(m，1H)，7.65-7.69(t，J ＝ 8.0Hz，4H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：520(M+1)。
[0938] 实施例22
[0939] 9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0940] 实施例22A
[0941] 3-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0942] 将3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(286mg，1mmol)和(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(237mg，1mmol)在丙酸乙酯(7.5mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(92mg，4mmol)，甲醇(7.5mL)]。加入后，混合物在
25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到3-(3-(4-(环丙 烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(64mg，+
收率12％)。LC-MS(ESI)m/z：538(M+1)。
25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到3-(3-(4-(环丙 烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(64mg，+
收率12％)。LC-MS(ESI)m/z：538(M+1)。
[0943] 实施例22B
[0944] 9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0945] 将3-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(64mg，0.12mmol)在85％一水合肼(5mL)和甲醇(2mL)中的混合物在25℃下搅拌4hr。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8mg，1
收率13％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.73-0.81(m，4H)，1.18-1.19(m，
1H)，3.20-3.71(m，8H)，4.23-4.25(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，4.59-4.61(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，+
7.08-7.26(m，10H)，7.45-7.54(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：520(M+1)。
收率13％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.73-0.81(m，4H)，1.18-1.19(m，
1H)，3.20-3.71(m，8H)，4.23-4.25(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，4.59-4.61(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，+
7.08-7.26(m，10H)，7.45-7.54(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：520(M+1)。
[0946] 实施例23
[0947] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0948] 将3-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(45mg，0.12mmol)和33％二甲胺溶液(50.2mg，0.366mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。然后，混合物冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(6.95mg，0.184mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌2hr。减压除去甲醇。残余物通过制备型HPLC纯化，得到9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞
1
嗪-3(7H)-酮(21mg，收率44％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.59(s，
3H)，2.75(s，3H)，4.11-4.27(q，2H)，4.31-4.34(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，4.68-4.71(d，J ＝
10.4Hz，1H)，7.17-7.30(m，9H)，7.33-7.37(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.56-7.58(d，J ＝ 7.6Hz，+
1H)，7.60-7.64(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：396(M+1)。
1
嗪-3(7H)-酮(21mg，收率44％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.59(s，
3H)，2.75(s，3H)，4.11-4.27(q，2H)，4.31-4.34(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，4.68-4.71(d，J ＝
10.4Hz，1H)，7.17-7.30(m，9H)，7.33-7.37(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.56-7.58(d，J ＝ 7.6Hz，+
1H)，7.60-7.64(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：396(M+1)。
[0949] 实施例24
[0950] 8-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0951] 实施例24A
[0952] (E)-4-(3-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[0953] 在0℃下向3-(二乙氧基甲基)苯甲醛(3.75g，18mmol)和无水硫酸钠(21.3g，150mmol)在无水二氯甲烷(300mL)中的搅拌混合物中加入4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.24g，15mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌6天。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤。浓缩滤液，得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤，得到(E)-4-(3-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(3.1g，收率61％)，白色固体。LC-MS(ESI)+
m/z：340(M+1)。
m/z：340(M+1)。
[0954] 实施例24B
[0955] 2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯[0956] 将(E)-4-(3-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(678mg，2mmol)和苯甲醛(212mg，2.2mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(183mg，8mmol)，甲醇(10mL)]。 加入后，混合物在室温下搅拌
24hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的混合物(160mg，收率17％)。
24hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的混合物(160mg，收率17％)。
[0957] 实施例24C
[0958] 8-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0959] 将2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(160mg，0.36mmol)在85％一水合肼(4mL)和甲醇(3mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到
8-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮+
(90mg，收率58％)，黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：442(M+1)。
8-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮+
(90mg，收率58％)，黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：442(M+1)。
[0960] 实施例24D
[0961] 3-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
[0962] 将8-(3-(二乙氧基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(90mg，0.21mmol)在3N盐酸(10mL)中的混合物在室温下搅拌3hr。然后，混合物用碳酸钾中和。过滤得到的悬浮液，得到3-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡1
啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(40mg，收率50％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.24(d，J ＝ 7.6Hz，1H)， 4.77(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.85(brs，1H)，
7.01-7.03(m，2H)，7.08-7.10(m，1H)，7.21-7.24(m，3H)，7.37-7.39(m，2H)，7.61-7.65(m，
1H)，7.74-7.75(m，2H)，7.79-7.81(m，1H)，9.59(brs，1H)，9.92(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：
+
368(M+1)。
啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(40mg，收率50％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.24(d，J ＝ 7.6Hz，1H)， 4.77(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.85(brs，1H)，
7.01-7.03(m，2H)，7.08-7.10(m，1H)，7.21-7.24(m，3H)，7.37-7.39(m，2H)，7.61-7.65(m，
1H)，7.74-7.75(m，2H)，7.79-7.81(m，1H)，9.59(brs，1H)，9.92(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：
+
368(M+1)。
[0963] 实施例24E
[0964] 8-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0965] 将3-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(40mg，0.11mmol)和27％甲基胺醇溶液(28mg，0.23mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(7mg，0.18mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌2hr。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(4mg，收率10％)，淡黄
1
色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.44(s，6H)，3.99(m，2H)，4.21(m，1H)，4.69(m，
1H)，6.98-7.00(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.05-7.10(m，4H)，7.21-7.23(m，3H)，7.31(s，1H)，+
7.46-7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.53(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：383(M+1)。
1
色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.44(s，6H)，3.99(m，2H)，4.21(m，1H)，4.69(m，
1H)，6.98-7.00(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.05-7.10(m，4H)，7.21-7.23(m，3H)，7.31(s，1H)，+
7.46-7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.53(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：383(M+1)。
[0966] 实施例25
[0967] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0968] 实施例25A
[0969] 2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0970] 向(E)-4-(4-(二甲氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(600mg，1mmol)和苯甲醛(616mg，3mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入甲醇钠(414mg，
7.6mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1～5∶1)，得到2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯的白+
色固体(120mg，收率22％)。LC-MS(ESI)m/z：432(M+1)。
7.6mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1～5∶1)，得到2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯的白+
色固体(120mg，收率22％)。LC-MS(ESI)m/z：432(M+1)。
[0971] 实施例25B
[0972] 8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0973] 加入2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(120mg，0.28ramol)和85％一水合肼(20mL)，混合物在40℃下搅拌3h。减压蒸发得到的混合物到10mL，然后过滤，得到8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡+啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(89mg，收率78％)。LC-MS(EST)m/z：414(M+1)。
[0974] 实施例25C
[0975] 4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
[0976] 加入8-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(89mg，0，22mmol)和20ml 3N盐酸，混合物在室温下搅拌2h。得到的混合物用碳酸钾中和，然后过滤，得到4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(59，收率73％)。LC-MS(ESI)m/z：368.
[0977] 实施例25D
[0978] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0979] 加入4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(59mg，0.16mmol)和二甲胺(5mL)，混合物在室温下搅拌2h。然后，加入20mg硼氢化钠，再搅拌2h。减压蒸发得到的混合物，通过制备型HPLC纯化，得到8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(20mg，1
收 率 32 ％ )。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.18(s，6H)，4.28-4.30(d，J ＝ 8Hz，
1H)，4.72-4.74(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.06-7.08(m，2H)，7.13-7.20(m，6H)，7.23-7.25(m，2H)，+
7.54-7.65(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：397(M+1)。
收 率 32 ％ )。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.18(s，6H)，4.28-4.30(d，J ＝ 8Hz，
1H)，4.72-4.74(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.06-7.08(m，2H)，7.13-7.20(m，6H)，7.23-7.25(m，2H)，+
7.54-7.65(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：397(M+1)。
[0980] 实施例26&27
[0981] 8-(4-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0982] 加入4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(59mg，0.16mmol)和吗啉(42mg)，混合物在室温下搅拌2h。然后，加入20mg硼氢化钠，再搅拌2h。减压蒸发得到的混合物，通过制备型HPLC纯化，得到8-(4-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(8mg，收率11％)和8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(7mg，收率12％)。8-(4-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，
1
2-de] 酞 嗪 -3(7H)- 酮：H-NMR (400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(s，4H)，3.36(s，4H)，
3.61-3.63(m，4H)，4.15-4.17(d，J ＝ 10Hz，1H)，4.58-4.61(d，J ＝ 10Hz，1H)，4.79(s，
1H)，6.94-7.19(m，10H)，7.51-7.55(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.63(s，1H)。LC-MS(ESI)m/+
z：439(M+1)。8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞
1
嗪 -3(7H)- 酮：H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.21-4.25(m，1H)，4.63-4.70(m，1H)，
4.86(s，1H)，6.97-7.06(m，3H)，7.11-7.26(m，7H)，7.58-7.62(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)。
+
LC-MS(ESI)m/z：370(M+1)。
1
2-de] 酞 嗪 -3(7H)- 酮：H-NMR (400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(s，4H)，3.36(s，4H)，
3.61-3.63(m，4H)，4.15-4.17(d，J ＝ 10Hz，1H)，4.58-4.61(d，J ＝ 10Hz，1H)，4.79(s，
1H)，6.94-7.19(m，10H)，7.51-7.55(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.63(s，1H)。LC-MS(ESI)m/+
z：439(M+1)。8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞
1
嗪 -3(7H)- 酮：H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.21-4.25(m，1H)，4.63-4.70(m，1H)，
4.86(s，1H)，6.97-7.06(m，3H)，7.11-7.26(m，7H)，7.58-7.62(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)。
+
LC-MS(ESI)m/z：370(M+1)。
[0983] 实施例28&29
[0984] 9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羟基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0985] 实施例28A
[0986] 3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛
[0987] 向3-甲酰基苯甲酸(450mg，3mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(758mg，7.5mmol)、1-羟基苯并三唑(466mg，3.45mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(629mg，3.45mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃，分批加入环丙基(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(629mg，3，3mmol)。加入后，使混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和柠檬酸(100mL×2)洗涤，然后加入饱和碳酸氢钠(100mL×2)、盐水(50mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛 (810mg，收率94％)，淡黄色
1
油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.79-0.85(m，2H)，1.00-1.04(m，2H)，1.73-1.76(m，
1H)，3.47-3.77(m，8H)，7.62-7.66(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.70-7.72(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，+
7.95-7.98(m，2H)，10.1(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：287(M+1)。
1
油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.79-0.85(m，2H)，1.00-1.04(m，2H)，1.73-1.76(m，
1H)，3.47-3.77(m，8H)，7.62-7.66(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.70-7.72(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，+
7.95-7.98(m，2H)，10.1(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：287(M+1)。
[0988] 实施例28B
[0989] 3-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[0990] 将3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(940mg，3.3mmol)和(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.018g，3mmol)在丙酸乙酯(40mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(345mg，15mmol)，甲醇(8mL)]。加入后，混合物在室温下搅拌24hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到3-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(425mg，收率22％)。
[0991] 实施例28C
[0992] 9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0993] 将3-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(425mg，0.67mmol)在85％一水合肼(4mL)和甲醇(3mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到 9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(290mg，收率70％)，黄色固体。
[0994] 实施例28D
[0995] 4-(9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
[0996] 将9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(290mg，0.48mmol)在3N盐酸(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物用碳酸钾中和。过滤得到的悬浮液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到4-(9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(20mg，
1
收率8％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83-0.91(m，4H)，1.94-2.03(m，
1H)，3.18-3.23(m，1H)，3.46-3.82(m，7H)，4.42(d，J＝7.6Hz，1H)，4.87(d，J＝7.4Hz，1H)，
7.22-7.41(m，7H)，7.52-7.54(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.60(d，1H)，9.94(s，1H)；LC-MS(ESI)m/+
z：548(M+1)。
1
收率8％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83-0.91(m，4H)，1.94-2.03(m，
1H)，3.18-3.23(m，1H)，3.46-3.82(m，7H)，4.42(d，J＝7.6Hz，1H)，4.87(d，J＝7.4Hz，1H)，
7.22-7.41(m，7H)，7.52-7.54(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.60(d，1H)，9.94(s，1H)；LC-MS(ESI)m/+
z：548(M+1)。
[0997] 实施例28E&29E
[0998] 9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羟基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[0999] 将4-(9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(20mg，0.04mmol)和33％二甲胺水溶液(10mg，0.07mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(2mg，0.06mmol)。加入后，混合物在 该温度下搅拌2hr。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到化合物9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(4mg，收率19％)和9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羟基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(2mg，收率9％)，淡黄色固体.9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡
1
啶 并 [4，3，2-de] 酞 嗪 -3(7H)- 酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83-0.91(m，4H)，
1.94-2.03(m，1H)，2.81(s，6H)，3.18-3.23(m，1H)，3.35-3.79(m，7H)，4.26(s，2H)，
4.40(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.82(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.22-7.29(m，4H)，7.31-7.33(m，1H)，
7.37-7.45(m，4H)，7.58-7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.68(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)+
m/z：577(M+1)。9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羟基甲基)苯
1
基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
0.83-0.91(m，4H)，1.94-2，01(m，1H)，3.11-3.14(m，1H)，3.35-3.79(m，7H)，4.37-4.40(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.38(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.73-4.76(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，
7.12(s，1H)，7.20-7.30(m，7H)，7.34-7.38(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.56-7.58(d，J ＝ 7.6Hz，+
1H)，7.62-7.66(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：550(M+1)。
1
啶 并 [4，3，2-de] 酞 嗪 -3(7H)- 酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83-0.91(m，4H)，
1.94-2.03(m，1H)，2.81(s，6H)，3.18-3.23(m，1H)，3.35-3.79(m，7H)，4.26(s，2H)，
4.40(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.82(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.22-7.29(m，4H)，7.31-7.33(m，1H)，
7.37-7.45(m，4H)，7.58-7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.68(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)+
m/z：577(M+1)。9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羟基甲基)苯
1
基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
0.83-0.91(m，4H)，1.94-2，01(m，1H)，3.11-3.14(m，1H)，3.35-3.79(m，7H)，4.37-4.40(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.38(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.73-4.76(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，
7.12(s，1H)，7.20-7.30(m，7H)，7.34-7.38(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.56-7.58(d，J ＝ 7.6Hz，+
1H)，7.62-7.66(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：550(M+1)。
[1000] 实施例30
[1001] 9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1002] 将4-(9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(40mg，0.07mmol)和33％二甲胺水溶液(17mg，0.14mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(4mg，0.11mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌2hr。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到化合物9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(18mg，收率49％)，淡黄色固
1
体。 H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，2.67(s，3H)，2.81(brs
1H)，3.33-3.70(m，8H)，4.12(s，2H)，4.43-4.75(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.88(d，J ＝ 7.4Hz，
1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.31-7.37(m，4H)，7.42-7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56-7.58(d，J＝+
7.2Hz，1H)，7.64-7.68(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：579(M+1)。
1
体。 H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.12(d，J＝6.8Hz，6H)，2.67(s，3H)，2.81(brs
1H)，3.33-3.70(m，8H)，4.12(s，2H)，4.43-4.75(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.88(d，J ＝ 7.4Hz，
1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.31-7.37(m，4H)，7.42-7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56-7.58(d，J＝+
7.2Hz，1H)，7.64-7.68(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：579(M+1)。
[1003] 实施例31
[1004] 9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1005] 实施例31A
[1006] 3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛
[1007] 向3-甲酰基苯甲酸(750mg，5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三乙胺(1.263g，12.5mmol)、1-羟基苯并三唑(0.743g，5.5mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.05g，5.5mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃，分批加 入2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮盐酸盐(1.06g，
5.5mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL×2)、10％柠檬酸(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到
1
3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛(1.44g，收率95％)，胶状。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.14(d，J＝6.8Hz 6H)，2.80(s，1H)，3.46-3.80(m，8H)，7.62-7.66(t，J＝
7.6Hz，1H)，7.69-7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.96-7.99(dd，J1＝7.6Hz，J2＝+
1.2Hz，1H)，10.06(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：289(M+1)。
5.5mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL×2)、10％柠檬酸(50mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到
1
3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛(1.44g，收率95％)，胶状。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.14(d，J＝6.8Hz 6H)，2.80(s，1H)，3.46-3.80(m，8H)，7.62-7.66(t，J＝
7.6Hz，1H)，7.69-7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.96-7.99(dd，J1＝7.6Hz，J2＝+
1.2Hz，1H)，10.06(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：289(M+1)。
[1008] 实施例31B
[1009] (E)-4-(吡啶-4-基亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1010] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(894mg，6mmol)，异烟醛(2.568g，24mmol)和无水硫酸钠(3.6g)在无水乙醇(70mL)中的混合物加热回流2天。混合物冷却到室温，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤，得到(E)-4-(吡啶-4-基亚甲基氨基)异苯
1
并呋喃-1(3H)-酮(1.1g，收率77％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.44(s，
1H)，7.40-7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77-7.79(d，J＝5.6Hz，
2H)，7.84-7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.81-8.82(d，J＝4.8Hz，1H)；LC-MS(ESI)+
m/z：239(M+1)。
1
并呋喃-1(3H)-酮(1.1g，收率77％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.44(s，
1H)，7.40-7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77-7.79(d，J＝5.6Hz，
2H)，7.84-7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.81-8.82(d，J＝4.8Hz，1H)；LC-MS(ESI)+
m/z：239(M+1)。
[1011] 实施例31C
[1012] 3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[1013] 将3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯甲醛(288mg，1mmol)和(E)-4-(吡啶-4-基亚甲基氨基)-异苯并呋喃-1(3H)-酮(238mg，1mmol)在丙酸乙酯(7.5mL) 中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(92mg，4mmol)，甲醇(7.5mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯+
(140mg，收率26％)。LC-MS(ESI)m/z：541(M+1)。
(140mg，收率26％)。LC-MS(ESI)m/z：541(M+1)。
[1014] 实施例31D
[1015] 9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1016] 将3-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(140mg，0.26mmol)在85％一水合肼(10mL)和甲醇(3mL)中的混合物在25℃下搅拌4hr。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到化合物9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞
1
嗪-3(7H)-酮(11mg，收率8％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.11-1.13(m，
6H)，2.95-2.98(m，1H)，3.26-3.68(m，8H)，4.40-4.42(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.82-4.84(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.19-7.32(m，4H)，7.36-7.39(m，3H)，7.59-7.68(m，2H)，8.41-8.42(d，J ＝+
6.0Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z：523(M+1)。
1
嗪-3(7H)-酮(11mg，收率8％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.11-1.13(m，
6H)，2.95-2.98(m，1H)，3.26-3.68(m，8H)，4.40-4.42(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.82-4.84(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.19-7.32(m，4H)，7.36-7.39(m，3H)，7.59-7.68(m，2H)，8.41-8.42(d，J ＝+
6.0Hz，2H)；LC-MS(ESI)m/z：523(M+1)。
[1017] 根据合成方案I和合成方案II中列出的合成策略和实施例2～实施例31中所述的适宜实验步骤并使用不同的醛2和适宜的4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮1，制备以下化合物。
[1018] 实施例32
[1019] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1020] 实施例33
[1021] 9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1022] 实施例34
[1023] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1024] 实施例35
[1025] 9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1026] 实施例36
[1027] 9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1028] 实施例37
[1029] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1030] 实施例38
[1031] 9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1032] 实施例39
[1033] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1034] 实施例40
[1035] 9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1036] 实施例41
[1037] 9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1038] 实施例42
[1039] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1040] 实施例43
[1041] 9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1042] 实施例44
[1043] 9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1044] 实施例45
[1045] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1046] 实施例46
[1047] 9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1048] 实施例47
[1049] 9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1050] 实施例48
[1051] 9-苯基-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1052] 实施例49
[1053] 9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1054] 实施例50
[1055] 5-氟-9- 苯 基-8-(吡 啶-4- 基)-8，9-二 氢 -2H-吡 啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮
[1056] 实施例51
[1057] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1058] 实施例52
[1059] 5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1060] 实施例53
[1061] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1062] 实施例54
[1063] 5-氟-8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1064] 实施例55
[1065] 9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮
[1066] 实施例56
[1067] 5-氟-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮
[1068] 实施例57
[1069] 9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮
[1070] 实施例58
[1071] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮
[1072] 实施例59
[1073] 5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮
[1074] 实施例60
[1075] 5-氟-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-酮
[1076] 实施例61
[1077] 7-甲基-8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1078] 在室温下用甲醛(37wt％，水，270μL，3.61mmol)处理8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(1.04mmol)在甲醇(20mL)中的溶液过夜，加入氰基硼氢化钠(228mg，3.61mmol)，溶液在室温下搅拌3h。减 压浓缩后，残余物溶解在三氟乙酸和水的混合物中，通过HPLC纯化，得到7-甲基-8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，收率良好。
[1079] 实施例62
[1080] 7-乙基-8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1081] 根据实施例61中所述的实验条件，用乙醛代替甲醛，制造目标化合物7-乙基-8，9-二苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
[1082] 实施例63
[1083] 5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1084] 实施例63A
[1085] 5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
[1086] 在-5～0℃下向浓H2SO4(700mL)的溶液中分批加入5-氟-2-甲基苯甲酸(80g，520mmol)。然后，在-5～0℃下在约1.5hr内滴加浓HNO3(60.4g，624mmol)在浓H2SO4(60mL)中的混合物。加入后，混合物在该温度下搅拌2hr。TLC(石油醚/EtOAc＝1∶1)表明反应完成。混合物剧烈搅拌下倒入碎冰中，过滤收集沉淀。沉淀溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(54g)。将粗5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(54g)在干甲醇(500mL)中的溶液冷却到0℃，滴加SOCl2(64.52g，542.3mmol)。加入后，混合物加热回流16hr。TLC(石油醚/EtOAc＝1∶1)表明反应完成。减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化粗产物(石油醚至石油醚/EtOAc＝50∶1)，得到5-氟-2-甲
1
基-3-硝基苯甲酸甲酯(28g， 收率25％，两步)，白色固体。 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.59(s，3H)，3.95(s，3H)，7.60-7.63(dd，1H)，7.74-7.77(dd，1H)；LC-MS(ESI)m/+ +
z：214(M+1)，216(M+3)。
1
基-3-硝基苯甲酸甲酯(28g， 收率25％，两步)，白色固体。 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.59(s，3H)，3.95(s，3H)，7.60-7.63(dd，1H)，7.74-7.77(dd，1H)；LC-MS(ESI)m/+ +
z：214(M+1)，216(M+3)。
[1087] 实施例63B
[1088] 6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1089] 将5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(28g，130.5mmol)、NBS(27.8g，156.6mmol)和BPO(3.13g，13.1mmol)在CCl4(400mL)中的混合物加热回流过夜。TLC(石油醚/EtOAc＝15∶1)表明原料完全消耗。加入水(200mL)，减压除去CCl4。残余物用DCM(200mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗2-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(36g，收率94％)，棕色油。将2-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(36g，123mmol)在1，4-二噁烷(250mL)和水(62.5mL)中的混合物加热回流4天。TLC(石油醚/EtOAc＝15∶1)表明原料完全消耗。减压除去二噁烷。残余物用EtOAc萃取(300mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。通过凝胶色谱纯化粗产物(石油醚至石油醚/EtOAc＝5∶1)，得到6-氟-4-硝基异苯并呋1
喃-1(3H)-酮(19.2g，收率79％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.74(s，2H)，+
7.97-7.98(dd，1H)，8.24-8.27(dd，1H)；LC-MS(ESI)m/z：198(M+1)。
喃-1(3H)-酮(19.2g，收率79％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.74(s，2H)，+
7.97-7.98(dd，1H)，8.24-8.27(dd，1H)；LC-MS(ESI)m/z：198(M+1)。
[1090] 实施例63C
[1091] 4-氨基-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1092] 在1atm氢气中将6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(9.6g，48.7mmol)和Pd/C(10％，1g)在EtOAc(300mL)中的悬浮液在25℃下搅拌12hr。TLC(石油醚/EtOAc＝2∶1)表明反应完成。过滤混合物，滤饼用EtOAc洗涤(100 mL×3)。浓缩滤液得到4-氨基-6-氟1
异苯并呋喃-1(3H)-酮(7.5g，收率92％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
3.85(br s，2H)，5.14-5.15(d，2H)，6.62-6.65(dd，1H)，6.98-7.00(dd，1H)；LC-MS(ESI)m/+
z：168(M+1)。
异苯并呋喃-1(3H)-酮(7.5g，收率92％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
3.85(br s，2H)，5.14-5.15(d，2H)，6.62-6.65(dd，1H)，6.98-7.00(dd，1H)；LC-MS(ESI)m/+
z：168(M+1)。
[1093] 实施例63D
[1094] (E)-4-(苯亚甲基氨基)-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1095] 在0℃下向苯甲醛(4.125g，29.9mmol)和无水硫酸镁(36g，299mmol)在无水乙腈(200mL)中的搅拌混合物中加入4-氨基-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(5g，29.9mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌6天。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤(50mL×3)。浓缩滤液，得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤，得到(E)-4-(苯亚甲基氨基)-6-氟异苯
