可用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的吲哚化合物或其类似物
阅读：91发布：2022-03-09
专利汇可以提供可用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的吲哚化合物或其类似物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式(I)化合物、本发明的化合物的制备方法及其 治疗 应用。本发明还提供了药理学活性剂的组合产品和药物组合物。，下面是可用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的吲哚化合物或其类似物专利的具体信息内容。
1.化合物或其可药用盐，其中所述化合物由式(IIIb)或(IVb)之一表示:
其中
2
Z 是CH或N；
5 5
Z 是CR 或N；
6 6
Z 是CR 或N；或其N-氧化物
7 5 6 7
Z 是CH、C(CH3)或N，其中Z、Z 和Z 中的0或1或2个是N；
3
R 是氢、甲基、乙基、iPr、氨基、羟基甲基、CH2OMe或单-、二-和三-氟甲基、NHMe；
5
R 是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、C2-C4链烯基氧基、羟基、CO2H、四唑、C1-C4烷氧基羰基、氰基，其中烷基或烷氧基各自是未取代的或被至多5个卤素原子和0或1个选自羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、四氢呋喃基、任选取代的苯基、吡啶基和嘧啶基的另外的取代基所取代，且其中所述苯基是未取代的或被1或2个独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基和CO2H的取代基所取代；
6
R 是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、C2-C4链烯基氧基、羟基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、氰基，其中烷基或烷氧基各自是未取代的或被至多5个卤素原子和0或
10 11
1个选自羟基、NR R 、四唑、氰基、咪唑基、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、任选取代的苯基、吡咯基、吗啉代基、哌啶子基、哌嗪子基和吡啶基的另外的取代基所取代，且其中所述苯基是未取代的或被1或2个独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基、单-和二甲基氨基和CO2H的取代基所取代；
L是CH2或NH；
15
R 是氢、氟、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基和OCH2CH2OMe、OCH2CH2N(CH3)2、氨基或OCH2CH2吡咯基；
16
R 是氢、氟、甲基、氨基、羟基甲基、甲氧基甲基或氨基甲基；
17
R 是氢、氟或甲基；
19 19 17
R 是氢或者R 和R 一起形成环丙基环；或
15 16
R 和R 一起形成环丙基环；
G是-C(O)N(H)-；且
q是0或1；
21
R 是氢、甲基或乙基，所述甲基和乙基是未取代的或被羟基、甲氧基、氰基、氨基、单-或二-甲基氨基、吗啉代基甲基、任选取代的氮杂环丁烷-1-基甲基所取代，所述氮杂环丁烷-1-基环被0或1个氟或甲氧基所取代；或
22
R 是氢；
21 22
CR R 一起形成环丙烷环；
Z是苯基、吡啶基、吡嗪基或噻吩基，其各自是未取代的或被1、2或3个在每次出现时独立地选自卤素、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、羟基、三氟甲基、二或三氟甲氧基、SF5、
23 24
CO2H、四唑和NR R 、未取代或取代的苯基和未取代或取代的吡啶基的基团所取代，所述取代的苯基和吡啶基具有1或2个独立地选自卤素和甲基的取代基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由下式表示：
3.化合物或其可药用盐，所述化合物选自:
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄基酰胺1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(吡啶-4-基甲基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-羟基-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-5-二乙基氨基-甲基-2-氟-苄基-酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(2,3-二氟-苄基酰胺)；
(2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯
烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸叔丁酯；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-氯-2-氟-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苄基酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-氯-2-氟-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苄基酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{3-氯-2-氟-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苄基酰胺}；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{3-氯-5-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-2-氟-苄基酰胺}；
2-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰
基]-氨基}-甲基)-苯甲酸；
2-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-3-羰
基]-氨基}-甲基)-苯甲酸；
(2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯
烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-苯基酰胺；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄基酰胺1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-甲基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-三氟甲基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氰基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-(3-溴-苄基酰胺)1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-羟基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-甲氧基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-三氟甲氧基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-苯氧基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(联苯-3-基甲基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-吡咯-1-基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-苄基酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5'-氯-[2,2']联噻吩-5-基甲基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(4-甲基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(4-氯-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(4-三氟甲基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(4-三氟甲氧基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(4-羟基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(2-羟基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(2-氯-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(联苯-2-基甲基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(2,3-二氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(5-氯-2-甲氧基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-4-甲氧基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(5-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-4-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-甲基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(5-氯-2-甲基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-4-甲基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3,5-二氯-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3,4-二氯-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(萘-2-基甲基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(萘-1-基甲基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(S)-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺}
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(R)-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺}
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[1-(3,5-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[1-(3-氯-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺}；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(1-苯基-环丙基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-二苯甲基-酰胺1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-环己基甲基-酰胺；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[((1R,2S)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[((1S,2S)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-环己基酰胺；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-3-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(6-氯-茚满-1-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(6-氯-色满-4-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(苯乙基-酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[((R)-2-苯基-丙基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[((S)-2-苯基-丙基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺}；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺}；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺}；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[2-(3-氯-5-氟-苯基)-乙基]-酰胺}；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(2-苯氧基-乙基)-酰胺]；
(2S,3S)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯
烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸甲酯；
(S)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-戊酸甲酯；
(R)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯；
(S)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯；
(S)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-叔丁氧基-丙酸甲酯；
(S)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸甲酯；
(S)-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰
基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[((1S,2S)-1-氨甲酰基-2-甲基-丁基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-乙基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[((1S,2S)-1-羟基甲基-2-甲基-丁基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-异丙基-苯基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-联苯-3-基酰胺1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]；
3-{[(2S,4R)-2-(苯磺酰基氨基-甲基)-4-氟-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-({(2S,4R)-4-氟-2-[(3-氟-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-({(2S,4R)-4-氟-2-[(3-氯-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-({(2S,4R)-4-氟-2-[(3-溴-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-({(2S,4R)-4-氟-2-[(3-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰
基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-({(2S,4R)-2-[(3-氯-2-氟-苯磺酰基氨基)-甲基]-4-氟-吡咯烷-1-羰基}-氨
基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-({(2S,4R)-2-[(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-甲基]-4-氟-吡咯烷-1-羰基}-氨
基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-({(S)-2-[(3-氯-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲
酸酰胺；
3-{[(2S,4R)-4-氟-2-(苯基乙酰氨基-甲基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲基]-氨甲酸苯酯；
[(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]
己-3-基甲基]-氨甲酸3-氯-2-氟-苯酯；
3-({(2S,4R)-2-[(3-氯-2-氟-苄基氨基)-甲基]-4-氟-吡咯烷-1-羰基}-氨
基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-({(S)-2-[(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲
哚-1-甲酸酰胺；
1-{2-氧代-2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙
基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(S)-1-[2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧
基-苯基)-酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-2-氨基-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲
酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(3-氨甲酰基-吲嗪-1-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧
基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(3-氨甲酰基-吲嗪-1-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-吲嗪-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧
基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲
氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氰基-吡咯烷-1,2二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,3R)-3-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸叔丁酯；
(2S,4S)-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮 杂二 环[3.1.0]己 烷-2,3-二 甲 酸2-[(1-乙 酰基 -1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-(3-氯-2-氟-苄基酰
胺)2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-氨甲酰基-5-(2-甲氧基-乙氧
基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯；
(1S,3S,5S)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1S,2S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
2-氮杂-二环[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]1-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-(3-溴-2-氟-苄基酰胺)1-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,5R)-5-(乙酰氨基-甲基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(R)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲
氧基-苯基)-酰胺]；
(1S,2S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-氟-3-三
氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
3-氯-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
3-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰
基]-氨基}-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸；
(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2- 二甲酸1-[(1-氨甲 酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-三氟甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(3-溴-苯基)-酰
胺]2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(1S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1,2-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]1-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(3-溴-苯基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(R)-2,2-二甲基-噻唑烷-3,4-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]4-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(4'-氰基-联苯-3-基)-酰胺]；
3-溴-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-氯-5-(2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-2-氟-苄基酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺]；
2-溴-4-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
(2S,4R)-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺]；
3-溴-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(4-叔丁基-噻唑-2-基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(R)-噻唑烷-3,4-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]4-[(3-三氟甲
氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-甲氧
基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-羟基 -4-甲基- 吡咯 烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲 酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,2S,5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯 烷-1,2-二甲酸2-[(5-溴-2-甲 基-吡啶-3-基)-酰
胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2,3-二氟-苄基酰胺)；
(S)- 吡 咯 烷 -1,2- 二 甲 酸 1-[(1- 氨 甲 酰 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )- 酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(5-溴-吡啶-3-基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(3-氟-吡啶-2-基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-(2-氟-苄基酰胺)；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基
酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(3-氯-2-氟-苯基)-酰胺]；
(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
(S)- 噻 唑 烷 -2,3- 二 甲 酸 3-[(1- 氨 甲 酰 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )- 酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,5R)-5-叠氮基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]6-(3-氯-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-苄基酰胺)；
(1R,3S,5S)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(3-氟-吡啶-4-基)-酰胺]；
(2S,3R)-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(S)-哌啶-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧
基-苯基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氰基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2R,3S,4R)-4-二甲基氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2R,3R)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-2-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5-氯-吡啶-3-基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5-溴-吡啶-3-基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-(2,3-二氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
3-溴-5-{[(S)-3-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-噻唑烷-2-羰基]-氨
基}-苯甲酸甲酯；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-甲
基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺]；
(3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰
基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；
4,5-二 氢- 吡 唑 -1,5- 二 甲 酸 1-[(1- 氨 甲 酰 基-1H- 吲 哚 -3-基 )- 酰胺]5-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,3S,4S)-3-乙酰氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1S,2S,5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
(2R,3S)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-4-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,2S,5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2R,3S,4R)-4-乙酰氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,2S,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1S,3S,5R)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-6-甲氧
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺]；
3-{[(S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯
甲酸甲酯；
(S)-哌啶-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄
基酰胺)；
(2S,4S)-4-(乙酰氨基-甲基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(2-氟-3-三氟甲基-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-{[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺}；
(2S,4S)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2,3-二
氟-4-甲氧基-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)酰胺]3-[(吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
(2S,3S)-3-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(5-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺}；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-氟-吡啶-4-基甲基)-酰胺]；
(1R,2S,5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺}；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-氨磺酰
基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(3-二氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2,3-二
氟-5-甲氧基-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺}；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(6-乙基-吡
啶-2-基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-5-甲基氨甲酰基-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氟-4-氟 甲基- 吡咯 烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲 酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(3-氟-吡啶-2-基甲基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氟-4-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
3-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰
基]-氨基}-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯；
(1S,2S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺}；
{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨
基}-(3-氯-苯基)-乙酸；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(5-氯-吡啶-3-基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺}；
(2S,4S)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-羰基)-苄基酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(3-甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-5-二乙基氨基-2-氟-苄基酰胺)；
(S)- 噻 唑 烷 -2,3- 二 甲 酸 3-[(1- 氨 甲 酰 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )- 酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(3-氯-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-氯-2-氟-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基酰胺]；
(2S,4R)-4-氰基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,3S)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄基酰胺2-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-(2-氟-3-三氟甲基-苄基酰胺)；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2,3-二
氟-6-甲氧基-苄基酰胺)；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-氯-噻
唑-5-基甲基)-酰胺]；
(S)-噻 唑 烷-2,3-二 甲 酸3-[(1- 氨 甲 酰 基-5-氟 -1H-吲 哚 -3-基)- 酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5S)-5- 羟 基 甲 基 -2- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 烷 -2,3- 二 甲 酸
3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(S)-4-亚甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲
氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(5-烯丙氧基-1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯
基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺}2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧
基-苯基)-酰胺]；
3-溴-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-3-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
(2S,5R)-5-苯基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-乙酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-5-二甲基氨甲酰基-2-氟-苄基酰胺)；
2-溴-4-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺]1-[(1-氨
甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-乙酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺}；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三
氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(2-氯-噻唑-5-基甲基)-酰胺]；
(1R,3S,5S)-5-甲 氧 基 甲 基-2- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0]己 烷-2,3- 二 甲 酸
3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(3-异丙基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-溴-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三
氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯
基)-2-羟基-乙基]-酰胺}2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-乙基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯
基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺}2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-氯-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三
氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡 咯烷-1,2- 二甲 酸1-[(1-氨 甲酰 基-5-甲 氧基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-氯-噻
吩-2-基甲基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(2-氯-噻唑-5-基甲基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(S)-1-(3-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-6-氟-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡 咯烷 -1,2-二甲 酸1-[(1-氨 甲酰 基-5-甲 氧基-1H- 吲
哚-3-基)-酰胺]2-[(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三
氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-甲氧
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(S)-4,4-二氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(S)-5,5-二甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-氨甲酰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-氟-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(5-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基)-乙酸乙酯；
(1S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1,2-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]1-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-二氟甲氧基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺]；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-氯-吡
啶-3-基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(6-烯丙氧基-1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-苄氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺}；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸乙酯；
(2S,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(2-叔丁基-吡啶-4-基)-酰胺]1-[(1-氨
甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(1-氨甲酰基-3-{[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯
烷-1-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(R)-1-(3-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-溴-吡
啶-3-基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-氟-吡啶-4-基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-氨甲酰
基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-甲磺酰
基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(6-氯-色满-4-基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-氟-吡啶-2-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-二甲基氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{3-氯-5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-氟-苄基酰胺}；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(3-叔丁基-苯基)-酰
胺]2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(S)-4,4-二氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
3-溴-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4-氟-苯甲酸乙酯；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]3-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(5-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,5R)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,5S)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,5R)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
