本发明涉及用作多种抗药性(multi-drug resistance)(MDR)， 特别是由P-糖蛋白(P-gp)的超量产生而引起的MDR的调节剂的化合 物、它们的制备方法以及含有它们的药用和兽用组合物。

肿瘤对某些细胞毒药物治疗的抗性是癌症患者成功化疗的障 碍。肿瘤可对以前治疗所用的细胞毒药物产生抗性。肿瘤也可对以 前未出现过的细胞毒药物显示出内在抗性或交叉抗性，这些细胞毒 药物与以前肿瘤治疗所用的任何药物在结构或作用机制上没有任何 关联。

类似地，某些病原体对以前治疗由这些病原体产生的疾病或紊 乱的药物可获得抗性。病原体也可对以前未出现过的药物显示出内 在抗性或交叉抗性。这种作用的实例包括疟疾、结核病、利什曼原 虫病和痢疾阿米巴的多种抗药性形式。这些现象统称为多种抗药性 (MDR)。

MDR最普遍的形式是细胞膜上的P-gp超量产生而引起的，P-gp 是能够通过将药物泵出而降低药物在细胞内聚集的一种蛋白质。已 表明该种蛋白质是肿瘤细胞中多种抗药性的主要原因(Beck，W.T. Biochem.Pharmacol，1987，36，2879-2887)。

除癌症细胞外，还在包括肝、小肠、肾和血-脑内皮的许多正常 人组织中发现P-糖蛋白。在所有这些组织中P-gps定位于细胞分泌 区域。这种定位表明P-gp在限制外源毒性物质通过生物屏障的吸收 上起作用。

因此，除它们能够增加癌症细胞对细胞毒药物的敏感性的能力 外，预期P-gp抑制剂能增加某些药物的口服净吸收及改善药物通过 血-脑屏障的转运。确已表明给予环胞菌素，即一种P-gp抑制剂， 分别能够增加大鼠对醋丁洛尔和长春花碱2.6和2.2-倍的肠的吸收 (Tereo，T.等，J.Pharm.Pharmacol，1996，48，1083-1089)，而缺 乏此种P-gp基因的小鼠对中枢神经毒杀虫剂伊维菌素显示出高达100 倍增加的敏感性(Schinkel，A.H.等，Cell1994，77，491-502)。除增加 脑中药物水平外，还表明P-gp缺乏的小鼠在许多组织中提高了药物 浓度且降低了药物的消除。

迄今所用的调节MDR的药物(被称为抗性调节剂或RMA)的缺点是 它们常常具有较差的药物动力学方面模式和/或在MDR调节所需的浓 度时具有毒性。

现已发现一系列邻氨基苯甲酸衍生物具有P-gp抑制剂的活性， 因此可用于克服肿瘤及病原体的多种抗药性。它们也可用于改善某 些药物的吸收、分布、代谢及消除特性。

因此本发明提供为式(I)的邻氨基苯甲酸衍生物的化合物或其 药学上可接受的盐： 其中 R、R1和R2，可以相同或不同，各自为H、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧 基、卤素、硝基、或N(R10R11)其中R10和R11可以相同或不同，各自 为H或C1-C6烷基，或R1和R2连接在环b的相邻位置上共同形成亚甲 二氧基或亚乙二氧基； R3是H或C1-C6烷基； R4是C1-C6烷基或R4代表-CH2-或-CH2CH2-，它或者与(i)环b的2位 相连形成一个与环b稠和的饱和的5-或6-元含氮环，或与(ii)环a 上相邻位连有一单键X的位置相连形成一个与环a稠和的饱和的5- 或6-元含氮环； R5是H、OH或C1-C6烷基； X是直接键、O、S、-S-(CH2)p-或-O-(CH2)p-，其中p是1-6的整数； R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基； q是0或1； Ar是不饱和的碳环或杂环基团； R7和R8可以相同或不同，各自为H、未取代或取代的C1-C6烷基、C1- C6烷氧基、羟基、卤素、苯基、-NHOH、硝基、如上定义的N(R10R11)或SR12其中R12是H或C1-C6烷基，或当位于相邻碳原子上时，R7和R8 与它们相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基； R9是苯基或不饱和的杂环基，任何一个都可是未取代的或由C1-C8烷 基、OH、C1-C6烷氧基、卤素、C3-C6环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、 硝基、乙酰基、苯甲酰基或如上定义的N(R10R11)取代，或该苯基或杂 环基的相邻环位置上的两取代基一起形成饱和或不饱和的6-元环， 或形成亚甲二氧基； n是0或1； m是0或1-6的整数。

X连在环a上未被R6占据的2-6位的任何一位。优选它连在3 或4位上。在优选的一系列化合物中，R6在环a的2位而X在3或4 位。当X在环a的3或4位上时，R6可选择占据5位。由于环a的自 由旋转，6位与2位等价。

m值优选为0或1-3的整数，更优选为1或2。q值优选为1。

C1-C6烷基可以是线性的或支链的。C1-C6烷基一般是C1-C4烷基， 如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。卤素是F、 Cl、Br或I。优选卤素为F、Cl或Br。取代的C1-C6烷基一般由一或 多个卤原子取代，如由1、2或3个卤原子取代。该烷基可以是全卤 代烷基，如三氟甲基。

C1-C6烷氧基可以是线性的或支链的。它一般是C1-C4烷氧基，如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁 氧基或叔丁氧基。m是1-6的整数，一般是1、2或3。

不饱和的碳环基团一般是含有至少一个不饱和键的C5-C10的碳环 基团，例如C6-C10芳基如苯基或萘基。不饱和杂环基团一般是含有至 少一个不饱和键的5或6-元杂环，它含有一个或多个选自N、S及O的杂原子，且任选与苯环或第二个这样的5或6-元杂环稠和。

不饱和的杂环基团可以是如呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、异吲哚、 吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、喹啉、喹喔啉、 异喹啉、噻吩并吡嗪、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、嘌呤或三嗪基团。 前所提及的杂环基团可以未取代或由一或多个取代基取代，例如由 一或多个选自OH、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基，如由卤素取代 如CF3，C1-C6烷氧基、硝基和如上定义的氨基N(R10R11)所取代。

优选R9代表的杂环基团包括至少一个氮原子，而由Ar代表的杂 环基团优选包括至少一个氮原子或硫原子。

在优选的一系列化合物中，n是0，R4代表-CH2CH2-，它与环b 的2或6位相连、且同环b形成一个四氢异喹啉基团。或者，n是1， R4代表-CH2-，它与环b的2或6位相连、且同环b形成一个四氢异 喹啉基团。

在另一优选的一系列化合物中，m是1，X是连接于环a的3或 4位的单键，而R4代表-CH2-，它分别与环a邻近3或4位的环位置 相连、且同环a形成一个四氢异喹啉基团。或者，m是0，X是连接 于环a的3或4位的单键，而R4代表-CH2CH2-，其分别与环a邻近3 或4位的环位置相连、且同环a形成一个四氢异喹啉基团。

Ar部分优选为苯、萘、噻吩、噻吩并吡嗪、吡啶、吡嗪、吲哚 或呋喃环。

R9优选为喹啉、异喹啉、喹喔啉、吡啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、 噻唑或异噻唑基团。更优选R9是喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、吡嗪-2- 基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噁唑-4-基或噻唑-4-基。

R、R1和R2独立优选选自H、OH、C1-C6烷氧基和硝基，或R是H 而R1和R2与环b的2和3位、3和4位、4和5位或5和6位相连一 起形成一个亚甲二氧基或亚乙二氧基。

在优选的方面中，本发明的邻氨基苯甲酸或其药学上可接受的 其中R11和R21可以相同或不同，分别是氢或甲氧基； R31和R41可以相同或不同，各自独立选自H、CH3、CF3、F、Cl、Br、 NH2、NO2、NHOH、甲氧基、羟基和苯基；或R31和R41位于邻近的碳原 子上时，它们与相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基； R51是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、2-吲哚基或2-苯并呋 喃基或下式(II’)、(III’)或(IV’)中之一的环： 其中R61和R71可以相同或不同，选自氢、线性或支链的C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、F、Cl、Br、OR12、NO2、二甲 氨基、二乙氨基、乙酰基和苯甲酰基，或R61和R71位于邻近的碳原 子上时，它与相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基； R81和R91可以相同或不同，各自为氢、甲基或甲氧基，或R81和R91位 于邻近的碳原子上时，它们与相连的吡啶环一起形成喹啉或5，6，7，8- 四氢喹啉环系； R101和R111可以相同或不同，各自为氢、甲基或丙酰基，或R101和R111 位于邻近的碳原子上时，它们与相连的碳原子一起形成苯环； R121是H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、苯基、苄基或乙酰基； r是0或1；和 s是1、2或3。

s是1-3的整数，优选为1或2。在优选的一系列式(Ia)化合物 中，r是1，s是2，R11和R21都是甲氧基，R51是2-喹喔啉基、3-喹 啉基、2-吡嗪基或3-吡啶基，所有这些基团都可未取代或被取代。

另一方面，本发明的邻氨基苯甲酸具有下列结构(A)： 其中

(a)  R、R1和R2，可以相同或不同，各自为H、OH、NO2、N(R10R11)、 卤素或C2-C6烷氧基，或R是H而R1和R2与其相连的碳原子一起形成 亚甲二氧基或亚乙二氧基，条件是R、R1和R2不都是H；R3、R5、R6、 R7、R8、R9、Ar、X和m各自定义同上式(I)；或

(b)  R、R1和R2，可以相同或不同，各自为H或OMe，R3、R5、R6、 R7、R8、R9、Ar、X和m各自定义同上。

另一方面，本发明的邻氨基苯甲酸具有下列结构(B)： 其中R、R1-R3、R5-R9、Ar和n定义同上式(I)。

另一方面，本发明的邻氨基苯甲酸具有下列结构(C)： 其中R、R1-R3、R5-R9、Ar、X和m定义同上式(I)。

另一方面，本发明的邻氧基苯甲酸具有下列结构(D)： 其中R、R1-R9、Ar、m和n定义同上式(I)，X在环a的3或4位上， 其定义同上式(I)。

在优选的一系列式(I)化合物中，R4是C1-C6烷基。优选R、R1和 R2各自为H、OH或甲氧基。

在环a上，R6可与2-6位的任一位相连。一般R6与环a的2位 相连。

本发明优选的化合物的实例如下。                      化学名称 化合物 编号 2-氯-喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9591 4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧 基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰 基}-苯基)-酰胺 9592 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 9594 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩-3-基)-酰胺 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-二甲氨基-苯 基)-酰胺 9595 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-二甲氨基-苯 基)-酰胺 9596 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩-3-基)-酰 胺 9597 喹喔啉-2-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-吡啶-2-基)-酰 胺 9600 4-羟基-喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9606 喹喔啉-2-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲基-噻吩-2- 基)-酰胺 9608 喹啉-3-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲基-噻吩-2- 基)-酰胺 9609 喹喔啉-2-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基- 氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9612 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨 基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9613 喹喔啉-2-甲酸{2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9614 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 9615 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲硫烷基 (sulfanyl)-苯基)-酰胺 喹啉-3-甲酸(4-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩-3-基)-酰胺 9616 N-(4-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩-3-基)-6-甲基-烟酰 胺 9617 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙硫烷基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9621 喹啉-3-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-吡嗪-2-基)-酰胺 9622 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙氧基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9623 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9625 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]- 苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9626 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9628 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(7，8-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9629 喹啉-3-甲酸{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙 基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9630 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲基-苄基)-甲基-氨 基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9631 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9632 喹啉-3-甲酸(2-{3-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9633 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9634 2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9635 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-乙基-氨 基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9636 2-甲基-噁唑-4-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9638 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)- 甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9639 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[甲基-(3，4，5-三甲氧基-苄基)- 氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9640 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[丁基-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨 基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9641 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-丁氧基-3-甲氧基-苄基)-甲 基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9642 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二氟-苄基)-甲基-氨基]- 乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9643 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二喔星-6- 基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰 胺 9645 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-异丙氧基-3-甲氧基-苄基)- 甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9646 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-甲基- 氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9647 喹啉-3-甲酸(2-{4-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 9648 喹啉-2-基)-2-羟基-丙氧基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)- 酰胺 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-甲基- 氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9649 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-2-甲基-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰 胺 9650 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基}-苯基)- 酰胺 9651 喹啉-3-甲酸[2-(4-{[(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-甲 基-氨基]-甲基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9652 5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{3-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9653 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-苯基氨基甲酰基}-苯基)- 酰胺 9654 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-二甲氨基-苄基)-甲基-氨 基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9655 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-甲 基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-4，5二甲氧基-苯基]- 酰胺 9656 5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基}- 苯基)-酰胺 9657 吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-2-甲基-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰 胺 9658 吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基}-苯基)- 酰胺 9659 喹啉-3-甲酸(2-{3-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9660  N-[2-(4-{[(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]- 甲基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺 9661 喹啉-3-甲酸[5-氯-2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲 基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9663 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环 戊烯并[4，5-g]异喹啉-6-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}- 苯基)-酰胺 9664 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二乙氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9665 喹啉-3-甲酸(6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩并[2，3-b]吡 嗪-7-基)-酰胺 9666 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨 基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺 9667 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨 基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-5-甲基-苯基]-酰胺 9668 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-异丙基- 氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺 9669 喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨 基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-5-硝基-苯基]-酰胺 9677 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9304 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-6-氯-苯甲酰胺 9405 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-5-氯-苯甲酰胺 9354 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-氯-苯甲酰胺 9350 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-氯-苯甲酰胺 9401 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-5-溴-苯甲酰胺 9394 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-氟-苯甲酰胺 9349 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺 9398 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 9399 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-羟基-苯甲酰胺 9424 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-硝基-苯甲酰胺 9420 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-氨基-苯甲酰胺 9435 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-5-苯基-苯甲酰胺 9432 3-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-萘-2-甲酸[2-(6，7-二甲氧基 -3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-酰胺 9410 2-(4-二甲氨基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9256 2-(4-丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9297 2-(4-戊基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9395 2-(4-环己基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9331 联苯基-4-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9294 萘-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9295 苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基 -3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}- 酰胺 9302 2-(4-二乙氨基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9310 2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9334 2-苯甲酰氨基-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9351 2-(4-溴-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9380 2-(4-硝基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9381 2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9426 2-(4-苯甲酰基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 9427 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 2-(4-苄基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9442 2-(4-环己氧基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9459 2-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9460 吡啶-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9377 N-{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙 基氨基甲酰基]-苯基}-烟酰胺 9359 N-{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙 基氨基甲酰基]-苯基}-异烟酰胺 9384 吡嗪-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9391 喹喔啉-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9347 异喹啉-1-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9383 喹啉-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9385 异喹啉-3-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9389 喹啉-3-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9397 噻吩-3-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 9365 1H-吲哚-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 9367 喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9531 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-羟氨基-苯 基)-酰胺 9542 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲基-苯基)- 酰胺 9543 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-羟基-苯基)- 酰胺 9554 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-硝基-苯基)- 酰胺 9541 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯 基)-酰胺 9561 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氟-苯基)-酰 胺 9562 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-3-氟-苯基)-酰 胺 9564 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-氟苯基)-酰胺 9568 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4，5-二甲氧基- 9573 苯基)-酰胺 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9544 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氟-苯基)-酰胺 9571 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-氟-苯基)-酰胺 9574 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4，5-二甲氧基-苯 基)-酰胺 9576 喹啉-3-甲酸(6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯并[1，3]间二氧 杂环戊烯-5-基)-酰胺 9578 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-硝基-苯基)-酰 胺 9581 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲基-苯基)-酰 胺 9584 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-甲基-苯基)-酰 胺 9588 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-氯-苯基)-酰胺 9593 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氯-苯基)-酰胺 9586 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氨基-苯基)-酰 9589 胺 喹啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9545 5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯 基)-酰胺 9590 吡啶-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9472 N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-烟酰胺 9482 N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-异烟酰胺 9483 吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9493 5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9527 N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-6-甲基-烟酰胺 9557 N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-6-甲氧基-烟酰胺 9582 5-丙酰基-吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰 胺 9569 2-苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9456 2-苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-4-甲基-苯甲酰胺 9511 2-苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 9510 喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-5-甲基-苯甲酰胺 2-苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-6-甲基-苯甲酰胺 9512 2-(2-氟-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9489 2-(3-氟-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9500 2-(4-氟-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9501 2-(2，4-二氟-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9513 2-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9514 2-(2-氯-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9494 2-(3-氯-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9495 2-(4-氯-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9496 2-(2-甲基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9497 2-(3-甲基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9503 2-(4-甲基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9504 2-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9477 2-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 9517 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 2-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9518 2-(2-羟基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 二氯-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9535 2-(3-羟基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9549 2-(4-羟基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9559 乙酸2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基氨基甲酰基)-苯基 酯 9534 乙酸3-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基氨基甲酰基)-苯基 酯 9540 乙酸4-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基氨基甲酰基)-苯基 酯 9548 2-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9523 2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9524 2-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9556 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9447 2-(4-环己基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9461 萘-1-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9470 萘-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9476 2-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9536 2-(3，4-二甲基-苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺 9538 噻吩-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9471 噻吩-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9492 呋喃-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9526 1H-吲哚-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9515 苯并呋喃-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9539 2-(4-环己基-苯甲酰氨基)-N-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-苯甲酰胺 9466 2-(4-环己基-苯甲酰氨基)-N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基)-乙基]-苯甲酰胺 9479 喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 9567 喹喔啉-2-甲酸{2-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基甲基)苯基氨基甲酰基]-苯基)-酰胺 9572 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙 9577 基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺 喹啉-3-甲酸{2-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-苯基)-酰胺 9585

式(I)化合物可通过以下方法制备，该方法包括：

(a)将式(VI)的氨基苯甲酰胺 其中Ar、R7和R8定义同上，Z是以下部分： 其中m、n、q、R、R1-R6及X定义同上，用式R9-COOH的羧酸或其活 化衍生物进行处理，其中R9定义同上；或

(b)将式XII化合物： 其中Ar、R5、R6-R9、X、q和m定义同上，用式XX的胺处理： 其中R、R1-R4和n定义同上；而且如果需要可移去任何任选存在的 保护基，和/或如果需要，可将一种式(I)化合物转化成另一种式(I) 化合物和/或，如果需要，可将一处式(I)化合物转化成其药学上可 接受的盐和/或，如果需要，可将盐转化成游离的式(I)化合物。

在方法变种(a)中，羧酸R9-COOH可商业获得或可按照以下参考实 施例6A中的说明来制备。该酸可被活化成相应的酰氯R9-COCl。它可 由商业获得或通过将游离羧酸R9-COOH用亚硫酰氯处理而制得。或 者，羧酸R9-COOH可用环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对- 甲苯磺酸盐及1-羟基苯并三唑，或用碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓活化。

通式VI的氨基苯甲酰胺可通过以下流程1中说明的三条路线其 一来获得，其中Z、R7、R8和Ar定义同上。第一条路线包括使适当 取代的商业上可获得的邻氨基苯甲酸IV与式IX的胺直接偶合(步骤 iii)，其在以下的参考实施例4A中有更详尽的说明。式IX的原料 胺按以下参考实施例1A中的说明来制备。

第二条路线包括使适当取代的商业上可获得的硝基苯甲酸III偶 合、随后将硝基还原为氨基(步骤i和ii)。这些步骤在以下的参考 实施例2A和3A中分别有更详尽的说明。第三条路线包括四步，由 商业上可获得的氨基酯VII开始。该条路线在以下的参考实施例5 中有更详尽的说明。 流程1

在方法变种(b)中，式XX的胺是熟知的化合物或可用有机化学中 常规的技术由已知的原料来制备，例如按实施例3中的说明制备。 式XII的中间体溴化物通过相应的式XVII羟基化合物用溴化剂处理 来制备。适当的溴化剂包括N-溴代琥珀酰亚胺。式XVII羟基化合物 按流程2中的说明制备。流程2的反应在以下参考实施例7中有更 详尽的说明。 流程2 原料式XIII氨基衍生物(其中P是羟基保护基)通过将相应的被保护 的硝基衍生物还原来制备，如在EtOH中、在PtO2存在下用H2处理而 制备。被保护的硝基衍生物通过将未保护的硝基衍生物用提供基团P 的保护基处理而得。

步骤(i)一般通过使式XIII和XIV化合物在碱如三乙胺存在下反 应进行。将得到的化合物在步骤(ii)中还原，如在以上制备化合物 XIII中所说明的条件下还原，得到式XV的中间体化合物。

步骤(iii)包括在有机溶剂中、在碱存在下，将式XV化合物用化 合物R9-COCl处理，得到式XVI化合物。将后一化合物在步骤(iv)中 脱保护，将得到的式XVII脱保护衍生物用步骤(v)中的溴化剂处理， 得到所需的式XII化合物。

式(Ia)化合物可通过下法制备，该方法包括：

(a’)将式VIII’的氨基苯甲酰胺 其中R31和R41定义同上，如果需要，可任选被保护，Z’是以下部分 其中r、s、R11和R21定义同上，用式R51-COOH的羧酸或其活化衍生 物处理，其中R51定义同上；或

(b’)将式XII’化合物： 其中R51定义同上，用式IX’的胺处理： 其中r、s、R11和R21定义同上，生成式(Ia)化合物其中R31和R41都 是氢；或

(c’)将式XIII’的氮杂内酯： 其中R51定义同上，用式(IX’)的胺处理 其中r、s、R11和R21定义同上，生成式(Ia)化合物其中R31和R41都 是氢；而且如果需要可脱去任何任选存在的保护基，和/或如果需要， 可将一种式(Ia)化合物转化成另一种式(Ia)化合物和/或，如果需 要，可将一种式(Ia)化合物转化成其药学上可接受的盐和/或，如果 需要，可将盐转化成游离的式(Ia)化合物。

在方法变种(a’)中，羧酸R51-COOH可商业获得或可按照以下参考 实施例6B中的说明来制备。该酸可被活化成相应的酰氯R51-COCl。 它可由商业获得或通过将游离羧酸R51-COOH用亚硫酰氯处理而制得。 或者，羧酸R51-COOH可用环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基- 对-甲苯磺酸盐及1-羟基苯并三唑，或用碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓活 化。

通式VIII’的2-氨基苯甲酰胺可通过二条路线其一来制备。第一 条路线包括将相应的2-硝基苯甲酰胺还原，如在PtO2催化剂存在下 用氢气处理。该2-硝基苯甲酰胺又可通过将相应的任选活化的2-硝 基苯甲酸用同上定义的式IX’处理而制得。式IX’的胺的制备按以下 参考实施例1B中的说明。合成VIII’中间体的步骤在下列流程3中 说明。流程中的步骤(i)、(ii)和(iii)分别在以下的参考实施例2B、 3B和4B中说明，步骤(iii)在参考实施例4B中说明。胺IX’的制备 在参考实施例1B中说明。 流程3

在方法变种(b’)中，式XII’中间体通过将相应的甲基酯的水解制 备，后者通过在三乙胺存在下、在二氯甲烷中将商业上可获得的邻 氨基苯甲酸甲酯用酰氯处理而制备。这些步骤在以下参考实施例6 中说明。

在方法变种(c’)中，式XIII’的氮杂内酯通过将商业上可获得的 邻氨基苯甲酸用通式R51-COCl酰氯在吡啶或吡啶/二氯甲烷混合液中 于0℃下处理3-8小时而制备。

