减少与甲状腺相关的副作用的方法
阅读：941发布：2020-05-13
专利汇可以提供减少与甲状腺相关的副作用的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开涉及甲状腺 激素 受体激动剂的施用方法。本公开提供了方法，其中所述方法维持给定甲状腺受体激动剂在改善或治愈 肥胖症 、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性 肝炎 、动脉粥样硬化、心 血管 疾病 、甲状腺功能减退症和相关病症中的活性，同时减少或消除甲状腺相关和甲状腺轴相关的 副作用 。，下面是减少与甲状腺相关的副作用的方法专利的具体信息内容。
1.治疗疾病或病况的方法，依次包括以下步骤：
将第一日剂量的化合物向有需要的个体施用第一天数；
停止所述化合物的施用，或将第二日剂量的所述化合物施用第二天数，其中所述化合物的第二日剂量小于所述第一日剂量；以及
将第三日剂量的所述化合物向所述个体施用第三天数，
其中所述疾病或病况选自肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症和甲状腺癌；以及其中所述化合物具有式I的结构：
其中：
G选自-O-、-S-、-S(═O)-、-S(═O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-、-CH(C1-C4烷氧基)-、-C(═CH2)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
T选自-(CRa2)k-、-CRb═CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb═CRb-、-(CRa2)-CRb═CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、N(Rb)C(O)(CRa2)n、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
k是1至4的整数；
m是0至3的整数；
n是0至2的整数；
p是0至1的整数；
每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代的-C2-C4烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或经由碳原子连接；
每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；
每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的-C C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；或者R6和T与它们连接的碳一起形成包括独立地选自-NRi-、-O-和-S-的0至2个杂原子的5至6个原子的环，条件是当在所述环中存在2个杂原子并且两个杂原子都不同于氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；并且X通过与环碳的直连键、或者通过与环碳或环氮键合的-(CRa2)-或-C(O)-与所述环连接；
Ri选自氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4芳基；
3 4
R和R独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、-SRd、-S(═O)Re、-S(═O)2Re、-S(═O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(═O)2Re、-N(Rb)S(═O)2NRfRg和-NRfRg；
每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；
每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；
f g
R和R 各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有选自O、NRC和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任h
选取代的苯基和-C(O)OR的0-4个取代基取代；
每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；
R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(═O)Re、-e h h
NHS(═O)2R、-NHC(═S)NH(R)和-NHC(O)NH(R)；
X是P(O)YR11Y′R11；
Y和Y'各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y'是-O-时，与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；
当Y和Y'是-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)
2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
当Y是-O-并且Y'是NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；并且与-NRv-连接的R11独立地选自H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
或者当Y和Y′独立地选自-O-和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起是基团：
其中：
V、W和W'独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述含有5-7个原子的环状基团被与碳原子连接的羟基、酰氧基、烷基硫代羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述碳原子与同磷连接的两个Y基团相距三个原子；
或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述环状基团在与磷连接的Y的β和γ位置与芳基稠合；
或者V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团并且被与碳原子中的一个连接的选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷基硫代羰氧基和芳氧基羰氧基的一个取代基取代，所述碳原子与同磷连接的Y相距三个原子；
或者Z和W一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
或者W和W′一起经由另外的2-5个原子连接以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2-芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH-芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
q是2或3的整数；
每个Rz选自Ry和-H；
每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
每个Rx独立地选自-H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环烷基；以及
每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基；
及其药物可接受的盐和前药；以及所述前药的药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中待施用的所述化合物包含一种或多种具有选自以下的结构的化合物：
或其药物可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述第一日剂量和第三日剂量相同。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述第三日剂量小于所述第一日剂量。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述第二日剂量和第三日剂量相同。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第三日剂量大于所述第二日剂量。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数相同。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述第一天数、第二天数和第三天数相同。
9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第三天数小于所述第一天数。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一天数、第二天数和第三天数独立地选自1至90。
11.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一天数、第二天数和第三天数独立地选自1至30。
12.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一天数、第二天数和第三天数独立地选自1至20。
13.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一天数、第二天数和第三天数独立地选自1至10。
14.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一天数、第二天数和第三天数独立地选自1至5。
15.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是1，并且所述第二天数是1。
16.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是1，并且所述第二天数是2。
17.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是3，并且所述第二天数是4。
18.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是4，并且所述第二天数是3。
19.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是4，并且所述第二天数是4。
20.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是5，并且所述第二天数是4。
21.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是4，并且所述第二天数是5。
22.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是10，并且所述第二天数是10。
23.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是30，并且所述第二天数是30。
24.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是2，并且所述第二天数是1。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中在所述第一天数和所述第三天数期间的施用是每天一次。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，包括停止施用所述化合物第二天数。
27.如权利要求1至25中任一项所述的方法，包括将所述第二日剂量的所述化合物施用所述第二天数。
28.权利要求1至27中任一项所述的方法，包括监测所述个体的T3、T4或TSH水平并且停止施用所述化合物，或者当所述T3、T4或TSH水平低于第一阈值时，施用所述第二日剂量的所述化合物，并且当所述T3、T4或TSH水平高于第二阈值时，恢复以第一日剂量施用所述化合物。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述第一阈值和第二阈值相同。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中在所述第一天数期间所述化合物的总的每周剂量为40mg至150mg。
31.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中在所述第一天数期间所述化合物的总的每周剂量为50mg至90mg。
32.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中在所述第一天数期间所述化合物的总的每周剂量为60mg至80mg。
33.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中在所述第一天数期间所述化合物的总的每周剂量为5mg至250mg。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中在所述第三天数期间所述化合物的最大血清浓度为100ng/mL或更低。
35.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中在整个治疗期间所述化合物的最大血清浓度为100ng/mL或更低。
36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中施用的所述化合物具有结构：
以及在整个治疗期间具有结构：
的化合物的最大血清浓度为500ng/mL或更低。
37.如权利要求1所述的方法，其中施用的所述化合物具有式I的结构，其中每个R11不是氢，并且在整个治疗期间具有其中每个R11是氢的式I的结构或其阴离子的化合物的最大血清浓度为500ng/mL或更低。
38.如权利要求1所述的方法，其中所述第一天数和第三天数是30，并且所述第二天数是30。
39.如权利要求1所述的方法，包括：
停止施用所述化合物或将所述第二日剂量的所述化合物施用第四天数；
将所述第三日剂量的所述化合物施用第五天数；以及
重复所述停止施用或将所述第二日剂量施用第四天数，并且将所述第三日剂量的所述化合物施用第五天数。
减少与甲状腺相关的副作用的方法
[0001] 背景发明领域
[0003] 现有技术描述
[0004] 甲状腺激素(TH)在生长、发育、代谢和体内平衡中起着关键作用。它们由甲状腺产生为甲状腺素(T4)和3,5,3'-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。T4是人体中的主要分泌形式，并且在外周组织中通过脱碘酶被酶促地脱碘成更活跃的形式，T3。TH通过与属于核激素受体超家族的甲状腺激素受体(TR)相互作用而发挥其作用，并调节靶基因的转录。TH形成甲状腺轴的一部分，也被称为下丘脑-垂体-甲状腺，或HPT轴，其包含连接大脑和内分泌系统的组织的复杂的内分泌和旁分泌反馈回路，以施加对整体问题的全局控制，例如整体代谢率、脂质分泌、心脏功能、肌肉和骨骼生长等(参见例如，Robins和Cotran:Pathologic Basis of Disease,Kumar,V.等人，编辑(2005)，第1165页，其通过引用整体并入本文)。
[0005] TR在大多数组织中表达，并以两种同种型(TRα和TRβ)存在。组织分布研究、小鼠敲除研究和患有抗甲状腺激素(RTH)综合征的患者的评估已经确定TRα在心脏中是占优势的同种型并调节大多数心脏功能，而TRβ同种型在肝脏和垂体中占优势并且分别调节胆固醇代谢和促甲状腺激素(TSH)的产生。认识到与TR调节相关的潜在益处，已经采用许多方法来鉴定合适的TR激动剂以降低血浆胆固醇水平。然而，这些益处被有害的心血管副作用所抵消，例如心动过速、心律失常、血压升高和心力衰竭以及对甲状腺激素轴、肌肉代谢和骨损失的影响。
[0006] TR介导的途径涉及调节血清脂质水平，包括胆固醇、甘油三酯和相关的脂蛋白。参见Pearce,E.N.,Curr.Cardiol.Rep.6:451-6(2004)以及Duntas,L.H.,Thyroid 12:287-93(2002)，这两篇文献都通过引用整体并入本文。升高的血清脂质水平与动脉粥样硬化的发展和冠状动脉疾病的恶化有关。参见Robins and Cotran:Pathologic Basis of Disease,Kumar,V.等人，编辑，(2005),第523、572-77页，其通过引用整体并入本文)。临床试验表明，降低低密度脂蛋白/血清胆固醇水平降低了与心血管疾病相关的发病率和死亡率。参见Grundy,S.M.,等人，Circulation 110:227-39(2004)，其通过引用整体并入本文。虽然诸如他汀类和PCSK-9抑制剂的药物以及饮食和生活方式干预可能有助于治疗某些患者的高脂血症，但许多患者未能显著降低其血清胆固醇水平，并且许多患者不能耐受高剂量的他汀类。参见Pearson,T.等人，Arch Intern Med.160:459-467(2000)，其通过引用整体并入本文。因此，对于额外口服施用的脂质调节疗法存在未满足的医学需求。
[0007] 类似地，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，与被称为代谢综合征的代谢不规则的组相关的病症，通过肝脏中的甘油三酯(脂肪变性)形式的过量脂肪积累来定义。这种病况还可能包括肝细胞损伤和炎症，导致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH通常与患有2型糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和肥胖症的患者一致。患有NASH的患者有风险患上肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌。NASH的治疗目前仅限于生活方式干预。然而，甲状腺激素在调节LDL-C和甘油三酯水平中的作用使得TR介导的途径成为治疗NASH和NAFLD的有希望的靶标。例如，在动物中，已显示甲状腺激素模拟物显著降低肝脏脂肪含量。
[0008] 选择性TRβ激动剂被开发作为抑制非特异性TR激动剂的心脏副作用的手段，同时保留TRβ激活的潜在有益效果，例如降低胆固醇和血清脂质水平，以及由于细胞代谢增加导致的肥胖减少。参见Fujitaki,J.M.,等人，Drug Metab.Disp.36(11)2393-403(2008))，其通过引用整体并入本文。然而，已经显示即使靶向的TRβ激动剂可以导致抑制甲状腺激素轴(参见Erion,M.D.,PNAS USA 104(39):15490-5(2007)，其通过引用整体并入本文)，这可能导致从抑郁和疲劳到肌肉萎缩和骨损失的副作用。因此，需要在减少HPT轴抑制及其相关副作用的同时实现TRβ激活的组合物和方法。
发明内容
[0009] 本公开提供了治疗诸如肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退症和甲状腺癌的病况的方法；在有需要的个体中，通过施用治疗有效量的一种或多种诸如以下的化合物：
[0010] 式I：
[0011]
[0012] 其中：
[0013] G选自-O-、-S-、-S(═O)-、-S(═O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-、-CH(C1-C4烷氧基)-、-C(═CH2)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
[0014] T选自-(CRa2)k-、-CRb═CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb═CRb-、-(CRa2)-CRb═CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、N(Rb)C(O)(CRa2)n、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
[0015] k是1至4的整数；
[0016] m是0至3的整数；
[0017] n是0至2的整数；
[0018] p是0至1的整数；
[0019] 每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代的-C2-C4烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或经由碳原子连接；
[0020] 每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；
[0021] 每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
[0022] R1和R2各自独立地选自卤素，任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
[0023] R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的-C C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；或者R6和T与它们连接的碳一起形成包括0至2个独立地选自-NRi-、-O-和-S-的杂原子的5至6个原子的环，条件是当在环中有2个杂原子并且两个杂原子都不同于氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；并且X通过至环碳的直连键、或通过与环碳或环a氮键合的-(CR2)-或-C(O)-连接至该环；
[0024] Ri选自氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4芳基；
[0025] R3和R4独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、-SRd、-S(═O)Re、-S(═O)2Re、-S(═O)2NRfRg、-C(O)h e b f g b e b f g f gOR、-C(O)R、-N(R)C(O)NRR、-N(R)S(═O)2R、-N(R)S(═O)2NRR和-NRR；
[0026] 每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；
[0027] 每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；
[0028] Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有选自O、NRC和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被0-4个选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的取代基取代；
[0029] 每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；
[0030] R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(═O)Re、-NHS(═O)2Re、-NHC(═S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
[0031] X是P(O)YR11Y′R11；