3-氯-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸；
3-溴-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-3-羰基]-氨基}-苯甲酸；
3-溴-5-{[(S)-3-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-噻唑烷-2-羰基]-氨
基}-苯甲酸；
3-溴-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-氨基}-苯甲酸；
3-溴-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4-氟-苯甲酸；
(1R,3S,5R)-2-氮 杂-二 环[3.1.0]己 烷-2,3-二 甲 酸 3-{[3-溴-5-(1H- 四
唑-5-基)-苯基]-酰胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[3-溴-5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-氯-2-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺]；
(2S,4R)-4- 氟 - 吡 咯 烷 -1,2- 二 甲 酸 2-[5-(1- 叔 丁 基 -1H- 四
唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2R,3S)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
(2R,3R)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
(2S,5R)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,5R)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；
(3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸；
(2S,4S)-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-(3-溴-2-氟-苄基酰胺)1-[(1-氨甲
酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-二氟甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,5R)-5-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
4,5-二氢-吡唑-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-苄
基酰胺)；
(S)-4,5-二氢-吡 唑-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲 酰基-1H-吲哚-3-基 )-酰
胺]5-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(R)-4,5-二氢-吡唑 -1,5-二甲酸1-[(1-氨甲 酰基-1H-吲哚-3-基)- 酰
胺]5-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}；
(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}；
(S)-吡咯烷-1,2-二 甲酸1-{[1-(2-羟基-乙 酰基)-1H-吲哚-3-基]-酰
胺}2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三
氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-6-二氟甲氧基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-氰基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸；
(1-氨甲酰基-3-{[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯
烷-1-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基)-乙酸；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟
基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(S)-噻唑烷-2,3-二 甲酸3-{[1-氨甲酰 基-5-(2-羟基-乙氧 基)-1H-吲
哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟
基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(1S,2S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟
基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧
基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-6-(2-羟
基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟
基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟
基-2-甲基-丙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-二甲
基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-吡咯
烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-咪
唑-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸叔丁酯；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-6-羟
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯；
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-6-(2-羟
基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-苄氧基-1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(S)-哌嗪-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰
胺)；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(4'-氨基甲基-联苯-3-基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(4'-氨基甲基-2'-氟-联苯-3-基)-酰胺]1-[(1-氨
甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,5R)-5-氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基甲基-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氟-4-甲酰基氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨 基甲 基-4-氟-吡 咯烷 -1,2-二甲 酸1-[(1-乙 酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氨 基 甲 基-4-氟 -吡 咯 烷 -1,2-二 甲 酸2-{[(S)-1-(3- 溴- 苯基)-2-氟-乙基]-酰胺}1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
(2S,3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,3R,4S)-4-氨基-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺}；
(2S,3S)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,3S)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
(2S,3R)-3-乙酰氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,3R)-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-氟-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-甲基氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(S)-4,4-二甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,3S,4R)-4-氨基-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2R,3S,4R)-4-氨基-3- 氟-吡咯 烷-1,2-二甲 酸1-[(1-氨甲 酰基-1H- 吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
(2S,3S,4S)-3-氨基-4- 氟-吡咯 烷-1,2-二甲 酸1-[(1-氨甲 酰基-1H- 吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟苄基酰胺)；
3-{2-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲
哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲
哚-1-甲酸酰胺；
吡唑烷-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-苄基酰
胺)；
(3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；
(2S,4S)-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(3-溴-5-氨甲酰基-苯基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-[3-氯-2-氟-5-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-苄基酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-异丙
基-异噁唑-5-基)-酰胺]；
(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-苯基-异
噁唑-5-基)-酰胺]；
3-{2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲
哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-(2- 氟-3-三 氟 甲 氧 基- 苯 基 氨 甲 酰 基)-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-(2-{(1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮
杂二环[3.1.0]己-3-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(2S,3R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-2-氧
代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-二甲基氨基甲基-4-氟-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二 环[3.1.0]
己-2-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-(2-{(2S,4R)-2-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基氨甲酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-2-氮
杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-氧代-乙基}-吲
哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]
己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二 环[3.1.0]
己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环
[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
5-(2-羟基-乙氧基)-3-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰
基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基氨甲酰基]-2-氮
杂二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨甲酰
基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(2S,4R)-2-(3- 氯-2- 氟 -苄 基 氨 甲 酰 基 )-4-氟 -4- 甲 基- 吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-5-氟-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二 环[3.1.0]
己-2-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(S)-2-(3-氯-2-氟-苄基 氨甲酰基)-噻 唑烷-3-基]-2-氧代- 乙
基}-5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-(2-{(1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮
杂二环[3.1.0]己-3-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(1S,2S,5R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]
己-3-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(2S,3S,4S)-3-氨 基-2-(3-氯-2- 氟-苄 基 氨 甲 酰 基)-4-氟- 吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环
[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(2S,4S)-4-氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧
代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[5-(3-氯-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰
胺；
3-{2-[(2S,4S)-4-氨基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(2S,4S)-4-氨基甲基-2-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二 环[3.1.0]
己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
(1-氨甲酰基-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸；
3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]
己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-(2-羟基-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]
己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-哌啶-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰
胺；
6-溴-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧
代-乙基}-5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]
己烷-3-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-溴-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧
基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧
基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
5-氯-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧
代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
7-氯-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧
代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-甲氧基甲
基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
6-氯-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧
代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-5,6-二氟-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-6-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰
基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3- 氯-2- 氟 -苄 基 氨 甲 酰 基 )-4-氟 -4- 甲 基- 吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-5-氰基-2-氟-苄基酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲
酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(S)-1-[2-(3-乙酰 基-5-甲氧 基-吲哚-1-基)- 乙酰基]- 哌啶-2-甲 酸
3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
5-苄 氧 基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3- 氯-2-氟- 苄 基 氨 甲 酰 基)-4-氟- 吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己
烷-3-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,2S,5S)-3-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸
3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲
酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己
烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸
3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,4S)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[2.2.1]庚
烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(S)-3-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-噻唑烷-2-甲酸
3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸
(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己
烷-3-甲酸[3-溴-5-(2H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸
3-溴-2-氟-苄基酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸
[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲
氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸
3-氯-2-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己
烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺；
3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己
烷-3-甲酸3-氯-2-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺；
3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己
烷-3-甲酸3-氯-5-氰基-2-氟-苄基酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
6-苄 氧 基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3- 氯-2-氟- 苄 基 氨 甲 酰 基)-4-氟- 吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-氯-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸
3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-6-氰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲
酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-6-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,2S,5S)-3-[2-(3-乙酰基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,2S,5S)-3-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯；
3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-7-甲酸甲酯；
3-乙 酰 基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3- 氯-2-氟- 苄 基 氨 甲 酰 基)-4-氟- 吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯；
(2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-甲基-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1S,2S,5R)-3-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯；
(2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯
烷-2-甲酸3-溴-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯；
(3-乙酰 基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟- 苄基氨 甲酰 基)-4-氟-吡 咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟苄基酰胺；
(2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲
酸[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙基]-酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-4-氟-4-甲基-1-{2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2R,3S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-二甲基氨基-3-氟-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(S)-1-[2-(3-甲酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯
基)-酰胺；
(2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲
酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲
酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲
酸3-溴-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2-甲氧基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲
哚-3-甲酸酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己
烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-乙氧基-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯
烷-2-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯
烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯
烷-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯
烷-2-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-{2-[(2S,3S,4S)-3-氨 基-2-(3-氯 -2-氟-苄 基 氨 甲 酰 基)-4-氟- 吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3-氨基-4-氟-吡咯烷-2-甲
酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2R,3S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氨基-3-氟-吡咯烷-2-甲
酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-6-羟基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸
3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸
3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰
基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲
酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-6-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(3-氨甲酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯；
(3-氨甲酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸；
1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙
基}-6-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
(3-乙酰 基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄 基氨 甲酰 基)-4-氟-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸；
(3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸；
3-乙 酰 基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3- 氯-2-氟- 苄 基 氨 甲 酰 基)-4-氟- 吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸；
3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸；
3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸；
(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-7-甲酸；
4-(3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯
烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基甲基)-苯甲酸；
3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环
[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-5-甲酸；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-羟基甲基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸；
3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]
己烷-3-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸；
(2S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸
3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲
基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环
[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1S,2S,5R)-3-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己
烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(N,N-二甲基-甲脒基)-吲哚-1-基]-乙酰
基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-6-(N,N-二甲基-甲脒基)-吲哚-1-基]-乙酰
基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-6-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡
咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-6-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮
杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
具有下式的(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-d3-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲
氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺：
具有下式的(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧
基-d3-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺：
(1R,3S,5R)-2-[2-(1-乙酰基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-乙酰基]-2-氮杂-二
环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；和
{(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]
己-3-基甲基}-氨甲酸3-氯-2-氟-苯酯。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，为甲酸盐形式的(2S,4S)-4-氨基-吡咯
烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)、甲酸盐形式的(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(联苯-3-基甲基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]、甲酸盐形式的(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸
1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺}、甲酸盐形式的(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(R)-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺}、甲酸盐形式的(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-二苯甲基-酰胺1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由下式表示：
6.化合物或其可药用盐，所述化合物为1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(6-溴-吡啶-2-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺。
7.药物组合物，其包含一种或多种可药用载体以及包含治疗有效量的权利要求1-6任一项的化合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述化合物是权利要求2的化合物。
9.根据权利要求7的药物组合物，其中所述化合物是权利要求5的化合物。
10.根据权利要求7的药物组合物，其中所述化合物是权利要求6的化合物。
11.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在个体中调节补体旁路途径活性。
12.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗选自如下的疾病或障碍：年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病、眼色素层炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、多灶性脉络膜炎、伏格特-小柳-原田综合征、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症、视网膜静脉闭塞、神经病学病症、多发性硬化、卒中、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、节段性回肠炎、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、支气管缩窄、寄生虫病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
13.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗贝赫切特眼色素层炎。
14.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗过敏性肺炎、中间眼色素层炎。
15.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗成人型呼吸窘迫综合征。
16.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗哮喘。
17.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗不适当的或不希望的补体激活的疾病。
18.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗炎性障碍。
19.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗自身免疫病的炎症。
20.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗免疫复合物疾病。
21.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗自身免疫性疾病。
22.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗变态反应。
23.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗免疫复合物相关性炎症。
24.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在个体中治疗由补体激活介导的障碍或疾病。
25.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在个体中治疗由补体旁路途径的激活介导的障碍或疾病。
26.权利要求1-6任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗年龄相关性黄斑变性。
可用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的吲哚化合物或其
类似物
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] 补体系统是先天免疫系统的至关重要的组件，并包括一组通常处于非活化状态的蛋白质。这些蛋白质以三种激活途径组织起来：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,Clinical Immunology:Principles and Practice(临床免疫学：原理和实践),R.R.Rich编撰,Mosby Press；1996,363-391)。来自微生物、抗体或细胞组分的分子可以激活这些途径，导致形成称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合体。经典途径是钙/镁依赖性的级联，其通常通过抗原-抗体复合体的形成被激活。经典途径也可以通过与配体复合的C-反应性蛋白质的结合和通过许多病原体(包括革兰氏阴性细菌)以不依赖于抗体的方式被激活。旁路途径是镁依赖性的级联，其通过某些易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，及某些生物高分子材料)上C3的沉积和活化被激活。
[0004] 因为D因子在人体血浆中的浓度非常低(约1.8μg/mL)，并且已显示其是补体旁路途径激活的限速酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人.,New Eng.J.Med.,1985；312:395-401)，所以D因子可以是抑制补体途径的这种放大效应的适合的靶点。
[0005] 黄斑变性是用于描述一族疾病的临床术语，其特征是中央视觉的进行性损失，这种损失与布鲁赫膜(Bruch’s membrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常有关。黄斑位于视网膜中央，直径约为1/3至1/2cm。由于具有更高的视锥细胞密度，且由于神经节细胞相对于感光细胞的比例高，黄斑可产生精细视觉，特别是在黄斑中心(中心凹)。血管、神经节细胞、内核层及细胞和丛状层都被移位至侧面(而非停留在感光细胞之上)，因此使光线更直接地到达视锥。视网膜下面是作为葡萄膜一部分的脉络膜以及视网膜色素上皮(RPE)(其位于神经视网膜和脉络膜之间)。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。
[0006] 年龄相关性黄斑变性(AMD)是最常见的黄斑变性，这类疾病通常与视野中心部的视敏度的进行性损失、色觉的变化及异常的暗适应和敏感性相关。AMD的两种主要的临床表现已被描述为有干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。所述干性形式与中央视网膜或黄斑的萎缩性细胞死亡有关，中央视网膜或黄斑是诸如阅读、驾车或脸部识别等活动中使用的精细视觉所需要的。这些AMD患者中约有10-20%发展为AMD的第二种形式，其称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)。
[0007] 新生血管性AMD特征为黄斑下血管的异常生长及血管渗漏，导致视网膜异位、出血和瘢痕形成。这在数周至数年内导致视力衰退。新生血管性AMD病例源自中期或晚期干性AMD。归因于AMD的法定盲病例的85%都是新生血管性形式引起。在新生血管性AMD中，由于异常的血管液体及血液渗漏，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，且被称为脉络膜新血管形成(CNV)。虽然对新的脉络膜血管的发病机制了解很少，但认为诸如炎症、缺血及血管生成因子的局部生成的因素是重要的。已发表的研究表明在小鼠激光模型中CNV由补体激活引起(Bora P.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
[0009] 人类遗传学证据暗示，在年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制中涉及补体系统、特别是旁路途径。已发现AMD和以下各项之间有明显的联系：补体因子H(CFH)中的多态现象(Edwards AO,等人.Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration(补体因子H的多态现象与年龄相关性黄斑变性).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；Hageman GS等人,Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposes individuals to age-related macular degeneration(补体调节基因因子H(HF1/CFH)中的一种常见的单元型使个体易患年龄相关性黄斑变性).Proc Natl Acad Sci U S A.2005年5月17日；102(20):7227-32；
Haines JL,等人.Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.Science(补体因子H变体增加年龄相关性黄斑变性的风险).2005年4月15日；308(5720):419-21；Klein RJ等人,Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration(年龄相关性黄斑变性中的补体因子H的多态现象).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；Lau LI,等人.Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients(在中国患者中补体因子H基因中的Y402H多态现象与新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系).Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F,等人.Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age-related macular degeneration in an Italian population(在补体因子H蛋白中的多态现象p.402Y>H是印度种群中年龄相关性黄斑变性的风险因素).Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；以及Zareparsi S等人,Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32with susceptibility to age-related macular degeneration(补体因子H中在1q32的Y402H变体与对年龄相关性黄斑变性的易感性的强大联系).Am J Hum Genet.2005年7月；