通过常用的方法，可将式(I)化合物转化成药学上可接受的盐， 盐也可转化成游离的化合物。盐可以是单-或双-盐。当式(1)化合物 的结构中有两个碱性氮原子时可以形成双盐。适当的盐包括与药学 上可接受的无机或有机酸形成的盐。无机酸的实例包括盐酸、硫酸 和正磷酸。有机酸的实例包括对-甲苯磺酸、甲磺酸、粘酸和琥珀酸。 双盐特别包括双-盐酸盐和双-甲磺酸盐。

通过常用的方法，可将式(I)化合物任选转化成另一种式(I)化合 物。例如，可将含有酯化羟基如-OCOMe的式(I)化合物通过水解如碱 解转化成含有游离羟基的式(I)化合物。含有游离羟基的式(I)化合 物可通过酯化，如与适当羧酸、酰卤或酸酐反应，转化成含有酯化 羟基的式(I)化合物。

含有卤素的化合物通过Suzuki偶合(Miyaura M，Yanagi T和 Suzuki，A，Synth.Commun.1981，第11卷，第513页)可转化成含有 芳基的化合物。含有硝基的式(I)化合物通过还原，如在PtO2催化剂 存在下用氢气处理，可转化成含有氨基的式(I)化合物。类似地，含 有硝基的式(I)化合物通过还原，如在适当控制的条件下、在PtO2催 化剂存在下用氢气处理，可转化成含有羟氨基-NHOH的式(I)化合物。

显示多种抗药性的癌细胞被称为MDR细胞，其与相应的药物敏感 细胞相比对细胞内药物蓄积显示出降低作用。如前所述，用衍生的MDR 细胞系体外研究已表明：MDR一般与具有药物结合性质的质膜糖蛋白 (P-gp)表达的增加有关。P-gp被认为对许多疏水性药物起着外向通 量泵的作用，用克隆的P-gp进行的转染研究已表明：其超表达可给 予细胞MDR表现型：例如，见Ann.Rev.Biochem 58 137-171(1989)。

P-gp在正常组织中的主要作用是从细胞中输出细胞内毒素。有 证据表明P-gp的超表达在多种抗药性上可起着临床作用。在许多种 人类癌症-白血病、淋巴瘤、肉瘤和癌中已检测到P-gp mRNA或蛋白 质水平增加。的确，在许多情况下已发现P-gp水平在化疗复发后获 得的肿瘤活体组织中增加。

已表明对P-gp介导的MDR中P-gp作用的抑制可导致细胞中抗癌 药物的净蓄积。例如，已表明异搏定，一种熟知的钙通道阻滞剂， 可在体内及体外使MDR细胞对长春花生物碱敏感：Cancer Res.，41，1967-1972(1981)。所推测的作用机制为与抗癌药物竞争 地与P-gp结合。已经说明了一大范围的结构不相关的抗性调节剂通 过该机制起作用如三苯氧胺(他莫昔芬：ICI)和有关的化合物，及环 胞菌素A和衍生物。

在生物学试验中已发现式I的邻氨基苯甲酸衍生物及其药学上可 接受的盐(以后称之为“本发明化合物”)具有P-gp抑制剂的活性。 可用它们调节MDR，特别是P-gp介导的MDR。该结果在以下的实施 例1中列出。作为P-gp抑制剂，本发明化合物可用作多种抗药性调 节剂，也被称为抗性调节剂或RMAs。本发明化合物可调节，如减少 或消除多种抗药性，特别是P-gp介导的多种抗药性。

因此，本发明化合物可用在增强对肿瘤细胞具有细胞毒性的药物 的细胞毒性的方法中。这种方法包括，如当肿瘤细胞暴露于细胞毒 药物成问题时给予该肿瘤细胞一个本发明的化合物。因此可增加化 疗或抗肿瘤剂的治疗作用。在化疗期间肿瘤细胞对细胞毒药物的多 种抗药性可被降低或消除。

本发明化合物也可用在其中致病病原体显示出多种抗药性，尤其 是P-gp介导的多种抗药性如疟疾(疟原虫属恶性疟疾)、结核病、利 什曼原虫病和痢疾阿米巴的多种抗药性形式的疾病的治疗的方法 中。这种方法包括，如，给予一个本发明的化合物及病原体对其显 示出多种抗药性的药物(分别给药、同时给药或顺序给药)。因此可 以增强药物对多种抗药性病原体的治疗作用。

可用包括给予一种本发明化合物的方法来治疗患有肿瘤的人或动 物患者对化疗药物的抗性。将本发明化合物以有效剂量给药以增强 该化疗药物的细胞毒性。本发明文中提出的化疗或抗肿瘤药物的实 例包括长春花生物碱如长春花新碱和长春花碱；anthracycline抗生 素如道诺红霉素和阿霉素；米托蒽醌；放线菌素D；紫杉碱(taxanes) 如紫杉醇；表鬼臼毒如表鬼臼毒吡喃葡萄糖苷和普卡霉素 (plicamycin)。

本发明化合物也可用在增强治疗药物的吸收、分布、代谢和/或 消除特性的方法中，该方法包括给患者分别、同时或按顺序服用一 种本发明化合物和该治疗药物。该方法特别用于增强治疗药物进入 中枢神经系统，或增强治疗药物的口服吸收。

例如，本发明化合物可用在使药物易于通过血脑屏障的转运的方 法中，及用于治疗AIDS或AIDS相关的综合征。需此治疗的人或动 物患者可通过包括给予一种本发明化合物的方法来治疗。

本发明化合物可通过各种剂量形式给药，例如口服如以片剂、胶 囊剂、糖包衣或膜包衣的片剂、液体溶液或悬浮液的形式，或非肠 道给药如肌内、静脉或皮下给药。因此本发明化合物可通过注射或 输注给药。

给药剂量依据各种因素，包括患者的年龄、体重和病情以及给药 途径。但是，一般地成人单独服用本发明化合物时，每种途径给药 所采用的剂量为每公斤体重0.001-50mg，最常用为0.01-5mg。例如， 可以每日1-5次通过大量输注、几小时间灌注和/或重复给药的方式 给予该剂量。

可将式(I)的邻氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐制成包 括药学上或兽药上可接受的载体或稀释剂的药用或兽用组合物。该 组合物一般按常用的方法制备，并且可以药学上或兽药上适当的方 式给药。因此我们提供了包含一种本发明化合物用作多种抗药性调 节剂的药物。

本发明化合物可以如下的任何常用方式给药：

A)口服，如，片剂、包衣片、糖锭剂、锭剂、糖锭、水性或油 性混悬液、液体溶液、分散性粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或 糖浆剂或酏剂。口服使用的组合物可根据本领域中制备药用组合物 所熟知的任何方法来制备，此类组合物可含有一种或多种选自甜味 剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药用美观且可口的制剂。

片剂包含的活性组分与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋 形剂的混合物。这些赋形剂可以是如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、 碳酸钠、乳糖、葡聚糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、 磷酸钙或磷酸钠；成粒剂或崩解剂，例如玉米淀粉、藻酸、藻酸盐 或甘醇酸淀粉钠；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂， 例如二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或滑石粉；泡腾混合 物；着色剂、甜味剂、湿润剂如卵磷脂、多乙氧基醚或硫酸月桂酯。 片剂可不包衣或可通过已知的技术包衣以延缓在胃肠道的崩解和吸 收，由此在较长时间内提供延缓作用。例如可以应用一种时间延缓 物质如单硬脂酸甘油酯或二单硬脂酸甘油酯。这些制剂可用已知的 方法制备，例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣过程。

口服制剂也可是硬胶囊，其中将所述活性成分与惰性固体稀释剂 如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或是软胶囊，其中所述活性成 分单独存在或可与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油相混 合存在。

水性混悬液含有与适于制备液体混悬液的赋形剂混合的活性物 质。这些赋形剂为混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶； 分散剂或湿润剂可以是自然界存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧 与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪 醇的缩合产物如十七烷基乙烯氧基十六醇(heptadecaethylene oxycetanol)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合 产物如聚乙烯山梨醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖 醇酐的部分酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。

该水性混悬液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙 酯或正丙酯，一种或多种着色剂，例如蔗糖或糖精。

油性混悬液可通过将活性成分混悬于植物油，例如花生油、橄榄 油、芝麻油或椰子油，或混悬于矿物油如液体石蜡中而制成。油性 混悬液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。

为提供可口的制剂，可加入如以上所提的甜味剂或矫味剂。这些 组合物可通过加入抗氧剂如抗坏血酸加以保存。适于通过加入水而 制成水性混悬液的分散性粉末和颗粒提供与分散剂或湿润剂、混悬 剂及一种或多种防腐剂相混合的活性成分。适当的分散剂或湿润剂 和混悬剂已在上面提及说明。也存在其它的赋形剂，如甜味剂、矫 味剂和着色剂。

本发明的药用组合物也可是水包油型乳液形式。油相可以是植物 油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或这些油的混合物。 适当的乳化剂可以是天然存在的胶，如阿拉伯胶或西黄蓍胶、天然 存在的磷脂，如大豆卵磷脂，及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部 分酯，如脱水山梨醇单油酸酯，及该部分酯与环氧乙烷的缩合产物， 如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液也可含有甜味剂和矫味剂。 糖浆剂和酏剂可用甜味剂，如甘油、山梨醇或蔗糖来配制。特别是 糖尿病患者的糖浆剂可含有只用于载体的物质，如山梨醇，它不代 谢成葡萄糖或仅代谢极少量为葡萄糖。

这些剂型也可含有润药、防腐剂、矫味剂和着色剂；

B)非肠道给药(或是皮下、或是静脉内、或是肌内、或是胸骨内、 或是通过输注技术)是以无菌注射水性或油性混悬液的形式进行。该 混悬液可根据熟知的技术用那些有适当分散作用的前面提到的湿润 剂和混悬剂制成。该无菌注射制剂可以是溶于非毒性的非肠道可接 受的稀释剂或溶液中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇 中的溶液。

所用的可接受的介质和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶 液。另外，常用无菌的固定油类作为溶剂或混悬介质。为此可使用 任何温和的固定油，包括合成的单或双甘油酯。另外脂肪酸如油酸 可用于注射剂的制备中。

C)吸入给药是以气雾剂或喷雾溶液的形式进行。

D)直肠给药是以栓剂的形式进行，该栓剂通过将药物与适当的非 刺激性的赋形剂混合而成，该赋形剂常温下是固体但在直肠温度是 液体，因此可在直肠处融化而释放药物。这些物质是可可油及聚乙 二醇；

E)局部给药可以搽剂、软膏、凝胶、洗眼剂、溶液或混悬液的形 式进行。

每日剂量可在较大范围内变化，将在每个个别情况下调整以符合 单独需要。总之，对于成人给药，每日适当的剂量范围约5mg-约500mg， 但若情况紧急可超过该上限。每日剂量可以单剂量或分剂量给予。

用以下实施例进一步说明本发明。

实施例1：式(I)化合物和其盐用作MDR调节剂的实验 材料和方法

于37℃、5％CO2中，将EMT6小鼠乳腺细胞系和该MDR抗性的亚 系AR 1.0在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基 中培养。胰蛋白酶消化后(0.25％胰蛋白酶，0.2g/l，EDTA)，将细胞 对亲体细胞系在200分之1和2000分之1之间传代，对MDR抗性亚 系在20分之1和200分之1之间传代。 1.药物蓄积测定

测定前48小时，将AR 1.0细胞接种到96孔不透明培养板上 (Canberra Packard)。该测定培养基含有氚标记道诺红霉素(DNR)(0.3 μCi/Ml)、细胞毒药物和未标记DNR(2μM)的混合液。将式(I)化合 物用测定培养基连续稀释成0.508nM-10μM的浓度范围。将这些细 胞在37℃下孵育1小时，然后洗涤，测定有放射性的细胞。用蓄积 的IC50来表示结果，其中100％蓄积是指在已知100μM浓度的RMA异 搏定存在下的观察结果。

结果在下表A中列出。

                     表A     化合物编号     IC50(μM)     蓄积     9591     0.425     9592     ＞10     9594     0.087     9595     0.37     9596     0.132     9597     0.087     9600     0.199     9606     ＞10     9608     0.224     9609     0.431     9612     0.087     9613     0.098     9614     0.278     9615     0.213     9616     0.113     9617     0.203     9621     0.453     9622     0.207     9623     1.89     9625     0.347     9626     0.278     9628     2.27     9629     ＞10     9630     0.235     9631     0.669     9632     0.431     9633     0.593     9634     6.955     9635     0.669     9636     0.184     9638     0.552     9639     0.108     9640     0.194     9641     0.0019     9642     0.341     9643     0.425     9645     0.179     9646     0.295     9647     0.033     9648     0.038     9649     0.188     9650     0.061     9651     0.071     9652     0.064     9653     0.490     9654     0.135     9655     0.557     9656     0.188     9657     0.343     9658     2.90     9659     1.38     9660     6.424     9661     0.362     9663     0.175     9664     1.679     9665     0.389     9666     8.672     9667     0.076     9668     0.087     9669     0.469     9677     0.169     9304     1.2     9405     0.3     9354     0.6     9350     0.8     9401     3.0     9394     3.4     9349     0.3     9398     1.5     9399     5.0     9424     2.5     9420     1.9     9435     1.9     9432     3.2     9410     3.0     9256     1.7     9297     0.4     9395     1.3     9331     1.3     9294     0.4     9295     0.39     9302     5.0     9310     1.2     9334     1.3     9351     9.0     9380     0.9     9381     3.0     9426     0.69     9427     0.53     9442     1.0     9459     0.65     9460     1.0     9377     5.5     9359     ＞10     9384     ＞10     9391     ＞10     9347     3.0     9383     2.0     9385     1.2     9389     1.8     9397     10     9365     2.0     9367     1.0     9531     0.035     9542     0.13     9543     0.07     9554     0.99     9541     0.02     9561     0.055     9562     0.024     9564     0.2     9568     0.017     9573     0.0095     9544     0.05     9571     0.022     9574     0.019     9576     0.064     9578     0.084     9581     0.015     9584     0.36     9588     0.094     9593     0.014     9586     0.18     9589     1.0     9545     0.8     9590     0.097     9472     0.5     9482     0.54     9483     1.7     9493     0.22     9527     0.052     9557     0.012     9582     1.27     9569     0.93     9456     0.3     9510     0.71     9511     0.37     9512     3.9     9489     0.15     9500     0.19     9501     0.12     9513     0.2     9514     0.25     9494     0.4     9495     0.5     9496     0.48     9497     1.6     9503     2.0     9504     0.26     9477     0.41     9517     0.4     9518     0.3     9535     0.45     9549     4.3     9559     2.06     9534     0.14     9540     1.2     9548     4.9     9523     1.6     9524     1.0     9556     0.86     9447     0.7     9461     1.8     9470     1.3     9476     0.35     9536     0.45     9538     0.22     9471     0.2     9492     1.0     9526     1.4     9515     1.2     9539     0.22     9466     1.4     9479     2.1     9567     0.16     9572     0.053     9577     0.32     9585     0.04 2.阿霉素毒性的增强

(a)  检测所选的式I化合物在AR 1.0细胞中增强阿霉素毒性 的能力。在最初增殖测定中，将化合物对单独对AR 1.0细胞无毒的 固定浓度的阿霉素(0.34μm)氚化。与阿霉素一起孵育四日后，用比 色的硫氰胺B(sulphorhodamine)实验(Skehan等；J Natl.Cancer Inst.82第1107-1112页(1990))测定增殖。结果见表B。

(b)  将细胞与氚化的阿霉素(0.263nM-17.24μM)在一定浓度的 各化合物存在下培养四日。按上述引文中Skehen等的说明对增殖进 行定量。得到阿霉素本身及与各化合物的IC50(将未处理的对照物的 增殖减少50％所需要的浓度)，并用于计算增强指数(PI)： 结果见表C1和C2。 表B   化合物编号   化合物毒性   (IC50μM)   与细胞毒药物的       毒性     (IC50μM)     9304     8.0     0.15     9405     22     0.09     9354     8.0     0.15     9394     10     0.1     9349     5.5     0.14     9424     39     2.6     9420     7.0     0.4     9435     9.0     0.4     9432     35     0.2     9256     40     0.3     9297     18     0.33     9395     9.0     0.15     9331     7.0     0.04     9295     40     0.6     9310     22     0.24     9334     8.0     0.05     9351     43     1.3     9380     40     0.5     9381     50     1.5     9426     7.0     0.06     9427     10     0.10     9442     7.2     0.05     9459     8.5     0.09     9460     7.5     0.18     9347     35     0.6     9383     40     1.0     9385     40     0.55     9389     30     0.3     9365     42     0.8     9367     15     0.5     9531     1.1     0.005     9542     1.9     0.014     9543     0.9     0.008     9554     3.0     0.05     9541     0.86     0.006     9561     13     0.01     9562     1.7     0.0028     9564     0.4     0.008     9568     2.8     0.0034     9573     4.0     0.0004     9544     1.9     0.0077     9571     2.0     0.0008     9574     0.32     0.005     9576     0.93     0.0018     9578     0.9     0.0014     9581     0.31     0.0038     9584     8.6     0.015     9588     6.7     0.005     9593     7.0     0.005     9586     7.4     0.04     9589     36.8     4.4     9545     1.7     0.07     9590     9.5     0.05     9472     6.5     0.12     9482     12     0.22     9483     8.5     0.35     9493     9.0     0.05     9527     4.5     0.007     9557     9.0     0.02     9569     0.19     0.008     9456     5.0     0.03     9510     2.8     0.05     9511     4.0     0.06     9489     7.0     0.05     9500     5.0     0.009     9501     3.0     0.04     9514     7.0     0.07     9494     9.0     0.05     9495     4.0     0.04     9496     4.0     0.03     9497     9.0     0.08     9503     3.5     0.09     9504     5.0     0.06     9477     4.0     0.04     9517     2.0     0.05     9518     1.5     0.019     9535     2.6     0.015     9549     5.6     0.52     9534     6.6     0.0002     9540     6.2     1.0     9548     1.8     1.0     9447     6.8     0.065     9461     7.5     0.3     9470     3.5     0.075     9476     2.0     0.02     9536     2.65     0.015     9538     2.3     0.014     9471     2.6     0.02     9492     3.0     0.02     9539     1.7     0.011     9466     6.0     0.05     9567     1.7     0.028     9572     1.7     0.014     9577     7.7     0.00035     9585     9.2     0.022 表C1     在RMA浓度下的增强指数 化合物编号   100nM   50nM   30nM   20nM   10nM     9594     601     307     159     11     9595     45     2.99     1.93     1.45     9596     354     131     44     2.68     9597     878     551     382     80     9600     2.55     1.98     9608     178     118     60     31     6.7     9609     68     19     7.4     3.4     1.4     9612     171     149     95     11     9613     168     97     35     3     9614     52     32     9     2     9615     175     85     23     2     9616     185     143     142     13     9617     81     15     4     1.5     9621     25     4.4     1.6     1.3     1.0     9622     79     46     15     8     1.8     9625     60     7     4     1     9626     27     8     4     1.2     9630     26     6     2     1     9631     67     20     9     1     9632     8     2.7     2.1     1.1     9633     13.7     3.4     1.3     1.0     9635     7     2     1.3     9636     131     46     22     2.6     9638     2.6     1.5     1.1     9639     136     78     34     2.6     9640     23.8     4.6     2.5     1     9641     162     46     17     1.5     9642     14     2.5     1.2     1.0     9643     6.7     2.4     1.5     1.0     9645     7.2     2.1     1.3     1.0     9646     4.8     1.3     1.1     1.0     9647     6     1     9648     34     16     9649     66     60     46     53     9650     33     14     3     3     9651     2.2     1.1     9652     7.6     1.8     1.2     9655     65     37     13     1.8     9660     1.4     1.2     1.1     9661     195     71     38     1.2     9663     82     74     80     50     9664     116     37     1.9     1     9665     50     28     7     1.4     9667     9668     9669     9677 表C2   化合物编号               在RMA浓度下的增强指数   500nM   300nM   100nM   30nM   10nM     9304     30     9405     8.6     9354     20     9394     12     9349     22     9424     37     9420     25     9297     16     9395     21     9331     120     40     9294     71     18     9295     16     9426     65     9427     32     14     9442     67     27     9459     112     45     9460     36     18     9531     160     150     120     30     9542     160     128     9543     150     150     120     24     9554     90     9541     160     160     150     75     9561     100     60     14     9562     83     60     40     9564     129     9568     88     60     23     9573     100     94     83     9544     150     120     67     15     9571     100     100     38     9574     94     60     16     9576     280     225     78     9578     188     43     9581     300     90     9584     36     2.1     9588     68     6     9593     57     6     9586     6     5     9589     1     1     9590     14     2     9483     24     14     9493     200     85     7.6     9527     120     103     50     11     1.5     9557     100     1.2     9456     112     9510     267     120     12     9511     214     120     12     9489     303     192     77     9500     300     97     5.5     9501     183     69     1.9     9514     120     40     9494     148     38     9495     567     261     15     1.3     9496     825     254     19     1.6     9497     200     52     9503     77     36     9504     267     150     34     9477     63     29     9417     120     40     9518     240     120     9535     128     32     9447     340     40     9461     30     13     9470     90     26     9476     136     83     9536     128     32     9538     128     43     9471     230     115     9539     128     32     9466     60     30     9567     112     8     1.7     9572     83     25     2.7     9577     112     18     2.2     9585     7.2     1.3 3.各种细胞毒药物的毒性的增强

按照以上阿霉素测定时所述的流程测定使用各种细胞系及除阿霉 素以外的各种细胞毒药物的所选化合物的增强指数，结果见表D。

                     表D       在RMA浓度下的增强指数    化合物     编号   细胞系   细胞毒药物     50nM     30nM     10nM     9594   2780AD     紫杉醇     1126     425     18     9594   H69/LX4   长春花新碱     356     79     2   9594   AR 1.0   紫杉醇    407   308   50   9596   2780AD   紫杉醇    743   160   3.5   9596   H69/LX4 长春花新碱    158   2   1   9597   2780AD   紫杉醇    2070   1427   110   9597   H69/LX4 长春花新碱    44   41   1   9608   H69/LX4   紫杉醇    130   17   1.6   9609   H69/LX4   紫杉醇    9   3   1   9612   H69/LX4   紫杉醇    1329   894   51   9613   H69/LX4   紫杉醇    877   236   2.2   9614   H69/LX   紫杉醇    11   1.1   9576   AR 1.0  依托泊苷    51   45   26 参考实施例1A：通式IX胺的制备 通式IX胺按下表1所示制备 表1 方法IX.b

按方法2b(iv)所述进行3，4-二甲氧基苯甲醛的还原胺化反应， 得到中间体仲胺。或者，该胺可通过使藜芦基胺与氯甲酸甲酯反应， 再用氢化铝锂还原氨基甲酸酯来制备。将该胺(3.76g)、4-硝基苯乙 基溴(4.78g)和碳酸钠(3.3g)的乙腈(25ml)混合液加热至回流3小 时。冷却后，水溶液处理得到橙色油状物(1.75g)。在乙醇中、氢气 下，将硝基经二氧化铂(IV)催化剂催化还原得到胺IX.b(1.3g)。 方法IX.c

于室温下，将4-硝基苯硫酚(1.00g，6.44mmol)、1，2-二溴乙烷 (1.39ml，2.5当量)和碳酸钾(2.22g，2.5当量)的乙腈(15ml)混合液 搅拌30分钟。水溶液处理和分步结晶得溴化物中间体(0.8g，47％)。