[0032] Y和Y'各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y'是-O-时，与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-Cz y z y z y y(R)2-OC(O)R 、-C(R)2-O-C(O)OR 、-C(R)2OC(O)SR、-烷基-S-C(O)R、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；
[0033] 当Y和Y'是-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
[0034] 当Y是-O-并且Y'是NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；并且与-NRv-连接的R11独立地选自H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
[0035] 或当Y和Y′独立地选自-O-和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起是基团：
[0036]
[0037] 其中：
[0038] V、W和W'独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基、和任选取代的1-炔基；
[0039] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述含有5-7个原子的环状基团被与碳原子连接的羟基、酰氧基、烷基硫代羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述碳原子与同磷连接的两个Y基团相距三个原子；
[0040] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述环状基团在与磷连接的Y的β和γ位置与芳基稠合；
[0041] 或者V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团并且被与碳原子中的一个连接的选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷基硫代羰氧基和芳氧基羰氧基的一个取代基取代，所述碳原子与同磷连接的Y相距三个原子；
[0042] 或者Z和W一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0043] 或者W和W’一起经由另外的2-5个原子连接形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0044] Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
[0045] q是2或3的整数；
[0046] 每个Rz选自Ry和-H；
[0047] 每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
[0048] 每个Rx独立地选自-H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环烷基；
[0049] 每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基；
[0050] 及其药物可接受的盐和前药；以及所述前药的药物可接受的盐。
[0051] 在一些实施方案中，式I的化合物具有以下附带条件：
[0052] a)当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基，R4为氢，并且R5为-OH时，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2；
[0053] b)V、Z、W、W'不是所有都是-H；以及
[0054] c)当Z是-Rz时，则V、W和W'中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；
[0055] d)当G为-O-，T为-(CH2)1-4-，R1和R2独立地为卤素、烷基和环烷基，R3为烷基，R4为5
氢，并且R为-OH时，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2；以及
氢，并且R为-OH时，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2；以及
[0056] e)当G为-O-，R5为-NHC(O)Re、-NHS(═O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rb)或-NHC(O)NH(Rh)，T为-(CH2)m-、-CH═CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-时，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2；
[0057] 优选地，待施用的组合物包含以下中的一种或多种：
[0058]
[0059]
[0060] 或其药物可接受的盐。
[0061] 本文所述的方法可有效减少或消除甲状腺相关的副作用和与抑制下丘脑-甲状腺-垂体轴(HPT轴)相关的副作用，同时保持化合物在相同或相似水平下的有效性，如标准的每日给药方案所示。本文所述的方法包括利用策略性放置的给药休息期(holiday)，其令人惊讶地保持所施用化合物的有益效果，同时减少对HPT轴的抑制。这种休息期可能在给药计划期间每隔一天发生，或者或多或少地频繁发生。在一些实施方案中，每天给药进行1至30天，然后给药休息期为1至30天。
[0062] 在一些实施方案中，在施用下一剂量之前，允许药物物质的血清水平降至亚治疗水平。在一些其他实施方案中，药物物质的血清水平在两次剂量之间维持在治疗窗内。在一些其他实施方案中，每天进行给药，同时监测HPT轴的组分。在一些另外的实施方案中，每当直接观察到HPT轴的抑制时，就发生给药休息期。
[0064] 图1示出14天内每日一次口服施用化合物2对比格犬(每组n＝4)的总血浆胆固醇(TPC)水平的影响。
[0065] 图2示出每日一次口服施用化合物2持续14天，然后隔日施用化合物2持续14天对比格犬(每组n＝4)中的总血浆胆固醇(TPC)水平的影响。
[0066] 图3示出给比格犬(n＝4/组)每日一次口服施用化合物2后血清中的总T4/甲状腺素(tT4)水平(平均值±SEM)。
[0067] 图4示出给比格犬(n＝4/组)每日一次口服施用化合物2后血清中的游离T4/甲状腺素(fT4)水平(平均值±SEM)。
[0068] 图5示出给比格犬(n＝4/组)每日一次口服施用化合物2后血清中的总三碘甲状腺原氨酸/T3(tT3)水平(平均值±SEM)。
[0069] 图6示出给比格犬(n＝4/组)每日一次口服施用化合物2后血清中的游离三碘甲状腺原氨酸/T3(fT3)水平(平均值±SEM)。
[0070] 图7示出给比格犬(n＝4/组)每日一次口服施用化合物2后血清中的促甲状腺激素(TSH)水平(平均值±SEM)。
[0071] 图8示出每日一次口服施用化合物2持续14天，然后隔日施用化合物2持续14天对比格犬(n＝2/组)血清中的总T4(tT4)水平的影响。
[0072] 图9示出每日一次口服施用化合物2持续14天，然后隔日施用化合物2持续14天对比格犬(循环2+延期；n＝2/组)血清中的游离T4(fT4)水平的影响。
[0073] 详述
[0074] 本公开提供了通过施用TRβ激动剂来治疗非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高脂血症、血脂异常、高甘油三酯血症和与TRβ途径的错误调节有关的其他病症的方法。进一步设计本公开的方法以防止HPT轴的抑制和与该抑制相关的潜在副作用。
[0075] 定义
[0076] 术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此、它具体地包括人和非人哺乳动物，例如狗、猫、马、驴、骡子、奶牛、家养水牛、骆驼、美洲驼、羊驼、野牛、牦牛、山羊、绵羊、猪、麋鹿、鹿、家养羚羊和非人类灵长动物以及许多其他物种。
[0077] 如本文所用，“个体”是指人或非人哺乳动物，包括但不限于狗、猫、马、驴、骡、牛、家养水牛、骆驼、美洲驼、羊驼、野牛、牦牛、山羊、绵羊、猪、麋鹿、鹿、家养羚羊，或选择用于治疗或疗法的非人灵长类动物。
[0078] “疑似患有的个体”意指表现出疾病或病况的一种或多种临床指标的个体。在某些实施方案中，所述疾病或病况是肥胖症。在某些实施方案中，所述疾病或病况是高脂血症。在某些实施方案中，所述疾病或病况是高胆固醇血症。在某些实施方案中，所述疾病或病况是糖尿病。在某些实施方案中，所述疾病或病况是非酒精性脂肪肝病。在某些实施方案中，所述疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎。在某些实施方案中，所述疾病或病况是动脉粥样硬化。在某些实施方案中，所述疾病或病况是心血管疾病。在某些实施方案中，所述疾病或病况是甲状腺功能减退症。在某些实施方案中，所述疾病或病况是甲状腺癌。
[0079] “有需要的个体”意指被鉴定为需要疗法或治疗的个体。
[0080] 治疗作用在一定程度上缓解疾病或病症的一种或多种症状，并且包括治愈疾病或病症。“治愈”意指消除活动性疾病的症状。然而，即使在获得治愈后，也可能存在疾病的某些长期或永久性影响(例如广泛的组织损伤)。
[0081] 如本文所用，“治疗(treat)”，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防和/或治疗目的而施用药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未患有相关疾病或病症但易患特定疾病或病症或处于特定疾病或病症风险中的患者，由此所述治疗降低了患者发展疾病或病症的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病症的患者施用治疗。
[0082] “预防(Preventing)”或“预防(prevention)”是指对病况或疾病的发作、发展或进展延迟或预防一段时间，包括数周、数月或数年。
[0083] “改善”意指减轻病况或疾病的至少一种指标的严重性。在某些实施方案中，改善包括延迟或减缓病况或疾病的一种或多种指标的进展。指标的严重性可以通过本领域技术人员已知的主观或客观测量来确定。
[0084] “调节”意指功能或活动的扰动。在某些实施方案中，调节意指基因表达的增加。在某些实施方案中，调节意指基因表达的降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的总血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的游离血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的总血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的游离血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的总生物利用度的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的总生物利用度的增加或降低。
[0085] “施用”意指向个体提供药剂或组合物，并且包括但不限于由医学专业人员施用和自我施用。
[0086] 本文公开的化合物或其药物可接受的盐的施用可以经由用于起到类似功用的药剂的任何可接受的施用模式，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。口服和肠胃外施用在治疗作为优选实施方案的对象的适应症是常见的。
[0087] “肠胃外施用”意指通过注射或输注的施用。肠胃外施用包括但不限于皮下施用、静脉内施用、肌内施用、动脉内施用和颅内施用。
[0088] “皮下施用”意指正好在皮肤下施用。
[0089] “静脉内施用”意指施用于静脉内。
[0090] “动脉内给药”意指施用于动脉内。
[0091] 术语“试剂”包括任何物质、分子、元素、化合物、实体或其组合。它包括但不限于，例如蛋白质、多肽、肽或模拟物、小的有机分子、多糖、多核苷酸等。它可以是天然产物、合成化合物或化学化合物，或两种或更多种物质的组合。
[0092] “药剂”意指当施用于个体时提供治疗效果的物质。
[0093] “药物组合物”意指适合施用给个体的包含药剂的物质的混合物。例如，药物组合物可包含修饰的寡核苷酸和无菌水溶液。
[0094] “活性药物成分”意指药物组合物中提供所需效果的物质。
[0095] 术语“药物可接受的盐”是指保留与它们相关的化合物的生物有效性和性质的盐，并且其在生物学上或其他方面不是不合需要的。在许多情况下，由于存在苯酚和/或膦酸酯基团或与其类似的基团，本文公开的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。本领域普通技术人员将意识到，任何或所有这些化合物的质子化状态可随周围溶液的pH和离子特性而变化，因此本公开考虑了每种化合物的多种电荷状态。可以用无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成盐。可以从中衍生出盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以从中衍生出盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药物可接受的碱加成盐。可以从中衍生出盐的无机碱包括例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以从中衍生出盐的有机碱包括例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这样的盐是本领域已知的，如1987年9月11日公开的Johnston等人的WO 87/05297(通过引用整体并入本文)中所述。
[0097] 可以将如上所述的有用的化合物配制成药物组合物以用于治疗这些病况。使用标准的药物制剂技术，例如在Remington's The Science and Practice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams和Wilkins(2005)中公开的那些，该文献通过引用其整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐；以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
[0098] 术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、稀释剂，乳化剂、粘合剂、缓冲剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，或本领域技术人员已知可用于制备药物制剂的任何其他此类化合物。这些介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可以掺入组合物中。另外，可以包括各种佐剂，例如本领域常用的佐剂。这些和其它此类化合物描述于文献中，例如Merck Index,Merck&Company,Rahway,NJ。在药物组合物中包含各种组分的考虑因素描述在例如Gilman等人(编辑)(1990)；Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版，Pergamon Press中。
[0099] 可用作药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。
[0100] 与主题化合物联合使用的药物可接受的载体的选择基本上由化合物的施用模式决定。
[0101] 优选以单位剂型提供本文所述的组合物。如本文所用，“单位剂型”是含有一定量的化合物的组合物，所述组合物根据良好的医学实践适于以单一剂量向个体施用。然而，单一剂型或单位剂型的制备并不意味着所述剂型每天施用一次或每疗程施用一次。单位剂型可以包含单日单一剂量或分次亚剂量，其中若干单位剂型将在一天的过程中施用以完成每日剂量。根据本公开，单位剂型通常可以或多或少地每日一次给予，并且可以在治疗过程期间施用多于一次。这些剂型可以以与其制剂一致的任何方式施用，包括口服、肠胃外，并且可以在一段时间内(例如，约30分钟至约2-6小时)以输注施用。虽然特别考虑了单次单次，但是根据本文所述方法施用的组合物也可以以连续输注或通过可植入的输注泵施用。
[0102] 本文所述的方法可以使用用于各种施用途径的各种合适形式的任何一种，所述施用途径例如口服、鼻腔、直肠、局部(包括经皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其它肠胃外施用途径。技术人员将理解口服和鼻腔组合物包括通过吸入施用并使用可用的方法学制备的组合物。取决于所需的特定施用途径，可以使用本领域中熟知的各种药物可接受的载体。药物可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包封物质。可以包括任选的药物活性材料，其基本上不干扰化合物的活性。与化合物联合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物的施用提供实际量的材料。用于制备在本文所述方法中有用的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中，所有这些文献均通过引用并入本文：Modern Pharmaceutics,第4版，第9章和第10章(Banker和Rhodes,编辑，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；以及Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。
[0103] 可以使用各种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉末的固体形式。片剂可以是压制片、模印片、肠衣片、糖衣片、薄膜衣片或多重压制片，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒重组的溶液和/或悬浮液以及由泡腾口服颗粒重组的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和矫味剂。
[0104] 适于制备用于口服给药的单位剂型的药物可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、微晶纤维素、羧甲基纤维素和滑石。片剂还可以包含增溶剂或乳化剂，例如泊洛沙姆、氢化蓖麻油 甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或本领域已知的其他物质。诸如二氧化硅的助流剂可用于改善粉末混合物的流动特性。可以添加着色剂、例如FD&C染料以用于外观。甜味剂和矫味剂例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果调味剂是可咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊通常包含一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于诸如味道、成本和贮存稳定性的次要考虑因素，这些考虑因素并不重要，并且可以由本领域技术人员容易地实施。
[0105] 口服(PO)组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适于制备此类组合物的药物可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液的典型的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可含有一种或多种组分，例如上文公开的甜味剂、矫味剂和着色剂。
[0106] 此类组合物还可以通过常规方法进行包衣，通常用pH依赖性包衣或时间依赖性包衣，使得主题化合物在胃肠道中在所需局部应用附近或在不同时间释放以延长所需作用。此类剂型通常包含但不限于邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
[0107] 本文描述的组合物可任选地包含其它药物活性物质。
[0108] 用于实现主题化合物的全身递送的其它组合物包括舌下、口腔和鼻腔剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；以及粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包括上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。
[0109] 配制用于局部眼科用途的液体组合物被配制为使其可局部施用于眼睛。虽然有时制剂考虑(例如药物稳定性)可能需要比最佳舒适度低的舒适度，但是可以尽可能地最大化舒适性。在不能最大化舒适性的情况下，可以将液体配制为使得液体对需要局部眼用的患者是可耐受的。另外，眼科上可接受的液体可以包装为一次性使用，或含有防腐剂以防止多次使用时的污染。
[0110] 对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。眼用溶液可优选地用适当的缓冲系统保持在舒适的pH下。制剂还可含有常规的药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
[0111] 可用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯基汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂例如是吐温80。同样，各种有用的媒介物可用于本文公开的眼用制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
[0113] 可以使用各种缓冲剂和用于调节pH的手段，只要所得制剂是眼科上可接受的即可。对于许多组合物，pH为4至9。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
[0115] 可以在眼用制剂中包含的其它赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是依地酸二钠，但也可以使用或与其结合使用其它螯合剂。
[0116] 对于局部应用，包括用于经皮施用，使用含有本文公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶、溶液或悬浮液等。局部制剂通常可以包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂系统和润肤剂。