77(1):149-53.)，补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B,等人.Variation in factor B(BF)and complement component 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration(补体因子B(CFB)和补体组分2(C2)基因中的变异与年龄相关性黄斑变性有关).Nat Genet.2006年4月；38(4):458-62和Jakobsdottir J,等人.C2and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715genes( 年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因及与CFH和LOC387715基因的联合作用).PLoS One.2008年5月21日；3(5):e2199)，和新近发现的补体C3(Despriet DD等人,Complement component C3and risk of age-related macular degeneration(补体组分C3和年龄相关性黄斑变性的风险).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；Maller JB等人,Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration(补体因子3中的变异与年龄相关性黄斑变性的风险相关).Nat Genet.2007 年 10 月；39(10):1200-1 和 Park KH 等 人 ,Complement component3(C3)haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration(补体组分3(C3)单元型与晚期年龄相关性黄斑变性的风险).Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月；
50(7):3386-93.电子版2009年2月21日)。总之，在旁路途径组分CFH、CFB和C3中的遗传变异能预测近80%的病例中的临床结果。
Haines JL,等人.Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.Science(补体因子H变体增加年龄相关性黄斑变性的风险).2005年4月15日；308(5720):419-21；Klein RJ等人,Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration(年龄相关性黄斑变性中的补体因子H的多态现象).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；Lau LI,等人.Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients(在中国患者中补体因子H基因中的Y402H多态现象与新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系).Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F,等人.Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age-related macular degeneration in an Italian population(在补体因子H蛋白中的多态现象p.402Y>H是印度种群中年龄相关性黄斑变性的风险因素).Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；以及Zareparsi S等人,Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32with susceptibility to age-related macular degeneration(补体因子H中在1q32的Y402H变体与对年龄相关性黄斑变性的易感性的强大联系).Am J Hum Genet.2005年7月；
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50(7):3386-93.电子版2009年2月21日)。总之，在旁路途径组分CFH、CFB和C3中的遗传变异能预测近80%的病例中的临床结果。
[0010] 目前没有用于干性AMD的被证明有效的医学治疗，而且许多新生血管性AMD患者变成法定盲，虽然目前有使用抗VEGF剂、诸如Lucentis的治疗。因而，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病、特别是用于治疗AMD的治疗活性剂。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径的激活的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了调节、优选抑制D因子活性和/或D因子介导的补体途径激活的化合物。所述D因子调节剂优选为抑制补体因子D、诸如灵长类动物D因子、特别是人D因子的催化活性的高亲和性D因子抑制剂。
[0013] 本发明的化合物抑制或遏制由C3激活引起的补体系统的放大，而不论激活的起始机制如何(包括例如经典途径、凝集素途径和ficolin途径的激活)。
[0014] 本文描述了本发明的多项实施方案。会被理解的是，各实施方案中具体说明的特征可与其它的具体说明的特征组合以得到另外的实施方案。
[0015] 在一些方面，本文提供的D因子调节剂为式I化合物及其盐:
[0016]
[0017] 在一些其它方面，本文提供的D因子调节剂为式VII化合物及其盐:
[0018]
[0019] 在另一项实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物以及包含一种或多种可药用载体。
[0020] 在另一项实施方案中，本发明提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物以及包含一种或多种治疗活性剂。
[0021] 本发明还提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，所述方法包括以下步骤：鉴别需要补体调节疗法的患者和施用式(I)或其子式化合物。补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩(geographic atrophy))、自身免疫疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。
[0022] 下文讨论了本发明的其它方面。
[0023] 发明详述
[0025] 在第一项实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式I化合物及其可药用盐。式I化合物由以下结构表示:
[0026]
[0027] 或其可药用盐，其中1 1
[0028] Z 是C，且L是选自-N(H)-和-C(H)(R)-的二价基团，或者1
[0029] Z 是N，且L是CH2；1
[0030] R 是氢、羟基或氨基；2 2
[0031] Z 是C(R)或N；3
[0032] Z 是C或N；4 4
[0033] Z 是C(R)或N；5 5
[0035] Z 是C(R)或N或其N-氧化物；7 7
[0036] Z 是C(R)或N或其N-氧化物；8
[0037] Z 是C或N；9
[0038] Z 是C或N；1 3 8 9 1 3 8 9
[0039] 其中Z、Z、Z 和Z 之一是N，且Z、Z、Z 和Z 中的三个是C；2 4 5 6 7
[0040] 其中Z、Z、Z、Z 和Z 中的0、1或2或3个是N；2
[0041] R 是氢或C1-C6烷基；3
[0042] R 选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基或甲基氨基；4
[0043] R 选自氢、卤素和C1-C6烷基；5 6 8 9 10 11
[0044] R 和R 独立地选自氢、卤素、羟基、NRR、氰基、CO2H、CONR R SO2C1-C6烷基和10 11 10 8 9
SO2NH2、SO2NR R 、C1-C6烷氧基羰基、-C(NR )NRR、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或被至多4个独立选自以下基团的取代基所取代：卤素、羟基、四唑、
10 11 8 9
C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NR R 、NRR、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1或2个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，且其中任选的苯基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
SO2NH2、SO2NR R 、C1-C6烷氧基羰基、-C(NR )NRR、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或被至多4个独立选自以下基团的取代基所取代：卤素、羟基、四唑、
10 11 8 9
C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NR R 、NRR、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1或2个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，且其中任选的苯基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
[0045] R5和R6与它们所连接的原子一起形成具有4至7个环原子和0、1或2个另外的环N、O或S原子的环；
[0046] R7选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基、C1-C610 11
烷氧基羰基、CO2H和C(O)NR R ；
烷氧基羰基、CO2H和C(O)NR R ；
[0047] R8和R9独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基8 9
C1-C6烷基，或者NRR 一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基的取代基所取代；
C1-C6烷基，或者NRR 一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基的取代基所取代；
[0048] R10和R11各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；
[0049] X1是CR14R15或硫；
[0050] X2是CR16R17、氧、硫、N(H)或N(C1-C6烷基)，其中X1和X2中至少一个是碳；或[0051] X1和X2一起形成式-C(R16)=C(H)-或-C(R16)=C(C1-C4烷基)-的烯，其中C(R16)连3
接于X ；
接于X ；
[0052] X3是(CR18R19)m或N(H)，其中m是0、1或2，其中当X1或X2是硫或X2是氧时X3是18 19 18 19
CR R 或(CR R )2；或
CR R 或(CR R )2；或
[0053] X2和X3一起是-N=C(H)-或-N=C(C1-C4烷基)-，其中C(H)或C(C1-C4烷基)连接1
于X ；
于X ；
[0054] R14选自氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基；
[0055] R15选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C68 9 10 11
烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRR、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NR R ，所述烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个在每次出现时独立地选自卤
8 9
素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRR 的基团所取代；
烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRR、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NR R ，所述烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个在每次出现时独立地选自卤
8 9
素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRR 的基团所取代；
[0056] R16是氢、卤素、羟基、叠氮化物、氰基、COOH、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷8 9
氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRR、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6
8 9
烷氧基C1-C6烷基或被NRR、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRR、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6
8 9
烷氧基C1-C6烷基或被NRR、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
[0057] R17是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C6卤代烷氧基；
[0058] R18选自氢、苯基和C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被羟基、氨基、叠氮化物和NHC(O)C1-C6烷基所取代；
[0059] R19和R20各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或
[0060] CR16R17一起形成螺环状的3至6元碳环，其被0、1或2个独立地选自卤素和甲基的取代基所取代；或
[0061] R16和R17一起形成环外亚甲基(=CH2)；
[0062] R15和R16一起形成环氧化物环或3至6元碳环系统，所述碳环被0、1或2个独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和8 9
被NRR 取代的C1-C4烷基的取代基所取代；或
被NRR 取代的C1-C4烷基的取代基所取代；或
[0063] R16和R18一起或R17和R19一起形成稠合的3元碳环系统，其被0、1或2个独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被8 9
NRR 取代的C1-C4烷基的取代基所取代；或
NRR 取代的C1-C4烷基的取代基所取代；或
[0064] R14和R20一起形成稠合的3碳环系统；
[0065] R14和R19一起形成1至3个碳的亚烷基连接基团；
[0066] R17和R20一起形成1至3个碳的亚烷基连接基团；
[0067] G 是 选 自 C(O)-N(H)、CH2-N(H)-S(O)2-、CH2-N(H)-C(O)、CH2-N(H)-C(O)-O、CH2N(H)、CH2-N(H)-C(O)-N(H)、CH2-N(H)-C(O)-N(Me)、CH2N(H)-S(O)2-N(H)- 和21 22
CH2N(H)-S(O)2-N(Me)-的二价基团，其中最右侧的基团连接于-(CR R )q；
CH2N(H)-S(O)2-N(Me)-的二价基团，其中最右侧的基团连接于-(CR R )q；
[0068] q是0、1、2、3或4；
[0069] R21在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、8 9
CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NH2、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、被NRR 取代的C1-C6烷基、咪唑基C1-C6烷基杂环C1-C6烷基，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、哌嗪基、1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷和2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自任选被1或2个选自氟、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基所取代；
CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NH2、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、被NRR 取代的C1-C6烷基、咪唑基C1-C6烷基杂环C1-C6烷基，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、哌嗪基、1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷和2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自任选被1或2个选自氟、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基所取代；
[0070] R22在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；或
[0071] 当q是1、2、3或4时，R21和R22取代基与它们所连接的碳原子一起形成3至6元碳环或者具有环氧或氮的4至6元杂环；或
[0072] 当q是2、3或4时，位于相邻碳原子上的两个R21或R22基团与它们所连接的碳原子一起形成3至6元碳环；且
[0073] Z是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、苯氧基、萘基、萘氧基、C3-C7环烃基、茚满基、5、6、9或10元饱和或部分不饱和的具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的单环或二环杂环或者5或6元杂芳基或杂芳基氧基，所述杂芳基具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，条件是所述环不具有2个O或S原子，各基团是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自
25 26
取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、羟基、CO2H、四唑基、C(O)R 、S(O)2R 、
23 24 23 24
取代或未取代的C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、苯氧基、NR R 、CH2NR R 、5或6元杂芳基和未取代或取代的苯基的取代基所取代，所述取代的苯基具有1或2个独立地选自氰基、
25 26
卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、OH、COOH、COR 、S(O)2R 、氨基和CH2NH2的取代基，且所
23 24
述取代的烷基或烷氧基具有选自羟基、C1-C4烷氧基、氰基、CO2H、四唑或NR R 的取代基；
25 26
取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、羟基、CO2H、四唑基、C(O)R 、S(O)2R 、
23 24 23 24
取代或未取代的C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、苯氧基、NR R 、CH2NR R 、5或6元杂芳基和未取代或取代的苯基的取代基所取代，所述取代的苯基具有1或2个独立地选自氰基、
25 26
卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、OH、COOH、COR 、S(O)2R 、氨基和CH2NH2的取代基，且所
23 24
述取代的烷基或烷氧基具有选自羟基、C1-C4烷氧基、氰基、CO2H、四唑或NR R 的取代基；
[0074] R23是氢或C1-C6烷基；
[0075] R24是氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基；或
[0076] NR23R24一起形成具有0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的4、5或6元杂环，且其被0、1或2个独立地选自氟、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基所取代；
[0077] R25在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基和NR23R24；且
[0078] R26选自氨基、羟基、C1-C6烷基和单-和二-C1-C6烷基氨基。
[0079] 在一些方面，式(I)化合物优选具有式(Ia)表示的化合物的立体化学：
[0080]
[0081] 在一个方面，式(I)化合物包括式(II)表示的那些化合物:
[0082]
[0083] 其中:
[0084] Z2是CH或N；
[0085] X1是CHR15或S；
[0086] X2是CR16R17或S，其中X1和X2中至少一个不是硫；
[0087] X3是CR18R19或N(H)；
[0088] R15选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧8 9 10 11
基、NRR、N(H)C(O)C1-C4烷基、N(H)C(O)OC1-C4烷基和OC(O)NR R ，烷基和烷氧基各自可以
8 9
被0、1或2个在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRR 的基团所取代；
基、NRR、N(H)C(O)C1-C4烷基、N(H)C(O)OC1-C4烷基和OC(O)NR R ，烷基和烷氧基各自可以
8 9
被0、1或2个在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NRR 的基团所取代；
[0089] R16是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤8 9
代烷氧基、杂环C0-C4烷基、NRR、N(H)C(O)C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷
8 9
基或被NRR 取代的C1-C4烷基；
代烷氧基、杂环C0-C4烷基、NRR、N(H)C(O)C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷
8 9
基或被NRR 取代的C1-C4烷基；
[0090] R17是氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C2烷氧基C1-C4烷基；
[0091] R18选自氢、苯基和C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被羟基、氨基、NHC(O)C1-C6烷基、酰胺或单-或二-C1-C4烷基-酰胺所取代；
[0092] R19是氢；或
[0093] CR16R17一起形成螺环状的3至6元碳环；或
[0094] R15和R16一起形成环丙基环，其被0、1或2个独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基的取代基所取代；或
[0095] R17和R19一起形成环丙基环。
[0096] 在另一项实施方案中，本发明提供了式(VII)化合物或其可药用盐:
[0097]
[0098] 其中
[0099] L是选自-N(H)-和-C(H)(R1)-的二价基团，
[0100] R1是氢、羟基或氨基；
[0101] Z1是C或N；
[0102] Z2是C(H)或N；
[0103] Z3是C或N、
[0104] Z5是C(R5)、N或其N氧化物；
[0105] Z6是C(R6)、N或其N氧化物；
[0106] Z7是C(R7)、N或其N氧化物；
[0107] Z8是C或N
[0108] 其中Z1和Z3之一是N，且另一个是C；
[0109] 其中Z2、Z5、Z6、Z7和Z8中的0、1、2或3个是N；
[0110] R3选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氨基或甲基氨基；
[0111] R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、NR8R9、氰基、CO2H、CONR10R11SO2C1-C6烷基和10 11 8 8 9
SO2NR R 、C1-C6烷氧基羰基、C(NR)NRR、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或被至多4个独立选自以下基团的取代基所取代：卤素、羟基、四唑、C1-C4烷氧基、
10 11 8 9
C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NR R 、NRR、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1或2个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，且其中任选的苯基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
SO2NR R 、C1-C6烷氧基羰基、C(NR)NRR、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或被至多4个独立选自以下基团的取代基所取代：卤素、羟基、四唑、C1-C4烷氧基、
10 11 8 9
C1-C4卤代烷氧基、CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NR R 、NRR、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1或2个选自N、O或S的环杂原子的杂芳基，且其中任选的苯基取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和CO2H；
[0112] R5和R6与它们所连接的原子一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的环；
[0113] R7选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C-C6烷基、卤代C-C6烷氧基C1-C6烷10 11 8 9
氧基羰基、CO2H和C(O)NR R ；R 和R 独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷
8 9
氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或者NRR 一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基的取代基所取代；
氧基羰基、CO2H和C(O)NR R ；R 和R 独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷
8 9
氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，或者NRR 一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基的取代基所取代；
[0114] R8和R9独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基8 9
C1-C6烷基，或者NRR 一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基的取代基所取代；
C1-C6烷基，或者NRR 一起形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，所述杂环被0、1或2个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基的取代基所取代；
[0115] R10和R11各自独立地选自氢和C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；
[0116] R14选自氢、卤素、羟基、氨基和C1-C6烷基；
[0117] R15选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C68 9 10 11
烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRR、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NR R ，所述烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个在每次出现时独立地选自卤
10 11
素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NR R 的基团所取代；
烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、NRR、N(H)C(O)C1-C6烷基、N(H)C(O)OC1-C6烷基和OC(O)NR R ，所述烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个在每次出现时独立地选自卤
10 11
素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NR R 的基团所取代；
[0118] R16是氢、卤素、羟基、叠氮化物、氰基、COOH、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷8 9
氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRR、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6
8 9
烷氧基C1-C6烷基或被NRR、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、NRR、N(H)C(O)C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6
8 9
烷氧基C1-C6烷基或被NRR、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C6烷基；
[0119] R17是氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C1-C6卤代烷氧基；
[0120] R18选自氢、苯基和C1-C6烷基，所述烷基是未取代的或被羟基、氨基、叠氮化物和NHC(O)C1-C6烷基所取代；
[0121] R19和R20各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或
[0122] CR16R17一起形成螺环状的3至6元碳环，其被0、1或2个独立地选自卤素和甲基的取代基所取代；或
[0123] R16和R17一起形成环外亚甲基(=CH2)；
[0124] R15和R16一起或R14和R17一起形成环氧化物环或3至6元碳环系统，所述碳环被0、1或2个独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷
8 9
氧基羰基、CO2H和被NRR 取代的C1-C4烷基的取代基所取代；或
8 9
氧基羰基、CO2H和被NRR 取代的C1-C4烷基的取代基所取代；或
[0125] R17和R19一起或R16和R18一起形成稠合的3元碳环系统，其被0、1或2个独立地8 9
选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NHR 取代的C1-C4烷基的取代基所取代；或
选自卤素、甲基、乙基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基、CO2H和被NHR 取代的C1-C4烷基的取代基所取代；或
[0126] R14和R20一起形成稠合的3碳环系统；
[0127] R14和R19一起形成1至3个碳的亚烷基连接基团；或
[0128] R17和R20一起形成1至3个碳的亚烷基连接基团；
[0129] G 是 选 自 C(O)-N(H)、CH2-N(H)-S(O)2-、CH2-N(H)-C(O)、CH2-N(H)-C(O)-O、CH2N(H)、CH2-N(H)-C(O)-N(H)、CH2-N(H)-C(O)-N(Me)、CH2N(H)-S(O)2-N(H)- 和21 22
CH2N(H)-S(O)2-N(Me)-的二价基团，其中最右侧的基团连接于-(CR R )q；
CH2N(H)-S(O)2-N(Me)-的二价基团，其中最右侧的基团连接于-(CR R )q；
[0130] q是0、1、2、3或4；
[0131] R21在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、8 9
CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NH2、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、被NRR 取代的C1-C6烷基、咪唑基C1-C6烷基杂环C1-C6烷基，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、哌嗪基、1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷和2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自任选被1或2个选自氟、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基所取代；
CO2H、C1-C6烷氧基羰基、C(O)NH2、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、被NRR 取代的C1-C6烷基、咪唑基C1-C6烷基杂环C1-C6烷基，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、哌嗪基、1,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷和2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自任选被1或2个选自氟、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基所取代；
[0132] R22在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；或
[0133] 当q是1、2、3或4时，R21和R22取代基与它们所连接的碳原子一起形成3至6元碳环或者具有环氧或氮的4至6元杂环；或
[0134] 当q是2、3或4时，位于相邻碳原子上的两个R21或R22基团与它们所连接的碳原子一起形成3至6元碳环；且
[0135] Z是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、苯氧基、萘基、萘氧基、C3-C7环烃基、茚满基、5、6、9或10元饱和或部分不饱和的具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的单环或二环杂环或者5或6元杂芳基或杂芳基氧基，所述杂芳基具有1或2个选自N、O或S的环杂原子，条件是所述环不具有2个O或S原子，各基团是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自
25 26
取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、羟基、CO2H、四唑基、C(O)R 、S(O)2R 、
23 24 23 24
取代或未取代的C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、苯氧基、NR R 、CH2NR R 、5或6元杂芳基和未取代或取代的苯基的取代基所取代，所述取代的苯基具有1或2个独立地选自氰基、
25 26
卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、OH、COOH、COR 、S(O)2R 、氨基和CH2NH2的取代基，且所
23 24
述取代的烷基或烷氧基具有选自羟基、C1-C4烷氧基、氰基、CO2H、四唑或NR R 的取代基；
25 26
取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、羟基、CO2H、四唑基、C(O)R 、S(O)2R 、
23 24 23 24
取代或未取代的C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、苯氧基、NR R 、CH2NR R 、5或6元杂芳基和未取代或取代的苯基的取代基所取代，所述取代的苯基具有1或2个独立地选自氰基、
25 26
卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、OH、COOH、COR 、S(O)2R 、氨基和CH2NH2的取代基，且所
23 24
述取代的烷基或烷氧基具有选自羟基、C1-C4烷氧基、氰基、CO2H、四唑或NR R 的取代基；
[0136] R23是氢或C1-C6烷基；
[0137] R24是氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基；或
[0138] NR23R24一起形成具有0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的4、5或6元杂环，且其被0、1或2个独立地选自氟、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基所取代；
[0139] R25在每次出现时独立地选自C1-C6烷氧基和NR23R24；且
[0140] R26选自氨基、羟基、C1-C6烷基和单-和二-C1-C6烷基氨基。
[0141] 在另一个方面，提供了式(I)或(II)化合物，其中X1是CHR15；且R15是氢、氟、羟8 9
基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、OCH2CH2OMe或被NRR 取代的C2-C4烷氧基；
基、氨基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、OCH2CH2OMe或被NRR 取代的C2-C4烷氧基；
[0142] X2是CR16R17；
[0143] R16是氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、8 9 8 9 8 9
NRR、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、被NRR 取代的C1-C4烷基或被NRR 取代的C2-C4烷氧基；
NRR、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、被NRR 取代的C1-C4烷基或被NRR 取代的C2-C4烷氧基；
[0144] R17是氢、卤素、羟基或C1-C4烷基；或
[0145] R15和R16一起形成环丙基环；或
[0146] R17和R19一起形成环丙基环。
[0147] 在又一个方面，提供了式(I)或(II)化合物，其中X1是S；且X2和X3是CH2；或[0148] X1是CHR15，其中R15是氢、氟、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或氨基；X32 16 17 16 17
是CH2；且X 是CR R ，其中R 是氟、氨基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基或甲基，且R是氢或氟；或
是CH2；且X 是CR R ，其中R 是氟、氨基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基或甲基，且R是氢或氟；或
[0149] X1是CHR15，X2是CR16R17，且X3是CHR19，其中R17和R19一起形成环丙基环，且R16是15
氢、羟基甲基或甲氧基甲基，且R 是氢；或
氢、羟基甲基或甲氧基甲基，且R 是氢；或
[0150] X1是CHR15，X2是CR16R17，且X3是CHR19，其中R15和R16一起形成环丙基环，R17和R19是氢；或
[0151] X1和X2是CH2，且X3是N(H)。
[0152] 本文提供的其它式(I)或(II)化合物包括如下定义的那些化合物：其中式的杂环选自：
[0153]
[0154] 在一些实施方案中，式(I)和式(II)化合物的式 的杂环为4-氟吡咯烷，例如式 的杂环。
[0155] 在一些方面，式(I)和(II)化合物包括如下定义的化合物：其中式的杂环选自：
[0156]
[0157] 在 一 些 方 面，式(VII)化 合 物 包 括 如 下 定 义 的 化 合 物：其 中 式的杂环选自：
[0158]
[0159] 本文提供的其它式(I)化合物包括如下定义的那些化合物：其中式的二环系统选自：
[0160]
[0161] 本文提供的一些其它式(I)化合物包括如下定义的那些化合物：其中式的二环系统选自：
[0162]
[0163]
[0164] 本文提供的其它式(II)或式(VII)化合物包括如下定义的那些化合物：其中式(II)或式(VII)的二环系统
[0165]
[0166] 选自：
[0167]
[0168]
[0169] 本文提供的一些优选的式(I)、(Ia)、(II)、(VII)或其任意子式的化合物包括其中L是-N(H)-或-CH2-的那些化合物。本文提供的一些其它的优选的式(I)、(Ia)、(II)、(VII)或其任意子式的化合物包括其中G是-C(O)-N(H)-的那些化合物。
[0170] 本文提供的另外的优选的式(I)、(Ia)、(II)或(VII)或其任意子式的化合物包括如下定义的那些化合物：其中q是0或1；
[0171] R21选自氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和被NR8R9取代的C1-C6烷基；
[0172] R22是氢；或
[0173] CR21R22一起形成环丙基环；
[0174] Z是苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基，其各自是未取代的或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷23 24 23 24
氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、NR R 、CO2H、C(O)NR R 、CO2(C1-C4烷基)、四唑、
23 24
哌啶基、哌嗪基、吗啉代基和被C1-C4烷氧基或NR R 取代的烷基。
氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、NR R 、CO2H、C(O)NR R 、CO2(C1-C4烷基)、四唑、
23 24
哌啶基、哌嗪基、吗啉代基和被C1-C4烷氧基或NR R 取代的烷基。
[0175] 在本文提供的另外的优选的式(I)、(Ia)、(II)或(VII)或其任意子式的化合物中，q是2；
[0176] R21在每次出现时选自氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和被8 9
NRR 取代的C1-C6烷基；
NRR 取代的C1-C6烷基；
[0177] R22是氢；或
[0178] CR21R22CR21R22一起形成顺式或反式的环丙烷环；
[0179] Z是苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基，其各自是未取代的或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷23 24 23 24
氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、NR R 、CO2H、C(O)NR R 、CO2(C1-C4烷基)、四唑、
23 24
哌啶基、哌嗪基、吗啉代基和被C1-C4烷氧基或NR R 取代的烷基。
氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、NR R 、CO2H、C(O)NR R 、CO2(C1-C4烷基)、四唑、
23 24
哌啶基、哌嗪基、吗啉代基和被C1-C4烷氧基或NR R 取代的烷基。
[0180] 本文提供的另外的优选的式(I)、(Ia)、(II)或(VII)或其任意子式的化合物包括如下定义的那些化合物：其中q是0或1；
[0181] R21选自氢、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基和单-和二-C1-C4烷基氨基C1-C6烷基；
[0182] R22是氢；或
[0183] CR21R22一起形成环丙基环；且
[0184] Z是未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、CO2H、C(O)NH2、CO2(C1-C4烷基)、氨基和单-和二-C1-C4烷基氨基，其中N-烷基各自被0或1个选自羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-或二-C1-C2烷基氨基的基团所取代。
[0185] 本文提供的另外的优选的式(I)、(Ia)、(II)或(VII)或其任意子式的化合物包括如下定义的那些化合物：其中q是0、1或2；
[0186] R21是氢；
[0187] R22是氢、甲基或乙基，所述甲基和乙基是未取代的或被羟基、甲氧基、氨基或单-或二-甲基氨基所取代；或
[0188] CR21R22一起形成环丙烷环；
[0189] 当q是2时，CR21R22CR21R22一起形成顺式-或反式-环丙烷环；
[0190] Z是未取代的或被1、2或3个选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、单-和二-C1-C2烷基氨基、四唑或CO2H的基团所取代的苯基；或