1
并 呋 喃-1(3H)-酮(5g，收 率：66 ％)。 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.40(s，2)；
7.11-7.14(dd，1H)，7.44-7.46(dd，2H)，7.53-7.59(m，3H)，7.93-7.95(m，2H)，8.54(s，1H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：256(M+1)。
1
并 呋 喃-1(3H)-酮(5g，收 率：66 ％)。 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.40(s，2)；
7.11-7.14(dd，1H)，7.44-7.46(dd，2H)，7.53-7.59(m，3H)，7.93-7.95(m，2H)，8.54(s，1H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：256(M+1)。
[1096] 实施例63E
[1097] 7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1098] 将(E)-4-(苯亚甲基氨基)-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(2g，7.8mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(0.949g，8.63mmol)在丙酸乙酯(50mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(722mg，31.37mmol)，乙醇(30mL)]。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到7-氟-3-(1-甲基-1H-1
咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(141mg)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.18-1.22(t，3H)，3.31(s，3H)，4.174.21(q，2H)，4.621-4.65(d，2H)，
5.17-5.20(d，1H)，6.48-6.51(dd，1H)，6.70-6.73(m，2H)，6.86(s，1H)，7.24-7.30(m，3H)，+
7.42-7.44(t，2H)，7.76(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：394(M+1)。
咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(141mg)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.18-1.22(t，3H)，3.31(s，3H)，4.174.21(q，2H)，4.621-4.65(d，2H)，
5.17-5.20(d，1H)，6.48-6.51(dd，1H)，6.70-6.73(m，2H)，6.86(s，1H)，7.24-7.30(m，3H)，+
7.42-7.44(t，2H)，7.76(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：394(M+1)。
[1099] 实施例63F
[1100] 5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1101] 将7-氟-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(141mg)在85％一水合肼(10mL)和甲醇(10mL)中的混合物在45℃
下搅拌过夜。减压除去甲醇。过滤混合物，用水洗涤，得到5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(11mg，收率：
1
9％)。H-NMR(400MHz，CD3OQ)δ(ppm)：3.34(s，3H)，4.65(d，J＝8.0Hz，1H)，4.94(d，J＝
8.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.88-7.02(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.28-7.29(m，3H)，7.34-7.36(m，
19 +
2H)；F-NMR(400MHz，CD3OD)δ：-105.70(s)；LC-MS(ESI)m/z：362(M+1)。
下搅拌过夜。减压除去甲醇。过滤混合物，用水洗涤，得到5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(11mg，收率：
1
9％)。H-NMR(400MHz，CD3OQ)δ(ppm)：3.34(s，3H)，4.65(d，J＝8.0Hz，1H)，4.94(d，J＝
8.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.88-7.02(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.28-7.29(m，3H)，7.34-7.36(m，
19 +
2H)；F-NMR(400MHz，CD3OD)δ：-105.70(s)；LC-MS(ESI)m/z：362(M+1)。
[1102] 实施例64
[1103] 5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1104] 实施例64A
[1105] (E)-6-氟-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1106] 将4-氨基-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.5g，8.98mmol)，4-氟苯甲醛(1.67g，13.47mmol)和12.75g MgSO4加到40ml DCM中，回流下搅拌过夜，然后减压蒸发混合物，残余物真空干燥。得到850mg(E)-6-氟-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.37(s，2)；7.09-7.12(dd，1H)，7.19-7.23(t，2H)，+
7.43-7.45(dd，1H)，7.92-7.95(m，2H)，8.49(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：274(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.37(s，2)；7.09-7.12(dd，1H)，7.19-7.23(t，2H)，+
7.43-7.45(dd，1H)，7.92-7.95(m，2H)，8.49(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：274(M+1)。
[1107] 实施例64B
[1108] 7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[1109] 加入(E)-6-氟-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(850mg，3.13mmol)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(342mg，3.13mmol)、甲醇钠(851mg，12.52mmol)和丙酸乙酯(50ml)，混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用EtOAc萃取(4×100ml)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶EtOAc 20∶1～5∶1)。得到20mg 7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹+
啉-5-甲酸甲酯。LC-MS(ESI)m/z：412(M+1)。
啉-5-甲酸甲酯。LC-MS(ESI)m/z：412(M+1)。
[1110] 实施例64C
[1111] 5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1112] 将7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(20mg，0.048mmol)和肼(3ml)加到MeOH(20ml)中，混合物在室温下搅拌3h。减压蒸发得到的混合物到5ml，然后过滤；得到5.6mg 5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲
1
基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.35(s，3H)，4.65(d，1H)，4.95(d，1H)，6.84(s，1H)，6.87-6.91(m，2H)，+
7.02(t，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)。
1
基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.35(s，3H)，4.65(d，1H)，4.95(d，1H)，6.84(s，1H)，6.87-6.91(m，2H)，+
7.02(t，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)。
[1113] 实施例65
[1114] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1115] 实施例65A
[1116] 2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1117] 将(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(678mg，2mmol)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(242mg，2.2mmol)、乙醇钠(544mg，8.0mmol)和丙酸乙酯(50ml)的混合物在室温下搅拌3hr。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～1.5∶1)，得到2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四+
氢喹啉-5-甲酸乙酯，固体(50mg，收率5％)。LC-MS(ESI)m/z：478(M+1)。
氢喹啉-5-甲酸乙酯，固体(50mg，收率5％)。LC-MS(ESI)m/z：478(M+1)。
[1118] 实施例65B
[1119] 8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1120] 将2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(490mg，1.03mmol)在甲醇(20mL)和一水合肼(2mL)中的混合物在25℃下搅拌3hr。减压蒸发得到的混合物到10ml，然后过 滤，得到250mg 8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞+
嗪-3(7H)-酮，固体，收率55％。LC-MS(ESI)m/z：446(M+1)。
嗪-3(7H)-酮，固体，收率55％。LC-MS(ESI)m/z：446(M+1)。
[1121] 实施例65C
[1122] 4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
[1123] 将8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(50mg，0.11mmol)和2ml盐酸(3N)的混合物在室温下搅拌2hr。反应混合物用K2CO3中和到pH＝7，然后过滤，得到29mg 4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛，收率+70％。LC-MS(ESI)m/z：372(M+1)。
[1124] 实施例65D
[1125] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1126] 将4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(80mg，0.22mmol)、乙酸(60μL)和27％二甲胺醇溶液(2.5mL，
15mmol)在乙腈(7mL)中的混合物在室温下搅拌4h。然后，混合物冷却到0℃。加入NaBH3CN(36mg，0.67mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤。浓缩滤液得到8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(30mg，收率34％)，白色
1
固体。H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.11(s，6H)，3.36(s，2H)，3.37(s，3H)，4.65(d，J＝10.4Hz，1H)，4.92(d，J＝10.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.89(s， 1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，
3H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)；LC-MS(ESI)+
m/z：401(M+1)。
15mmol)在乙腈(7mL)中的混合物在室温下搅拌4h。然后，混合物冷却到0℃。加入NaBH3CN(36mg，0.67mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤。浓缩滤液得到8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(30mg，收率34％)，白色
1
固体。H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.11(s，6H)，3.36(s，2H)，3.37(s，3H)，4.65(d，J＝10.4Hz，1H)，4.92(d，J＝10.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.89(s， 1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，
3H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)；LC-MS(ESI)+
m/z：401(M+1)。
[1127] 实施例66
[1128] 9-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1129] 实施例66A
[1130] 3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1131] 将1H-咪唑-5-甲醛(800mg，8.3mmol)、2-碘丙烷(1.7g，10mmol)和碳酸钾(1,4g)在DMF(30mL)中的混合物加热到50℃过夜。减压蒸发混合物，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-异丙基-1H-咪唑-5-甲醛+(1.1g)，LC-MS(ESI)m/z：139(M+1)。在丙酸乙酯(50mL)中加入该化合物(1.1g，8,0mmol)和(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.7g，7.2mmol)，然后在0℃下加入乙醇钠。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。有机层用无水硫酸钠干燥，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)，得到3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯+
(770mg，收率30％)。LC-MS(ESI)m/z：404(M+1)。
(770mg，收率30％)。LC-MS(ESI)m/z：404(M+1)。
[1132] 实施例66B
[1133] 9-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1134] 在甲醇(10mL)中加入3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(770mg，1.9mmol)和一水合肼(6ml，85％) 的悬浮液，在
50℃下搅拌过夜。过滤混合物，白色固体用甲醇洗涤，干燥，得到9-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(90mg，收率
1
13％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.82-0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，3.30-3.33(t，J＝6.6Hz，1H)，4.67-4.70(d，J＝11.2Hz，1H)，4.92-4.95(d，J ＝ 11.2Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.01(s，1H)，7.16-7.18(s，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.31(s，+
1H)，7.36-7.39(m，3H)，7.55-7.59(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：372(M+1)。
50℃下搅拌过夜。过滤混合物，白色固体用甲醇洗涤，干燥，得到9-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(90mg，收率
1
13％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.82-0.84(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，3.30-3.33(t，J＝6.6Hz，1H)，4.67-4.70(d，J＝11.2Hz，1H)，4.92-4.95(d，J ＝ 11.2Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.01(s，1H)，7.16-7.18(s，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.31(s，+
1H)，7.36-7.39(m，3H)，7.55-7.59(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：372(M+1)。
[1135] 实施例67
[1136] 9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1137] 实施例67A
[1138] 1-苄基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛
[1139] 向冷却到-50℃的4-甲基-1H-咪唑(1g，5.8mmol)在6mL THF中的溶液中加入正BuLi(2.9mL，625mmol)。混合物在-50℃～40℃下搅拌2h。然后，冷却到-78℃，滴加DMF(0.87mL)。加入后，取走冰浴，混合物在室温下搅拌30min。减压蒸发得到的混合物到10mL，然后过滤；通过柱色谱纯化粗产物，得到1-苄基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(450mg，+
收率38％)。LC-MS(ESI)m/z：201(M+1)。
收率38％)。LC-MS(ESI)m/z：201(M+1)。
[1140] 实施例67B
[1141] 3-(1-苄基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[1142] 将1-苄基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(450mg，2.25mmol)、(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(640mg，2.7mmol)、甲醇钠(207mg，9mmol)和丙酸乙酯(25mL)的混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(4×100mL)，浓缩得到3-(1-苄基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲+酸甲酯(250mg，收率25％)。LC-MS(ESI)rn/z：438(M+1)。
[1143] 实施例67C
[1144] 9-(1-苄基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1145] 将3-(1-苄基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(250mg，0.57mmol)和一水合肼(3mL)的混合物在室温下搅拌5h。减压蒸发得到的混合物到15ml，然后过滤；浓缩滤液得到9-(1-苄基-4-甲基-1H-咪
唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体(40mg，+
收率16％)。LC-MS(ESI)m/z：434(M+1)。
唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体(40mg，+
收率16％)。LC-MS(ESI)m/z：434(M+1)。
[1146] 实施例67D
[1147] 9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1148] 将9-(1-苄基4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(40mg，0.09mmol)和氢氧化钯/炭催化剂(40mg，20％wt)在无水甲醇(15mL)中的混合物用氢气(1bar)在室温下冲洗12hr。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二
1
氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(27mg，收率87％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.22(dd，3H)， 4.77-4.86(m，2H)，7.06(s，1H)，7.20(d，1H)，7.36(t，5H)，7.55(d，+
1H)，7.62(t，1H)；LC-MS(ESI)m/z：344(M+1)。
1
氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(27mg，收率87％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.22(dd，3H)， 4.77-4.86(m，2H)，7.06(s，1H)，7.20(d，1H)，7.36(t，5H)，7.55(d，+
1H)，7.62(t，1H)；LC-MS(ESI)m/z：344(M+1)。
[1149] 实施例68
[1150] 8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1151] 实施例68A
[1152] 4-氧代-2-苯基-3-(噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[1153] 将噻唑-5-甲醛(500mg，4mmol)、(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(960mg，4mmol)、甲醇钠(375mg，16.1mmol)和丙酸乙酯(30mL)的混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(4×100mL)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯10∶1～1∶1)，得到4-氧代-2-苯基-3-(噻唑-5-基)-1，+2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(110mg，收率7％)。LC-MS(ESI)m/z：379(M+1)。
[1154] 实施例68B
[1155] 8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1156] 将4-氧代-2-苯基-3-(噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(110mg，0.29mmol)和一水合肼(2mL)加到中甲醇(10mL)，混合物在室温下搅拌4h。减压蒸发得到的混合物到10mL，然后过滤；浓缩滤液得到8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并
1
[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(13mg，收率13％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
4.67(d，1H)，4.78(d，1H)，7.10-7.19(m，4H)，7.24(t，2H)，7.45-7.56(m，2H)，8.76(s，1H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：347(M+1)。
1
[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(13mg，收率13％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
4.67(d，1H)，4.78(d，1H)，7.10-7.19(m，4H)，7.24(t，2H)，7.45-7.56(m，2H)，8.76(s，1H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：347(M+1)。
[1157] 实施例69
[1158] 9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1159] 实施例69A
[1160] 3-(呋喃-3-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1161] 将(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(948mg，4mmol)和呋喃-3-甲醛(422mg，4.4mmol)在丙酸乙酯(30mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(368mg，16mmol)，乙醇(20mL)]。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)，得到3-(呋喃-3-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，+
3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(80mg，收率：5％)。LC-MS(ESI)m/z：362(M+1)。
3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(80mg，收率：5％)。LC-MS(ESI)m/z：362(M+1)。
[1162] 实施例69B
[1163] 9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1164] 将3-(呋喃-3-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(80mg)在85％一水合肼(10mL)和甲醇(10mL)中的混合物在45℃下搅拌过夜。减压除去甲醇。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，
1
3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5mg，收率7％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：4.19(d，J＝
8.0Hz，1H)，4.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.26(s，1H)，7.07-7.21(m，7H)，7.30(s，1H)，7.27(m，+
1H)，7.41(d，1H)，7.51(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：330(M+1)。
1
3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(5mg，收率7％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：4.19(d，J＝
8.0Hz，1H)，4.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.26(s，1H)，7.07-7.21(m，7H)，7.30(s，1H)，7.27(m，+
1H)，7.41(d，1H)，7.51(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：330(M+1)。
[1165] 实施例70
[1166] 8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1167] 向4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(200mg，0.54mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(1mL)，然后加入1-乙基哌嗪(121mg，1.63mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物冷却到0℃。加入NaBH(OAc)3(173mg，0.81mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌12hr。减压除去二氯甲烷。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡
1
啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(135mg，收率47％)，白色固体。H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ(ppm)：1.22(t，3H)，2.36-2.44(m，1H)，2.74-3.11(m，8H)，4.01-4.10(m，3H)，4.33(dd，
1H)，4.78(dd，1H)，7.13-7.31(m，10H)，7.37(d，1H)，7.47(s，1H)，7.58(t，3H)；LC-MS(ESI)+
m/z：452(M+1)。
1
啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(135mg，收率47％)，白色固体。H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ(ppm)：1.22(t，3H)，2.36-2.44(m，1H)，2.74-3.11(m，8H)，4.01-4.10(m，3H)，4.33(dd，
1H)，4.78(dd，1H)，7.13-7.31(m，10H)，7.37(d，1H)，7.47(s，1H)，7.58(t，3H)；LC-MS(ESI)+
m/z：452(M+1)。
[1168] 实施例71
[1169] 9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1170] 在室温下向4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(200mg，0.54mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入乙酸(196mg，3.24mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(304mg，1.63mmol)，搅拌过夜。然后，在0℃下将NaBH(OAc)3(173mg，0.81mmol)加到混合物中，搅拌1天。反应混合物用碳酸氢钠水溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过快速色谱纯化， 得到溶液。在室温下向得到的溶液中(浓缩到约50mL)加入浓HCl(10mL)，搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯萃取三次，浓缩水相得到9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(127mg，收率46％)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.47(br s，7H)，3.60(m，1H)，4.32(s，2H)，4.38(d，
1H)，4.83(d，1H)，5.41(br s，2H)，7.19(m，6H)，7.24(m，3H)，7.55(m，4H)，9.87(br s，2H)，+
12.20(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：438(M+1)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.47(br s，7H)，3.60(m，1H)，4.32(s，2H)，4.38(d，
1H)，4.83(d，1H)，5.41(br s，2H)，7.19(m，6H)，7.24(m，3H)，7.55(m，4H)，9.87(br s，2H)，+
12.20(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：438(M+1)。
[1171] 实施例72
[1172] 8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1173] 实施例72A
[1174] (E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)苯并呋喃-1(3H)-酮
[1175] 在0℃下向1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(2.5g，23mmol)和无水硫酸钠(26.9g，190mmol)在无水二氯甲烷(500mL)中的搅拌混合物中加入4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.8g，19mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌6天。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷洗涤(50mL×3)。浓缩滤液，得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤，得到(E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)苯并呋喃-1(3H)-酮(5g，收率98％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/+
z：242(M+1)。
z：242(M+1)。
[1176] 实施例72B
[1177] 2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和
[1178] 2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1179] 将(E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)苯并呋喃-1(3H)-酮(241mg，1mmol)和苯甲醛(116mg，1.1mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(92mg，4mmol)，甲醇(5mL)]。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。
合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧
代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧
代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的混合物(87mg，收率：24％)。LC-MS(ESI)+ +
m/z：362(M+1)，376(M+1)。
合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧
代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧
代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的混合物(87mg，收率：24％)。LC-MS(ESI)+ +
m/z：362(M+1)，376(M+1)。
[1180] 实施例72C
[1181] 8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1182] 将2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(87mg)在85％一水合肼(4mL)和甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8，9-二1
氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(34mg，收率42％)，黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.41(s，3H)，4.49(d，1H)，5.35(d，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.26-7.29(m，
1H)，7.33-7.35(m，3H)，7.40(d，1H)，7.61(d，1H)，7.71-7.75(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
344(M+1)。
氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(34mg，收率42％)，黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.41(s，3H)，4.49(d，1H)，5.35(d，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.26-7.29(m，
1H)，7.33-7.35(m，3H)，7.40(d，1H)，7.61(d，1H)，7.71-7.75(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
344(M+1)。
[1183] 实施例73
[1184] 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1185] 实施例73A
[1186] 3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1187] 将(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(500mg，2.1mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(255mg，2.3mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(194mg，8.4mmol)，乙醇(10mL)中]。加入后，混合物在室温下搅拌2.5hr。混合物用水(20mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，过滤；滤饼用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤，得到3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯，黄色固体。固体在50℃下真空干燥(140mg，收
1
率 18 ％ )。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.18-1.21(t，J ＝ 7.2Hz，3H)，3.31(s，
3H)，4.16-4.19(m，2H)，4.56-4.59(d，J ＝ 13.2Hz，1H)，5.14-5.17(d，J ＝ 13.2Hz，1H)，
6.54-6.56(d，J ＝ 12Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.86(s，1H)，6.98-6.99(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，
7.24-7.29(m，3H)，7.34-7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.44(d，J＝12Hz，2H)，7.49(s，1H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：376(M+1)。
1
率 18 ％ )。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.18-1.21(t，J ＝ 7.2Hz，3H)，3.31(s，
3H)，4.16-4.19(m，2H)，4.56-4.59(d，J ＝ 13.2Hz，1H)，5.14-5.17(d，J ＝ 13.2Hz，1H)，
6.54-6.56(d，J ＝ 12Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.86(s，1H)，6.98-6.99(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，
7.24-7.29(m，3H)，7.34-7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.44(d，J＝12Hz，2H)，7.49(s，1H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：376(M+1)。
[1188] 实施例73B
[1189] 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1190] 将3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(140mg)在85％一水合肼(3mL)和甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌2 天。过滤得到的混合物，残余物用水(20mL)和甲醇(5mL)洗涤，得到白色固体。固体在50℃下真空干燥，得到9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]1
酞嗪 -3(7H)-酮(95mg，收 率74 ％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.40(s，3H)，
4.64-4.67(d，J＝10.8Hz，1H)，4.92-4.94(d，J＝10.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.87(s，1H)，
7.15-7.17(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.26-7.30(m，3H)，7.38(s，3H)，7.55-7.59(t，J ＝ 7.6Hz，+
1H)，12.15(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：344(M+1)。
酞嗪 -3(7H)-酮(95mg，收 率74 ％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.40(s，3H)，
4.64-4.67(d，J＝10.8Hz，1H)，4.92-4.94(d，J＝10.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.87(s，1H)，
7.15-7.17(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.26-7.30(m，3H)，7.38(s，3H)，7.55-7.59(t，J ＝ 7.6Hz，+
1H)，12.15(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：344(M+1)。
[1191] 实施例74
[1192] 8，9-双(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1193] 实施例74A
[1194] 2，3-双(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯[1195] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(298mg，2mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(440mg，4ramol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(184mg，8mmol)，乙醇(10mL)中]。加入后，混合物在室温下搅拌3hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1～1，乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1～25∶1，氨水1mL)，得到乙基2，3-双(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(120mg，收+
率16％)。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)。
率16％)。LC-MS(ESI)m/z：380(M+1)。
[1196] 实施例74B
[1197] 8，9-双(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1198] 将2，3-双(1-甲基-1H-imidazol～2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(120mg)在85％一水合肼(2mL)和甲醇(3mL)中的混合物在室温下搅拌3.5h。加入蒸发的溶剂和甲醇(1mL)，过滤，用甲醇(2mL)洗涤滤饼，得到白色固体。固体在50℃下真空干燥，得到8，9-双(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，1
2-de]酞嗪-3(7H)-酮(45mg，收率41％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(pptn)：3.46(s，
3H)，3.49(s，3H)，4.78-4.81(d，J＝12.0Hz，1H)，5.08-5.11(d，J＝12.0Hz，1H)，6.69(s，
1H)，6.76-6.79(m，3H)，6.99-7.02(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.42-7.49(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
348(M+1)。
2-de]酞嗪-3(7H)-酮(45mg，收率41％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(pptn)：3.46(s，
3H)，3.49(s，3H)，4.78-4.81(d，J＝12.0Hz，1H)，5.08-5.11(d，J＝12.0Hz，1H)，6.69(s，
1H)，6.76-6.79(m，3H)，6.99-7.02(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.42-7.49(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
348(M+1)。
[1199] 实施例75
[1200] 9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1201] 实施例75A
[1202] 9-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1203] 将3-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(3.7g，8.46mmol)在一水合肼(25mL)和甲醇(100mL)在室温下搅拌5h。过滤得到的混合物，得到9-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，1
2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体(950mg，收率27％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
4.61-4.64(d，J ＝ 11.2Hz，1H)，4.99-5.12(m，1H)，6.83-6.89(m，4H)，7.14-7.28(m，11H)，
7.36-7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.58(t，J＝8.0Hz，7H)，12.20(s，1H)。LC-MS(ESI)m/+
z：420(M+1)。
2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体(950mg，收率27％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
4.61-4.64(d，J ＝ 11.2Hz，1H)，4.99-5.12(m，1H)，6.83-6.89(m，4H)，7.14-7.28(m，11H)，
7.36-7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.58(t，J＝8.0Hz，7H)，12.20(s，1H)。LC-MS(ESI)m/+
z：420(M+1)。
[1204] 实施例75B
[1205] 9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1206] 将9-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(200mg，0.48mmol)、20％Pd(OH)2/C催化剂(100mg)在甲醇(15mL)中的混合物用1atm氢气冲洗，在40℃下搅拌过夜。然后，过滤混合物溶液，减压蒸发滤液。残余物用甲醇洗涤，得到9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞1
嗪-3(7H)-酮，淡黄色固体(114mg，收率72％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.41-4.43(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.98-5.00(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.68-6.73(m，1H)，6.86-6.97(m，1H)，
7.12-7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.37(m，7H)，7.54-7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，11.77(s，+
1H)，12.19(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：330(M+1)。
嗪-3(7H)-酮，淡黄色固体(114mg，收率72％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.41-4.43(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.98-5.00(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.68-6.73(m，1H)，6.86-6.97(m，1H)，
7.12-7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.37(m，7H)，7.54-7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，11.77(s，+
1H)，12.19(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：330(M+1)。
[1207] 实施例76
[1208] 9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1209] 实施例76A
[1210] 1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛
[1211] 向1H-咪唑-2-甲醛(480mg，5mmol)和碳酸钾(936mg，6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的悬浮液中加入碘乙烷(829mg，6mmol)，混合物在50℃下加热5hr。减压除去溶剂。残余物在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)间分配。水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛，淡黄
1
色油(520mg，收率84％)。HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.42-1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。 +
4.42-4.47(q，2H)，7.19(s，1H)，7.29(s，1H)，9.82(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：125(M+1)。
1
色油(520mg，收率84％)。HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.42-1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。 +
4.42-4.47(q，2H)，7.19(s，1H)，7.29(s，1H)，9.82(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：125(M+1)。
[1212] 实施例76B
[1213] 3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[1214] 向1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(520mg，4.19mmol)中，加入(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(994mg，4.19mmol)、甲醇钠(385mg，16.8mmol)和丙酸乙酯(15mL)，混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1～5∶1)。得到190mg3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯。
+
LC-MS(ESI)m/z：390(M+1)。
+
LC-MS(ESI)m/z：390(M+1)。
[1215] 实施例76C
[1216] 9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1217] 将3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(190mg，0.49mmol)和一水合肼(2mL)加到甲醇(15mL)中，混合物在室温下搅拌3hr。蒸发甲醇，然后过滤。浓缩滤液得到9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡1
啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体(50mg，收率28％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；0.96(t，3H)，3.74-3.79(m，2H)，4.61(d，1H)，4.95(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.91(dd，+
1H)，7.16(d，1H)，7.23-7.31(m，4H)，7.37(s，3H)，7.57(t，1H)。LC-MS(ESI)m/z：358(M+1)。
啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体(50mg，收率28％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；0.96(t，3H)，3.74-3.79(m，2H)，4.61(d，1H)，4.95(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.91(dd，+
1H)，7.16(d，1H)，7.23-7.31(m，4H)，7.37(s，3H)，7.57(t，1H)。LC-MS(ESI)m/z：358(M+1)。