[0117] 对于静脉内给药，本文所述的化合物和组合物可以溶解或分散在药物可接受的稀释剂中，例如盐水或右旋糖溶液。可包含合适的赋形剂以达到所需的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选4至7。抗氧化剂赋形剂可包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终的静脉内组合物中发现的合适赋形剂的其它非限制性实例可包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物如右旋糖、甘露醇和葡聚糖。另外的可接受的赋形剂描述于Powell,等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema等人，Excipients and Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and Future Directions,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65287-332，这两篇文献都通过引用整体并入本文。还可包括抗微生物剂以获得抑菌溶液或抑真菌溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
[0118] 用于静脉内给药的组合物可以以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在给药前不久用合适的稀释剂如无菌水、盐水或右旋糖水溶液重组。在其它实施方案中，组合物以准备肠胃外给药的溶液形式提供。在其它实施方案中，组合物以在给药前被进一步稀释的溶液形式提供。在包括施用本文所述化合物与另一种药剂的组合的实施方案中，所述组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在给药前混合两种药剂，或者两种药剂可以分开给药。
[0119] 本文所述的活性化合物的实际单位剂量取决于具体的化合物和待治疗的病况。在一些实施方案中，剂量可为约0.01mg/kg至约120mg/kg体重或更高、约0.05mg/kg或更低至约70mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg体重、约1.0mg/kg至约10mg/kg体重、约5.0mg/kg至约10mg/kg体重、或约10.0mg/kg至约20.0mg/kg体重。在一些实施方案中，剂量可小于100mg/kg、90mg/kg、80mg/kg、70mg/kg、60mg/kg、50mg/kg、40mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、
10mg/kg、7.5mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg或0.005mg/kg体重。在一些实施方案中，实际单位剂量为0.05、0.07、0.1、
0.3、1.0、3.0、5.0、10.0或25.0mg/kg体重。因此，对于70kg的人施用，剂量范围为约0.1mg至
70mg、约1mg至约50mg、约0.5mg至约10mg、约1mg至约10mg、约2.5mg至约30mg、约35mg或更少至约700mg或更多、约7mg至约600mg、约10mg至约500mg、约20mg至约300mg、或约200mg至约
2000mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为5mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为
10mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为25mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为250mg或更少。在一些实施方案中，实际单位剂量为100mg或更少。在一些实施方案中，实际单位剂量为70mg或更少。在一些实施方案中，实际单位剂量为5mg。
10mg/kg、7.5mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg或0.005mg/kg体重。在一些实施方案中，实际单位剂量为0.05、0.07、0.1、
0.3、1.0、3.0、5.0、10.0或25.0mg/kg体重。因此，对于70kg的人施用，剂量范围为约0.1mg至
70mg、约1mg至约50mg、约0.5mg至约10mg、约1mg至约10mg、约2.5mg至约30mg、约35mg或更少至约700mg或更多、约7mg至约600mg、约10mg至约500mg、约20mg至约300mg、或约200mg至约
2000mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为5mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为
10mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为25mg。在一些实施方案中，实际单位剂量为250mg或更少。在一些实施方案中，实际单位剂量为100mg或更少。在一些实施方案中，实际单位剂量为70mg或更少。在一些实施方案中，实际单位剂量为5mg。
[0120] 如本文所用，“负载剂量”是指高于后续剂量的化合物的初始剂量。
[0121] 如本文所用，“维持剂量”是指在负载剂量之后并且其发生的时间晚于负载剂量的后续剂量。本领域普通技术人员将意识到维持剂量的剂型或施用模式可以与用于负载剂量的剂型或施用模式不同。在本文公开的任何实施方案中，维持剂量可以包括在本文考虑的任何给药方案中施用单位剂型，包括但不限于每月一次或每月多次，每两周一次或每两周多次，每周一次或每周多次，每天一次或每天多次。在本公开中预期给药休息期可以并入维持剂量的给药期。这种给药休息期可以在施用负载剂量后立即发生，或者在施用维持剂量期间的任何时间发生。如本文所用，维持剂量的施用时间可以称为治疗期的“维持期”。
[0122] 如本文所用，“施用模式”是指将化合物施用于个体的方式。如本文所用，“施用模式”包括剂型(例如，片剂、粉末、溶解液体、悬浮液、乳液、气雾剂等)和将剂型应用于个体的机制(例如，通过注射，例如皮下、肌内、腹膜内、静脉内或动脉内；局部，例如通过乳膏剂、洗剂或贴剂；口服，例如通过丸剂、溶解液体、口服混悬剂、颊膜剂或漱口剂；鼻腔，例如通过鼻气雾剂、粉末剂或喷雾剂；或眼睛，例如通过滴眼剂)。如本文所用，“施用模式”还包括将化合物施用给个体的剂量、给药量和给药方案。
[0123] 在一些实施方案中，施用模式包括施用负载剂量，然后施用维持剂量。在一些实施方案中，负载剂量为300mg或更少；250mg或更少，200mg或更少，150mg或更少，或100mg或更少。在一些实施方案中，维持剂量为300mg或更少；200mg或更少，100mg或更少，50mg或更少，40mg或更少，25mg或更少，10mg或更少，5mg或更少，或1mg或更少。
[0124] 在一些实施方案中，负载剂量在一天的时间内施用。在一些实施方案中，负载剂量在2天的时间内施用。在一些实施方案中，负载剂量在3天的时间内施用。在一些实施方案中，负载剂量在4天的时间内施用。在一些实施方案中，负载剂量在5天、6天或7天的时间内施用。在一些实施方案中，负载剂量在8-14天或更短的时间内施用。在一些实施方案中，负载剂量在14天的时间内施用。
[0125] 如本文所用，“治疗持续时间”是指从施用第一剂量开始并且以施用最终剂量结束的时间，这样的时间长度由治疗涉及TRβ的疾病的本领域普通技术人员确定，包括但不限于涉及所治疗的个体的症状和健康的高脂血症、高胆固醇血症、NASH和NAFLD。
[0126] 如本文所用，“给药休息期”是指24小时或更长时间，在此期间不向个体施用剂量，或向个体施用减少的剂量。如本文所用，“减少的剂量”是指小于待施用于个体的总日剂量的剂量。
[0127] 如本文所用，“下丘脑-垂体-甲状腺轴”或“HPT轴”是指负责调节代谢的一组神经内分泌途径、信号和分子。如本文所用，“HPT轴”还指参与调节、修饰或响应甲状腺激素的任何分子。HPT轴的代表性组分包括三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、碘甲状腺原氨酸、促甲状腺激素释放激素(TRH)和促甲状腺激素(TSH)。
[0128] 术语“烷基”是指仅具有单一的碳-碳键的直链或支链或环状烃基。代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基，其所有都可以是任选取代的。烷基是C1-C12。
[0129] 术语“芳基”是指具有5-14个环原子和至少一个具有共轭π电子系统的环的芳族基团，并且包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，其所有都可以是任选取代的。
[0130] 碳环芳基是具有6-14个环原子的基团，其中芳环上的环原子是碳原子。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合化合物，例如任选取代的萘基。
[0131] 杂环芳基或杂芳基是具有5-14个环原子的基团，其中1至4个杂原子是芳环中的环原子，其余环原子是碳原子。合适的杂原子包括氧、硫、氮和硒。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，全部都是任选取代的。
[0132] 术语“联芳基”表示包含多于一个芳环的具有5-14个原子的芳基，包括稠环系统和被其他芳基取代的芳基。这些基团可以是任选取代的。合适的联芳基包括萘基和联苯基。
[0133] 术语“任选取代的”或“取代的”包括被一至六个取代基取代的基团，其独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级环烷基、低级杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、低级杂芳基、低级杂芳氧基、低级杂芳基烷基、低级杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、低级烷硫基、氧代、低级酰基烷基、低级羧酸酯、羧基、-甲酰氨基、硝基、低级酰氧基、低级氨基烷基、低级烷基氨基芳基、低级烷基芳基、低级烷基氨基烷基、低级烷氧基芳基、低级芳基氨基、低级芳烷基氨基、磺酰基、低级甲酰氨基烷基芳基、低级甲酰氨基芳基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级烷基氨基烷基羧基-、低级氨基甲酰氨基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和低级芳基烷氧基烷基。
[0134] “取代的芳基”和“取代的杂芳基”是指被1-3个取代基取代的芳基和杂芳基。这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤素、羟基和氨基。
[0135] 术语“-芳烷基”是指被芳基取代的亚烷基。合适的芳烷基包括苄基，吡啶甲基等，并且可以是任选取代的。“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的亚烷基。
[0136] 术语“烷基芳基-”是指被烷基取代的芳基。“低级烷基芳基-”是指其中烷基为低级烷基的这种基团。
[0137] 本文中与有机基团或化合物有关的术语“低级”分别定义为例如至多10个且包含10个，在一个方面中至多6个且包含6个，并且在另一个方面中，包含一至四个碳原子。这些基团可以是直链、支链或环状的。
[0138] 术语“环烃基(cyclic alkyl)”或“环烃基(cycloalkyl)”是指具有3至10个碳原子的环烷基，并且在一个方面中是3至6个碳原子。合适的环状基团包括降冰片基和环丙基。这些基团可以是取代的。
[0139] 术语“杂环”、“杂环烷基(heterocyclic alkyl)”或“杂环烷基(heterocycloalkyl)”是指含有至少一个杂原子(在另一方面是1至3个杂原子)的3至10个原子(在一个方面是3至6个原子)的环状基团。合适的杂原子包括氧、硫和氮。杂环基团可以通过氮或通过环中的碳原子连接。杂环烃基包括不饱和环、稠合环和螺环基团。合适的杂环基包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基和吡啶基。
[0140] 术语“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分别是指基团-NRR′，其中分别地(a)R是芳基并且R'是氢、烷基、芳烷基、杂环烷基或芳基，以及(b)R是芳烷基并且R'是氢、芳烷基、芳基、烷基或杂环烷基。
[0141] 术语“酰基”是指-C(O)R，其中R是烷基、杂环烷基或芳基。
[0142] 术语“羧基酯”是指-C(O)OR，其中R是烷基、芳基、芳烷基、环烷基或杂环烷基，它们都是任选取代的。
[0143] 术语“羧基”是指-C(O)OH。
[0144] 术语“氧代”是指烷基或杂环烷基中的═O。
[0145] 术语“氨基”是指-NRR'，其中R和R'独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基，除H外的所有基团均是任选取代的；并且R和R'可以形成环系统。
[0146] 术语“-羧基酰氨基”是指-CONR2，其中每个R独立地是氢或烷基。
[0147] 术语“-磺酰氨基(-sulphonylamido)”或“-磺酰氨基(-sulfonylamido)”是指-S(═O)2NR2，其中每个R独立地为氢或烷基。
[0148] 术语“卤素”或“卤代”是指-F、-Cl、-Br和-I。
[0149] 术语“烷基氨基烷基羧基”是指基团烷基-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”是亚烷基，并且R是H或低级烷基。
[0150] 术语“磺酰基(sulphonyl)”或“磺酰基(sulfonyl)”是指-SO2R，其中R是H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
[0151] 术语“磺酸酯(sulphonate)”或“磺酸酯(sulfonate)”是指-SO2OR，其中R是-H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
[0152] 术语“烯基”是指具有2至12个原子并含有至少一个碳-碳双键的不饱和基团，并且包括直链、支链和环状基团。烯基可以是任选取代的。合适的烯基包括烯丙基。“1-烯基”是指其中双键在第一与第二碳原子之间的烯基。如果1-烯基与另一基团连接，例如，它是与环状膦酸酯连接的W取代基，则它连接在第一个碳上。
[0153] 术语“炔基”是指具有2至12个原子并含有至少一个碳-碳三键的不饱和基团，并且包括直链、支链和环状基团。炔基可以是任选取代的。合适的炔基包括乙炔基。“1-炔基”是指其中三键位于第一与第二碳原子之间的炔基。如果1-炔基与另一基团连接，例如，它是与环状膦酸酯连接的W取代基，则它连接在第一个碳上。
[0154] 术语“亚烷基”是指二价直链、支链或环状饱和脂肪族基团。在一个方面，亚烷基含有至多10个原子且包括10个原子。在另一方面，亚烷基链含有至多6个原子且包括6个原子。在另一方面，亚烷基含有至多4个原子且包括4个原子。亚烷基可以是直链、支链或环状的。
[0155] 术语“酰氧基”是指酯基-O-C(O)R，其中R是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或杂环烷基。
[0156] 术语“氨基烷基-”是指基团NR2-alk-，其中“alk”是亚烷基，并且R选自-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
[0157] 术语“烷基氨基烷基-”是指基团烷基-NR-alk-，其中每个“alk”是独立选择的亚烷基，并且R是H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基-”是指其中烷基和亚烷基分别为低级烷基和亚烷基的基团。
[0158] 术语“芳基氨基烷基-”是指芳基-NR-alk-基团，其中“alk”是亚烷基，并且R是-H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。在“低级芳基氨基烷基-”中，亚烷基是低级亚烷基。
[0159] 术语“烷基氨基芳基-”是指基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”是二价基团，并且R是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。在“低级烷基氨基芳基-”中，烷基是低级烷基。
[0160] 术语“烷氧基芳基-”是指被烷氧基取代的芳基。在“低级烷氧基芳基-”中，烷基是低级烷基。
[0161] 术语“芳氧基烷基-”是指被芳氧基取代的烷基。
[0162] 术语“芳烷氧基烷基-”是指基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk-”是亚烷基。“低级芳烷氧基烷基-”是指这样的基团，其中亚烷基是低级亚烷基。
[0163] 术语“烷氧基-”或“烷基氧基-”是指基团烷基-O-。
[0164] 术语“烷氧基烷基-”或“烷基氧基烷基-”是指基团烷基-O-alk-，其中“alk”是亚烷基。在“低级烷氧基烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别是低级烷基和亚烷基。
[0165] 术语“烷硫基-”和“烷基硫基-”是指基团烷基-S-。
[0166] 术语“烷基硫代烷基-”是指基团烷基-S-alk-，其中“alk”是亚烷基。在“低级烷基硫代烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别是低级烷基和亚烷基。
[0167] 术语“烷氧基羰氧基-”是指烷基-O-C(O)-O-。
[0168] 术语“芳氧基羰氧基-”是指芳基-O-C(O)-O-。
[0169] 术语“烷基硫基羰氧基-”是指烷基-S-C(O)-O-。
[0170] 术语“酰氨基”是指与NR2-C(O)-、RC(O)-NR1-、NR2-S(═O)2-和RS(═O)2-NR1-中的酰基或磺酰基相邻的NR2基团，其中R和R'包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
[0171] 术语“甲酰胺基”是指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R'包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。该术语不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
[0172] 术语“磺酰氨基(sulphonamido)”或“磺酰氨基(sulfonamido)”是指NR2-S(═O)2-和RS(═O)2-NR1-，其中R和R'包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。该术语不包括磺酰脲、-NR-S(-O)2-NR-。
[0173] 术语“甲酰氨基烷基芳基”和“甲酰氨基芳基”分别是指芳基-alk-NR1-C(O)和ar-1 1
NR-C(O)-alk-，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，R 和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
NR-C(O)-alk-，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，R 和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
[0174] 术语“磺酰氨基烷基芳基”和“磺酰氨基芳基”分别是指芳基-alk-NR1-S(═O)2-和ar-NR1-S(-O)2-，其中“ar”是芳基，“alk”是亚烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。
[0175] 术语“羟基烷基”是指被一个-OH取代的烷基。
[0176] 术语“卤代烷基”是指被一个卤素取代的烷基。
[0177] 术语“氰基”是指-C≡N。
[0178] 术语“硝基”是指-NO2。
[0179] 术语“酰基烷基”是指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”是亚烷基。
[0180] 术语“氨基甲酰氨基烷基-”是指基团NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R是烷基或H，并且“alk”是亚烷基。“低级氨基甲酰氨基烷基-”是指这样的基团，其中“alk”是低级亚烷基。
[0181] 术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的亚烷基。
[0182] 术语“全卤代”是指其中在脂肪族基团或芳基上每个C-H键已被C-卤键取代的基团。合适的全卤代烷基包括-CF3和-CFCl2。
[0183] 术语“羧酸部分”是指具有羧酸基团(-COOH)及其盐、羧酸酯或羧酸替代物的化合物。合适的羧酸替代物包括四唑基团、异羟肟酸基团、噻唑烷二酮基团、酰基磺酰氨基团和6-氮杂脲嘧啶；及其前药。膦酸及其前药不在羧酸替代物的范围内。
[0184] 表1
[0185]
[0186]
[0187] 表1提供了本文所述的实施方案和实施例中使用的本领域常用缩写的定义。
[0188] 如本文所用，“HPT轴的抑制”是指HPT轴的任何元素的循环水平的降低，尤其是三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、碘甲状腺原氨酸、促甲状腺素释放激素(TRH)和促甲状腺激素(TSH)，无论是单独的，任何组合的，还是聚集的。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、碘甲状腺原氨酸、促甲状腺素释放激素(TRH)或促甲状腺激素(TSH)的循环血清水平降低至少5％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)，碘甲状腺原氨酸、促甲状腺素释放激素(TRH)或促甲状腺激素(TSH)的循环血清水平降低至少10％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)，碘甲状腺原氨酸、促甲状腺素释放激素(TRH)或促甲状腺激素(TSH)的循环血清水平降低至少20％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)，碘甲状腺原氨酸、促甲状腺素释放激素(TRH)或促甲状腺激素(TSH)的循环血清水平降低至少30％、40％、50％或60％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)，碘甲状腺原氨酸、促甲状腺素释放激素(TRH)或促甲状腺激素(TSH)的循环血清水平降低超过60％。
[0189] 在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括游离三碘甲状腺原氨酸(fT3)或游离甲状腺素(fT4)水平降低至少5％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括游离三碘甲状腺原氨酸(fT3)或游离甲状腺素(fT4)水平降低至少10％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括游离三碘甲状腺原氨酸(fT3)或游离甲状腺素(fT4)水平降低至少20％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括游离三碘甲状腺原氨酸(fT3)或游离甲状腺素(fT4)水平降低至少30％、40％、50％或60％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括游离三碘甲状腺原氨酸(fT3)或游离甲状腺素(fT4)水平降低超过60％。
