一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物及其应用
阅读：707发布：2023-02-24
专利汇可以提供一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种铂类化合物和 硫酸 软骨素的组合物及其应用。本发明公开的铂类化合物和硫酸软骨素进行组合联用 给药 ，可应用于制备抗 肿瘤 药物中，药理学实验表明，其对不同的癌细胞具有明显的 抗肿瘤效果 ，具体包括：本发明的铂类化合物与硫酸软骨素联合的组合物具有明显的抗肿瘤效果，组合物联用可有效缓解铂类药物单独给药时所带来的毒 副作用 ；联用组合物对于新型高效、低毒副作用、抗耐药性的抗肿瘤药物具有潜在的开发价值。，下面是一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物及其应用专利的具体信息内容。
1.一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物，其特征在于，该组合物由铂类化合物和硫酸软骨素组成。其中，铂类化合物是指顺泊、洛铂和奥沙利铂三种中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物，其特征在于，硫酸软骨素与洛铂的组合物的摩尔比范围为0.02～3.2；硫酸软骨素与顺铂的组合物的摩尔比范围为0.005～4.8；硫酸软骨素与奥沙利铂的组合物的摩尔比范围为0.017～12.8。
3.如权利要求1所述的一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求1所述的一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物的应用，其特征在于，在制备抗肝癌药物中的应用。
5.如权利要求1所述的一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物的应用，其特征在于，在制备抗胰腺癌药物中的应用。
6.如权利要求1所述的一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物的应用，其特征在于，在制备抗肺癌药物中的应用。
7.如权利要求1所述的一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物的应用，其特征在于，在制备抗结直肠癌药物中的应用。
8.如权利要求1所述的一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物的应用，其特征在于，在制备抗乳腺癌药物中的应用。
9.如权利要求1所述的一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物的应用，其特征在于，在制备与常规抗肿瘤药物联合运用的抗肿瘤药物中的应用。
一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其应用。
背景技术
[0002] 癌症是一种严重危害人体健康的常见多发病，攻克癌细胞一直是国内外研究的热点问题。化学治疗是一种主要的用于全身治疗的抗恶性肿瘤的方法，但其在抗击肿瘤细胞的同时，也会损害其他的细胞。因此，寻求一种低毒高效的抗肿瘤药物对于抗肿瘤的治疗是迫在眉睫的。
[0003] 铂类抗肿瘤化合物已成为癌症化疗中的不可或缺且应用范围最广的药物。自1978年顺铂作为第一代抗肿瘤药物，经美国Food and Drug Administration(FDA)首次批准上市后，铂类抗肿瘤药物开始进入人们的视野并被迅速地应用于各种恶性肿瘤的临床治疗当中，先后有卡铂、奈达铂、奥沙利铂、乐铂、庚铂、洛铂、米铂等铂类抗肿瘤化合物在各国上市。国内外研究表明，当铂类化合物进入人体的细胞后，大部分的与细胞内物质结合而产生的结合物能够具有细胞毒性，从而起到抗肿瘤的作用。铂类抗肿瘤化合物与癌细胞的作用机制可由以下步骤进行概括：铂类抗肿瘤化合物经注射进入细胞后，在细胞质内发生水解，与水反应从而形成带正电的水合物，在静电引力作用下进入细胞核，与DNA形成配合物，阻碍DNA的复制和转录，从而导致细胞的凋亡。
发明内容
[0005] 为解决现有抗肿瘤药物铂类化合物药物的毒副作用大的问题，本发明的目的在于，提供一种铂类化合物和硫酸软骨素的组合物，并将其应用于抗肿瘤药物的制备中。其中，铂类化合物分为顺泊、洛铂和奥沙利铂三种。
[0006] 本发明是通过以下技术方法来实现的：
[0007] 细胞增殖检测(MTT法)：
[0008] (1)取对数生长期的癌症细胞制成2×104个细胞/mL的悬液，每孔100μL加入96孔培养板中。
[0009] (2)设试剂对照组，肿瘤细胞对照组和各种不同浓度组合物的实验组。实验前先在肿瘤细胞中分别加入顺铂、洛铂和奥沙利铂单药(本发明也尝试了除这三种铂类化合物之外的其他铂类化合物：如卡铂、奈达铂、米铂、乐铂和庚铂等，选取了三种效果最好的铂类化合物，进行后续研究)，得到顺铂、洛铂、奥沙利铂的终浓度，以此得知三种药物的IC50浓度。加入不同浓度的硫酸软骨素进行联合给药。继而开始下面的联合实验。实验组分单药组和联合用药组。
[0010] (3)试剂对照组加等量培养基，肿瘤细胞对照组加等量相同不含药物的培养基，每个剂量3个平行孔。先在CO2孵箱中培养，然后每孔中加0.5％MTT 10μL继续培养，最后加入100μL三联溶解液，过夜脱色至MTT完全溶解，于自动酶标读数仪570nm和630nm处测定各孔吸光度(A)，计抑制率及IC50。