[1218] 实施例77
[1219] 8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1220] 实施例77A
[1221] 1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛
[1222] 在DMF(30mL)中加入1H-咪唑-2-甲醛(800mg，8.3mmol)，1-碘丙烷(1.7g，10mmol)和碳酸钾(1.4g)，混合物加热到50℃过夜。然后，减压蒸发混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛+
(1.1g)。LC-MS(ESI)m/z 139(M+1)。
(1.1g)。LC-MS(ESI)m/z 139(M+1)。
[1223] 实施例77B
[1224] 4-氧代-2-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1225] 在丙酸乙酯(50mL)中加入1-丙基-1H-咪唑-2-甲醛(1.1g，8.0mmol)和(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.7g，7.2mmol)的混合物，然后在0℃下加入甲醇钠。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。
有机层用无水硫酸钠干燥，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)，得到4-氧代-2-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯+
(770mg，收率30％)。LC-MS(ESI)m/z：404(M+1)。
有机层用无水硫酸钠干燥，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)，得到4-氧代-2-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯+
(770mg，收率30％)。LC-MS(ESI)m/z：404(M+1)。
[1226] 实施例77C
[1227] 8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1228] 在甲醇(10mL)中加入4-氧代-2-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(770mg，1.9mmol)和一水合肼(6mL，85％)的悬浮液， 在
50℃下搅拌过夜。过滤混合物，白色固体用甲醇洗涤，真空干燥，得到8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(260mg，收率
1
37％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.59-0.62(t，J＝7.4Hz，1H)，1.23-1.40(m，2H)，
3.62-3.72(m，2H)，4.58-4.61(d，J＝11.2Hz，1H)，4.97-4.99(d，J＝11.2Hz，1H)，6.79(s，+
1H)，6.89(s，1H)，7.16-7.59(m，8H)，12.15(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：372(M+1)。
50℃下搅拌过夜。过滤混合物，白色固体用甲醇洗涤，真空干燥，得到8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(260mg，收率
1
37％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.59-0.62(t，J＝7.4Hz，1H)，1.23-1.40(m，2H)，
3.62-3.72(m，2H)，4.58-4.61(d，J＝11.2Hz，1H)，4.97-4.99(d，J＝11.2Hz，1H)，6.79(s，+
1H)，6.89(s，1H)，7.16-7.59(m，8H)，12.15(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：372(M+1)。
[1229] 实施例78
[1230] 9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1231] 实施例78A
[1232] 3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1233] 将(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(474mg，2mmol)和1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(220mg，2mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(184mg，8mmol)，乙醇(10mL)中]。加入后，混合物在室温下搅拌3hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1～3∶7)，得到3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(170mg，收率23％)。
+
LC-MS(ESI)m/z：376(M+1)。
+
LC-MS(ESI)m/z：376(M+1)。
[1234] 实施例78B
[1235] 9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1236] 将3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(170rag)在85％一水合肼(3mL)和甲醇(3mL)中的混合物在室温下搅拌5h。过滤，用甲醇(2mL)洗涤滤饼，得到白色固体。固体在50℃下真空干燥，得到9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(70mg，收率1
46 ％ )。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.50(s，3H)，4.52-4.54(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
4.83-4.85(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.17-7.19(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.25-7.32(m，+
3H)，7.36-7.44(m，5H)，7.56-7.60(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：348(M+1)。
46 ％ )。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.50(s，3H)，4.52-4.54(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
4.83-4.85(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.17-7.19(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.25-7.32(m，+
3H)，7.36-7.44(m，5H)，7.56-7.60(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：348(M+1)。
[1237] 实施例79
[1238] 9-(3-((二乙基氨基)甲基)苯基)-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1239] 将4，4′-(3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8，9-二基)二苯甲醛(200mg，0.5mmol)和二乙胺(146mg，2.0mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(56mg，1.5mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌2hf。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(3-((二乙基氨基)甲基)苯基)-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体1
(76mg，收率29％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.28-1.33(m，12H)，3.13-3.19(m，8H)，
4.27(s，4H)，4.40-4.42(d，J＝7.6Hz，1H)，4.84-4.86(d，J＝7.6 Hz，1H)，7.22-7.27(m，+
3H)，7.38-7.41(m，6H)，7.56-7.65(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：510(M+1)。
(76mg，收率29％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.28-1.33(m，12H)，3.13-3.19(m，8H)，
4.27(s，4H)，4.40-4.42(d，J＝7.6Hz，1H)，4.84-4.86(d，J＝7.6 Hz，1H)，7.22-7.27(m，+
3H)，7.38-7.41(m，6H)，7.56-7.65(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：510(M+1)。
[1240] 实施例80
[1241] 9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1242] 向3-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(150mg，0.4mmol)在干二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入乙酸，然后加入1-甲基哌嗪(121mg，1.2mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌1h，然后混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(130mg，0.2mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌3hr。减压除去二氯甲烷。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，1
3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体(22mg，收率12％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
2.31(s，3H)，2.36-2.48(m，8H)，3.37-3.48(dd，2H)，4.30(dd，1H)，4.71(dd，1H)，7.01(s，
1H)，7.05(dd，1H)，7.17-7.23(m，5H)，7.25-7.28(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.61-7.65(t，1H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：452(M+1)。
3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体(22mg，收率12％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
2.31(s，3H)，2.36-2.48(m，8H)，3.37-3.48(dd，2H)，4.30(dd，1H)，4.71(dd，1H)，7.01(s，
1H)，7.05(dd，1H)，7.17-7.23(m，5H)，7.25-7.28(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.61-7.65(t，1H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：452(M+1)。
[1243] 实施例81
[1244] 8-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1245] 实施例81A
[1246] 2-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[1247] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(372.5mg，2.5mmol)，4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(645mg，2.5mmol)和1g MgSO4加到40ml二氯甲烷中，回流下搅拌过夜，然后减压蒸发混合物，真空干燥残余物。得到385mg(E)-4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮。(E)-4-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(385mg，0.92mmol)、苯甲醛(97.9mg，
0.97mmol)、甲醇钠(199mg，3.68mmol)和丙酸乙酯(10mL)的混合物将在室温下搅拌过夜。
然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1～5∶1)，得到300mg 2-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯。LC-MS(ESl)m/+
z：538(M+1)。
0.97mmol)、甲醇钠(199mg，3.68mmol)和丙酸乙酯(10mL)的混合物将在室温下搅拌过夜。
然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1～5∶1)，得到300mg 2-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯。LC-MS(ESl)m/+
z：538(M+1)。
[1248] 实施例81B
[1249] 8-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1250] 将2-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(300mg，0.55mmol)和一水合肼(3mL)的混合物在室温下搅拌3h。减压蒸发得到的混合物到10mL，然后过滤；浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡1
啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体(4mg，收率19％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；0.71-0.74(m，4H)，1.97(t，1H)，3.46-3.76(m，8H)，4.36(dd，1H)，4.83(dd，1H)，
7.13-7.23(m，6H)，7.30(d，2H)，7.38(t，3H)，7.47(s，1H)，7.59(t，1H)，12.17(s，1H)；
+
LC-MS(ESI)m/z；520(M+1)。
啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮，白色固体(4mg，收率19％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；0.71-0.74(m，4H)，1.97(t，1H)，3.46-3.76(m，8H)，4.36(dd，1H)，4.83(dd，1H)，
7.13-7.23(m，6H)，7.30(d，2H)，7.38(t，3H)，7.47(s，1H)，7.59(t，1H)，12.17(s，1H)；
+
LC-MS(ESI)m/z；520(M+1)。
[1251] 实施例82
[1252] 9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1253] 实施例82A
[1254] 4-氧代-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1255] 将(E)-4-(吡啶-4-基亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.71g，7.18mmol)和苯甲醛(837mg，7.9mmol)在丙酸乙酯(50mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(660mg，28.7mmol)，乙醇(35mL)]。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水(20mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(150mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)，得到4-氧代-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-1，2，+
3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(340mg，收率13％)。LC-MS(ESI)m/z：373(M+1)。
3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(340mg，收率13％)。LC-MS(ESI)m/z：373(M+1)。
[1256] 实施例82B
[1257] 9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1258] 将4-氧代-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(340mg)在85％一水合肼(6mL)和甲醇(3mL)中的混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂后，加入水。过滤，用水(5mL)洗涤滤饼，然后用乙酸乙酯滤饼，得到白色固体。固体在50℃下真空干燥，得到9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
1
(150mg，收率：48％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.38-4.40(d，J＝7.6Hz，1H)，
4.84-7.86(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.15-7.25(m，6H)，7.30-7.31(m，2H)，7.39-7.41(d，J ＝
7.6Hz， 1H)，7.51-7.52(s，1H)，7.59-7.62(t，J＝ 8.0Hz，1H)，8，43-8.44(d，J ＝ 6.0Hz，+
2H)12.19(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：341(M+1)。
1
(150mg，收率：48％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.38-4.40(d，J＝7.6Hz，1H)，
4.84-7.86(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.15-7.25(m，6H)，7.30-7.31(m，2H)，7.39-7.41(d，J ＝
7.6Hz， 1H)，7.51-7.52(s，1H)，7.59-7.62(t，J＝ 8.0Hz，1H)，8，43-8.44(d，J ＝ 6.0Hz，+
2H)12.19(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：341(M+1)。
[1259] 实施例83
[1260] 9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1261] 将9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(150mg，0.4mmol)、浓HCl(0.6mL)和一水合氧化铂(IV)(40mg)在甲醇(30mL)中的混合物用50atm氢气在50℃下冲洗18h。然后，过滤混合物。真空除去溶剂，得到粗油，通过制备型HPLC纯化，得到9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]1
酞嗪-3(7H)-酮(95mg，收率62％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.24-1.41(m，
1H)，1.49-1.59(m，1H)，1.69-1.78(m，2H)，1.98-2.01(d，J ＝ 13.2Hz，1H)，2.67-2.86(m，
2H)，3.22-3.31(m，3H)，4.18(s，1H)，7.05-7.08(m，3H)，7.14-7.21(m，2H)，7.24-7.28(m，
2H)，7.31-7.33(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.52-7.56(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.19-8，24(m，1H)，+
8.54-8.56(m，1H)，12.30(s，1H)；LC-MS(m/z)347(M+1)。
酞嗪-3(7H)-酮(95mg，收率62％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.24-1.41(m，
1H)，1.49-1.59(m，1H)，1.69-1.78(m，2H)，1.98-2.01(d，J ＝ 13.2Hz，1H)，2.67-2.86(m，
2H)，3.22-3.31(m，3H)，4.18(s，1H)，7.05-7.08(m，3H)，7.14-7.21(m，2H)，7.24-7.28(m，
2H)，7.31-7.33(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.52-7.56(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.19-8，24(m，1H)，+
8.54-8.56(m，1H)，12.30(s，1H)；LC-MS(m/z)347(M+1)。
[1262] 实施例84
[1263] 9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1264] 实施例84A
[1265] 4-氧代-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[1266] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(600mg，4mmol)、吡啶甲醛(856mg，8mmol)和1g MgSO4加到40ml二氯甲烷中，混合物回流下搅拌过夜，然后减压蒸发混合物，真空干燥残余物。得到476mg(E)-4-(吡啶-2-基亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮。将(E)-4-(吡啶-2-基亚甲基氨基)异苯并呋喃 -1(3H)-酮(476mg，2mmol)、苯甲醛(212mg，2mmol)、甲醇钠(432mg，8mmol)和丙酸乙酯(40mL)的混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯20∶1～5∶1)，得到30mg 4-氧代-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹+啉-5-甲酸甲酯；收率5％。LC-MS(ESI)m/z：459(M+1)。
[1267] 实施例84B
[1268] 9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮[1269] 将4-氧代-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(30mg，0.08mmol)和一水合肼(1mL)的混合物在室温下搅拌3h。减压蒸发得到的混合物到10mL，然后过滤，得到10mg 9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞
1
嗪-3(7H)-酮，收 率37 ％。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.60(d，1H)，4.86-4.88(m，
1H)，5.21(s，1H)，6.96(dd，1H)，7.08-7.17(m，4H)，7.22-7.28(m，3H)，7.46-7.49(m，1H)，+
7.60(t，1H)，7.73(dd，1H)，8.59(d，1H)，9.77(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：341(M+1)。
1
嗪-3(7H)-酮，收 率37 ％。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.60(d，1H)，4.86-4.88(m，
1H)，5.21(s，1H)，6.96(dd，1H)，7.08-7.17(m，4H)，7.22-7.28(m，3H)，7.46-7.49(m，1H)，+
7.60(t，1H)，7.73(dd，1H)，8.59(d，1H)，9.77(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：341(M+1)。
[1270] 实施例85
[1271] 8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1272] 将4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(150mg，0.4mmol)、N-甲基-哌嗪(123mg，1.2mmol)和乙酸(120mg，1.2mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在室温下搅拌60min。然后，混合物冷却到0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(130mg，0.6mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。减压除去甲醇。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到 8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二1
氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(36mg，收率19％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.12-2.73(br s，8H)，3.47(s，2H)，4.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.18-7.21(m，6H)，7.23-7.25(m，2H)，7.55-7.57(d，J＝+
8.0Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：452(M+1)。
氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(36mg，收率19％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.12-2.73(br s，8H)，3.47(s，2H)，4.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.18-7.21(m，6H)，7.23-7.25(m，2H)，7.55-7.57(d，J＝+
8.0Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：452(M+1)。
[1273] 实施例86
[1274] 8，9-双(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1275] 实施例86A
[1276] 2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯、2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯和2，3-双-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
[1277] 将(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃1(3H)-酮(1.36g，4mmol)、4-氟苯甲醛(546mg，4.4mmol)、甲醇钠(864mg，16mmol)和丙酸乙酯(25ml)的混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～1∶1)，得到440mg
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯、
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯和2，3-双-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯的混合物。
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯、
2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯和2，3-双-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯的混合物。
[1278] 实施例86B
[1279] 8，9-双(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1280] 将2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯、2-(4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯和2，3-双-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯的混合物(440mg)和一水合肼(20mL)在室温下搅拌过夜。减压蒸发得到的混合物到10mL，然后过滤，得到400mg粗产物。在0℃下向该粗产物(400mg)在二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。混合物在室温下搅拌1hr。然后，混合物用碳酸钾中和。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯10∶1～1∶1)，得到4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(80mg)和8，9-双(4-氟苯基)-8，
9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(36mg)。4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，+
7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛：LC-MS(ESI)m/z：368(M+1)。8，
1
9-双(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)；4.29(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.70(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.92-7.00(m，4H)，
7.08-7.10(m，2H)，7.20-7.20(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.59(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)。
19 +
F-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：-116.77，-118.23；LC-MS(ESI)m/z：376(MH)。固体。
9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(36mg)。4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，+
7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛：LC-MS(ESI)m/z：368(M+1)。8，
1
9-双(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮：H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)；4.29(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.70(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.92-7.00(m，4H)，
7.08-7.10(m，2H)，7.20-7.20(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.59(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)。
19 +
F-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：-116.77，-118.23；LC-MS(ESI)m/z：376(MH)。固体。
[1281] 实施例87
[1282] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1283] 将4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(80mg，0.21mmol)、二甲胺(47mg，1.04mmol)和乙酸(62mg，1.04mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在室温下搅拌60min。然后，混合物冷却到0℃。加入氰基硼氢化钠(20mg，0.3mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。减压除去甲醇。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并1
[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(21mg，收率24％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.82(s，
6H)，4.26(s，2H)，4.32(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.77(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.93-6.95(m，2H)，
7.10-7.11(m，2H)，7.23(m，1H)，7.40-7.41(m，4H)，7.59(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.65(t，J ＝
19 +
8.0Hz，1H)。F-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：-77.09、-118.00；LC-MS(ESI)m/z：415(M+1)。
[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(21mg，收率24％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.82(s，
6H)，4.26(s，2H)，4.32(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.77(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.93-6.95(m，2H)，
7.10-7.11(m，2H)，7.23(m，1H)，7.40-7.41(m，4H)，7.59(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.65(t，J ＝
19 +
8.0Hz，1H)。F-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：-77.09、-118.00；LC-MS(ESI)m/z：415(M+1)。
[1284] 实施例88
[1285] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1286] 实施例88A
[1287] 2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1288] 在0℃下向4-氟苯甲醛(3g，20.4mmol)和无水硫酸钠(29g，20.4mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的搅拌混合物中加入4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(3.04g，24.5mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌6天。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷(50mL×3)洗涤。浓缩滤液，得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤，得到(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋+
喃-1(3H)-酮(4.25g，收率81％)；LC-MS(ESI)m/z：256(M+1)。将(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并 呋喃-1(3H)-酮(2.53g，10mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.21g，
11mmol)在丙酸乙酯(50mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(1g，44mmol)，乙醇(30mL)]。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，
+
2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(210mg；收率5％)。LC-MS(ESI)m/z：394(M+1)。
喃-1(3H)-酮(4.25g，收率81％)；LC-MS(ESI)m/z：256(M+1)。将(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并 呋喃-1(3H)-酮(2.53g，10mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.21g，
11mmol)在丙酸乙酯(50mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(1g，44mmol)，乙醇(30mL)]。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，
+
2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(210mg；收率5％)。LC-MS(ESI)m/z：394(M+1)。
[1289] 实施例88B
[1290] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1291] 将2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(210mg)在85％一水合肼(10mL)和甲醇(10mL)中的混合物在45℃下搅拌过夜。减压除去甲醇。过滤混合物，用水洗涤，得到8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮36mg，收率19％)。1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.42(s，3H)，4.66(d，J＝8.0Hz，1H)，4.95(d，J＝8.0Hz，
1H)，6.72(s，1H)，6.89(s，1H)，7.11-7.17(m，3H)，7.30(s，1H)，7.40(d，1H)，7.43-7.44(m，
19
2H)，7.58(d，1H)，12.17(s，1H)；F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：-114.58；LC-MS(ESI)+
m/z：362(M+1)。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.42(s，3H)，4.66(d，J＝8.0Hz，1H)，4.95(d，J＝8.0Hz，
1H)，6.72(s，1H)，6.89(s，1H)，7.11-7.17(m，3H)，7.30(s，1H)，7.40(d，1H)，7.43-7.44(m，
19
2H)，7.58(d，1H)，12.17(s，1H)；F-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：-114.58；LC-MS(ESI)+
m/z：362(M+1)。
[1292] 实施例89
[1293] 8，9-双(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1294] 实施例89A
[1295] 3-(二乙氧基甲基)苯甲醛
[1296] 将间苯二甲醛(21.44g，160mmol)、氯化铵(0.34g，6.38mmol)在无水乙醇(23.2g，480mmol)中的混合物冷却到0℃，然后滴加原甲酸三乙酯。加入后，混合物升到40℃，搅拌2天。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗产物。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝200∶1～100∶1)，得到3-(二乙氧基甲基)苯甲醛(25.4g，收率76％)，无
1
色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.23-1.27(m，6H)，3.53-3.67(m，4H)，5.58(s，1H)，
7.52-7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74-7.77(dd，J1＝7.6Hz，J2＝3.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，+
10.04(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：209(M+1)。
1
色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.23-1.27(m，6H)，3.53-3.67(m，4H)，5.58(s，1H)，
7.52-7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74-7.77(dd，J1＝7.6Hz，J2＝3.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，+
10.04(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：209(M+1)。
[1297] 实施例89B
[1298] 2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1299] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(298mg，2mmol)和3-(二乙氧基甲基)苯甲醛(0.83g，4mmol)在丙酸乙酯(15mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加甲醇钠的甲醇溶液[钠(184mg，8mmol)，甲醇(15mL)]。加入后，混合物在25℃下搅拌18hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝100∶1～10∶1)，得到2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代 -1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯的混合物(370mg，总计，收率33％)，淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：
+ +
562(M+1)，576(M+1)。
+ +
562(M+1)，576(M+1)。
[1300] 实施例89C
[1301] 8，9-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1302] 将2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯和2，3-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(370mg，0.59mmol)在一水合肼(5mL)和甲醇(5mL)中的混合物在50℃下搅拌2hr。混合物冷却到室温，过滤，得到8，9-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]
1
酞嗪-3(7H)-酮(250mg，收率77％)，淡黄色固体。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
0.99-1.08(m，12H)，3.27-3.33(m，8H)，4.28-4.31(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.74-4.76(d，J ＝
8.4Hz，1H)，5.31-5.32(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.12-7.26(m，7H)，7.31-7.43(m，+
3H)，7.56-7.60(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：544(M+1)。
1
酞嗪-3(7H)-酮(250mg，收率77％)，淡黄色固体。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
0.99-1.08(m，12H)，3.27-3.33(m，8H)，4.28-4.31(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.74-4.76(d，J ＝
8.4Hz，1H)，5.31-5.32(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.12-7.26(m，7H)，7.31-7.43(m，+
3H)，7.56-7.60(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：544(M+1)。
[1303] 实施例89D
[1304] 3，3′-(3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8，8-二基)二苯甲醛
[1305] 将8，9-双(3-(二乙氧基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(120mg，0.46mmol)在3N盐酸(5mL)中的混合物在室温下搅拌2hr。然后，用碳酸钾将混合物调节到pH＝8。过滤得到的悬浮液，得到3，3′-(3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8，8-二基)二苯甲醛(160mg，收率88％)，淡黄色固1
体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.57-4.59(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，4.98-5.00(d，J ＝
9.2Hz，1H)，7.20-7.22(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.42-7.52(m，5H)，7.60-7.77(m，5H)，7.89(s，+
1H)，9.90(s，1H)，9.93(s，1H)，12.08(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：396(M+1)。
体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.57-4.59(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，4.98-5.00(d，J ＝
9.2Hz，1H)，7.20-7.22(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.42-7.52(m，5H)，7.60-7.77(m，5H)，7.89(s，+
1H)，9.90(s，1H)，9.93(s，1H)，12.08(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：396(M+1)。
[1306] 实施例89E
[1307] 8，9-双(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1308] 将3，3′-(3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8，8-二基)二苯甲醛(60mg，0.16mmol)和32％二甲胺溶液(135mg，0.96mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(18.2mg，0.48mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到8，9-双(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(18.6mg，收率26％)，淡黄色固
1
体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.61-2.67(m，12H)，4.10-4.15(m，4H)，4.25-4.27(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，4.67-4.69(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，7.05-7.29(m，7H)，7.29-7.39(m，2H)，+
7.49-7.54(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：454(M+1)。
1
体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.61-2.67(m，12H)，4.10-4.15(m，4H)，4.25-4.27(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，4.67-4.69(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，7.05-7.29(m，7H)，7.29-7.39(m，2H)，+
7.49-7.54(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：454(M+1)。
[1309] 实施例90
[1310] 9-(3-((环丙基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1311] 将3-(3-氧代-8-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)苯甲醛(70mg，0.19mmol)和环丙胺(32.55mg，0.57mmol)在无水甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌1.5h。然后，混合物冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(10.82mg，0.286mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌2hr。减压除去甲醇。残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用1N盐酸(20mL)萃取，分离水层。有机层用1N盐酸(20mL)洗涤。合并有机层，用碳酸钾调节到pH＝9， 用乙酸乙酯萃取(25mL×4)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到9-(3-((环丙基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮1
(15mg，收率19％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.19-0.29(m，4H)，
1.74-1.80(m，1H)，3.55(s，2H)，4.16-4.19(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.60-4.62(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，6.88-6.90(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.01-7.10(m，6H)，7.13-7.15(m，2H)，+
7.42-7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.75(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：408(M+1)。
(15mg，收率19％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.19-0.29(m，4H)，
1.74-1.80(m，1H)，3.55(s，2H)，4.16-4.19(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.60-4.62(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，6.88-6.90(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.01-7.10(m，6H)，7.13-7.15(m，2H)，+
7.42-7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.75(t，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(ESI)m/z：408(M+1)。
[1312] 实施例91
[1313] 8-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1314] 3-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(50mg，0.14mmol)和1M二甲胺甲醇溶液(0.5ml，0.41mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入氰基硼氢化钠(13mg，0.20mmol)和乙酸(40.8mg，0.68mmol)。加入后，混合物在0℃下搅拌2hr。减压除去甲醇。残余物用1N盐酸溶解，用乙酸乙酯洗涤。母液调节到pH＝8，用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，得到8-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(34mg，1
收率64％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.17(S36H)，3.17-3.41(q，2H)，
4.31(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.74(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.13-7.25(m，8H)，+
7.55-7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.65(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：397(M+1)。
收率64％)，淡黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.17(S36H)，3.17-3.41(q，2H)，
4.31(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.74(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.13-7.25(m，8H)，+
7.55-7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.65(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：397(M+1)。