[0190] 在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括总三碘甲状腺原氨酸(tT3)或总甲状腺素(tT4)水平降低至少5％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括总三碘甲状腺原氨酸(tT3)或总甲状腺素(tT4)水平降低至少10％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括总三碘甲状腺原氨酸(tT3)或总甲状腺素(tT4)水平降低至少20％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括总三碘甲状腺原氨酸(tT3)或总甲状腺素(tT4)水平降低至少30％、40％、50％或60％。在一些实施方案中，HPT轴的抑制包括总三碘甲状腺原氨酸(tT3)或总甲状腺素(tT4)水平降低超过60％。
[0191] 如本文所考虑的，甲状腺相关副作用的缓解包括治疗方法的效果，其中HPT轴的抑制水平低于在每个个体约10至约40mg/天的每日给药中所见的抑制水平。在一些实施方案中，甲状腺相关副作用的缓解包括治疗方法的效果，其中HPT轴的抑制水平低于在单个个体为40mg/天、30mg/天、20mg/天、15mg/天、10mg/天、5mg/天或2.5mg/天的每日给药中所见的抑制水平。在一些实施方案中，甲状腺相关副作用的缓解包括治疗方法的效果，其中HPT轴的抑制水平低于在单个个体为2.5-35mg/天、2.5-10mg/天、5-15mg/天、5mg/天或10mg/天的每日给药中所见的抑制水平。
[0192] 本公开提供了施用包含一种或多种式I的化合物的组合物的方法：
[0193]
[0194] 其中：
[0195] G选自-O-、-S-、-S(═O)-、-S(═O)2-、-Se-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C1-C4烷基)-、-CH(C1-C4烷氧基)-、-C(═CH2)-,-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
[0196] T选自-(CRa2)k-、-CRb═CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb═CRb-、-(CRa2)-CRb═CRb-a b a b a c b a b a(CR2)-、-O(CR2)(CR2)n-、-S(CR2)(CR2)n-、N(R)(CR 2)(CR2)n-、N(R)C(O)(CR2)n、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
[0197] k是1至4的整数；
[0198] m是0至3的整数；
[0199] n是0至2的整数；
[0200] p是0至1的整数；
[0201] 每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代的-C2-C4烯基和任选取代的-C2-C4炔a a基；条件是当一个R通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他R是氢、或经由碳原子连接；
[0202] 每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；
[0203] 每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
[0204] R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
[0205] R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；或者R6和T与它们连接的碳一起形成包括0至2个独立地选自-NRi-、-O-和-S-的杂原子的5至6个原子的环，条件是当在环中有2个杂原子并且两个杂原子都不同于氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；并且X通过与环碳的直连键、或通过键合至环碳或环氮的-(CRa2)-或-C(O)-与该环连接；
[0206] Ri选自氢、-C(O)C1-C4烷基、-C1-C4烷基和-C1-C4芳基；
[0207] R3和R4独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、-SRd、-S(═O)Re、-S(═O)2Re、-S(═O)2NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(Rb)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(═O)2Re、-N(Rb)S(═O)2NRfRg和-NRfRg；
[0208] 每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；
[0209] 每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；
[0210] Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-b f g C(CR2)n杂环烷基，或者R 和R可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有选自O、NR 和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的0-4个取代基取代；
[0211] 每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12b b b炔基、任选取代的-(CR 2)n芳基、任选取代的-(CR2)n环烷基和任选取代的-(CR 2)n杂环烷基；
[0212] R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(═O)Re、-NHS(═O)2Re、-NHC(═S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
[0213] X是P(O)YR11Y′R11；
[0214] Y和Y'各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y'是-O-时，与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；
[0215] 当Y和Y'是-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
[0216] 当Y是-O-并且Y'是NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环z z z y z y z烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(R)2OC(O)NR2、-NR-C(O)-R、-C(R)2-OC(O)R 、-C(R)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；并且与-NRv-连接的R11独立地选自H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
[0217] 或者当Y和Y′独立地选自-O-和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起是基团：
[0218]
[0219] 其中：
[0220] V、W和W'独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
[0221] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述含有5-7个原子的环状基团被与碳原子连接的羟基、酰氧基、烷基硫代羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述碳原子与同磷连接的两个Y基团相距三个原子；或
[0222] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述环状基团在与磷连接的Y的β和γ位置与芳基稠合；
[0223] 或V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团并且被与碳原子中的一个连接的选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷基硫代羰氧基和芳氧基羰氧基的一个取代基取代，所述碳原子与同磷连接的Y相距三个原子；
[0224] 或者Z和W一起经由另外的3-5个原子连接形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0225] 或者W和W’一起经由另外的2-5个原子连接以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0226] Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
[0227] q是2或3的整数；
[0228] 每个Rz选自Ry和-H；
[0229] 每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
[0230] 每个Rx独立地选自-H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环烷基；
[0231] 每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基；
[0232] 及其药物可接受的盐和前药；以及所述前药的药物可接受的盐。
[0233] 在一些实施方案中，式I的化合物具有以下附带条件：
[0234] a)当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基，R4为氢，并且R5为-OH时，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2；
[0235] b)V、Z、W、W'不是所有都是-H；以及
[0236] c)当Z是-Rz时，则V、W和W'中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；
[0237] d)当G为-O-，T为-(CH2)1-4-，R1和R2独立地为卤素、烷基和环烷基，R3为烷基，R4为氢，并且R5为-OH时，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2；以及
[0238] e)当G为-O-，R5为-NHC(O)Re、-NHS(═O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rb)或-NHC(O)NH(Rh)，T为-(CH2)m-、-CH═CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-时，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2；
[0239] 在式I的一些实施方案中：
[0240] G选自-O-、-S-、-S(═O)-、-S(═O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
[0241] T选自-(CRa2)k-、CRb═CRb-(CRa2)n-、-(CRa 2)n-CRb═CRb、-(CRa2)-CRb═Rb(CRa2)、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRa2)(CRa2)n、-N(Rb)(CRb2)(CRa2)n、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)pr；
[0242] k是0至4的整数；
[0243] m是0至3的整数；
[0244] n是0至2的整数；
[0245] p是0至1的整数；
[0246] 每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代的-C2-C4烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接；每个Rb独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基；
[0247] 每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
[0248] R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
[0249] R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂环烷基、-ORd、-SRd、-S(═O)Re、-S(═O)2Re、-S(═O)2NRfRg、-C(O)NReRg、-(O)ORh、-C(O)Re、-N(R)C(O)Re、-N(R)C(O)NReRg、-N(Rb)S(═O)2Re、-N(Rb)S(═O)2NRfRg和-NRfRg；
[0250] 每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12b b b炔基、任选取代的-(CR2)n芳基、任选取代的-(CR 2)n环烷基、任选取代的-(CR 2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；
[0251] 每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基和任选取代的-(CRa2)n杂环烷基；
[0252] Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有选自O、NRC和S的第b二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的-C1-C4烷基、-OR、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的0-4个取代基取代；
[0253] 每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；
[0254] R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(═O)Re、-NHS(═O)2Re、-NHC(═S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
[0255] X是P(O)YR11Y′R11；
[0256] Y和Y'各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y'是-O-时，与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；
[0257] 当Y和Y'是-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
[0258] 当Y是-O-并且Y'是NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环z z z y z y z烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(R)2OC(O)NR2、-NR-C(O)-R、-C(R)2-OC(O)R 、-C(R)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；并且与-NRv-连接的R11独立地选自H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
[0259] 或者当Y和Y′独立地选自-O-和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起是基团：
[0260]
[0261] 其中：
[0262] V、W和W'独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
[0263] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述含有5-7个原子的环状基团被与碳原子连接的羟基、酰氧基、烷基硫代羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述碳原子与同磷连接的两个Y基团相距三个原子；或者
[0264] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述环状基团在与磷连接的Y的β和γ位置与芳基稠合；
[0265] 或者V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团并且被与碳原子中的一个连接的选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷基硫代羰氧基和芳氧基羰氧基的一个取代基取代，所述碳原子与同磷连接的Y相距三个原子；
[0266] 或者Z和W一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0267] 或者W和W’一起经由另外的2-5个原子连接以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0268] Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-z y z z z z zCROCO2R 、-OR、-SR 、-CHRN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CR2)OH、-CH(C≡CR)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
[0269] q是2或3的整数；
[0270] 每个Rz选自Ry和-H；
[0271] 每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
[0272] 每个Rx独立地选自-H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环烷基；
[0273] 每个Ry选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基；
[0274] 条件是：
[0275] a)当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基，R4为氢，并且R5为-H时，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2；
[0276] b)V、Z、W、W'不是所有都是-H；以及
[0277] c)当Z为-Rz时，则V、W和W'中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。
[0278] 在式I的其他实施方案中：
[0279] G选自-O-、-S-、-S(═O)-、-S(═O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
[0280] T选自-(CRa2)k、-CRb═CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb═CRb-、-(CRa2)-CRb═CRb-(CRa2)-、-(CR、-(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、N(Rc)(CRb2)(CRa2)n-、N(R)C(O)(CRa2)-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、-C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)、-(CRa2)C(O)(CRa2)m-(CRa2)nC(O)(CRa2)-和-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-；
[0281] k是0至4的整数；
[0282] m是0至3的整数；
[0283] n是0至2的整数；
[0284] p是0至1的整数；
[0285] 每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C4烷b c基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRR 、任选取代的-C2-C4烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或经由碳原子连接；
[0286] 每个Rb独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基；
[0287] 每个Rc独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
[0288] R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
[0289] R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa2)m杂环烷基、-ORd、-SRd、-S(═O)Re、-S(═O)2Re、-S(═O)2NRfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(R)C(O)Re、-N(R)C(O)NRfRg、-N(R)S(═O)2Re、-N(Rb)S(═O)2NRfRg和-NRfRg；
[0290] 每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、任选取代的-(CRb2)n杂环烷基和-C(O)NRfRg；
[0291] 每个Re选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)n芳基、任选取代的-(CRa2)n环烷基和任选取代的-(CRa2)杂环烷基；
[0292] Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有选自O、NRC和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的0-4个取代基取代；
[0293] 每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；
[0294] R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(═O)Re、-NHS(═O)2Re、-NHC(═S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)；
[0295] X是P(O)YR11Y′R11；
[0296] Y和Y'各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y'是-O-时，与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；
[0297] 当Y和Y'是-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
