专利汇可以提供稳定的聚乙二醇化干扰素制剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及用海藻糖作为低温保护剂而制备的 聚乙二醇化 干扰素 冻干制剂 。这些制剂具有低 水 分含量,有助于在制剂室温储存期间使聚乙二醇化干扰素稳定。此外,提供制备这些制剂的方法。,下面是稳定的聚乙二醇化干扰素制剂专利的具体信息内容。
1.一种用于制备冻干粉剂的溶液,所述溶液包含聚乙二醇化干扰素、低温保护剂、缓冲剂、稳定剂和注射用水,其中海藻糖占所述低温保护剂至少80%重量,且所述缓冲剂将所述制剂的pH维持在4.5-7.1,以及其中所述聚乙二醇化干扰素由1至4个平均分子量介于
1000-15,000的PEG分子与干扰素α分子缀合组成。
2.权利要求1的溶液,其中所述低温保护剂还包含蔗糖。
3.权利要求1的溶液,其中所述低温保护剂由海藻糖组成。
4.权利要求3的溶液,所述溶液包含90mg/ml海藻糖。
5.权利要求1的溶液,其中所述缓冲剂将所述溶液的pH维持在6.5-7.1。
6.权利要求5的溶液,其中所述缓冲剂由无水磷酸氢二钠和一水磷酸二氢钠组成。
7.权利要求1的溶液,其中所述稳定剂为聚山梨酯。
8.权利要求7的溶液,其中所述聚山梨酯为聚山梨酯80。
9.权利要求1的溶液,其中所述聚乙二醇化干扰素由PEG分子与干扰素α-2b分子之间的共价缀合物组成。
10.权利要求9的溶液,其中所述PEG分子用氨酯键与所述干扰素分子连接。
11.权利要求10的溶液,其中至少15%已连接的PEG分子与所述干扰素α分子的组氨酸残基连接。
12.权利要求11的溶液,其中所述聚乙二醇化干扰素α为PEG12000-干扰素α-2b。
13.权利要求12的溶液,所述溶液由100-300μg/ml的PEG12000-干扰素α-2b、90mg/ml海藻糖二水合物、1.5mg/ml无水磷酸氢二钠、1.5mg/ml一水磷酸二氢钠、0.1mg/ml聚山梨酯80和注射用水组成。
14.一种冻干粉剂,所述冻干粉剂通过将包含聚乙二醇化干扰素、低温保护剂、缓冲剂、稳定剂和注射用水的溶液冷冻干燥制备,其中海藻糖占所述低温保护剂至少80%重量,所述缓冲剂将所述溶液的pH维持在4.5-7.1,所述聚乙二醇化干扰素由1至4个平均分子量介于1000-15,000的PEG分子与干扰素α分子缀合组成,且所述冻干粉剂的水分含量小于
3%。
15.权利要求14的粉剂,所述粉剂的水分含量小于2%。
16.权利要求15的粉剂,所述粉剂于40℃储存30天后具有小于10%的未聚乙二醇化干扰素。
17.权利要求15的粉剂,所述粉剂在筒中冷冻干燥。
18.权利要求17的粉剂,其中所述溶液基本上由100-300μg/ml的PEG12000-干扰素α-2b、90mg/ml海藻糖二水合物、1.5mg/ml无水磷酸氢二钠、1.5mg/ml一水磷酸二氢钠、
0.1mg/ml聚山梨酯80和注射用水组成。
19.权利要求18的粉剂,其中所述冷冻干燥使用包括以下步骤和条件值的冷冻干燥循环进行:
步骤 条件值
装载
温度(℃) 5
压力(mTorr) 环境压力
冷冻
温度(℃) -50
压力(mTorr) 环境压力
时间(hr) 2
退火
温度(℃) -20
压力(mTorr) 环境压力
时间(hr) 6
初始干燥
温度(℃) -20
压力(mTorr) 15
时间(hr) 25
第二次干燥
温度(℃) 5-40
压力(mTorr) 15
时间(hr) 6
卸载
温度(℃) 5
压力(mTorr) 环境压力
。
20.一种制备冻干聚乙二醇化干扰素制剂的方法,所述方法包括:
提供包含聚乙二醇化干扰素、低温保护剂、缓冲剂、稳定剂和注射用水的溶液,其中海藻糖占所述低温保护剂至少80%重量,且所述缓冲剂将所述制剂的pH维持在4.5-7.1,以及其中所述聚乙二醇化干扰素由1至4个平均分子量介于1000-15,000的PEG分子与干扰素α分子缀合组成;
将所述溶液置于玻璃容器中;和
使用冷冻干燥循环将所述溶液冷冻干燥,产生水分含量小于3%的冻干粉剂。
21.权利要求20的方法,其中所述玻璃容器为小瓶。
22.权利要求20的方法,其中所述冷冻干燥循环包括:
于环境压力、-55℃至5℃温度下,将所述玻璃容器装到冷冻干燥器中;
于环境压力、-55℃至-40℃温度下,将玻璃容器温育1-4小时,以便在玻璃容器中冷冻所述溶液;
于环境压力、-25℃至-15℃温度下,将含有所述冷冻溶液的玻璃容器温育4-8小时,以便将所述溶液中的聚乙二醇化干扰素退火;