[1315] 实施例92
[1316] 8-(3-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1317] 将3-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(40mg，0.11mmol)、吗啉(28mg，0.33mmol)和乙酸(33mg，0.55mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在室温下搅拌40min。然后，混合物冷却到0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.16mmol)。加入后，混合物在0℃下搅拌2hr。减压除去甲醇。残余物用1N盐酸溶解，用乙酸乙酯洗涤。母液调节到pH＝8，用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，得到8-(3-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(31mg，收率66％)，淡
1
黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.23-2.24(m，4H)，3.32-3.43(q，2H)，4.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.13-7.19(m，6H)，7.21-7.25(m，
1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.55-7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：
+
439(M+1)。
1
黄色固体。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.23-2.24(m，4H)，3.32-3.43(q，2H)，4.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.13-7.19(m，6H)，7.21-7.25(m，
1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.55-7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：
+
439(M+1)。
[1318] 实施例93
[1319] 8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1320] 实施例93A
[1321] 2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1322] 在0℃下向(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(10.8g，31.9mmol)和4-氟苯甲醛(3.95g，31.9mmol)在丙酸乙酯(150mL)中的溶液中加入乙醇钠(8.66g，127.4mmol，在乙醇60ml中)。然后，混 合物在室温下搅拌5hr。减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶+乙酸乙酯＝20∶1～1∶1)，得到粗产物(4.2g，收率26％)。LC-MS(ESI)m/z：492(M+1)。
[1323] 实施例93B
[1324] 8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1325] 在甲醇(60mL)中加入粗化合物2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(4.2g，8.54mmol)和一水合肼(5mL)，混合物在室温下搅拌16hr。减压浓缩得到的混合物至体积40mL，然后过滤，得到粗目标化合物+
(3.0g，收率76％)。LC-MS(ESI)m/z：460(M+1)。
(3.0g，收率76％)。LC-MS(ESI)m/z：460(M+1)。
[1326] 实施例93C
[1327] 4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛
[1328] 在0℃下向粗8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(3.0g，6.53mmol)在水(10mL)中的溶液中加入盐酸(IN，50mL)。混合物在室温下搅拌4hr。然后，混合物用碳酸钾中和。混合物用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗目标化合物(2.5g，+
收率98％)。LC-MS(ESI)m/z：386(M+1)。
收率98％)。LC-MS(ESI)m/z：386(M+1)。
[1329] 实施例93D
[1330] 8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1331] 向粗4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(930mg，2.42mmol)在DCM(120mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(0.3mL)，然后加入吖丁啶(670mg，11.8mmol)，加入后，混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物冷却到0℃，加入NaBH(OAc)3(764mg，3.62mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌6hr。减压除去DCM。在25℃下向残余物中加入水，然后加入盐酸(5mL)。混合物在室温下搅拌0.5hr。混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。用碳酸钾中和水层，过滤，得到目标化合物，白色固+ 1
体(500mg，收率49％)。LC-MS(ESI)m/z：427(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
2.24-2.49(m，2H)，3.85-4.02(m，4H)，4.25(d，2H)，4.38(d，1H)，4.80(d，1H)7.03(t，2H)，
7.14-7.20(m，3H)，7.36-7.39(m，5H)，7.47(s，1H)，7.59(t，1H)，10.64(s，1H)，12.18(s，
1H)。
体(500mg，收率49％)。LC-MS(ESI)m/z：427(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
2.24-2.49(m，2H)，3.85-4.02(m，4H)，4.25(d，2H)，4.38(d，1H)，4.80(d，1H)7.03(t，2H)，
7.14-7.20(m，3H)，7.36-7.39(m，5H)，7.47(s，1H)，7.59(t，1H)，10.64(s，1H)，12.18(s，
1H)。
[1332] 实施例94
[1333] 5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1334] 实施例94A
[1335] 7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1336] 在37℃下向(E)-6-氟-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(4g，14.6mmol)和1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(4.1g，36.9mmol)在丙酸乙酯(220mL)中的溶液中加入EtONa((钠940mg，40.9mmol)，70mL乙醇中)，然后混合物在40℃下搅拌6hr。
减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。萃取物浓缩至干，得到粗产物，通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶ 甲醇＝200∶1～100∶1)，得到绿色固体(1.02g，收率+
14％)。LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)。
减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。萃取物浓缩至干，得到粗产物，通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶ 甲醇＝200∶1～100∶1)，得到绿色固体(1.02g，收率+
14％)。LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)。
[1337] 实施例94B
[1338] 5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1339] 向7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(840mg，2.04mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入一水合肼(1mL)，混合物在25℃下搅拌10hr。然后，过滤混合物，得到白色固体(650mg，收率84％)。
+ 1
LC-MS(ESI)m/z：381(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.66(s，3H)，4.97-5.04(m，
2H)，6.91-6.94(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.06-7.09(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，
1H)，7.14-7.18(m，3H)，7.47-7.51(m，2H)，7.72(s，1H)，7.80(s，1H)，12.35(s，1H)[1340] 实施例95
+ 1
LC-MS(ESI)m/z：381(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.66(s，3H)，4.97-5.04(m，
2H)，6.91-6.94(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.06-7.09(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，
1H)，7.14-7.18(m，3H)，7.47-7.51(m，2H)，7.72(s，1H)，7.80(s，1H)，12.35(s，1H)[1340] 实施例95
[1341] 9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1342] 实施例95A
[1343] 3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1344] 在40℃下向(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.78g，7.5mmol)和1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(1.01g，9.16mmol)在丙酸乙酯(110mL)中的溶液中加入EtONa(钠(490mg，21mmol)，35mL乙醇)，然后混合物在41℃下搅拌3hr。减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(150 mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，二氯甲烷∶甲+
醇＝200∶1～50∶1)，得到绿色固体(400mg，收率14％)。LC-MS(ESI)m/z：377(M+1)。
醇＝200∶1～50∶1)，得到绿色固体(400mg，收率14％)。LC-MS(ESI)m/z：377(M+1)。
[1345] 实施例95B
[1346] 9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1347] 向3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(400mg，1.06mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入一水合肼(0.5mL)，然后混合物在25℃下搅拌10hr。过滤混合物，得到白色固体(110mg，收率30％)。LC-MS(ESI)+ 1m/z：345(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.77(s，3H)，4.48-4.49(d，J＝6.4Hz，
1H)，5.16-5.19(d，J ＝ 6.4Hz，1H)，7.40-7.42(m，2H)，7.54-7.58(t，1H)，7.74(s，1H)，
12.23(s，1H)。
1H)，5.16-5.19(d，J ＝ 6.4Hz，1H)，7.40-7.42(m，2H)，7.54-7.58(t，1H)，7.74(s，1H)，
12.23(s，1H)。
[1348] 实施例96
[1349] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1350] 实施例96A
[1351] 2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1352] 在40℃下向(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.21g，7.5mmol)和1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(1.01g，9.16mmol)在丙酸乙酯(110mL)中的溶液中快速加入EtONa(钠(490mg，21mmol)，35mL乙醇中)，然后混合物在45℃下搅拌3hr。减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，然后浓缩萃取物。通过柱色谱纯 化粗产物(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～10∶1)，得到绿色+
固体(510mg，收率16％)。LC-MS(ESI)m/z：434(M+1)。
固体(510mg，收率16％)。LC-MS(ESI)m/z：434(M+1)。
[1353] 实施例96B
[1354] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1355] 向2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(506mg，1.17mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入一水合肼(1mL)，混合物在25℃下搅拌10hr。过滤混合物，得到白色固体(225mg，收率48％)。+ 1
LC-MS(ESI)m/z：402(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.10(s，6H)，3.33(s，2H)，
3.58(s，3H)，4.88-4.92(m，2H)，7.20-7.22(m，3H)，7.34-7.40(m，4H)，7.54-7.62(t，J ＝
8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，12.20(s，1H)。
LC-MS(ESI)m/z：402(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.10(s，6H)，3.33(s，2H)，
3.58(s，3H)，4.88-4.92(m，2H)，7.20-7.22(m，3H)，7.34-7.40(m，4H)，7.54-7.62(t，J ＝
8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，12.20(s，1H)。
[1356] 实施例97
[1357] 8-(4-((二 甲 基 氨 基 )甲 基 )苯 基)-5- 氟-9-(1-甲 基-1H-1，2，4- 三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1358] 实施例97A
[1359] 2-(4-((二 甲 基 氨 基 )甲 基 )苯 基)-7- 氟-3-(1-甲 基-1H-1，2，4- 三唑-5-基)4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1360] 在40℃下向(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.34g，7.5mmol)和1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(1.01g，9.16mmol)在丙酸乙酯(110mL)中的溶液中加入EtONa(钠(500mg，21mmol)，35mL乙醇中)，然后混合物在48℃下搅拌3hr。减压蒸发得到 的混合物，用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～10∶1)，得到绿色固体(160mg，收+率4.7％)。LC-MS(ESI)m/z：452(M+1)。
[1361] 实施例97B
[1362] 8-(4-((二 甲 基 氨 基 )甲 基 )苯 基)-5- 氟-9-(1-甲 基-1H-1，2，4- 三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1363] 向2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(160mg，0.35mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入一水合肼(0.5mL)，混合物在25℃下搅拌10hr。过滤混合物，得到目标化合+ 1
物，白色固体(45mg，收率30％)。LC-MS(ESI)m/z：420(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.10(s，6H)，3.36(s，2H)，3.59(s，3H)，4.914.99(m，2H)，6.91-6.95(dd，J1 ＝
11.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.05-7.08(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.20-7.23(d，J＝
8.0Hz，2H)，7.35-7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，12.33(s，1H)。
物，白色固体(45mg，收率30％)。LC-MS(ESI)m/z：420(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.10(s，6H)，3.36(s，2H)，3.59(s，3H)，4.914.99(m，2H)，6.91-6.95(dd，J1 ＝
11.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.05-7.08(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.20-7.23(d，J＝
8.0Hz，2H)，7.35-7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，12.33(s，1H)。
[1364] 实施例98
[1365] 8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1366] 实施例98A
[1367] 2-(4-氟苯基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1368] 将2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(100mg，0.25mmol)和碳酸钾(70mg，0.51mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温下搅拌1hr。然后，溶液冷却到0℃，在0℃下在1hr内滴加碘甲烷(0.1mL)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，在室温下搅拌过夜。混合物用水(30mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，然后蒸发萃取物，得到粗产物，用在下一步中，未进一步+纯化(80mg，收率77％)，LC-MS(ESI)m/z：409(M+1)。
[1369] 实施例98B
[1370] 8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1371] 将2-(4-氟苯基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(80mg，0.19mmol)在85％一水合肼(5mL)和甲醇(1mL)中的混合物回流下搅拌过夜。冷却得到的溶液，过滤，用甲醇(2mL)洗涤滤饼，得到白色固+
体，在55℃下真空干燥，得到目标化合物(40mg，收率54％)。LC-MS(ESI)m/z：377(M+1)；
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.83(s，3H)，2.86(s，3H)，4.61(s，1H)，6.88-6.92(m，
2H)，7.11-7.169(t，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.19-7.22(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，
7.47-7.49(m，1H)，7.60-7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，12.40(s，1H)。
体，在55℃下真空干燥，得到目标化合物(40mg，收率54％)。LC-MS(ESI)m/z：377(M+1)；
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.83(s，3H)，2.86(s，3H)，4.61(s，1H)，6.88-6.92(m，
2H)，7.11-7.169(t，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.19-7.22(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，
7.47-7.49(m，1H)，7.60-7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，12.40(s，1H)。
[1372] 实施例99
[1373] 8-(4-氟苯基)-9-(1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1374] 实施例99A
[1375] 1，4，5-三甲基-1H-咪唑
[1376] 向甲醛(21mL，0.3mol)、甲基胺盐酸盐(36.5g，540mmol)和氢氧化铵(150mL)的冷悬浮液中加入丁二酮(15.8mL，180mmol)，然后混合物在100℃下搅拌30min。冷却到室温后，反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥，经旋转蒸发除去溶剂。粗品通过1
色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100∶1)，得到1，4，5-三甲基-1H-咪唑。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.11(s，3H)，2.15(s，3H)，3.49(s，3H)，7.28(s，1H)。
色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100∶1)，得到1，4，5-三甲基-1H-咪唑。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.11(s，3H)，2.15(s，3H)，3.49(s，3H)，7.28(s，1H)。
[1377] 实施例99B
[1378] 1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-甲醛
[1379] 在-40℃下向1，4，5-三甲基-1H-咪唑(550mg，5mmol)在干四氢呋喃(15mL)中的溶液中滴加正BuLi(3mL，2.5M，己烷中)。在该温度下搅拌2h后，在-70℃下向溶液中加入干DMF(840mg，11.5mmol)。得到的黄色悬浮液在-70℃下搅拌1h，然后在0℃下搅拌0.5h，用冰水猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机萃取物，然后蒸发，得到油状残余物。残余物通过硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到340mg白色固体，收率：1
50％。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.21(s，1H)，2.25(s，1H)，3.90(s，1H)，9.66(s，1H)。
+
LC-MS(ESI)m/z：138(M+1)。
50％。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.21(s，1H)，2.25(s，1H)，3.90(s，1H)，9.66(s，1H)。
+
LC-MS(ESI)m/z：138(M+1)。
[1380] 实施例99C
[1381] 2-(4-氟苯基)-4-氧代-3-(1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1382] 将化合物(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(510mg，2.0mmol)和1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-甲醛(304mg，2.2mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(184mg， 8.0mmol)，乙醇(10mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌2.5hr。混合物用水(20mL)猝灭，减压除去溶剂。残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，然后萃取物用水、盐水洗涤，蒸发，粗产物通过色谱纯+化，得到黄色固体(150mg，收率：18％)。LC-MS(ESI)m/z：421(M+1)。
[1383] 实施例99D
[1384] 8-(4-氟苯基)-9-(1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1385] 将2-(4-氟苯基)-4-氧代-3-(1，4，5-三甲基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(150mg)在85％一水合肼(85％，3mL)和甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌2天。过滤得到的悬浮液，用水(20mL)和甲醇(5ml)洗涤，得到白色固体。固体在1
50℃下真空干燥，得到目标化合物(90mg，收率65％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
1.91-1.96(d，J＝18Hz，6H)，3.25(s，3H)，4.59-4.62(d，J＝10.8Hz，1H)，4.92-4.95(d，J＝
10.8Hz，1H)，7.09-7.15(m，3H)，7.22(s，1H)，7.36-7.38(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.43-7.46(m，+
2H)，7.54-7.58(t，J＝8Hz，1H)，12.13(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：390(M+1)。
50℃下真空干燥，得到目标化合物(90mg，收率65％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
1.91-1.96(d，J＝18Hz，6H)，3.25(s，3H)，4.59-4.62(d，J＝10.8Hz，1H)，4.92-4.95(d，J＝
10.8Hz，1H)，7.09-7.15(m，3H)，7.22(s，1H)，7.36-7.38(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.43-7.46(m，+
2H)，7.54-7.58(t，J＝8Hz，1H)，12.13(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：390(M+1)。
[1386] 实施例100
[1387] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1388] 实施例100A
[1389] (1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇
[1390] 在氮气中将TMSN3(24.8g，214mmol)加到CuI(1.4g，0.4mol)和丙-2-炔-醇(8.0g，142.4mmol)在DMF(160mL)和甲醇(20mL)中的溶液中。反应 混合物在100℃下搅拌12h。然后，混合物冷却到室温，通过短的硅酸镁载体过滤，浓缩。粗品通过柱色谱纯化(硅胶，用三乙胺预洗涤，石油醚∶乙酸乙酯1∶3～1∶5)，得到目标化合物(12.7g，90％)，
1
黄色油。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.09(m，2H)，4.48-4.10(m，1H)，5.21-5.24(m，+
1H)，7.62(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：100(M+1)。
1
黄色油。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.09(m，2H)，4.48-4.10(m，1H)，5.21-5.24(m，+
1H)，7.62(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：100(M+1)。
[1391] 实施例100B
[1392] (1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇
[1393] 在0℃下向(1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇(5.0g，51.5mmol)和K2CO3(8.5g，62mmol)在MeCN(190mL)中的溶液中滴加碘甲烷(3.8ml)。然后，反应在室温下搅拌过夜，过滤反应溶液，用乙酸调节到pH＝6，然后蒸发溶剂，得到目标化合物(5.6g，收率98％)，+
黄色油，用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：114(M+1)。
黄色油，用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：114(M+1)。
[1394] 实施例100C
[1395] 1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲醛
[1396] 将(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲醇(5.6g，50mmol)和活化的二氧化锰(55g，65mmol)溶解在丙酮(130mL)中，溶液在室温下搅拌3h。然后，过滤反应混合物，真空蒸发溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯5∶1～2∶1)，得到目1
标化合物(1.1g，收率20％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.13(m，3H)，8.81(s，1H)，+
10.02(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：112(M+1)。
标化合物(1.1g，收率20％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.13(m，3H)，8.81(s，1H)，+
10.02(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：112(M+1)。
[1397] 实施例100D
[1398] 2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1399] 将(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(698mg，2.7mmol)和1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲醛(334mg，3mmol)在丙酸乙酯(35mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(248mg，10，8mmol)，乙醇(15mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，然后通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)，得到目标化合物(426mg，+
收率39％)。LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)。
收率39％)。LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)。
[1400] 实施例100E
[1401] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1402] 将2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(113mg，0.28mmol)在85％一水合肼(4mL)中的混合物在室温下搅拌3hr。过滤混合物，用水、石油醚和乙酸乙酯洗涤，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到目标
1
化合物(41mg，收率39％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.93(s，3H)，4.50-4.52(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.96-4.98(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，7.09-7.15(m，3H)，7.35-7.42(m，4H)，+
7.55-7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：363(M+1)。
1
化合物(41mg，收率39％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.93(s，3H)，4.50-4.52(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.96-4.98(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，7.09-7.15(m，3H)，7.35-7.42(m，4H)，+
7.55-7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：363(M+1)。
[1403] 实施例101
[1404] N，N-二甲基-4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲酰胺
[1405] 实施例101A
[1406] 4-甲酰基-N，N-二甲基苯甲酰胺
[1407] 在环境温度下在氮气中向4-甲酰基苯甲酸(4.00g，26.7mmol)在干DCM(8mL)中的悬浮液中滴加亚硫酰氯(2，92g，40.0mmol)和DMF(0.6mL)。反应混合物回流2h。冷却后，在15min内在冰水浴中将混合物滴加到33％二甲胺在水(10.5mL，72mmol)中的溶液中，反应混合物在同一温度下搅拌1h。真空蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到目标化合物1
(2.5g，收率53％)，黄色固体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.86(s，3H)，3.30(s，3H)，+
7.60(d，J＝7.6Hz，2H)，7.95(d，J＝7.6Hz，2H)，10.04(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：178(M+1)。
(2.5g，收率53％)，黄色固体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.86(s，3H)，3.30(s，3H)，+
7.60(d，J＝7.6Hz，2H)，7.95(d，J＝7.6Hz，2H)，10.04(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：178(M+1)。
[1408] 实施例101B
[1409] (E)-N，N-二甲基-4-((1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基亚氨基)甲基)苯甲酰胺
[1410] 将4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.10g，14.1mmol)，4-甲酰基-N，N-二甲基苯甲酰胺(2.50g，14.1mmol)和干MgSO4(9.84g，82mmol)加到乙腈(170mL)中，回流下搅拌过夜。过滤混合物，减压蒸发溶剂，残余物重结晶，得到3.5g目标化合物，苍白色固体。1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.01(s，3H)，3.15(s，3H)，5.43(s，2H)，7.38-7.40(d，7 ＝
7.6Hz，1H)，7.55-7.61(m，3H)，7.80-7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96-7.98(d，J＝8Hz，2H)，+
8.58(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：308(M+1)。
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.01(s，3H)，3.15(s，3H)，5.43(s，2H)，7.38-7.40(d，7 ＝
7.6Hz，1H)，7.55-7.61(m，3H)，7.80-7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96-7.98(d，J＝8Hz，2H)，+
8.58(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：308(M+1)。
[1411] 实施例101C
[1412] 2-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1413] 在乙醇(30mL)和丙酸乙酯(45mL)中加入(E)-N，N-二甲基-4-((1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基亚氨基)甲基)苯甲酰胺(924mg，3.0mmol)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(363mg，3.3mmol)、钠(276mg，12mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1～1∶2)，得到目标化合物，黄色固体(500mg，收率37％)。LC-MS(ESI)+m/z：447(M+1)。
[1414] 实施例101D
[1415] N，N-二甲基-4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲酰胺
[1416] 加入2-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(500mg，1.12mmol)和一水合肼(8mL)，混合物在40℃下搅拌3h。然后，混合物冷却到室温，过滤，得到目标化合物(90mg，收率19％)，白色固体。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.86(s，3H)，2.96(s，3H)，3.42(s，3H)，4.66-4.69(d，J＝10.4Hz，1H)，4.96-4.99(d，J＝10.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.89(s，1H)，7.16-7.19(m，J＝
7.6Hz，1H)，7.29-7.45(m，6H)，7.56-7.60(t，J＝7.6Hz，H)，12.18(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
415(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.86(s，3H)，2.96(s，3H)，3.42(s，3H)，4.66-4.69(d，J＝10.4Hz，1H)，4.96-4.99(d，J＝10.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.89(s，1H)，7.16-7.19(m，J＝
7.6Hz，1H)，7.29-7.45(m，6H)，7.56-7.60(t，J＝7.6Hz，H)，12.18(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
415(M+1)。
[1417] 实施例102
[1418] 9-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1419] 实施例102A
[1420] 异硫代氰酸酯基甲烷
[1421] 向甲基胺盐酸盐(61g，0.9mol)在100ml水中的溶液中加入二硫化碳(68.5g，0.9mol)。混合物冷却到10℃，在30min内滴加氢氧化钠(72g，1.8mol)在水(160mL)中的冷溶液。加入后，内温逐渐升至85℃。溶液在该温度下保持1.5hr。将亮红色溶液冷却到
35℃～40℃，搅拌下在1hr内加入氯碳酸乙酯(98g，0.9mol)。加入后搅拌继续30min。使混合物放置过夜。分离有机层，用Na2SO4干燥，大气压下蒸馏。收集沸点115-120℃的馏分，
1
无色晶体(40g，收率61％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)；3.29(s，3H)。
35℃～40℃，搅拌下在1hr内加入氯碳酸乙酯(98g，0.9mol)。加入后搅拌继续30min。使混合物放置过夜。分离有机层，用Na2SO4干燥，大气压下蒸馏。收集沸点115-120℃的馏分，
1
无色晶体(40g，收率61％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)；3.29(s，3H)。
[1422] 实施例102B
[1423] 2-乙酰基-N-甲基肼硫代甲酰胺
[1424] 在0℃下向乙酰肼(3.7g，50mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中加入化合物异硫代氰酸酯基甲烷(3.65g，50mmol)在甲醇(50mL)中的溶液。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物得到粗产物(7g)，白色固体，用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)+m/z：148(M+1)。
[1425] 实施例102C
[1426] 3，4-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮
[1427] 向粗2-乙酰基-N-甲基肼硫代甲酰胺(7g，47.6mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(14.4g，143mmol)。加入后，混合物加热回流过夜，然后浓缩得到目标化1
合物(4.2g，收率65％，两步)，白色固体，用在下一步中，未进一步纯化。H-NMR(400MHz，+
DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(s，3H)，3.38(s，3H)，13.40(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：130(M+1)。
合物(4.2g，收率65％，两步)，白色固体，用在下一步中，未进一步纯化。H-NMR(400MHz，+
DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(s，3H)，3.38(s，3H)，13.40(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：130(M+1)。
[1428] 实施例102D
[1429] 3，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑
[1430] 将3，4-二甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(4.2g，32.5mmol)在二氯甲烷(72mL)中的悬浮液冷却到0℃。滴加30％过氧化氢(16.9mL，149.5mmol)在乙酸(44mL)中的溶液。加入后，使混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物用水(20mL)溶解，用氢氧化钠水溶液处理至pH＝12，用二氯甲烷萃取(80mL×8)。合并有机层，用无水Na2SO41
干燥，浓缩得到目标化合物(2.3g，收率73％)，棕色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)；
+
2.47(s，3H)，3.63(s，3H)，8.09(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：98(M+1)。
干燥，浓缩得到目标化合物(2.3g，收率73％)，棕色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)；
+
2.47(s，3H)，3.63(s，3H)，8.09(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：98(M+1)。
[1431] 实施例102E
[1432] (4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇
[1433] 将3，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑(2.3g，23.7mmol)和甲醛溶液(5mL)的混合物加热到90℃过夜。浓缩混合物得到粗产物。通过硅胶色谱纯化粗产物(二氯甲烷/甲醇1
＝200∶1～15∶1)，得到目标化合物(2.48g，收率82％)，白色固体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；2.31(s，3H)，3.52(s，3H)，4.52-4.54(d，J＝5.2Hz，2H))，5.49-5.51(t，+
J＝5.2Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：128(M+1)。
＝200∶1～15∶1)，得到目标化合物(2.48g，收率82％)，白色固体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；2.31(s，3H)，3.52(s，3H)，4.52-4.54(d，J＝5.2Hz，2H))，5.49-5.51(t，+
J＝5.2Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：128(M+1)。
[1434] 实施例102F
[1435] 4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醛
[1436] 将(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(2.48g，19.5mmol)和氧化锰(IV)(17.8g，204.8mmol)在干四氢呋喃(72mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷(100mL×3)洗涤。合并滤液，浓缩得到目标化合物(1.6g，收率66％)，白色固1
体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；2.54(s，3H)，3.89(s，3H)，10.06(s，2H)。LC-MS(ESI)+
m/z：126(M+1)。
体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；2.54(s，3H)，3.89(s，3H)，10.06(s，2H)。LC-MS(ESI)+
m/z：126(M+1)。
[1437] 实施例102G
[1438] 3-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1439] 将(E)-4-(苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(237mg，1mmol)和4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醛(150mg，1.2mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(92mg，4mmol)，乙醇(5mL)中]。加入后，混合物在
10℃下搅拌5hr，然后在30℃下搅拌2.5hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，然后乙酸乙+
酯/甲醇＝15∶1)，得到目标化合物(60mg，收率：15％)。LC-MS(ESI)m/z：391(M+1)。
10℃下搅拌5hr，然后在30℃下搅拌2.5hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，然后乙酸乙+
酯/甲醇＝15∶1)，得到目标化合物(60mg，收率：15％)。LC-MS(ESI)m/z：391(M+1)。
[1440] 实施例102H
[1441] 9-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1442] 将3-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(60mg)在85％一水合肼(1mL)和甲醇(3mL)中的混合物在10℃下搅拌2.5h。混合物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物，黄色固体(6mg，收率：11％)。1
H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)；2.33(s，3H)，3.36(S，3H)，4.79-4.81(d，J＝11.6Hz，1H)，
4.99-5.02(d，J ＝ 11.6Hz，1H)，7.21-7.23(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，7.45-7.48(m，2H)，+
7.59-7.67(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：359(M+1)。
H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)；2.33(s，3H)，3.36(S，3H)，4.79-4.81(d，J＝11.6Hz，1H)，
4.99-5.02(d，J ＝ 11.6Hz，1H)，7.21-7.23(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，7.45-7.48(m，2H)，+
7.59-7.67(m，2H)；LC-MS(ESI)m/z：359(M+1)。
[1443] 实施例103
[1444] 9-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1445] 实施例103A
[1446] 3-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1447] 将(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(510mg，2mmol)和4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醛(275mg，2.2mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(184mg，8mmol)，乙醇(10mL)中)。加入后，混合物在10℃下搅拌2hr，然后在30℃下搅拌4hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，然后乙酸乙酯/甲醇＝30∶1)，得到目标化合物(170mg，收率：21％)。LC-MS(ESI)m/z：
+
409(M+1)。
+
409(M+1)。
[1448] 实施例103B
[1449] 9-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1450] 将3-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(170mg)在85％一水合肼(1mL)和甲醇(3mL)中的混合物在25℃下搅拌3h。混合物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物，黄色固体(40mg，收率：26％)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.23(s，3H)，3.38(s，3H)，4.78-4.80(d，J ＝ 11.0Hz，
1H)，4.99-5.02(d，J ＝ 11.0 Hz，1H)，7.11-7.18(m，3H)，7.35-7.40(m，2H)，7.47-7.51(m，+
2H)，7.57-7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，12.19(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：377(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.23(s，3H)，3.38(s，3H)，4.78-4.80(d，J ＝ 11.0Hz，
1H)，4.99-5.02(d，J ＝ 11.0 Hz，1H)，7.11-7.18(m，3H)，7.35-7.40(m，2H)，7.47-7.51(m，+
2H)，7.57-7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，12.19(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：377(M+1)。
[1451] 实施例104
[1452] 2-氟-N，N-二甲基-5-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲酰胺
[1453] 实施例104A
[1454] 5-(二乙氧基甲基)-2-氟苯甲腈
[1455] 向2-氟-5-甲酰基苯甲腈(5.96g，40mmol)在乙醇(5.6g，120mmol)中的搅拌溶液中加入氯化铵(85.6mg，1.6mmol)。加入后，混合物冷却到0℃，滴加原甲酸三乙酯(6.52g，44mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，然后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤
1
(20mL×2)。浓缩滤液，得到目标化合物(8.8g，收率98％)，无色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.22-1.29(m，6H)，3.50-3.70(m，4H)，5.50(s，1H)，7.19-7.24(t，J ＝ 8.8Hz，
1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.76-7.78(dd，J1 ＝ 6.4Hz，J1 ＝ 2.4Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：
+
224(M+1)。
1
(20mL×2)。浓缩滤液，得到目标化合物(8.8g，收率98％)，无色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.22-1.29(m，6H)，3.50-3.70(m，4H)，5.50(s，1H)，7.19-7.24(t，J ＝ 8.8Hz，
1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.76-7.78(dd，J1 ＝ 6.4Hz，J1 ＝ 2.4Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z：
+
224(M+1)。
[1456] 实施例104B
[1457] 2-氟-5-甲酰基苯甲酸
[1458] 将5-(二乙氧基甲基)-2-氟苯甲腈(8.8g，39.5mmol)在3N氢氧化钠水溶液(100mL)中的混合物加热到90℃，搅拌8hr。然后，混合物冷却到室温，用3N盐酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯萃取(200mL×4)。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到1