将该溴化物(336mg，1.28mmol)、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异 喹啉盐酸盐(294mg，1.28mmol)和碳酸钾(372mg，2.1当量)的混合物在 乙腈(10ml)中加热至回流3小时。水溶液处理和快速层析(乙酸乙酯 /己烷)得到所需的叔胺(236mg，49％)。

将浓盐酸(0.3ml)加入到该叔胺(236mg，0.63mmol)的甲醇(2ml)混 悬液中，加入铁(151mg)，将反应混合液加热至80℃2小时。水溶液 处理得到为胶状物的胺IX.c(195mg，90％)。 方法IX.d

按与IX.c类似的方法，用对硝基苯酚作原料制备。

在乙醇中、氢气下，用二氧化铂(IV)催化剂进行硝基的还原反 应。 方法IX.e

将碳酸钠(611mg，5.76mmol)加入到搅拌的1-甲基-6，7-二羟基- 1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(1.0g，3.84mmol)的丙酮-水(25ml，4∶1) 溶液中。将混合液冷却至0℃，然后加入氯甲酸苄酯 (0.63ml，4.19mmol)。使混合液升至室温，搅拌2天。将反应混合液 过滤、分离，真空浓缩滤液。将得到的水溶液倒入EtOAc(80ml)中， 将有机相用水(3×40ml)、盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，再真空浓 缩，得棕色油状物。经快速层析(SiO2；己烷∶EtOAc，1∶1)纯化得白色 泡沫状氨基甲酸苄酯(817mg)。

将氢化钠(60％分散液；2.10g，0.05mol)和碘甲烷(27.25ml，0.44 mol)加入到该氨基甲酸苄酯(2.74g，8.75mmol)的THF(l00ml)溶液 中。然后加入DMSO(50ml)，将反应混合液于回流下加热过夜。将反 应混合液倒入EtOAc(200ml)和水(100ml)中。提取有机相，用水(3× 100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)得棕色油状物。经快速层析 (SiO2；己烷∶EtOAc，2∶1)纯化，得黄色结晶固体的二甲氧基中间体 (2.7g)。

通过将该中间体(2.7g，8.63mmol)溶解于MeOH/CH2Cl2(1∶1，270ml) 中，用Pd/活性炭(700mg)在大气压下还原4天，再在40p.s.i压力 下继续还原12小时来裂解氨基甲酸苄酯基团。过滤，真空浓缩得到 橙色油状物的粗品仲胺(1.89g)。

然后使该胺与4-硝基苯乙基溴反应，并按方法IX.b还原得到橙 色固体的胺IX.e。 方法IX.f

在乙腈(20ml)中，将4-硝基苯乙基胺盐酸盐(770mg，3.8mmol)、 α，α’-二溴-邻二甲苯(1.00g，3.8mmol)和碳酸钾(1.83g，13.3mmol) 加热回流2小时。水溶液处理，快速层析(5％甲醇的二氯甲烷液)得 到所需的叔胺(297mg，29％)。

在甲醇/二氯甲烷混合液中，用二氧化铂(IV)催化剂常压氢化将 硝基还原，再用快速层析(乙酸乙酯/己烷)纯化得到胺IX.f (187mg，71％)。 方法IX.g

在0℃下，将3-硝基苯乙醇(2.11g)、甲磺酰氯(2.44ml，2.5当 量)和三乙胺(1.76ml，2当量)的二氯甲烷混合液搅拌4.5小时。水溶 液处理得所需的为黄色固体的甲磺酸酯(2.27g，73％)。

在该甲磺酸酯(2.27g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.13g，1当量)和碳酸钾 (3.2g，2.5当量)，将反应混合液加热至100℃4小时。水溶液处理得 黄色油状物的叔胺(1.49g，47％)。

在乙醇和二氯甲烷中，用二氧化铂(IV)催化剂、于氢气下进行硝 基的还原反应，得到IX.g(1.11g)。 方法IX.h

在N，N-二甲基甲酰胺中、室温下，将4-硝基苯酚(10g，72mmol)、 表氯醇(11.2ml，144mmol)和碳酸钾(10g，72mmol)的混合物搅拌18小 时。水溶液处理得到灰白色结晶固体的环氧衍生物(10.8g，77％)。

于室温下，将该环氧衍生物(1.09g，5.6mmol)、6，7-二甲氧基- 1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.1g，9.3mmol)和碳酸钾(1.3g，9.3mmol) 在四氢呋喃(20ml)和水(5ml)中的混合物搅拌72小时。水溶液处理， 快速层析(乙酸乙酯)纯化，得到所需的为白色固体的醇 (390mg，50％)。按方法IX.b的说明进行硝基的氢化，得到胺IX.h。 方法IX.i

于回流下，将3-甲基-4-硝基苯甲酸(5.0g，0.03mol)和亚硫酰氯 (10ml)的甲苯(100ml)溶液加热3小时，然后放冷过夜。将反应混合 液浓缩，然后与甲苯和己烷共沸得到酰氯(定量)，为灰白色、低熔 点的固体。在重氮甲烷(按Vogel’s Practical Organic Chemistry， 第四版，第293页所述，用过量的N-甲基-N-亚硝基甲苯-对磺酰胺 制备)中加入NEt3(4ml)。将反应混合液冷却(冰浴)，然后慢慢加入 该酰氯的Et2O液。2小时后加入乙酸直至再无N2气放出。过滤混合 液，真空浓缩，将残留物溶解于Et2O中，洗涤(饱和NH4Cl、K2CO3水 溶液、盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩至出现结晶。放置冰箱中结晶， 然后过滤得到重氮酮(2.03g)，为淡棕色固体。

于回流下，将该重氮酮(2.0g，10.0mmol)的EtOH(13mmol)溶液加 热得到棕色溶液，慢慢加入苯甲酸银(125mg，0.54mmol)的NEt3(2ml) 溶液。混合液变黑，N2气放出。再加数份苯甲酸银至无气体放出，继 续回流55分钟。将反应混合液通过硅藻土过滤，再真空浓缩得到棕 色固体。经快速层析(SiO2；5％己烷-乙酸乙酯)纯化得到所需的乙基酯 (1.46g)，为黄色固体。将该乙基酯(1.35g，6.05mmol)溶解于1，4-二 噁烷(50ml)中，加入水(20ml)至混浊。加入LiOH.H2O(762mg， 0.017mol)，室温下将混合物搅拌过夜。用盐酸调节混合液至酸性， 提取到CH2Cl2(3×80ml)中，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到所需的酸 (633mg)，为橙色固体。

室温下，将该酸(630mg，8.23mmol)和1-羟基苯并三唑水合物 (546mg，4.04mmol)的DMF(30ml)混合液在搅拌10分钟。加入6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(780mg，4.04mmol)，再加入二环己基 碳二亚胺(667mg，3.23mmol)，将混合液搅拌过夜。过滤反应混合液， 将滤液真空浓缩，先用稀盐酸、再用稀氢氧化钠溶液处理，提取至 CH2Cl2中。将有机相洗涤(先用水后用盐水)，干燥(Na2SO4)。真空蒸 除溶剂得黄色残留物。经快速层析(SiO2；己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化， 得到所需的酰胺(760mg)，为灰白色结晶固体。用方法IX.b中所述 的类似条件，用Pd/活性炭(50mg)将硝基还原。经快速层析(SiO2；己 烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化得到中间体胺(695mg)，为白色泡沫状物。通 过于室温下将该酰胺(730mg，2.15mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液加入 到搅拌的氢化铝锂(244mg，6.43mmol)的THF(5ml)的混悬液中而将该 酰胺还原。将反应混合液再回流2小时，冷却，然后小心加入水(0.5ml) 的CH2Cl2(20ml)液。加入MgSO4，将反应混合液搅拌10分钟，过滤， 真空蒸发滤液，得到所需的胺IX.i(661mg)，为灰白色结晶固体。 方法IX.j

以3-甲氧基-4-硝基苯甲酸作原料，用与IX.i类似的方法制备 胺IX.j。 方法IX.k

于室温下，将该胺(336mg，1.61mmol)、4-硝基苄基溴 (289mg，1.34mmol)和碳酸钾(277mg，2.01mmol)的乙腈(50ml)混合液 搅拌2.5小时。水溶液处理得到所需的中间体，再按方法IX.b将硝 基还原得到IX.k，为黄色油状液(380mg)。 方法IX.1

将2-(4-硝基苯基)丙酸(5.0g，26mmol)和亚硫酰氯(3.75g，52 mmol)在甲苯(30ml)中的混合物加热至回流2小时，冷却，真空除去 溶剂得到酰氯。于0℃下将该酰氯(5.47g，26mmol)溶解于二氯甲烷 (50ml)中，在该溶液中加入6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉 (3.7g，24mmol)和三乙胺(5.4ml，39mmol)，搅拌反应混合液7小时。 酸/碱处理，快速层析(1％甲醇的二氯甲烷液)得到所需的酰胺 (4.98g，56％)。

将硝基用钯炭常压下氢化，在四氢呋喃中，用氢化铝锂将该酰胺 还原成所需的胺IX.1。 方法IX.m

用碘丁烷将异香草醛烷基化，然后按方法2b(iv)所述进行还原 胺化得到中间体仲胺。使该胺与4-硝基苯乙基溴在乙腈中反应，然 后用二氧化铂(IV)催化剂在常压下的氢气中将硝基氢化得到所需的 胺IX.m。 方法IX.n

按方法IX.g，用3-硝基苯乙基溴制备甲磺酸酯。于90℃下，将 该甲磺酸酯(1.0g，4.1mmol)和氰化钠(400mg，8.2mmol)的混合物在二 甲亚砜(25ml)中搅拌7天。水溶液处理得所需的腈(651mg，91％)。将 该腈(651mg)在1.5M氢氧化钠溶液(25ml)中加热至回流5小时。水 溶液处理得到中间体羧酸(548mg)。用亚硫酰氯的甲苯液将其转化成 酰氯，再与6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应生成酰胺。然后 用与方法IX.i类似的方法将酰胺和硝基还原得到胺IX.n。 方法IX.o

将3，4-二甲氧基苯甲酰氯(3.9g，19.2mmol)与7-硝基-1，2，3，4- 四氢异喹啉(2.81g，15.8mmol)的二氯甲烷(200ml)混合液搅拌2小 时，然后过滤。收集滤液，水溶液处理和快速层析(1-10％甲醇的二 氯甲烷液)后，得到所需的酰胺(3.25g，46％)，为黄色油状物。然后 用与方法IX.i类似的方法，将酰胺和硝基还原。得到为黄色油状物 的胺IX.o(1.37g)。

在甲醇中，将4-硝基苯乙胺盐酸盐和3，4-二甲氧基苯甲醛与三 乙胺一起搅拌3小时。然后加入己烷，沉淀出所需的亚胺，过滤收 集。将该亚胺用硼氢化钠的甲醇液还原成仲胺，然后将该胺与2-碘 丙烷和碳酸钾的乙腈液加热回流16小时来烷基化。用钯炭在氢气中 将硝基氢化，得到胺IX.p，为黄色胶状物。 参考实施例1B：通式IX’胺的制备

通式IX’胺按下表3所示制备。

               表3 化合物3.5   IX’.b     1     2     OMe     OMe 见WO-A-96/20180 的实施例2中的 化合物2.2   IX’.c     0     2     H     H 见WO-A-96/20180 的实施例3中的 化合物3.4   IX’.d     0     3     OMe     OMe 见下   IX’.e     1     1     OMe     OMe 见WO-A-96/20180 的实施例2中的 化合物2.7   IX’.f     1     3     OMe     OMe 见WO-A-96/20180 的实施例2中的 化合物2.10   IX’.g     1     2     H     H 见WO-A-96/20180 的实施例2中的 化合物2.3 3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙胺(IX’d)的制备

于100℃，将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐 (5g，20mmol)、3-氯丙腈(1.96g，20mmol)和碳酸钾(9g，60mmol)的 DMF(100ml)混合液加热4小时。真空浓缩，处理，浓缩得到中间体 腈，为浅黄色固体(3.68g)。

于0℃、氮气下，在该中间体腈(600mg，2.44mmol)的四氢呋喃(5ml) 溶液中加入氢化铝锂(280mg，7.32mmol)的四氢呋喃(25ml)混悬液。 将反应物搅拌30分钟，再温至室温12小时。慢慢加入水(0.28ml)、 NaOH(2N，0.28ml)和水(0.9ml)终止反应。将混合液用硫酸镁干燥， 过滤。真空浓缩有机层，得到标题化合物IX’.d，为黄色油状物 (510mg)。 参考实施例2A：通式V的2-硝基苯甲酰胺的制备 V.13

将4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(7.0g，0.031mol)和亚硫酰氯 (4.5ml，2当量)的混合物在甲苯(140ml)中加热至回流2小时。冷却 后，真空除去溶液，得到为黄色固体的酰氯(定量收率)，

于室温下，将酰氯(851mg)、胺IX.m(1.09g)和三乙胺(1当量) 的二氯甲烷(18ml)混合液搅拌18小时。水溶液处理，快速层析(乙 酸乙酯)得到所需的2-硝基苯甲酰胺V.13(737mg)，为白色固体。

按照类似的合成路线，应用适当取代的硝基苯甲酸或硝基苯甲酰 氯及胺IX，制备下表4中所列的式V硝基化合物。

                   表4

在以上各流程变化方法中，可通过用适当的亲核试剂如胺或硫 醇、在适当的溶剂N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，进行卤化物交换将 2-硝基-5-卤代苯甲酰胺如V.16或V.26转化成另一种式V化合物。 V.18

向V.16(200mg，0.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加 入硫代甲醇钠(50mg，0.72mmol)，室温下将反应混合液搅拌72小时。 然后将混合液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空 除去溶剂得到V.18，为黄色固体(190mg，89％)。

通过将V.26的乙腈混合液与过量二甲胺(40％的水溶液)一起加热 至回流8小时，可以制备硝基苯甲酰胺V.17。 参考实施例2B：通式VI’的2-硝基苯甲酰胺的制备 N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}- 2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(VI’.24)

于回流下，将2-硝基-α，α，α-三氟甲基-对甲苯甲酸 (0.25g，1.06mmol)、亚硫酰氯(0.5ml)和甲苯(5.0ml)的混合液加热4 小时。真空浓缩溶液，与甲苯共沸得到粗品酰氯。将其加到胺 IX’.b(0.28g，0.88mmol)和三乙胺(0.18ml，1.33mmol)的无水 CH2Cl2(10ml)溶液中，室温搅拌24小时。处理后，用乙醚研磨得到 化合物VI’24(0.44g)，为灰白色粉末。

按照类似的合成路线，应用适当的硝基苯甲酸V’及胺IX’，制备 下表5中所列的式VI’硝基化合物。

                   表5 参考实施例3A：由相应的硝基化合物制备通式VI的2-氨基苯甲酰胺 VI.12

将V.12(140mg，0.30mmol)的乙醇(5ml)和CH2Cl2(5ml)溶液通入 氮气，加入浆状的氧化铂(IV)(30mg)。常压氢气下搅拌混合液2小 时，通过CeliteTM过滤，真空浓缩得到VI.12(126mg，96％)，为白色 泡沫状物。

按类似的方法，制备表6中所列的氨基苯甲酰胺VI。 表6   硝基化合物V  2-氨基苯甲酰胺VI     V.1     VI.1     V.2     VI.2     V.4     VI.4     V.5     VI.5     V.6     VI.6     V.7     VI.7     V.8     VI.8     V.9     VI.9     V.10     VI.10     V.11     VI.11     V.13     VI.13     V.14     VI.14     V.15     VI.15     V.17     VI.17     V.28     VI.28 另外可用下列方法合成含硫原子的化合物。

将浓盐酸(140μL)加入到硝基苯甲酰胺V.3(147mg，0.30mmol) 的甲醇(2ml)溶液中。加入铁(72mg)，将反应混合液加热至80℃2 小时，然后冷却。将反应混合液碱化(用饱和碳酸钠溶液)，乙酸乙 酯提取，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得灰白色固体，经快速层析(乙 酸乙酯)纯化得到所需的2-氨基苯甲酰胺，VI.3(47mg，34％)。

按类似方法，制备以下的2-氨基苯甲酰胺。 参考实施例3B：由相应的硝基化合物制备通式VIII’的2-氨基苯甲酰 胺 2-氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙 基]-苯基}-苯甲酰胺(VIII’.23)

在VI’.23(12g，0.026mol)的乙醇(200ml)和CH2Cl2(160ml)的溶液 中通入氮气，加入浆状氧化铂(IV)(240mg)。将混合液在常压的氢气 下搅拌4小时，通过CeliteTM过滤，真空浓缩。用甲醇重结晶得到 VIII’.23的白色结晶(9.6g)。

按类似的方法，制备表7中所列的氨基苯甲酰胺VIII’。 表7 参考实施例4A：由相应的邻氨基苯甲酸制备通式VI的2-氨基苯甲酰 胺 VI.19

于室温下，将3-氨基吡嗪-2-甲酸(500mg，3.60mmol)、胺IX.a (1.12g，3.60mmol)、N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基- 对-甲苯磺酸盐(1.68g，3.96mmol)、1-羟基苯并三唑(486mg，3.60mmol) 和三乙胺(501μL，3.60mmol)的无水CH2Cl2(30ml)溶液搅拌5天。水 溶液处理并用乙酸乙酯重结晶后，得到标题化合物VI.19(733mg)’ 为淡黄色固体。

按上述类似的方法，制备表8中所列的氨基苯甲酰胺。 表8 参考实施例4B：由相应的邻氨基苯甲酸制备通式VIII’的2-氨基苯甲 酰胺 2-氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙 基]-苯基}-5-甲基-苯甲酰胺(VIII’.12)

于室温下，2-氨基-5-甲基苯甲酸(190mg，0.96mmol)、胺 IX’.b(300mg，0.96mmol)、N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲 基-对-甲苯磺酸盐(449mg，1.06mmol)和1-羟基苯并三唑(143mg， 1.06mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液搅拌48小时。水溶液处理和硅胶 (用甲醇∶乙酸乙酯(2∶98)洗脱)快速层析后，得到标题化合物 VIII’.12(58mg)，为淡黄色固体。 2-氨基-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4- 氟-苯甲酰胺(VIII’.07)

在搅拌的N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对-甲苯 磺酸盐(238mg，0.56mmol)和1-羟基苯并三唑(76mg，0.56mmol)的无水 CH2Cl2(10ml)溶液中加入2-氨基-4-氟苯甲酸(80mg，0.52mmol)再加入 三乙胺(0.08ml，0.57mmol)和胺IX’.a(200mg，0.51mmol)。于室温下， 将混合液搅拌48小时。处理后，经硅胶(用甲醇∶二氯乙烷(5∶95)洗 脱)快速柱层析，得到氨基苯甲酰胺VIII’.07(57mg)，为黄色固体。

按以上两个所述的类似方法，制备表9中所列的氨基苯甲酰胺。

                     表9   邻氨基苯   甲酸V’   胺IX’     2-氨基苯甲酰胺VIII’ 参考实施例5：由相应的2-氨基酯VII制备通式VI的2-氨基酰胺 VI.20

在3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(7.56g，48.1mmol)的二氯甲烷(40ml) 溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(11.55g，52mmol)的二氯甲烷(10ml)溶 液，再加入4-二甲氨基吡啶(600mg，4.8mmol)。室温搅拌4小时后， 将反应混合液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除 去溶剂得到胶状物，经快速层析(10％乙酸乙酯的己烷液)纯化，得到 所需的氨基甲酸叔丁酯(4.40g，36％)。

在该氨基甲酸叔丁酯(1.01g，3.95mmol)的四氢呋喃(4ml)和甲醇 (8ml)溶液中加入氢氧化钠(316mg，7.9mmol)的水(4ml)溶液。室温搅 拌18小时后，将反应混合液酸化至pH4，乙酸乙酯提取，用硫酸镁 干燥，真空除去溶剂得到所需的酸，为白色固体(800mg，83％)。

于室温，将该羧酸中间体(150mg，0.62mmol)、N-环己基-N-(2-吗 啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(288mg，0.68mmol)、1-羟 基苯并三唑(92mg，0.68mmol)和IX.a(175mg，0.56mmol)的无水 CH2Cl2(8ml)溶液搅拌3天。然后将反应混合液用二氯甲烷稀释，水 和饱和碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到黄色胶 状物，经快速层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到所需的酰胺，为白 色泡沫状物(112mg，33％)。

将干燥氯化氢气体通入该酰胺(202mg，0.38mmol)的1，4-二噁烷 混悬液中10秒，将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合液碱化 (碳酸钠)，乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到氨基 酰胺，VI.20(151mg，91％)，为白色固体。 按类似方法制备以下氨基酰胺。 表10 参考实施例6A：非商业上可得的通式R9-CO2H酸的制备

在2-氯-3-喹啉甲醛(500mg，2.61mmol)的叔丁醇(7ml)和水(12ml) 的热溶液中，用15分钟滴加高锰酸钾(580mg，3.67mmol)的水(15ml) 溶液。于回流下搅拌1小时后，将反应混合液放冷，滤除MnO2沉淀， 用水和正丁醇洗涤。用2N盐酸溶液调节滤液的pH至5，然后用氯仿 提取，硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到为黄色固体的该酸(210mg， 39％)。

另外，在适当的溶剂如1，4-二噁烷或甲醇中，可通过使用氢氧 化钠或锂将相应的酯如2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯或4-羟基-喹啉-3- 甲酸乙酯进行水解得到所需的酸。 参考实施例6B：通式R51-CO2H酸的制备 (i)4-环己氧基苯甲酸

将碳酸钾(2.26g，16.4mmol)加入到4-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，6.6 mmol)和环己基溴(1.62ml，13.1mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液 中。于100℃将混合物加热24小时，冷却，过滤，真空浓缩。处理 后经硅胶快速层析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)得到4-环己基苯甲酸甲酯 (169mg)。将其(162mg，0.69mmol)溶解于1，4-二噁烷(10ml)和水(5ml) 的混合液中，加入氢氧化锂-水合物(32mg，0.76mmol)。室温下将混 合液搅拌18小时。再加入定量氢氧化锂(32mg)，继续搅拌4小时。 将混合液加入到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，浓缩得到为黄色固体的 标题化合物(27mg)。 (ii)6-甲氧基-3-吡啶甲酸

在6-甲氧基-3-吡啶甲醛(50mg，0.36mmol；按照Comins和 Killpack在J.Org.Chem.，1990，55，69-73中所述方法制备)的叔丁醇 (0.5ml)溶液中加入高锰酸钾(81mg)的水(1.0ml)溶液。在室温下将 混合液搅拌2小时，然后加入饱和的亚硫酸钠溶液直至紫色消失。 将反应混合液用氯仿提取数次，最后用稀盐酸(2N)酸化。真空浓缩 氯仿提取液得到标题化合物(42mg)，为白色固体。 (iii)5-丙酰基吡嗪甲酸