于8-100毫托(mTorr)压力的真空下,使用初始干燥步骤和第二干燥步骤干燥已冷冻并退火的溶液,其中初始干燥步骤在-30℃至-15℃温度下,进行15-35小时;第二干燥步骤进行5-10小时,于0℃至5℃开始,并于第二次干燥期间逐渐升温至最高达40℃;和于环境压力、25℃或25℃以下的温度下,从所述冷冻干燥器中卸载所述玻璃容器。
23.权利要求22的方法,其中所述玻璃容器为筒,且所述冷冻干燥循环包括以下步骤和条件值:
步骤 条件值
装载
温度(℃) 5
压力(mTorr) 环境压力
冷冻
温度(℃) -50
压力(mTorr) 环境压力
时间(hr) 2
退火
温度(℃) -20
压力(mTorr) 环境压力
时间(hr) 6
初始干燥
温度(℃) -20
压力(mTorr) 15
时间(hr) 25
第二次干燥
温度(℃) 5-40
压力(mTorr) 15
时间(hr) 6
卸载
温度(℃) 5
压力(mTorr) 环境压力
。
24.一种聚乙二醇化干扰素药品,所述药品在玻璃容器中包含冻干粉剂,其中所述冻干粉剂包含聚乙二醇化干扰素、低温保护剂、缓冲剂和稳定剂,其中海藻糖占所述低温保护剂至少80%重量,且所述缓冲剂将所述制剂的pH维持在4.5-7.1,以及其中所述聚乙二醇化干扰素由1至4个平均分子量介于1000-15,000的PEG分子与干扰素α分子缀合组成。
25.权利要求24的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述低温保护剂由海藻糖组成。
26.权利要求24的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述玻璃容器为小瓶。
27.权利要求24的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述缓冲剂由无水磷酸氢二钠和一水磷酸二氢钠组成,且所述稳定剂为聚山梨酯。
28.权利要求27的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述聚山梨酯为聚山梨酯80。
29.权利要求27的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述聚乙二醇化干扰素由PEG分子和干扰素α-2b分子之间的共价缀合物组成,其中所述PEG分子用氨酯键连接至所述干扰素α分子上。
30.权利要求29的聚乙二醇化干扰素药品,其中至少15%已连接的PEG分子与所述干扰素α分子的组氨酸残基连接。
31.权利要求30的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述玻璃容器为具有第一室和第二室的筒,
其中所述冻干粉剂在第一室中,而第二室包含注射用水。
32.权利要求31的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述聚乙二醇化干扰素α为PEG12000-干扰素α-2b。
33.权利要求32的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述冻干粉剂基本上由67.5μg PEG12000-干扰素α-2b、60.780mg海藻糖二水合物、1.013mg无水磷酸氢二钠、1.013mg一水磷酸二氢钠和0.0675mg聚山梨酯80组成。
34.权利要求32的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述冻干粉剂基本上由108μg PEG12000-干扰素α-2b、60.780mg海藻糖二水合物、1.013mg无水磷酸氢二钠、1.013mg一水磷酸二氢钠和0.0675mg聚山梨酯80组成。
35.权利要求32的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述冻干粉剂基本上由162μg PEG12000-干扰素α-2b、60.780mg海藻糖二水合物、1.013mg无水磷酸氢二钠、1.013mg一水磷酸二氢钠和0.0675mg聚山梨酯80组成。
36.权利要求32的聚乙二醇化干扰素药品,其中所述冻干粉剂基本上由202.5μg PEG12000-干扰素α-2b、60.780mg海藻糖二水合物、1.013mg无水磷酸氢二钠、1.013mg一水磷酸二氢钠和0.0675mg聚山梨酯80组成。
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