2-氟-5-甲酰基苯甲酸(6.6g，收率99％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
7.34-7.39(dd，J1＝10Hz， J2＝8.4Hz，1H)，8.14-8.18(m，1H)，8.57-8.59(dd，J1＝7.2Hz，+
J2＝IA Hz，1H)，10.04(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：169(M+1) 。
2-氟-5-甲酰基苯甲酸(6.6g，收率99％)，白色固体。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
7.34-7.39(dd，J1＝10Hz， J2＝8.4Hz，1H)，8.14-8.18(m，1H)，8.57-8.59(dd，J1＝7.2Hz，+
J2＝IA Hz，1H)，10.04(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z：169(M+1) 。
[1459] 实施例104C
[1460] 2-氟-5-甲酰基-N，N-二甲基苯甲酰胺
[1461] 在0℃下向2-氟-5-甲酰基苯甲酸(3g，17.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中缓慢加入亚硫酰氯(2.0mL，26.7mmol)。然后，将冷的反应混合物加热回流3h。溶液冷却到0℃，缓慢加入二甲胺(40wt.％溶液，水5mL中)，然后在室温下搅拌1h。溶液用水和盐水洗涤，有机层用Na2SO4干燥，除去溶剂，得到目标产物(2.4g，收率76％)。LC-MS(ESI)m/+z：196(M+1)。
[1462] 实施例104D
[1463] (E)-2-氟-N，N-二甲基-5-((1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基亚氨基)甲基)苯甲酰胺
[1464] 将2-氟-5-甲酰基-N，N-二甲基苯甲酰胺(2.38g，12.2mmol)、4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.82g，12.2mmol)、无水硫酸镁(14.67g，122mmol)在乙腈(100ml)中的溶液加热回流2天。过滤溶液，真空除去溶剂。粗产物用异丙醇重结晶，得到目标化合物1
(1.5g，收率：37％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.91-2.92(d，J＝0.4Hz，3H)，
3.07(s，3H)，5.55(s，2H)，7.52-7.56(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.67-7.70(m，2H)，7.76-7.78(m，+
1H)，8.02-8.04(m，1H)，8.10-8.14(m，1H)，8.83(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：327(M+1)。
(1.5g，收率：37％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.91-2.92(d，J＝0.4Hz，3H)，
3.07(s，3H)，5.55(s，2H)，7.52-7.56(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.67-7.70(m，2H)，7.76-7.78(m，+
1H)，8.02-8.04(m，1H)，8.10-8.14(m，1H)，8.83(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：327(M+1)。
[1465] 实施例104E
[1466] 2-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1467] 将化合物1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(110mg，1.0mmol)和(E)-2-氟-N，N-二甲基-5-((1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基亚氨基)甲基)苯甲酰胺(300mg，0.92mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(85mg，3.68mmol)，乙醇(5mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌2.5hr。混合物用水(20mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取三次，用水、盐水洗涤，蒸发萃取物，粗产物通过色谱纯化，得到黄色固体。固体在50℃下真空干燥，得到目标化合物(130mg，收+
率：30％)。LC-MS(ESI)m/z：465(M+1)。
率：30％)。LC-MS(ESI)m/z：465(M+1)。
[1468] 实施例104F
[1469] 2-氟-N，N-二甲基-5-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲酰胺
[1470] 将化合物2-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(130mg)在一水合肼(85％，2mL)和甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。过滤得到的混合物，用水(20ml)和甲醇(5ml)洗涤，得到白色固体。固体在50℃下真空干燥，得到目标化合物(30.0mg，收率30％)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.72(s，3H)，2.97(s，3H)，3.43(s，3H)，4.674.70(d，J＝
10.8Hz，1H)，4.95-4.97(d，J＝10.8HzJH)，6.72-6.73(d，J＝1.2Hz，1H)，6.89-6.89(d，J＝ 0.8Hz，1H)，7.15-7，23(m，2H)，7.34-7.41(m，3H)，7.48-7.49(m，1H)，7.56-7.60(t，J ＝+
8Hz，1H)，12.17(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：433(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.72(s，3H)，2.97(s，3H)，3.43(s，3H)，4.674.70(d，J＝
10.8Hz，1H)，4.95-4.97(d，J＝10.8HzJH)，6.72-6.73(d，J＝1.2Hz，1H)，6.89-6.89(d，J＝ 0.8Hz，1H)，7.15-7，23(m，2H)，7.34-7.41(m，3H)，7.48-7.49(m，1H)，7.56-7.60(t，J ＝+
8Hz，1H)，12.17(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：433(M+1)。
[1471] 实施例105
[1472] 8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1473] 实施例105A
[1474] (E)-4-(4-氯苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1475] 在室温下向4-氯苯甲醛(2.3g，16.1mmol)和无水硫酸镁(16g，134mmol)在无水乙腈(200ml)中的搅拌混合物中加入4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2g，13.4mmol)。加入后，混合物回流搅拌过夜。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤(50mL×3)。浓缩滤液，得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤，用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物(2g，收率：55％)。+
LC-MS(ESI)m/z：272(M+1)。
LC-MS(ESI)m/z：272(M+1)。
[1476] 实施例105B
[1477] 2-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1478] 将(E)-4-(4-氯苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(500mg，1.85mmol)和N-甲基-2-咪唑甲醛(222mg，2.1mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(174mg，7.4mmol)，乙醇(10mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到目标化合物(150mg，收率20％)。+
LC-MS(ESI)m/z：410(M+1)。
LC-MS(ESI)m/z：410(M+1)。
[1479] 实施例105C
[1480] 8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1481] 将2-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(150mg，0.37mmol)在85％一水合肼(4ml)和甲醇(6ml)中的混合物在室1
温下搅拌2h。过滤混合物，用水洗涤，得到目标化合物(89mg，收率：65％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.44(s，3H)，4.69(d，J＝10.8Hz，1H)，4.96(d，J＝10.8Hz，1H)，6.76(s，
1H)，6.93(d，1H)，7.16(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.33-7.44(m，6H)，7.56-7.60(m，1H)，12.19(d，+
1H)；LC-MS(ESI)m/z：378(M+1)。
温下搅拌2h。过滤混合物，用水洗涤，得到目标化合物(89mg，收率：65％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.44(s，3H)，4.69(d，J＝10.8Hz，1H)，4.96(d，J＝10.8Hz，1H)，6.76(s，
1H)，6.93(d，1H)，7.16(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.33-7.44(m，6H)，7.56-7.60(m，1H)，12.19(d，+
1H)；LC-MS(ESI)m/z：378(M+1)。
[1482] 实施例106
[1483] 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1484] 实施例106A
[1485] (E)-4-(4-(三氟甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1486] 在室温下向4-(三氟甲基)苯甲醛(2.8g，16.1mmol)和无水硫酸镁(16g，134mmol)在无水乙腈(200mL)中的搅拌混合物中加入4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2g，
13.4mmol)。加入后，混合物回流搅拌过夜。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤(50mL×3)。
浓缩滤液，得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤，用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物(2.8g，+
收率：68％)。LC-MS(ESI)m/z：306(M+1)。
13.4mmol)。加入后，混合物回流搅拌过夜。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤(50mL×3)。
浓缩滤液，得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤，用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物(2.8g，+
收率：68％)。LC-MS(ESI)m/z：306(M+1)。
[1487] 实施例106B
[1488] 3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1489] 将(E)-4-(4-(三氟甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1g，3.28mmol)和N-甲基-2-咪唑甲醛(400mg，3.61mmol)在丙酸乙酯(40mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(31mg，13.1mmol)，乙醇(10mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到目标化合物(150mg，收率+
8％)。LC-MS(ESI)m/z：444(M+1)。
8％)。LC-MS(ESI)m/z：444(M+1)。
[1490] 实施例106C
[1491] 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1492] 将3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(150mg，0.34mmol)在85％一水合肼(4ml)和甲醇(6mL)中的混合物在室温下搅拌2h。过滤混合物，用水洗涤，得到目标化合物(25mg，收率：18％)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.46(s，3H)，4.81(d，J ＝ 10.8Hz，1H)，5.07(d，J ＝
10.8Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.97(d，1H)，7.16(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，+
7.58-7.69(m，5H)，12.22(d，1H)；LC-MS(ESI)m/z：412(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.46(s，3H)，4.81(d，J ＝ 10.8Hz，1H)，5.07(d，J ＝
10.8Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.97(d，1H)，7.16(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，+
7.58-7.69(m，5H)，12.22(d，1H)；LC-MS(ESI)m/z：412(M+1)。
[1493] 实施例107
[1494] 8-(4-氟 苯基 )-9-(噻 唑-2-基)-8，9-二 氢-2H- 吡啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮
[1495] 实施例107A
[1496] 2-(4-氟苯基)-4-氧代-3-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯[1497] 将(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.88g，7.37mmol)和噻唑-2-甲醛(1g，8.8mmol)在丙酸乙酯(50mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(678g，29mmol)，乙醇(30mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1～1∶10)，得到粗化合物(180mg)。LC-MS(ESI)+
m/z：397(M+1)。
m/z：397(M+1)。
[1498] 实施例107B
[1499] 8-(4-氟 苯基 )-9-(噻 唑-2-基)-8，9-二 氢-2H- 吡啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮
[1500] 将2-(4-氟苯基)-4-氧代-3-(miazol-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(180mg)在85％一水合肼(10mL)和甲醇(10mL)中的混合物在45℃下搅拌过夜。减1
压除去甲醇。过滤混合物，用水洗涤，得到目标化合物(3mg，收率：2％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：4.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(t，2H)，7.21(d，1H)，
19
7.36-7.40(m，2H)，7.47(d，1H)，7.59(d，1H)，7.65(t，1H)，7.74(d，1H)；F-NMR(400MHz，+
CD3OD)δ(ppm)：-116.36(s)；LC-MS(ESI)m/z：365(M+1)。
压除去甲醇。过滤混合物，用水洗涤，得到目标化合物(3mg，收率：2％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：4.88(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(t，2H)，7.21(d，1H)，
19
7.36-7.40(m，2H)，7.47(d，1H)，7.59(d，1H)，7.65(t，1H)，7.74(d，1H)；F-NMR(400MHz，+
CD3OD)δ(ppm)：-116.36(s)；LC-MS(ESI)m/z：365(M+1)。
[1501] 实施例108
[1502] 9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1503] 实施例108A
[1504] 3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1505] 将(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(765mg，3mmol)和N-乙基-2-咪唑甲醛(372mg，3mmol)在丙酸乙酯(45mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠的溶液(钠(276mg，12mmol)，乙醇(45mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝25∶1～5∶1)，得到目标化合物(90mg，收率：7％)。LC-MS(ESI)+
m/z：408(M+1)。
m/z：408(M+1)。
[1506] 实施例108B
[1507] 合成9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1508] 将3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(90mg，0.22mmol)在85％一水合肼(4mL)和甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌4h。减压除去甲醇。过滤混合物，用水洗涤，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产1 )
物，得到目标化合物(38.5mg，收率：47％)。 H-NMR(400MHz，MeOE)δ(ppm)：1.06-1.09(t，J ＝ 7.2Hz，3H)，3.74-3.78(m，2H)，4.60-4.62(d，J ＝ 11.6Hz，1H)，4.98-5.01(d，J ＝
11.6Hz，1H)，6.91-7.02(m，4H)，7.19-7.21(m，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：376(M+1)。
物，得到目标化合物(38.5mg，收率：47％)。 H-NMR(400MHz，MeOE)δ(ppm)：1.06-1.09(t，J ＝ 7.2Hz，3H)，3.74-3.78(m，2H)，4.60-4.62(d，J ＝ 11.6Hz，1H)，4.98-5.01(d，J ＝
11.6Hz，1H)，6.91-7.02(m，4H)，7.19-7.21(m，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)；
+
LC-MS(ESI)m/z：376(M+1)。
[1509] 实施例109
[1510] 8-(4-((4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1511] 向4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(86mg，0.23mmol)在干DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入HOAc，然后加入1-乙基-2-甲基哌嗪(90mg，0.7mmol)，加入后，混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(85mg，1.4mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌12hr。减压除去DCM。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物，通过制备型HPLC纯1
化，得到目标化合物，白色固体(90mg，收率71％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
1.30(t，3H)，1.42(m，3H)，3.23(s，1H)，3.47-3.56(m，6H)，3.80(t，2H)，4.46(m，3H)4.91(m，
10H)，7.20-7.29(m，3H)，7.30-7.32(m，3H)，7.46-7.48(m，3H)，7.59(m，1H)，7.69(t，1H)。
+
LC-MS(ESI)m/z：552(M+1)。
化，得到目标化合物，白色固体(90mg，收率71％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
1.30(t，3H)，1.42(m，3H)，3.23(s，1H)，3.47-3.56(m，6H)，3.80(t，2H)，4.46(m，3H)4.91(m，
10H)，7.20-7.29(m，3H)，7.30-7.32(m，3H)，7.46-7.48(m，3H)，7.59(m，1H)，7.69(t，1H)。
+
LC-MS(ESI)m/z：552(M+1)。
[1512] 实施例110
[1513] 8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1514] 将4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(200mg，0.52mmol)、N-乙基哌嗪(209mg，1.56mmol)和乙酸(156mg，2.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物冷却到0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(165mg，0.78mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌5h。减压除去二氯甲烷。通过制备1
型HPLC纯化粗产物，得到目标化合物(96mg，收率33％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
1.37-1.41(t，J ＝ 6.8Hz，3H)，3.30-3.34(m，2H)，3.47-3.86(m，8H)，4.36-4.38(d，J ＝
7.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.80-4.82(d，J ＝ 8.4Hz，1H)， 6.92-6.96(m，2H)，7.11-7.15(m，
2H)，7.21-7.23(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.51-7.56(m，3H)，7.63-7.67(m，1H)。
+
LC-MS(ESI)m/z：484(M+H)。
型HPLC纯化粗产物，得到目标化合物(96mg，收率33％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
1.37-1.41(t，J ＝ 6.8Hz，3H)，3.30-3.34(m，2H)，3.47-3.86(m，8H)，4.36-4.38(d，J ＝
7.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.80-4.82(d，J ＝ 8.4Hz，1H)， 6.92-6.96(m，2H)，7.11-7.15(m，
2H)，7.21-7.23(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.51-7.56(m，3H)，7.63-7.67(m，1H)。
+
LC-MS(ESI)m/z：484(M+H)。
[1515] 实施例111
[1516] 4-(9-(4-氟 苯 基)-3- 氧 代 -3，7，8，9-四 氢 -2H-吡 啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-8-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
[1517] 实施例111A
[1518] 2-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1519] 加入化合物(E)-N，N-二甲基-4-((1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基亚氨基)甲基)苯甲酰胺(1.36g，4.4mmol)、4-氟苯甲醛(600mg，4.84mmol)、钠(405mg，17.6mmol)、乙醇(40mL)和丙酸乙酯(66mL)，混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝+20∶1～5∶1)，得到目标化合物，固体(490mg，收率22％)。LC-MS(ESI)m/z：461(M+1)。
[1520] 实施例111B
[1521] 4-(9-(4-氟 苯 基)-3- 氧 代 -3，7，8，9-四 氢 -2H-吡 啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-8-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
[1522] 将2-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(490mg，1mmol)和一水合肼(15mL)的混合物在40℃下搅拌3h。然后，混1
合物冷却到室温，过滤，得到目标化合物(110mg，收率24％)，白色固体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.82(s，1H)，2.93(s，1H)，4.36-4.38(d，J＝9.2Hz，1H)，4.78-4.80(d，J＝9.2Hz，1H)， 7.01-7.03(m，2H)，7.14-7.19(m，3H)，7.25-7.28(m，2H)，7.32-7.40(m，3H)，+
7.45(s，1H)，7.56-7.60(t，J＝8Hz，1H)，12.17(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：429(M+1)。
合物冷却到室温，过滤，得到目标化合物(110mg，收率24％)，白色固体。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.82(s，1H)，2.93(s，1H)，4.36-4.38(d，J＝9.2Hz，1H)，4.78-4.80(d，J＝9.2Hz，1H)， 7.01-7.03(m，2H)，7.14-7.19(m，3H)，7.25-7.28(m，2H)，7.32-7.40(m，3H)，+
7.45(s，1H)，7.56-7.60(t，J＝8Hz，1H)，12.17(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：429(M+1)。
[1523] 实施例112
[1524] 4-(8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
[1525] 实施例112A
[1526] 2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1527] 向4-甲酰基-N，N-二甲基苯甲酰胺(960mg，5.42mmol)、(E)-4-(4-(二乙氧基甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.84g，5.42mmol)和甲醇钠(499mg，21.7mmol)的混合物中加入丙酸乙酯(30mL)，混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸发得到的混合+物，用EtOAc萃取(100mL×4)，浓缩。得到粗产物(250mg)。LC-MS(ESI)m/z：545(M+1)。
[1528] 实施例112B
[1529] 4-(8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
[1530] 在MeOH(15mL)中加入2-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(250mg，0.46mmol)和一水合肼(85％，5mL)，混合物在室温下搅拌5h。得到的混合物减压浓缩至体积15mL，然后过滤；蒸发滤液，+
得到目标化合物，白色固体(180mg，收率76％)。LC-MS(ESI)m/z：513(M+1)。
得到目标化合物，白色固体(180mg，收率76％)。LC-MS(ESI)m/z：513(M+1)。
[1531] 实施例112C
[1532] 4-(8-(4-甲酰基苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
[1533] 向4-(8-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)-NN-二甲基苯甲酰胺(180mg，0.35mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)，搅拌30min，然后减压蒸发混合物，得到目标化合物(140mg，收率91％)。
+
LC-MS(ESI)m/z：439(M+1)。
+
LC-MS(ESI)m/z：439(M+1)。
[1534] 实施例112D
[1535] 4-(8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
[1536] 向4-(8-(4-甲酰基苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-9-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(140mg，0.32mmol)在干DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入乙酸，然后加入二甲胺(57mg，1.3mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(102mg，0.48mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌12hr。减压除去DCM。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物，通过制备型1
HPLC纯化，得到目标化合物，白色固体(15mg，收率10％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
2.19(dd，6H)，2.93(s，3H)，3.06(s，3H)，3.40(dd，2H)，4.34(d，1H)，4.16-7.19(m55H)，+
7.23-7.26(m，4H)，7.54(d，1H)，7.61(t，1H)。LC-MS(ESI)m/z：468(M+1)。
HPLC纯化，得到目标化合物，白色固体(15mg，收率10％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
2.19(dd，6H)，2.93(s，3H)，3.06(s，3H)，3.40(dd，2H)，4.34(d，1H)，4.16-7.19(m55H)，+
7.23-7.26(m，4H)，7.54(d，1H)，7.61(t，1H)。LC-MS(ESI)m/z：468(M+1)。
[1537] 实施例113
[1538] 9-(4-氟苯基)-8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1539] 将4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(150mg，0.39mmol)、N-甲基哌嗪(117mg，1.17mmol)和乙酸(117mg，1.95mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物冷却到0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(124mg，0.58mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌5h。减压除去二
1
氯甲烷。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到目标化合物(48mg，收率22％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.02(s，3H)，3.60-3.81(m，8H)，4.36-4.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.47(s，2H)，
4.80-4.82(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.12-7.15(m，2H)，7.22-7.24(m，1H)，+
7.43-7.45(m，2H)，7.52-7.57(m，3H)，7.64-7.68(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：470(M+1)。
1
氯甲烷。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到目标化合物(48mg，收率22％)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.02(s，3H)，3.60-3.81(m，8H)，4.36-4.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.47(s，2H)，
4.80-4.82(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.12-7.15(m，2H)，7.22-7.24(m，1H)，+
7.43-7.45(m，2H)，7.52-7.57(m，3H)，7.64-7.68(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：470(M+1)。
[1540] 实施例114
[1541] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(哌嗪-1-yhn乙基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1542] 实施例114A
[1543] 4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1544] 将4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(150mg，0.39mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(218mg，1.17mmol)和乙酸(117mg，1.95mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物冷却到0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(124mg，0.58mmol)。 加入后，混合物在室温下搅拌5h。减压除去二氯甲烷。通过快速色谱纯化粗产物，得到目标化合物(70mg，收率32％)。LC-MS(ESI)+
m/z：556(M+1)。
m/z：556(M+1)。
[1545] 实施例114B
[1546] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1547] 将4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.12mmol)在乙腈(饱和10mL)中的HCl(g)溶液中的混合物在室温下搅拌3hr。然后，过滤混合物，得到粗产物。通过快速
1
色谱纯化粗产物，得到目标化合物，盐酸盐(35mg，收率60％)。 H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.63-2.64(m，4H)，3.19-3.21(m；4H)53.54(s，2H)，4.29-4.31(d，J＝8.0Hz，1H)，
4.69-4.71(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.89-6.93(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.19-7.26(m，5H)，+
7.54-7.56(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：456(M+1)。
1
色谱纯化粗产物，得到目标化合物，盐酸盐(35mg，收率60％)。 H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.63-2.64(m，4H)，3.19-3.21(m；4H)53.54(s，2H)，4.29-4.31(d，J＝8.0Hz，1H)，
4.69-4.71(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.89-6.93(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.19-7.26(m，5H)，+
7.54-7.56(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z：456(M+1)。
[1548] 实施例115
[1549] 9-(4-氟苯基)-8-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1550] 实施例115A
[1551] 4-苄基1-叔丁基2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯
[1552] 在0℃下向2-甲基-哌嗪(2.0g，20mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(3.0mL)。混合物在0℃下搅拌1hr，然后在室温下搅拌2hr。然后混合物冷却到0℃，加入二异丙基乙基胺(4.5mL)，然后加入(Boc)2O(4.8g，22mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，然后通过旋转蒸发 除去溶剂。残余物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，用硅胶柱色谱纯化(EtOAc∶己烷＝1∶9)，得到油状中间体(4.8g，72％)。LC-MS(ESI)+
m/z：357(M+23)。
m/z：357(M+23)。
[1553] 实施例115B
[1554] 2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1555] 向4-苄基1-叔丁基2-甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯(4.8g，14.4mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入480mg 10％Pd/C，在氢气中在室温下搅拌过夜。过滤，浓缩得到目标产1
物(2.8g，收率97％)，无色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，
1.46(s，9H)，2.64-2.70(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，2.88-3.01(m，3H)，3.78(d，J＝12.4Hz，+
1H)，4.16(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：201(M+1)。
物(2.8g，收率97％)，无色油。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，
1.46(s，9H)，2.64-2.70(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，2.88-3.01(m，3H)，3.78(d，J＝12.4Hz，+
1H)，4.16(m，1H)；LC-MS(ESI)m/z：201(M+1)。
[1556] 实施例115C
[1557] 4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1558] 将4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(200mg，0.52mmol)和2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(311mg，1.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入NaBH3CN(129mg，2.1mmol)，混合物再搅拌5小时。浓缩，残余物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)，+得到目标化合物(70mg，收率24％)。LC-MS(ESI)m/z：570(M+1)。
[1559] 实施例115D
[1560] 9-(4-氟苯基)-8-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1561] 将4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.123mole)在2ml HC-乙腈中的混合物搅拌2小时。浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标产物，白色固体(30mg，收1
率52％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(d，J＝6.4Hz，3H)，1.49(t，J＝10Hz，
1H)，1.83(t，J＝ 10Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.64(m，2H)，2.75(m，1H)，3.32(s，3H)，4.34(d，J＝9.2Hz，1H)，4.72(d，J＝9.2Hz，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.13-7.24(m，7H)，7.37-7.41(m，+
2H)，7.55-7.59(m，1H)，12.15(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：470(M+1)。
率52％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(d，J＝6.4Hz，3H)，1.49(t，J＝10Hz，
1H)，1.83(t，J＝ 10Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.64(m，2H)，2.75(m，1H)，3.32(s，3H)，4.34(d，J＝9.2Hz，1H)，4.72(d，J＝9.2Hz，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.13-7.24(m，7H)，7.37-7.41(m，+
2H)，7.55-7.59(m，1H)，12.15(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：470(M+1)。
[1562] 实施例116
[1563] 4-(8-(4-氟 苯 基)-3- 氧 代 -3，7，8，9-四 氢 -2H-吡 啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-9-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
[1564] 实施例116A
[1565] 3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1566] 将钠(115mg，5mmol)加到EtOH(10mL)中，得到乙醇钠。将(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(500mg，1.96mmol)和4-甲酰基-N，N-二甲基苯甲酰胺(382mg，2.16mmol)溶解在丙酸乙酯(10mL)中，在0℃下将乙醇钠溶液滴加到混合物，然后混合物加热到30℃持续1h。向反应混合物中加入水和EtOAc，分离有机相，用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。通过快速色谱纯化粗产物+(MeOH∶DCM1∶25)，得到目标化合物(400mg，收率44％)。LC-MS(ESI)m/z：461(M+1)。
[1567] 实施例116B
[1568] 4-(8-(4-氟 苯 基)-3- 氧 代 -3，7，8，9-四 氢 -2H-吡 啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-9-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
[1569] 将3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(400mg，0.87mmol)和一水合肼(85％，10mL)的混合物溶解在MeOH(20mL)中，在35℃下搅拌2h。减压浓缩混合物。过滤得到的混合物，固体用水和甲醇洗涤，得到1
白色固体，固体在40℃下真空干燥，得到目标化合物(100mg，收率54％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(s，3H)，2.94(s，3H)，4.37-4.40(d，1H)，4.80-4.82(d，1H)，
7.17-7.25(m，5H)，7.33-7.36(m，2H)，7.39-7.41(d，1H)，7.45(s，1H)，7.57-7.61(t，1H)，+
12.19(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：429(M+1)。
白色固体，固体在40℃下真空干燥，得到目标化合物(100mg，收率54％)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.85(s，3H)，2.94(s，3H)，4.37-4.40(d，1H)，4.80-4.82(d，1H)，
7.17-7.25(m，5H)，7.33-7.36(m，2H)，7.39-7.41(d，1H)，7.45(s，1H)，7.57-7.61(t，1H)，+
12.19(s，1H)；LC-MS(ESI)m/z：429(M+1)。
[1570] 实施例117
[1571] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1572] 实施例117A
[1573] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1574] 在25℃下0.5h内向4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(0.1g，0.26mmol)在无水DCM(4mL)中的搅拌混合物中加入AcOH(94mg，1.56mmol)，然后在25℃下加入吡咯烷(37mg，0.52mmol)，搅拌过夜。在冰浴下加入NaBH(OAc)3，搅拌5h。浓缩混合物得到粗产物。粗产物溶解在乙酸乙酯中，向该溶液中加入2N HCl(10 mL)。分离水相，加入20％NaOH(20ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，分离有+
机相，得到目标化合物(30mg，收率26％)。LC-MS(ESI)m/z：441(M+1)。
机相，得到目标化合物(30mg，收率26％)。LC-MS(ESI)m/z：441(M+1)。
[1575] 实施例117B
[1576] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1577] 将9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(30mg)在HCl/甲醇溶液(20mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5h。
减压除去甲醇。过滤混合物，用水洗涤，在50℃下干燥过夜，得到目标化合物(24mg，收率
1
74 ％ )。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.00(s，2H)，2.16(s，2H)，3.14(s，2H)，3.41(s，
2H)，4.32(s，2H)，4.35-4.38(d，1H)，4.78-4.80(d，1H)，6.91-6.95(t，2H)，7.10-7.13(t，
2H)，7.22-7.24(d，1H)，7.42(m，4H)，7.56-7.58(d，2H)，7.64-7.70(1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
441(M+1)。
减压除去甲醇。过滤混合物，用水洗涤，在50℃下干燥过夜，得到目标化合物(24mg，收率
1
74 ％ )。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.00(s，2H)，2.16(s，2H)，3.14(s，2H)，3.41(s，
2H)，4.32(s，2H)，4.35-4.38(d，1H)，4.78-4.80(d，1H)，6.91-6.95(t，2H)，7.10-7.13(t，
2H)，7.22-7.24(d，1H)，7.42(m，4H)，7.56-7.58(d，2H)，7.64-7.70(1H)；LC-MS(ESI)m/z：
+
441(M+1)。
[1578] 实施例118
[1579] 9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1580] 实施例118A
[1581] 2-氧代-N-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-苯基乙酰胺
[1582] 向4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(4.0g，26.8mmol)，2-氧代-2-苯基乙酸(4.1g，26.8mmol)和HBTU(15.2g，40.2mmol)在二氯甲烷(240mL)中的溶液中加入TEA(8mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。得到的混合物加入水，用1％HCl水溶液调节到pH＝6-7，然后过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。 蒸发乙酸乙酯层，通过梯度色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯6∶1～3∶1)，得到目标化合物(5.0g，收率66％)。LC-MS(ESI)m/z：
+
282(M+1)。
+
282(M+1)。
[1583] 实施例118B
[1584] N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-N-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-苯基乙酰胺
[1585] 向2-氧代-N-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-苯基乙酰胺(5g，11.7mmol)在DMF(48mL)中的溶液中加入NaH(0.78g，19.5mmol)。溶液在室温下搅拌1.5hr，然后加入1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(2.8mL)。在30℃下搅拌过夜后，得到的混合物加入水，用0.5NHCl水溶液调节到pH＝3-4。然后，加入乙酸乙酯，浓缩，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过快速硅胶色谱纯化，得+ 1
到目标化合物(4.7g，收率66％)。LC-MS(ESI)m/z：402(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.73(s，3H)，4.83-5.17(m，4H)，6.89-6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18-7.20(m，2H)，
7.24-7.26(m，1H)，7.38-7.42(t，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.69-7.71(m，1H)，7.75-7.81(m，
3H)。
到目标化合物(4.7g，收率66％)。LC-MS(ESI)m/z：402(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.73(s，3H)，4.83-5.17(m，4H)，6.89-6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18-7.20(m，2H)，
7.24-7.26(m，1H)，7.38-7.42(t，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.69-7.71(m，1H)，7.75-7.81(m，
3H)。
[1586] 实施例118C
[1587] 4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-3-苯基-1，2-二氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1588] 将N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-N-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-苯基乙酰胺(4.7g，11.7mmol)和无水Na2SO4(16.6g，117mmol)在无水丙酸乙酯(120mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(673mg，29.2mmol)，无水乙醇(70mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌18hr。混合物用水(100mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(250mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠 干燥，浓缩得到产物(4.02g，收率80％)。LC-MS(ESI)m/z：+ 1
430(M+1)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.23-1.26(t，J ＝ 6.8Hz，3H)，3.69(s，
3H)，4.21-4.23(m，2H)，5.46(s，1H)，6.86-6.88(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，7.11-7.18(m，3H)，
7.36-7.55(m，7H)，10.59(s，1H)。
430(M+1)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.23-1.26(t，J ＝ 6.8Hz，3H)，3.69(s，
3H)，4.21-4.23(m，2H)，5.46(s，1H)，6.86-6.88(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，7.11-7.18(m，3H)，
7.36-7.55(m，7H)，10.59(s，1H)。
[1589] 实施例118D
[1590] 4-羟基-2-氧代-3-苯基-1，2-二氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1591] 将4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-3-苯基-1，2-二氢喹啉-5-甲酸乙酯(298mg，2mmol)在三氟乙酸中的混合物加热回流48h。除去溶剂后，残余物用乙酸乙+
酯洗涤，得到目标化合物，白色固体(250mg，收率32％)。LC-MS(ESI)m/z：310(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，4.23(q，J＝12Hz，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31-7.43(m，6H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，10.39(s，1H)，11.64(s，1H)。