于0℃，将叔丁基氢过氧化物(70％，1.0ml，7.25mmol)和FeSO4.7H2O(3.02g，10.9mmol)的水(8ml)溶液同时加入到2-吡嗪甲酸甲酯 (250mg，1.81mmol)和丙醛(0.78ml，0.9mmol)的硫酸(0.75ml)溶液 中。将反应液温至室温，搅拌2小时。加入固体Na2S2O5(直至淀粉/ 碘化物试验阴性)，用二氯甲烷提取混合液。真空浓缩，经硅胶(用 乙酸乙酯∶己烷(15∶85)洗脱)快速柱层析得到5-丙酰基-2-吡嗪甲 酸，为浅黄色固体(106mg)。将该甲酯用LiOH(25mg，0.6mmol)的四 氢呋喃(15ml)和水(0.5ml)液处理。室温2小时后，用HCl(2N)酸化 混合液。处理后真空浓缩有机相，得到标题化合物(92mg)。 (iv)5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸

将3-喹啉甲酸(1.73g，10.0mmol)的三氟乙酸(20ml)混合液与二 氧化铂(200mg)在帕尔容器中10-15psi下振摇。90分钟后过滤反应 混合液，真空除去溶剂得到油状物。将该油状物滴加到乙醚中生成 白色固体，过滤收集，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物 (770mg)，为白色固体。 实施例2：通过方法变种(a)制备式I化合物 方法A 9616

于回流下，将3-喹啉甲酸(500mg，2.89mmol)、亚硫酰氯 (0.42ml，5.8mmol)和甲苯(15ml)的混合液加热2小时。冷却混合液， 真空除去溶剂得到酰氯，为白色固体。

在冰/水浴冷却下，在胺VI.22(67mg，0.15mmol)的无水二氯甲 烷(2ml)溶液中加入酰氯(41mg，1.4当量)。将得到的溶液温热至室 温，再搅拌18小时。将反应混合液用二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和 碳酸钠溶液(2×20ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体， 快速层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化得到9616(39mg，44％)，为白色固体。

可能时，直接购买酰氯R9-COCl。按类似方法制备下表11中所 列的其它化合物。 方法B 9653

室温下将胺VI.7(165mg)、5-甲基吡嗪甲酸(63mg，1.2当量)、环 己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(162mg，1.0 当量)和1-羟基苯并三唑一水合物(51mg，1.0当量)的无水二氯甲烷 (15ml)溶液搅拌18小时。然后将反应混合液用二氯甲烷稀释，用水 和饱和碳酸钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体，将 其经快速层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化得到9653(31mg)，为白色固体。

按类似方法，制备下表11中所列的其它化合物。 方法C 9617

在6-甲基烟酸(21mg，0.15mmol)和胺VI.22(50mg，0.11mmol)的 无水二氯甲烷(2ml)溶液中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓 (41mg，0.15mmol)。室温将混合液搅拌7天。加入饱和碳酸钠溶液 (15ml)，将混合液用二氯甲烷(30ml)提取两次。将合并的有机层用 硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶快速层析(乙酸乙酯)得到 9617(11mg，18％)，为白色固体。

按类似方法，制备下表11中所列的其它化合物。 表11 *在这些实施例中，于室温至回流温度下使用乙腈代替二氯甲烷。 参考实施例7：中间体式XII溴化物的合成 式XIIa溴化物按如下制备

在冰冷却的7a，4-硝基苯乙醇(5.0g，29.9mmol)和咪唑(2.25g， 32.9mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入氯化二甲基己基(thexyl) 硅烷(6.5ml，33.2mmol)。于室温将反应混合液搅拌16小时，然后用 乙醚(200ml)稀释。将醚溶液用水(200ml)、2N HCl(200ml)和盐水 (200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂得到为黄色液体的化合物 7b(10g)。 7c

在7b(10g，32.6mmol)的EtOH(250ml)溶液中加入PtO2(400mg)， 然后通入H2气。将反应混合液剧烈搅拌3天，通过硅藻土过滤，减 压除去溶剂得到为黄色液体的化合物7c(9.88g)。 7d

在冷的(0℃)7d(8.78g，31.75mmol)和2-硝基苯甲酰氯 (7.1g，38.11mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入NEt3(6.6ml，47.64 mmol)，将反应混合液温至室温。16小时后，将反应混合液用水(40ml) 洗涤，将水洗液用CH2Cl2(2×40ml)反萃取。将合并的有机相干燥 (MgSO4)，减压除去溶剂得到棕色焦油状的固体。将该固体在己烷中 搅拌2小时得到白色固体，过滤，再将其溶解在CH2Cl2中，通过快 速硅胶塞过滤。减压除去溶剂得到化合物7d(6g)，为白色固体。 7e

按7c的还原所述方法，用EtOH(100ml)和PtO2(200mg)将7d(5.0g， 11.7mmol)还原。得到化合物7e(4.42g)，为桃红色固体。 7f

在7e(4.75g，11.9mmol)和3-喹啉甲酰氯(2.7g，14.3mmol)的 CH2Cl2(70ml)溶液中加入NEt3(2.5ml，17.9mmol)。室温下将反应混合 液室搅拌16小时，然后倒入碳酸钠溶液(70ml)中。分离各层，将有 机相用水洗涤，干燥(MgSO4)。减压除去溶剂得到化合物7f(4.9g)， 为灰白色固体。 7g

在室温下，向7f(4.78g，8.64mmol)的THF(100ml)溶液中加入氟 化四丁基铵(1M的THF液；19.2ml，17.28mmol)，将此溶液搅拌4天。 减压除去溶剂，将残留物溶于EtOAc(100ml)中，加入足量的水以产 生沉淀。过滤沉淀，先用水再用Et2O洗涤。将残留物与甲苯共沸， 真空干燥得到化合物7g(3g)，为膏状固体。 XIIa

在7g(3.0g，7.29mmol)和三苯膦(3.8g，14.58mmol)的DMF(25ml) 溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.6g，14.58mmol)。于50℃，将反应 混合液加热16小时，然后冷却再加入MeOH(5ml)。5分钟后加入Et2O直至出现沉淀。过滤沉淀，用Et2O洗涤。将残留物真空干燥得到化 合物XIIa(2.13g)，为灰白色固体。 实施例3：通过方法变种(b)制备式(I)化合物 流程3

室温下将3a(i)(68mg，0.35mmol)(即式XX化合物，按以下所述 方法制备)、XIIa(166mg，0.35mmol)、碳酸钾(72mg，0.52mmol)和碘 化四丁基铵(0.1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)混合溶搅拌4天。 将反应混合液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，硫酸镁干燥，真空除去 溶剂得到棕色膏状物。快速层析(硅胶，乙酸乙酯)及重结晶(甲醇/ 二氯甲烷)得到9630(43mg，21％)，为白色固体。

用类似方法制备下列式(I)化合物： 方法3a(i)

将三乙胺(7.2ml，0.052mol)和3，4-二甲氧基苯乙胺(1.92ml， 0.011mol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到氯甲酸甲酯(8ml，0.103mol) 的二氯甲烷(50ml)溶液中，冷却至-78℃。将反应混合液温至室温， 搅拌18小时。然后倒入饱和的碳酸钠溶液中，用二氯甲烷提取，硫 酸镁干燥，真空除去溶剂得到黄色油状物，快速层析(1％甲醇的乙酸 乙酯液)纯化得到氨基甲酸甲酯(2.06g，78％)。

将氨基甲酸甲酯(2.0g，8.37mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液滴加到 氢化铝锂(1.59g，41.9mmol)的四氢呋喃(60ml)的混悬液中，冷却至 0℃。将反应混合液温至室温，搅拌18小时。将水(2.2ml)加入反 应混合液中，再加入2N氢氧化钠溶液，再加入水(2.2ml)和硫酸镁。 搅拌15分钟后，过滤混合液，将滤液真空浓缩得到 3a(i)(1.61g，99％)，为黄色油状物。

将3，4-二甲基苯甲酸(3.5g，23.33mmol)和亚硫酰氯(3.5ml，46.7 mmol)的混合液在甲苯中加热至回流2小时，冷却，真空除去溶剂得 到为油状物的粗品酰氯。将其溶于二氯甲烷(50ml)中，冰冷却下加 入40％甲胺的水溶液(18ml，10当量)。搅拌48小时后，水溶液处理 得到黄色固体，将其经快速层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到所 需的酰胺(1.84g，49％)，为白色固体。

在该酰胺(1.00g，6.13mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中加入 氢化铝锂(698mg，2当量)，将反应混合液加热至回流3小时。冷却， 水溶液处理得到浅色油状物，将其经快速层析(硅胶，乙酸乙酯)纯 化得到3a(ii)(175mg，19％)，为无色油状物。 方法3a(iii)

在冷却至0℃的浓硫酸(80ml)中滴加1，2，3，4-四氢异喹啉 (20.2ml，161mmol)。分次小心加入硝酸钾(17.5g，173mmol)。搅拌16 小时后，将反应混合液用浓氢氧化铵溶液碱化，氯仿提取，硫酸镁 干燥，真空除去溶剂得到棕色油状物。将其溶于乙醇(120ml)中，加 入浓盐酸，过滤收集产生的沉淀，用甲醇重结晶得到3a(iii)的盐酸 盐(11.2g，33％)。 方法3a(iv)、3a(vi)、3a(vii)、3a(ix)、3a(x)、3a(xii)、3a(xiii 和3a(xiv)

胺3a(iv)、3a(vi)、3a(vii)、3a(ix)、3a(x)、3a(xii)、3a(xiii) 和3a(xiv)都是由适当的芳香醛还原胺化而制备。它包括使醛与胺如 甲胺、乙胺或丁胺在适当的溶剂如甲醇或甲苯中反应。用二氧化铂(IV) 催化剂在适当的溶剂如乙醇中氢化，或用氢化铝锂在四氢呋喃中将 得到的亚胺还原而得到所需的胺。 方法3a(v) 在乙腈中将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1.00g，6.57mmol)、2-碘丙 烷(0.79ml，1.2当量)和碳酸钾(1.09g，1.2当量)加热至回流5小时。 水溶液处理后得到所需的中间体醛。按方法3a(iv)所述还原胺化得 到所需的胺3a(v)。按类似的方法，用适当的商业可得的醛与烷基化 试剂如1-碘丁烷或2-碘丙烷反应，再还原胺化成所需的胺，可制备 胺3a(viii)和3a(xi)。 方法3a(xv)

将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(5.0g，22mmol)的 过量的48％氢溴酸(80ml)和50％连二磷酸(0.4ml)混合液的溶液加热 至回流4小时。将冷却的反应混合液过滤，用甲醇和乙醚洗涤，得 到所需的二羟基化的化合物(4.75g，88％)，为白色固体。在该物质 (4.75g)的4∶1丙酮∶水混合液的溶液中加入碳酸钠(3.07g)，将混合 液用冰浴冷却。然后加入氯甲酸苄酯(3.06ml)，将反应混合液搅拌18 小时，过滤。收集滤液，水溶液处理后，快速层析(己烷/乙酸乙酯)， 用乙醚研磨得到氨基甲酸苄酯(3.6g，62％)。

在该氨基甲酸苄酯(1g，3.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中 加入二溴甲烷(0.28ml，3.99mmol)和碳酸钾(2.75g，19.7mmol)，将混 合液加热至100℃1.5小时。冷却并过滤后，收集滤液，水溶液处 理，快速层析(己烷5∶1乙酸乙酯)得到所需的1，3二氧戊环 (669mg，64％)。

在甲醇/二氯甲烷混合液中，在钯-炭上、常压下氢化裂解裂解 氨基甲酸苄酯得到所需的胺3a(xv)。 方法3a(xvi)

在中间体氨基甲酸苄酯(以上制备)(500mg，1.67mmol)的四氢呋 喃(10ml)溶液中加入氢化钠(60％矿油中的分散液，385mg， 10.03mmol)、碘乙烷(6.6ml，83.6mmol)和二甲亚砜(5ml)。将反应混 合液加热至回流18小时。水溶液处理，快速层析(己烷5∶1乙酸乙 酯)两次，得黄色油状物(549mg，92％)。同上裂解氨基甲酸苄酯得到 胺3a(xvi)。 实施例4：通过式VIII’的胺与式R51CO2H的活化酸偶合制备式Ia化 合物(方法变种(a’)) 方法A 喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺(9544)

于回流下，将3-喹啉甲酸(4.0g，0.023mol)、亚硫酰氯 (3.4ml，0.046mol)和甲苯(100ml)混合液加热2小时。冷却混合液， 真空浓缩，用己烷研磨得到粗品酰氯(4.15g)，为白色固体。在用冰 /水浴冷却下，在该酰氯(2.64g，14.0mmol)的无水二氯甲烷(100ml) 混悬液中加入胺VIII.23(4.0g，9.3mmol)。将得到的溶液升至室温， 然后继续搅拌1小时。加入稀碳酸钾溶液(100ml)，将混合液用氯仿 提取三次。将合并的有机层用干燥的硫酸镁干燥，蒸发直至出现结 晶。加入等体积的乙醚，让混合液结晶，得9544(5.4g)，为白色固 体。

下表列出按类似方法制备的其它化合物。可能时，可直接购买 酰氯R51-COCl。 方法B 呋喃-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺(9526)

室温下，将3-呋喃糠酸(19mg，0.17mmol)、胺VIII’.23(75mg， 0.17mmol)、环己烷基-N-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对-甲苯磺 酸盐(79mg，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(25mg，0.19mmol) 的无水二氯甲烷(5.0ml)溶液搅拌18小时。加入饱和盐水，将混合 液用二氯甲烷(25ml)提取两次。将合并的有机层用干燥的硫酸镁干 燥，真空浓缩。经硅胶快速层析(2％甲醇，98％乙酸乙酯)，用乙酸乙 酯重结晶得到标题化合物9526(18mg)，为黄色结晶固体。按类似方 法制备下列表中其它化合物。 方法C N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯 基氨基甲酰基}-苯基)-6-甲基-烟酰胺(9557)

在6-甲基烟酸(47mg，0.34mmol)和胺VIII’.23(75mg，0.17mmol) 的无水二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入三乙胺(0.05ml，0.34mmol)，再加 入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(44mg，0.17mmol)。室温下将混合液搅拌 5天。加入饱和碳酸钠溶液(15ml)，将混合液用二氯甲烷(30ml)提取 两次。将合并的有机层用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶快 速层析(2％甲醇，98％乙酸乙酯)，用乙醚研磨得到标题化合物 (9557)(8mg)，为白色固体。 方法D 2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺(9398)

将亚硫酰氯(5ml)加入到4-异丙基苯甲酸(5.0g，0.03mol)的甲苯 (50ml)混悬液中，再加入二甲基甲酰胺(1滴)。于回流下将混合液加 热2小时，冷却，真空浓缩得到粗品酰氯(5.5g)，为黄色油状物。 在用冰/水浴冷却下，将该酰氯(68mg，0.37mmol)加入到胺 VIII’.08(110mg，0.3mmol)和2M氢氧化钠混合液中。将混合液温至室 温，剧烈搅拌5小时。将混合液用乙酸乙酯(15ml)提取两次，盐水(15ml) 一次，用硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶快速层析(2％甲醇，98％二氯 甲烷)，用乙醚研磨得到9398(16mg)，为白色固体。将母液的残留物 重结晶得到第二批标题化合物(15mg)。按类似方法制备表12中的其 它化合物。 表12 实施例5：式Ia化合物的互变 按以下所述，将按实施例4所述制备的式(Ia)化合物转化成其它的 式Ia化合物。 (i)2-(2-羟基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺(9535)

在9534(0.035g，0.06mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入氢氧化钠 (3mg，0.077mol)的水(0.5ml)溶液。于室温将混合液搅拌2小时，然 后于回流下搅拌3小时。再加入氢氧化钠(0.18mol)，继续回流3小 时。将混合液冷却，酸化(2M HCl)，用饱和碳酸氢钠溶液部分碱化。 将混合液用乙酸乙酯(2×25ml)提取，用盐水溶液(30ml)洗涤。将有 机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯)得到 9535(19mg，58％)，为白色固体。按类似方法制备的其它化合物为用 9540制备9549，用9548制备9559。 (ii)2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-乙基]-5-苯基-苯甲酰胺(9432)

在9394(20mg，0.035mmol)溶液中加入苯基硼酸(5mg，0.038mmol) 和四(三苯瞵)钯(2mg，0.00173mmol)的乙二醇二甲醚(0.5ml)和碳酸 钠溶液(2M，0.04ml，0.08mmol)的混合液。于回流下，将该混合液加 热3.5小时。冷却该混合液，加水(10ml)。将混合液用乙酸乙酯(2 ×15ml)提取，用水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，真空浓缩。 层析(硅胶，乙酸乙酯)得到9432(15mg，75％)。 (iii)2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-氨基-苯甲酰胺(9435)

将氧化铂(IV)(5mg)加入到9420(47mg，0.086mmol)的甲醇(2ml) 和乙酸乙酯(2ml)的溶液中，将混合液在常压氢气下搅拌18小时。 将混合液通过硅胶(10％甲醇，90％乙酸乙酯)过滤，真空浓缩得到 9435(42mg，95％)，为黄色粉末。 (iv)喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-羟氨基-苯基)-酰胺(9542)

将氧化铂(IV)(4mg)加入到9541(38mg)的乙醇(25ml)和二氯甲烷 (25ml)的溶液中，将混合液在常压氢气下搅拌18小时。将混合液通 过硅胶过滤，真空浓缩。先用乙酸乙酯(×1)后用乙醚(×3)研磨， 得到9542(29mg，80％)，为黄色固体。 实施例6应用保护基制备式(Ia)化合物： (a)按流程4所示制备2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲 氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-羟基-苯甲酰胺(9424)：

步骤(i) 于室温下，将商业可得的3-羟基邻氨基苯甲酸(324mg，2.12mmol)、 胺IX’.a(500mg，2.12mmol)、N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺 甲基-对-甲苯磺酸盐(987mg，2.33mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物 (315mg，2.33mmol)和三乙胺(0.32ml，2.44ml)的无水二氯甲烷(20ml) 溶液搅拌3天。水溶液处理，经快速层析(2％甲醇，98％二氯甲烷，硅 胶)，研磨(乙醚)后得到VIII’.29(174mg)，为橙色固体。

步骤(ii) 于室温下，将VIII.29(170mg，0.46mmol)、咪唑(34mg，0.50mmol)和 氯化叔丁基二甲基硅烷(76mg，0.50mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液 搅拌3天。再加入一定量的氯化叔丁基二甲基硅烷(206mg，1.37mmol) 和咪唑(93mg，1.37mmol)，将混合液搅拌4小时。水溶液处理，快速 层析(2％甲醇，98％乙酸乙酯，硅胶)后得到VIII’.30(142mg)，为黄色 油状物。

步骤(iii) 在冰/水浴冷却下，将三乙胺(1.12ml，8.04mmol)和胺VIII’.30(1.57g， 3.24mmol)加入到搅拌的4-异丙基苯甲酰氯(按9398所述制 备，738mg，4.04mmol)的无水二氯甲烷(20ml)中。将混合液温至室温， 搅拌18小时。将混合液倒入饱和的碳酸钠溶液(50ml)中，用二氯甲 烷(75ml)提取两次。将合并的有机提取液用干燥的硫酸镁干燥，真 空浓缩。快速层析(2％甲醇，98％乙酸乙酯，硅胶)得到2-(4-异丙基- 氨基苯甲酰氨基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-N-[2-(6，7-二甲氧 基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(367mg)，为乳膏状固 体。

步骤(iv) 在用冰/水浴冷却下，将氟化四丁基铵(1.0M的四氢呋喃 液，0.63ml，0.63mmol)加入到2-(4-异丙基-氨基苯甲酰氨基)-3-(叔 丁基-二甲基-硅烷氧基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2- 基)-乙基]-苯甲酰胺(365mg，0.58mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。 搅拌30分钟后，将混合液倒入饱和的氯化铵溶液(30ml)中，用乙酸 乙酯(50ml)提取两次。将合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗 涤，用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。快速层析(2％甲醇，98％乙酸乙 酯，硅胶)得到9424(220mg)，为浅黄色固体。 (b)按流程5所示制备喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-羟基-苯基)-酰 胺(9554)： 流程5

步骤(i) 在冰水浴冷却下，将咪唑(1.8g，26.1mmol)和氯化叔丁基二甲基硅烷 (3.95g，26.1mmol)加入到商业提供的5-羟基邻氨基苯甲酸 (1.0g，6.54mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。将混合液温至室 温，搅拌18小时。水溶液处理得到不纯的样品2-氨基-5-(叔丁基- 二甲基-硅烷氧基)-苯甲酸(1.74g)，其不需进一步纯化而用于步骤 (ii)。

步骤(ii) 将步骤(i)中的2-氨基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酸 (1.6g)、胺IX.b(1.87g，6.0mmol)、N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)碳 二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(2.79g，6.6mmol)和1-羟基苯并三唑一 水合物(0.89g，6.6mmol)溶解于无水二氯甲烷(50ml)中，于室温下 搅拌3天。水溶液处理后，快速层析(硅胶)得到VIII’.31(443mg)， 为黄色泡沫状物。

步骤(iii) 在冰/水浴冷却下将2-喹喔啉酰氯(quinoxaloyl chloride) (67mg，0.35mmol)加入到胺VIII’.31(200mg，0.28mmol)和三乙胺 (0.10ml，0.72mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中。将混合液温至室 温，搅拌18小时。水溶液处理，快速层析(硅胶，2％甲醇，98％乙酸乙 酯)得到喹喔啉-2-甲酸(4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-{4-[2- (6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰 基}-苯基)-酰胺(183mg)，为黄色泡沫状物。

步骤(iv) 在用冰/水浴冷却下，将氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液 (1.0M，0.067ml，0.067mmol)加入到喹喔啉-2-甲酸(4-(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基)-2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺(150mg，0.21mmol)的四氢 呋喃(10ml)溶液中。将混合液搅拌30分钟后，将混合液倒入饱和的 氯化铵溶液(20ml)中，用乙酸乙酯(30ml)提取两次。将合并的有机 相用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。 快速层析(硅胶，2％甲醇，98％乙酸乙酯)，用乙醚研磨得到 9554(32mg)，为黄色固体。 (c)喹啉-3-甲酸(5-氨基-2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺(9589)按流程6所 示制备。 流程6

步骤(i) 在20-25℃下，将4-氨基-2-硝基苯甲酸(0.96g，5.3mmol)、胺IX’.b (1.65g，5.3mmol)、羟基苯并三唑一水合物(0.79g，5.8mmol)、N-环 己基-N-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(2.46g， 5.8mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液搅拌18小时。加入水(15ml)， 用二氯甲烷(15ml)提取三次。将合并的有机提取液用干燥的硫酸镁 干燥，真空浓缩。用乙醚研磨，快速柱层析(10％甲醇，90％二氯甲烷)， 得到中间体硝基胺(0.42g)，为橙色固体。

步骤(ii) 在冰/水浴下，将步骤(i)的产物(0.42g，0.88mmol)、二碳酸二叔丁 基酯(0.24g，1.10mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)的无水 二氯甲烷(15ml)溶液搅拌1小时，升至室温再搅拌3天。加入碳酸 钾溶液(15ml)，用二氯甲烷(15ml)提取混合物三次。将合并的有机 层用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。层析(2.5％甲醇，97.5％二氯甲烷， 硅胶)得到中间体保护的硝基胺(0.37g)。

步骤(iii) 在该产物(0.35g，0.61mmol)的乙醇(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液中加 入10％钯-炭(35mg)。在常压氢气下，将混合液搅拌18小时。通过 CeliteTM过滤混合液，浓缩直至结晶出现。冷却产物，分离得到胺 VIII.32(0.19g)，为黄色结晶固体。