[0191] Z是吡啶基或噻吩基，其各自是未取代的或被1或2个选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基的取代基所取代。
[0192] 在另一个方面，本发明提供了如下定义的式(I)或式(II)化合物：其中，化合物由式(III)、(IV)或(V)表示：
[0193]
[0194] 或
[0195]
[0196] 其中2
[0197] Z 是CH或N；5 5
[0198] Z 是CR 或N；6 6
[0199] Z 是CR 或N；7 5 6 7
[0200] Z 是CH或N，其中Z、Z 和Z 中的0、1或2个是N；3
[0201] R 是氢、甲基、乙基、iPr、氨基、羟基甲基、CH2OMe或单-、二-和三-氟甲基、NHMe；5
[0202] R 是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、C2-C4链烯基氧基、羟基、CO2H、四唑、C1-C4烷氧基羰基、氰基，其中烷基或烷氧基各自是未取代的或被至多5个卤素原子和0或1个选自羟基、四唑、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、任选取代的苯基、吡啶基和嘧啶基的另外的取代基所取代，且其中所述苯基是未取代的或被1或2个独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基和CO2H的取代基所取代；
6
6
[0203] R 是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、C2-C4链烯基氧基、羟基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、氰基，其中烷基或烷氧基各自是未取代的或被至多5个卤素原子和0或10 11
1个选自羟基、NR R 、四唑、氰基、咪唑基、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、任选取代的苯基、吡咯基、吗啉代基、哌啶子基、哌嗪子基和吡啶基的另外的取代基所取代，且其中所述苯基是未取代的或被1或2个独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基、单-和二甲基氨基和CO2H的取代基所取代；
1个选自羟基、NR R 、四唑、氰基、咪唑基、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、任选取代的苯基、吡咯基、吗啉代基、哌啶子基、哌嗪子基和吡啶基的另外的取代基所取代，且其中所述苯基是未取代的或被1或2个独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基、单-和二甲基氨基和CO2H的取代基所取代；
[0204] L是CH2或NH；15
[0205] R 是氢、氟、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基和OCH2CH2OMe、OCH2CH2N(CH3)2、氨基或OCH2CH2吡咯基；16
[0206] R 是氢、氟、甲基、氨基、羟基甲基、甲氧基甲基或氨基甲基；17
[0207] R 是氢、氟或甲基；19 19 17
[0208] R 是氢或者R 和R 一起形成环丙基环；或15 16
[0209] R 和R 一起形成环丙基环；
[0210] G是-C(O)N(H)-；且
[0211] q是0、1或2；
[0212] R21是氢、甲基或乙基，所述甲基和乙基是未取代的或被羟基、甲氧基、氨基、单-或二-甲基氨基、吗啉代基甲基、任选取代的氮杂环丁烷-1-基甲基所取代，所述氮杂环丁烷-1-基环被0或1个氟或甲氧基所取代；或
[0213] R22是氢；
[0214] CR21R22一起形成环丙烷环；或
[0215] 当q是2时，CR21R22CR21R22一起形成顺式-或反式-环丙烷环；
[0216] Z是苯基、吡啶基或噻吩基，其各自是未取代的或被1、2或3个在每次出现时独立23 24
地选自卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、CO2H、四唑和NR R 的基团所取代。
地选自卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、CO2H、四唑和NR R 的基团所取代。
[0217] 本发明提供的一些式(III)化合物包括式(IIIa)表示的化合物:
[0218]
[0219] 其中
[0220] R3是氢、甲基、乙基、iPr、氨基、羟基甲基、CH2OMe或单-、二-和三-氟甲基、NHMe；
[0221] R5是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、C2-C4链烯基氧基、羟基、CO2H、四唑、C1-C4烷氧基羰基、氰基，其中烷基或烷氧基各自是未取代的或被至多5个卤素原子和0或1个选自羟基、四唑、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、任选取代的苯基、吡啶基和嘧啶基的另外的取代基所取代，且其中所述苯基是未取代的或被1或2个独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基和CO2H的取代基所取代；
[0222] R6是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、C2-C4链烯基氧基、羟基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、氰基，其中烷基或烷氧基各自是未取代的或被至多5个卤素原子和0或1个选自羟基、NR10R11、四唑、氰基、咪唑基、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、任选取代的苯基、吡咯基、吗啉代基、哌啶子基、哌嗪子基和吡啶基的另外的取代基所取代，且其中所述苯基是未取代的或被1或2个独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基、单-和二甲基氨基和CO2H的取代基所取代；
[0223] R7是氢或甲基；
[0224] R15是氢、氟、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基和OCH2CH2OMe、OCH2CH2N(CH3)2、氨基或OCH2CH2吡咯基；
[0225] R16是氢、氟、甲基、氨基、羟基甲基、甲氧基甲基或氨基甲基；
[0226] R17是氢、氟或甲基；
[0227] R19是氢或者R19和R17一起形成环丙基环；或
[0228] R15和R16一起形成环丙基环；
[0229] G是-C(O)N(H)-；且
[0230] q是0或1；
[0231] Z是吡啶基、吡嗪基或噻吩基，其各自是未取代的或被1、2或3个在每次出现时独23 24
立地选自卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、CO2H、四唑和NR R 的基团所取代。
立地选自卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、CO2H、四唑和NR R 的基团所取代。
[0232] 在另一项实施方案中，第一项实施方案的化合物包括式(IIIb)或(IVb)之一表示的那些化合物:
[0233]
[0234]
[0235] 其中2
[0236] Z 是CH或N；5 5
[0237] Z 是CR 或N；6 6
[0238] Z 是CR 或N；7 5 6 7
[0239] Z 是CH、C(CH3)或N，其中Z、Z 和Z 中的0或1或2个是N；3
[0240] R 是氢、甲基、乙基、iPr、氨基、羟基甲基、CH2OMe或单-、二-和三-氟甲基、NHMe；5
[0241] R 是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、C2-C4链烯基氧基、羟基、CO2H、四唑、C1-C4烷氧基羰基、氰基，其中烷基或烷氧基各自是未取代的或被至多5个卤素原子和0或1个选自羟基、氰基、四唑、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、四氢呋喃基、任选取代的苯基、吡啶基和嘧啶基的另外的取代基所取代，且其中所述苯基是未取代的或被1或2个独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基和CO2H的取代基所取代；
6
6
[0242] R 是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、C2-C4链烯基氧基、羟基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、氰基，其中烷基或烷氧基各自是未取代的或被至多5个卤素原子和0或10 11
1个选自羟基、NR R 、四唑、氰基、咪唑基、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、任选取代的苯基、吡咯基、吗啉代基、哌啶子基、哌嗪子基和吡啶基的另外的取代基所取代，且其中所述苯基是未取代的或被1或2个独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基、单-和二甲基氨基和CO2H的取代基所取代；
1个选自羟基、NR R 、四唑、氰基、咪唑基、C1-C4烷氧基、CO2H、C1-C4烷氧基羰基、任选取代的苯基、吡咯基、吗啉代基、哌啶子基、哌嗪子基和吡啶基的另外的取代基所取代，且其中所述苯基是未取代的或被1或2个独立地选自卤素、羟基、甲基、甲氧基、单-和二甲基氨基和CO2H的取代基所取代；
[0243] L是CH2或NH；15
[0244] R 是氢、氟、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基和OCH2CH2OMe、OCH2CH2N(CH3)2、氨基或OCH2CH2吡咯基；16
[0245] R 是氢、氟、甲基、氨基、羟基甲基、甲氧基甲基或氨基甲基；17
[0246] R 是氢、氟或甲基；19 19 17
[0247] R 是氢或者R 和R 一起形成环丙基环；或15 16
[0248] R 和R 一起形成环丙基环；
[0249] G是-C(O)N(H)-；且
[0250] q是0或1；
[0251] R21是氢、甲基或乙基，所述甲基和乙基是未取代的或被羟基、甲氧基、氰基、氨基、单-或二-甲基氨基、吗啉代基甲基、任选取代的氮杂环丁烷-1-基甲基所取代，所述氮杂环丁烷-1-基环被0或1个氟或甲氧基所取代；或
[0252] R22是氢；
[0253] CR21R22一起形成环丙烷环；
[0254] Z是苯基、吡啶基、吡嗪基或噻吩基，其各自是未取代的或被1、2或3个在每次出现时独立地选自卤素、甲基、环丙基、甲氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、SF5、CO2H、四唑和23 24
NR R 、未取代或取代的苯基和未取代或取代的吡啶基的基团所取代，所述取代的苯基和吡啶基具有1或2个独立地选自卤素和甲基的取代基。
NR R 、未取代或取代的苯基和未取代或取代的吡啶基的基团所取代，所述取代的苯基和吡啶基具有1或2个独立地选自卤素和甲基的取代基。
[0255] 式(I)或式(II)提供的一些化合物或其盐包括式(VI)表示的那些化合物:
[0256]
[0257] 其中
[0258] q是0、1或2；
[0259] R21是氢；
[0260] R22是氢、甲基或乙基，所述甲基和乙基是未取代的或被羟基、甲氧基、氨基或单-或二-甲基氨基所取代；或
[0261] CR21R22一起形成环丙烷环；
[0262] 当q是2时，CR21R22CR21R22一起形成顺式-或反式-环丙烷环；
[0263] Z是未取代的或被1、2或3个选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、NR23R24、四唑或CO2H的基团所取代的苯基；或
[0264] Z是吡啶基或噻吩基，其各自是未取代的或被1或2个选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基的取代基所取代。
[0265] 在一些方面，式(I)化合物由式(VI)的结构表示:
[0266]
[0267] 在另一项实施方案中，本发明的单个化合物为下文实施例部分所列出的那些。在一些方面，所述化合物选自:
[0268] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0269] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄基酰胺1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0270] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
[0271] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基酰胺)；
[0272] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
[0273] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(吡啶-4-基甲基)-酰胺]；
[0274] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺]；
[0275] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
[0276] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-羟基-苄基酰胺)；
[0277] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基酰胺]；
[0278] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺]；
[0279] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-5-二乙基氨基-甲基-2-氟-苄基-酰胺)；
[0280] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺]；
[0281] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2,3-二氟-苄基酰胺)；
[0282] (2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸叔丁酯；
[0283] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苄基酰胺]；
[0284] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-氟-苄基酰胺)；
[0285] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苄基酰胺)；
[0286] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基-苄基酰胺)；
[0287] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苄基酰胺]；
[0288] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{3-氯-2-氟-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苄基酰胺}；
[0289] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{3-氯-5-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-2-氟-苄基酰胺}；
[0290] 2-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸；
[0291] 2-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸；
[0292] (2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸；
[0293] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0294] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-苯基酰胺；
[0295] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄基酰胺1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0296] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)，作为甲酸盐；
[0297] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-甲基-苄基酰胺)；
[0298] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-三氟甲基-苄基酰胺)；
[0299] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氟-苄基酰胺)；
[0300] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氰基-苄基酰胺)；
[0301] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-(3-溴-苄基酰胺)1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0302] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-羟基-苄基酰胺)；
[0303] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-甲氧基-苄基酰胺)；
[0304] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-三氟甲氧基-苄基酰胺)；
[0305] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-苯氧基-苄基酰胺)；
[0306] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(联苯-3-基甲基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]，为甲酸盐
[0307] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-吡咯-1-基-苄基酰胺)；
[0308] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-苄基酰胺]；
[0309] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5′-氯-[2,2′]联噻吩-5-基甲基)-酰胺]；
[0310] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(4-甲基-苄基酰胺)；
[0311] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(4-氯-苄基酰胺)；
[0312] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(4-三氟甲基-苄基酰胺)；
[0313] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(4-三氟甲氧基-苄基酰胺)；
[0314] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(4-羟基-苄基酰胺)；
[0315] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2-羟基-苄基酰胺)；
[0316] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2-氟-苄基酰胺)；
[0317] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2-氯-苄基酰胺)；
[0318] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(联苯-2-基甲基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0319] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2,3-二氟-苄基酰胺)；
[0320] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(5-氯-2-甲氧基-苄基酰胺)；
[0321] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-4-甲氧基-苄基酰胺)；
[0322] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(5-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0323] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-4-氟-苄基酰胺)；
[0324] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-甲基-苄基酰胺)；
[0325] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(5-氯-2-甲基-苄基酰胺)；
[0326] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-4-甲基-苄基酰胺)；
[0327] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3,5-二氯-苄基酰胺)；
[0328] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3,4-二氯-苄基酰胺)；
[0329] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)；
[0330] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(萘-2-基甲基)-酰胺]；
[0331] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(萘-1-基甲基)-酰胺]；
[0332] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-酰胺]；
[0333] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺]；
[0334] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺]；
[0335] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺}，作为甲酸盐；
[0336] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(R)-1-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺}，作为甲酸盐；
[0337] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[1-(3,5-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
[0338] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[1-(3-氯-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺}；
[0339] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(1-苯基-环丙基)-酰胺]；
[0340] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-二苯甲基-酰胺1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]，作为甲酸盐；
[0341] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-环己基甲基-酰胺；
[0342] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((1R,2S)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺]；
[0343] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((1S,2S)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺]；
[0344] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-环己基酰胺；
[0345] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡啶-3-基)-酰胺]；
[0346] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(6-氯-茚满-1-基)-酰胺]；
[0347] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(6-氯-色满-4-基)-酰胺]；
[0348] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(苯乙基-酰胺)；
[0349] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺]；
[0350] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((1R,2S)-2-苯基-环丙基)-酰胺]；
[0351] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((R)-2-苯基-丙基)-酰胺]；
[0352] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((S)-2-苯基-丙基)-酰胺]；
[0353] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[2-(3-氯-苯基)-乙基]-酰胺}；
[0354] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺}；
[0355] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[2-(2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}；
[0356] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[2-(3-氟-苯基)-乙基]-酰胺}；
[0357] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[2-(3-氯-5-氟-苯基)-乙基]-酰胺}；
[0358] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-苯氧基-乙基)-酰胺]；
[0359] (2S,3S)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸甲酯；
[0360] (S)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-戊酸甲酯；
[0361] (R)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯；
[0362] (S)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸甲酯；
[0363] (S)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-叔丁氧基-丙酸甲酯；
[0364] (S)-2-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸甲酯；
[0365] (S)-{[(2S,4S)-4-氨基-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯；
[0366] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((1S,2S)-1-氨甲酰基-2-甲基-丁基)-酰胺]；
[0367] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-乙基-苄基酰胺)；
[0368] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[((1S,2S)-1-羟基甲基-2-甲基-丁基)-酰胺]；
[0369] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-异丙基-苯基)-酰胺]；
[0370] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-联苯-3-基酰胺1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0371] 3-{[(2S,4R)-2-(苯磺酰基氨基-甲基)-4-氟-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0372] 3-({(2S,4R)-4-氟-2-[(3-氟-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0373] 3-({(2S,4R)-4-氟-2-[(3-氯-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0374] 3-({(2S,4R)-4-氟-2-[(3-溴-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0375] 3-({(2S,4R)-4-氟-2-[(3-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0376] 3-({(2S,4R)-2-[(3-氯-2-氟-苯磺酰基氨基)-甲基]-4-氟-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0377] 3-({(2S,4R)-2-[(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-甲基]-4-氟-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0378] 3-({(S)-2-[(3-氯-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0379] 3-{[(2S,4R)-4-氟-2-(苯基乙酰氨基-甲基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0380] [(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲基]-氨甲酸苯酯；
[0381] [(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基]-氨甲酸3-氯-2-氟-苯酯；
[0382] 3-({(2S,4R)-2-[(3-氯-2-氟-苄基氨基)-甲基]-4-氟-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0383] 3-({(S)-2-[(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0384] 1-{2-氧代-2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0385] (S)-1-[2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0386] (2S,4R)-1-[2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-2-氨基-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0387] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(3-氨甲酰基-吲嗪-1-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0388] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(3-氨甲酰基-吲嗪-1-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0389] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-吲嗪-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0390] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0391] (2S,4S)-4-氰基-吡咯烷-1,2二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0392] (2S,3R)-3-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0393] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸叔丁酯；
[0394] (2S,4S)-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0395] (1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
[0396] (1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0397] (2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0398] (2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-氨甲酰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0399] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯；
[0400] (1S,3S,5S)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0401] (1S,2S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0402] 2-氮杂-二环[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]1-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0403] (2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0404] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-(3-溴-2-氟-苄基酰胺)1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0405] (2S,5R)-5-(乙酰氨基-甲基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0406] (R)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0407] (1S,2S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0408] (S)-噻 唑 烷-2,3- 二 甲 酸 3-[(1- 氨 甲 酰 基-1H- 吲 哚 -3-基 )- 酰胺]2-[(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0409] 3-氯-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
[0410] 3-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸；
[0411] (S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0412] (1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0413] (2S,4S)-4-三氟 甲基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0414] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(3-溴-苯基)-酰胺]2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0415] (1S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1,2-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]1-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0416] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(3-溴-苯基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0417] (R)-2,2-二甲基-噻唑烷-3,4-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]4-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0418] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(4′-氰基-联苯-3-基)-酰胺]；
[0419] 3-溴-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
[0420] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-5-(2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-2-氟-苄基酰胺]；
[0421] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺]；
[0422] 2-溴-4-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
[0423] (2S,4R)-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0424] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺]；
[0425] 3-溴-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸；
[0426] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(4-叔丁基-噻唑-2-基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0427] (R)-噻唑烷-3,4-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]4-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0428] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0429] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺]；
[0430] (2S,4S)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0431] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺]；
[0432] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0433] (1R,2S,5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
[0434] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(5-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0435] (S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2,3-二氟-苄基酰胺)；
[0436] (S)-吡 咯 烷-1,2- 二 甲 酸 1-[(1- 氨 甲 酰 基-1H- 吲 哚 -3-基 )- 酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0437] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(5-溴-吡啶-3-基)-酰胺]；
[0438] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-氟-吡啶-2-基)-酰胺]；
[0439] (1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(2-氟-苄基酰胺)；
[0440] (S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
[0441] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0442] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-氯-2-氟-苯基)-酰胺]；
[0443] (2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
[0444] (S)-噻 唑 烷-2,3- 二 甲 酸 3-[(1- 氨 甲 酰 基-1H- 吲 哚 -3-基 )- 酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0445] (2S,5R)-5-叠氮基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0446] (S)-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]6-(3-氯-苄基酰胺)；
[0447] (2S,4R)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0448] (2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0449] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-苄基酰胺)；
[0450] (1R,3S,5S)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0451] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-氟-吡啶-4-基)-酰胺]；
[0452] (2S,3R)-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0453] (S)-哌啶-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0454] (2S,4S)-4-氰基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0455] (2R,3S,4R)-4-二甲基氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0456] (2R,3R)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0457] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0458] (S)-2-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0459] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-氯-吡啶-3-基)-酰胺]；
[0460] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-溴-吡啶-3-基)-酰胺]；
[0461] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(2,3-二氟-苄基酰胺)；
[0462] (2S,4R)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0463] (1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0464] 3-溴-5-{[(S)-3-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-噻唑烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
[0465] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺]；
[0466] (3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；