[0298] 当Y是-O-并且Y'是NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-y z y yC(O)OR、-C(R)2OC(O)SR 、-烷基-S-C(O)R、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；并且与-NRv-连接的R11独立地选自H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
[0299] 或者当Y和Y′独立地选自-O-和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S-S-烷基-以形成11 11
环状基团，或者R 和R 一起是基团：
环状基团，或者R 和R 一起是基团：
[0300]
[0301] 其中：
[0302] V、W和W'独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
[0303] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述含有5-7个原子的环状基团被与碳原子连接的羟基、酰氧基、烷基硫代羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述碳原子与同磷连接的两个Y基团相距三个原子；或
[0304] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述环状基团在与磷连接的Y的β和γ位置与芳基稠合；
[0305] 或者V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团并且被与碳原子中的一个连接的选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷基硫代羰氧基和芳氧基羰氧基的一个取代基取代所述碳原子与同磷连接的Y相距三个原子；
[0306] 或者Z和W一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0307] 或者W和W’一起经由另外的2-5个原子连接以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0308] Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-z z y y y y z y zR、-NR 2、-OCOR 、-OCO2R 、-SCOR、-SCO2R、-NHCOR、-NHCO2R、-CH2NH芳基、-(CH2)q-OR 和-(CH2)q-SRz；
[0309] q是2或3的整数；
[0310] 每个Rz选自Ry和-H；
[0311] 每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
[0312] 每个Rx独立地选自-H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环烷基；
[0313] 每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基；
[0314] 条件是当G为-O-，T为-CH2-，R1和R2各自为溴，R3为异丙基，R4为氢，并且R5为-OH时，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2；
[0315] 及其药物可接受的盐和前药；以及所述前药的药物可接受的盐。
[0316] 在式I的各种其他实施方案中：
[0317] G选自-O-、-S-、-S(═O)-、-S(═O)2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C1-C4烷基)-；
[0318] T选自-(CRa2)k-、-CRb═CRb-(CRa2)n-、-(CRa2)n-CRb═CRb、-(CRa2)-CRb═CRb-(CRa2)-、-O(CRb2)(CRa2)n-、-S(CRb2)(CRa2)n-、-N(Rc)-(CRb2)(CRa2)-、-N(Rb)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nCH(NRbRc)-、C(O)(CRa2)m-、-(CRa2)mC(O)-、-(CRa2)C(O)(CRa2)n-、-(CRa2)nC(O)(CRa2)-b a和-C(O)NH(CR2)(CR2)p-；
[0319] k是0至4的整数；
[0320] m是0至3的整数；
[0321] n是0至2的整数；
[0322] p是0至1的整数；
[0323] 每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C4烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C4烷基、-NRbRc、任选取代的-C2-C4烯基和任选取代的-C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或经由碳原子连接；
[0324] 每个Rb独立地选自氢和任选取代的-C1-C4烷基；
[0325] 每个Rc独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)H；
[0326] R1和R2各自独立地选自卤素，任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-S-C1-C3烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、-CF3、-OCF3、任选取代的-O-C1-C3烷基和氰基；
[0327] R3和R4各自独立地选自氢、卤素、-CF3、-OCF3、氰基、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRa2)m芳基、任选取代的-(CRa2)m环烷基、任选取代的-(CRa 2)m杂环烷基、-ORd、-SRd、-S(═O)Re、-S(═O)2Re、-S(═O)2RfRg、-C(O)NRfRg、-C(O)ORh、-C(O)Re、-N(R)C(O)Re、-N(R)C(O)NRfRg、-N(Rb)S(═O)2Re、-N(Rb)S(═O)2NRfRg和-NRfRg；
[0328] 每个Rd选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基、任选取代的-(CRb2)n杂环烷基f g和-C(O)NRR；
[0329] 每个Re为任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；
[0330] Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选b b取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CR2)n芳基、任选取代的-(CR 2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有选自O、NRC和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的0-4个取代基取代；
[0331] 每个Rh选自任选取代的-C1-C12烷基、任选取代的-C2-C12烯基、任选取代的-C2-C12炔基、任选取代的-(CRb2)n芳基、任选取代的-(CRb2)n环烷基和任选取代的-(CRb2)n杂环烷基；
[0332] R5选自-OH、任选取代的-OC1-C6烷基、OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F、-NHC(O)Re、-NHS(═O)Re、-NHS(═O)2Re、-NHC(═S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(R)；
[0333] X是P(O)YR11Y′R11；
[0334] Y和Y'各自独立地选自-O-和-NRv-；当Y和Y'是-O-时，与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；
[0335] 当Y和Y'是-NRv-时，则与-NRv-连接的R11独立地选自-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORY、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
[0336] 当Y是-O-并且Y'是NRv时，则与-O-连接的R11独立地选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的任选取代的CH2-杂环烷基、任选取代的-烷基芳基、-C(Rz)2OC(O)NRe2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S-C(O)Ry、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基；并且与-NRv-连接的R11独立地选自H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
[0337] 或者当Y和Y′独立地选自-O-和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11一起是基团：
[0338]
[0339] 其中：
[0340] V、W和W'独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
[0341] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述含有5-7个原子的环状基团被与碳原子连接的羟基、酰氧基、烷基硫代羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述碳原子与同磷连接的两个Y基团相距三个原子；或者
[0342] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述环状部分在与磷连接的Y的β和γ位置与芳基稠合；
[0343] 或者V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团并且被与碳原子中的一个连接的选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷基硫代羰氧基和芳氧基羰氧基的一个取代基取代，所述碳原子与同磷连接的Y相距三个原子；
[0344] 或者Z和W一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0345] 或者W和W’一起经由另外的2-5个原子连接以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0346] Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
[0347] q是2或3的整数；
[0348] 每个Rz选自Ry和-H；
[0349] 每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
[0350] 每个Rx独立地选自-H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环烷基；
[0351] 每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基；
[0352] 条件是：
[0353] a)当G为-O-，T为-(CH2)0-4-，R1和R2独立地为卤素、1至3个碳的烷基和3至5个碳的环烷基，R3为1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基，R4为氢，并且R5为-OH时，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(O-低级烷基)2；
[0354] b)当G为-O-，R5为-NHC(O)Re、-NHS(═O)1-2Re、-NHC(S)NH(Rh)或-NHC(O)NH(Rh)，T为-(CH2)m-、-CH═CH-、-O(CH2)1-2-或-NH(CH2)1-2-时，则X不是-P(O)(OH)2或-P(O)(OH)NH2；
[0355] 及其药物可接受的盐和前药；以及所述前药的药物可接受的盐。
[0356] 在一个方面，G是-O-。在另一方面，G是-CH2-。在另一方面，G选自-O-和-CH2-。在另一方面，G是-S-。在另一方面，G是-S(═O)-。在另一方面，G是-S(═O)2-。在另一方面，G是-CH2-。在另一方面，G是-CF2-。在另一方面，G是-CHF-。在另一方面，G是-CH(OH)-。在另一方面，G是-CH(OH)-。在另一方面，G是-NH-。
[0357] 在另一方面，G是-N(C1-C4烷基)-。在另一方面，G选自-O-、-S-和-CH2-。
[0358] 在一个方面，T是-CH2-。在另一方面，T是-(CH2)0-4-。在另一方面，T选自-(CH2)m-、-CH═CH-、-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-。在另一方面，T选自(CRa2)n、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-。在另一方面，T是-CH2CH(NH2)-。在另一方面，T是-N(H)C(O)-。在另一方面，T是-OCH2-。在另一方面，T是-CH2CH2-。在另一方面，T是-CH2CH(NH2)-。在另一方面，T是-N(H)C(O)-。
[0359] 在另一方面，T是-(CRa2)k-。在另一方面，T是-CRbCRb-(CRa2)n-。在另一方面，T是-(CRa2)n-CRb═CRb-。另一方面，T是-(CRa2)-CRb═CRb-(CRa2)-。在另一方面，T是-O(CRb2)(CRa2)n-。在另一方面，T是-S(CRb2)(CRa2)n-。在另一方面，T是-N(CRb2)(CRa2)n-。另一方面，Tb a e b c是-N(R )C(O)(CR 2)n-。在另一方面，T是-(CR 2)nCH(NR R )-。在另一方面，T是-C(O)(CRa2)m-。在另一方面，T是-(CRa2)mC(O)-。在另一方面，T是-(CRa2)C(O)(CRa2)n-。在另一方面，T是-(CRa2)nC(O)(CRa2)-。在另一方面，T是-C(O)NH(CRb2)(CRa2)p-。
[0360] 在一个方面，k为0。在另一方面，k为1。在另一方面，k为2。在另一方面，k为3。在另一方面，k为4。在一个方面，m为0。在另一方面，m为1。在另一方面，m为2。在另一方面，m为3。在一个方面，n为0。在另一方面，n为1。在另一方面，n为2。在一个方面，p为0。在另一方面，p为1。
[0361] 在一个方面，每个Ra是氢，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接。在另一个方面，每个Ra是任选取代的-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接。在其他方面，每个Ra是卤素，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接。在另一个方面，每个Ra是-OH，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接。在其他方面，每个Ra是任选取代的-O-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其a a a他R是氢、或通过碳原子连接。在另一个方面，每个R 是-OCF3，条件是当一个R通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接。在其他方面，每个Ra是任选取代的-S-C1-C4烷基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接。在另一个方面，每个Ra是-NRbRc，条件是当一个Ra通过O、S或N原a a
子与C连接时，则与相同C连接的其他R是氢、或通过碳原子连接。在其他方面，每个R 是任选取代的-C2-C4烯基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接。在另一个方面，每个Ra是任选取代的-C2-C4炔基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接。
子与C连接时，则与相同C连接的其他R是氢、或通过碳原子连接。在其他方面，每个R 是任选取代的-C2-C4烯基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接。在另一个方面，每个Ra是任选取代的-C2-C4炔基，条件是当一个Ra通过O、S或N原子与C连接时，则与相同C连接的其他Ra是氢、或通过碳原子连接。
[0362] 在一个方面，Rb是氢。在另一方面，Rb是任选取代的-C1-C4烷基。
[0363] 在一个方面，Rc是氢。在另一方面，Rc是任选取代的-C1-C4烷基。在其他方面，Rc是任选取代的-C(O)-C1-C4烷基。在另一方面，Rc是-C(O)H。
[0364] 在一个方面，R1和R2各自为溴。在另一方面，R1和R2独立地选自氢、卤素、1至3个碳的烷基和3至5个碳的环烷基。在另一方面，R1和R2独立地为卤素、1至3个碳的烷基和3至5个碳的环烷基。在另一方面，R1和R2相同并且选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。在另一方面，R1和R2不同并且选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。在一个方面，R1和R2各自独立地选自卤素、-C1-C4烷基、-CF3和氰基。另一方面，R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和氰基。在另一方面，R1和R2各自为碘。在一个方面，R1和R2各自为甲基。在另一方面，R1和R2各自为氯。另一方面，R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯和甲基。
[0365] 在另一方面，R1和R2各自为卤素。在另一方面，R1和R2各自为任选取代的-C1-C4烷基。在其他方面，R1和R2各自为任选取代的-S-C1-C3烷基。在另一方面，R1和R2各自为任选取代的-C2-C4烯基。在另一方面，R1和R2各自为任选取代的-C2-C4炔基。在另一方面，R1和R2各自为-CF3。在另一方面，R1和R2各自为-OCF3。在另一方面，R1和R2各自为任选取代的-O-C1-C3烷基。在另一方面，R1和R2各自为氰基。
[0366] 在另一方面，R3和R4各自为氢。在另一方面，R3和R4各自为卤素。在另一方面，R3和R4各自为-CF3。在另一方面，R3和R4各自为-OCF3。在另一方面，R3和R4各自为氰基。在另一方面，3 4 3 4
R和R 各自为任选取代的-C1-C12烷基。在另一方面，R 和R 各自为任选取代的-C2-C12烯基。
在另一方面，R3和R4各自为任选取代的-C2-C12炔基。在其他方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m芳基。在另一方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m环烷基。在其他方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)n杂环烷基。在另一方面，R3和R4各自为-ORd。在另一方面，R3和R4各自d 3 4 e 3 4 e
为-SR。在其他方面，R和R各自为-S(═O)R。在另一方面，R 和R各自为-S(═O)2R 。在其他方面，R3和R4各自为-S(═O)2NRfRg。在另一方面，R3和R4各自为-C(O)NR9。在其他方面，R3和R4各自为-C(O)ORh。在另一方面，R3和R4各自为-C(O)Re。在其他方面，R3和R4各自为-N(Rb)C(O)Re。在另一方面，R3和R4各自为-N(R)C(O)NRfRg。在其他方面，R3和R4各自为-N(R)S(═O)2Re。
在另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)S(═O)2NRfRg。在其他方面，R1和R4各自为-NRfRg。
R和R 各自为任选取代的-C1-C12烷基。在另一方面，R 和R 各自为任选取代的-C2-C12烯基。
在另一方面，R3和R4各自为任选取代的-C2-C12炔基。在其他方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m芳基。在另一方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)m环烷基。在其他方面，R3和R4各自为任选取代的-(CRa2)n杂环烷基。在另一方面，R3和R4各自为-ORd。在另一方面，R3和R4各自d 3 4 e 3 4 e
为-SR。在其他方面，R和R各自为-S(═O)R。在另一方面，R 和R各自为-S(═O)2R 。在其他方面，R3和R4各自为-S(═O)2NRfRg。在另一方面，R3和R4各自为-C(O)NR9。在其他方面，R3和R4各自为-C(O)ORh。在另一方面，R3和R4各自为-C(O)Re。在其他方面，R3和R4各自为-N(Rb)C(O)Re。在另一方面，R3和R4各自为-N(R)C(O)NRfRg。在其他方面，R3和R4各自为-N(R)S(═O)2Re。
在另一方面，R3和R4各自为-N(Rb)S(═O)2NRfRg。在其他方面，R1和R4各自为-NRfRg。
[0367] 在一个方面，R4选自氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3。在另一方面，R4不是氢。在其他方面，R4选自氢和卤素。在另一方面，R4选自氢和碘。在其他方面，R4是氢。
[0368] 在另一方面，每个Rd是任选取代的-C1-C12烷基。在其他方面，每个Rd是任选取代的-C2-C12烯基。在另一方面，每个Rd是任选取代的-C2-C12炔基。在其他方面，每个Rd是任选取代的-(CRb2)n芳基。在另一方面，每个Rd是任选取代的-(CRb2)n环烷基。在其他方面，每个Rd是任b d f g选取代的-(CR2)n杂环烷基。在另一方面，每个R是-C(O)NRR。
[0369] 在另外的方面，Re是任选取代的-C1-C12烷基。在另一方面，Re是任选取代的-C2-C12烯基。在其他方面，Ra是任选取代的-C2-C12炔基。在另一方面，Re是任选取代的-(CRa2)n芳基。在其他方面，Re是任选取代的-(CRb2)n环烷基。在另一方面，Re是任选取代的-(CRa2)n杂环烷基。
[0370] 在一个方面，Rf和Rg各自为氢。在另外的方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C1-C12烷基。在另一方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C2-C12烯基。在另外的方面，Rf和Rg各自为任选取代的-C2-C12炔基。在其他方面，Rf和Rg各自为任选取代的-(CRb2)n芳基。在另外的方面，Rf和g b f g bR各自为任选取代的-(CR 2)n环烷基。在另一方面，R 和R 各自为任选取代的-(CR2)n杂环烷基。