酯洗涤，得到目标化合物，白色固体(250mg，收率32％)。LC-MS(ESI)m/z：310(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，4.23(q，J＝12Hz，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31-7.43(m，6H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，10.39(s，1H)，11.64(s，1H)。
[1592] 实施例118E
[1593] 9-苯基-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3，8(7H，9H)-二酮
[1594] 将4-羟基-2-氧代-3-苯基-1，2-二氢喹啉-5-甲酸乙酯(330mg，1.1mmol)加到一水合肼(1mL)和甲醇(2mL)中，利用微波将混合物在110℃下搅拌2.5h。然后，混合物冷却到室温，真空蒸发溶剂。残余物用甲醇洗涤，然后通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇+＝300∶1～50∶1)，得到苍白色固体(148mg，收率53％)。LC-MS(ESI)m/z：278(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：5.09(s，1H)，7.17-7.40(m，6H)，7.77-7.81(m，2H)，
11.10(s，1H)，12.57(s，1H)。
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：5.09(s，1H)，7.17-7.40(m，6H)，7.77-7.81(m，2H)，
11.10(s，1H)，12.57(s，1H)。
[1595] 实施例118F
[1596] 9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1597] 在氮气中将密封管中的9-苯基-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3，8(7H，9H)-二酮(80mg，2.2mmol)、BH3(0.7mL，1mol/L，THF中)、二噁烷(4mL)的混合物在95℃下搅拌2h。然后，混合物用MeOH～HCl(g)(0.2mL)处理，在95℃下搅拌20min。然后，混合物冷却，用Et3N调节到pH＝8。真空除去溶剂，粗品通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20∶1～1∶1)，得到目标化合物，黄色固体(18.3mg，收率24％)。LC-MS(ESI)m/z：
+ 1
264(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.60-3.64(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，4.21(t，J＝5.2Hz，1H)，7.09-7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.16-7.29(m，5H)，7.53-7.61(m，2H)。
+ 1
264(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.60-3.64(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，4.21(t，J＝5.2Hz，1H)，7.09-7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.16-7.29(m，5H)，7.53-7.61(m，2H)。
[1598] 实施例119
[1599] 8-(4-氟苯基)-9-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1600] 实施例119A
[1601] 2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1602] 将化合物(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(690mg，2.7mmol)和4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲醛(300mg，2.7mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(250mg，10.8mmol)，乙醇(10mL)中]。加入后，混合物在室温下搅拌2.5hr，然后用水(20mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取三次，用水和盐水洗涤，然后蒸发，得到粗产物，通过色谱纯化，得到黄+色固体(120mg，收率11％)。LC-MS(ESI)m/z：395(M+1)。
[1603] 实施例119B
[1604] 8-(4-氟苯基)-9-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1605] 将2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(120mg)在85％一水合肼(2mL)和甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。然后，蒸发溶液，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到目标化合物，白色固体(20mg，+ 1收 率 18 ％)。LC-MS(ESI)m/z：363(M+1)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.50(s，
3H)，4.83-4.86(d，J ＝ 11.6Hz，1H)，5.00-5.03(d，J ＝ 11.6Hz，1H)，7.12-7.19(m，3H)，
7.39-7.42(m，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.60-7.64(t，J ＝ 8Hz，1H)，8.31(s，1H)，12.24(s，
1H)。
3H)，4.83-4.86(d，J ＝ 11.6Hz，1H)，5.00-5.03(d，J ＝ 11.6Hz，1H)，7.12-7.19(m，3H)，
7.39-7.42(m，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.60-7.64(t，J ＝ 8Hz，1H)，8.31(s，1H)，12.24(s，
1H)。
[1606] 实施例120
[1607] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1608] 实施例120A
[1609] 2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1610] 在室温下在氮气中向4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(5.0g，19.6mmol)和1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(2.8g，25.5mmol)在丙酸乙酯(310mL)中的溶液中加入乙醇钠(1.26g，54.9mmol)。混合物在55℃下搅拌2hr。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(150mL×4)，浓 缩萃取物。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～1.5∶1)。得到固体产物(2.4g，收率31％)。LC-MS(ESI)m/z：
+
395(M+1)。
+
395(M+1)。
[1611] 实施例120B
[1612] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1613] 向配备有温度计和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(1.72g，4.4mmol)、甲醇(15mL)和NH2NH2(4mL，85％)。混合物在25℃下搅拌5hr。通过HPLC监测反应完成。减压蒸发混合物，加入甲醇制成浆料。过滤悬浮液。得到的固体用20ml甲醇洗涤，+ 1干燥，得到目标化合物(1.4g，收率90％)。LC-MS(ESI)m/z：363(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；3.65(s，3H)，4.93-4.97(m，2H)，7.12-7.19(m，3H)，7.39-7.43(m，2H)，
7.47-7.50(m，2H)，7.58-7.60(m，1H)，7.79(s，1H)，12.22(s，3H)。
7.47-7.50(m，2H)，7.58-7.60(m，1H)，7.79(s，1H)，12.22(s，3H)。
[1614] 实施例121
[1615] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑并[45-c]吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1616] 实施例121A
[1617] N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺
[1618] 向4-氯-3-硝基吡啶(2g，12.6mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中连续加入甲基胺(25％水溶液，10mL，63mmol)。反应混合物加热到40℃。 搅拌1h后，混合物倒入水(20mL)中，过滤收集沉淀，真空干燥，得到目标化合物(1.9g，收率98％)，黄色固体。+
LC-MS(ESI)m/z：154(M+1)。
LC-MS(ESI)m/z：154(M+1)。
[1619] 实施例121B
[1620] N-4-甲基吡啶-3，4-二胺
[1621] 将N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺(2.5g，16.3mmol)和Pd/C(10％，500mg)在甲醇(50mL)中的悬浮液在室温下氢化过夜。然后，过滤混合物，蒸发滤液，得到产物(1.2g，收率+60％)。LC-MS(ESF)m/z：124(M+1)。
[1622] 实施例121C
[1623] 1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
[1624] 将N-甲基吡啶-3，4-二胺(2.5g，20.3mmol)在乙酸酐(25mL)中的溶液回流过夜。然后，减压蒸发乙酸酐，加入1N盐酸。然后，混合物用二氯甲烷萃取(50mL×3)。水层用碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。有机层浓缩得到目标化合物(1.9g，收率64％)。
+ 1
LC-MS(ESI)m/z：148(M+1)。 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.64(s，3H)，3.74(s，3H)，
7.23-7.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39-8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，8.98(s，1H)。
+ 1
LC-MS(ESI)m/z：148(M+1)。 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.64(s，3H)，3.74(s，3H)，
7.23-7.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39-8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，8.98(s，1H)。
[1625] 实施例121D
[1626] 1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲醛
[1627] 向1，2-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(500mg，3.40ramol)在干1，4-二噁烷(7.5mL)中的溶液中加入二氧化硒(665mg，5.10mmol)。混合物在130℃下微波加热5min。然后，过滤混合物，浓缩得到粗产物，通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚∶DCM 10∶1～+ 1
1∶1)，得到目标化合物(400mg，收率28％)。LC-MS(ESI)m/z：162(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.61 (s，3H)，5.91(s，1H)，7.67-7.70(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39-8.41(d，J＝
5.6Hz，1H)，8.93(s，1H)。
1∶1)，得到目标化合物(400mg，收率28％)。LC-MS(ESI)m/z：162(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.61 (s，3H)，5.91(s，1H)，7.67-7.70(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39-8.41(d，J＝
5.6Hz，1H)，8.93(s，1H)。
[1628] 实施例121E
[1629] 2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1630] 在0℃下向1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲醛(400mg，2.48mmol)、(E)-4-(4-氟苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(634mg，2.48mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(171mg，7.45mmol)，乙醇(10mL)中]。然后，混合物在室温下搅拌过夜。然后，混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝25∶1～5∶1)，得到目标化合物(150mg，收率+14％)。LC-MS(ESI)m/z：445(M+1)。
[1631] 实施例121F
[1632] 8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1633] 将2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(150mg，0.34mmol)和一水合肼(2mL)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。然后，减压蒸发甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取(20mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH＝25∶1～+ 1
1∶1)，得到目标化合物(6.7mg，收率5％)。LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.58(s，3H)，4.93-4.95(d，J＝11.6Hz，1H)，5.04-5.07(d，J＝11.6 Hz，
1H)，6.85-6.90(t.J ＝ 8.8Hz，2H)，7.12-7.14(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.38-7.44(m，3H)，
7.49-7.57(m，2H)，8.19-8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，8.72(s，1H)。
1∶1)，得到目标化合物(6.7mg，收率5％)。LC-MS(ESI)m/z：413(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.58(s，3H)，4.93-4.95(d，J＝11.6Hz，1H)，5.04-5.07(d，J＝11.6 Hz，
1H)，6.85-6.90(t.J ＝ 8.8Hz，2H)，7.12-7.14(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.38-7.44(m，3H)，
7.49-7.57(m，2H)，8.19-8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，8.72(s，1H)。
[1634] 实施例122
[1635] 5-氯-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1636] 实施例122A
[1637] 5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
[1638] 在-5～0℃下向浓H2SO4(90mL)中分批加入5-氯-2-甲基苯甲酸(13.2g，77.6mmol)。然后，在-5～0℃下约1.5hr内滴加浓HNO3(10.5g，1744mmol)在浓H2SO4(15mL)中的混合物。加入后，混合物在该温度下搅拌2hr。在剧烈搅拌下将混合物倒入碎冰中，过滤收集沉淀。沉淀溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗目标化合物(13.2g)，用在下一步中，未进一步纯化。
[1639] 实施例122B
[1640] 5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
[1641] 将粗5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(13.2g)在干甲醇(100mL)中的溶液冷却到0℃(3mL)，滴加浓H2SO4。加入后，混合物加热回流16hr。减压除去溶剂后，粗产物通过硅胶色谱纯化(石油醚至石油醚/EtOAc＝50∶1)，得到目标化合物(6.3g，收率35％，两+ + 1
步)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：230(MH+1)，231(M+2)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
2.59(s，3H)，3.95(s，3H)，7.84-7.85(d，1H)，7.98-7.99(d，1H)。
步)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：230(MH+1)，231(M+2)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
2.59(s，3H)，3.95(s，3H)，7.84-7.85(d，1H)，7.98-7.99(d，1H)。
[1642] 实施例122C
[1643] 2-(溴甲基)-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯
[1644] 将5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6g，26.2mmol)、NBS(5.1g，28.8mmol)和BPO(0.63g，2.6mmol)在CCl4(50mL)中的混合物加热回流过夜。加入水(200mL)，减压除去CCl4。残余物用DCM(200mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗目标化合物(7g，收率87％)，棕色油，用在下一步中，未纯化。
[1645] 实施例122D
[1646] 6-氯-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1647] 将2-(溴甲基)-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(7g，22.8mmol)在1，4-二噁烷(50mL)和水(50mL)中的混合物加热回流4天。减压除去二噁烷。残余物用EtOAc萃取(300mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，通过硅胶色谱纯化(石油醚至石油醚/EtOAc＝5∶1)，得到目标化合物(4g，收率82％)，白色固体。
[1648] 实施例122E
[1649] 4-氨基-6-氯异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1650] 将6-氯-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(5g，23.5mmol)和Pd/C(10％，500mg)在EtOAc(250mL)中的悬浮液在25℃下在1atm氢气中搅拌12hr。过滤混合物，滤饼用EtOAc洗涤(100mL×3)，浓缩滤液得到目标化合物(3.87g，收率90％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/+z：184(M+1)。
[1651] 实施例122F
[1652] (E)-4-(苯亚甲基氨基)-6-氯异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1653] 将4-氨基-6-氯异苯并呋喃-1(3H)-酮(1g，5.46mmol)，苯甲醛(0.72g，6.79mmol)和硫酸镁(6g)在二氯甲烷(80mL)中的混合物回流搅拌过夜。减 压蒸发混合物，残余物真空干燥。得到粗产物(740mg)，用在下一步中，未进一步纯化。
[1654] 实施例122G
[1655] 7-氯-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1656] 向(E)-4-(苯亚甲基氨基)-6-氯异苯并呋喃-1(3H)-酮(720mg，2.66mmol)和1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(330mg，3mmol)在丙酸乙酯(40mL)中的溶液中加入乙醇钠(650mg，9.6mmol)。混合物在室温下搅拌3hr。然后，减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～
1.5∶1)，得到目标化合物，固体(170mg，收率15％)。
1.5∶1)，得到目标化合物，固体(170mg，收率15％)。
[1657] 实施例122H
[1658] 5-氯-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1659] 向7-氯-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-2-苯基-1，253，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(429mg，1.05mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入一水合肼(2mL)。混合物在25℃下搅拌5hr。得到的混合物浓缩减压至体积10ml，然后过滤，得到58mg固体(收率+ + 1
14％)。LC-MS(ESI)m/z：378(M+1)；379(M+2) 。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.42(s，
3H)，4.69(d，7＝10.0Hz，1H)，4.98(d，J＝10.4Hz，1H)，5.76(s，1H)，6.73(s，1H)，6.89(s，
1H)，7.14(s，1H)，7.27(dd，4H)，7.38(d，J＝6.4Hz，2H)，7.62(s，1H)，12.36(s，1H)。
14％)。LC-MS(ESI)m/z：378(M+1)；379(M+2) 。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.42(s，
3H)，4.69(d，7＝10.0Hz，1H)，4.98(d，J＝10.4Hz，1H)，5.76(s，1H)，6.73(s，1H)，6.89(s，
1H)，7.14(s，1H)，7.27(dd，4H)，7.38(d，J＝6.4Hz，2H)，7.62(s，1H)，12.36(s，1H)。
[1660] 实施例123
[1661] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1662] 实施例123A
[1663] (E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮[1664] 在0℃下向4-((二甲基氨基)甲基)苯甲醛(4g，24.5mmol)和无水硫酸镁(15.8g，111.5mmol)在无水乙腈(100mL)中的搅拌混合物中加入4-氨基-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(4g，22.3mmol)。加入后，混合物搅拌回流3天。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤(50mL×3)。浓缩滤液，得到粗产物，用异丙醇重结晶，得到目标化合物(3.7g，收率+
55％)。LC-MS(ESI)m/z：314(M+1)。
55％)。LC-MS(ESI)m/z：314(M+1)。
[1665] 实施例123B
[1666] 2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1667] 将(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(500mg，1.6mmol)和4-氟苯甲醛(218mg，1.76mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(110mg，4.8mmol)，乙醇(5mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌3hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到目标化合物(100mg，收率+
13％)。LC-MS(ESI)m/z：465(M+1)。
13％)。LC-MS(ESI)m/z：465(M+1)。
[1668] 实施例123C
[1669] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1670] 将2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(100mg)在85％一水合肼(0.5mL)和甲醇(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去甲醇。粗品通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(35mg，收率+ 1
37％)。LC-MS(ESI)m/z：433(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.12(s，3H)，3.35(s，
2H)，4.21(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.85(m，3H)，6.99-7.01(m，2H)，
19
7.13-7.19(m，5H)；F-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：-105.66(s)，-118.17(s)。
37％)。LC-MS(ESI)m/z：433(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.12(s，3H)，3.35(s，
2H)，4.21(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.85(m，3H)，6.99-7.01(m，2H)，
19
7.13-7.19(m，5H)；F-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：-105.66(s)，-118.17(s)。
[1671] 实施例124
[1672] 8，9-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1673] 实施例124A
[1674] 2，3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1675] 将(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(1g，31.9mmol)和4-((二甲基氨基)甲基)苯甲醛(0.52g，31.9mmol)在丙酸乙酯(50mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(220mg，95.8mmol)，乙醇(20mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌2hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥， 浓缩得到粗产物，通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1～20∶3)，得到目标化合物(520mg，收率33％)。LC-MS(ESI)m/z：503。
[1676] 实施例124B
[1677] 8，9-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1678] 将2，3-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(520mg)在85％一水合肼(10mL)和甲醇(50mL)中的混合物在23℃下搅拌过夜。减压除去甲醇。过滤混合物，用水洗涤，得到目标化合物(11mg，收率20％)。
+ 1
LC-MS(ESI)m/z：472(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.09(s，12H)，3.31(s，
4H)，4.22(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.80(dd，1H)，6.97-6.99(m，2H)，
19
7.06-7.11(m，5H)，7.14-7.16(m，2H)；F-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：-105.58(s)。
+ 1
LC-MS(ESI)m/z：472(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.09(s，12H)，3.31(s，
4H)，4.22(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.80(dd，1H)，6.97-6.99(m，2H)，
19
7.06-7.11(m，5H)，7.14-7.16(m，2H)；F-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：-105.58(s)。
[1679] 实施例125
[1680] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1681] 实施例125A
[1682] 4-(二乙氧基甲基)苯甲醛
[1683] 在0℃下向对苯二甲醛(10g，74.55mmol)、氯化铵(160mg，3.0mmol)在乙醇(10.3g，223.6mmol)中的混合物中滴加三乙氧基甲烷(12.15g，82mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，残余物通过硅胶色谱纯化，得到目标化合物(7.0g，收率+50％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：209(M+1)。
[1684] 实施例125B
[1685] 1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N，N-二甲基甲胺
[1686] 将4-(二乙氧基甲基)苯甲醛(6.8g，32.69mmol)和二甲胺的33wt.％水溶液(9.25g，98mmol)在甲醇(200mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。冰冷却下分批加入硼氢化钠(1.85g，49mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。混合物用水(100mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。萃取物用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗目标化合物(7.0g，收率90％)，+用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：238(M+1)。
[1687] 实施例125C
[1688] 4-((二甲基氨基)甲基)苯甲醛
[1689] 将1-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-N，N-二甲基甲胺(7.0g，29.5mmol)在盐酸(3M，水30mL中)中的混合物在室温下搅拌5hr。然后，混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。水层用碳酸钠碱化到pH＝10，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产+物(3.95g，收率82％)。LC-MS(ESI)m/z：164(M+1)。
[1690] 实施例125D
[1691] (E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮[1692] 将4-((二甲基氨基)甲基)苯甲醛(1.0g，6.13mmol)、4-氨基-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.024g，6.13mmol)和无水硫酸镁(7.356g，61.3mmol)在乙腈(50ml)中的溶液加热回流2天。过滤溶液，真空浓缩。粗产物用异丙醇重结晶，得到目标化合物(1.15g，+ 1收率60％)。LC-MS(ESI)m/z：313(M+1)。 H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.28(s，6H)，
3.52(s，2H)，5.38-5.38 (m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.46-7.48(d，J ＝
8Hz，2H)，7.87-7.89(d，J＝8Hz，2H)，8.51(s，1H)。
3.52(s，2H)，5.38-5.38 (m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.46-7.48(d，J ＝
8Hz，2H)，7.87-7.89(d，J＝8Hz，2H)，8.51(s，1H)。
[1693] 实施例125E
[1694] 2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1695] 将化合物苯甲醛(75mg，0.705mmol)和(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(220mg，0.705mmol)在丙酸乙酯(5mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(65mg，2.82mmol)，乙醇(3mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌2.5hr。混合物用水(20mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取三次。萃取物用水和盐水洗涤，然后蒸发溶剂。粗产物通过色谱纯+化，得到目标化合物，黄色固体(80mg，收率25％)。LC-MS(ESI)m/z：447(M+1)。
[1696] 实施例125F
[1697] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1698] 将化合物2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(80mg，0.18mmol)在85％一水合肼(1mL)和甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。真空除去溶剂；粗产物通过色谱纯化，得到目标化合物，黄色固+ 1
体(22mg，收率30％)。LC-MS(ESI)m/z：415(M+1)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
2.14(s，6H)，3.36(s，2H)，4.18-4.21(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.67-4.69(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
6.81-6.84(m，1H)，6.99-7.01(m，2H)，7.08-7.19(m，8H)。
体(22mg，收率30％)。LC-MS(ESI)m/z：415(M+1)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
2.14(s，6H)，3.36(s，2H)，4.18-4.21(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.67-4.69(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
6.81-6.84(m，1H)，6.99-7.01(m，2H)，7.08-7.19(m，8H)。
[1699] 实施例126
[1700] 8-(4-((3，4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1701] 实施例126A
[1702] 3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1703] 在0℃下向2-甲基-哌嗪(2.0g，0.02mol)和三乙胺(6mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加(Boc)2O(4.14g，0.019mol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后通过旋转蒸发除去溶剂。残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶柱色谱纯化(DCM∶MeOH∶Et3N＝75∶1∶0.2)，得到白色固体(1.65g，42％)。+
LC-MS(ESI)m/z：201(M+1)。
LC-MS(ESI)m/z：201(M+1)。
[1704] 实施例126B
[1705] 3，4-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1706] 将叔丁基-3-甲基哌嗪甲酸酯(1.49g，7.45mmol)和多聚甲醛(1.12g，37.2mmol)溶解在分子筛上的MeOH和乙酸(5∶1)混合物中。在25℃下将NaBCNH3(1.88g，29.8mmol)加到悬浮液中。然后浆料加热到80℃保持10hr。然后，混合物冷却，过滤，浓缩。残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩得到白色油状(1.2g，+90％)。LC-MS(ESI)m/z：215(M+1)。
[1707] 实施例126C
[1708] 1，2-二甲基哌嗪
[1709] 在室温下将三氟乙酸(7mL)加到叔丁基-3，4-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(1.7g，7.94mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，然后搅拌1小时。从残余 物通过旋转蒸发减压+ 1
除去溶剂，得到目标化合物。LC-MS(ESI)m/z：201(M+1)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
1.21(d，J ＝ 6.8Hz，3H)，1.46(s，9H)，2.64-2.70(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，2.88-3.01(m，
3H)，3.78(d，J＝12.4Hz，1H)，4.16(m，1H)。
除去溶剂，得到目标化合物。LC-MS(ESI)m/z：201(M+1)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
1.21(d，J ＝ 6.8Hz，3H)，1.46(s，9H)，2.64-2.70(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，2.88-3.01(m，
3H)，3.78(d，J＝12.4Hz，1H)，4.16(m，1H)。
[1710] 实施例126D
[1711] 8-(4-((3，4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1712] 将4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(200mg，0.52mmol)、1，2-二甲基哌嗪(311mg，1.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入NaBCNH3(129mg，2.08mmol)，混合物再搅拌5小时。除去溶剂后，残余物通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)，得+ 1
到目标化合物(70mg，26％)。LC-MS(ESI)m/z：484(M+1)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
1.43(d，J＝5.2Hz，3H)，2.84(s，3H)，3.29(m，1H)，3.33-3.44(m，6H)，4.03(s，2H)，4.22(m，
1H)，4.65(m，1H)，6.91(m，1H)，6.97(m，1H)，7.00(d，J ＝ 8Hz，2H)，7.23-7.37(m，4H)，
7.65(m，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，9.92(s，1H)。
到目标化合物(70mg，26％)。LC-MS(ESI)m/z：484(M+1)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
1.43(d，J＝5.2Hz，3H)，2.84(s，3H)，3.29(m，1H)，3.33-3.44(m，6H)，4.03(s，2H)，4.22(m，
1H)，4.65(m，1H)，6.91(m，1H)，6.97(m，1H)，7.00(d，J ＝ 8Hz，2H)，7.23-7.37(m，4H)，
7.65(m，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，9.92(s，1H)。
[1713] 实施例127
[1714] 8-(4-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1715] 实施例127A
[1716] 4-苄基1-叔丁基2，6-二甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯
[1717] 在0℃下向2，6-二甲基哌嗪(2.28g，20mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(3.0mL)。混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。混合物冷却到0℃。加入二异丙基乙基胺(4.5mL)，然后加入(BoC)2O(4.8g，22mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，然后通过旋转蒸发除去溶剂。残余物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc∶己烷＝1∶9)，得到油状中间体(4.8g，72％)。+
LC-MS(ESI)m/z：361(M+23)。
LC-MS(ESI)m/z：361(M+23)。
[1718] 实施例127B
[1719] 2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1720] 向4-苄基1-叔丁基2，6-二甲基哌嗪-1，4-二甲酸酯(4.8g，0.0144mol)在甲醇(25mL)中的溶液加入480mg 10％Pd/C，在室温下在氢气中搅拌过夜。过滤得到的混合+ 1物，浓缩得到目标产物(2.8g，97％)，无色油。LC-MS(ESI)m/z：215(M+1)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25(d，J ＝ 6.8Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.64(s，1H)，2.78-2.87(m，4H)，
3.99-4.05(m，2H)。
3.99-4.05(m，2H)。
[1721] 实施例127C
[1722] (2R，6R)-叔丁基4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸酯
[1723] 将4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(200mg，520mmol)、2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(335mg，1.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，加入然后NaBCNH3(129mg，2.08mmol)，混合物再搅拌5小时。除去溶剂后，残余物通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝+3∶1～1∶1)，得到目标化合物(72mg，24％)。LC-MS(ESI)m/z：584(M+1)。
[1724] 实施例127D
[1725] 8-(4-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1726] 将(2R，6R)-叔丁基4-(4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(72mg，0.12mmol)在HCI-CH3CN(2mL)中的混合物搅拌2小时。除去溶剂后，残余物通过制备型HPLC纯化，得+ 1到目标产物，白色固体(33mg，53％)。LC-MS(ESI)m/z：497(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSQ)δ(ppm)：1.02-1.03(d，J ＝ 6.4Hz，6H)，1.58(t，J＝ 10Hz，1H)，2.66(d，J ＝ 10Hz，1H)，
2.91(t，J ＝ 6.8Hz，2H)，3.41(s，2H)，4.20(d，J ＝ 10Hz，1H)，4.58(d，J ＝ 10Hz，1H)，
4.98(s，1H)，6.97(t，J ＝ 2.4Hz，2H)，7.04(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.09(d，J ＝ 2.4Hz，2H)，
7.16(d，J＝2.4Hz，2H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，10.34(s，1H)。
2.91(t，J ＝ 6.8Hz，2H)，3.41(s，2H)，4.20(d，J ＝ 10Hz，1H)，4.58(d，J ＝ 10Hz，1H)，
4.98(s，1H)，6.97(t，J ＝ 2.4Hz，2H)，7.04(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.09(d，J ＝ 2.4Hz，2H)，
7.16(d，J＝2.4Hz，2H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，10.34(s，1H)。
[1727] 实施例128
[1728] 9-苯基-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1729] 向4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(367mg，1mmol)在干DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(0.2mL)，然后加入吡咯烷(213mg，3mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。然后，在0℃下加入硼氢化钠(318mg，1.5mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌12hr。减压除去DCM。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到目标化+ 1合物(62mg，收率14％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：423(M+I)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.82-1.85(m，2H)，1.97(s，2H)，3.01-3.05(m，2H)，3.26(d，2H)，4.27(d，2H)，
4.36(d，1H)，4.84(d，1H)，7.13-7.23(m，6H)，7.36-7.40(m，5H)，7.48(s，1H)，7.57-7.61(t，
1H)，12.18(s，1H)。
4.36(d，1H)，4.84(d，1H)，7.13-7.23(m，6H)，7.36-7.40(m，5H)，7.48(s，1H)，7.57-7.61(t，
1H)，12.18(s，1H)。
[1730] 实施例129
[1731] 8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1732] 向4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(150mg，0.41mmol)在干二氯甲烷(20mL)和MeOH(2mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(120mg)，然后加入吖丁啶(70mg，1.23mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。然后，三在0℃下加入乙酰氧基硼氢化钠(131mg，0.62mmol)。加入后，混合物在该温度下搅拌5hr。减压除去DCM。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物，通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝100∶1～15∶1)，得到目标化合物+1(84mg，收率51％)，黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：409(M+1) H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
2.38-2.43(m，2H)，3.98(t，J ＝ 8Hz，4H)，4.20(s，2H)，4.27(d，J ＝ 8Hz，1H)，4.77(d，J＝ 8Hz，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.10-7.17(m，4H)，7.27-7.35(m，4H)，7.50-7.52(m，1H)，
7.57-7.62(m，1H)。
2.38-2.43(m，2H)，3.98(t，J ＝ 8Hz，4H)，4.20(s，2H)，4.27(d，J ＝ 8Hz，1H)，4.77(d，J＝ 8Hz，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.10-7.17(m，4H)，7.27-7.35(m，4H)，7.50-7.52(m，1H)，
7.57-7.62(m，1H)。
[1733] 实施例130
[1734] 9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1735] 将4-(9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(80mg，0.22mmol)、乙酸(60uL)和吡咯烷(1.05g，15mmol)在乙腈(7mL)中的混合物在室温下搅拌4hr。在0℃下向该混合物中加入NaCNBH3(36mg，
0.67mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。Upon除去溶剂减压，残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤。浓缩滤液得到目标化合物，白色固体(21mg，收率22％)。LC-MS(ESI)m/z：
+ 1
427(M+1)。H-NMR：(400MHz，DMSO-d6&D2O)δ(ppm)：1.66(d，J＝2.8Hz，4H)，2.37(s，4H)，
3.38(s，3H)，3.50(s，2H)，4.62(d，J ＝ 10Hz，1H)，4.90(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，
6.87(s，1H)，7.15-7.20(m，3H)，7.29-7.32(m，3H)，7.36-7.38(m，1H)，7.54-7.58(m，1H)，
12.15(s，1H)。
0.67mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌4hr。Upon除去溶剂减压，残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤。浓缩滤液得到目标化合物，白色固体(21mg，收率22％)。LC-MS(ESI)m/z：
+ 1
427(M+1)。H-NMR：(400MHz，DMSO-d6&D2O)δ(ppm)：1.66(d，J＝2.8Hz，4H)，2.37(s，4H)，
3.38(s，3H)，3.50(s，2H)，4.62(d，J ＝ 10Hz，1H)，4.90(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，
6.87(s，1H)，7.15-7.20(m，3H)，7.29-7.32(m，3H)，7.36-7.38(m，1H)，7.54-7.58(m，1H)，
12.15(s，1H)。
[1736] 实施例131
[1737] 9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1738] 实施例131A
[1739] (E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1740] 将1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(680mg，6.18mmol)、4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(920.8mg，6.18mmol)和无水硫酸镁(7.41g，61.8mmol)在乙腈(100ml)中的溶液加热回流2天。过滤混合物，真空除去溶剂。粗产物用异丙醇重结晶，得到目标化合物(1.49g，收率+ 1
68％)。LC-MS(ESI)m/z：242(M+1)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；4.06(s，3H)，5.52(s，2H)，
7.22(s，1H)，7.52(s，1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.72-7.74(m，2H)，8.66(s，1H)。
68％)。LC-MS(ESI)m/z：242(M+1)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；4.06(s，3H)，5.52(s，2H)，
7.22(s，1H)，7.52(s，1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.72-7.74(m，2H)，8.66(s，1H)。
[1741] 实施例131B
[1742] 3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1743] 将化合物4-氟苯甲醛(248mg，2mmol)和(E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(482mg，2mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(184mg，8mmol)，乙醇(5mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌0.5hr。混合物用水(20mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取三次，用水和盐水洗涤，然后浓缩得到粗产物，通过柱色谱纯化，得到黄色固+
体(200mg，收率25％)。LC-MS(ESI)m/z：394(M+1)。
体(200mg，收率25％)。LC-MS(ESI)m/z：394(M+1)。
[1744] 实施例131C
[1745] 9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1746] 将3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(200mg，0.5mmol)在85％一水合肼(1mL)和甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。过滤得到的混合物，用水(20mL)和甲醇(5mL)洗涤，得到白色固体，在50℃下真+ 1空干燥，得到目标化合物(25mg，收率14％)。LC-MS(ESI)m/z：362(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.58(s，3H)，4.52-4.54(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.94-4，97(m，1H)，