步骤(iv) 在冰/水浴冷却下，将胺VIII.32(192mg，0.35mmol)加入到喹啉-3-甲 酰氯(82mg，0.43mmol)的无水二氯甲烷(3ml)混悬液中。将得到的溶 液搅拌1小时，升至室温继续搅拌18小时。加入稀碳酸钾溶液 (30ml)，将混合液用氯仿(30ml)提取。将有机相用水洗涤4次，用 无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用无水乙醚研磨，重结晶(甲醇，二氯 甲烷)得到产物，Boc-保护的9589(0.19g)，为乳膏状固体。

步骤(v) 将以上化合物(78mg，0.11mmol)的5N盐酸(20ml)和乙醇(25ml)混合 液的溶液搅拌3天。将混合液用饱和碳酸钾溶液碱化，用二氯甲烷 (50ml)提取3次。将合并的有机相用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。 快速层析(2.5％甲醇，97.5％二氯甲烷)，用甲醇/二氯甲烷重结晶得到 标题化合物，9589(15mg)，为浅褐色固体。 实施例7：由邻氨基苯甲酸甲酯制备式Ia化合物(方法变种(b)) 通过式XII’的中间体制备式(Ia)化合物的路线见流程7所示： 流程7 在三乙胺存在下、用二氯甲烷作溶剂、室温下使商业上可得的 邻氨基苯甲酸甲酯X’与式R51-COCl的酰氯反应1-14小时得到通式XI 中间体。于回流下，通过用氢氧化钠的甲醇/水处理液1-5小时将该 中间体酯XI’水解。将混合液用HCl酸化，处理后得到中间体酸XII’。

通过将使酸与胺IX’.a偶合而制备式Ia的终产物。在该中间体 酸的THF溶液中加入1，1-羰基二咪唑(1.1当量)，于室温将混合液 搅拌1小时。在该混合液中加入胺IX’.a(1.0当量)和对甲苯磺酸吡 啶鎓(2.6当量)。将得到的混合液回流56小时，冷却。除去溶剂， 处理后，将产物在硅胶上快速层析纯化。通过该通法制备的化合物 在表13中总结。

               表13 实施例8：通过通式XIII’的氮杂内酯制备式Ia化合物(方法变种(c’)) 流程8

于0℃下，使商业上可得的邻氨基苯甲酸与式R51-COCl的酰氯在 吡啶或吡啶/二氯甲烷混合液在中反应3-8小时，得到式XIII’的氮 杂内酯中间体。在对甲苯磺酸或樟脑磺酸存在下，将该中间体用胺 Ix’.a在回流甲苯中处理14-24小时，得到通式Ia化合物。终产物 经硅胶快速层析纯化。以下式Ia化合物通过该路线制备： 实施例9：盐的制备

式(I)化合物的盐酸盐通过将该化合物的THF溶液用2摩尔的盐 酸处理、再超声处理至得到澄清溶液而制备。然后真空除去溶剂， 将残留溶液冷冻干燥得到盐酸盐。

在另一方法中，盐酸盐是通过将HCl气体通入相应游离碱的THF 溶液中，再蒸干来制备。 实施例10：药用组合物

按如下制备片重0.15g且含有25mg本发明化合物的片剂： 1000片的组成 本发明化合物(250g) 乳糖(800g) 玉米淀粉(415g) 滑石粉(30g) 硬脂酸镁(5g)

将本发明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉混合。然后将混合 物过0.5mm目的筛。将玉米淀粉(10g)混悬于温水(90ml)中。得到的 糊用于将粉末制粒。将颗粒干燥，在1.4mm目的筛上粉碎。将余下 的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁加入，小心混合，压片。 实施例11：式(I)化合物的鉴定