[0371] 在另一个方面，Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有为O的第二杂基。在另一个方面，Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有为NRc的第二杂基。在另一方面，Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有为S的第二杂基。在一个方面，Rf和Rg可以一起形成未取代的杂环，其可以含有第二杂基。在另一方面，任选取代的杂环可以被
1个取代基取代，所述取代基选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh。在其他方面，任选取代的杂环可以被2个取代基取代，所述取代基选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORh、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh。在另一方面，任选取代的杂环可以被3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh。在其他方面，任选取代的杂环可以被4个取代基取代，所述取代基选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh。
1个取代基取代，所述取代基选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh。在其他方面，任选取代的杂环可以被2个取代基取代，所述取代基选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORh、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh。在另一方面，任选取代的杂环可以被3个取代基取代，所述取代基选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh。在其他方面，任选取代的杂环可以被4个取代基取代，所述取代基选自任选取代的-C1-C4烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh。
[0372] 在其他方面，Rh是任选取代的-C1-C12烷基。在另一方面，Rh是任选取代的-C2-C12烯基。在其他方面，Rh是任选取代的-C2-C12炔基。在另一方面，Rh是任选取代的-(CRb2)n芳基。在其他方面，Rh是任选取代的-(CRb2)n环烷基。在另一方面，Rh是任选取代的-(CRb2)n杂环烷基。
[0373] 在一个方面，R5是-OH。在另一方面，R5选自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)e 5 e 5R。在另一方面，R选自-OH和-OC(O)R。在另外的方面，R 是任选取代的-OC1-C6烷基。在另一方面，R5是-OC(O)Re。在另一方面，R5是-OC(O)ORh。在另一方面，R5是-F。在另一方面，R5是-NHC(O)Re。在另一方面，R5是-NHS(═O)Re。在另一方面，R5是-NHS(═O)2Re。在另一方面，R5是-NHC(═S)NH(Rh)。在另一方面，R5是-NHC(O)NH(Oh)。
[0374] 在一个方面，R3选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任选取代的(CRa2)n芳基、-SO2NRfRg和-SO2Re。在另一方面，R3是异丙基。在另一方面，R3是1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基。在另一方面，R3选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基、-S(═O)2-酰氨基(其中酰氨基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)和-SO2Ra，其中Re选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。在另一方面，R3是碘。在另一方面，R3选自碘、溴、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-(O)-酰氨基、-S(═O)2-酰氨基(其中酰氨基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)和-SO2Re，其中Re选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基。在一个方面，R3是-CH(OH)(4-氟苯基)。
[0375] 在一个方面，X是-P(O)YR11Y′R11。
[0376] 在一个方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)OR1][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。在另一方面，选自-PO3H2、-Pz y z y(O)[-OCR 2OC(O)R ]2、-P(O)[-OCR2OC(O)OR]2、-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。在另一方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-Oalk-SC(O)Ry]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)y z 11
OR]2、-P(O)[-N(H)CR 2C(O)OR][-OR ]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。在一个方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。在其他方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。在另一方面，X是-PO3H2。在另一方面，X选自-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)-异丙基]2。
OR]2、-P(O)[-N(H)CR 2C(O)OR][-OR ]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。在一个方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-O-CH2CH2S-C(O)CH3]2和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。在其他方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。在另一方面，X是-PO3H2。在另一方面，X选自-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)-异丙基]2。
[0377] 在一个方面，X选自-P(O)[-OCH2OC(O)O-乙基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2。在另一方面，X选自-P(O)[-N(F)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2。在其他方面，X是-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2。在另一方面，X选自-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲二氧基苯基]和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲二氧基苯基]。在其他方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。在另一方面，X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
[0378] 在另一方面，X是-P(O)YR11Y′R11。
[0379] 其中Y和Y'各自独立地选自-O-和-NR-；R11和R11一起是基团：
[0380]
[0381] 其中
[0382] V、W和W'独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
[0383] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述含有5-7个原子的环状基团被与碳原子连接的羟基、酰氧基、烷基硫代羰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基取代，所述碳原子与同磷连接的两个Y基团相距三个原子；或者
[0384] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述环状基团在与磷连接的Y的β和γ位置与芳基稠合；
[0385] 或者V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团并且被与碳原子中的一个连接的选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷基硫代羰氧基和芳氧基羰氧基的一个取代基取代，所述碳原子与同磷连接的Y相距三个原子；
[0386] 或者Z和W一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0387] 或者W和W’一起经由另外的2-5个原子连接以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0388] Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHR2OC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHReN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORe、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
[0389] q是整数2或3；
[0390] 条件是：
[0391] a)V、Z、W、W'不是所有都是-H；以及
[0392] b)当Z是-Rz时，则V、W和W'中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；
[0393] 每个Rz选自Ry和-H；
[0394] 每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；以及
[0395] 每个Rv选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基。
[0396] 在一个方面，V是任选取代的芳基。在另一方面，V选自3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基和3,5-二氯苯基。
[0397] 在一个方面，V-基团取代基与二氧杂膦烷环上的T之间的相对立体化学是顺式。在另一方面，顺式二氧杂膦烷环在其中连接V的碳上具有R立体化学。在另一方面，顺式二氧杂膦烷环在其中连接V的碳上具有S立体化学。
[0398] 在一个方面，R11不是氢。
[0399] 在其他方面，当G是-O-，T是-CH2-，R1和R2各自是溴，R3是异丙基，并且R5是-OH时，则R4不是氢。在另一方面，当G是-O-，T是-(CH2)0-4，R1和R2独立地选自卤素、1至3个碳的烷基和3至5个碳的环烷基，R3是1至4个碳的烷基或3至7个碳的环烷基，并且R5是-OH时，则R4不是氢；并且其中当G是-O-，R5选自
[0400] NHC(O)Re、-NHS(═O)1-2Re、-NHC(═S)NH(Rh)和-NHC(O)NH(Rh)，T选自-(CH2)m-、-CH═CH-、-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-时，则R4不是氢。在式I的化合物的其他方面，G选自-O-和-CH2-；T选自-(CRa2)n、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)(CRb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-；R1和R2各自独立地选自卤素、-C1-C4烷基，-CF3和氰基；R4选自氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R5选自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3选自卤素、任选取f g a f g e代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRR 、任选取代的-(CR 2)n芳基、-SO2NR R和-SO2R ；X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-Oalk-SC(O)Ry]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。
[0401] 在另一方面，G选自-O-和-CH2-；T选自-(CRa2)n、-O(CRb2)(CRa2)p-、-N(Rc)2)(CRbb2)(CRa2)p-、-S(CRb2)(CRa2)p-、-NRb(CO)-和-CH2CH(NRcRb)-；R1和R2各自独立地选自卤素、-C1-C4烷基，-CF3和氰基；R4选自氢、卤素、-C1-C4烷基、氰基和CF3；R1选自-OH、-OC(O)Re、-OC(O)ORh、-F和-NHC(O)Re；R3选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、-CF3、氰基、-C(O)NRfRg、任选取代a f g e z y的-(CR 2)n芳基、-SO2NRR 和-SO2R ；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCR 2OC(O)R]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)cRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR11]和-P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-]，其中V选自任选取代的芳基、芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基。
[0402] 在另外的方面、G选自-O-和-CH2-；T是-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4是氢；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自卤素、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基(其中酰氨基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)、-S(═O)2-酰氨基(其中酰氨基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)和-SO2R，其中R选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基，并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
[0403] 在另一方面，当G是-O-，T是-CH2-，R1和R2是溴，R3是异丙基，R5是-OH，并且X是选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRe2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]时，则R4不是氢。
[0404] 在式I的化合物的一个方面，G是-O-；T是-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自为碘；R4选自氢和碘；R5是-OH；并且R3是碘；以及X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
[0405] 在另一方面，G是-O-；T是-CH2CH(NH2)-；R1和R2各自为碘；R4选自氢和碘；R5是-OH；R3是碘；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
[0406] 在式I的化合物的其他方面，G选自-O-和-CH2-；T是-N(H)C(O)-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4选自氢、碘、4-氯苯基和环己基；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自氢，碘，溴，任选取代的-C1-C6烷基，任选取代的-CH2芳基，任选取代的-CH(OH)芳基，-C(O)-酰氨基(其中酰氨基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)，-S(═O)2-酰氨基(其中酰氨基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)以及-SO2R(其中R选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基)；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
[0407] 另外的方面是当G是-O-时；T是-N(H)C(O)-；R1和R2是甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是-CH(OH)(4-氟苯基)；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(aryl)CH2CH2O-]。
[0408] 在另外的方面，G是-O-；T是-N(H)C(O)-；R1和R2各自为甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是-CH(OH)(4-氟苯基)；且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
[0409] 在其他方面，G选自-O-和-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4选自氢、碘、4-氯苯基和环己基；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自氢、碘、溴、任选取代的低级烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰胺基，其中酰胺基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基、-S(═O)2-酰氨基(其中酰胺基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)和-SO2R，其中R选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
[0410] 在另外的方面是，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRa2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
[0411] 在另一方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
[0412] 在其他方面，G选自-O-和-CH2-；T是-CH2-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基4 5 e 3
和氰基；R 选自氢、碘、4-氯苯基和环己基；R 选自-OH和-OC(O)R ；R选自氢、碘、溴、任选取代的低级烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基(其中酰氨基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)、-S(═O)2-酰氨基(其中酰氨基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)和-SO2R，其中R选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
和氰基；R 选自氢、碘、4-氯苯基和环己基；R 选自-OH和-OC(O)R ；R选自氢、碘、溴、任选取代的低级烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基(其中酰氨基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)、-S(═O)2-酰氨基(其中酰氨基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)和-SO2R，其中R选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
[0413] 在另外的方面，当G是-O-，T是-CH2-，R1和R2各自是溴，R3是异丙基，R5是-OH；并且X是选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]时，则R4不是氢。
[0414] 在另一方面，G是-O-；T是-CH2-；R1和R2各自为氯；R4是氢；R5是-OH；R是异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
[0415] 在另一方面，G是-O-；T是-CH2-；R1和R2各自为氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
[0416] 在式I的化合物的另外方面，G选自-O-和-CH2-；T是-CH2CH2-；R1和R2各自独立地选自碘、溴、氯、甲基和氰基；R4选自氢、碘、4-氯苯基和环己基；R5选自-OH和-OC(O)Re；R3选自氢、碘、溴、任选取代的低级烷基、任选取代的-CH2芳基、任选取代的-CH(OH)芳基、-C(O)-酰氨基(其中酰胺基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)、-S(═O)2-酰氨基(其中酰胺基选自苯乙氨基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、环己基氨基、苯胺基和吲哚啉基)和-SO2R，其中R选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基和4-吡啶基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