6.69-6.70(m，1H)，6.96-6.97(m，1H)，7.04-7.08(m，3H)，7.18-7.22(m，2H)，7.36-7.38(m，
2H)，7.51-7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，12.2(s，1H)。
6.69-6.70(m，1H)，6.96-6.97(m，1H)，7.04-7.08(m，3H)，7.18-7.22(m，2H)，7.36-7.38(m，
2H)，7.51-7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，12.2(s，1H)。
[1747] 实施例132
[1748] 9-(4-氟 苯基 )-8-(喹 啉-6-基)-8，9-二 氢-2H- 吡啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮
[1749] 实施例132A
[1750] 喹啉-6-甲醛
[1751] 将SeO2(10.89gs99mmol)和6-甲基喹啉(12.87g，90mmol)的混合物加热到150℃，搅拌16h。然后，冷却到室温，加入EtOAc(400ml)。过滤后，浓缩滤液，得到粗化合物，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/EtOAc 5∶1～2∶1)，得到目标化合物(2.87g，收率20％)。+
LC-MS(ESI)m/z：158(M+1)。
LC-MS(ESI)m/z：158(M+1)。
[1752] 实施例132B
[1753] (E)-4-(喹啉-6-基亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1754] 喹啉-6-甲醛(786mg，5.0mmol)、4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(745mg，5.0mmol)和无水硫酸镁(6.0g，50.0mmol)在乙腈(100ml)中的溶液加热回流2天。过滤溶液，真空除去溶剂。粗产物用异丙醇重结晶，得到目标化合物(1.348g，收率93％)。LC-MS(ESI)+ 1m/z：289(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：5.57(s，2H)，7.63-7.77(m，4H)，
8.14-8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39-8.42(m，1H)，8.53-8.56(m，2H)，8.99-9.01(m，2H)。
8.14-8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39-8.42(m，1H)，8.53-8.56(m，2H)，8.99-9.01(m，2H)。
[1755] 实施例132C
[1756] 3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1757] 将化合物4-氟苯甲醛(248mg，2mmol)和(E)-4-(喹啉-6-基亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(576mg，2mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(184mg，8mmol)，乙醇(5mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌0.5hr。混合物用水(20mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取三次。用水和盐水洗涤后，通过旋转蒸发除去溶剂。粗产物通过色谱纯化，得到黄色固体。固+体在50℃下真空干燥，得到目标化合物(260mg，收率29％)。LC-MS(ESI)m/z：441(M+1)。
[1758] 实施例132D
[1759] 9-(4-氟 苯基 )-8-(喹 啉-6-基)-8，9-二 氢-2H- 吡啶 并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮
[1760] 将3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(260mg，0.59mmol)在85％一水合肼(1mL)和甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。过滤得到的混合物，用水(20mL)和甲醇(5mL)洗涤，得到目标化合+ 1
物，白色固体(61mg，收率25％)。LC-MS(ESI)m/z：409(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.52-4.55(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，4.98-5.01(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，6.97-7.01(m，
2H)，7.19-7.22(m，3H)，7.41-7.43(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.54(s，1H)，
7.59-7.63(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.84(s，1H)，7.91-7.93(m，1H)，
8.24-8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.85-8.86(m，1H)，12.20(s，1H)。
物，白色固体(61mg，收率25％)。LC-MS(ESI)m/z：409(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.52-4.55(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，4.98-5.01(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，6.97-7.01(m，
2H)，7.19-7.22(m，3H)，7.41-7.43(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.54(s，1H)，
7.59-7.63(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.84(s，1H)，7.91-7.93(m，1H)，
8.24-8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.85-8.86(m，1H)，12.20(s，1H)。
[1761] 实施例133
[1762] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-p-甲苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1763] 实施例133A
[1764] 2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-3-p-甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1765] 将(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(500mg，1.7mmol)和4-甲基苯甲醛(204mg，1.7mmol)在丙酸乙酯(30mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(156mg，6.8mmol)，乙醇(30mL)中)。加入后，混合物在10℃下搅拌1hr，然后在30℃下搅拌3hr。混合物用水(30mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在 水中，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝100∶1～+
10∶1)，得到目标化合物(110mg，收率：15％)。LC-MS(ESI)m/z：443(M+1)。
10∶1)，得到目标化合物(110mg，收率：15％)。LC-MS(ESI)m/z：443(M+1)。
[1766] 实施例133B
[1767] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-对甲苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1768] 将2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-3-对甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(120mg)在85％一水合肼(1mL)和甲醇(3mL)中的混合物在10℃下搅拌2.5h。混合物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物，白色固体(14mg，收率11％)。
+ 1
LC-MS(ESI)m/z：411(M+1)；H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.18(s，3H)，2.31(s，6H)，
3.57(s，2H)，4.25-4.27(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.72-4.74(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.95-7.02(m，
4H)，7.19-7.29(m，5H)，7.55-7.57(m，1H)，7,62-7.64(t，J＝8Hz，1H)。
+ 1
LC-MS(ESI)m/z：411(M+1)；H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.18(s，3H)，2.31(s，6H)，
3.57(s，2H)，4.25-4.27(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，4.72-4.74(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.95-7.02(m，
4H)，7.19-7.29(m，5H)，7.55-7.57(m，1H)，7,62-7.64(t，J＝8Hz，1H)。
[1769] 实施例134
[1770] 9-(4-氯苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1771] 实施例134A
[1772] 3-(4-氯苯基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1773] 将(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(588mg，2mmol)和4-氯苯甲醛(281mg，2mmol)在无水丙酸乙酯(25mL) 中的混合物冷却到
0℃。滴加甲醇钠的甲醇溶液(钠(115mg，5mmol)，无水乙醇(10mL)中)，混合物在25℃下搅拌3hr。得到的混合物用水(5mL)猝灭，然后减压蒸发。残余物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，得到目标化合物(260mg，收率28％)，黄色固体。LC-MS(ESI)m/+
z：463(M+1)。
0℃。滴加甲醇钠的甲醇溶液(钠(115mg，5mmol)，无水乙醇(10mL)中)，混合物在25℃下搅拌3hr。得到的混合物用水(5mL)猝灭，然后减压蒸发。残余物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，得到目标化合物(260mg，收率28％)，黄色固体。LC-MS(ESI)m/+
z：463(M+1)。
[1774] 实施例134B
[1775] 9-(4-氯苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1776] 将3-(4-氯苯基)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(260mg，0.56mmol)和一水合肼(3mL)在甲醇(20mL)中的混合物在30℃下搅拌4hr。浓缩混合物得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(34mg，收率+ 114％)，白色固体，甲酸盐。LC-MS(ESI)m/z：431(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)；
2.66(s，6H)，4.20-4.21(d，J ＝ 4.8Hz，2H)，4.39-4.42(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.82-4.84(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.15-7.20(m，4H)，7.25-7.27(d，2H)，7.35-7.42(m，5H)，7.46(s，1H)，
7.58-7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，9.74(br s，1H)，12.18(s，1H)。
2.66(s，6H)，4.20-4.21(d，J ＝ 4.8Hz，2H)，4.39-4.42(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.82-4.84(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.15-7.20(m，4H)，7.25-7.27(d，2H)，7.35-7.42(m，5H)，7.46(s，1H)，
7.58-7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，9.74(br s，1H)，12.18(s，1H)。
[1777] 实施例135
[1778] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1779] 实施例135A
[1780] 2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1781] 向4-甲氧基苯甲醛(231mg，1.7mmol)和(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(500mg，1.7mmol)在丙酸乙酯(30mL)中的溶液中加入甲醇钠(120mg，5.2mmol)，混合物在25℃下搅拌4h。然后，向得到的混合物中加入水(10mL)，减压蒸发，用EtOAc萃取(4×100ml)，浓缩至干。得到粗产物(250mg)，用在下一步反应中，+未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：459(M+1)。
[1782] 实施例135B
[1783] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1784] 将2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(70mg，0.15mmol)和一水合肼(1mL)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌5hr。减压蒸发得到的混合物到体积1mL，然后过滤。浓缩滤液得到目标化+ 1
合物，白色固体(26.5mg)。LC-MS(ESI)m/z：427(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
2.79(s，6H)，3.71(s，3H)，4.24(s，2H)，4.26(d，1H)，4.77(d，1H)，6.74(d，2H)，6.99(d，2H)，
7.18-7.21(m，1H)，7.35-7.43(m，4H)，7.55-7.57(m，1H)，7.65(t，3H)。
合物，白色固体(26.5mg)。LC-MS(ESI)m/z：427(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：
2.79(s，6H)，3.71(s，3H)，4.24(s，2H)，4.26(d，1H)，4.77(d，1H)，6.74(d，2H)，6.99(d，2H)，
7.18-7.21(m，1H)，7.35-7.43(m，4H)，7.55-7.57(m，1H)，7.65(t，3H)。
[1785] 实施例136
[1786] 8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1787] 将4-(3-氧代-9-苯基-3，7，8，9′四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(80mg，0.22mmol)、二乙胺(47mg，0.65mmol)和乙酸(39mg，0.65mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在室温下搅拌60min。将混合物冷却到0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(69.3mg，0.33mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。减压除去二氯甲烷。粗产物通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)，得到目标化合物(34mg，收率36％)。LC-MS(ESI)+ 1m/z：425(M+H)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.10(t，6H)，2.64(q，4H)，3.70(s，2H)，
4.30(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.75(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.13-7.20(m，4H)，
7.22-7.29(m，4H)，7.54-7.56(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)。
4.30(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.75(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.13-7.20(m，4H)，
7.22-7.29(m，4H)，7.54-7.56(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)。
[1788] 实施例137
[1789] 8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1790] 向4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯甲醛(260mg，0.68mmol)在干DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(0.2mL)，然后加入二乙胺(148mg，2.03mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。然后，在0℃下将硼氢化钠(212mg，1.01mmol)加到混合物中。混合物在该温度下搅拌12hr。减压除去DCM。残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)洗涤，过滤。浓缩滤液，得到粗产物，通过快速色谱纯化，得+ 1
到目标化合物，白色固体(27.3mg，收率9％)。LC-MS(ESI)m/z：442(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.12-3.17(m，4H)，4.27(s，2H)，4.34(d， 1H)，4.78(d，1H)，6.91(t，2H)，
7.09-7.12(m，1H)，7.38-7.45(m，4H)，7.56-7.58(m，1H)，7.64(1，1H)。
到目标化合物，白色固体(27.3mg，收率9％)。LC-MS(ESI)m/z：442(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：3.12-3.17(m，4H)，4.27(s，2H)，4.34(d， 1H)，4.78(d，1H)，6.91(t，2H)，
7.09-7.12(m，1H)，7.38-7.45(m，4H)，7.56-7.58(m，1H)，7.64(1，1H)。
[1791] 实施例138
[1792] 9-(4-氯苯基)-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1793] 实施例138A
[1794] (E)-4-(4-((二乙基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1795] 在0℃下向4-((二乙基氨基)甲基)苯甲醛(3.7g，19.4mmol)和无水硫酸镁(11.6g，96.8mmol)在无水乙腈(100mL)中的搅拌混合物中加入4-氨基异苯并呋
喃-1(3H)-酮(2.89g，19.4mmol)。加入后，混合物回流搅拌3天。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤(50mL×3)。浓缩滤液，得到粗产物，用异丙醇重结晶，得到目标化合物(2.1g，收+
率：32％)。LC-MS(ESI)m/z：323(M+1)。
喃-1(3H)-酮(2.89g，19.4mmol)。加入后，混合物回流搅拌3天。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤(50mL×3)。浓缩滤液，得到粗产物，用异丙醇重结晶，得到目标化合物(2.1g，收+
率：32％)。LC-MS(ESI)m/z：323(M+1)。
[1796] 实施例138B
[1797] 3-(4-氯苯基)-2-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1798] 将(E)-4-(4-((二乙基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(500mg，1.55mmol)和4-氯苯甲醛(218mg，1.55mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(107mg，4.66mmol)in乙醇(5mL))。加入后，混合物在室温下搅拌3hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗 产物，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到粗目标化合物(268mg，收率+
35％)。LC-MS(ESI)m/z：491(M+1)。
35％)。LC-MS(ESI)m/z：491(M+1)。
[1799] 实施例138C
[1800] 9-(4-氯苯基)-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1801] 将3-(4-氯苯基)-2-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(268mg)在85％一水合肼(0.5mL)和甲醇(2mL)中的混合物在23℃下搅拌过夜。减压除去甲醇。粗品通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(93mg，收率37％)。+ 1
LC-MS(ESI)m/z：459(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(t，6H)，2.38(q，4H)，
3.44(s，2H)，4.35(d，1H)，4.73(d，1H)，7.13-7.19(m，5H)，7.22-7.25(m，4H)，7.38(d，2H)，
7.41(s，1H)，7.56-7.59(m，1H)。
LC-MS(ESI)m/z：459(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(t，6H)，2.38(q，4H)，
3.44(s，2H)，4.35(d，1H)，4.73(d，1H)，7.13-7.19(m，5H)，7.22-7.25(m，4H)，7.38(d，2H)，
7.41(s，1H)，7.56-7.59(m，1H)。
[1802] 实施例139
[1803] 5-氟-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1804] 实施例139A
[1805] (E)-6-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮[1806] 将1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(659mg，6.0mmol)、4-氨基-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.0g，6.0mmol)和无水硫酸镁(7.2g，60.0mmol)在乙腈(100mL)中的溶液加热回流2天。过滤溶液，真空除去溶剂。粗产物用异丙醇重结晶，得到目标化合物(1.068g，+ 1
收率68％)。LC-MS(ESI)m/z：260(M+1)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.04(s，3H)，
5.49(s，2H)，7.24(s，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.73-7.76(m，1H)，8.70(s，1H)。
收率68％)。LC-MS(ESI)m/z：260(M+1)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.04(s，3H)，
5.49(s，2H)，7.24(s，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.73-7.76(m，1H)，8.70(s，1H)。
[1807] 实施例139B
[1808] 7-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1809] 将苯甲醛(212mg，2mmol)和(E)-6-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(518mg，2mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(184mg，8mmol)，乙醇(5mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌0.5hr。混合物用水(20mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用水和盐水洗涤，然后蒸发至干，粗产物通过色谱纯化，得到黄色固体。固体在50℃下真空干燥，得到目标化合物(250mg，收率32％)。LC-MS(ESI)m/z：
+
394(M+1)。
+
394(M+1)。
[1810] 实施例139C
[1811] 5-氟-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1812] 将7-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(250mg，0.636mmol)在85％一水合肼(1mL)和甲醇(5mL)中的混
合物在室温下搅拌4h。过滤得到的混合物，用水(20mL)和甲醇(5mL)洗涤，得到白色固体，在50℃下真空干燥后，得到目标化合物(34.6mg，收率15％)。LC-MS(ESI)m/z：
+ 1
362(M+1)；H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.56(s，3H)，4.48-4.49(d，J＝6.0Hz，1H)，
5.01-5.03(m，1H)，6.70-6.71(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.14-7.26(m，
5H)，7.66-7.67(m，1H)，12.33(s，1H)。
合物在室温下搅拌4h。过滤得到的混合物，用水(20mL)和甲醇(5mL)洗涤，得到白色固体，在50℃下真空干燥后，得到目标化合物(34.6mg，收率15％)。LC-MS(ESI)m/z：
+ 1
362(M+1)；H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.56(s，3H)，4.48-4.49(d，J＝6.0Hz，1H)，
5.01-5.03(m，1H)，6.70-6.71(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.14-7.26(m，
5H)，7.66-7.67(m，1H)，12.33(s，1H)。
[1813] 实施例140
[1814] 5-氟-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1815] 实施例140A
[1816] 7-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1817] 将4-氟苯甲醛(248mg，2mmol)和(E)-6-氟-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(518mg，2mmol)在丙酸乙酯(10mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(184mg，8mmol)，乙醇(5mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌0.5hr。混合物用水(20mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用水和盐水洗涤。除去溶剂后，通过快速柱色谱纯化粗产物，得到黄色固体，在50℃下真空干燥，得到目标化合物(200mg，收率：24％)。LC-MS(ESI)+
m/z：412(M+1)。
m/z：412(M+1)。
[1818] 实施例140B
[1819] 5-氟-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1820] 将7-氟-3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(200mg，0.486mmol)在85％一水合肼(1mL)和甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。过滤得到的混合物，用水(20mL)和甲醇(5mL)洗涤，得到白色固体，然后在50℃下真空干燥，得到目标化合物(25.4mg，收率14％)。LC-MS(ESI)m/z：+ 1
380(M+1)；H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：3.56(s，3H)，4.52-4.53(d，J＝6.8Hz，1H)，
5.02-5.04(m，1H)，6.73(s，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.99-7.09(m，4H)，7.18-7.22(m，2H)，
7.69(s，1H)，12.34(s，1H)。
380(M+1)；H-NMR(400MHz，DMSO-d6) δ(ppm)：3.56(s，3H)，4.52-4.53(d，J＝6.8Hz，1H)，
5.02-5.04(m，1H)，6.73(s，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.99-7.09(m，4H)，7.18-7.22(m，2H)，
7.69(s，1H)，12.34(s，1H)。
[1821] 实施例141
[1822] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-乙基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1823] 实施例141A
[1824] 2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1825] 将(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(588mg，2mmol)和4-乙基苯甲醛(268mg，2mmol)在丙酸乙酯(15mL)中的混合物冷却到
0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(138mg，6mmol)，乙醇(5mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌3hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到粗目标化合物(290mg，收率+
32％)。LC-MS(ESI)m/z：457(M+1)。
0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(138mg，6mmol)，乙醇(5mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌3hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到粗目标化合物(290mg，收率+
32％)。LC-MS(ESI)m/z：457(M+1)。
[1826] 实施例141B
[1827] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-乙基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1828] 将2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(4-乙基苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(290mg)在85％一水合肼(1mL)和甲醇(10mL)中的混合物 在30℃下搅拌过夜。减压除去甲醇。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，+ 1得到目标化合物(112mg，收率42％)。LC-MS(ESI)m/z：425(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.12(t，3H)，2.10(s，6H)52.52(q，2H)，3.34(s，2H)，4.31(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
4.76(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.04(m，4H)，7.15-7.20(m，3H)，7.25-7.27(m，2H)，7.38-7.41(m，
3H)，7.59-7.61(m，1H)。
4.76(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.04(m，4H)，7.15-7.20(m，3H)，7.25-7.27(m，2H)，7.38-7.41(m，
3H)，7.59-7.61(m，1H)。
[1829] 实施例142
[1830] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-异丙基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1831] 实施例142A
[1832] 2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(4-异丙基苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1833] 将(E)-4-(4-((二甲基氨氨基)甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(588mg，2mmol)和4-异丙基苯甲醛(296mg，2mmol)在丙酸乙酯(15mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(138mg，6mmol)，乙醇(5mL)中)。加入后，混合物在室温下搅拌3hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，然后通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到目标化合物(210mg，收+
率22％)。LC-MS(ESI)m/z：471(M+1)。
率22％)。LC-MS(ESI)m/z：471(M+1)。
[1834] 实施例142B
[1835] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-异丙基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1836] 将2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(4-异丙基苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(210mg)在85％一水合肼(1mL)和甲醇(10mL)中的混合物在
23℃下搅拌过夜。减压除去甲醇。粗品通过快速色谱纯化，得到目标化合物(72mg，收率+ 1
37％)。LC-MS(ESI)m/z：439(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.18(d，3H)，1.19(d，
3H)，2.26(s，6H)，2.79-2.83(m，1H)，3.51(d，2H)，4.27(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.73(d，J ＝
8.0Hz，1H)，6.98-7.00(m，2H)，7.05-7.07(m，2H)，7.18-7.22(m，3H)，7.25-7.27(m，2H)，
7.54-7.56(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)。
23℃下搅拌过夜。减压除去甲醇。粗品通过快速色谱纯化，得到目标化合物(72mg，收率+ 1
37％)。LC-MS(ESI)m/z：439(M+1)。H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.18(d，3H)，1.19(d，
3H)，2.26(s，6H)，2.79-2.83(m，1H)，3.51(d，2H)，4.27(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.73(d，J ＝
8.0Hz，1H)，6.98-7.00(m，2H)，7.05-7.07(m，2H)，7.18-7.22(m，3H)，7.25-7.27(m，2H)，
7.54-7.56(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)。
[1837] 实施例143
[1838] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1839] 实施例143A
[1840] 2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1841] 将(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(541mg，1.84mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(320mg，1.84tnraol)在无水丙酸乙酯(25mL)中的混合物冷却到0℃。然后，滴加乙醇钠的乙醇溶液(钠(127mg，5.51mmol)，无水乙醇(10mL)中)，混合物在25℃下搅拌4hr。得到的混合物用水(5mL)猝灭，然后减压蒸发溶剂。
残余物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过 柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，得到目标化合物(150mg，收+
率16％)，黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：497(M+1)。
残余物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过 柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，得到目标化合物(150mg，收+
率16％)，黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：497(M+1)。
[1842] 实施例143B
[1843] 8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1844] 将-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(150mg，0.30mmol)和一水合肼(0.5mL)在甲醇(10mL)中的混合物在30℃下搅拌过夜。减压浓缩混合物，得到粗产物，通过快速色谱纯化，得到目+ 1
标化合物(60mg，收率34.5％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：465(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.64(s，3H)，2.65(s，3H)，4.19-4.20(d，J＝4.0Hz，2H)，4.53-4.55(d，J＝9.2Hz，1H)，4.88-4.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.20-7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.46(m，
7H)，7.50(s，1H)，7.56-7.63(m，3H)，9.69-9.71(br s，1H)，12.20(s，1H)。
标化合物(60mg，收率34.5％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：465(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.64(s，3H)，2.65(s，3H)，4.19-4.20(d，J＝4.0Hz，2H)，4.53-4.55(d，J＝9.2Hz，1H)，4.88-4.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.20-7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.46(m，
7H)，7.50(s，1H)，7.56-7.63(m，3H)，9.69-9.71(br s，1H)，12.20(s，1H)。
[1845] 实施例144
[1846] 8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-p-甲苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1847] 实施例144A
[1848] 2-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-3-p-甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1849] 将(E)-4-(4-((二乙基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(644mg，2mmol)和4-甲基苯甲醛(240mg，2mmol)在丙酸乙酯(15mL)中的混合物冷却到
0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(138mg，6mmol)， 乙醇(5mL))。加入后，混合物在室温下搅拌3hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到目标化合物(320mg，收率34％)。
+
LC-MS(ESI)m/z：471(M+1)。
0℃。然后，滴加乙醇钠在乙醇中的溶液(钠(138mg，6mmol)， 乙醇(5mL))。加入后，混合物在室温下搅拌3hr。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到目标化合物(320mg，收率34％)。
+
LC-MS(ESI)m/z：471(M+1)。
[1850] 实施例144B
[1851] 8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-p-甲苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1852] 将2-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-4-氧代-3-p-甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(320mg)在一水合肼(2mL，85％)和甲醇(10mL)中的混合物在30℃下搅拌过夜。减压除去甲醇。粗产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到目标+ 1化合物(85mg，收率29％)。LC-MS(ESI)m/z：439(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：
0.93(t，6H)，2.20(s，3H)，2.39(q，4H)，3.42(d，2H)，4.27(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.73(d，J ＝
8.0Hz，1H)，6.98-7.00(m，4H)，7.15-7.17(m，3H)，7.22-7.24(m，2H)，7.35-7.38(m，2H)，
7.54-7.56(m，1H)，12.12(s，1H)。
0.93(t，6H)，2.20(s，3H)，2.39(q，4H)，3.42(d，2H)，4.27(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.73(d，J ＝
8.0Hz，1H)，6.98-7.00(m，4H)，7.15-7.17(m，3H)，7.22-7.24(m，2H)，7.35-7.38(m，2H)，
7.54-7.56(m，1H)，12.12(s，1H)。
[1853] 实施例145
[1854] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1855] 实施例145A
[1856] 2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1857] 向2-吡咯烷酮(10.82g，127mmol)在乙腈(400mL)中的溶液中加入DMAP(1.53g，12.6mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(33.6g，77.1mmol)在乙腈(20mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1h。真空浓缩得到的混合物，得到的油溶解在乙醚中。混合物相继用1N HCl和盐水洗涤。有机相用干燥硫酸钠，真空浓缩，得到目标化合物，黄色油(15g，64％)，直接用在下一步中。
[1858] 实施例145B
[1859] 4-(4-溴苯基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯
[1860] 充分干燥的三颈圆底烧瓶配备回流冷凝管、加料漏斗和氩气进管。然后，将镁粉(7.5g，311mmol，用碘活化)和干THF(300mL)投到该装置中。缓慢加入1，4-二溴苯(73.5g，311mmol)在干THF(200mL)中的溶液，其速率使得混合物保持在回流。当完成加入后，混合物再回流2hr。冷却到室温后，在-78℃下将溶液加到2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48g，
260mmol)在THF(320mL)中的溶液中，混合物在-78℃下搅拌2hr。溶液升到环境温度，再搅拌10hr，然后用水猝灭。加入盐酸(1N，100mL)，混合物在环境温度下搅拌10分钟。浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和盐水间分配。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗产物，通过柱色谱纯化(EtOAc∶DCM∶己烷＝1∶1∶15)，得到目标化合物，白色固体(53g，收率+
60％)。LC-MS(ESI)m/z：342(M+1)。
260mmol)在THF(320mL)中的溶液中，混合物在-78℃下搅拌2hr。溶液升到环境温度，再搅拌10hr，然后用水猝灭。加入盐酸(1N，100mL)，混合物在环境温度下搅拌10分钟。浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和盐水间分配。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗产物，通过柱色谱纯化(EtOAc∶DCM∶己烷＝1∶1∶15)，得到目标化合物，白色固体(53g，收率+
60％)。LC-MS(ESI)m/z：342(M+1)。
[1861] 实施例145C
[1862] 5-(4-溴苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯
[1863] 将4-(4-溴苯基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯(3.42g，10mmol)在TFA(10mL)中搅拌6hr。然后，将50％NaOH溶液加到混合物使pH＝13-14， 过滤白色沉淀，用水洗涤，干+燥，得到目标化合物，白色固体(1.8g，收率80％)。LC-MS(ESI)m/z：224(M+1)。
[1864] 实施例145D
[1865] 2-(4-溴苯基)吡咯烷
[1866] 在-41℃下将NaBH4(1.52g，40mmol)加到5-(4-溴苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(4.48g，20mmol)在H2O/MeOH(30mL，v/v 1∶4)中的溶液中。搅拌4hr后，溶液升到室温。一旦通过TLC认为反应完成，则通过加入2N HCl使未反应的猝灭。然后溶液用水和醚稀释，分离两层。水层用额外的醚洗涤，用4M NaOH碱化(pH 12-13)，用乙酸乙酯洗涤。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到目标粗产物，黄色油(3.8g，+
收率84％)，直接用在下一步中。LC-MS(ESI)m/z：226(M+1)。
收率84％)，直接用在下一步中。LC-MS(ESI)m/z：226(M+1)。
[1867] 实施例145E
[1868] 2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯烷
[1869] 将密封管中的2-(4-溴苯基)吡咯烷(0.5g，2.2mmol)、甲酸(0.11mL，2.42mmol)、甲醛(0.2mL，2.42mmol，37％，水中)、水(4mL)的混合物微波加热到150℃持续5分钟。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc萃取(3×15mL)，合并有机相，相继用饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物(0.48g，91％)，直接用在下一步中。+
LC-MS(ESI)m/z：240(M+1)。
LC-MS(ESI)m/z：240(M+1)。
[1870] 实施例145F
[1871] 4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯甲醛
[1872] 在-78℃下向2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯烷(0.45g，2mmol)在干THF(10mL)中的溶液中滴加正BuLi(0.88mL，2.2mmol，2.5mol/L，己烷中)，加 入完成后，混合物搅拌1h，然后将干DMF(0.18mL，2.4mmol)加到反应体系中，继续再搅拌1hr。然后，反应混合物在EtOAc和1N HCl间分配，水溶液用EtOAc萃取(3×15mL)。合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物(0.28g，收率74％)，黄色油。产物直接用在下一步中，未进一步+纯化。LC-MS(ESI)m/z：189(M+1)。
[1873] 实施例145G
[1874] (E)-4-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1875] 将4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯甲醛(1.89g，10mmol)、4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.49g，10mmol)和MgSO4(12g，100mmol)在CH3CN(60mL)中的混合物在120℃下回流4天。热过滤后，减压部分除去CH3CN，出现白色沉淀，通过直接过滤得到目标化合物+
(1.3g，收率41％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：440(M+1)。
(1.3g，收率41％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：440(M+1)。
[1876] 实施例145H
[1877] 3-(4-氟苯基)-2-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1878] 将(E)-4-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(0.32g，1mmol)、4-氟苯甲醛(0.248g，2mmol)的混合物溶解在干丙酸乙酯(5mL)中，将EtOH(5mL)中的EtONa(0.136g，2mmol)加到该溶液中，混合物在室温下搅拌，直到通过TLC监测原料消失。反应用0.5ml水猝灭，真空浓缩得到的混合物，残余物通过柱色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)，得到目标化合物(200mg，收率42％)，苍白色黄色固体。LC-MS(ESI)+
m/z：472(M+1)。
m/z：472(M+1)。
[1879] 实施例145I
[1880] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1881] 向3-(4-氟苯基)-2-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(200mg，0.42mmol)在MeOH(20ml)中的搅拌溶液中加入NaH4·H2O(2mL)，混合物搅拌4hr，然后真空浓缩，残余物通过色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)，得到目标+ 1化合物，白色固体(45mg，收率24％)。LC-MS(ESI)m/z：440(M+1)；H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.67-1.97(m，3H)，2.11(s，3H)，2.25(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.97-2.99(m，
1H)，3.21-3.25(m，1H)，4.19-4.22(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，4.57-4.59(d，J ＝ 10.4Hz，
1H)，4，90(s，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.95-6.97(m，2H)，7.03-7.05(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，
7.10-7.12(d，J ＝ 8Hz，2H)，7.20-7.22(d，J ＝ 8Hz，2H)，7.57-7.61(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，
7.74-7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，9.94(s，1H)。
1H)，3.21-3.25(m，1H)，4.19-4.22(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，4.57-4.59(d，J ＝ 10.4Hz，
1H)，4，90(s，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.95-6.97(m，2H)，7.03-7.05(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，
7.10-7.12(d，J ＝ 8Hz，2H)，7.20-7.22(d，J ＝ 8Hz，2H)，7.57-7.61(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，
7.74-7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，9.94(s，1H)。
[1882] 实施例146
[1883] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1884] 实施例146A