[0011] 优选地，步骤(1)中顺铂、洛铂、奥沙利铂的终浓度为5、50、500、5000、50000ng/mL。
[0012] 优选地，步骤(2)中在在CO2孵箱中培养时间为12～36h，加MTT后继续培养的时间为2～6h。
[0013] 优选地，铂类化合物和硫酸软骨素的组合物，硫酸软骨素与洛铂的组合物的摩尔比范围为0.02～3.2；硫酸软骨素与顺铂的组合物的摩尔比范围为0.005～4.8；硫酸软骨素与奥沙利铂的组合物的摩尔比范围为0.017～12.8。
[0014] 本发明的有益效果为：
[0015] 铂类化合物和硫酸软骨素联用对癌细胞株的抑制作用的Q值评价显示，本发明组合物对癌细胞株表现出良好的抑瘤效果，并且组合物中的两种药物的种类不同，对癌细胞株的抑制作用也不同。组合物对癌细胞株的抑制作用与铂类和多糖联用的剂量范围相关。组合物联合给药的使用量明显低于临床使用剂量，安全性好。可用于制备治疗抗肿瘤的药物，本发明可提供本发明组合物在医学中的新用途，具体地说是涉及本发明组合物在制备抗肿瘤新药物中的应用。
具体实施方式
[0018] 实施例1
[0019] 细胞系及培养：肝癌细胞2株(BEL-7402、Hep-G2)，胰腺癌细胞5株(BxPC-3、Capan-1、Colo357、Miapaca-2、Panc-1)，肺癌细胞6株(A427、A549、NCI-H1299、NCI-H2170、NCI-H358、NCI-H460)，结直肠癌细胞3株(Colo205、Lovo、RKO)，乳腺癌细胞6株(HCC-1806、MCF-
7、MDA-MB-231、MDA-MB-361、MDA-MB-436、TD-47)，宫颈癌细胞1株(Hela)，这些细胞由南京大学惠赠，用含10％胎牛血清的DMEM/RPMI1640/McCoy’5a培养基，于37℃、5％CO2培养箱中培养，2～3天换液一次，取对数生长期细胞用于实验。
7、MDA-MB-231、MDA-MB-361、MDA-MB-436、TD-47)，宫颈癌细胞1株(Hela)，这些细胞由南京大学惠赠，用含10％胎牛血清的DMEM/RPMI1640/McCoy’5a培养基，于37℃、5％CO2培养箱中培养，2～3天换液一次，取对数生长期细胞用于实验。
[0020] 细胞增殖检测(MTT法)：取对数生长期的癌症细胞制成2×104个细胞/mL的悬液，每孔100μL加入96孔培养板中。设试剂对照组，肿瘤细胞对照组和各种不同浓度药物的实验组。实验前先在肿瘤细胞中分别加入顺铂、洛铂和奥沙利铂单药，使得顺铂、洛铂、奥沙利铂的终浓度为5、50、500、5000、50000ng/mL，以此得知三种药物的IC50浓度，加入不同浓度的硫酸软骨素进行联合给药。继而开始下面的联合实验。实验组分单药组和联合用药组。试剂对照组加等量培养基，肿瘤细胞对照组加等量相同不含药物的培养基，每个剂量3个平行孔。在CO2孵箱中培养24h后，每孔中加0.5％MTT 10μL继续培养4h，加入100μL三联溶解液，过夜脱色至MTT完全溶解，于自动酶标读数仪570nm和630nm处测定各孔吸光度(A)，计抑制率及IC50。
[0021] 结果分析：
[0022] (1)洛铂和硫酸软骨素联合给药
[0023] 将洛铂与硫酸软骨素进行联合给药，结果如表1。通过分析可见，对于肝癌细胞HepG2，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了147％；对于胰腺癌细胞Colo357，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了129％；对于胰腺癌细胞Panc-1，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.04～0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了152％～205％；对于胰腺癌细胞Capan-2，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了148％；对于肺癌细胞A427，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.02～0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了
141％～157％；对于肺癌细胞NCI-H2170，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了156％；对于肺癌细胞NCI-H358，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了142％；对于结肠癌细胞A549，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为3.2时，其对肿瘤的抑制率增长了122％；对于结肠癌细胞RKO，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为1.6时，其对肿瘤的抑制率增长了134％；对于乳腺癌细胞HCC1806，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了129％；对于乳腺癌细胞TD-47，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了142％；对于乳腺癌细胞MM436，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为2.1时，其对肿瘤的抑制率增长了144％。