[0467] 4,5-二氢-吡唑-1,5- 二甲酸1-[(1-氨甲 酰基-1H-吲哚-3- 基)-酰胺]5-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0468] (2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0469] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
[0470] (2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0471] (2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0472] (2S,3S,4S)-3-乙酰氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0473] (1S,2S,5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
[0474] (2R,3S)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0475] (2S,4R)-4-氟-4-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0476] (1R,2S,5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0477] (2R,3S,4R)-4-乙酰氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0478] (1R,2S,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
[0479] (2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0480] (1S,3S,5R)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0481] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
[0482] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0483] (1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0484] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺]；
[0485] 3-{[(S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
[0486] (S)- 哌 啶 -1,2- 二 甲 酸 1-[(1- 氨 甲 酰 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )- 酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0487] (2S,4S)-4-(乙酰氨基-甲基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0488] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2-氟-3-三氟甲基-苄基酰胺)；
[0489] (1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺}；
[0490] (2S,4S)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0491] (S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2,3-二氟-4-甲氧基-苄基酰胺)；
[0492] (1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)酰胺]3-[(吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
[0493] (2S,3S)-3-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0494] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(5-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
[0495] (2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺}；
[0496] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-氟-吡啶-4-基甲基)-酰胺]；
[0497] (1R,2S,5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺}；
[0498] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-酰胺]；
[0499] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺]；
[0500] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-二氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0501] (S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2,3-二氟-5-甲氧基-苄基酰胺)；
[0502] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺}；
[0503] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
[0504] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺]；
[0505] (2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
[0506] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-5-甲基氨甲酰基-苄基酰胺)；
[0507] (2S,4S)-4-氟-4-氟甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0508] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-氟-吡啶-2-基甲基)-酰胺]；
[0509] (2S,4S)-4-氟-4-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0510] 3-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯；
[0511] (1S,2S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺}；
[0512] {[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-(3-氯-苯基)-乙酸；
[0513] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(5-氯-吡啶-3-基)-酰胺]；
[0514] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺}；
[0515] (2S,4S)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0516] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-羰基)-苄基酰胺]；
[0517] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0518] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-5-二乙基氨基-2-氟-苄基酰胺)；
[0519] (S)-噻 唑 烷-2,3- 二 甲 酸 3-[(1- 氨 甲 酰 基-1H- 吲 哚 -3-基 )- 酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
[0520] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-氯-苯基)-酰胺]；
[0521] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基酰胺]；
[0522] (2S,4R)-4-氰基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0523] (2S,3S)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
[0524] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄基酰胺2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0525] (2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺]；
[0526] (2S,4S)-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0527] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(2-氟-3-三氟甲基-苄基酰胺)；
[0528] (S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(2,3-二氟-6-甲氧基-苄基酰胺)；
[0529] (S)-噻 唑 烷-2,3- 二 甲 酸 3-[(1- 氨 甲 酰 基-1H- 吲 哚 -3-基 )- 酰胺]2-[(2-氯-噻唑-5-基甲基)-酰胺]；
[0530] (S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0531] (1R,3S,5S)-5-羟 基 甲 基-2- 氮 杂 -二 环 [3.1.0]己 烷-2,3- 二 甲 酸3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0532] (S)-4-亚甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0533] (S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0534] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(5-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0535] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0536] (1R,3S,5R)-2- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 烷 -2,3- 二 甲 酸3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺}2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0537] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0538] 3-溴-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯；
[0539] (2S,5R)-5-苯基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0540] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0541] (1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0542] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯；
[0543] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-5-二甲基氨甲酰基-2-氟-苄基酰胺)；
[0544] 2-溴-4-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸；
[0545] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0546] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0547] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺}；
[0548] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0549] (2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-氯-噻唑-5-基甲基)-酰胺]；
[0550] (1R,3S,5S)-5-甲氧基 甲基-2-氮杂-二 环[3.1.0]己烷-2,3-二甲 酸3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0551] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-异丙基-苯基)-酰胺]；
[0552] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-溴-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0553] (1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}2-[(1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0554] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-乙基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0555] (1R,3S,5R)-2- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 烷 -2,3- 二 甲 酸3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺}2-[(1-甲基氨甲酰
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0556] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0557] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-氯-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0558] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0559] (S)-噻 唑 烷-2,3- 二 甲 酸 3-[(1- 氨 甲 酰 基-1H- 吲 哚 -3-基 )- 酰胺]2-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺]；
[0560] (1R,3S,5R)-2-氮 杂- 二 环[3.1.0] 己 烷 -2,3-二 甲 酸2-[(1- 氨 甲 酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0561] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(2-氯-噻唑-5-基甲基)-酰胺]；
[0562] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺}；
[0563] (1R,3S,5R)-2-氮 杂- 二 环[3.1.0] 己 烷 -2,3-二 甲 酸2-[(1- 氨 甲 酰基-6-氟-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0564] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0565] (S)-氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0566] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0567] (S)-4,4-二氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0568] (S)-5,5-二甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0569] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-氨甲酰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0570] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-氟-4-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺]；
[0571] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(5-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺]；
[0572] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基)-乙酸乙酯；
[0573] (1S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1,2-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]1-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0574] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0575] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺]；
[0576] (S)-噻 唑 烷-2,3- 二 甲 酸 3-[(1- 氨 甲 酰 基 -1H-吲 哚 -3-基 )- 酰胺]2-[(5-氯-吡啶-3-基)-酰胺]；
[0577] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(6-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0578] (2S,4S)-4-羟基 甲基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0579] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-苄氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0580] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺}；
[0581] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸乙酯；
[0582] (2S,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0583] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(2-叔丁基-吡啶-4-基 )-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0584] (1-氨甲酰基-3-{[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯；
[0585] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(R)-1-(3-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺}；
[0586] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-{[(S)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺}；
[0587] (S)-噻 唑 烷-2,3- 二 甲 酸 3-[(1- 氨 甲 酰 基-1H- 吲 哚 -3-基 )- 酰胺]2-[(5-溴-吡啶-3-基)-酰胺]；
[0588] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基酰胺]；
[0589] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-氟-吡啶-4-基)-酰胺]；
[0590] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺]；
[0591] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺]；
[0592] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(6-氯-色满-4-基)-酰胺](2种非对映异构体的混合物)；
[0593] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-氟-吡啶-2-基)-酰胺]；
[0594] (2S,4S)-4-二甲基氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0595] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{3-氯-5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-氟-苄基酰胺}；
[0596] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(3-叔丁基-苯基)-酰胺]2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0597] (2S,4S)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0598] (S)-4,4-二氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0599] 3-溴-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4-氟-苯甲酸乙酯；
[0600] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0601] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(5-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0602] (2S,5R)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0603] (2S,5S)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0604] (2S,5R)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0605] 3-氯-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸；
[0606] 3-溴-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-氨基}-苯甲酸；
[0607] 3-溴-5-{[(S)-3-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-噻唑烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸；
[0608] 3-溴-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-氨基}-苯甲酸；
[0609] 3-溴-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4-氟-苯甲酸；
[0610] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[3-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0611] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[3-溴-5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0612] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺]；
[0613] (2S,4R)-4- 氟 - 吡 咯 烷 -1,2- 二 甲 酸 2-[5-(1- 叔 丁 基 -1H- 四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0614] (2R,3S)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
[0615] (2R,3R)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
[0616] (2S,5R)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0617] (2S,5R)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0618] (2S,4R)-4-羟基 甲基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0619] (3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；
[0620] (3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸；
[0621] (2S,4S)-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-(3-溴-2-氟-苄基酰胺)1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0622] (2S,4S)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0623] (1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0624] (1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0625] (2S,4S)-4-二氟 甲基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0626] (2S,5R)-5-羟基 甲基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0627] 4,5-二氢-吡唑-1,5- 二甲酸1-[(1-氨甲 酰基-1H-吲哚-3- 基)-酰胺]5-(3-氯-苄基酰胺)；
[0628] (S)-4,5-二氢-吡唑-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0629] (R)-4,5-二氢-吡唑-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0630] (2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}；
[0631] (2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}；
[0632] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-(2-羟基-乙酰基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0633] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0634] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0635] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0636] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0637] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0638] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(2-氟-苄基酰胺)；
[0639] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-氰基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0640] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸；
[0641] (1-氨甲酰基-3-{[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸；
[0642] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸；
[0643] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基)-乙酸；
[0644] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸；
[0645] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0646] (S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0647] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0648] (1S,2S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0649] (2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0650] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-6-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0651] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0652] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0653] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0654] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0655] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0656] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸叔丁酯；
[0657] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸；
[0658] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0659] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0660] (1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯；
[0661] (1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-6-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0662] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0663] (2S,3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0664] (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-苄氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0665] (S)-哌嗪-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
[0666] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(4′-氨基甲基-联苯-3-基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0667] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(4′-氨基甲基-2′-氟-联苯-3-基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0668] (2S,5R)-5-氨基 甲基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0669] (2S,4R)-4-氨基 甲基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0670] (2S,4S)-4-氨基 甲基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0671] (2S,4R)-4-氨基 甲基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0672] (2S,4R)-4-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0673] (2S,4S)-4-氨基甲基-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0674] (2S,4R)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0675] (2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0676] (2S,4S)-4-氟-4-甲酰基氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0677] (2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)；
[0678] (2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0679] (2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-{[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙基]-酰胺}1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0680] (2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]；
[0681] (2S,3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0682] (2S,3R,4S)-4-氨基-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0683] (2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0684] (2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0685] (2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺}；
[0686] (2S,3S)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0687] (2S,3S)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)；
[0688] (2S,3R)-3-乙酰 氨基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0689] (2S,3R)-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0690] (2S,4S)-4-氟-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0691] (2S,4S)-4-甲基 氨基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0692] (2S,4S)-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0693] (2S,4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0694] (S)-4,4-二甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0695] (2S,3S,4R)-4-氨基-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0696] (2R,3S,4R)-4-氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0697] (2S,3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟苄基酰胺)；
[0698] 3-{2-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0699] 3-{2-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0700] 吡唑烷-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-苄基酰胺)；
[0701] (3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；
[0702] (2S,4S)-4-羟基 甲基-吡 咯烷-1,2-二 甲酸1-[(1-氨 甲酰基 -1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)；
[0703] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(3-溴-5-氨甲酰基-苯基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]；
[0704] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-苄基酰胺]；
[0705] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-异丙基-异噁唑-5-基)-酰胺]；
[0706] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-酰胺]；
[0707] 3-{2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0708] 3-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0709] 3-(2-{(1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0710] 3-{2-[(2S,3R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0711] 3-{2-[(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-二甲基氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0712] 3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0713] 3-(2-{(2S,4R)-2-[(R)-1-(3-氯 -2-氟 -苯 基)-3- 羟 基 -丙 基 氨 甲 酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0714] 3-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0715] 3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0716] 3-{2-[(S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0717] 3-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0718] 3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0719] 3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0720] 3-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0721] 5-(2-羟基-乙氧基)-3-{2-氧代-2-[(1R,3S,5R)-3-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0722] 3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0723] 3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基氨甲酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0724] 3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0725] 3-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基 氨甲酰 基)-4-氟-4-甲基-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0726] 3-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5-氟-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0727] 3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0728] 3-{2-[(S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0729] 3-(2-{(1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0730] 3-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0731] 3-{2-[(1S,2S,5R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0732] 3-{2-[(2S,3S,4S)-3-氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0733] 3-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0734] 3-{2-[(2S,4S)-4-氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0735] 3-{2-[5-(3-氯-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0736] 3-{2-[(2S,4S)-4-氨基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0737] 3-{2-[(2S,4S)-4-氨基甲基-2-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0738] 3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0739] (1-氨甲酰基-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸；
[0740] 3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-(2-羟基-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺；