[0417] 在其他方面，G是-O-；T是-CH2CH2-；R1和R2各自是氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2、-P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2、-P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][ORe]和-P(O)[-OCRz(芳基)CH2CH2O-]。
[0418] 在另一方面，G是-O-；T是-CH2CH2-；R1和R2各自为氯；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X选自-PO3H2、-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2、-P(O)[-OCH2OC(O)O-异丙基]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2、-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]、-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]和-P(O)[-OCH(3-氯苯基)CH2CH2O-]。
[0419] 在另外的方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X是-PO3H2。在其他方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X选自-P(O)[-OCH2OC(O)-叔丁基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)-异丙基]2。在另一方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X选自-P(O)[-OCH2OC(O)-乙基]2和-P(O)[-OCH2OC(O)-异丙基]2。在另外的方面，G是-CH2-；T是-1 2 4 5 3
OCH2-；R 和R 各自为甲基；R 是氢；R 是-OH；R 是异丙基；并且X选自-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2。在另外的方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2为甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X是-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2，或X是-P(O)[-N(H)C(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]，或X是-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]。
OCH2-；R 和R 各自为甲基；R 是氢；R 是-OH；R 是异丙基；并且X选自-P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2和-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2。在另外的方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2为甲基；R4是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X是-P(O)[-OCH2CH2SC(O)Me]2，或X是-P(O)[-N(H)C(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]，或X是-P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-亚甲基二氧基苯基]。
[0420] 在另外的方面，G是-O-，T是-(CH2)0-4-，R1和R2独立地选自氢、卤素、1-3个碳的烷基和3-5个碳的环烷基，R3是1-4个碳的烷基或3-7个碳的环烷基，并且R5是-OH，则R4不是氢；并且其中当G是-O-，R5选自NHC(O)Re、-NHS(═O)1-2Re、-NHC(S)NH(Th)和-NHC(O)NH(Rh)，T选自-(CH2)m-、-CH═CH-,-O(CH2)1-2-和-NH(CH2)1-2-时，则R4不是氢。
[0421] 在另外的方面，G是-CH2-；T是-OCH2-；R1和R2各自为甲基；R1是氢；R5是-OH；R3是异丙基；并且X是-P(O)YR11Y′R11；
[0422] 其中Y和Y'各自独立地选自-O-和-NRv-；R11和R11一起是基团：
[0423]
[0424] 其中：
[0425] V、W和W'独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
[0426] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成含有5-7个原子的环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述含有5-7个原子的环状基团被与碳原子连接的羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基取代，所述碳原子与同磷连接的两个Y基团相距三个原子；或者
[0427] 或者V和Z一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，所述环状基团在与磷连接的Y的β和γ位置与芳基稠合；
[0428] 或者V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的含有6个碳原子的环状基团并且被与碳原子中的一个连接的选自羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷基硫代羰氧基和芳氧基羰氧基的一个取代基取代，所述碳原子与同磷连接的Y相距三个原子；
[0429] 或者Z和W一起经由另外的3-5个原子连接以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0430] 或者W和W’一起经由另外的2-5个原子连接以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子，剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
[0431] Z选自-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH═CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NH芳基、-(CH2)q-ORz和-(CH2)q-SRz；
[0432] q是2或3的整数；
[0433] 条件是：
[0434] a)V、Z、W、W'不是所有都是-H；以及
[0435] b)当Z是-Rz时，则V、W和W'中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；
[0436] 每个Rz选自Ry和-H；
[0437] 每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
[0438] 每个Rx独立地选自-H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环烷基；
[0439] 每个RV选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基。在其他方面，V为芳基。在另外的方面，Z是氢，W是氢，并且W'是氢。在另外的方面，V是3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基或3,5-二氯苯基。在其他方面，二氧杂膦烷环上的取代基之间的相对立体化学是顺式。
[0440] 在另一个方面，每个Ra独立地选自氢、任选取代的-C1-C2烷基、卤素、-OH、任选取代的-O-C1-C2烷基、-OCF3、任选取代的-S-C1-C2烷基、-NRbRc、任选取代的-C2烯基和任选取代的-C2炔基；
[0441] 每个Rb独立地选自氢、任选取代的-C1-C2烷基；
[0442] 每个Rc独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C(O)-C1-C2烷基、-C(O)H；
[0443] 每个Rd选自任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6烯基、任选取代的-C2-C6炔基、任选取代的-(CRb2)n苯基、任选取代的-(CRb2)n非环杂芳基、任选取代的-(CRb2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CRb2)n-C4-C5杂环烷基和-C(O)NRfRg；
[0444] 每个Re选自任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6烯基、任选取代的-C2-C6炔b b b基、任选取代的-(CR2)n苯基、任选取代的-(CR2)n单环杂芳基、任选取代的-(CR 2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CRb2)n-C4-C5杂环烷基；
[0445] Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C6烷基、任选取代的-C2-C6烯基、任选取代的-C2-C6炔基、任选取代的-(CRb2)n苯基、任选取代的-(CRb2)n单环杂芳基、任选取代的-b b f g(CR2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CR2)n-C4-C5-杂环烷基，或者R和R可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有选自O、NRb和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的-C1-C2烷基、-ORb、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)ORh的0-2个取代基取代；
[0446] 每个Rh为任选取代的-C1-C16烷基、任选取代的-C2-C16烯基、任选取代的-C2-C16炔基、任选取代的-(CRb2)n苯基、任选取代的-(CRb2)n单环杂芳基、任选取代的-(CRb2)n、-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CRb2)n-C4-C5-杂环烷基。
[0447] 在另一方面，每个Ra独立地选自氢、甲基、氟、氯、-OH、-O-CH3、-OCF3、-SCH3、-NHCH3、-N(CH3)2；
[0448] 每个Rb独立地选自氢和甲基；
[0449] 每个Rc独立地选自氢、甲基、-C(O)CH3、-C(O)H；
[0450] 每个Rd选自任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、任选取代的-(CH2)n苯基、任选取代的-(CH2)n单环杂芳基、任选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CH2)n-C4-C5-杂环烷基和-C(O)NRfRg；
[0451] 每个Re选自任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、任选取代的-(CH2)n苯基、任选取代的-(CH2)n单环杂芳基、任选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CH2)n-C4-C5-杂环烷基；
[0452] Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、任选取代的-(CH2)n苯基、任选取代的-CH2)n单环杂芳基、任选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CH2)n-C4-C8-杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，其可以含有选自O、NRb和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选b h自任选取代的甲基、-OR 、氧代、氰基、-CF3、任选取代的苯基和-C(O)OR 的0-2个取代基取代；
[0453] 每个Rh为任选取代的-C1-C4烷基、任选取代的-C2-C4烯基、任选取代的-C2-C4炔基、任选取代的-(CH2)n苯基、任选取代的-(CH2)n单环杂芳基、任选取代的-(CH2)n-C3-C6-环烷基、任选取代的-(CH2)6-C4-C8-杂环烷基。
[0454] 用于掺入组合物中用于在本公开的方法内施用的示例性化合物包括但不限于第7,829,552号美国专利中公开的那些，其通过引用整体并入本文。第7,829,552号美国专利进一步公开了合成所述化合物的方法。这些化合物包括具有下列结构或其药物可接受的盐的那些：
[0455]
[0456]
[0457]
[0458]
[0459]
[0460]
[0461]
[0462]
[0463]
[0464]
[0465]
[0466]
[0467]
[0468]
[0469]
[0470]
[0471]
[0472]
[0473]
[0474]
[0475]
[0476]
[0477]
[0478]
[0479]
[0480] 根据本公开的方法的用于施用的优选组合物包括包含化合物1、2、3和/或4的那些，分别对应于结构
[0481]
[0482] 或其药物可接受的盐。
[0483] 在一些实施方案中，根据本公开的组合物和方法施用的化合物可包含以下中的一种或多种：
[0484]
[0485]
[0486]
[0487]
[0488]
[0489] 或其药物可接受的盐，或其任意组合。
[0490] 在一些其他实施方案中，根据本公开的组合物和方法施用的化合物可以包含以下中的一种或多种或其药物可接受的盐：
[0491]
[0492]
[0493]
[0494]
[0495] 或其任何组合。
[0496] 在先前的试验中，在犬中每日施用这些化合物导致血清脂质水平的剂量依赖性降低和剂量依赖性不清楚的HPT轴的抑制。令人惊讶的是，考虑到主要降脂作用的剂量依赖性，将给药方案改为每隔一天不会导致降低血浆胆固醇的功效降低，但确实减轻了对HPT轴的抑制。因此，一些实施方案包括以保持其作为TRβ激动剂的主要作用的方式施用化合物1、化合物2和相关化合物的方法，并且由此实现临床症状的缓解，同时改善或消除对HPT轴的抑制和这种抑制的伴随副作用。
[0497] 根据本文公开的方法，通过调节给药方案可以实现与施用上述化合物相关的HPT抑制副作用的减少，使得个体在固定的时间内经历定期部分或完全减少剂量，然后恢复剂量。在一些实施方案中，每天施用剂量一至三十天，然后是持续一至三十天的给药休息期。在一些实施方案中，在给药休息期期间，不施用剂量。在一些其他实施方案中，在施用下一剂量之前，允许化合物及其代谢物从个体的身体中完全清除。在一些其他实施方案中，在给药休息期期间，施用小于通常日剂量的剂量。在一些其他实施方案中，在给药休息期期间允许小于治疗有效量的施用化合物的量保留在个体体内。在一些其他实施方案中，允许足以维持受影响组织中的治疗水平的施用化合物的量保留在个体体内。
[0498] 在一些实施方案中，在给药方案期间化合物的最大血清浓度小于120ng/ml、小于100ng/ml、小于90ng/ml、小于80ng/ml、小于70ng/ml、小于60ng/ml、或小于50ng/ml。在一些实施方案中，给药方案期间的最小血清浓度小于10ng/ml、小于1ng/ml、小于0.1ng/ml、小于
0.01ng/ml、或小于0.001ng/ml。在一些实施方案中，在给药休息期的某些部分期间，在给药方案期间施用的化合物的水平可能是不可检测的。
0.01ng/ml、或小于0.001ng/ml。在一些实施方案中，在给药休息期的某些部分期间，在给药方案期间施用的化合物的水平可能是不可检测的。
[0499] 在一些实施方案中，在给药方案期间化合物的最大血清浓度在给药的初始阶段期间更高，并且在随后的阶段中更低。在一些实施方案中，在施用的初始(负载)阶段期间化合物的最大血清浓度小于500ng/ml，小于400ng/ml，小于300ng/ml，小于200ng/ml，小于150ng/ml，小于120ng/ml，小于100ng/ml，小于90ng/ml，小于80ng/ml，小于70ng/ml，小于
60ng/ml或小于50ng/ml。在一些这样的实施方案中，在施用的初始阶段期间的最大血清浓度为5ng/ml至250ng/ml。在一些实施方案中，在施用的随后(保持)阶段期间化合物的最大血清浓度小于350ng/ml，小于200ng/ml，小于120ng/ml，小于100ng/ml，小于90ng/ml，或小于80ng/ml，小于70ng/ml，小于60ng/ml，小于50ng/ml，小于40ng/ml，小于35ng/ml或小于
10ng/ml。本领域普通技术人员将容易地意识到本领域中存在的用于监测药剂的血清浓度的方法，以及调节本文公开的化合物的剂量以实现期望血清浓度的方式。在一些实施方案中，待施用的每周剂量为600mg或更少。在一些实施方案中，待施用的每周剂量为500mg或更少、400mg或更少、300mg或更少、200mg或更少、100mg或更少、50mg或更少、40mg或更少、25mg或更少、10mg或更少、或5mg或更少、或在由前述任意两个限定的范围内。
60ng/ml或小于50ng/ml。在一些这样的实施方案中，在施用的初始阶段期间的最大血清浓度为5ng/ml至250ng/ml。在一些实施方案中，在施用的随后(保持)阶段期间化合物的最大血清浓度小于350ng/ml，小于200ng/ml，小于120ng/ml，小于100ng/ml，小于90ng/ml，或小于80ng/ml，小于70ng/ml，小于60ng/ml，小于50ng/ml，小于40ng/ml，小于35ng/ml或小于
10ng/ml。本领域普通技术人员将容易地意识到本领域中存在的用于监测药剂的血清浓度的方法，以及调节本文公开的化合物的剂量以实现期望血清浓度的方式。在一些实施方案中，待施用的每周剂量为600mg或更少。在一些实施方案中，待施用的每周剂量为500mg或更少、400mg或更少、300mg或更少、200mg或更少、100mg或更少、50mg或更少、40mg或更少、25mg或更少、10mg或更少、或5mg或更少、或在由前述任意两个限定的范围内。
[0500] 在一些实施方案中，施用其中每个R11不是氢的式I的化合物，并且化合物在体内代谢形成其中每个R11是氢或化合物的阴离子的式I的化合物。例如，在一些实施方案中，施用化合物1并且其在体内代谢以形成化合物3。在一些实施方案中，施用化合物2并且其在体内代谢以形成化合物4。在一些这样的实施方案中，在施用的初始(负载)阶段期间其中每个R11是氢或化合物的阴离子(例如，化合物3或4)的式I化合物的最大血清浓度为500ng/ml或更低、450ng/ml或更低、400ng/ml或更低、350ng/ml或更低、300ng/ml或更低、或250ng/ml或更低。在一些实施方案中，在随后(维持)施用阶段期间的最大血清浓度为500ng/ml或更低，450ng/ml或更低、400ng/ml或更低、350ng/ml或更低、300ng/ml或更低、250ng/ml或更低、
200ng/ml或更低、150ng/ml或更低、或120ng/ml或更低。
200ng/ml或更低、150ng/ml或更低、或120ng/ml或更低。
[0501] 根据本公开，可以改变给药方案以获得期望的治疗效果，同时消除HPT相关的副作用。在以下每个实施方案中，可以在整个治疗持续时间期间重复所述给药方案的变化。在每个以下实施方案中，第一剂量可以高于、低于或等于第一剂量之后的剂量。在每个以下实施方案中，负载剂量可以在所公开的给药方案之前，并且给药休息期可以在或可以不在负载剂量的施用之后。
[0502] 在一些实施方案中，在治疗持续期间每隔一天施用剂量。在其他实施方案中，在治疗期间，每三天中有两天施用剂量。在其他实施方案中，在治疗期间，每四天有两天施用剂量。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续一天，然后是十四天的给药休息期。
[0503] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续两天，然后是十四天的给药休息期。
[0504] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三天，然后是十四天的给药休息期。
[0505] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续四天，然后是十四天的给药休息期。
[0506] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续五天，然后是十四天的给药休息期。
[0507] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续六天，然后是十四天的给药休息期。
[0508] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续七天，然后是十四天的给药休息期。
[0509] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续八天，然后是十四天的给药休息期。
[0510] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续九天，然后是十四天的给药休息期。
[0511] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十天，然后是十四天的给药休息期。
[0512] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十一天，然后是十四天的给药休息期。
[0513] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十二天，然后是十四天的给药休息期。
[0514] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十三天，然后是十四天的给药休息期。
[0515] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是两天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是四天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是五天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是六天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是七天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是八天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是九天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是十一天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是十二天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是十三天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续十四天，然后是十四天的给药休息期。