将实施例2-9中制备的化合物通过质谱、微量分析、质子核磁 共振及某些情况下的红外技术来鉴定。结果在下表中列出。 编号 分子式           质谱数据                                     1HNMR数据     质谱(强度) 方式     溶剂/场                         d 9304  C30H35N3O4  501  MH+502(70％) CI  CDCl3/400 MHz 1.29(6H，2xd)，2.86(6H，br.m)，3.0(1H，七重峰)， 3.68(4H，m)，3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，6.54(1H，s)， 6.62(1H，s)，7.08(1H，t)，7.16(1H，br.s)，7.38(2H， d)，7.51(2H，t)，7.99(2H，d)，8.82(1H，d)，12.22 (1H，br.s) 9405  C30H34N3O4Cl  535/537  MH+536(15％)  206(100％) EI  CDCl3/400 MHz 1.28(6H，d)，2.74-2.80(6H，m)2.95-3.04(1H，m， CH)3.60(2H，br.s)，3.65-3.70(2H，m)，3.81(3H，s， OMe)，3.83(3H，s，OMe)，6.49(1H，s)，6.58(1H，s)， 7.10(2H，d，J＝8Hz)，7.32-7.40(3H，m)，7.88(2H， d，J＝7Hz)，8.44(1H，d，J＝8Hz)，10.36(1H，br.s， NH) 9354  C30H34N3O4Cl  535/537  MH+536(30％) CI  CDCl3/400 MHz 1.28(6H，d，J＝7Hz)，2.75-2.85(6H，m)，2.95-3.02 (1H，m，CH)，3.62-3.66(4H，m)，3.84(3H，s，OMe)， 3.86(3H，s，OMe)，6.54(1H，s)，6.62(1H，s)，7.00 (1H，br.s，NH)，7.37(2H，d，J＝7Hz)，7.44-7.47 (2H，m)，7.95(2H，d，J＝7Hz)，8.80(1H，d，J＝ 8Hz)，12.01(1H，br.s，NH) 9350  C30H34ClN3O4  MH+536∶538-3∶1  ESI  CDCl3/400 MHz 1.29(6H，d)，2.90-3.42(8H，m)3.78-3.98(9H，m)，  535.5 比率p Cl cpd (100％) 6.55(1H，s)6.64(1H，s)，7.12(1H，d)，7.34(2H，d)， 7.84(1H，dd)，7.96(2H，d)，7.92-8.06(1H，br.m)， 8.95(1H.s)，12.48(1H，s)  9401  C30H34ClN3O4  535.5g  MH+536/538[～3∶1  强度，Cl cpd]  (47％)基峰192  (100％) EI  CDCl3/400 MHz 1.30(6H，d)，2.75-3.03(7H，m)3.58-3.68(2H，m)， 3.72(2H，br.s)，3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，6.50(1H， s)，6.59(1H，s)，7.20(1H，t)，7.34(2H，d)，7.28-7.48 (1H，br.m)，7.50(1H，d)，7.54(1H，d)，7.92(2H，d)， 9.25(1H，s)  9394  C30H34N3O4Br  579/581  MH+580(15％)  206(70％) EI  CDCl3/400 MHz 1.28(6H，d，J＝7Hz)，2.78-2.87(6H，m)，2.95-3.02 (1H，m，CH)，3.60-3.65(4H，m)，3.83(3H，s，OMe)， 3.85(3H，s，OMe)，6.54(1H，s)，6.62(1H，s)，6.90 (1H，br.s，NH)，7.36(2H，d，J＝7Hz)，7.55-7.60(2H， m)，7.94(2H，d，J＝7Hz)，8.74(1H，d，J＝8Hz)， 11.99(1H，br.s，NH)  9349  C31H34FN3O4  519  MH+520(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 1.29(6H，d)，2.83-3.10(7H，m)3.65-3.90(10H，m)， 6.54(1H，s)，6.62(1H，s)，6.77(1H，t)，7.38(2H，d)， 7.67(1H，br.s)，7.98(2H，d)，8.67(1H，dd)，12.53 (1H，s)以及未观测到的NH信号 9398  C31H37N3O4  515  MH+516(24％)基峰  206(100％) EI  CDCl3/400 MHz 1.28(6H，d)，2.32(3H，s)，2.66-2.84(6H，m)，2.97 (1H，七重峰)，3.55(2H，dd)，3.62(2H，s)，3.83(3H， s)，3.84(3H，s)，6.51(1H，s)，6.59(1H，s)，6.95(1H， br.s)，7.15(1H，t)，7.28-7.40(4H，m)，7.95(2H，d)， 10.12(1H，s) 9399  C31H37N3O5  531 MH+532(10％)基峰 192(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 1.28(6H，d)，2.60-2.82(6H，m)2.97(1H，七重峰)， 3.50-3.60(4H，m)，3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，3.86 (3H，s)，6.48(1H，s)，6.58(1H，s)，6.93(1H，br.s)， 7.02(1H，d)，7.12(1H，d)，7.20(1H，d)，7.32(2H， d)，7.90(2H，d)，8.94(1H，s) 9424  C30H35N3O5  517 MH+518(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 1.28ppm(6H，s)，2.78-3.04(6H，m)，2.98(1H，七重 峰)，3.60-3.86(4H，m)，3.82(3H，s)3.83(3H，s)，6.52 (1H，s)，6.60(1H，s)，7.10-7.28(3H，m)，7.38(2H， d)，7.40-7.64(1H，br.s)，8.02(2H，d)，10.18(1H，s)， 12.32(1H，s) 9420  C30H34N4O6 MH+，547(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 12.20(1H，s)，9.68(1H，d，J＝1Hz)，7.96(2H，d，J ＝8Hz)，7.84(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，7.52(1H，d，J ＝8Hz)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.38(1H，br.s)，6.62 (1H，s)，6.54(1H，s)，3.86(3H，s)，3.82(3H，s)，3.72- 3.54(4H，m)，3.02(1H，七重峰，J＝7Hz)，2.90-2.78 (6H，m)，1.30(6H，d，J＝7Hz) 9435  C30H36N4O4 MH+，517(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 12.70(1H，s)，8.28(1H，d，J＝1Hz)，8.00(2H，d，J ＝8Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝Hz)， 6.88(1H，Br.s)，6.64(1H，s)，6.56(1H，s)，6.30(1H， dd，J＝8Hz，1Hz)，4.06(2H，br.s)，3.88(3H，s)，3.86 (3H，s)，3.68-3.58(4H，m)，3.00(1H，七重峰，J＝ Hz)，2.90-2.74(6H，m)，1.30(6H，d，J＝7Hz) 9432  C36H39N3O4  577  MH+，578(20％) CI  CDCl3/400 MHz 1.28(6H，2xd，J＝7Hz)，2.80-2.85(6H，m)，2.94- 3.02(1H，m，CH)，3.62-3.70(4H，m)，3.80(3H，s， OMe)，3.82(3H，s，OMe)，6.52(1H，s)，6.60(1H，s)， 7.20(1H，br.s，NH)，7.30-7.40(5H，m)，7.46(2H，d， J＝7Hz)，7.65-7.75(2H，m)，8.00(2H，d，J＝7Hz)， 8.87(1H，d，J＝8Hz)，12.12(1H，br.s，NH) 9410  C34H37N3O4  551 MH+552(6％)基峰 316(100％) EI  CDCl3/400 MHz 1.30(6H，d)，2.88-3.12(7H，m)3.70-3.89(10H，m)， 6.55(1H，s)，6.62(1H，s)，7.26(1H，s)，7.33-7.43 (3H，m)，7.52(1H，t)，7.82(2H，t)，8.03(2H，d)，8.32 (1H，br.s)，9.27(1H，s)，12.08(1H，s) 9256.0  C29H34N4O4  ＝SO2Da SO3DaMH+20％ 148Da100％ 267Da20％ 192Da45％ DCI+  CDCl3/400 MHz 2.76-2.87(6H，m)，3.05(6H，2xs)，3.61-3.68(4H，m)， 3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，6.55(1H，s)，6.62(1H，s)， 6.77(2H，d)，6.95-7.04(2H，重叠t和br.s)7.43-7.50 (2H，m)，7.77(2H，d)8.80(1H，d)，11.99(1H，br.s) 9297.0 0  C30H35N3O5  501 MH+502(100％) CI  CDCl3/400.134  MHz 0.98(3H，t)，1.68(2H，六重峰)2.68(2H，t)，2.74- 2.85(6H，m)3.62(4H，s和t)*，3.81(3H，s)，3.86 (3H，s)，6.54(1H，s)，6.62(1H，s)，7.02(1H，br.s)， 7.05(1H，t)，7.31(2H，d)，7.48(1H，d)，7.5(1H，t)， 7.98(2H，d)，8.8(1H，d)，12.20(1H，br.s)*t不清晰 9395  C32H39N4O3  529Da MH+530Da(100％) DCI+/ NH3  CDCl3/400 MHz 0.92(3H，t)，1.30-1.40(4H，m)1.42-1.69(2H，水和 样品信号重叠)，2.68(2H，t)，2.85-2.97(6H，m)， 3.67-3.79(4H，m)，3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，6.53 (1H，s)，6.62(1H，s)，7.08(1H，t)，7.32(2H，d)，7.5- 7.65(2H，m)，7.98(2H，d)，8.82(1H，d)，12.24(1H， br.s) 9331.0  C33H39N4O3  541Da  MH+542Da 25％  192Da 100％  102Da 100％ DCI+  CDCl3/400 MHz 1.20-1.33(1H，br.m)，1.42(4H，br.m)，1.78(1H， br.d)，1.89(4H，br.m)，2.59(1H，br.m)，2.89(6H， m)，3.64-3.75(4H，信号重叠)，3.82(3H，s)，3.86 (3H，s)，6.55(1H，s)，6.63(1H，s)，7.09(1H，t)，7.35 (2H，d)，7.48-7.61(2H，m)，7.79(2H，d)，8.82(1H， d)，12.21(1H，br.s) NB：其它NH信号未见 9294.0 0  C33H33N3O4  535  MH+536(100％) CI  400.134 MHz  CDCl3 2.82(6H，m)，3.65(2H，s)，3.68(2H，t)，3.82(3H，s)， 3.85(3H，s)，6.52(1H，s)，6.62(1H，s)，7.08(1H，br， s)，7.09(1H，t)，7.4(1H，t)，7.46(3H，m)，7.52(1H， t)，7.64(2H，d)，7.74(2H，d)，8.12(2H，d)，8.85(1H， d)，12.34(1H，s) 9295.0 0  C31H31N3O4  509  MH+510(100％) ESI  400.134 MHz  CDCl3 2.81(6H，m)，3.65(2H，s)，3.66(2H，t)，3.82(3H，s)， 3.86(3H，s)，6.54(1H，s)，6.62(1H，s)，7.06(1H，br， s)，7.1(1H，t)，7.48-7.61(4H，m)，7.89(1H，d)7.96 (1H，d)，8.04(1H，d)，8.12(1H，d)，8.6(1H，s)，8.8 (1H，d)12.42(1H，s) 9302  C28H29N3O6  MH+和(M-H)+ ESI  400.134 MHz 2.86(6H，br.m)，3.7(4H，t和s)3.86(3H，s)，3.88   503   50∶50   502(100％)   (3H，s)，6.05(2H，s)，6.55(1H，s)，6.61(1H，s)，6.91   (1H，d)，7.08(1H，t)，7.5(2H，t)，7.53(1H，d)，7.61   (1H，d)，8.79(1H，d)，12.2(1H，br.s)   9310.0   0   C31H38N4O4   530   MH+(，30％)   CI   400.134 MHz   1.21(6H，t)，2.85(6H，m)+，3.42(4H，q)，3.68(4H，   m)x，3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，6.52(1H，s)，6.61(1H，   s)，6.71(2H，d)，7.01(1H，t)，7.11(1H，br.s)，7.48   (2H，1H t+d)*，7.94(2H，d)，8.82(1H，d)，11.98(1H，   br.s)   +几乎像三重峰   x应该是三重峰和单峰   *可能三重峰与双峰重叠   9334   C31H37N4O3   515   MH+516(100％)   CI   CDCl3/400 MHz   1.39(9H，s)，2.79-2.91(8H，m)3.61-3.71(2H，br.s)，   3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，6.54(1H，s)，6.62(1H，s)，   7.04-7.11(1H，m)，7.46-7.56(4H，m)，8.01(2H，d)，   8.82(1H，d)   未发现两个NH质子的不清晰光谱   9351   C27H29N3O4   459   MH+，460(100％)   ESI   CDCl3/400 MHz   2.75-2.85(6H，m)，3.62-3.65(4H，m)，3.82(3H，s，   OMe)，3.85(3H，s，OMe)，6.53(1H，s)，6.60(1H，   s)，7.04-7.10(2H，m)，7.45-7.55(5H，m)，8.03-8.06   (2H，m)，8.84(1H，d，J＝8Hz)，12.25(1H，br.s，NH)   9380   C27H28N4O3Br   538   MH+，538/540   1∶1(100％)   DCI+/-   CDCl3/400 MHz   2.95-3.07(6H，m)，3.74-3.86(10H，m)，6.54(1H，s)，   6.63(1H，s)，7.63(1H，t)，7.93(2H，d)，8.79(1H，d)， 12.47(1H，br.s) 未发现NH质子 9381  C27H28N6O4  SO4Da  MH+505Da(100％) DCI+  CDCl3/400 MHz 2.89-3.07(6H，m)，3.71-3.89(10H，m)，6.55(1H，s)， 6.66(1H，s)7.19(1H，t)，7.51-7.60(2H，m)，7.74 (1H，br.s)，8.22(2H，d)，8.37(2H，d)，8.84(1H，d)， 12.77(1H，br.s) 9426  C33H33N3O5  551  MH+552(8％)基峰  69(100％) CI+ CDCl3/400 MHz 2.80-3.00(6H，br.m)，3.60-3.90(10H，m)，6.53(1H， s)，6.62(1H，s)，7.06-7.12(6H，m)7.18(1H，t)，7.38 (2H，t)，7.50(1H，t)，7.62(1H，br.d)，8.03(2H，d)， 8.81(1H，d)，12.31(1H，s) 9427  C34H33N3O5  563  MH+564(32％)基峰  328(100％) CI+ CDCl3/400 MHz 2.70-2.98(6H，br.m)，3.62-3.80(4H，m)，3.84(3H， s)，3.85(3H，s)，6.54(1H，s)，6.62(1H，s)，7.12(1H， t)，7.41(1H，br.s)，7.47-7.67(5H，m)，7.82(2H，d)， 7.92(2H，d)，8.14(2H，d)，8.85(1H，d)，12.54(1H， s) 9442  C34H35N3O4  549  MH+550(100％) CI+ CDCl3/400 MHz 2.78-3.02(6H，br.)，3.60-3.78(4H，m)，3.86(3H，s)， 3.87(3H，s)，4.06(2H，s)，6.53(1H，s)，6.62(1H，s)， 7.08(1H，t)，7.12-7.65(10H，m)，7.97(2H，d)，8.82 (1H，d)，12.25(1H，s) 9459  C33H39N3O5  557  MH+558(100％) CI+ CDCl3/400 MHz 1.28-2.08(10H，m)，2.72-2.94(6H，m)，3.60-3.76 (4H，m)3.87(3H，s)，(3H，s)，4.35(1H，m)，6.53 (1H，s)，6.61(1H，s)，6.98(2H，d)，7.05(1H，t)， 7.45-7.60(2H，m)，7.98(2H，d)，8.30(1H，d)，12.16 (1H，S) 9460  C34H35N3O5  565  MH+566(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 2.70-2.88(6H，m)，3.58-3.68(4H，m)，3.85(3H，s)， 3.86(3H，s)，5.15(2H，s)，6.54(1H，s)，6.62(1H，s)， 6.95-7.55(11H，m)，8.04(2H，d)，8.80(1H，d)，12.18 (1H，s) 9377  C26H28N4O4  460  MH+461(77％)基峰  206(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 2.70-2.95(6H，m)，3.62-3.90(10H，m)，6.52(1H，s)， 6.60(1H，s)，7.10(1H，t)，7.14-7.28(1H，br.m)，7.40- 7.62(3H，m)，7.88(1H，t)，8.28(1H，d)，8.78(1H， d)，8.86(1H，d)，12.94(1H，s) 9359  C26H28N4O4  460  MH+461(32％)基峰  356(100％) CI+ CDCl3/400 MHz 2.75-2.95(6H，m)，3.60-3.77(4H，m)，3.84(3H，s)， 3.85(3H，s)，6.55(1H，s)，6.62(1H，s)，7.12(1H，t)， 7.40-7.62(4H，m)，8.32(1H，dt)，8.78(1H，dd)，8.82 (1H，d)，9.29(1H，s)，12.56(1H，s) 9384  C26H28N4O4  460  MH+461(100％) ESI CDCl3/400 MHz 2.76-2.94(6H，m)，3.60-3.72(4H，m)，3.85(3H，s)， 3.86(3H，s)，6.53(1H，s)，6.61(1H，s)，7.11(1H，t)， 7.33(1H，br.s)，7.50-7.60(2H，m)，7.89(2H，d)， 8.75-8.95(3H，m)12.67(1H，s) 9391  C28H27N5O4  M+461(8％)基峰  206(100％) EI CDCl3/400 MHz 2.75-2.90(6H，m)，3.60-3.24(4H，m)，3.84(3H，s)， 3.85(3H，s)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.07-7.20 (2H，m)，7.47-7.59(2H，m)，8.75(2H，dd)，8.85(1H， d)，9.49(1H，s)，12.98(1H，s) 9347  C29H29N5O4  511  MH+512(100％) CI+ CDCl3/400 MHz 2.75-3.00(6H，m)，3.70-3.90(10H，m)，6.52(1H，s)， 6.60(1H，s)，7.10-7.52(1H，br.m)，7.15(1H，t)，7.56 (1H，t)，7.65(1H，br.d)，8.82-8.94(2H，m)，8.15-8.40 (2H，m)，8.88(1H，d)9.74(1H，s)，13.14(1H，s) 9383  C30H30N4O4  510  MH+511(100％) ESI CDCl3/400 MHz 2.80-2.95(6H，m)，3.66-3.80(4H，br.m)，3.83(3H， s)，3.84(3H，s)，6.51(1H，s)，6.59(1H，s)，7.12(1H， t)，7.55(1H，t)，7.60(1H，br.d)，7.71(2H，m)，7.83 (1H，d)，7.88(1H，d)，8.69(1H，d)，8.90(1H，d)，9.53 (1H，d)，12.89(1H，s)一个NH信号没有发现。 9385  C30H30N4O4  510  MH+511(100％) CI+ CDCl3 2.70-3.05(6H，m)，3.70-3.90(10H，m)，6.45(1H，s)， 6.53(1H，s)，7.08(1H，t)，7.45(1H，br.s)，7.51(1H， t)，7.60-7.70(2H，m)，7.80(1H，t)，7.90(1H，d)， 8.32-8.42(3H，m)，8.87(1H，d)，13.13(1H，s) 9389  C30H30N4O4  510  MH+511(100％) EI CDCl3/400 MHz 2.88(6H，br.s)，3.63-3.79(4H，m)，3.83(3H，s)，3.84 (3H，s)，6.51(1H，s)，6.61(1H，s)，7.11(1H，t)，7.16- 7.26(1H，m)7.53(1H，t)，7.60(1H，br.d)，7.70-7.82 (2H，m)，8.02(1H，d)，8.08(1H，d)，8.71(1H，s)，8.92 (1H，d)，9.37(1H，s)，13.07(1H，s) 9397  C30H30N4O4  510  MH+511(14％)基峰  207  (100％) EI CDCl3/400 MHz 2.77-2.93(6H，m)，3.60-3.75(4H，m)，3.82(3H，s)， 3.83(3H，s)，6.53(1H，s)，6.62(1H，s)，7.12(1H，t)， 7.31(1H，br.s)，7.50-7.68(3H，m)，7.83(1H，t)8.03 (1H，d)，8.19(1H，d)，8.80-8.90(2H，m)，9.55(1H， s)，12.72(1H，s) 9365  C25H27N3O4S  510  MH+466(100％) CI  CDCl3/400 MHz 2.77-2.85(6H，m)，3.63-3.68(4H，m)，3.84(3H，s， OMe)，3.86(3H，s，Ome)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)， 7.04-7.10(2H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.45-7.51 (2H，m)，7.63-7.65(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)8.77 (1H，d，J＝Hz)，12.21(1H，br.s，NH) 9367  C29H30N4O4  498  MH+499(100％) CI  CDCl3/400 MHz 2.80-2.86(6H，m)，3.64-3.73(4H，m)，3.84(3H，s， OMe)，3.86(3H，s，OMe)，6.55(1H，s)，6.62(1H，s)， 7.05-7.10(2H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.25-7.34 (2H，m，被CHCl3遮掩)，7.44-7.55(3H，m)，7.74 (1H，d，J＝8Hz)，8.77(1H，d，J＝7Hz)，9.09(1H， br.s.NH)，12.47(1H，br.s，NH) 9531  C35H33N5O4  587  MH+588(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.72-2.98(8H，m)，3.68(2H，s)3.84(3H，s)，3.85 (3H，s)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.16-7.34(3H，m)， 7.55-7.64(3H，m)7.68(1H，d)，7.80-7.94(3H，m) 8.14-8.34(2H，d)，8.86(1H，d)9.75(1H，s)，12.65 (1H，br，s) 9542  C35H34N6O5  MH+619(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.40(1H，s)，10.16(1H，s)，9.60(1H，s)，8.98(1H， s)，8.66(1H，s)，8.36(1H，s)，8.28-8.20(1H，m)， 8.18-8.10(1H，m)8.06-7.96(2H，m)，7.84(1H，d，J ＝8Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz，)，7.28(2H，d，J＝ 8Hz)，6.70-6.60(3H，m)，3.71(3H，s)，3.70(3H，s)， 3.58(2H，s)。2.88-2.80(2H，m)，2.78-2.66(6H，m) 9543  C36H35N5O4  601  MH+602(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.41(3H，s)，2.70-2.98(8H，m)3.68(2H，s)，3.85 (3H，s)，3.86(3H，s)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)，7.28 (2H，d)，7.40(1H，d)，7.48(1H，s)，7.62(2H，d)， 7.80-7.95(3H，m)，8.12-8.32(2H，m)，8.70(1H，d)， 9.74(1H，s)，12.49(1H，br.s) 9554  C35H33N5O5  603  MH+604(100％) ESI  DMSO/400 MHz 2.55-2.87(8H，m)，3.45-3.77(8H，m)，6.63(2H，d)， 7.07(1H，d)，7.21-7.31(3H，m)，7.49(2H，d)，7.94- 8.24(4H，m)，8.44(1H，d)，9.57(1H，s)，9.87(1H，s)， 10.48(1H，br.s)，2.08(1H，br，s) 9541  C35H32N6O6  MH+663(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.98(1H，s)，10.84(1H，s)，9.4(1H，s)，9.56(1H，d， J＝2Hz)，8.28-8.00(6H，m)，7.74(2H，d，J＝8Hz)， 7.32(2H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.72 (3H，s)，3.71(3H，s)，3.58(2H，s)，2.90-2.80(2H，m)， 2.76-2.66(6H，m) 9561  C36H32F3N5O4  MH+656(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 12.00(1H，s)，10.74(1H，s)，9.60(1H，s)，9.08(1H， s)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.18-8.08(2H，m)，8.06- 7.96(2H，m)，7.76-7.54(3H，m)，7.30(2H，d，J＝ 8Hz)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.69(3H，s)，3.68 (3H，s)，3.54(2H，s)，2.88-2.78(2H，m)，2.76-2.62 (6H，m) 9562  C35H32FN5O4  MH+606(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.70(1H，s)，10.50(1H，s)，9.60(1H，s)，8.58(1H， dd，J＝2，12Hz)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.18-8.10 (1H，m)，8.08-7.98(3H，m)，7.70(2H，d，J＝8Hz)， 7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.24-7.14(1H，m)，6.66(1H， s)，6.64(1H，s)，3.71(3H，s)，3.70(3H，s)，3.56(2H， s)，2.88-2.78(2H，m)，2.76-2.64(6H，m) 9564  C35H32FN5O4  MH+606(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.72-2.98(8H，m)，3.65(2H，s)3.85(3H，s)，3.86 (3H，s)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)，6.98(1H，dd)， 7.30(2H，d)，7.54(1H，dd)，7.64(2H，d)，7.82-7.94 (2H，m)，8.16-8.36(3H，m)，8.71(1H，d)，9.73(1H， s)，12.98(1H，br，s) 9568  C38H32FN5O4  605  MH+606(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.70-3.00(8H，m)，3.65(2H，s) 3.85(3H，s)，3.86 (3H，s)，6.54(1H，s)，6.61(1H，s)，7.20-7.45(4H，m)， 7.60(2H，d)，7.80-7.95(3H，m)，8.12-8.32(2H，m)， 8.73-8.83(1H，m)，9.72(1H，s)，12.51(1H，br，s) 9573  C37H37N5O6  647  MH+648(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 2.70-3.00(8H，m)，3.65(2H，s)3.85(3H，s)，3.86 (3H，s)，3.94(3H，s)，4.02(3H，s)，6.54(1H，s)，6.61 (1H，s)，7.13(1H，s)，7.28(2H，d)，7.59(2H，d)， 7.78-7.92(3H，m)，8.19(1H，d)，8.28(1H，d)，8.10 (1H，s)，9.72(1H，s)，12.79(1H，br，s) 9544  C36H34N4O4  586  MH+587(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.73-3.05(8H，m)，3.66(2H，s)3.86(3H，s)，3.87 (3H，s)，6.53(1H，s)，6.61(1H，s)，7.20(1H，t)， 7.23-7.37(2H，m)，7.52-7.74(5H，m)，7.83(1H，t) 7.97-8.07(2H，m)，8.18(1H，d)8.80(1H，s)，8.85 (1H，d)，9.54(1H，s)，12.24(1H，br，s) 9571  C36H33FN4O4  MH+605(100％) CI+  d6DMSO/400 MHz 12.24(1H，s)，10.51(1H，s)，9.32(1H，d，J＝2Hz)， 8.90(1H，d，J＝2Hz)，8.38(1H，dd，J＝3，12Hz)， 8.18(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，8.08 (1H，dd，J＝7，9Hz)，7.92(1H，t，J＝8Hz)，7.74 (1H，t，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J ＝8Hz)，7.24-7.18(1H，m)，6.64(1H，s)6.62(1H，s)， 3.69(3H，s)，3.68(3H，s)，3.53(2H，s)，2.86-2.78 (2H，m)，2.76-2.52(6H，m) 9574  C36H33FN4O4  604  MH+605(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 2.70-3.05(8H，m)，3.67(2H，s)3.85(3H，s)，3.86 (3H，s)，6.53(1H，s)，6.10(1H，s)，7.15-7.45(4H，m)， 7.52-7.70(3H，m)，7.84(1H，t)，8.00(1H，d)，8.18 (1H，d)，8.27(1H，br，s)，8.70-8.82(2H，m)，9.51 (1H，s)，11.98(1H，br.s) 9581  C36H33N5O6  MH+632(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.70(1H，s)，10.72(1H，s)，9.33(1H，s)，9.14(1H， s)，8.90(1H，d，J＝8Hz)，8.20-8.10(4H，m)，7.91 (1H，t，J＝8Hz)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J ＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，6.64(1H，s)，6.62 (1H，s)，3.69(3H，s)，3.68(3H，s)，3.53(2H，s)，2.84- 2.76(2H，m)，2.74-2.64(6H，m) 9545  C36H34N4O4  MH+587(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.68-2.98 (8H，m)，3.66(2H，s)3.86(3H，s)，3.87(3H，  586 s)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)，7.15(1H，t)， 7.38(2H，d)，7.55(1H，t)，7.58-7.72(4H，m)，7.80(1H， t)，7.89(1H，d)，8.02(1H，br.s)，8.28(1H，d)，8.32-8.40 (2H，m)，8.83(1H，d)，12.72(1H，br.s) 9472  C32H32N4O4  536  MH+537(15％)  190(100％) CI+  d6DMSO/400 MHz 12.26(1H，s)，10.48(1H，s)，8.74-8.70(1H，m)，8.68 (1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，t，J ＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，7.68-7.58(4H，m)， 7.30-7.22(3H，m)，6.68(1H，s)6.66(1H，s)，3.72 (3H，s)，3.71(3H，s)，3.54(2H，s)，2.86-2.78(2H，m)， 2.76-2.64(6H，m) 9482  C32H32N4O4  536  MH+537(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.75-2.95(8H，m)，3.65(2H，s)3.84(6H，2xs， 2xOMe)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)，7.15-7.20(1H， m)，7.28(2H，d，J＝7Hz)，7.41-7.46(1H，m)，7.52- 7.68(4H，m)，7.97(1H，NH)，8.26-8.30(1H，m)， 8.77-8.84(2H，m)，9.29(1H，s)，12.06(1H，br.s， NH) 9483  C32H32N4O4  536  MH+537(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.76-2.95(8H，m)，3.65(2H，s)3.83(6H，2xs， 2xOMe)，6.52(1H，s)，6.59(1H，s)，7.07-7.12(1H， m)，7.28(2H，d，J＝7Hz)，7.48-7.55(3H，m)，7.65 (1H，d，J＝7Hz)，7.84(2H，d，J＝7Hz)，8.27(1H， br.s，NH)，8.74(1H，d，J＝8Hz)，8.82(2H，d，J＝ 7Hz)，12.10(1H，br.s，NH) 9493  C31H31N5O4  537  MH+538(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.73-2.93(8H，m)，3.64(2H，s)3.83(6H，2xs， xOMe)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.20-7.28(3H， m)，7.52-7.63(3H，m)7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.82 (1H，s)，8.69-8.71(1H，m)，8.75-8.77(1H，m)，8.83 (1H，d，J＝8Hz)，9.49(1H，s)，12.48(1H，br.s，NH) 9527  C32H33N5O4  551  MH+552(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.65(3H，s，Me)，2.75-2.95(8H，m)，3.65(2H，s)， 3.84(6H，2xs，2xOMe)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)， 7.15-7.20(1H，m)，7.24-7.28(2H，m，被CHCl3遮 掩)，7.54-7.60(3H，m)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，7.90 (1H，s)，8.54(1H，s)，8.78(1H，d，J＝8Hz)，9.34 (1H，s)，12.39(1H，br.s，NH) 9557  C33H34N4O4  550  MH+551(100％) DCI  CDCl3/400 MHz 2.65(3H，s)，2.73-2.99(8H，m)3.64(3H，s)，3.84 (3H，s)，3.85(3H，s)，6.55(1H，s)，6.62(1H，s)，7.25- 7.35(4H，m)，7.53(2H，d)，7.60(1H，t)，7.69(1H， d)，7.89(1H，s)，8.18(1H，d)，8.84(1H，d)，9.17(1H， s)，12.03(1H，s) 9582  C33H34N4O5  566  MH+567(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.70(1H，br.s)，10.45(1H，br.s)，9.73(1H，d)，8.45 (1H，d)，8.15(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.63-7.59(3H， m)，7.30-7.20(3H，m)，7.00(1H，d)，6.67(1H，s)， 6.64(1H，s)，3.92(3H，s)，3.70(3H，s)，3.69(3H，s)， 3.55(2H，s)，2.85-2.80(2H，m)，2.72-2.65(6H，m) 9569  C34H35N5O5  MH+594(50％) CI  CDCl3/400 MHz 1.22-1.27(3H，t，Me)，2.75-2.95(8H，m)，3.25(2H，   593   q，J＝8Hz，COCH2)，3.66(2H，s)，3.84(3H，s，   OMe)，3.85(3H，s，OMe)，6.55(1H，s)，6.62(1H，s)，   7.25-7.31(3H，m，被CHCl3遮掩)，7.53-7.65(3H，   m)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，br.s，NH)，8.83   (1H，d，J＝8Hz)，9.31(1H，s)，9.48(1H，s)，12.62   (1H，br.s，NH)   9456   C33H33N3O4   535   M+536(100％)   CI   DMSO/400 MHz   2.63-2.75(6H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.54(2H，s)，   3.68(6H，2xs)，6.63(2H，d)，7.21-7.3(3H，m)，7.52-   7.64(6H，m)，7.88-7.97(3H，m)，8.52(1H，d)，10.44   (1H，s)，11.78(1H，s)   9510   C34H35N3O4   549   MH+550(100％)   ESI   CDCl3/400 MHz   2.31(3H，s)，2.70-2.98(8H，m)，3.67(2H，s)，3.84   (3H，s)，3.85(3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，6.81   (1H，d)，7.28(2H，d)，7.42-7.62(6H，m)，7.98-8.04   (2H，m)，8.26(1H，s)，8.57(1H，s)，11.80(1H，s)   9511   C34H35N3O4   549   MH+550(100％)   CI+   CDCl3/400 MHz   2.25(3H，s)，2.70-2.98(8H，m)，3.67(2H，s)，3.85   (3H，s)，3.86(3H，s)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.22-   7.34(3H，m)，7.39(3H，s)，7.45-7.63(5H，m)，8.02   (2H，d)，8.22(1H，s)，8.49(1H，d)，11.61(1H，br.s)   9512   C34H35N3O4   549   MH+550(100％)   CI+   CDCl3/400 MHz   2.50(3H，s)，2.65-2.98(8H，m)，3.66(2H，s)，3.82   (3H，s)，3.83(3H，s)，6.52(1H，s)，6.60(1H，s)，7.01   (1H，d)，7.23(2H，d)，7.32(1H，t)，7.40-7.60(5H，   m)，7.80-7.90(3H，m)，8.06(1H，d)，9.32(1H，s) 9489  C33H32FN3O4  MH+554(26％)  碎片435  (100％) CI+  CDCl3/400 MHz 2.70-2.98(8H，m)，3.63(2H，s)，3.84(3H，s)， 3.85 (3H，s)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.10(1H，t)，7.17 (1H，dd)，7.20-7.64(8H，m)， 8.03(1H，t)，8.12(1H， s)，8.63(1H，d)，11.37(1H，br.d) 9500  C33H32FO4  553  MH+554(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 2.70-2.98(8H，m)，3.65(2H，s)，3.83(3H，s)，3.84 (3H，s)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.11(1H，t)， 7.20-7.32(3H，m)，7.40-7.80(7H，m)，8.09(1H，s)， 8.72(1H，d)，11.85(1H，s) 9501  C33H32N3FO4  553  MH+554(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 2.70-3.00(8H，m)，3.68(2H，s)，3.84(3H，s)，3.85 (3H，s)，5.54(1H，s)，6.60(1H，s)，7.05(1H，t)，7.18 (2H，t)，7.30(2H，d)，7.48(1H，t)，7.53-7.63(3H， m)，9.02(2H，q)，8.26(1H，s)，8.68(1H，d)，11.78 (1H，s) 9513  C33H31F2N3O4  MH+572(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.38(1H，s)，10.44(1H，s)，8.42(1H，d，J＝8Hz)， 8.00-7.94(1H，m)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，7.64-7.56 (3H，m)，7.48-7.40(1H，m)，7.34-7.20(4H，m)6.66 (1H，s)，6.64(1H，s)，3.79(3H，s)，3.71(3H，s)，3.54 (2H，s)，2.84-2.76(2H，m)，2.74-2.52(6H，m) 9514  C33H31F2N3O4  MH+572(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.28(1H，s)，10.38(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8Hz)， 7.84(1H，d，J＝8Hz)，7.62-7.52(4H，m)，7.32(1H，t， J＝8Hz)，7.26-7.18(4H，m)，6.66(1H，s)，6.64(1H， s)，3.72(3H，s)，3.71(3H，s)，3.54(2H，s)，2.84-2.78 (2H，m)2.76-2.62(6H，m) 9494  C33H32ClN3O4  MH+570，572 (100％；3∶1) CI+  d6DMSO/400 MHz 11.14(1H，s)，10.38(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8Hz)， 7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.68-7.42(7H，m)，7.32(1H，t， J＝8Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，s)，6.64 (1H，s)，3.68(3H，s)，3.67(3H，s)，3.52(2H，s)，2.82- 2.76(2H，m)2.74-2.50(6H，m) 9495  C33H32ClN3O4  MH+570，572 (100％；3∶1) CI+  d6DMSO/400 MHz 11.68(1H，s)，10.44(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8Hz)， 7.92-7.80(3H，m)，7.68-7.56(5H，m)7.36-7.20(3H， m)，6.66(1H，s)6.64(1H，s)，3.72(3H，s)，3.71(3H， s)，3.54(2H，s)，2.84-2.76(2H，m)，2.74-2.52(6H，m) 9496  C33H32ClN3O4  MH+570，572 (100％；3∶1) CI+  d6DMSO/400 MHz 11.78(1H，s)，10.46(1H，s)，8.46(1H，d，J＝8Hz)， 7.96-7.88(3H，m)，7.68-7.56(5H，m)，7.32-7.20 (3H，s)，6.66(1H，s)6.64(1H，s)，3.72(3H，s)，3.71 (3H，s)，3.54(2H，s)，2.86-2.78(2H，m)2.76-2.64 (6H，m) 9497  C34H35N3O4  MH+550(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.06(1H，s)，10.38(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8Hz)， 7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.62-7.56(3H，m)，7.52(1H， d，J＝8Hz)，7.40(1H，t，J＝8Hz)，7.34-7.26(3H，m)， 7.22(2H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.72 (3H，s)，3.71(3H，s)，3.52(2H，s)，2.80-2.74(2H，m)， 2.72-2.60(6H，m)，2.40(3H，s) 9503  C34H35N3O4  MH+550(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.68(1H，s)，10.44(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8Hz)， 7.90(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，s)，7.70(1H，d，J＝ 8Hz)，7.66-7.58(3H，m)，7.48-7.38(2H，m)，7.30- 7.22(3H，m)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.72(3H，s)， 3.71(3H，s)，3.54(2H，s)，2.84-2.78(2H，m)，2.76- 2.62(6H，m)，2.38(3H，s) 9504  C34H35N3O4  MH+550(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.78(1H，s)，10.46(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8Hz)， 7.92(1H，d，J＝8Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.64- 7.56(3H，m)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.30-7.22(3H， m)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.72(3H，s)，3.71(3H， s)，3.54(2H，s)，2.86-2.78(2H，m)，2.76-2.64(6H， m)，2.38(3H，s) 9477  C34H35N3O5  565  MH+566(100％) CI+  CDCl3 2.70-2.98(8H，m)，3.65(2H，s)3.85(3H，s)，3.86 (3H，s)，4.02(3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，6.98 (1H，d)，7.02-7.12(2H，m)，7.20-7.32(2H，m)7.42- 7.50(2H，m)，7.55(1H，d)7.60(2H，d)，8.06(1H，s)， 8.22(1H，d)，8.65(1H，d)，11.54(1H，s) 9517  C34H35N3O5  565  MH+566(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.76-2.95(8H，m)，3.65(2H，s)3.84(6H，2xs， 2xOMe)，3.89(3H，s，OMe)，6.54(1H，s)，6.61(1H， s)，7.05-7.10(1H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.26-7.30 (2H，m，被CHCl3遮掩)，7.38-7.42(1H，m)，7.52- 7.60(5H，m)7.66(1H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，s，NH)， 8.80(1H，d，J＝8Hz)，11.80(1H，br.s，NH). 9518  C34H35N3O5  565  MH+566(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.75-2.95(8H，m)，3.64(2H，s)3.83(6H，2xs， 2xOMe)，3.87(3H，s，OMe)，6.53(1H，s)，6.60(1H， s)，6.98(2H，d，J＝7Hz)，7.04-7.09(1H，m)，7.28 (2H，d，J＝7Hz)，7.48-7.63(4H，m)，7.99(2H，d，J＝ 7Hz)，8.09(1H，s，NH)，8.75(1H，d，J＝8Hz)，11.65 (1H，br.s，NH) 9535  C33H33N3O5  551  MH+552(100％) CI  CDCl3/400 MHz 2.74-2.94(8H，m)，3.65(2H，s)3.83(6H，2xs， 2xOMe)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)，6.91-7.00(2H， m)，7.20-7.30(3H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.53(2H， d，J＝7Hz)，7.59-7.63(1H，m)，7.70(1H，d，J＝ 8Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，s)，8.71(1H， d，J＝8Hz)，12.08(1H，br.s，NH)，12.22(1H，s) 9549  C33H33N3O5  551  MH+552(100％)  ESI  CDCl3/400 MHz 2.74-2.95(8H，m)，3.64(2H，s)3.83(3H，s，OMe)， 3.85(3H，s，OMe)，6.52(1H，s)，6.59(1H，s)6.98- 7.01(1H，m)，7.14-7.17(1H，m)，7.23-7.28(2H，m)， 7.34-7.38(1H，s)，7.42-7.60(6H，m)，7.65(1H，d，J ＝8Hz)，7.87(1H，s)，8.81(1H，d，J＝8Hz)，11.74 (1H，br.s，NH) 9559  C33H33N3O5  551  MH+552(100％) ESI  CDCl3/DMSO/400  MHz 2.76-2.94(8H，m)，3.65(2H，s)3.83(6H，2xs， 2xOMe)，6.55(1H，s)，6.62(1H，s)，6.93(2H，d，J＝ 7Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.26(2H，d，J＝7Hz)， 7.50-7.57(1H，m)，7.60(2H，d，J＝7Hz)，7.73-7.76 (1H，m)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，8.78(1H，d，J＝ 8Hz)，8.93(1H，s)，9.10(1H，br.s)，11.69(1H，s，NH) 9534  C35H35N3O6  593  MH+594(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.31(3H，s，Ac)，2.73-2.93(8H，m)，3.64(2H，s)， 3.84(6H，2xs，2xOMe)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)， 7.14-7.19(2H，m)，7.24-7.27(2H，m，被CHCl3遮 掩)，7.32-7.36(1H，m)，7.49-7.58(4H，m)，7.63(1H， d，J＝8Hz)，7.85-7.92(2H，m)，8.69(1H，d，J＝ 8Hz)，11.29(1H，br.s，NH) 9540  C35H35N3O6  593  MH+594(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.32(3H，s，Ac)，2.76-2.96(8H，m)，3.65(2H，s)， 3.83(6H，2xs，2xOMe)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)， 6.98-7.01(1H，m)，7.27-7.31(3H，m)，7.39-7.45 (1H，m)，7.49-7.64(4H，m)，7.77-7.79(1H，m)，7.84 (1H，d，J＝7Hz)，8.45(1H，s，NH)，8.62(1H，d，J＝ 8Hz)，11.72(1H，s，NH) 9548  C35H35N3O6  593  MH+594(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.32(3H，s，Ac)，2.75-2.95(8H，m)，3.65(2H，s)， 3.84(6H，2xs，2xOMe)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)， 7.10-7.15(1H，m)，7.20-7.30(4H，m)，7.52-7.56 (3H，m)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，8.00-8.06(3H，m)， 8.77(1H，d，J＝8Hz)，11.82(1H，s，NH) 9523  C34H32F3N3O4  MH+604(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.10(1H，s)，10.48(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8Hz)， 7.86(2H，d，J＝8Hz)，7.84-7.68(3H，m)，7.64-7.54 (3H，m)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)， 6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.72(3H，s)，3.71(3H，s)， 3.54(2H，s)，2.84-2.76(2H，m)，2.74-2.52(6H，m) 9524  C34H32F3N3O4  MH+604(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.70(1H，s)，10.42(1H，s)，8.36(1H，d，J＝8Hz)， 8.24(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝ 8Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，t，J＝8Hz)， 7.66-7.58(3H，m)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.24(2H， d，J＝8Hz)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.72(3H，s)， 3.71(3H，s)，3.56(2H，s)，2.86-2.78(2H，m)，2.74- 2.52(6H，m) 9556  C35H37N4O4  MH+579(32％) ESI  CDCl3/400 MHz 2.70-2.98(8H，m)，3.03(6H，两个重合的单峰)， 3.66(2H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，6.54(1H，s)， 6.60(1H，s)，6.89(1H，d)，7.08(1H，t)，7.20-7.42 (4H，m)，7.49(1H，t)7.52-7.64(3H，m)，8.15(1H，s) 8.74(1H，d)，11.65(1H，br.s) 9447  C36H39N3O4  577  MH+578(100％) CI  CDCl3/400 MHz 1.28(6H，2xd，J＝7Hz)，2.74-3.01(9H，m)，3.65 (2H，br.s)，3.84(6H，2xs，2xOMe)，6.53(1H，s)， 6.60(1H，s)，7.05-7.10(1H，m)，7.25-7.35(4H，m) 7.48-7.65(4H，m)，7.93(2H，d，J＝7Hz)，8.08(1H， s)，8.75(1H，d，J＝8Hz)，11.68(1H，br.s，NH) 9461  C39H43N3O4  617  MH+618  CI  CDCl3/400 MHz 1.34-1.93(10H，m)，2.52-2.62(1H，m，CH)，2.76- 2.95(8H，m)，3.65(2H，s)，3.83(6H，2xs，2xOMe)， 6.55(1H，s)，6.59(1H，s)，6.95-7.00(1H，m)，7.25- 7.35(4H，m)，7.40-7.45(1H，m)7.55-7.62(3H，m)， 7.90(2H，d，J＝7Hz)，8.37(1H，s，NH)，8.65(1H，d， J＝8Hz)，11.60(1H，br.s，NH) 9470  C37H35N3O4  585  MH+586(100％)  CI+  CDCl3/400 MHz 2.66-2.94(8H，m)，3.62(2H，s)3.82(3H，s)，3.83 (3H，s)，6.52(1H，s)，6.59(1H，s)，7.10-7.70(10H，m)， 7.86(2H，dd)，7.95(2H，s)，8.53(1H，d)，8.87(1H， d)，11.33(1H，s) 9476  C37H35N3O4  585  MH+586(15％)  CI  CDCl3/400 MHz 2.77-2.97(8H，m)，3.63(2H，s)3.84(6H，2xs， 2xOMe)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.10-7.16(1H， m)，7.29(2H，d，J＝7Hz)，7.54-7.61(5H，m)，7.67 (1H，d，J＝8Hz)，7.87-8.09(5H，m)，8.55(1H，br.s， NH)，8.83(1H，d，J＝8Hz)，11.95(1H，br.s，NH) 9536  C33H31Cl2N3O4  603  MH+604/606/608  (100％)  9∶6∶1强度  p Cl2 cpd  ESI  CDCl3 2.70-2.98(8H，m)，3.66(2H，s)3.87(3H，s)，3.88 (3H，s)，6.55(1H，s)，6.60(1H，s)，7.17(1H，t)，7.30 (2H，d)，7.48-7.60(4H，m)，7.65(1H，d)，7.80(1H， d)，8.02(1H，br.s)，8.13(1H，d)，8.74(1H，d)，11.95 (1H，br.s) 9538  C35H37N3O4  MH+564(100％)  ESI  CDCl3 2.34(3H，s)，2.36(3H，s)，2.72-2.98(8H，m)，3.66   563   (2H，s)，3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，6.55(1H，s)，6.61   (1H，s)，7.03(1H，t)，7.20-7.34(3H，m)，7.45(1H，t)，   7.54-7.62(3H，m)，7.70(1H，d)，7.80(1H，s)，8.25   (1H，s)，8.68(1H，s)，11.59(1H，s)   9471   C31H31N3O4S   MH+542(6％)   230(100％)   CI+   d6DMSO/400 MHz   11.68(1H，s)，10.46(1H，s)，8.40(1H，d，J＝8Hz)，   7.96(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝3Hz)，7.74   (1H，d，J＝2Hz)，7.66-7.56(3H，m)，7.30-7.70(4H，   m)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.72(3H，s)，3.71(3H，   s)，3.56(2H，s)，2.86-2.78(2H，m)，2.76-2.64(6H，m)   9492   C31H31N3O4S   541   MH+542(100％)   ESI   CDCl3/400 MHz   2.75-2.95(8H，m)，3.65(2H，s)3.83(6H，2xs，   2xOMe)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.10-7.15(1H，   m)，7.29(2H，d，J＝7Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.51-   7.66(5H，m)，7.94(1H，s，NH)，8.09-8.11(1H，m)，   8.79(1H，d，J＝8Hz)，11.74(1H，br.s，NH)   9526   C31H31N3O5   525   MH+526(100％)   CI+   CDCl3/400 MHz   2.72-2.98(8H，m)，3.67(2H，s)3.85(3H，s)，3.86   (3H，s)，6.55(1H，s)，6.62(1H，s)，6.86(1H，s)，7.60   (1H，t)，7.28(2H，d)，7.42-7.62(5H，m)，8.08(2H，d)   8.70(1H，d)，11.55(1H，br.s)   9515   C35H34N4O4   MH+575(100％)   ESI   d6DMSO/400 MHz   11.76(1H，s)，11.34(1H，s)，10.44(1H，s)，8.58(1H，   d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，s)，   7.90(1H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.58   (1H，t，J＝8Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.30-7.16 (5H，m)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.72(3H，s)，3.71 (3H，s)，3.54(2H，s)，2.86-2.78(2H，m)，2.74-2.64 (6H，m) 9539  C35H33N3O5  575  MH+576(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 2.70-3.00(8H，m)，3.67(2H，s)3.83(3H，s)，3.84 (3H，s)，6.54(1H，s)，6.61(1H，s)，7.15(1H，t)，7.22- 7.37(3H，m)，7.43(1H，t)，7.48-7.74(7H，m)，8.02 (1H，br.s)，8.74(1H，d)，11.89(1H，br.s) 9466  C34H41N3O4  555  MH+556(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 1.24-1.51(5H，m)，1.75-1.95(7H，m)，2.52-2.60(1H， m，CH)，2.78-2.83(6H，m)，3.59-3.67(4H，m)，3.83 (3H，s，OMe)，3.89(3H，s，OMe)，6.24-6.27(1H， m)，6.54(1H，s)，6.63(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8Hz)， 7.27-7.34(3H，m)，7.96(2H，d，J＝7Hz)，8.74(1H， d，J＝8Hz)，9.36(1H，br，s，NH)。12.62(1H，br，s， NH)  9479  C31H35N3O2  481  MH+482(100％) CI+ CDCl3/400 MHz 1.20-2.00(10H，m)，2.50-2.62(1H，m)，2.70-2.98 (6H，m)，3.65(2H，q)，3.72(2H，s)，6.95-7.55(10H， m)，7.98(2H，d)，8.80(1H，d)，12.18(1H，s)  9567  C36H35N5O4  601  MH+602(100％) CI+ CDCl3/400 MHz 1.85-2.00(2H，m)，2.55(2H，t)，2.60-2.88(6H，m)， 3.54(2H，s)，3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，6.52(1H，s)， 6.60(1H，s)，7.18-7.32(3H，m)，7.56-6.65(3H，m)， 7.60(1H，d)7.82-7.94(3H，m)，8.14-8.36(2H，m)， 8.85(1H，d)，9.73(1H，s)，12.67(1H，br，s)   9572   C34H31N3O4   573   MH+574(100％) CI+   CDCl3/400 MHz 2.70-2.90(4H，m)，3.55(2H，s)，3.69(2H，s)，3.79 (3H，s)，3.83(3H，s)，6.49(1H，s)，6.61(1H，s)，7.22 (1H，t)，7.45(2H，d)，7.60(1H，t)，7.64-7.74(3H，m) 7.80-7.92(2H，m)，8.01(1H，br，s)，8.12-8.34(2H， m)，8.85(1H，d)，9.74(1H，s)，12.72(1H，br，s)   9577   C34H30N4O2   526   MH+572(100％) DCI+/ NH3   CDCl3/400 MHz 12.25(1H，s)，9.55(1H，d)，8.85(1H，d)，8.81(1H， d)，8.20(1H，d)，8.05-8.00(2H，m)，7.85-7.81(1H， m)，7.71-7.60(3H，m)，7.57(2H，d)，7.31(2H，d)， 7.19(1H，t)，7.14-7.09(3H，m)，7.05-7.02(1H，m)， 3.75(2H，s)，2.98-2.92(4H，m)2.85-2.77(4H，m)   9576   C38H38N4O6   646   MH+647(100％) ESI   CDCl3/400 MHz 2.75-3.05(8H，m)，3.70(2H，s)，3.86(3H，s)，3.87 (3H，s)，3.94(3H，s)，4.03(3H，s)，6.54(1H，s)，6.61 (1H，s)，7.12(1H，s)，7.29(2H，d)，7.55(2H，d)，7.64 (1H，t)，7.84(1H，t)，7.88(1H，s)，7.99(1H，d)，8.18 (1H，d)，8.66(1H，s)，8.78(1H，s)，9.55(1H，s)， 12.50(1H，s)   9578  C37H34N4O6  MH+631(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 12.25(1H，s)，10.37(1H，s)，9.32(1H，s)，8.88(1H， s)，8.18-8.08(3H，s)，7.90(1H，t)，7.72(1H，t)，7.62 (2H，d)，7.58(1H，s)，7.24(2H，d)，6.64(1H，s)，6.62 (1H，s)，6.16(2H，s)，3.69(3H，s)，3.68(3H，s)，3.52 (2H，s)，2.82-2.58(8H，m)   9584  C37H36N4O4  MH+601(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.68(1H，s)，10.44(1H，s)，9.30(1H，s)，8.86(1H， s)，8.26(1H，d)，8.16(1H，d)，8.12(1H，d)，7.90(1H， t)，7.74(1H，s)，7.72(1H，t)，7.64(2H，d)，7.46(1H， d)，7.24(2H，d)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.70(3H， s)，3.69(3H，s)，3.68(3H，s)，3.52(2H，s)，2.82-2.76 (2H，m)，2.74-2.62(6H，m)，2.40(3H，s) 9585  C35H32N4O4  MH+573(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.74(1H，s)，10.56(1H，s)，9.36(1H，s)，8.90(1H， s)，8.36(1H，d)，8.20-8.06(2H，m)，7.96-7.84(2H， m)，7.78-7.58(4H，m)，7.40-7.28(3H，m)，6.68(1H， s)，6.60(1H，s)，3.70(3H，s)，3.68(3H，s)，3.60-3.20 (4H，m)，2.82-2.64(4H，m) 9586  C36H33ClN4O4  MH+621/623 (100％；3∶1) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.99(1H，s)，10.55(1H，s)，9.32(1H，s)，8.89(1H， s)，8.52(1H，s)，8.20-8.06(2H，m)，8.00-7.86(2H， m)，7.73(1H，t)，7.63(2H，d)，7.43(1H，d)，7.25(2H， d)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，3.70(3H，s)，3.69(3H， s)，3.63(2H，s)2.88-2.66(8H，m) 9588  C37H36N4O4  MH+601(100％) CI+  CDCl3/400 MHz 12.34(1H，s)，9.54(1H，s)，8.80(1H，s)，8.68(1H，s)， 8.22(1H，s)，8.20(1H，d)，8.02(1H，d)，7.84(1H，t)， 7.66(1H，t)，7.62(2H，d)，7.56(1H，d)，7.30(2H，d)， 6.92(1H，d)，6.62(1H，s)，6.56(1H，s)，3.85(3H，s)， 3.84(3H，s)，3.68(2H，s)，2.98-2.74(8H，m)，2.38 (3H，s) 9589  C36H35N5O4  MH+602(100％) ESI  d6DMSO/400 MHz 10.12(1H，br.s)，9.80(1H，s)，9.44(1H，s)，9.04(1H， s)，8.16-8.08(2H，m)，7.94(1H，s)，7.90(1H，t)，7.78- 7.66(4H，m)，7.20(2H，d)，6.86(1H，d)，6.66(1H，s)， 6.64(1H，s)，5.70(2H，br，d)，3.70(3H，s)，3.69(3H， s)，3.52(2H，s)，2.86-2.52(8H，m) 9590  C36H38N4O4  590  MH+591 ESI  d6DMSO/400 MHz 11.65(1H，s)，10.45(1H，s)，8.80(1H，s)，8.38(1H， d)，7.95-7.90(2H，m)，7.67-7.61(3H，m)，7.30(1H， t)，7.27(2H，d)，6.67(1H，s)，6.65(1H，s)，3.82(3H， s)，3.81(3H，s)，3.56(2H，br.s)，2.91-2.70(12H，m)， 1.92-1.88(2H，m)，1.85-1.78(2H，m) 9593  C35H33N4O4Cl  MH+621(60％)  311(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 9591  C36H33N4O4Cl  MH+(100％)-621  和623(高氯同位素) ESI  d6DMSO/400 MHz 11.17(s，1H)，10.40(s，1H)，8.70(s，1H)，8.20(d， 1H)，8.07(d，1H)，8.00(d，1H)，7.92(t，1H)，7.82(d， 1H)，7.72(t，1H)，7.60(d，3H)，7.45(t，1H)，7.20(d， 2H)，6.65(s，1H)，6.62(s，1H)，3.70(s，6H)，3.52(s， 2H)，2.80-2.60(m，8H) 9592  C37H33N4O5F3  MH+(100％)-671 ESI  d6DMSO/400 MHz 12.50(s，1H)，10.35(s，1H)，8.95(s，1H)，8.42(d， 1H)，8.35(d，1H)，8.20(s，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d， 2H)，7.58(d，1H)，7.59(t，1H)，7.23(d，2H)，7.22(t， 1H)，6.65(s，1H)，6.60(s，1H)，3.70(s，6H)，3.55(s， 2H)，2.80-2.60(m，8H)。 