[1885] 2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
[1886] 在环境温度下向2-(4-溴苯基)吡咯烷(2.26g，10mmol)在二噁烷(18mL)和水(12mL)中的溶液中加入碳酸钾(5.52g，40raol)和氯甲酸苄酯(1.88g，11mmol)，搅拌过夜。然后，混合物在乙酸乙酯和盐水间分配。有机相真 空浓缩，残余物通过柱色谱纯化(硅胶，EtOAc∶己烷＝1∶10)，得到目标化合物(2.95g，82％)，无色油。LC-MS(ESI)m/z：
+
360(M+1)。
+
360(M+1)。
[1887] 实施例146B
[1888] 2-(4-甲酰基苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
[1889] 向50mL圆底烧 瓶中投入Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.1mmol)和甲酸 钠(510mg，7.5mmol)，用一氧化碳冲洗。通过注射器加入DMF(7mL)和2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.8g，5mmol)。混合物在一氧化碳气氛中在100℃下剧烈搅拌8hr。然后，反应混合物冷却到室温，在醚(100mL)和水(15mL)间分配。有机相用水洗涤(3×15mL)，用Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，EtOAc∶己烷＝1∶10)，得到+ 1
目标化合物(0.31g，收率20％)，无色油。LC-MS(ESI)m/z：309(M+1)；H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.73-1.88(m，3H)，2.31-2.41(m，1H)，3.57-3.67(m，2H)，4.84-5.06(m，
3H)，6.84-6.86(m，1H)，7.12-7.34(m，4H)，7.41-7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85-7.87(d，J＝
8.0Hz，2H)，9.98-9.99(d，J＝6.0Hz，1H)。
目标化合物(0.31g，收率20％)，无色油。LC-MS(ESI)m/z：309(M+1)；H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.73-1.88(m，3H)，2.31-2.41(m，1H)，3.57-3.67(m，2H)，4.84-5.06(m，
3H)，6.84-6.86(m，1H)，7.12-7.34(m，4H)，7.41-7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85-7.87(d，J＝
8.0Hz，2H)，9.98-9.99(d，J＝6.0Hz，1H)。
[1890] 实施例146C
[1891] (E)-苄基2-(4-((1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基亚氨基)甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸酯
[1892] 将2-(4-甲酰基苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.62g，2mmol)、4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(0.298g，2mmol)、MgSO4(2.4g，20mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物在120℃下回流4天。热过滤后，真空浓缩滤液，残余物通过柱色谱纯化(EtOAc∶DCM∶己烷＝+1∶1∶6)，得到目标化合物(0.35g，收率30％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：440(M+1)。
[1893] 实施例146D
[1894] 2-(4-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1895] 向(E)-苄基2-(4-((1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基亚氨基)甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.5g，1.14mmol)和4-氟苯甲醛(0.284g，2.28mmol)在干丙酸乙酯(5mL)中的溶液中加入EtOH(6mL)中的EtONa(0.155g，2.28mmol)，混合物在室温下搅拌，直到通过TLC监测原料消失。然后，反应混合物用0.5ml水猝灭，真空浓缩得到的混合物，残余物通过柱色谱纯化，得到目标化合物(130mg，收率20％)，黄色固体。LC-MS(ESI)m/z：
+
592(M+1)。
+
592(M+1)。
[1896] 实施例146E
[1897] 2-(4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
[1898] 向2-(4-(1-(苄氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(130mg，0.22mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入N2H4·H2O(2mL)，反应继续4hr，然后混合物真空浓缩，残余物通过色谱纯化(EtOAc∶己烷+
＝1∶2)，得到目标化合物(100mg，收率81％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：560(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.77-1.90(m，3H)，2.25(m，1H)，3.65-3.68(m，2H)，
4.10-4.23(m，2H)，4.59-4.61(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，4.90-5.14(m，2H)，6.82-7.09(m，10H)，
7.27-7.32(m，2H)，7.37(s，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，9.61(s，1H)。
＝1∶2)，得到目标化合物(100mg，收率81％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z：560(M+1)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.77-1.90(m，3H)，2.25(m，1H)，3.65-3.68(m，2H)，
4.10-4.23(m，2H)，4.59-4.61(d，J ＝ 10.0Hz，1H)，4.90-5.14(m，2H)，6.82-7.09(m，10H)，
7.27-7.32(m，2H)，7.37(s，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，9.61(s，1H)。
[1899] 实施例146F
[1900] 9-(4-氟苯基)-8-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1901] 将2-(4-(9-(4-氟苯基)-3-氧代-3，7，8，9-四氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-8-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(60mg，0.107mmol)溶解在蒸馏甲醇(15mL)中，在氢气中在催化量的钯炭(11mg，0.01mmol)存在下反应混合物在室温下搅拌2hr。反应完成后，通过Celite垫过滤除去催化剂，减压除去溶剂。残余物通过制备性TLC纯化(MeOH∶DCM+1＝1∶10)，得到目标化合物(5mg，收率11％)，白色泡沫。LC-MS(ESI)m/z：426(M+1) 。
H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.78-1.88(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，2.24-2.32(m，1H)，
3.05-3.12(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.34-4.36(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
4.75-4.77(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，
7.22-7.25(m，1H)，7.29-7′.34(m，4H)，7.55-7.57(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)。
H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.78-1.88(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，2.24-2.32(m，1H)，
3.05-3.12(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.34-4.36(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
4.75-4.77(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，
7.22-7.25(m，1H)，7.29-7′.34(m，4H)，7.55-7.57(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)。
[1902] 实施例147
[1903] 8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1904] 实施例147A
[1905] 2-(4-氟苯基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1906] 在0℃下在氮气中向2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(150mg，0.38mmol)和碳酸铯(268mg，0.76mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.2mL，2.28mmol)。反 应混合物在0℃下搅拌4h，然后在室温下过夜。向得到的溶液中加入50ml水，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。浓缩萃取物，得到粗产物，黄色固体(145mg，收率90％)，用在下一步中，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z：
+
408(M+1)。
+
408(M+1)。
[1907] 实施例147B
[1908] 8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1909] 将2-(4-氟苯基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(70mg，0.18mmol)加到一水合肼(5mL)中，混合物在67℃下搅拌10hr。浓缩得到的混合物，通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物，白色固体(9mg，收+ 1
率14 ％ )。LC-MS(ESI)m/z：376(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-dX)δ(ppm)：1.79(s，3H)，
2.57(s，3H)，4.50(s，1H)，6.68-6.69(d，J＝0.9Hz，1H)，6.78-6.82(m，2H)，6.84-6.85(d，J＝0.9Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.16-7.18(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，
7.43-7.45(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.57-7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，12.30(s，1H)。
率14 ％ )。LC-MS(ESI)m/z：376(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-dX)δ(ppm)：1.79(s，3H)，
2.57(s，3H)，4.50(s，1H)，6.68-6.69(d，J＝0.9Hz，1H)，6.78-6.82(m，2H)，6.84-6.85(d，J＝0.9Hz，1H)，7.05-7.09(m，2H)，7.16-7.18(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，
7.43-7.45(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.57-7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，12.30(s，1H)。
[1910] 实施例148
[1911] 9-(4-氟苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1912] 实施例148A
[1913] 1-苄基-1H-咪唑-2-甲醛
[1914] 在0℃下向1H-咪唑-2-甲醛(240mg，2.4mmol)和碳酸钾(662mg，4.8mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中滴加(溴甲基)苯(493mg，2.88mmol)。混 合物在40℃下搅拌4hr。然后，过滤混合物，蒸发从滤液除去乙腈，加入EtOAc萃取残余物，用盐水和水洗涤萃取物。
有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，在硅胶柱上色谱纯化(EtOAc∶己烷＝1∶9)，得到目标+
化合物(430mg，收率95％)。LC-MS(ESI)m/z：187(M+1)。
有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，在硅胶柱上色谱纯化(EtOAc∶己烷＝1∶9)，得到目标+
化合物(430mg，收率95％)。LC-MS(ESI)m/z：187(M+1)。
[1915] 实施例148B
[1916] (E)-4-((1-苄基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1917] 将1-苄基-1H-咪唑-2-甲醛(430mg，1.48mmol)，4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(221mg，1.48mmol)和硫酸镁(4.3g)在乙腈中的混合物加热回流48hr。然后，过滤混合物，蒸发除去溶剂。粗品用异丙醇重结晶，得到目标化合物(470mg，65％)。LC-MS(ESI)m/z：+
318(M+1)。
318(M+1)。
[1918] 实施例148C
[1919] 2-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1920] 向(E)-4-((1-苄基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(470mg，1.48mmol)在丙酸乙酯(5mL)中的溶液中加入EtONa/EtOH(136mg钠，5ml乙醇中)，在氮气中在室温下搅拌30min。然后，混合物在水和乙酸乙酯间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在硅胶柱上色谱纯化(EtOAc∶己烷＝1∶9～1∶1)，得+
到目标化合物(280mg，收率40％)。LC-MS(ESI)m/z：470(M+1)。
到目标化合物(280mg，收率40％)。LC-MS(ESI)m/z：470(M+1)。
[1921] 实施例148D
[1922] 8-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1923] 将2-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-氟苯基M-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(280mg，0.59mmol)和一水合肼(2mL，85％)在甲醇(4mL)中的混合 物在40℃下搅拌2hr，然后蒸发至初始体积的一半。过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤固体，得到目标化合物+(200mg，收率96％)。LC-MS(ESI)m/z：437(M+1)。
[1924] 实施例148E
[1925] 9-(4-氟苯基)-8-(1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪3(7H)-酮
[1926] 将8-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(200mg，0.46mmol)和氢氧化钯(200mg)在甲醇(4mL)中的混合物用氢气冲洗，在60℃下搅拌18hr。然后，过滤混合物，蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤固+ 1
体，得到目标化合物(150mg，收率94％)。LC-MS(ESI)m/z：348(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.93(d，J＝8.4Hz，1H)，5.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(t，J＝8.4Hz，2H)，
7.21-7.30(m，3H)，7.37(s，1H)，7.45-7.49(m，JH)，4.58(d，J ＝ 10Hz，1H)，7.62-7.67(m，
1H)，7.87(s，1H)。
体，得到目标化合物(150mg，收率94％)。LC-MS(ESI)m/z：348(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.93(d，J＝8.4Hz，1H)，5.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(t，J＝8.4Hz，2H)，
7.21-7.30(m，3H)，7.37(s，1H)，7.45-7.49(m，JH)，4.58(d，J ＝ 10Hz，1H)，7.62-7.67(m，
1H)，7.87(s，1H)。
[1927] 实施例149
[1928] 5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1929] 实施例149A
[1930] 7-氟-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1931] 在40℃下向(E)-4-(苯亚甲基氨基)-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.25g，4.9mmol)、无水Na2SO3(1.24g，9.82mmol)、无水Na2SO4(2g，14.7mmol)和1-甲基-1H-1，
2，4-三唑-5-甲醛(900mg，8.1mmol)在丙酸乙酯(50mL)中的 溶液中加入EtONa[(钠
316mg，13.8mmol)，25mL乙醇中]，然后混合物在40℃下搅拌3hr。减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩至干。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝200∶1～50∶1)，得到目标化合物，绿色固体(190mg，收率10％)。LC-MS(ESI)m/z：
+
395(M+1)。
2，4-三唑-5-甲醛(900mg，8.1mmol)在丙酸乙酯(50mL)中的 溶液中加入EtONa[(钠
316mg，13.8mmol)，25mL乙醇中]，然后混合物在40℃下搅拌3hr。减压蒸发得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，浓缩至干。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝200∶1～50∶1)，得到目标化合物，绿色固体(190mg，收率10％)。LC-MS(ESI)m/z：
+
395(M+1)。
[1932] 实施例149B
[1933] 5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1934] 向7-氟-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1，253，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(186mg，0.47mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入一水合肼(0.5mL)，混合物在25℃下搅拌15hr。然后，过滤混合物，得到白色固体(40mg，收率24％)。LC-MS(ESI)+ 1m/z：363(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.63(s，3H)，4.94-5.03(m，2H)，
6.91-6.94(dd，J1＝11.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.05-7.08(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，
7.29-7.35(m，3H)，7.42-7.48(m，2H)，7.74(s，1H)，7.79(s，1H)，12.34(s，1H)。
6.91-6.94(dd，J1＝11.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.05-7.08(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，
7.29-7.35(m，3H)，7.42-7.48(m，2H)，7.74(s，1H)，7.79(s，1H)，12.34(s，1H)。
[1935] 实施例150
[1936] 9-(4-氟苯基)-9-羟基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1937] 实施例150A
[1938] 3-(4-氟苯基)-3-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1939] 向(E)-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(590mg，2.4mmol)和4-氟苯甲醛(300mg，2.4mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的混合物中加入乙醇钠在乙醇中的溶液[钠(220mg，9.6mmol)，乙醇(10mL)中]。加入后，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水(10mL)猝灭，真空除去溶剂。残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过快速+
色谱纯化，得到目标化合物(100mg，收率10％)。LC-MS(ESI)m/z：410(M+1)。
色谱纯化，得到目标化合物(100mg，收率10％)。LC-MS(ESI)m/z：410(M+1)。
[1940] 实施例150B
[1941] 9-(4-氟苯基)-9-羟基-8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1942] 将3-(4-氟苯基)-3-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(60mg)在85％一水合肼(0.2mL)和甲醇(2mL)中的混合物在室温下搅拌1hr。然后，减压除去溶剂。残余物通过制备型TLC纯化(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)，+ 1得到目标化合物(50mg，收率80％)。LC-MS(ESI)m/z：378(M+1)；H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；
3.44(s，3H)，5.24(s，1H)，6.84(s，1H)，6.98-7.06(m，4H)，7.11-7.13(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
7.38-7.42(m，3H)，7.46(s，1H)，7.56-7.60(t，J＝8.0Hz，1H)。
3.44(s，3H)，5.24(s，1H)，6.84(s，1H)，6.98-7.06(m，4H)，7.11-7.13(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
7.38-7.42(m，3H)，7.46(s，1H)，7.56-7.60(t，J＝8.0Hz，1H)。
[1943] 实施例151
[1944] 8-(4-氟苯基)-8-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1945] 实施例151A
[1946] (E)-4-(1-(4-氟苯基)亚乙基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1947] 在室温下在氮气中向4-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(1g，6.7mmol)和1-(4-氟苯基)乙酮(1.4g，10.1mmol)在甲苯(35mL)中的溶液中加入无水硫酸镁(8.8g，73.7mmol)和乙酸(0.2mL)。然后反应混合物在120℃下搅拌36hr。反应混合物冷却到90℃，过滤。滤饼用乙腈洗涤，合并滤液，蒸发至干，得到黄色固体，用石油醚洗涤，得到目标化合物，白+ 1
色固体(1.58g，收率88％)，LC-MS(ESI)m/z：270(M+1)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
2.30(s，3H)，5.16(s，2H)，7.00-7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.51-7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66-7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99-8.03(m，2H)。
色固体(1.58g，收率88％)，LC-MS(ESI)m/z：270(M+1)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：
2.30(s，3H)，5.16(s，2H)，7.00-7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.51-7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66-7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99-8.03(m，2H)。
[1948] 实施例151B
[1949] 2-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1950] 在0℃下向1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(580mg，5.2mmol)，和(E)-4-(1-(4-氟苯基)亚乙基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1g，3.7mmol)在丙酸乙酯(20mL)中的溶液中快速加入EtONa[钠(340mg，14.8mmol)，8mL乙醇中]，然后混合物在30℃下搅拌3hr。向得到的混合物中加入乙酸乙酯(150mL)，用水洗涤(25mL×3)，合并有机层，蒸发至干，得到粗产物，通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝200∶1～50∶1)，得到目标化合物，红色+固体(120mg，收率8％)。LC-MS(ESI)m/z：408(M+1)。
[1951] 实施例151C
[1952] 8-(4-氟苯基)-8-甲基-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1953] 在室温下向2-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(120mg，0.30mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入一水合肼(0.7mL)，混合物在30℃下搅拌10hr。蒸发溶剂，得到粗固体，用14ml乙酸乙酯和甲醇(13∶1)的混合物洗涤，得到目标化合物，绿色固体(40mg，收率36％)。LC-MS(ESI)m/+ 1
z；376(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(s，3H)，3.71(s，3H)，4.74(s，1H)，
6.72(s，1H)，7.03(s，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.16-7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.28(d，J＝
8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.54-7.58(m，3H)，12.05(s，1H)。
z；376(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(s，3H)，3.71(s，3H)，4.74(s，1H)，
6.72(s，1H)，7.03(s，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.16-7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.28(d，J＝
8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.54-7.58(m，3H)，12.05(s，1H)。
[1954] 实施例152
[1955] (8R，9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9S)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的外消旋物；和(8S，9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8R，9S)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的外消旋物
[1956] 实施例152A
[1957] 2-(4-((二 甲 基 氨 基 )甲 基 )苯 基)-7- 氟-3-(1-甲 基-1H-1，2，4- 三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯
[1958] 在40℃下向(E)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯亚甲基氨基)-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮(4.2g，13.5mmol)和化合物1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(3.0g，27mmol)在丙酸乙酯(150mL)中的溶液中快速加入NaOEt[钠(870mg，37.8mmol)，70mL乙醇中]，然后混合物在48℃下搅拌3hr。减压浓缩得到的混合物，用乙酸乙酯萃取(250mL×3)。蒸发萃取物，得到粗产物，通过柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～10∶1)，得到目+标化合物(560mg，收率9％)(顺式和反式异构体的混合物)。LC-MS(ESI)m/z：452(M+1)。
[1959] 实施例152B
[1960] (8R，9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9S)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的外消旋物；和(8S，9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8R，9S)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的外消旋物
[1961] 向2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸乙酯(560mg，1.24mmol，顺式和反式异构体的混合物)在甲醇(2mL)中的溶液中加入一水合肼(0.5mL)，混合物在25℃下搅拌10hr。真空浓缩混合物，残余物通过制备型TLC纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到两对非对映异构体，白色固体((8R，9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，
4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9S)-8-(4-((二甲基氨 基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶+
并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的外消旋物：20mg，收率4％)。LC-MS(ESI)m/z：420(M+1)；
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.16(s，6H)，2.88(s，3H)，3.34(s，2H)，4.73-4.74(d，J2＝4.0Hz，1H)，5.02-5.03(d，J2＝4.0Hz，1H)，6.92-6.95(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，
7.07-7.09(dd，J，＝10.8Hz，J1＝2.4Hz，1H)，7.04-7.06(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23-7.25(d，J＝7.6Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.69(s，1H)，12.45(s，1H)。((8S，9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8R，9S)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，
2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的外消旋物：140mg，+ 1
收 率27 ％)。LC-MS(ESI)m/z：420(M+1)；H-NMR(400MHz，DMS(M)δ(ppm)：2.10(s，6H)，
3.36(s，2H)，3.59(s，3H)，4.91-4.99(m，2H)，6.91-6.95(dd，J1＝ 2.4，J 2＝ 11.2Hz，1H)，
7.05-7.08(dd，J1＝2.4，J2＝9.2Hz，1H)，7.20-7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35-7.37(d，J＝
8.0Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，12.33(s，1H)。
4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9S)-8-(4-((二甲基氨 基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶+
并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的外消旋物：20mg，收率4％)。LC-MS(ESI)m/z：420(M+1)；
1
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.16(s，6H)，2.88(s，3H)，3.34(s，2H)，4.73-4.74(d，J2＝4.0Hz，1H)，5.02-5.03(d，J2＝4.0Hz，1H)，6.92-6.95(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，
7.07-7.09(dd，J，＝10.8Hz，J1＝2.4Hz，1H)，7.04-7.06(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23-7.25(d，J＝7.6Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.69(s，1H)，12.45(s，1H)。((8S，9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8R，9S)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，
2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的外消旋物：140mg，+ 1
收 率27 ％)。LC-MS(ESI)m/z：420(M+1)；H-NMR(400MHz，DMS(M)δ(ppm)：2.10(s，6H)，
3.36(s，2H)，3.59(s，3H)，4.91-4.99(m，2H)，6.91-6.95(dd，J1＝ 2.4，J 2＝ 11.2Hz，1H)，
7.05-7.08(dd，J1＝2.4，J2＝9.2Hz，1H)，7.20-7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35-7.37(d，J＝
8.0Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，12.33(s，1H)。
[1962] 实施例153
[1963] (8S，9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8R，9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的外消旋物
[1964] 在室温下将(8R，9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(600mg，1.67mmol) 的外消旋物加到30％NaOH(32mL)中，混合物在85℃下搅拌3hr。然后，溶液冷却到5℃，过滤，得到555mg白色固体，通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物，白色固体(40mg，收率7％)。+ 1
LC-MS(ESI)m/z：362(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.74(s，3H)，4.47(d，J ＝
4Hz，1H)，4.90(d，J＝4Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.81(s，1H)，7.07-7.17(m，6H)，7.40-7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.55-7.59(t，J＝8Hz，1H)，12.23(s，1H)。
LC-MS(ESI)m/z：362(M+1)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.74(s，3H)，4.47(d，J ＝
4Hz，1H)，4.90(d，J＝4Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.81(s，1H)，7.07-7.17(m，6H)，7.40-7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.55-7.59(t，J＝8Hz，1H)，12.23(s，1H)。
[1965] 关于手性拆分的实施例
[1966] 实施例154
[1967] (8R，9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的对映异构体
[1968] 将8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮溶解在DMF中，使用超临界流体色谱(SFC)进行手性拆分，使用1A手性柱和甲醇(30％)和CO2(70％)作为洗脱剂。
[1969] 实施例155
[1970] (8R，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮的对映异构体
[1971] 将5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮溶解在DMF中，使用超临界流体色谱(SFC)进行手性拆分，使用1A手性柱和甲醇(20％)和CO2(80％)作为洗脱剂。
[1972] 实施例156
[1973] (8R，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1974] 将5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮溶解在DMF中，使用超临界流体色谱(SFC)进行手性拆分，使用1A手性柱和甲醇(30％)和CO2(70％)作为洗脱剂。
[1975] 实施例157
[1976] (8R，9S)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9R)-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1977] 将8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮溶解在DMF中，使用超临界流体色谱(SFC)进行手性拆分，使用1A手性柱和甲醇(30％)和CO2(70％)作为洗脱剂。
[1978] 实施例158
[1979] (8R，9S)-8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9R)-8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1980] 将8-(4-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮溶解在甲醇中，使用超临界流体色谱(SFC)进行手性拆分，使用OJ-H手性柱和甲醇(40％)和CO2(60％)作为洗脱剂。
[1981] 实施例159
[1982] (8R，9S)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮和(8S，9R)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
[1983] 将8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮溶解在甲醇中，使用超临界流体色谱(SFC)进行手性拆分，使用AS-H手性柱和甲醇(20％)和CO2(80％)作为洗脱剂。
[1984] 生物研究
[1985] 使用Trevigen的通用化学发光PARP检测试剂盒(Trevigen CAT#4676-096-K)，根据制造商推荐的方案，评估测试化合物对人PARP 1酶的抑制效果。
[1986] 就在进行该评估之前，准备下面的试剂：A)20×PARP的分析缓冲液用dH2O稀释到1×；B)10×PARP鸡尾酒，其含有NAD和生物素化的NAD的混合物，通过加入10×活化的DNA和1×PARP分析缓冲液稀释。PARP鸡尾酒和活化的DNA在稀释后均为1×；C)所有测试化合物最初溶解在DMSO中，随后用1×PARP分析缓冲液连续稀释；D)重组人PARP 1酶用1×PARP分析缓冲液稀释而产生0.5单位/15μl；E)10×Strep-稀释剂用1×PBS/0.1％Triton X-100稀释到1×；F)就在使用前，用1×Strep-稀释剂稀释Strep-HRP到500×。
[1987] 在预先铺有组蛋白的96孔板中进行PARP活性的化学发光检测。简言之，从包装上取下条板孔，加入50μl/孔的1×PARP缓冲液，使组蛋白再水合，并在室温下孵化30分钟。通过在纸巾上敲打条板孔实现从孔中除去1×PARP缓冲液。将连续稀释的测试化合物以10μl/孔体积加到复制孔中。测试化合物的最终检测浓度一般为1～0.0001μM。随后，将重组人PARP 1酶以15μl/孔体积加到0.5单位的PARP 1酶/孔。酶和抑制剂的组合体积为25μl。在室温下孵化酶/抑制剂混合物10分钟。为启动反应，将25μL/孔的1×PARP鸡尾酒加到所有的孔中。对照包括仅含有1×分析缓冲液(没有PARP)的背景孔和不含抑制剂的孔，用于确定最大或100％PARP活性值。在所有情况下，最终反应体积为
50μl。
50μl。
[1988] 反应被允许在室温下进行1小时。然后使用ELx50自动条板洗涤机(BIO-TEK)，将板用200μl/孔1×PBS/0.1％Triton X-100洗涤4次。洗涤后，所有的孔用1×Strep-稀释剂以1∶500稀释的Strep-HRP孵育60分钟。使用ELx50自动条板洗涤机(BIO-TEK)，将板用200μl/孔1×PBS/0.1％Triton X-100洗涤4次。洗涤后，通过在纸巾上敲打板使TM孔干燥。混合等体积的PeroxyGlow A和B，每孔加入100μl。立即在被设置用来测量化学发光的板读取器(EnVision，Perkin Elmer)中确定光输出。
[1989] 然后使用下列公式计算每种化合物的酶活性％：
[1990] 抑制％＝(活性对照-X)/(活性对照-阴性对照)×100％
[1992] 所有的测试化合物已经具有或预计具有酶化的PARP抑制活性。在这些测试的化合物中，超过100个化合物在酶检测中具有小于50nM的PARP 抑制活性，这些化合物中的大约60个具有小于5nM的抑制活性。
[1993] 化学增感分析测定PARP抑制剂增强细胞毒性药物的肿瘤细胞杀伤效果的程度，以PF50(在GI50下的增强因子)表示。将8000个LoVo细胞以50μl的体积接种到平底96孔微孔板的各孔中，在37℃下在含有10％(v/v)FBS的F12K(培养基)中培养过夜。细胞中加入仅有50μl培养基、含有2μMPARP抑制剂的培养基、含有浓度增大的替莫唑胺(0-2000μM)的培养基、含有2μM PARP抑制剂及浓度增大的替莫唑胺(0-2000μM)的培养基。替莫唑胺的最终浓度范围在适用时为0-1000μM，PARP抑制剂的最终浓度在适用时为1μM。每孔中的DMSO的最终浓度为1％。细胞被允许生长5天，然后利用CellTiter Glo染色(Promega，Madison，WI，USA)测定细胞存活率。减去时刻0时值测定的细胞生长被表示为含有包含1％DMSO的培养基的对照孔的百分比。从计算机生成的曲线(GraphPad Software，Inc.San Diego CA)计算GI50(抑制50％生长的药物浓度)值。增强因子[PF50(在GI50下的增强因子)]被计算作为单独替莫唑胺的GI50/替莫唑胺+PARP抑制剂的GI50。参考：Thomas H，D等人(2007)。Preclinical selection of a novel poly(ADP-ribose)polymerase inhibtor for clinical trial.Molecular Cancer Therapy 6，945-956。
[1994] 大多数测试的化合物其PF50超过2X。
[1995] 异种移植研究
[1996] 体内抗肿瘤动物疗效研究
[1997] 雌无胸腺nu/nu小鼠(8-10周龄)被用于所有体内异种移植研究中。小鼠在实验操作前被隔离至少1周。将指数生长细胞或体内传代肿瘤碎片皮下植入于裸鼠右腰部。在3
每个研究将荷瘤小鼠根据肿瘤大小随机分成6-8 只小鼠/组(平均肿瘤大小约150mm)。
逐日观察小鼠的生存，利用卡尺在两个尺寸上每周两次测量肿瘤，并用扁长椭圆体公式(V
2 3
＝0.5a×b)转化为肿瘤质量，其中a和b分别是肿瘤的长短直径，并假设单位密度(1mm＝1mg)。
每个研究将荷瘤小鼠根据肿瘤大小随机分成6-8 只小鼠/组(平均肿瘤大小约150mm)。
逐日观察小鼠的生存，利用卡尺在两个尺寸上每周两次测量肿瘤，并用扁长椭圆体公式(V
2 3
＝0.5a×b)转化为肿瘤质量，其中a和b分别是肿瘤的长短直径，并假设单位密度(1mm＝1mg)。
[1998] 单药剂活性：在Capan-1和MX-1异种移植物中评价PARP抑制剂的单药剂活性。化合物口服施用(p.o.)，每天一次，28天，载体10％DMAc/6％Solutal/84％PBS，同一载体作为对照。在给药后的最后一天后，小鼠连续监测10天以上。
[1999] 组合研究：在SW620异种移植模型中，在载体10％DMAc/6％Solutal/84％PBS中的本文描述的PARP抑制化合物口服施用，每天一次，5天，连同替莫唑胺(17mg/kg或34mg/kg，p.o，qdx5，化合物每次给药后的30min)，或者在MX-1异种移植模型中，口服施用，每天一次，8天，连同6mg/kg顺铂(第3天ip施用一次，第一次施用PARP抑制剂后的30min)。观察小鼠，并在最后施用PARP抑制化合物后的30多天，测量个体肿瘤。
[2000] 对实施例部分中描述的几种有效PARP抑制化合物的体内动物研究由在口服施用28天时MX-1和Capan-1肿瘤生长降低本身证实了单药剂活性。与DNA损伤剂替莫唑胺组合的几种化合物在SW620模型中明显减慢了肿瘤进展。在MX-1乳腺异种移植模型中，这些化合物增强了铂药物顺铂的功效，造成已形成的肿瘤的衰退，而单独施用剂量相当的顺铂或PARP抑制剂仅表现出很少轻度直至中度的肿瘤抑制。
[2001] BRCA2-缺失的V-C8或BRCA2-补充的V-C8+B2细胞
[2002] 将BRCA2-缺失的V-C8或BRCA2-补充的V-C8+B2细胞肌肉内植入到40CD-1裸鼠的大腿。当肿瘤是可测量的大小时(腿直径大约11mm)时 开始治疗。动物接受式(I)、(IA)或(II)的化合物(盐水中的两个剂量25或50mg/kg)或盐水(10mg/ml)，在第1-5天腹膜内施用，并在治疗期间和在需要时在最后治疗后每天进行监测(记录肿瘤测量、体重和临床证据)。
[2003] ES-细胞来源的肿瘤
[2004] ]通过将2×106ES细胞皮下注射到6-8周的无胸腺BALB/c-裸(nu/nu)鼠产生ES-细胞来源的肿瘤(畸胎瘤)。40只小鼠被注射BRCA2-缺失的ES细胞或等基因野生型细胞。细胞注射后两天，启动式(I)、(IA)或(II)的化合物的治疗。连续三天，施用两个腹膜内剂量的式(I)、(IA)或(II)的化合物或施用载体，间隔6h，每次剂量为15mg/kg每只动3
物。停止这种治疗5天，然后重新再开始连续三天。从最小体积0.2cm监测肿瘤的生长。
物。停止这种治疗5天，然后重新再开始连续三天。从最小体积0.2cm监测肿瘤的生长。
[2005] 本文公开的体外实验连同其他已知的体外实验(Farmer等人，Nature 2005；434：913-7：克隆存活实验发现，BRCA2基因缺失的细胞系V-C8，与BRCA2野生型对照相比，对AG14361(一种PARP-1抑制剂(Ki＝5nM))和NU1025(一种适度有效的PARP-1抑制剂(Ki＝50nM))表现出敏感性；Mcabe等人，Cancer Biology & Therapy 2005；4：9，934-36；使用在补充有FCS(20％v/v)、谷氨酰胺和抗生素的DMEM中维持的CAPAN-1细胞的克隆存活实验表明使用KU0058684对PARP抑制的敏感性)证实了在静态试验情况中PARP抑制剂的活性。另外，动物模型已被用于分析体外试验和体内药效参数之间的关系。举例来说，Farmer等人已经表明使用KU0058684(一种PARP-1抑制剂)来阻断BRCA2缺失的肿瘤生长的体内疗效。Nature 2005；434：913-7。这表明，对于BRCA1/2突变载体而言PARP-1抑制是可行的癌症治疗。此外，KU0059436(一种PARP-1抑制剂)目前处于晚期实体瘤患者的第一阶段临床试验中。鉴于此信息，已经表现出体外 抑制作用的式(I)、(IA)或(II)的化合物有可能表现出相似的体内(小鼠和人类)疗效。
[2006] 式(I)、(IA)或 (II)的化合物的安全和功效的第二阶段临床试验
[2007] 第二阶段试验的目的是研究式(I)、(IA)或(II)的化合物的副作用，并确定它在治疗局部晚期或转移性乳腺癌或晚期卵巢癌患者中的作用如何。
[2008] 目标：
[2009] 主要目标：
[2010] A.确定式(I)、(IA)或(II)的化合物在局部晚期或转移性乳腺癌或晚期卵巢癌患者中显示为表达BRCA 1或2突变体的反应速率
[2011] B.评估式(I)、(IA)或(II)的化合物在这些患者中的毒性
[2012] 次要目标：
[2013] A.评估用式(I)、(IA)或(II)的化合物治疗的患者中进展时间和总存活率[2014] B.研究式(I)、(IA)或(II)的化合物在这些患者中的药代动力学
[2015] C.评估在BRCA 1和2杂合的患者的外周血淋巴细胞中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性
[2016] 再次要目标：
[2017] A.使用定量印迹免疫检测评价PARP表达
[2018] B.探讨药物基因组学，包括CYP2D6和CYP3A5、药物转运蛋白以及编码PARP酶本身的基因中的多态性
[2019] C.分析肿瘤活检样品(如可能)的BRCA突变状态、PARP活性和PARP表达
[2020] D.采用免疫组织化学技术分析来自初始诊断活检/手术过程(如适用)的石蜡切片中的DNA修复酶状态
[2021] E.分析从原代细胞培养用腹水或胸水流体(如适用)获得的细胞中的DNA双链断裂修复途径功能
[2022] 患者：符合条件的个体是18岁以上的男性和女性
[2023] 标准：
[2024] ●疾病特点：
[2025] ○组织学证实的局部晚期或转移性乳腺癌或晚期卵巢癌
[2026] ○必须满足以下标准之一：
[2027] ■证明有BRCA 1或BRCA 2已知突变的载体
[2028] ■认为高度可能有BRCA 1或2突变的载体(分数≥20/Manchester标准)
[2029] ○对于乳腺癌或卵巢癌患者不超过3个之前化疗方案
[2030] ■对于卵巢癌自从之前的含有卡铂或顺铂化疗超过2个月
[2031] ○可测量的疾病，根据RECIST标准定义并由X射线、CT扫描或MRI测量
[2032] ■骨病患者必须具有其他的可测量疾病以进行评估
[2033] ■先前照射损害不能用于可测量的疾病
[2034] ○没有已知的脑转移瘤
[2035] ○激素受体状态未确定
[2036] ●患者特点：
[2037] ○WHO性能状态0-1
[2038] ○预期寿命≥12周
[2039] ○停经状态未指定
[2040] ○血红蛋白≥9.0g/dL
[2041] ○绝对中性粒细胞≥1,500/mm3
[2042] ○血小板≥100,000/mm3
[2043] ○血清胆红素≤正常上限的1.5倍(ULN)
[2044] ○ALT或AST≤ULN的2.5倍(如果由于肿瘤，则≤ULN的5倍)
[2045] ○肾小球滤过率(GFR)≥50mL/min
[2046] ○不怀孕或哺乳
[2047] ○阴性怀孕测试
[2048] ○能育患者在研究治疗完成之前4周(女性)、之中和之后6个月(男性和女性)必须使用两种高效形式的避孕方法(即，口服、注射或植入荷尔蒙避孕、宫内节育器、避孕套加杀精屏障方法或手术无菌)
[2049] ○能与治疗和后续配合
[2050] ○没有非恶性全身性疾病，包括活失控感染
[2052] ■已经经历了之前恶性肿瘤治疗的潜在治愈性治疗、没有该疾病5年的证据并被视为低复发风险的癌症幸存者有资格
[2053] ○在过去6个月内没有活性或不稳定的心脏疾病或心肌梗死病史
[2054] ■具有心血管迹象或症状的患者应该具有MUGA扫描或超声心动图，并且具有低于正常值体制限制的左心室射血分数(LVEF)的患者应被排除在外
[2055] ○没有在研究员看来不会使患者成为该研究良好候选者的其他病症
[2056] 之前的同步治疗：
[2057] ●自从在前放疗(除姑息原因)、内分泌治疗、免疫治疗或化疗起至少4周(对于亚硝基脲和丝裂霉素C而言6周)
[2058] ●自从之前的主要胸和/或腹部手术和康复起至少4周
[2059] ●允许治疗骨疼痛或皮肤损害的同步放疗，但不能在研究药物的最后给药5天内[2060] ●同步二膦酸盐允许提供的剂量稳定，并且在征集之前至少2周开始治疗[2061] ●从之前的治疗没有尚未解决的毒性(CTCAE≥1级)(除脱发)
[2062] ●没有同步抗癌治疗或研究药物
[2063] ●没有同步长期四环素抗生素治疗(允许短期[5-7天]治疗感染)
[2064] 研究设计：这是剂量升级研究，然后是开放标记多中心研究。患者将根据肿瘤类型(乳腺癌对卵巢癌)和突变状态(BRCA 1对BRCA 2)分级。患者将在30分钟内接受式(I)、(IA)或(II)的化合物(以几个可能剂量之一)，每天一次，第1-5天。每21天治疗重复，12个过程，没有疾病进展或不可接受的毒性。实现稳定或响应疾病的患者可以接受额外的治疗过程，取决于主要研究人员或药物开发办公室(DDO)的判断。患者将接受定期血样收集，以进行药代动力学和药效学研究。通过肿瘤标记(CA 125或CA 15.3)测量、经由液相色谱/质谱/质谱测量的式(I)、(IA)或(II)的化合物的血浆水平、经由西方印迹免疫分析的PARP活性和PARP蛋白表达，对样品进行分析。来自初始诊断活检的石蜡切片也被收集，并通过免疫组织化学技术分析PARP蛋白表达。胸腔和腹水流体可被收集，并通过免疫组织化学技术分析DNA DS断裂修复能力。有些患者也接受肿瘤活检，并且通过验证 的PARP免疫印迹检测来分析样品的BRCA 2突变以及PARP活性。研究治疗完成后，患者需随访28天。
[2065] 主要结果指标：
[2066] ●使用经CT扫描、MRI、普通X射线或其他成像技术临床或放射学测量的肿瘤大小，根据RECIST评价抗肿瘤活性
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