[0516] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续三十天，然后是三十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三十天，然后是25-30天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三十天，然后是20-25天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三十天，然后是15-20天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三十天，然后是10-15天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三十天，然后是5-10天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续三十天，然后是1-5天的给药休息期。
[0517] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续25-30天，然后是三十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续25-30天，然后是25-30天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续25-30天，然后是20-25天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续25-30天，然后是15-20天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续25-30天，然后是10-15天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续25-30天，然后是5-10天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续25-30天，然后是1-5天的给药休息期。
[0518] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续20-25天，然后是三十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续20-25天，然后是25-30天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续20-25天，然后是20-25天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续20-25天，然后是15-20天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续20-25天，然后是10-15天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续20-25天，然后是5-10天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续20-25天，然后是1-5天的给药休息期。
[0519] 在一些实施方案中，每天施用剂量持续15-20天，然后是三十天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续15-20天，然后是25-30天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续15-20天，然后是20-25天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续15-20天，然后是15-20天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续15-20天，然后是10-15天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续15-20天，然后是5-10天的给药休息期。在一些实施方案中，每天施用剂量持续15-20天，然后是1-5天的给药休息期。
[0520] 在任何前述实施方案中，每日给药可以以一次或一天施用一剂或以每天多次施用两个或更多个分剂量施用。例如，本文所述的化合物可每天施用一次，每天施用两次，每天施用三次，或每天施用四次。
[0521] 在一些实施方案中，监测个体的T3、T4或TSH水平，使得在其中T3、T4或TSH水平低于预定阈值的任何一天可以消除或减少日剂量的施用。当在给药休息期期间T3、T4或TSH水平升高超过预定阈值时，可以继续正常的每日给药。实施例
[0522] 实施例1：对犬中的化合物2的替代给药研究：该研究的目的是确定口服施用化合物2每日一次持续14天，然后隔日给药14天对比格犬的血浆胆固醇水平和甲状腺功能指标的影响。用Lutrol F68 NF(泊洛沙姆188)和羧甲基纤维素(CMC；钠盐/高粘度)配制化合物2，并以0.5％CMC/1％Lutrol在去离子水中的悬浮液进行施用。将十二只比格犬(9-15kg)随机分成6个给药组(1只雄性和1只雌性/组)，每天一次用化合物2的0.5％CMC/1％Lutrol F68悬浮液以0.1、0.3、1、3或10mg/天的剂量或用媒介物灌服14天。在治疗周期结束时(周期
1)，对犬进行清洗持续4周，然后进入第二个14天的治疗周期。周期2使用与周期1相同的剂量范例，但是将动物随机化至周期2，以这种方式使得来自两个周期的组合给药组各自由4只不同的动物(2只雄性，2只雌性)组成。在第2周期结束时，隔日继续给药，再持续另外14天时间(周期2延长)。在基线和之后的适当时间间隔收集血液样品并且分析总血浆胆固醇水平，总T4(tT4)、游离T4(fT4)、总T3(tT3)、游离T3(fT3)和促甲状腺激素(TSH)的血清水平。
1)，对犬进行清洗持续4周，然后进入第二个14天的治疗周期。周期2使用与周期1相同的剂量范例，但是将动物随机化至周期2，以这种方式使得来自两个周期的组合给药组各自由4只不同的动物(2只雄性，2只雌性)组成。在第2周期结束时，隔日继续给药，再持续另外14天时间(周期2延长)。在基线和之后的适当时间间隔收集血液样品并且分析总血浆胆固醇水平，总T4(tT4)、游离T4(fT4)、总T3(tT3)、游离T3(fT3)和促甲状腺激素(TSH)的血清水平。
[0523] 用化合物2处理14天导致总血浆胆固醇水平的进行性、剂量依赖性降低，在第15天从基线以0.3mg/kg/天的剂量平均降低约28mg/dL或约22％，并且在评估的最高剂量(10mg/kg/天)下，从基线降低约71mg/dL或约47％(参见图1)。评估的化合物2的最低剂量，0.1mg/kg/天，对总血浆胆固醇水平的影响最小(图1)。在周期2(周期2延长)的隔日给药期间，化合物2治疗组中的总血浆胆固醇水平相对于媒介物治疗的动物保持降低至与每日一次给药后观察到的相似或更大的程度(参见图2)。每日一次用化合物2治疗导致从基线水平的血清tT4的剂量依赖性减少(约20-54％，参见图3)，fT4的剂量相关减少(约8-39％，参见图4)和fT3的剂量依赖性减少(约15-32％，参见图6)。在任何化合物2治疗组中，tT3水平相对于基线水平存在无意义的变化，其超过在媒介物治疗组中观察到的那些(参见图5)。每日一次化合物2治疗对血清TSH水平的影响是可变的，在一些动物中完全抑制并且在第8天其他动物高达4倍升高。在第15天，在化合物2治疗组中，TSH水平以非剂量依赖性方式从基线降低约6-27％(参见图7)。在周期2延长期间，通过每日一次治疗抑制的tT4和fT4水平逐渐恢复至接近媒介物治疗动物的水平(参见图8、图9)。观察到fT3和TSH水平的更多变化恢复，其未扩展至所有化合物2剂量组。
[0524] 总之，用化合物2(0.1–10mg/kg)每天一次口服治疗比格犬14天导致平均总血浆胆固醇水平(离基线多至47％)的剂量依赖性降低，其伴随血清tT4水平的剂量依赖性降低，fT4水平的剂量相关降低，以及血清TSH水平的显著波动。tT3的水平不受治疗影响，而fT3水平以非剂量依赖性方式降低。在周期2延长期间从化合物2的每日一次变化至隔日给药不会损害胆固醇降低功效，但导致tT4和fT4水平逐渐恢复，并且在一些剂量组中，通过每日一次口服化合物2治疗抑制的fT3和TSH的水平逐渐恢复。因此，隔日给药是每日一次给药的有效替代方案，其减少对甲状腺激素轴的影响。
[0525] 实施例2：对犬中的化合物1的主要替代给药研究：本研究的目的是探讨替代给药方案对比格犬的各种临床参数的影响。将单一性别的每组5只比格犬随机分成5组。一组仅接受每日剂量的媒介物。测试组接受1)测试制品的每日给药；2)一天给药，然后是一天给药休息期；3)一天给药，然后是两天的给药休息期；4)三天连续给药，然后是四天给药休息期；或者5)五天连续给药，然后是两天的给药休息期。犬来自非原始种群。通过每日一次施用进行给药。测试制品以10mg/kg的化合物1的剂量施用。治疗通过口服强饲法，每个治疗日每天一次，持续时间为三周(21天)。没有使用恢复期。施用的媒介物是0.5％CMC/1％Kolliphor P188的去离子水溶液，其为每周制备一次并冷藏。未监察食物消耗，除非有需要，否则不会进行兽医检验。在开始给药前7天，开始给药前4天和剂量开始后第2、4、6、8、10、12、14、16、
18、20和22天从每个个体抽取血液。评估个体的血浆胆固醇水平、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平以及甲状腺功能。评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。22天后，汇编数据并进行适当的统计分析。
18、20和22天从每个个体抽取血液。评估个体的血浆胆固醇水平、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平以及甲状腺功能。评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。22天后，汇编数据并进行适当的统计分析。
[0526] 实施例3：对犬中的化合物1的第二替代给药研究：本研究的目的是探讨替代给药方案对比格犬的各种临床参数的影响。将单一性别的每组4、5或6只比格犬随机分成5组。一组仅接受每日剂量的媒介物。测试组接受1)测试制品的每日给药；2)一天给药，然后是两天的给药休息期；3)三天连续给药，然后是四天给药休息期；或者4)四天连续给药，然后是三天的给药休息期。犬来自非原始种群。治疗通过口服强饲法，每个治疗日每天一次，持续时间为三周。没有使用恢复期。施用媒介物是0.5％CMC/1％Lutrol F68的去离子水溶液，其为每周制备一次并冷藏。未监察食物消耗，除非有需要，否则不会进行兽医检验。每两天或每3-4天从每个个体抽取血液。评估个体的血浆胆固醇水平、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平以及甲状腺功能。评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。14天后以及22天后再次编制数据并进行适当的统计分析。
[0527] 实施例4：对人中的化合物1的替代给药研究。在原发性高胆固醇血症和非酒精性脂肪肝病患者中进行2期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，以评估化合物1的功效、安全性和耐受性，给药12周，然后是4周无药期。该研究的目的是1)评估与安慰剂相比，化合物1在治疗12周后对LDL-C的影响；2)评估与安慰剂相比，化合物1对肝脏脂肪含量的影响，通过磁共振成像测量-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)测量；3)评估第12周肝硬度离基线的百分比变化，如通过MR弹性成像(MRE)评估的；4)评估其他脂质参数的变化，包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)、HDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、载脂蛋白B(apo B)和脂蛋白(a)、[Lp(a)]；以及5)评估治疗后4周的安全性和脂质评估的效果持续时间。如通过MRI-质子密度脂肪分数(PDFF)评估，选择具有至少10％肝脏脂肪的个体，在筛选时为18-75岁，体重指数(BMI)为18.50–40.00kg/m2，筛选时空腹血清LDL-C>130mg/dL或降脂药物>110，游离T3和游离T4均在正常范围内，并且具有AST、ALT、ALP和总胆红素的基线值，其通过至少2个样本至少数周(即，4-12周)建立，其中这些重复测量的水平差异<20％。研究中包括的个体还必须满足以下标准中的任何三个：1)接受处方药的
2型糖尿病或HbA1c>5.7；2)甘油三酯>150mg/dL或正在接受甘油三酯升高的处方药；3)收缩压>130mmHg或舒张压>85mmHg或接受高血压处方药的患者；4)腰围>40英寸(男性)或>35英寸(女性)；或5)HDL<40mg/dL(男性)或<50md/dL(女性)，或正在接受低HDL的处方药的患者。
个体被随机分配到四个单独的治疗组之一：每日口服安慰剂(PO)；每日化合物1剂量5mg Po；每日化合物1剂量10mg PO；每隔一天(QOD)化合物1剂量10mg PO。化合物1以含有5mg或
10mg的化合物1的片剂形式提供。
2型糖尿病或HbA1c>5.7；2)甘油三酯>150mg/dL或正在接受甘油三酯升高的处方药；3)收缩压>130mmHg或舒张压>85mmHg或接受高血压处方药的患者；4)腰围>40英寸(男性)或>35英寸(女性)；或5)HDL<40mg/dL(男性)或<50md/dL(女性)，或正在接受低HDL的处方药的患者。
个体被随机分配到四个单独的治疗组之一：每日口服安慰剂(PO)；每日化合物1剂量5mg Po；每日化合物1剂量10mg PO；每隔一天(QOD)化合物1剂量10mg PO。化合物1以含有5mg或
10mg的化合物1的片剂形式提供。
[0528] 在治疗过程期间、治疗结束时和治疗后4周，在不同时间点评价个体的总甲状腺功能。在检查总甲状腺功能时，评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。还通过定期心电图和/或使用霍尔特氏心电动态监测仪，或通过其他适当的方式，定期监测个体的心脏副作用指标，例如通过监测血压、C-反应蛋白、心肌肌钙蛋白(cTnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶MB同工酶。在治疗过程期间定期评估甲状腺功能、心脏健康和临床终点。在12周停止给药时，并且在16周的4周清除期后进行最终测量。16周后，汇编数据并进行适当的统计分析。
[0529] 实施例5：对人中的化合物1的第二替代给药研究。在原发性高胆固醇血症和非酒精性脂肪肝病患者中进行2期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，以评估化合物1的疗效、安全性和耐受性，给药12周，然后是4周无药期。该研究的目的是1)评估与安慰剂相比，化合物1在治疗12周后对LDL-C的影响；2)评估与安慰剂相比，化合物1对肝脏脂肪含量的影响，通过磁共振成像测量-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)测量；3)评估第12周肝硬度离基线的百分比变化，如通过MR弹性成像(MRE)评估；4)评估其他脂质参数的变化，包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)、HDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、载脂蛋白B(apo B)和脂蛋白(a)、[Lp(a)]；以及5)评估治疗后4周的安全性和脂质评估的效果持续时间。如通过MRI-质子密度脂肪分数(PDFF)评估，选择具有至少10％肝2
脏脂肪的个体，在筛选时为18-75岁，体重指数(BMI)为18.50–40.00kg/m ，筛选时空腹血清LDL-C>130mg/dL或降脂药物>110，游离T3和游离T4均在正常范围内，并且具有AST、ALT、ALP和总胆红素的基线值，通过至少2个样本在至少数周(即，4-12周)建立，其中这些重复测量的水平差异<20％。研究中包括的个体还必须满足以下标准中的任何三个：1)接受处方药的
2型糖尿病或HbA1c>5.7；2)甘油三酯>150mg/dL或正在接受甘油三酯升高的处方药；3)收缩压>130mmHg或舒张压>85mmHg或接受高血压处方药的患者；4)腰围>40英寸(男性)或>35英寸(女性)；或5)HDL<40mg/dL(男性)或<50md/dL(女性)，或正在接受低HDL的处方药的患者。
个体被随机分配到七个单独的治疗组之一：每日口服安慰剂(PO)；250mg的负载剂量的化合物1，然后每日化合物1剂量5mg PO；250mg的负载剂量的化合物1，然后每日化合物1剂量
10mg PO；250mg的负载剂量的化合物1，然后每隔一天(QOD)化合物1剂量10mg Po；100mg的负载剂量的化合物1，然后每日化合物1剂量5mg PO；100mg的负载剂量的化合物1，然后每日化合物1剂量10mg PO；以及100mg的负载剂量的化合物1，然后每隔一天(QOD)化合物1剂量
10mg PO。化合物1以含有5mg或10mg的化合物1的片剂形式提供。
脏脂肪的个体，在筛选时为18-75岁，体重指数(BMI)为18.50–40.00kg/m ，筛选时空腹血清LDL-C>130mg/dL或降脂药物>110，游离T3和游离T4均在正常范围内，并且具有AST、ALT、ALP和总胆红素的基线值，通过至少2个样本在至少数周(即，4-12周)建立，其中这些重复测量的水平差异<20％。研究中包括的个体还必须满足以下标准中的任何三个：1)接受处方药的
2型糖尿病或HbA1c>5.7；2)甘油三酯>150mg/dL或正在接受甘油三酯升高的处方药；3)收缩压>130mmHg或舒张压>85mmHg或接受高血压处方药的患者；4)腰围>40英寸(男性)或>35英寸(女性)；或5)HDL<40mg/dL(男性)或<50md/dL(女性)，或正在接受低HDL的处方药的患者。
个体被随机分配到七个单独的治疗组之一：每日口服安慰剂(PO)；250mg的负载剂量的化合物1，然后每日化合物1剂量5mg PO；250mg的负载剂量的化合物1，然后每日化合物1剂量
10mg PO；250mg的负载剂量的化合物1，然后每隔一天(QOD)化合物1剂量10mg Po；100mg的负载剂量的化合物1，然后每日化合物1剂量5mg PO；100mg的负载剂量的化合物1，然后每日化合物1剂量10mg PO；以及100mg的负载剂量的化合物1，然后每隔一天(QOD)化合物1剂量
10mg PO。化合物1以含有5mg或10mg的化合物1的片剂形式提供。
[0530] 在治疗过程期间、治疗结束时和治疗后4周，在不同时间点评价个体的总甲状腺功能。在检查总甲状腺功能时，评估总T4、总T3、游离T4、游离T3和促甲状腺激素。还通过定期心电图和/或使用霍尔特氏心电动态监测仪，或通过其他适当的方式，定期监测个体的心脏副作用指标，例如通过监测血压、C-反应蛋白、心肌肌钙蛋白(cTnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶MB同工酶。在治疗过程期间定期评估甲状腺功能、心脏健康和临床终点。在12周停止给药时，并且在16周的4周清除期后进行最终测量。16周后，汇编数据并进行适当的统计分析。
[0531] 实施例6：对人中的化合物1的替代给药研究。在原发性高胆固醇血症和非酒精性脂肪肝病患者中进行1b期、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估化合物1的疗效、安全性和耐受性，给药12周，然后是4周无药期。
[0532] 在当前的临床研究中，最大累积的每周剂量不超过40mg。在该1b期研究中，在4周治疗时间期间，每日5mg和每周一次多至40mg的化合物1的剂量产生LDL-C和甘油三酯的剂量和/或时间依赖性降低。在40mg每周一次剂量下，活性代谢物的预计全身暴露量(AUC0-168hr[即，在一周期间的暴露量])为5570ng·hr/mL。药代动力学模型显示AUC0-168hr为
18300ng·hr/mL。因此，估计每周一次接受40mg的人的预计暴露量比先前确定的5mg/kg/天的暴露量低约3倍，没有可观察到的不良作用水平(NOAEL)。
18300ng·hr/mL。因此，估计每周一次接受40mg的人的预计暴露量比先前确定的5mg/kg/天的暴露量低约3倍，没有可观察到的不良作用水平(NOAEL)。
[0533] 招募约32名个体并以6:2的比例(化合物1:安慰剂)随机分配至以下治疗组之一：(1)每日一次5mg化合物1或安慰剂，(2)每周一次20mg化合物1或安慰剂，(3)每周一次40mg化合物1或安慰剂，(4)每隔一天10mg化合物1或安慰剂。主要终点是LDL-C从基线直至第29天的百分比变化。LDL-C降低20％或LDL-C降低至正常范围内被认为具有临床意义。还监测个体的不利影响和/或健康状况的临床相关变化或实验室分析的结果。在最后一次施用测试制品后28天，将对每个个体的健康状况或实验室结果的变化进行筛选。
[0534] 在试验期间要观察的临床参数可以包括以下中的一个或多个：体检；监测伴随药物；评估/监测甲亢/甲状腺毒症；生命体征(坐≥5分钟)；体重；评估酒精摄入量；评估/监测生活习惯；12导联ecg(仰卧≥10分钟)；评估/监测药物依从性；AE/SAE评估；和/或24小时动态心电图监测。完整的体检包括但不限于：一般外观、皮肤、HEENT(包括颈部/喉部检查以评估甲状腺)、呼吸检查、心血管评估(包括任何心脏的节律和存在，异常(例如，奔马律、杂音、心肥大))、腹部检查、肌肉骨骼、神经系统检查以记录精神、状态、运动和感觉功能的异常的存在(包括反射检查)、胃肠道、泌尿生殖器(如果适用)和/或建立基线状态或评估、症状或不良经历所需的任何其他评估。此外，可以进行实验室测试，包括以下任何一项或多项：血液学，包括血小板计数、WBC与差异(％和绝对计数)、血细胞比容、血红蛋白、RBC、平均红细胞容积(MCV)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)和平均细胞血红蛋白(MCH)；脂质谱(随机化后不知情)，包括直接通过β量化的LDL-C、非HDL-C、VLDL-C(计算)、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、Lp(a)和apo B；血清化学物质，包括BUN、肌酐、钙、葡萄糖、钠、钾、氯、碳酸氢盐、磷、尿酸和肌酸激酶；肝脏组，包括AST(SGOT)、ALT(SGPT)、碱性磷酸酶(ALP)和胆红素(总、直接、间接)；额外的肝脏检查，包括INR/PT、总蛋白、白蛋白、性激素结合球蛋白(SHBG)和甲状腺素结合球蛋白(TBG)、甲状腺组(随机化后不知情)，包括TSH、总T4和游离T4，以及总和游离T3；心脏生物标志物，包括CK、CK-MB和心肌肌钙蛋白I(cTnI)；尿液分析，包括颜色、外观比重pH、蛋白质、白细胞酯酶、葡萄糖、酮血、胆红素尿胆素、硝酸盐、且如果异常，显微镜分析；其他样本，包括FSH(绝经后女性)、妊娠血清、HbsAg血清学、HCV和HIV、HbA1C、空腹胰岛素和HOMA葡萄糖、酒精和药物测试以及PK样本。可以根据需要监测或评估其他临床参数。
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