未看见酚OH 9594  C34H32N4O4S  MH+(90％)-593  和208(100％)  DCI+  NH3  CDCl3/400 MHz 11.24(s，1H，br)，9.57(d，1H)，8.82(d，1H)，8.45(d， 1H)，8.20(d，1H)，8.02(d，1H)，7.86-7.84(m，1H)， 7.68-7.62(m，1H)7.53(d，2H)，7.51(d，1H)，7.41(s， 1H，br)，7.30(d，2H)，6.61(s，1H)，6.53(s，1H)，3.86 (s，3H)，3.85(s，3H)，3.67(s，2H)，2.95-2.75(m，8H) 9595  C38H39N5O4  MH+(100％)-630  ESI  CDCl3/400 MHz 11.48(s，1H)，9.51(s，1H)，8.75(s，1H)，8.60(d，1H)， 8.16(d，1H)，7.98(d，1H)，7.89(s，1H)，7.86-7.80(m， 1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)7.29(d， 2H)，7.00(s，1H)，6.90(s，1H)，6.61(s，1H)，6.55(s， 1H)，3.87(s，6H)，3.68(s，2H)，3.05(s，6H)，2.98- 2.78(m，8H) 9596  C37H38N6O4  MH+(100％)-631  ESI  CDCl3/400 MHz 11.83(s，1H)，9.60(s，1H)，8.50(d，1H)，8.25(d， 1H)，8.17(d，1H)，8.00(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)， 7.61(d，2H)，7.28(d，2H)，6.95-6.92(m，2H)，6.60 (s，1H)，6.52(s，1H)，3.85(s，6H)，3.62(s，2H)，3.00 (s，6H)，2.95-2.75(m，8H) 9597  C33H31N5O4S  MH+(100％)-594  DCI/  NH3  CDCl3/400 MHz 12.95(s，1H，br)，9.75(s，1H)，8.50(d，1H)，8.40- 8.37(m，1H)8.23-8.20(m，1H)，7.93-7.87(m，2H)， 7.58(d，2H)，7.52(d，1H)，7.42(s，1H，br)，7.32(d， 2H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s， 3H)，3.68(s，2H)，3.00-2.79(m，8H) 9600  C34H32N6O4  MH+(84％)-589  ESI  CDCl3/400 MHz 12.05(s，1H，br)，9.75(s，1H)，8.87-8.47(m，1H)，  “M2+”m/2  (100％)-295 8.29(d，1H)8.21(d，1H)，8.04(s，1H，br)，7.94-7.82 (m，3H)，7.71(s，2H，br)，7.29(d，2H)，7.06(s，1H， br)，6.60(s，1H)，6.55(s，1H)，3.84(s，3H)，3.83(s， 3H)，3.69(s，2H)，3.00-2.70(m，8H) 9606  C36H34N4O5  MH+(100％)-602.7 CI  d6-DMSO/400  MHz 12.60(s，1H)，10.35(s，1H)，8.80(s，1H)，8.39(d， 1H)，8.25(d，1H)，7.80-7.45(m，8H)，7.25(m，3H)， 6.65(d，2H)，3.70(s，6H)，3.55(s，2H)，2.85-2.65(m， 8H) 9608  C34H33N5O4S  MH+(100％)-608 ESI  CDCl3/400 MHz 13.62(s，1H，br)，9.75(s，1H)，8.38-8.34(m，1H)， 8.22-8.18(m，1H)，7.94-7.85(m，2H)，7.72(s，1H， br)，7.61(d，2H)，7.32(d，2H)，6.68(s，1H)，6.62(s， 1H)，6.54(s，1H)，3.85(s，6H)，3.68(s，2H)，2.97- 2.79(m，8H)，2.65(s，3H) 9609  C35H34N4O4S  MH+(100％)-607  和304(80％) ESI  CDCl3/400 MHz 13.42(s，1H，br)，9.56(d，1H)，8.79(d，1H)，8.19(d， 1H)，8.01(d，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.77(s，1H， br)，7.68-7.62(m，1H)，7.55(d，2H)，7.32(d，2H)， 6.62-6.60(m，2H)，6.53(s，1H)3.84(s，6H)，3.68(s， 2H)，2.96-2.76(m，8H)，2.65(s，3H) 9612  C34H33N5O4  MH+(100％)-576 ESI  CDCl3/400 MHz 12.67(s，1H)，9.75(s，1H)，8.87(d，1H)，8.34-8.14 (m，2H)7.92-7.82(m，3H)，7.70(d，1H)7.63-7.53 (m，3H)，7.30-7.16(m，3H)，6.90-6.75(m，3H)，3.88 (s，3H)，3.87(s，3H)，3.52(s，2H)，2.92-2.78(m，2H)， 2.72-2.62(m，2H)，2.30(s，3H) 9613  C35H34N4O4  MH+(100％)-575 ESI  CDCl3/400 MHz 12.25(s，1H)，9.55(s，1H)，8.83(d，1H)，8.70(s，1H)， 8.19(d，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，1H)，7.83(t，1H)， 7.70-7.52(m，5H)，7.24(d，2H)，7.16(t，1H)，6.90- 6.78(m，3H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.50(s，2H)， 2.90-2.80(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.21(s，3H) 9614  C34H31N5O4  MH+(100％)-574 ESI  d6-DMSO/400  MHz 12.55(s，1H)，10.48(s，1H)，9.59(s，1H)，8.69(d， 1H)，8.22(d，1H)，8.09(d，1H)，8.05-7.95(m，2H)， 7.93(d，1H)，7.64(t，1H)，7.51(d，1H)，7.45(s，H)， 7.30(t，1H)，7.10(d，1H)，6.93(s，1H)，6.90-6.82(m， 2H)，3.74(s，6H)3.60-3.50(m，4H)，2.85-2.64(m， 4H) 9615  C37H36N4O4S  MH+(100％)-633  和317(80％) ESI  CDCl3/400 MHz 11.95(s，1H，br)，9.46(d，1H)，8.72(d，1H)，8.65(d， 1H)，8.15(s，1H，br)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)， 7.78-7.72(m，1H)，7.58-7.49(m，4H)，7.35(dd，1H)， 7.22(d，2H)，6.55(s，1H)，6.49(s，1H)，3.78(s，6H)， 3.60(s，2H)，2.87-2.68(m，8H)，2.39(s，3H) 9616  C34H32N4O4S  MH+(100％)-593  和297(95％) ESI  CDCl3/400 MHz 11.81(s，1H)，9.47(d，1H)，8.68(d，1H)，8.28(d， 1H)，8.12(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(s，1H，br)， 7.80-7.75(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.48(d，2H) 7.28(d，2H)，6.55(s，1H)，6.49(s，1H)，3.78(s，6H)， 3.60(s，6H)，2.87-2.69(m，8H) 9617  C31H32N4O4S  MH+(100％)-557  和279(100％)  ESI  CDCl3/400 MHz 11.65(s，1H)，9.16(d，1H)，8.28(d，1H)，8.15(dd， 1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.52(d，2H)，7.30-7.28(m， 3H)，6.61(s，1H)，6.55(s，1H)，3.85(s，6H)，3.69(s， 2H)，2.95-2.75(m，8H)，2.65(s，3H) 9621  C36H34N4O4S  MH+(60％)-619，  310(50％)和250  (100％)  ESI  CDCl3/400 MHz 12.12(s，1H，br)，9.55(d，1H)，8.80(d，1H)，8.75(d， 1H)，8.39(s，1H，br)，8.20(d，1H)，8.02(d，1H)， 7.87-7.82(m，1H)，7.69-7.62(m，4H)，7.55-7.50(m， 1H)，7.45(d，2H)，7.10-7.07(m，1H)，6.58(s，1H)， 6.52(s，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.62(s，2H)， 3.20-3.15(m，2H)，2.85-2.75(m，2H) 9622  C34H32N6O4  MH+(100％)-589  和295(60％)  ESI  CDCl3/400 MHz 13.18(s，1H，br)，10.04(s，1H，br)，9.63(d，1H)， 8.91(d，1H)，8.74(d，1H)，8.35(d，1H)，8.21(d， 1H)，8.05(d，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.71-7.65(m， 3H)，7.32(m，2H)6.61(s，1H)，6.55(s，1H)，3.85(2 单峰，6H)，3.68(s，2H)，2.96-2.78(m，8H) 9623  C36H34N4O5  MH+(100％)-603  ESI  CDCl3/400 MHz 12.32(s，1H，br)，9.52(s，1H)8.88(d，1H)，8.81(s， 1H)，8.19(d，1H)，8.01(d，1H)，7.90(s，1H，br)， 7.88-7.80(m，1H)，7.72(d，1H)，7.67-7.61(m，2H) 7.56(d，2H)，7.23-7.20(m，1H)6.98(d，2H)，6.60(s， 1H)，6.55(s，1H)，4.24(t，2H)，3.85(s，6H)，3.71(s， 2H)，3.00(t，2H)，2.90-2.88(m，4H) 9625  C37H36N4O4  MH+(100％)-601  ESI  CDCl3/400 MHz 12.22(s，1H)，9.52(s，1H)，8.84-8.74(m，2H)，8.20-  (M+2H)2+，“m2+  “(58％)301 8.10(m，2H)，7.99(d，1H)，7.83(t，1H)，7.72-7.50 (m，5H)，7.32-7.24(m，2H)，7.14(t，1H)，6.59(s， 1H)，6.55(s，1H)，3.95-3.75(m，7H)，3.20-3.07(m， 1H)2.95-2.75(m，6H)，2.71-2.59(m，1H)，1.38(d， 3H) 9626  C33H28N4O2  MH+(100％)-513.1 ESI  CDCl3/400 MHz 12.25(s，1H)，9.55(s，1H)，8.86(d，1H)，8.80(s，1H)， 8.20(d，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，1H)，7.84(t，1H)， 7.71-7.54(m，5H)，7.32(d，2H)，7.24-7.18(m，5H)， 4.03(s，4H)，3.06-2.97(m，2H)，3.05-2.89(m，2H) 9628  C34H28N4O2Cl2  MH+(100％)-595，  597(50％)  ，599(10％)和  475(90％) ESI  CDCl3/400 MHz 12.22(s，1H，br)，9.55(d，1H)，8.86-8.81(m，2H)， 8.21-8.15(m，2H)，8.00(d，1H)，7.85-7.81(m，1H)， 7.70-7.52(m，5H)，7.29(d，2H)，7.20(s，1H)，7.18- 7.16(m，1H)，7.12(s，1H)3.64(s，2H)，2.93-2.75(m， 8H) 9629  C34H28N4O2Cl2  MH+(80％)-595，  597(50％)  ，599(10％)，  399(70％)和  298(100％) ESI  CDCl3/400 MHz 12.25(s，1H，br)，9.55(d，1H)，8.33(d，1H)，8.79(d， 1H)，8.19(d，1H)，8.11(s，1H，br)，8.02(d，1H)， 7.85-7.80(m，1H)，7.70-7.55(m，5H)，7.31(d，2H) 7.25(d，1H)，7.20-7.15(m，1H)6.98(d，1H)，3.85(s， 2H)，2.95-2.75(m，8H) 9630  C36H36N4O4  MH+(100％)-589 ESI  CDCl3/400 MHz 12.25(s，1H，br)，9.55(d，1H)，8.85(d，1H)，8.80(d， 1H)，8.19(d，1H)，8.11(s，1H，br)，8.02(d，1H)， 7.85-7.80(m，1H)，7.73-7.55(m，5H)，7.25(d，2H) 7.20-7.16(m，1H)，6.80-6.72(m，3H)，3.87(s，3H)， 3.85(s，3H)，2.85-2.68(m，8H)，2.39(s，3H) 9631  C35H34N4O2  MH+(100％)-543  DCI/  NH3  CDCl3/400 MHz 12.23(s，1H，br)，9.55(d，1H)，8.81(d，1H)，8.79(s， 1H)，8.19(d，1H)，8.10(s，1H，br)，8.02(d，1H)， 7.85-7.80(m，1H)，7.70-7.58(m，3H)，7.55(d，2H) 7.22(d，2H)，7.18-7.12(m，1H)7.08-7.00(m，3H)， 3.52(s，2H)2.86-2.81(m，2H)，2.69-2.62(m，2H)， 2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H) 9632  C35H33N5O5  MH+(100％)-604  ESI  CDCl3/400 MHz 12.63(s，1H)，9.68(s，1H)，8.87(d，1H)，8.21(d， 1H)，8.10(d，1H)，7.86(s，1H)，7.80-7.77(m，2H)， 7.60(d，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.16-7.11(m，1H)， 6.90(d，2H)，6.53(s，1H)，6.48(s，1H)，4.17(t，2H)， 3.78(s，6H)，3.63(s，2H)，2.97(t，2H)，2.80-2.78(m， 4H) 9633  C36H34N4O4  MH+(100％)-587  ESI  CDCl3/400 MHz 12.21(s，1H)，9.53(s，1H)，8.87(d，1H)，8.82(s，1H)， 8.18(d，1H)，8.00(m，2H)，7.85-7.80(m，1H)，7.70 (d，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.50(m，2H)，7.37-7.30 (m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.11(d，1H)，6.61(s， 1H)，6.55(s，1H)，3.87(s，6H)，3.70(s，2H)，3.00- 2.94(m，2H)2.89-2.82(m，6H) 9634  C34H29N5O4  MH+(100％)-572  ESI  d6-DMSO/400 Hz 11.78(s，1H，br)，10.48(s，1H，br)，9.33(d，1H)， 8.99(d，1H)，8.39(d，1H)，8.15(d，1H)，8.13(d，1H)， 7.99(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95-7.88(m，2H)，7.85- 7.07(m，6H)，7.71(t，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.40- 7.30(m，2H)，7.24(d，2H)，3.75(s，2H)，2.91(t，2H) 9635  C31H32N4O4S  MH+(100％)-557.3  ESI  CDCl3/400 MHz 11.90(s，1H)，8.70(d，1H)，8.05(s，1H)，7.97(s，1H)， 7.65(d，1H)，7.58(d，2H)，7.53(s，1H)，7.25(d，2H)， 7.16(t，1H)，6.62(s，1H)，6.54(s，1H)，3.85(s，6H)， 3.75(s，2H)，3.05-2.83(m，8H)，2.79(s，3H) 9636  C36H36N4O4  MH+(100％)-589  ESI  CDCl3/400 MHz 12.27(s，1H)，9.55(s，1H)，8.88(d，1H)，8.80(s，1H)， 8.19(d，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H，br)，7.88-7.81 (m，1H)，7.70(d，1H)，7.69-7.60(m，2H)7.52(d， 2H)，7.25-7.20(m，3H)6.90(s，1H，br)，6.84-6.78 (m，2H)，3.88(s，6H)，3.60(s，2H，br)，2.82-2.71(m， 4H，br)，2.61(q，2H，br)，1.07(t，3H，br) 9638  C31H32N4O5  MH+(100％)-541  ESI  CDCl3/400 MHz 11.69(s，1H)，8.73(d，1H)，8.17(s，1H)，7.87(s，1H)， 7.65(d，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.32-7.23(m，3H)， 7.18(t，1H)6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，3.87(s，3H)， 3.86(s，3H)，3.69(s，2H)，3.00-2.74(m，8H)，2.54(s， 3H) 9639  C37H38N4O4  MH+(100％)-603  ESI  CDCl3/400 MHz 12.20(s，1H，br)，9.55(d，1H)，8.80-8.75(m，2H)， 8.35(s，1H，br)，8.20(d，1H)，8.02(d，1H)，7.78-7.72 (m，1H)，7.68-7.58(m，4H)，7.52(t，1H)，7.23(d， 2H)，7.10(m，1H)，6.92(s，1H)，6.83(s，2H)，4.53(七 重峰，1H)，3.85(s，3H)，3.48(s，2H)，2.87-2.81(m， 2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.30(s，3H)，1.35(d，6H。 9640 C36H36N4O5  MH+(100％)-605.3  ESI  CDCl3/400 MHz 12.25(s，1H)，9.55(s，1H)，8.85(d，1H)，8.80(s，1H)， 8.20(d，1H)，8.07-8.00(m，2H)，7.84(t，1H)，7.70- 7.53(m，5H)7.30-7.18(m，3H)，6.54(s，2H)3.85(s， 9H)，3.50(s，2H)，2.83(t，2H)，2.66(t，2H)，2.33(s， 3H) 9641 C38H40N4O4  MH+(100％)-617  ESI  CDCl3/400 MHz 12.25(s，1H)，9.55(d，1H)，8.85(d，1H)，8.80(d， 1H)，8.20(d，1H)，8.05(s，1H，br)，8.02(d，1H)， 7.88-7.81(m，1H)，7.70-7.57(m，3H)，7.53(d，2H)， 7.21-7.15(m，3H)，6.88(s，1H)，6.83-6.78(m，2H) 3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.58(s，2H)，2.81-2.68(m， 4H)，2.51(t，2H)，1.52-1.47(m，2H)1.35-1.25(m， 2H)，0.90(t，3H) 9642 C38H40N4O4  MH+(100％)-617  ESI  CDCl3/400 MHz 12.25(s，1H，br)，9.55(d，1H)，8.85(d，1H)，8.80(d， 1H)，8.19(d，1H)，8.03(s，1H，br)，8.01(d，1H)， 7.85-7.80(m，1H)，7.71-7.58(m，3H)，7.55(d，2H)， 7.22(d，2H)，7.20-7.18(m，1H)，6.85(s，1H)，6.82- 6.78(m，2H)，4.02(t，2H)，3.85(s，3H)，3.50(s，2H)， 2.85(t，2H)，2.65(t，2H)，2.31(s，3H)，1.85-1.79(m， 2H)，1.55-1.45(m，2H)，0.96(t，3H) 9643  C33H38N4O2F2  MH+(100％)-551  ESI  CDCl3/400 MHz 12.22(s，1H，br)，9.55(d，1H)，8.81-8.75(m，2H)， 8.21(s，1H，br)，8.19(d，1H)，8.02(d，1H)，7.85-7.81 (m，1H)，7.68-7.52(m，5H)，7.22(d，2H)，7.17-7.02 (m，3H)，6.97-6.92(m，1H)3.50(s，2H)，2.85(t，2H)， 2.65(t，2H)，2.28(s，3H) 9645  C35H32N4O4  MH+(100％)-573  ESI  CDCl3/400 MHz 12.18(s，1H，br)，9.50(s，1H)，8.78(d，1H)，8.72(s， 1H)，8.11(d，1H)，7.95(d，1H)，7.92(s，1H)，7.78- 7.72(m，1H)，7.62-7.50(m，5H)，7.18-7.10(m，3H)， 6.75-6.70(m，3H)，4.18(s，4H)，3.40(s，2H)，2.78(t， 2H)，2.58(t，2H)，2.20(s，3H) 9646  C37H38N4O4  MH+(100％)-603  ESI  CDCl3/400 MHz 12.15(s，1H，br)，9.45(s，1H)，8.72(s，1H)，8.70(d， 1H)，8.25(s，1H)，8.11(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78- 7.72(m，1H)，7.60-4.41(m，5H)，7.13(d，2H)，7.04- 7.00(m，1H)，6.79-6.68(m，3H)，4.45-4.39(m，1H)， 3.78(s，3H)，3.40(s，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.60- 2.56(m，2H)，2.23(s，3H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H) 9647  C34H32N4O4  MH+(100％)-561  ESI  CDCl3/400 MHz 12.23(s，1H，br)，9.54(s，1H)，8.88(d，1H)，8.82(s， 1H)，8.19(d，1H)，8.10(s，1H，br)，8.00(d，1H)， 7.85-7.80(m，1H)，7.70(d，1H)，7.65-7.55(m，4H)， 7.22(d，2H)，7.20-7.15(m，1H)6.88(s，1H)，6.80- 6.78(m，2H)3.88(s，3H)，3.50(s，2H)，2.85(t，2H)， 2.65(t，2H)，2.29(s，3H)。OH质子未观测到 9648  C37H36N4O6  MH+(40％)-633  ESI  CDCl3/400 MHz 12.29(s，1H)，9.55(s，1H)，8.87(d，1H)，8.81(s，1H)， “M2+”317 (100％) 8.18(d，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.85-7.80(m，1H)， 7.72-7.50(m，5H)，7.26-7.18(m，1H)，6.98(d，2H)， 6.61(s，1H)，6.54(s，1H)，4.31-4.24(m，1H)，4.10(d， 2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.82(d，1H)，3.64(d， 1H)，3.04-2.72(m，6H) OH质子未观测到 9649  C34H32N4O4  MH+(50％)-425 ESI  CDCl3/400 MHz 12.25(s，1H)，9.55(d，1H)，8.82(d，1H)，8.75(d，1H)， 8.43(s，1H)，8.22(d，1H)，7.98(d，1H)，7.81(t，1H)， 7.67-7.54(m，4H)，7.50-7.43(m，1H)，7.29(d，2H)， 7.07(t，1H)，6.88-6.81(m，2H)，6.73-6.68(m，1H)， 3.82(s，3H)，3.50(s，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.70- 2.63(m，2H)，2.34(s，3H) OH质子未观测到 9650  C37H36N4O4  MH+(100％)-601 “M2+”301 (86％) ESI  CDCl3/400 MHz 12.33(s，1H)，9.53(s，1H)，8.90(d，1H)，8.77(s，1H)， 8.17(d，1H)，7.99(d，1H)，7.88-7.58(m，6H)，7.30- 7.12(m，3H)6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，3.85(s，3H)， 3.84(s，3H)，3.70(s，2H)，3.00-2.75(m，8H)，2.35(s， 3H) 9651  C37H36N4O5  MH+(100％)-617 “M2+”309 (58％) ESI  CDCl3/400 MHz 12.48(s，1H)，9.57(s，1H)，8.91(d，1H)，8.84(s，1H)， 8.61(s，1H)，8.39(d，1H)，8.19(d，1H)，8.02(d，1H)， 7.84(t，1H)，7.73(d，1H)，7.65-7.60(m，2H)7.30- 7.20(m，1H)，7.03(d，1H)6.85(s，1H)，6.61(s，1H)， 6.55(s，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)， 3.70(s，2H)，3.00-2.70(m，8H) 9652  C36H36N4O4  MH+(100％)-589  ESI  CDCl3/400 MHz 12.18(s，1H，br)，9.55(d，1H)，8.80(d，1H)，8.75(d， 1H)，8.39(s，1H，br)，8.20(d，1H)，8.02(d，1H)， 7.86-7.82(m，1H)，7.68-7.62(m，4H)，7.52-7.49(m， 1H)，7.41(d，2H)，7.10-7.05(m，1H)，6.98(d，1H)， 6.91-6.83(m，2H)，4.55(七重峰，1H)，3.83(s，3H)， 3.51(s，2H)，3.48(s，2H)，2.20(s，3H)，1.36(d，6H) 9653  C32H33N5O4  MH+(100％)-552  ESI  CDCl3/400 MHz 12.33(s，1H)，9.31(s，1H)，8.78(d，1H)，8.50(s，1H)， 8.00(s，1H)，7.65(d，1H)，7.61(t，1H)，7.55-7.46(m， 2H)，7.32(t，1H)，7.20(t，1H)，7.08(d，1H)，6.52(s， 1H)，6.45(s，1H)，3.79(s，6H)，3.60(s，2H)，2.92- 2.88(m，2H)，2.80-2.70(m，6H)，2.65(s，3H) 9654  C37H36N4O4  MH+(100％)-601  ESI  d6-DMSO/400  MHz 11.80(s，1H)，10.47(s，1H)，9.34(s，1H)，8.88(s， 1H)，8.38(d，1H)，8.17-8.07(m，2H)，7.94-7.87(m， 2H)，7.72(t，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.34(t，1H)， 7.23(d，2H)，6.63(s，1H)，6.59(s，1H)，3.68(s，6H)， 3.55-3.35(m，2H)，3.08-2.95(m，1H)，2.70-2.40(m， 6H)，1.19(d，3H) 9655  C35H35N5O2  MH+(100％)-558  ESI  CDCl3/400 MHz 10.26(s，1H，br)，9.53(d，1H)，8.85(d，1H)，8.80(d， 1H)，8.20(d，1H)，8.10(s，1H)，8.00(d，1H)，7.82(t， 1H)，7.70(d，1H)，7.68-7.52(m，3H)，7.55(d，2H) 7.38-7.29(m，4H)，6.80(d，2H)3.62(s，2H，br)，2.94 (s，6H)，2.93-2.90(m，2H，br)，2.80-2.74(m，2H，br)， 2.36(s，3H，br) 9656  C40H44N4O6  MH+(100％)-677  ESI  CDCl3/400 MHz 12.45(s，1H)，9.50(s，1H)，8.71(s，1H)，8.54(s，1H)， 8.50(s，1H)，8.15(d，1H)，7.98(d，1H)，7.81-7.79 (m，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.20(d，2H)，7.10(s， 1H)，6.85(s，1H)，6.78(s，2H)，3.97(t，2H)，3.88(s， 3H)，3.81(s，3H)，3.68(s，3H)，3.47(s，2H)，2.80(t， 2H)，2.62(t，2H)，2.28(s，3H)，1.81-1.75(m，2H)， 1.50-1.42(m，2H)，0.92(t，3H) 9657  C33H35N5O5  MH+(100％)-582  ESI  d6-DMSO/400  MHz 12.65(s，1H，br)，9.93(s，1H)，9.35(s，1H)，8.89-8.78 (m，2H)7.94(d，1H)，7.76(t，1H)，7.48(d，1H)，7.58 (t，1H)，7.05(s，1H)，6.77(d，1H)，6.45(s，1H)，6.30 (s，1H)，3.63(s，3H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，3.58 (s，2H，br)，2.89-2.83(m，2H)，2.70(m，6H)，2.59(s， 3H) 9658  C32H33N5O4  MH+(100％)-568  ESI  d6-DMSO/400  MHz 12.62(s，1H，br)，9.27(s，1H)，9.32(s，1H)，8.90(m， 1H)，8.80(m，1H)，8.71(s，1H)，8.70(s，1H)，7.97 (d，1H)，7.65(t，1H)，7.47(d，1H)，7.30(t，1H)，7.02 (s，1H)，6.68(d，1H)，6.67(s，1H)，6.65(s，1H)，3.77 (s，3H)，3.70(s，3H)，3.69(s，3H)，3.56(s，2H)，2.87- 2.82(m，2H)，2.75-2.68(m，6H) 9659  C32H33N5O5  MH+(100％)-552  ESI  d6-DMSO/400  MHz 10.15(s，1H)，9.34(s，1H)，8.90(d，1H)，8.80-8.77 (m，1H)8.74(d，1H)，8.02(d，1H)，7.65(t，1H)，7.33 (t，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.15-7.08(m，1H)6.66 (s，1H)，6.64(s，1H)，3.655(s，3H)，3.65(s，3H)，3.57 (s，2H)，2.85-2.78(m，2H)，2.75-2.26(m，6H)，2.21 (s，3H) 9600  C37H36N4O4  MH+(100％)-601  ESI  CDCl3/400 MHz 12.16(s，1H)，9.48(d，1H)，8.76-8.72(m，2H)，8.12- 8.07(m，2H)，7.92(d，1H)，7.86-7.50(m，1H)，7.63- 7.44(m，4H)7.40(s，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.11- 7.04(m，1H)，7.00(d，1H)，6.49(s，1H)，6.43(s，1H)， 3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.48(s，2H)，2.76-2.61(m， 6H)，2.50-2.44(m，2H)，1.94-1.84(m，2H) 9661  C32H34N4O4  MH+(100％)-539.4  DCI+/  NH3  CDCl3/400 MHz 12.01(s，1H)，9.27(s，1H)，8.81-8.76(m，1H)，8.71 (d，1H)8.34-8.26(m，2H)，7.67-7.58(m，3H)，7.52- 7.37(m，4H)，7.11-7.03(m，1H)，6.98(d，1H)6.89- 6.82(m，2H)，4.55(七重峰，1H)，3.85(s，3H)，3.50 (s，2H)，3.48(s，2H)，2.21(s，3H)，1.38(d，6H) 9663  C35H33N4O4Cl  MH+(62％)-609  M+Na+(100％)-631  ESI  d6-DMSO/400  MHz 12.00(s，1H)，9.34(s，1H)，8.89(s，1H)，8.54(s，1H)， 8.18-8.08(m，2H)，7.97(d，1H)，7.91(t，1H)，7.71 (t，1H)，7.61(d，2H)，7.42(d，1H)，7.19(d，2H)， 6.86-6.78(m，2H)，6.77-6.71(m，1H)，3.70(s，3H)， 3.68(s，3H)，3.43(s，2H)，2.78-2.70(m，2H)，2.59- 2.52(m，2H)2.17(s，3H) 9664  C35H30N4O4  MH+(100％)-571  ESI  d6-DMSO/400  MHz 11.80(s，1H)，10.46(s，1H)，9.33(s，1H)，8.89(s， 1H)，8.38(d，2H)，8.18-8.08(m，2H)，7.95-7.87(m， 2H)，7.72(t，1H)，7.67-7.60(m，3H)，7.34(t，1H)， 7.22(d，2H)，6.62(s，1H)，6.60(s，1H)，5.90(s，2H)， 3.50(s，2H)，2.83-2.75(m，2H)，2.72-2.60(m，6H) 9665  C38H38N4O4  MH+(100％)-615  ESI  d6-DMSO/400  MHz 11.80(s，1H)，10.46(s，1H)，9.33(s，1H)，8.88(s， 1H)，8.38(d，1H)，8.17-8.07(m，2H)，7.97-7.87(m， 2H)，7.71(t，1H)7.67-7.58(m，3H)，7.32(t，1H)7.22 (d，2H)，6.62(s，1H)，6.60(s，1H)，3.83(q，4H)，3.50 (s，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.72-2.60(m，6H)，1.27 (t，6H) 9666  C16H32N6O4S  MH+(60％)-645  ESI  CDCl3/400 MHz 9.75(s，1H br)，9.55(d，1H)，9.27(s，1H，br)，8.90 (d，1H)，8.73(d，1H)，8.63(d，1H)，8.21(d，1H)， 8.00(d，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.71-7.66(m，1H) 7.55(d，2H)，7.21(d，2H)，6.55(s，1H)，6.50(s，1H)， 3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.62(s，2H)，2.90-2.70(m， 8H) 9667  C35H32N4O4F2  MH+(100％)-611.5  DCI+/  NH3  CDCI3/400 MHz 12.35(s，1H)，9.51(s，1H)，8.93-8.88(m，1H)，8.78 (s，1H)，8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.83(t，1H)，7.78 (s，1H)，7.64(t，1H)，7.56-7.49(m，3H)，7.23(d， 2H)，6.88(s，1H)，6.80(s，2H)，3.88(s，6H)，3.50(s， 2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.68-3.63(m，2H)，2.31(s， 3H) 9668  C36H36N4O4  MH+(100％)-589  ESI  CDCl3/400 MHz 12.32(s，1H)，9.55(d，1H)，8.78(d，1H)，8.65(s， 1H)，8.21(s，1H)，8.19(d，1H)，8.02(d，1H)，7.85(t， 1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.55(d，1H)，7.23(d， 2H)，6.90(d，1H)，6.89(s，1H)，6.85-6.80(m，2H)， 3.86(s，6H)，3.50(s，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.70- 2.65 (m，2H)2.35(s，3H)，2.28(s，3H) 9669  C37H38N4O4  MH+(100％)-603  ESI  CDCl3/400 MHz 12.20(s，1H)，9.53(d，1H)，8.80(d，1H)，8.75(d， 1H)，8.35(s，1H)，8.19(d，1H)，8.01(d，1H)，7.85- 7.81(m，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.55(d，2H)，7.48 (t，1H)，7.17(d，2H)，7.05(t，1H)，6.91(s，1H)，6.85- 6.75(m，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.59(s，2H)， 2.99(七重峰，1H)，2.69(s，4H)，1.00(d，6H) 9677  C35H33N5O6  MH+(35％)-620  ESI  d6-DMSO/400  MHz 11.72(s，1H)，10.72(s，1H)，9.35(s，1H)，9.14(s， 1H)，8.90(s，1H)，8.24-8.06(m，4H)，7.94(t，1H)， 7.72(t，1H)，7.65(d，2H)，7.20(d，2H)，6.88-6.70(m， 3H)，3.69(s，3H)，3.68(s，3H)，3.44(s，2H)，2.78- 2.68(m，2H)，2.62-2.50(m，2H)2.17(s，3H)