[0741] 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0742] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0743] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0744] (S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-哌啶-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0745] 6-溴 -1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯 -2-氟 -苄 基 氨 甲 酰 基 )-4-氟 -吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0746] 3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯；
[0747] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-溴-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0748] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0749] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0750] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(5-氯-噻吩-2-基甲基)-酰胺；
[0751] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0752] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0753] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0754] 5-氯 -1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯 -2-氟 -苄 基 氨 甲 酰 基 )-4-氟 -吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0755] 7-氯 -1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯 -2-氟 -苄 基 氨 甲 酰 基 )-4-氟 -吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0756] (1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0757] 6-氯 -1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯 -2-氟 -苄 基 氨 甲 酰 基 )-4-氟 -吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0758] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5,6-二氟-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0759] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0760] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0761] (1R,3S,5R)-2-{2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0762] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基 氨甲酰 基)-4-氟-4-甲基-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0763] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0764] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-5-氰基-2-氟-苄基酰胺；
[0765] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0766] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0767] (S)-1-[2-(3-乙酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-哌啶-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0768] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0769] 5-苄氧基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0770] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺；
[0771] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0772] (1R,2S,5S)-3-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0773] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0774] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0775] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0776] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0777] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0778] (1R,3S,4S)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0779] (S)-3-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-噻唑烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0780] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0781] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[3-溴-5-(2H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺；
[0782] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-溴-2-氟-苄基酰胺；
[0783] 1-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-(2-氟-3- 三氟 甲 基-苯 基 氨 甲 酰基 )-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0784] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
[0785] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺；
[0786] (2S,3S,4S)-1-[2-(3- 乙 酰 基 - 吡 咯 并 [2,3-b] 吡 啶 -1- 基 )- 乙 酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0787] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺；
[0788] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-酰胺；
[0789] 3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯；
[0790] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0791] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺；
[0792] 3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯；
[0793] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-5-氰基-2-氟-苄基酰胺；
[0794] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0795] 6-苄氧基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0796] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0797] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-氯-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0798] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-6-氰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0799] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
[0800] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0801] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
[0802] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-6-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0803] (1R,2S,5S)-3-[2-(3-乙酰基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0804] (1R,2S,5S)-3-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0805] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0806] 3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯；
[0807] 3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-7-甲酸甲酯；
[0808] 3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯；
[0809] (2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0810] (1S,2S,5R)-3-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0811] (3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯；
[0812] (2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸3-溴-2-氟-苄基酰胺；
[0813] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0814] 3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯；
[0815] (3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯；
[0816] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟苄基酰胺；
[0817] (2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙基]-酰胺；
[0818] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0819] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0820] (2S,4R)-4-氟-4-甲基-1-{2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0821] (2R,3S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-二甲基氨基-3-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0822] (1R,3S,5R)-2-{2-[3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0823] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺；
[0824] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0825] (S)-1-[2-(3-甲酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0826] (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0827] (2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0828] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
[0829] (2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0830] (2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸3-溴-2-氟-苄基酰胺；
[0831] (2S,4R)-4-氟-1-{2-[3-(2-甲氧基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0832] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0833] 1-{2-[(S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0834] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基]-酰胺；
[0835] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-乙氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0836] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
[0837] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺；
[0838] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
[0839] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
[0840] 1-{2-[(2S,3S,4S)-3-氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0841] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3-氨基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0842] (2R,3S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氨基-3-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0843] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0844] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-羟基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0845] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0846] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0847] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0848] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0849] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0850] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0851] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0852] (2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0853] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0854] (2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0855] (2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0856] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0857] (3-氨甲酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯；
[0858] (3-氨甲酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸；
[0859] 1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺；
[0860] (3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸；
[0861] (3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸；
[0862] 3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸；
[0863] 3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸；
[0864] 3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸；
[0865] (2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)；
[0866] 3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-7-甲酸；
[0867] 4-(3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基甲基)-苯甲酸；
[0868] 3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-5-甲酸；
[0869] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-羟基甲基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0870] 3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸；
[0871] 3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸；
[0872] (2S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0873] (2S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0874] (2S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0875] (1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0876] (1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0877] (1S,2S,5R)-3-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
[0878] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
[0879] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；
[0880] (1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(N,N-二甲基-甲脒基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0881] (1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-6-(N,N-二甲基-甲脒基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0882] (2S,4R)-1-{2-[3-乙 酰 基 -6-(1H- 四 唑 -5-基 )- 吲 哚-1- 基 ]- 乙 酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0883] (1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-6-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0884] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-d3-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0885] (2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-d3-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
[0886] (1R,3S,5R)-2-[2-(1-乙酰基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；和
[0887] {(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基}-氨甲酸3-氯-2-氟-苯酯。
[0888] 在另一项实施方案中，提供了药物组合物，其包含一种或多种可药用载体以及包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一者的化合物。
[0889] 在另一项实施方案中，提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一者的化合物。
[0890] 在另一项实施方案中，提供了在个体中调节补体旁路途径活性的方法，所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一者的化合物。
[0891] 在其它实施方案中，提供了在个体中治疗由补体激活介导的、特别是由补体旁路途径的激活介导的障碍或疾病的方法，所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一者的化合物。
[0892] 在另一项实施方案中，提供了在个体中治疗年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一者的化合物。
[0893] 在另一个方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一者的化合物在制备药物中的应用、更特别是在制备用于在个体中治疗由补体激活或补体旁路途径的激活介导的障碍或疾病的药物中的应用。在一些其它方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一者的化合物在治疗年龄相关性黄斑变性中的应用。
[0894] 在另一项实施方案中，提供了作为式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一者的化合物的制备中的合成中间体的化合物。具体而言，本文提供的作为合成中间体的化合物包括下式的化合物:
[0895]
[0896] 在一项实施方案中，本发明提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的依据式(I)、(Ia)、(II)、(VII)或其子式的定义的化合物或本发明的具体公开的化合物中的任何一种以及包含一种或多种治疗活性剂(优选选自下文列出的那些)。
[0897] 为了说明本发明，使用下面的定义，并且在适当的时候，作为单数使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。
[0898] 本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃基。除非另有说明，否则烷基指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、
2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
[0899] 本文所用的术语“亚烷基”指上文所定义的具有1-20个碳原子的二价烷基。它包含1-20个碳原子，除非另有说明，亚烷基指具有1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子的基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲-丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
[0900] 本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多
12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子均被卤素原子替代的烷基。
12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子均被卤素原子替代的烷基。
[0901] 术语“芳基”指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。
[0902] 此外，本文所用的术语“芳基”指芳族取代基，其可以是芳族单环或稠合在一起的多个芳族环。
[0903] 非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如是烷基、三氟甲基、环烃基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基和杂环基。
[0904] 本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
[0905] 本文所用的术语“杂环基”或“杂环”指饱和或不饱和的非芳族环或环系，例如其是4-、5-、6-或7-元单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元二环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成不同的氧化态。杂环基可以在杂原子或碳原子上进行连接。杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
[0906] 术语“杂环基”还指被1至5个独立地选自以下基团的取代基所取代的本文所定义的杂环基：
[0907] (a)烷基；
[0908] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0909] (c)卤素；
[0910] (d)氧代基，即，=O；
[0911] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0912] (f)烷氧基；
[0913] (g)环烃基；
[0914] (h)羧基；
[0915] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
[0916] (j)烷基-O-C(O)-；
[0917] (k)巯基；
[0918] (l)硝基；
[0919] (m)氰基；
[0920] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0921] (o)芳基；
[0922] (p)烷基-C(O)-O-；
[0923] (q)芳基-C(O)-O-；
[0924] (r)芳基-S-；
[0925] (s)芳基氧基；
[0926] (t)烷基-S-；
[0927] (u)甲酰基，即，HC(O)-；
[0928] (v)氨甲酰基；
[0929] (w)芳基-烷基-；和
[0930] (x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0931] 本文所用的术语“环烃基”指3-12个碳原子的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基。除非另有说明，否则环烃基指具有3-9个环碳原子或3-7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被一个或两个或三个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
[0932] 本文所用的术语“芳基氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
[0933] 本文所用的术语“杂芳基”指5-14元单环-或二环-或三环-芳族环系，其具有1至8个选自N、O或S的杂原子。典型地，杂芳基是5-10元环系(例如5-7元单环或8-10元二环)或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-,4-或5-咪唑基、3-,4-或5-吡唑基、2-,4-或5-噻唑基、3-,4-或5-异噻唑基、
2-,4-或5-噁唑基、3-,4-或5-异噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-,3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-,4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-,4-或5-嘧啶基。
2-,4-或5-噁唑基、3-,4-或5-异噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-,3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-,4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-,4-或5-嘧啶基。
[0934] 术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基的环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳族环上。非限制性实例包括1-,2-,3-,5-,6-,7-或8- 吲 嗪 基、1-,3-,4-,5-,6- 或 7- 异 吲 哚 基、2-,3-,4-,5-,6- 或 7- 吲 哚 基、
2-,3-,4-,5-,6-或7-吲唑基、2-,4-,5-,6-,7-或8-嘌呤基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-或
9-喹 嗪基、2-,3-,4-,5-,6-,7- 或8-喹 啉 基、1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异 喹 啉 基、
1-,4-,5-,6-,7-或8-酞嗪基、2-,3-,4-,5-或6-萘啶基、2-,3-,5-,6-,7-或8-喹唑啉基、3-,4-,5-,6-,7-或8-噌啉基、2-,4-,6-或7-蝶啶基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或
8-4aH咔 唑 基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- 或8-咔 唑 基、1-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9- 咔啉 基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9- 或 10- 菲 啶 基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- 或 9- 吖啶 基、1-,2-,4-,5-,6-,7-,8- 或 9- 啶 基、2-,3-,4-,5-,6-,8-,9- 或 10- 菲 咯啉 基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8- 或 9- 吩 嗪 基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9- 或 10- 吩噻 嗪 基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9- 或 10- 吩 噁 嗪 基、2-,3-,4-,5-,6- 或 1-、
3-,4-,5-,6-,7-,8-,9-或10-苯并异喹啉基、2-,3-,4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、
2-,3-,5-,6-,7-,8-,9-,10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-,3-,5-,6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-,3-,4-,5-,7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1-,3-或
5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-,4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-,5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-,3-,5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-,3-,6-,7-,8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,8-,9-,10-或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-,3-,6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-,4-,5-,6-或
7-苯并噁唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并咪唑基、2-,4-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基、
1-,2-,4-,5-,6-,7-,8-或9-苯并氧杂 基(benzoxapinyl)、2-,4-,5-,6-,7-或8-苯并噁嗪基、1-,2-,3-,5-,6-,7-,8-,9-,10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂 基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基、
1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或
7-苯并[b]噻吩基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噁唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并咪唑基、
2-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基。
2-,3-,4-,5-,6-或7-吲唑基、2-,4-,5-,6-,7-或8-嘌呤基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-或
9-喹 嗪基、2-,3-,4-,5-,6-,7- 或8-喹 啉 基、1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异 喹 啉 基、
1-,4-,5-,6-,7-或8-酞嗪基、2-,3-,4-,5-或6-萘啶基、2-,3-,5-,6-,7-或8-喹唑啉基、3-,4-,5-,6-,7-或8-噌啉基、2-,4-,6-或7-蝶啶基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或
8-4aH咔 唑 基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- 或8-咔 唑 基、1-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9- 咔啉 基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9- 或 10- 菲 啶 基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- 或 9- 吖啶 基、1-,2-,4-,5-,6-,7-,8- 或 9- 啶 基、2-,3-,4-,5-,6-,8-,9- 或 10- 菲 咯啉 基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8- 或 9- 吩 嗪 基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9- 或 10- 吩噻 嗪 基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9- 或 10- 吩 噁 嗪 基、2-,3-,4-,5-,6- 或 1-、
3-,4-,5-,6-,7-,8-,9-或10-苯并异喹啉基、2-,3-,4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、
2-,3-,5-,6-,7-,8-,9-,10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-,3-,5-,6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-,3-,4-,5-,7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1-,3-或
5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-,4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-,5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-,3-,5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-,3-,6-,7-,8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,8-,9-,10-或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-,3-,6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-,4-,5-,6-或
7-苯并噁唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并咪唑基、2-,4-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基、
1-,2-,4-,5-,6-,7-,8-或9-苯并氧杂 基(benzoxapinyl)、2-,4-,5-,6-,7-或8-苯并噁嗪基、1-,2-,3-,5-,6-,7-,8-,9-,10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂 基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基、
1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或
7-苯并[b]噻吩基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噁唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并咪唑基、
2-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基。
[0935] 杂芳基可被1至5个独立地选自以下基团的取代基所取代:
[0936] (a)烷基；
[0937] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0938] (c)卤素；
[0939] (d)氧代基，即，=O；
[0940] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0941] (f)烷氧基；
[0942] (g)环烃基；
[0943] (h)羧基；
[0944] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
[0945] (j)烷基-O-C(O)-；
[0946] (k)巯基；
[0947] (l)硝基；
[0948] (m)氰基；
[0949] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0950] (o)芳基；
[0951] (p)烷基-C(O)-O-；
[0952] (q)芳基-C(O)-O-；
[0953] (r)芳基-S-；
[0954] (s)芳基氧基；
[0955] (t)烷基-S-；
[0956] (u)甲酰基，即，HC(O)-；
[0957] (v)氨甲酰基；
[0958] (w)芳基-烷基-；和
[0959] (x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0960] 本文所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
[0961] 除非另有规定，否则本文所用的术语“任选被……取代”或“任选取代的”指未取代的或被一个或多个、典型地是1、2、3或4个适宜的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
[0962] (a)烷基；
[0963] (b)羟基(或被保护的羟基)；
[0964] (c)卤素；
[0965] (d)氧代基，即，=O；
[0966] (e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
[0967] (f)烷氧基；
[0968] (g)环烃基；
[0969] (h)羧基；
[0970] (i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
[0971] (j)烷基-O-C(O)-；
[0972] (k)巯基；
[0973] (l)硝基；
[0974] (m)氰基；
[0975] (n)氨磺酰基或磺酰氨基；
[0976] (o)芳基；
[0977] (p)烷基-C(O)-O-；
[0978] (q)芳基-C(O)-O-；
[0979] (r)芳基-S-；
[0980] (s)芳基氧基；
[0981] (t)烷基-S-；
[0982] (u)甲酰基，即，HC(O)-；
[0983] (v)氨甲酰基；
[0984] (w)芳基-烷基-；和
[0985] (x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
[0986] 本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式但是在原子的排列和构型上有差异的不同化合物。另外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指本发明给定化合物可能存在的各种立体异构构型的任一种，且包括几何异构体。应理解，取代基可连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对彼此为非相互重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用于指定外消旋混合物。在化合物的名称中所示的星号(*)指示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不呈镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以通过R或S来指定每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。一些本文描述的化合物具有一个或多个不对称中心或轴，从而可能产生对映异构体、非对映异构体和其它就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明旨在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果该化合物含有双取代的环烃基，则该环烃基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