141％～157％；对于肺癌细胞NCI-H2170，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了156％；对于肺癌细胞NCI-H358，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了142％；对于结肠癌细胞A549，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为3.2时，其对肿瘤的抑制率增长了122％；对于结肠癌细胞RKO，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为1.6时，其对肿瘤的抑制率增长了134％；对于乳腺癌细胞HCC1806，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了129％；对于乳腺癌细胞TD-47，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为0.64时，其对肿瘤的抑制率增长了142％；对于乳腺癌细胞MM436，当组合物中硫酸软骨素与洛铂的摩尔比为2.1时，其对肿瘤的抑制率增长了144％。
[0024] 表1
[0025]
[0026]
[0027]
[0028] (2)顺铂和硫酸软骨素联合给药
[0029] 将顺铂与硫酸软骨素进行联合给药，结果如表2。通过分析可见，对于肝癌细胞HepG2，当组合物中硫酸软骨素与顺铂的摩尔比为1.2时，其对肿瘤的抑制率增长了117％；对于肺癌细胞A427，当组合物中硫酸软骨素与顺铂的摩尔比为2.4时，其对肿瘤的抑制率增长了136％；对于结肠癌细胞A549，当组合物中硫酸软骨素与顺铂的摩尔比为4.8时，其对肿瘤的抑制率增长了164％；对于结肠癌细胞Color205，当组合物中硫酸软骨素与顺铂的摩尔比为0.02时，其对肿瘤的抑制率增长了119％；对于结肠癌细胞HF29，当组合物中硫酸软骨素与顺铂的摩尔比为0.01～0.48时，其对肿瘤的抑制率增长了136％～167％；对于乳腺癌细胞MM231，当组合物中硫酸软骨素与顺铂的摩尔比为4.8时，其对肿瘤的抑制率增长了
148％；对于宫颈癌细胞Hela，当组合物中硫酸软骨素与顺铂的摩尔比为0.6～2.4时，其对肿瘤的抑制率增长了115％～119％，当组合物中硫酸软骨素与顺铂的摩尔比为0.075～
0.15时，其对肿瘤的抑制率增长了119％～122％。在测定的浓度范围内，硫酸软骨素几乎对所有的肿瘤细胞都未表现出细胞毒作用。
148％；对于宫颈癌细胞Hela，当组合物中硫酸软骨素与顺铂的摩尔比为0.6～2.4时，其对肿瘤的抑制率增长了115％～119％，当组合物中硫酸软骨素与顺铂的摩尔比为0.075～
0.15时，其对肿瘤的抑制率增长了119％～122％。在测定的浓度范围内，硫酸软骨素几乎对所有的肿瘤细胞都未表现出细胞毒作用。
[0030] 表2
[0031]
[0032]
[0033]
[0034] (3)奥沙利铂和硫酸软骨素联合给药
[0035] 将奥沙利铂与硫酸软骨素进行联合给药，结果如表3。通过分析可见，对于胰腺癌细胞Capan-2，当组合物中硫酸软骨素与奥沙利铂的摩尔比为12.8时，其对肿瘤的抑制率增长了269％；对于肺癌细胞A427，当组合物中硫酸软骨素与奥沙利铂的摩尔比为12.8时，其对肿瘤的抑制率增长了127％；对于结肠癌细胞A549，当组合物中硫酸软骨素与奥沙利铂的摩尔比为4.27时，其对肿瘤的抑制率增长了139％；对于乳腺癌细胞TD-47，当组合物中硫酸软骨素与奥沙利铂的摩尔比为12.8时，其对肿瘤的抑制率增长了165％。在测定的浓度范围内，硫酸软骨素几乎对所有的肿瘤细胞都未表现出细胞毒作用。
[0036] 表3
[0037]
[0038]
[0039]
[0040]
[0041] 专利除考察铂类化合物和硫酸软骨素联合用药的抑制率外，还研究了铂类化合物单独给药对肿瘤的抑制率，以及硫酸软骨素单独给药对肿瘤的抑制率。由于单独给药抑制率显著不如联合用药，所以，本发明方法中不对单独给药的抑制率做过多描述。
[0042] (4)铂类化合物单独给药抑制率：
[0043] 表4
[0044]
[0045]
[0046]
[0047] (5)硫酸软骨素单独给药抑制率：
[0048] 表5
[0049]
[0050] 本发明将铂类化合物与硫酸软骨素联用，并将其应用于制备抗肿瘤药物中。二者联合使用可降低铂类药物的用药剂量，并且联用后的抗肿瘤效果更好；二者联用可提高肿瘤细胞对铂类药物的敏感性；铂类化合物种类不同，组合物的抗肿瘤效果不同；铂类化合物与硫酸软骨素二者联用存在一定的剂量关系。
[0051] 本发明还尝试了除说明书中所提到的肝癌细胞株、胰腺癌细胞株、肺癌细胞株、结直肠癌细胞株、乳腺癌细胞株、宫颈癌细胞株外，其他细胞株的类别及具体种类，也都产生了一定的抑制肿瘤的效果；本发明还尝试了除洛铂、顺铂和奥沙利铂以外的铂类化合物，与硫酸软骨素进行组合联用，产生了一定的增强抑制肿瘤的效果；本发明还尝试了将除硫酸软骨素之外的多糖化合物，与不同的铂类化合物进行联合给药，能够增强抗肿瘤效果；本发明还尝试将铂类化合物和硫酸软骨素的组合物与常规抗肿瘤化合物联用，能够进一步提高抗肿瘤效果。以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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