[0987] 本文使用的术语“可药用盐”指保留本发明的化合物的生物学有效性和性能并且通常不是生物学或其它方面不可取的盐。在许多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
[0988] 可以与无机酸或有机酸形成可药用的酸加成盐，例如醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯磺酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
[0989] 可以与无机或有机碱形成可药用的碱加成盐。可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐以及周期表I至XII的金属。在一些实施方式中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺、包括自然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
[0990] 本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常，这类盐可以如下制备：使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。
通常，在可行的情况下，使用非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。另外适宜的盐的列表可见于例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，
2002)。
通常，在可行的情况下，使用非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。另外适宜的盐的列表可见于例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，
2002)。
[0991] 本文给出的任意通式还旨在表示该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出通式所表示的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或原子数的原子所替代。可以引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括2 3 11 13 14 15 18 31 32
下述元素的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为 H、H、C、C、C、N、F、P、P、
35 36 125
S、Cl、I。本发明包括各种同位素标记的如本文定义的化合物，例如其中存在放射性同
3 13 14 14
位素如 H、C和 C的化合物。这类同位素标记的化合物可用于代谢性研究( C)、反应动力
2 3
学研究(具有例如 H或 H)、检测或成像技术(如正电子放射断层造影术(PET)或单光子放射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或基质组织分布测定)或用于患者的放射性治疗
18
中。尤其是，F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是尤其理想的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可以通过执行下述流程或实施例和制备例中所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。
下述元素的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为 H、H、C、C、C、N、F、P、P、
35 36 125
S、Cl、I。本发明包括各种同位素标记的如本文定义的化合物，例如其中存在放射性同
3 13 14 14
位素如 H、C和 C的化合物。这类同位素标记的化合物可用于代谢性研究( C)、反应动力
2 3
学研究(具有例如 H或 H)、检测或成像技术(如正电子放射断层造影术(PET)或单光子放射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或基质组织分布测定)或用于患者的放射性治疗
18
中。尤其是，F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是尤其理想的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可以通过执行下述流程或实施例和制备例中所公开的方法、通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。
[0992] 而且，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是氘，则该化合物对各指定氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定氘原子上52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)。
[0993] 在一些实施方案中，式(I)化合物的选择性氘化包括当R3为烷酰基时的R3的氘14
化，例如C(O)CD3。在其它实施方案中，将吡咯环上的一些取代基选择性氘化。例如，当R 、
15 16 17 18 19 20
R 、R 、R 、R 、R 或R 中的任何一个为甲氧基或乙氧基时，优选将烷基部分氘化，例如OCD3或OC2D5。在一些其它化合物中，当吡咯环的两个取代基组合形成环丙基环时，将未取代的亚甲基碳选择性氘化。在下文的实施例619和620中提供了一些优选的氘化化合物。
化，例如C(O)CD3。在其它实施方案中，将吡咯环上的一些取代基选择性氘化。例如，当R 、
15 16 17 18 19 20
R 、R 、R 、R 、R 或R 中的任何一个为甲氧基或乙氧基时，优选将烷基部分氘化，例如OCD3或OC2D5。在一些其它化合物中，当吡咯环的两个取代基组合形成环丙基环时，将未取代的亚甲基碳选择性氘化。在下文的实施例619和620中提供了一些优选的氘化化合物。
[0994] 同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例类似的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记试剂来制备。
[0995] 本发明的化合物可以固有地或通过设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。因此，本发明意欲既包括溶剂化形式、又包括非溶剂化形式。术语“溶剂合物”指本发明的化合物(包括其盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。所述溶剂分子是药物领域常用的那些，已知其对接受者而言是无害的，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它普通有机溶剂。术语“水合物”指包含本发明的化合物和水的分子复合物。本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
[0996] 含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合物能够与适宜的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以由式(I)化合物通过已知的共结晶形成方法来制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中在结晶条件下使式(I)化合物与共结晶形成剂接触并分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。
[0997] 如本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如可以是本领域普通技术人员已知的(例如参见：Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,马克(Mack)出版公司,1990,第1289-1329页)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，可关注其在治疗性或药物组合物中的用途。
[0998] 术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起个体的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于个体时，可有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、阻止和/或改善病症或障碍或疾病或生物学过程(例如阻止再生和复制)，所述的病症或障碍或疾病或生物学过程(i)受D因子介导或(ii)与D因子活性相关或(iii)以补体旁路途径的活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制D因子的活性；或者(3)降低或抑制D因子的表达；或者(4)降低或抑制补体系统的激活和特别是减少或抑制通过补体旁路途径的激活产生的C3a、iC3b、C5a或膜攻击复合物的产生。在另一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分地降低或抑制D因子和/或补体旁路途径的活性或者至少部分地降低或抑制D因子和/或补体旁路途径的表达。术语“治疗有效量”的含义如在用于D因子和/或补体旁路途径的以上实施方案中所述。
[0999] 如本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在另一项实施方案中，个体是人。
[1000] 如本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或者生物学活性或过程的基线活性显著下降。
[1001] 在一项实施方案中，如本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”指改善疾病或障碍(即，减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一项实施方案中,“治疗”指调节身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面的疾病或障碍。在另一项实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。
[1004] 本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅意欲更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。
[1005] 本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富集的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中，在(R)-或(S)构型中不对称原子各自具有至少50%对映异构体过量、至少60%对映异构体过量、至少70%对映异构体过量、至少80%对映异构体过量、至少90%对映异构体过量、至少95%对映异构体过量或至少99%对映异构体过量。如果可能的话，在具有不饱和价键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
[1006] 因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
[1007] 可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
[1008] 可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O′-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
[1009] 本发明的化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物而得到。
[1010] 当在同一个分子中存在碱性基团和酸性基团两者时，本发明的化合物还可以形成内盐，例如两性分子。
[1011] 本发明还提供了本发明的化合物的前药部分，其可在体内转化为本发明的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理作用如水解、代谢等被化学修饰为本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。涉及制备和使用前药的适宜性和技术是本领域技术人员熟知的。前药可以在概念上被分成非专有的两类：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章(Wermuth编辑,Academic出版社,圣地亚哥,加利福尼亚洲,2001)。通常，生物前体前药是无活性或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基并且通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任意被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
[1012] 载体前药是含有例如提高摄取和/或定位传递到作用部位的转运部分的药物化合物。期望的是，对于这类载体前药，药物部分与转运部分之间的链接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任意所释放的转运部分是可接受地无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，通常转运部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望采用可提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分如环糊精。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物配制性(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过(a)羟基与亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂部分的羧酸)的酯化或者(b)羧酸基团与亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂部分的醇，例如脂肪族醇)的酯化来增加亲脂性。
[1013] 示例性前药例如有游离羧酸的酯以及硫羟的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。适宜的前药是可在生理条件下通过溶剂解而转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯等，它们是本领域中常规使用的。此外，胺已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物已经被N-酰氧基甲基所掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
[1014] 而且，包括其盐在内的本发明的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
[1015] 在本文的范围内，只有这样的基团才称为“保护基”：其可容易地除去，并且不是本发明的化合物的特定预期终产物的组成，上下文另有说明除外。由这类保护基保护官能团、保护基本身及其裂解反应例如在标准参考著作中有描述，这些著作例如有：J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum出版社,伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版,Wiley,纽约1999；"The Peptides"，第3卷(编著：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press，伦敦和纽约1981；"Methoden der organischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl, 第 4版 , 第 15/I卷 ,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke 和H.Jeschkeit的" Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag
Chemie,Weinheim,Deerfield Beach 和 Basel 1982；Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物化学：单糖及其衍生物),Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974。保护基的特征是它们可以容易地除去(即不发生不期望的二次反应)，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶裂解)除去。
Chemie,Weinheim,Deerfield Beach 和 Basel 1982；Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物化学：单糖及其衍生物),Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974。保护基的特征是它们可以容易地除去(即不发生不期望的二次反应)，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶裂解)除去。
[1016] 具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以以本身已知的方法来制备。例如，具有酸性基团的本发明的化合物的盐可以例如通过如下方法而形成：将化合物用金属化合物、例如适宜有机羧酸的碱金属盐如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾、用相应的钙化合物或者用氨或适宜的有机胺进行处理，优选使用化学计算量或仅略微过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐以常规方法、例如通过将化合物用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理而得到。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过将盐如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。
[1017] 盐可以按照本领域技术任意已知的方法转化为游离化合物。金属和铵盐可以例如通过用适宜的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过用适宜的碱性物质处理而转化。
[1018] 可根据本发明得到的异构体的混合物可以以本领域技术人员已知的方式被分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶或通过例如中压液相色谱法经反相柱进行分离，外消旋物可以例如通过与旋光纯的成盐试剂形成盐以及分离可如此得到的非对映异构体的混合物、例如通过分步结晶或通过色谱法经旋光活性的柱材料进行分离。
[1019] 可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
[1020] 以下内容通常应用于上下文所提到的所有方法。
[1021] 所有以上提到的方法步骤可以在如下条件下进行：在本领域技术人员已知的反应条件、包括具体提到的那些条件下，在没有或通常有溶剂或稀释剂、例如包括对所用试剂惰性并且使其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在有或无催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交+换剂、例如阳离子交换剂如H 形式的阳离子交换剂的存在下，这取决于反应和/或反应物的性质，于降低温度、常温或升高温度下，例如在约-100℃至约190℃、例如包括约-80℃至约150℃的温度范围内，例如于-80至-60℃、于室温、于-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在封闭容器中，适宜时在压力下，和/或在惰性氛围中、例如在氩气或氮气氛围下。
[1022] 在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离成异构体的任意预期混合物、例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外方法步骤”中所述的方法。
[1023] 可以从中选择适于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或者例如是：水；酯，例如低级链烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚如乙醚或者环状醚如四氢呋喃或二 烷；液态芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，如醋酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或者那些溶剂的混合物，例如水性溶液，在方法描述中另有说明除外。这类溶剂混合物还可用于后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理。
[1024] 包括其盐在内的化合物还可以以水合物的形式而得到，或者其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
[1025] 本发明还涉及如下的那些方法形式：其中将可在方法的任意阶段作为中间体得到的化合物用作原料并进行其余的方法步骤，或者，其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式进行使用，或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被制备并且在原位被进一步加工。
[1026] 用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可市售获得或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,“Methods of Organic Synthesis”,Thieme,第21卷)。
[1027] 通常，式(I)化合物可以按照下文提供的流程制得。
[1028] 例如，式IV或V化合物可以如下所述由相应的N-受保护的氨基酸制备：
[1029]
[1030] 通过使其中PG是保护基的N-受保护的氨基酸I或其反应性衍生物与氨基化合物在缩合条件下反应，得到式II化合物。除去保护基，使式III化合物与异氰酸酯反应，得到式IV化合物，或者与酸或其反应性衍生物在缩合条件下反应，得到式V化合物。
[1031] 本发明还包括本发明的方法的任意变通方式，其中将在其任意阶段可获得的中间体产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的材料形式使用。
[1032] 本发明的化合物和中间体还可以按照本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
[1033] 在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂，其各自可以适用于眼部施用)。药物组合物可以接受常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
[1034] 通常，药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：
[1036] b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
[1038] d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
[1039] e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[1040] 可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
[1041] 适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊剂来呈现，或者作为其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂来呈现。
[1042] 一些可注射的组合物是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制得，含有约0.1-75%或含有约1-50%的活性成分。
[1043] 适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的工具。
[1044] 适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适于眼部应用，例如用于治疗眼部疾病，例如用于治疗性或预防性地应用于治疗年龄相关性黄斑变性和其它的补体介导的眼科障碍。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[1045] 如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们可以方便地以干粉末的形式(单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉末吸入器递送或以气雾喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适宜抛射剂的情况下递送。
[1046] 用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与可药用载体和与可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
[1048] 粉末和喷雾剂除本发明的化合物外可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有惯用的抛射剂如氟氯烷烃和挥发性的未取代烃如丁烷和丙烷。
[1049] 透皮贴剂具有提供本发明的化合物受控递送至身体的额外优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散至适当介质中来制备。还可使用吸收促进剂以增加化合物跨过皮肤的流动。这类流动的速率可通过提供速率控制膜或将活性化合物分散至聚合物基质或凝胶中而得到控制。
[1050] 眼用制剂、眼用软膏、粉末、溶液剂等预期也包含在本发明范围内。
[1051] 本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。
[1052] 本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备无水药物组合物并储存以便保持其无水性质。因此，使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
[1053] 本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明的化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[1054] 预防性和治疗性应用
[1055] 游离形式或可药用盐形式的式I化合物呈现出有价值的药理学性质，例如D因子调节性质、补体途径调节性质和补体旁路途径调节性质，例如如下文中所提供的体外和体内测试中所指示的那样，因此被指示用于治疗。
[1056] 本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与补体活性增强相关的疾病或障碍的方法。在一些方面，提供了治疗与补体途径的C3放大环(amplification loop)活性增强相关的疾病的方法。在一些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体激活是通过抗体-抗原相互作用、通过自身免疫性疾病的组分或通过缺血性损伤而诱导的。
[1057] 在一项特定的实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在一些实施方案中，当前无症状但有发展为有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者对于施用本发明的化合物而言是适宜的。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或方面的方法，所述症状或方面选自：眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞受损、视力受损(包括视敏度或视野受损)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、视锥细胞变性、视网膜功能障碍、响应于曝光的视网膜受损、布鲁赫膜受损和/或RPE功能受损。
[1058] 本发明的式(I)化合物尤其可以用于预防AMD的发病，预防早期AMD进展为AMD的晚期形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)，减慢和/或预防地图状萎缩的进展，治疗或预防源自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病、眼色素层炎或手术后或非手术创伤)的黄斑水肿，预防或减少源自AMD的视力受损，以及改善归因于已存在的早期或晚期AMD的视力受损。其还可以用于与抗-VEGF疗法组合用于治疗新生血管性AMD患者或用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自眼色素层炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特眼色素层炎(Behcet’s uveitis)、多灶性脉络膜炎、伏格特-小柳-原田综合征、中间眼色素层炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎(birdshot retino-chorioditis)、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(ocular dicatricial pemphigoid)、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变(nonartertic ischemic optic neuropathy)、术后炎症和视网膜静脉闭塞。
[1059] 在一些实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法。已知的补体相关疾病或障碍的实例包括：神经病学病症、多发性硬化、卒中、吉-巴综合征(Guillain Barre Syndrome)、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体激活的疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、节段性回肠炎、成人型呼吸窘迫综合征、包括灼伤或冻伤在内的热伤、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。此外，其它已知的补体相关疾病有肺部疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病(fibrogenic dust diseases)、惰性粉尘和矿物质(例如硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(归因于刺激性气体和化学物质，例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、铵和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如灼伤、冻伤)、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯丘综合征(Goodpasture’s Syndrome)、肺血管炎、微量免疫血管炎(Pauci-immune vasculitis)、免疫复合物相关性炎症、眼色素层炎(包括贝赫切特病(Behcet’s disease)和眼色素层炎的其它亚型)、抗磷脂综合征。
[1060] 在一项特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏病、多发性硬化、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征(Barraquer-Simons Syndrome)、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜性增生性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
[1061] 在一项特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过量的血尿素氮-BUN)和盐滞留，其致使水滞留，导致高血压和水肿；血尿和异常尿沉淀，包括红细胞管型；低白蛋白血症；高脂血症；和脂肪尿。在一项特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法，所述方法伴随或未伴随施用补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂如Soliris。
[1062] 在一项特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来减少与体外循环相关的免疫和/或止血系统功能异常的方法。本发明的化合物可用于任意如下操作中：所述操作涉及使来自患者血管的患者血液循环穿过导管并回流到患者血管中，所述导管具有网眼表面，所述网眼表面包含能够引起补体激活、血小板激活、白细胞激活或血小板-白细胞粘着中至少一种的材料。此类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者血液循环中引入人造或外源器官、组织或血管的操作。更特别是，所述操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
[1065] 对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg活性成分或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定各活性成分预防、治疗或抑制障碍或疾病发展所需的有效量。
[1066] 以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明的化合物可以在体外以溶液、例如水性溶液的形式以及在体内经肠内、胃肠道外、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水性溶液-3 -9中应用。体外剂量的范围可以在约10 摩尔至10 摩尔浓度之间。体内治疗有效量可以根据施用途径为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
[1067] 可以通过以下的体外&体内方法来评估本发明的化合物的活性。
[1068] 本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗活性剂同时、在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者与其它活性剂在同一药物组合物中一起施用。
[1069] 在一项实施方案中，本发明提供了包含式I’、I至VIC、II至IIC、III至IIIC、IV、IVA、V、VA和VI至VIC中任一者的化合物和至少一种其它治疗活性剂的作为组合制剂用于同时、分别或依次在治疗中使用的产品。在一项实施方案中，治疗是与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病或病症的治疗。
[1070] 在一项实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种另外的治疗活性剂的产品，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或依次使用。在一项实施方案中，所述治疗是由补体旁路途径介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括包含联合地在同一药物组合物中的式(I)化合物和一种或多种另外治疗活性剂的组合物，或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)化合物和一种或多种另外治疗活性剂。
[1071] 在一项实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和一种或多种另外的治疗活性剂的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含如上文所述的可药用赋形剂。
[1072] 在一项实施方案中，本发明提供了包含两个或更多个单独药物组合物的药盒，所述药物组合物中至少一个含有式(I)化合物。在一项实施方案中，药盒包含单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例有如通常包装片剂、胶囊等所用的泡罩包装。
[1073] 本发明的药盒可用于施用不同的剂量形式，例如口服和胃肠道外形式，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者相对于一种单独组合物逐渐增加另一种单独组合物。为了增加便利性，本发明的药盒通常含有施用指导。
[1074] 在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗活性剂可以通过相同或不同的制造商来制备和/或配制。而且，本发明的化合物和其它治疗活性剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如当药盒包含本发明的化合物和其它治疗活性剂时)；(ii)通过医生自己(或在医师的指导下)在临施用前；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明的化合物和其它治疗活性剂期间被带入组合治疗中。
[1075] 因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的应用，其中药物被制备用于与另外的治疗活性剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗活性剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的应用，其中药物与式(I)化合物一起施用。
[1076] 本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中式(I)化合物被制备用于与另外的治疗活性剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或D因子介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗活性剂，其中另外的治疗活性剂被制备用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或D因子介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中式(I)化合物与另外的治疗活性剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或D因子介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗活性剂，其中另外的治疗活性剂与式(I)化合物一起施用。
[1077] 本发明还提供了式(I)化合物用于治疗由补体旁路途径和/或D因子介导的疾病或病症的应用，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗活性剂进行了治疗。本发明还提供了另外的治疗活性剂用于治疗由补体旁路途径和/或D因子介导的疾病或病症的应用，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)化合物进行了治疗。
[1078] 药物组合物可以单独施用或与其它分子组合施用，所述其它分子己知对视网膜连接或损坏的视网膜组织具有有益作用，其包括能进行组织修复和再生和/或抑制炎症的分子。有用的辅因子的实例包括抗VEGF剂(如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或阿瓦斯丁)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白质)、白血病抑制因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、膜岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。其它有用的辅因子包括减轻症状的辅因子，其包括抗菌剂、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。适于与本发明的化合物进行组合治疗的活性剂包括本领域已知的能调节补体组分的活性的活性剂。
[1079] 组合治疗方案可以是加合性的，或者其可以产生协同结果(例如，补体途径活性的减少超出组合使用两种活性剂的预期)。在一些实施方案中，本发明提供了使用本发明的化合物和抗血管生成剂如抗VEGF剂(包括Lucentis和阿瓦斯丁)或光动力疗法(例如维替泊芬)来预防和/或治疗AMD或如上文所述的另外的补体相关眼病的组合疗法。
[1080] 在一些实施方案中，本发明提供了使用本发明的化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环胞素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)来预防和/或治疗如上文所述的自身免疫性疾病的组合疗法。特别是，对于多发性硬化而言，疗法可包括本发明的化合物和选自芬戈莫德(fingolimod)、克拉屈滨、tysarbi、laquinimod、rebif、avonex等的第二种MS活性剂的组合。
[1081] 在一项实施方案中，本发明提供了在个体中调节补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的依据式(I)的定义的化合物。本发明还提供了在个体中通过调节D因子活性来调节补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的依据式(I)的定义的化合物。
[1082] 在一项实施方案中，本发明提供了用作药物的依据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式的定义的化合物。
[1083] 在一项实施方案中，本发明提供了依据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式的定义的化合物在个体中用于治疗由补体激活介导的障碍或疾病的应用。特别地，本发明提供了依据式(I)、(Ia)、(VII)或其任意子式的定义的化合物用于治疗由补体旁路途径的激活介导的障碍或疾病的应用。
[1084] 在一项实施方案中，本发明提供了依据式(I)、(Ia)的定义的化合物在制备用于在个体中治疗特征为补体系统激活的障碍或疾病的药物中的应用。更特别是，其在制备用于在个体中治疗特征为补体旁路途径过度激活的疾病或障碍的药物中的应用。
[1085] 在一项实施方案中，本发明提供了依据式(I)、(Ia)或其子式的定义的化合物用于在个体中治疗特征为补体系统激活的障碍或疾病的应用。更特别是，本发明提供了本文提供的化合物在治疗特征为补体旁路途径或者旁路途径的C3放大环过度激活的疾病或障碍中的应用。在一些实施方案中，所述应用是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关性黄斑变性)的疾病或障碍。
[1086] 本发明提供了本发明的化合物通过给有需要的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与补体活性增强相关的疾病或障碍的应用。在一些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3放大环的活性增强相关的疾病的应用。在一些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的应用，其中补体激活是通过抗体-抗原相互作用、通过自身免疫性疾病的组分或通过缺血脑损伤诱导的。
[1087] 在一项特定实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的应用。在一些实施方案中，当前无症状但有发展为有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者对于施用本发明的化合物而言是适宜的。在治疗或预防AMD中的应用包括但不限于在治疗或预防AMD的一种或多种症状或方面中的应用，所述症状或方面选自：眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞受损、视力受损(包括视敏度或视野受损)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、视锥细胞变性、视网膜功能障碍、响应于曝光的视网膜受损、布鲁赫膜受损和/或RPE功能受损。
[1088] 本发明的式(I)化合物尤其可以用于预防AMD的发病，预防早期AMD进展为AMD的晚期形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)，减慢和/或预防地图状萎缩的发展，治疗或预防源自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病、眼色素层炎或手术后或非手术创伤)的黄斑水肿，预防或减少源自AMD的视力受损，以及改善归因于已存在的早期或晚期AMD的视力受损。其还可以用于与抗-VEGF疗法组合用于治疗新生血管性AMD患者或用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给有需要的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗补体相关疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自眼色素层炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特眼色素层炎、多灶性脉络膜炎、伏格特-小柳-原田综合征、中间眼色素层炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病变、术后炎症和视网膜静脉闭塞。
[1089] 在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗补体相关疾病或障碍的应用。已知的补体相关疾病或障碍的实例包括：神经病学病症、多发性硬化、卒中、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当的或不希望的补体激活的疾病、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗过程中白细胞介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫病的炎症、节段性回肠炎、成人型呼吸窘迫综合征、包括灼伤或冻伤在内的热伤、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流术或肾脏分流术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后肠系膜动脉再灌注、传染性疾病或脓毒症、免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。此外，其它已知的补体相关疾病有肺部疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(归因于刺激性气体和化学物质，例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、铵和盐酸)、烟雾损伤、热损伤(例如灼伤、冻伤)、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德帕斯丘综合征、肺血管炎、微量免疫血管炎、免疫复合物相关性炎症、眼色素层炎(包括贝赫切特病和眼色素层炎的其它亚型)、抗磷脂综合征。
[1090] 在一项特定实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗补体相关疾病或障碍的应用，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏病、多发性硬化、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜性增生性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
[1091] 在一项特定实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗肾小球肾炎的应用。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过量的血尿素氮-BUN)和盐滞留，其致使水滞留，导致高血压和水肿；血尿和异常尿沉淀，包括红细胞管型；低白蛋白血症；高脂血症；和脂肪尿。在一项特定实施方案中，本发明提供了通过给有需要的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法，所述方法伴随或未伴随施用补体C5抑制剂或C5转化酶抑制剂如Soliris。
[1092] 在一项特定实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于减少与体外循环相关的免疫和/或止血系统功能异常的应用。本发明的化合物可用于任意如下操作中：所述操作涉及使来自患者血管的患者血液循环穿过导管并回流到患者血管中，所述导管具有网眼表面，所述网眼表面包含能够引起补体激活、血小板激活、白细胞激活或血小板-白细胞粘着中至少一种的材料。此类操作包括但不限于所有形式的ECC以及涉及向患者血液循环中引入人造或外源器官、组织或血管的操作。更特别是，所述操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植操作和胰岛细胞移植操作。
[1093] 以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度(℃)给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、典型地在约15mmHg至100mmHg(=20-133mbar)下进行。
终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
[1094] 用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来产生(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。而且，本发明的化合物还可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的那样来产生。
[1095] 尤其可使用以下的体外测试
[1096] 人补体因子D试验：方法1
[1097] 将重组人D因子(在大肠杆菌中表达，使用标准方法纯化)以10nM浓度与不同浓度的测试化合物一起在室温在0.1M Hepes缓冲液(pH7.5，含1mM MgCl2、1M NaCl和0.05%CHAPS)中孵育1小时。分别加入合成底物Z-Lys-硫代苄基和2,4-二硝基苯磺酰基-荧光素至200μM和25μM的终浓度。在微孔板分光荧光计中记录荧光的增加(在
485nm激发和在535nm发射)。由作为测试化合物浓度的函数的补体因子D-活性的抑制百分比计算IC50值。
485nm激发和在535nm发射)。由作为测试化合物浓度的函数的补体因子D-活性的抑制百分比计算IC50值。
[1098] 人补体因子D试验：方法2
[1099] 将重组人D因子(在大肠杆菌中表达，使用标准方法纯化)以10nM浓度与不同浓度的测试化合物一起在室温在0.1M PBS(pH7.4，含7.5mMMgCl2和0.075%(w/v)CHAPS)中孵育1小时。加入眼镜蛇蛇毒因子和人补体因子B底物复合物至200nM的终浓度。在室温孵育1小时后，通过加入0.1M碳酸钠缓冲液(pH9.0，含0.15M NaCl和40mM EDTA)使酶反应停止。通过酶联免疫吸附测定法对反应产物Ba进行定量。由作为测试化合物浓度的函数的D因子活性的抑制百分比计算IC50值。
[1100] 以下实施例代表本发明的优选的实施方案，其用于阐述本发明而不限制其范围。
[1101] 缩略语：
[1102]
[1103]
[1104]
[1105] 商标
[1106]
[1107] 以摄氏度测定温度。除非另外指出，否则反应在室温进行。
[1108] 分相器：Biotage-Isolute分相器(部件编号：120-1908-F用于70mL，部件编号：120-1909-J用于150mL)
[1109] TLC条件：TLC的Rf值在5x10cm TLC板(硅胶F254,Merck,达姆施塔特,德国)上进行测定。
[1110] HPLC条件：
[1111] 使用Agilent1100或1200系列设备进行HPLC。使用Agilent1100系列设备测定质谱和LC/MS。
[1112] a:Waters Symmetry C18,3.5um,2.1x50mm,20-95%CH3CN/H2O/3.5min,95%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:0.6mL/min
[1113] b:Agilent Eclipse XDB-C18 ；1.8um ；4.6x50mm 20-100%CH3CN/H2O/6min,100%CH3CN/1.5min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:1mL/min
[1114] c.Agilent Eclipse XDB-C18,1.8um,4.6x50mm,5-100%CH3CN/H2O/6min,100%CH3CN/1.5min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:1mL/min
[1115] d.Waters XBridge C18,2.5um,3x30mm,10-95%CH3CN/H2O/1.7min/流速:1.4mL/min,95%CH3CN/流速:0.7min/1.6mL/min,含0.05%TFA的CH3CN,含0.05%TFA和5%CH3CN的H2O
[1116] e.Waters XBridge C18,2.5um,3x30mm,1%CH3CN/H2O/0.5min/ 流 速 :1.4mL/min,1-95%CH3CN/H2O/1.7min/流速:1.4mL/min,95%CH3CN/流 速:0.7min/1.6mL/min,含0.05%TFA的CH3CN,含0.05%TFA和5%CH3CN的H2O
[1117] f.Waters Sunfire C18,2.5um,3x30mm,10-98%进行2.5min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:1.4mL/min
[1118] g.Waters Sunfire C18,2.5um,3x30mm,0-10% 进 行 0.5min,10-98% 进 行2.5min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:1.4mL/min
[1119] h.Waters Sunfire C18,2.5um,3x30mm,10-98%进行4.5min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:1.4mL/min
[1120] i.Waters Sunfire C18,5um,21x50mm,20-95%CH3CN/H2O/3.5min,95%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:0.6mL/min
[1121] j.Waters Atlantis ；2.1x30mm,20-95%CH3CN/H2O/2.5min,95%CH3CN/H2O/0.05min,20-95-20%CH3CN/H2O/0.45min CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:0.6mL/min[1122] k.Agilent Eclipse XDB-C18 ；1.8um ；2.1x30mm5-100%CH3CN/H2O/3min,100%CH3CN/0.75min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:0.6mL/min
[1123] l.Agilent Eclipse XDB-C18 ；1.8um ；2.1x30mm20-100%CH3CN/H2O/3min,100%CH3CN/0.75min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:0.6mL/min
[1124] UPLC条件:
[1125] m.UPLC/MS:Waters Acquity；UPLC 柱 :Waters Acquility HSS T3；1.8um；2.1x50mm10-95%CH3CN/H2O/1.5min,含0.05%HCOOH的H2O和含0.04%HCOOH+3.75mM NH4OAc的CH3CN，流速1.2mL/min
[1126] 在化合物的名称中所示的星号(*)指示外消旋混合物。
[1127] 部分A：被取代的芳族或杂芳族结构单元的合成
[1128] 流程A1：用于制备各种异氰酸酯结构单元的通用方案
[1129]
[1130] 3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1131]
[1132] A.1H-吲哚-3-甲酸苄酯
[1133] 在氮气气氛下在0℃向1H-吲哚-3-甲酸(5g,31mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入碳酸铯(11g,31mmol)和苄基溴(4.05mL,34.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌48h，倾入水中。加入EtOAc，分离各层，将水层用EtOAc反萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于Et2O中，将所得沉淀滤出，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.55；MS(LC-MS):252.1[M+H]+,274.0[M+Na]+,525.1[2M+Na]+,250.1[M-H]-；tR(HPLC条件a)3.77min。
[1134] B.1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯
[1135] 在5℃向1H-吲哚-3-甲酸苄酯(3.5g,13.9mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入NaH(60%在矿物油中，557mg,13.9mmol)。将混合物在5℃搅拌30min，随后缓慢滴加氯磺酰异氰酸酯(2.42mL,27.9mmol)，保持温度在5℃至10℃之间。将浅黄色溶液于室温再搅拌3.5h。加入乙酸(22.5mL)(放热)，将所得溶液于室温搅拌1.5h，随后加入方冰块和水(100mL)。将白色浓稠的混悬液于室温搅拌30min，将沉淀滤出，溶于MeOH中，再次滤出，得到预期化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.64(s,1H),8.29(d,1H),8.04(d,1H),7.90(m,2H),7.50(d,2H),7.42(t,2H),7.36-7.30(m,3H),5.38(s,2H)。
[1136] C.1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸
[1137] 将1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯(1.33g,4.52mmol)溶于DMF/THF 1:1的混合物(28mL)中，加入Pd/C(10%,250mg)，将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物进一步在氢气气氛下搅拌过夜，经Celite垫除去催化剂，用THF洗涤。将溶剂在高真空下浓缩，得到微黄色固体，将其溶于Et2O中，过滤，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)12.6(m,1H),8.54(bs,1H),8.28(d,1H),8.05(d,1H),7.85(m,2H),7.34-7.27(m,2H)。
[1138] D.3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1139] 在氮气下向1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸(1.31g,6.42mmol)在甲苯(30mL,也可以使用CH2Cl2代替甲苯)中的混悬液中加入Et3N(893μl,6.42mmol)。15分钟后加入DPPA(1.54mL,6.42mmol)，将反应混合物于室温进一步搅拌过夜。将甲苯浓缩，将残余物溶于CH2Cl2中，将沉淀滤出，得到酰叠氮中间体(565mg)。加入甲苯(20mL)，将混悬液在氮气气氛下回流1.5h直至TLC检测不到更多的酰叠氮。将甲苯在真空下浓缩，将预期异氰酸酯未经进一步纯化直接用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.18(d,1H),7.61(d,1H),7.44(t,1H),7.35(t,1H),7.23(s,1H),5.39(bs,2H)。
[1140] 3-异氰酰基-6-甲氧基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1141]
[1142] 采用对制备3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺所述的方案(流程A1)从6-甲氧基-吲哚-3-甲酸制得标题化合物。
[1143] 1-(3-异氰酰基-吲哚-1-基)-乙酮
[1144]
[1145] A.1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯
[1146] 在0℃在氮气下向1H-吲哚-3-甲酸苄酯(600mg,2.39mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(60%在矿物油中，191mg,4.78mmol)。将混合物在0℃搅拌20min，加入乙酰氯(339μl,4.78mmol)，将所得混悬液于室温搅拌48h。将溶剂浓缩，将残余物倾入水中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc75:25)，得到预期产物，为白色固体。TLC,Rf(环己烷/EtOAc3:1)=0.38；MS(LC-MS):294.1[M+H]+,316.0[M+Na]+；tR(HPLC条件a):4.69min。
[1147] B.1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲酸
[1148] 将1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯(300mg,1.02mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入Pd/C10%(60mg)，将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气气氛下进一步搅拌2h，经Celite垫除去催化剂，用MeOH洗涤。将溶剂在真空下浓缩，得到1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲酸和1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-甲酸苄酯的比例为～7:3的混合物(经NMR测定)。该预期化合物不在本阶段纯化，而是直接用于下一步骤。1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲酸:TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.31；MS(LC-MS):204.1[M+H]+,202.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.14min。1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-甲酸苄酯:MS(LC-MS):206.1[M+H]+,228.1[M+Na]+,433.0[2M+Na]+,204.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):1.93min。
[1149] C.1-(3-异氰酰基-吲哚-1-基)-乙酮
[1150] 向1-乙酰基-1H-吲哚-3-甲酸(含约30%1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-甲酸苄酯，194mg)在甲苯(5mL)中的混悬液中加入Et3N(130μl,0.935mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌15min。加入DDPA(225μl,0.935mmol)，将反应混合物于室温进一步搅拌过夜。将甲苯在真空下浓缩，将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到预期酰叠氮中间体，为白色粉末(96mg；tR HPLC条件a:3.86min)。加入甲苯(3mL)，将混合物回流1.5h直至反应完成。将甲苯在真空下浓缩，得到预期异氰酸酯。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:2)=0.58；tR(HPLC条件a):3.92min。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):8.44(m,1H),7.56(d,1H),7.44(t,1H),7.36(t,1H),7.23(d,1H),2.60(s,3H)。
[1151] 流程A2：3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸甲基酰胺的制备
[1152]
[1153] A.吲哚-1,3-二甲酸3-苄酯1-(4-硝基-苯基)酯
[1154] 在0℃在氮气下向1H-吲哚-3-甲酸苄酯(100mg,0.398mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液中加入NaH(60%在矿物油中，32mg,0.796mmol)。将所得溶液在0℃搅拌10min，滴加至氯甲酸4-硝基苯酯(160mg,0.796mmol)在干燥THF(2mL)中的在0℃冷却的搅拌的溶液中。将所得溶液于室温在氮气下搅拌48h。将混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物相继经硅胶快速柱色谱(环己烷至环己烷/EtOAc7:3)和制备型HPLC(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20%CH3CN/H2O2.5min,20-100%CH3CN/H2O进 行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速 :20mL/min)纯化，在萃取纯的级分后得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc 1:1)=0.8；MS(LC/MS):439.0[M+Na]+；tR(HPLC条件a):4.58min。
[1155] B.1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯
[1156] 向吲哚-1,3-二甲酸3-苄酯1-(4-硝基-苯基)酯(45mg,0.108mmol)在干燥THF(1mL)中的溶液中加入甲胺(2M在THF中，270μl,0.54mmol)，将反应混合物于室温搅拌15min。将混合物浓缩，将残余物溶于Et2O中，过滤，得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.52；MS(LC/MS):309.1[M+H]+,331.1[M+Na]+,639.2[2M+Na]+,353.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.86min。
[1157] C.1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸
[1158] 向溶于MeOH/CH2Cl21-1的混合物(4mL)中的1-甲基氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸苄酯(115mg,0.373mmol)中加入Pd/C10%(20mg)，将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气气氛下进一步搅拌1h。将混合物置于氮气气氛下，经Celite垫除去催化剂，用MeOH洗涤。将溶剂在真空下浓缩，得到预期化合物。MS(LC/MS):219.1[M+H]+；tR(HPLC条件a):2.54min。
[1159] D.3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸甲基酰胺
[1160] 将 1- 甲 基 氨 甲 酰 基 -1H- 吲 哚 -3- 甲 酸 (80mg,0.367mmol) 和Et3N(51μl,0.367mmol)在甲苯/THF1/1的混合物(4mL)中的溶液于室温在氮气下搅拌30min。加入DPPA(90%,88μl,0.367mmol)，将反应混合物于室温在氮气下进一步搅拌过夜。
将溶剂在真空下浓缩，将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1-1)，得到酰叠氮中间体，为白色结晶(83mg,tR(HPLC条件a):3.40min)。将酰叠氮中间体在甲苯(2mL)中回流1h，将溶剂浓缩后得到预期异氰酸酯。将化合物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
将溶剂在真空下浓缩，将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1-1)，得到酰叠氮中间体，为白色结晶(83mg,tR(HPLC条件a):3.40min)。将酰叠氮中间体在甲苯(2mL)中回流1h，将溶剂浓缩后得到预期异氰酸酯。将化合物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1161] 流程A3：6-乙基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺的制备
[1162]
[1163] A.6-乙烯基-1H-吲哚-3-甲醛
[1164] 将6-溴吲哚-3-甲醛(5g,22.3mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(4.48g,33.5mmol)、PdCl2(396mg,2.23mmol)、PPh3(1.75mg,6.7mmol)和Cs2CO3(2.18mg,66.9mmol)在置于氮气气氛下的500mL烧瓶中合并。加入THF(135mL)和H2O(15mL)，将黄色溶液在85℃加热2天。使反应混合物冷却至室温，加入水，将混合物用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.4；MS(LC/MS):172.0[M+H]+170.1[M-H]-；
tR(HPLC条件a):2.95min。
tR(HPLC条件a):2.95min。
[1165] B.6-乙基-1H-吲哚-3-甲醛
[1166] 将6-乙烯基-1H-吲哚-3-甲醛(1.5g,8.76mmol)溶于THF(45mL)中，加入Pd/C10%(300mg)，将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气气氛下进一步搅拌4h，经Celite垫除去催化剂，用THF洗涤。将溶剂在真空下浓缩，将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.40；MS(LC/MS):174.1[M+H]+,196.1[M+Na]+,172.1[M-H]-；
tR(HPLC条件a):3.05min。
tR(HPLC条件a):3.05min。
[1167] C.6-乙基-3-甲酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1168] 在氮气下向冷却至5℃的NaH(60%在矿物油中，259mg,6.47mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢加入6-乙基-1H-吲哚-3-甲醛(1.12g,6.47mmol)在THF(20mL)中的溶液，将混合物在5℃搅拌30min。保持内部温度为5℃至10℃之间的同时滴加氯磺酰异氰酸酯(1.12mL,12.9mmol)，将溶液于室温进一步搅拌过夜。加入乙酸(15mL)(略微放热)，将溶液于室温搅拌1.5h。加入冰块和水(25mL)，将溶液于室温进一步搅拌30min。加入水，将混合物用EtOAc萃取。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至EtOAc)，得到预期化合物。LC/MS:290.0[M+H]+,312.0[M+Na]+；tR(HPLC条件a):3.02min。
[1169] D.1-氨甲酰基-6-乙基-1H-吲哚-3-甲酸
[1170] 将6-乙基-3-甲酰基-吲哚-1-甲酸酰胺(720mg,3.33mmol)溶于THF(60mL)和叔丁醇(18mL)的混合物中。加入2-甲基-2-丁烯(2M在THF中的溶液，66.6mL,133mmol)，随后加入NaClO2(80%，3.76g,33.3mmol)和NaH2PO4(3.20g,26.6mmol)的水(16mL)溶液。将所得溶液于室温搅拌4h，将THF浓缩。加入EtOAc，分离各层。通过加入HCl1N将水层酸化，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:环己烷至EtOAc至CH2Cl2/MeOH8:2)，得到预期化合物。tR(HPLC条件a):2.17min。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm):12.9(m,1H),8.81(s,1H),8.66(bs,1H),8.23(d,1H),),8.09(m,2H),7.70(dd,1H)。
[1171] E.6-乙基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1172] 向1-氨甲酰基-6-乙基-1H-吲哚-3-甲酸(330mg,1.42mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.198mL,1.42mmol)，将所得混悬液于室温在氮气下搅拌15min。加入DPPA(0.34mL,1.42mmol)，将反应混合物于室温进一步搅拌3h。TLC显示反应完成。将混合物浓缩，加入CH2Cl2，将混悬液过滤，得到酰叠氮中间体。加入甲苯(4mL)，将反应混合物回流3h。将粗化合物直接用于下一步骤。
[1173] 流程A4：对制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺所述的通用方案[1174]
[1175] A.5-烯丙氧基-1H-吲哚
[1176] 在 氮 气 气 氛 下 在0 ℃ 向5- 羟 基 吲 哚 (1.23g,9.24mmol)和 碳 酸 铯(3.01g,9.24mmol)在DMF(40mL)中的混悬液中加入溴丙烯(879μl,10.16mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，倾入水中，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc9:1)，得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.76；tR(条件a):3.46min。
[1177] B.5-烯丙氧基-1H-吲哚-3-甲醛
[1178] 在0℃在氮气下向草酰氯(1.22mL,14.1mmol)在干燥CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入干燥DMF(1.3mL)在干燥CH2Cl2(20mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30min，加入5-烯丙氧基-1H-吲哚(1.25g,7.22mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。使所得溶液达到室温，搅拌4h。将溶剂浓缩，将残余物溶于THF(35mL)和20%醋酸铵水溶液(48mL)中，在回流下加热30min，冷却，用饱和NaHCO3水溶液处理，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗固体溶于CH2Cl2中，过滤，得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:2)=0.56；MS(LC/MS):202.0[M+H]+,224.1[M+Na]+,200.1[M-H]-,159.1[M-H-烯丙基]-；tR(HPLC条件a):2.89min。
[1179] C.5-烯丙氧基-3-甲酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1180] 在氮气气氛下在5℃向NaH(60%在矿物油中，352mg,8.79mmol)在THF(12mL)中的混悬液中加入5-烯丙氧基-1H-吲哚-3-甲醛(1.18g,5.86mmol)在THF(28mL)中的溶液，将所得混合物在5℃搅拌30min，随后缓慢加入氯磺酰异氰酸酯(11.02mL,11.7mmol)，同时保持温度在5℃至10℃之间。将溶液于室温进一步搅拌4h，加入乙酸(11mL)，将溶液于室温搅拌1h。加入冰块和水(100mL)，将混合物于室温搅拌30min。将溶液用EtOAc萃取两次，将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(100%环己烷至100%EtOAc)，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:2)=0.36；MS(LC/MS):245.1[M+H]+,267.0[M+Na]+,200.1[M-CONH2]-；tR(HPLC条件a):2.95min。
[1181] D.5-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸
[1182] 将5-烯丙氧基-3-甲酰基-吲哚-1-甲酸酰胺(530mg,2.17mmol)溶于THF(38mL)和叔丁醇(12mL)的混合物中。加入2-甲基-2-丁烯在THF(40mL,80mmol)中的2M溶液，随后加入NaClO2(80%，2.45g,21.7mmol)和NaH2PO4(2.08g,17.4mmol)的水(9.5mL)溶液。将所得溶液于室温搅拌1h，直至原料消耗。加入HCl1N(3mL)，将有机溶剂浓缩。将剩余的水层过滤，将所得沉淀用水和Et2O洗涤，得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:2)=0.08；LC/MS:261.1[M+H]+,259.0[M-H]-,216.1[M-CONH2]-,519.1[2M-H]-；tR(HPLC条件a):2.8min。
[1183] E.5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1184] 向5-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸(500mg,1.92mmol)在THF(10mL)中的混悬液中加入Et3N(267μl,1.92mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌15min。加入DDPA(462μl,1.92mmol)，将反应混合物于室温在氮气下再搅拌1h。TLC显示原料的消耗。将THF浓缩，将残余物溶于CH2Cl2中，过滤，得到粗酰叠氮中间体(TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:2)=0.65；tR(HPLC条件a):3.50min)。将酰叠氮中间体混悬于甲苯(7mL)中，在氮气下回流2h直至反应完成。将粗异氰酸酯直接用于下一步骤。
[1185] 6-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1186]
[1187] 使用流程A4中为制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺所述的方案由6-羟基-吲哚制得标题化合物。
[1188] 6-甲基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1189]
[1190] 使用为流程A4中的步骤C、D和E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由6-甲基-1H-吲哚-3-甲醛制得标题化合物。
[1191] 6-溴-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1192]
[1193] 使用为流程A4中的步骤C、D和E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由6-溴-1H-吲哚-3-甲醛制得标题化合物。
[1194] 6-氯-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1195]
[1196] 使用为流程A4中的步骤B-E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由6-氯吲哚制得标题化合物。
[1197] 6-三氟甲基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1198]
[1199] 使用为流程A4中的步骤B-E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由6-三氟甲基吲哚制得标题化合物，不同的是酰叠氮中间体在1,2-二甲氧基乙烷中而非在甲苯中制备。
[1200] 5-氟-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1201]
[1202] 使用为流程A4中的步骤C、D和E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由5-氟-1H-吲哚-3-甲醛制得标题化合物。
[1203] 6-氟-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1204]
[1205] 使用为流程A4中的步骤C、D和E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由6-氟-1H-吲哚-3-甲醛[2795-41-7]制得标题化合物。
[1206] 3-异氰酰基-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1207]
[1208] 使用为流程A4中的步骤C、D和E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛制得标题化合物。
[1209] 6-苄氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1210]
[1211] 使用为流程A4中的步骤B-E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由6-苄氧基吲哚制得标题化合物。
[1212] 6-二氟甲氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺
[1213]
[1214] 使用为流程A4中的步骤B-E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由6-二氟甲氧基-1H-吲哚[200207-21-2]制得标题化合物。
[1215] 6-二氟甲氧基-3-异氰酰基-1H-吲哚
[1216]
[1217] 向1-氨甲酰基-6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸(180mg,0.66mmol)在THF(6mL)中的混悬液中加入Et3N(111μl,0.8mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌10min。加入DDPA(220μl,0.8mmol)，将反应混合物于室温在氮气下再搅拌3h。TLC显示原料的消耗。将反应混合物浓缩，将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc4:1至1:1)，得到6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基叠氮(MS:251[M-H]-；tR(HPLC条件k):3.57min)和1-氨甲酰基-6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基叠氮(MS:251[M-CONH2]-；268[M-N2]+；tR(HPLC条件k):3.46min)。将6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基叠氮中间体混悬于甲苯(6mL)中，在氮气下回流3h直至反应完成。将粗异氰酸酯直接用于下一步骤。
[1218] 1-氨甲酰基-6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸
[1219] 使用为流程A4中的步骤B-D(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由6-二氟甲氧基-1H-吲哚[200207-21-2]制得标题化合物。
[1220] 3-异氰酰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺
[1221]
[1222] 使用为流程A4中的步骤B-E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚制得标题化合物。
[1223] 5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚
[1224] 将5-羟基吲哚(5g,15mmol)溶于丙酮(75mL)中，加入碳酸铯(5.38g,16.5mmol)和2-溴乙基甲基醚(1.55mL,16.5mmol)，将反应混合物在回流下在氮气下搅拌过夜。将丙酮浓缩。将残余物溶于水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc7/3)，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.6；MS(LC-MS):192.1[M+H]+,214.0[M+Na]+,405.1[2M+Na]+；
tR(HPLC条件f):1.56min。
tR(HPLC条件f):1.56min。
[1225] (1-氨甲酰基-3-异氰酰基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯
[1226]
[1227] 使用为流程A4中的步骤B-E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由(1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯制得标题化合物。
[1228] (1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯
[1229] 将5-羟基吲哚(5.07g,38.1mmol)和碳酸铯(12.4g,38.1mmol)在丙酮(150mL)中的溶液冷却至0℃，加入溴乙酸甲酯(3.96mL,41.9mmol)。然后将反应混合物于室温在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩。将残余物用水稀释，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得固体溶于Et2O中，过滤，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.55；MS(LC-MS):206.1[M+H]+,433.0[2M+Na]+；tR(HPLC条件f):1.64min。
[1230] (1-氨甲酰基-3-异氰酰基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯
[1231]
[1232] 使用为制备(1-氨甲酰基-3-异氰酰基-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯所述的方案由(1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯制得标题化合物。
[1233] (1-氨甲酰基-3-异氰酰基-1H-吲哚-6-基)-乙酸乙酯
[1234]
[1235] 使用为流程A4中的步骤B-E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由(1H-吲哚-6-基)-乙酸乙酯制得标题化合物。
[1236] (1H-吲哚-6-基)-乙酸乙酯
[1237] 向6-乙氧基羰基甲基-吲哚-1-甲酸甲酯(965mg,3.25mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入二甲胺(～5.6M在EtOH中，24.4mL,48.8mmol)，将溶液于室温搅拌过夜。将EtOH浓缩，将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc85:15)，得到预期物质。MS(UPLC):204.2[M+H]+,221.2[M+NH4]+,248.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.87min。
[1238] 6-乙氧基羰基甲基-吲哚-1-甲酸甲酯
[1239] 将 6- 溴- 吲 哚 -1- 甲 酸 甲 酯 (1.12g,4.43mmol)、乙 酰 乙 酸 乙 酯(1.23mL,9.74mmol)、乙酸钯(20mg,0.089mmol)、2-二-叔丁基膦-2′-甲基联苯(55mg,0.177mmol)和K3PO4(2.58g,12.2mmol)在甲苯(6mL)中的混合物在氮气下在100℃加热过夜。将反应混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc93:7)，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc4:1)=0.3；MS(UPLC):262.2[M+H]+,279.2[M+NH4]+,284.2[M+Na]+,523.3[M+Na]+,545.3[2M+Na]+；tR(HPLC条件f):2.11min。
[1240] 6-溴-吲哚-1-甲酸甲酯
[1241] 在氮气气氛下向6-溴吲哚(1.46g,7.44mmol)在DMF(35mL)中的溶液中加入NaH(60%在矿物油中，327mg,8.19mmol)，随后加入氯甲酸甲酯(652μl,8.19mmol)，将所得溶液于室温搅拌过夜。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水再次洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc88:12)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.75；MS(UPLC):254.2/255.2[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.32min。
[1242] (1-氨甲酰基-3-异氰酰基-1H-吲哚-5-基)-乙酸乙酯
[1243]
[1244] 如对(1-氨甲酰基-3-异氰酰基-1H-吲哚-6-基)-乙酸乙酯的合成所述由5-溴吲哚制得标题化合物。
[1245] (1-氨甲酰基-3-异氰酰基-1H-吲哚-6-基)-乙酸叔丁酯
[1246]
[1247] 使用为流程A4中的步骤B-E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由(1H-吲哚-6-基)-乙酸叔丁酯制得标题化合物。
[1248] (1H-吲哚-6-基)-乙酸叔丁酯
[1249] 在氮气气氛下向6-溴吲哚(2g,10.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入KH(30%在用戊烷脱气的矿物油中，1.5g,11.22mmol)，将混合物于室温搅拌30min，随后加入稀释于THF(20mL)中的[P(t-Bu)3PdBr]2(40mg,0.051mmol)。在氮气气氛下将所得混合物加入2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(0.5M在Et2O中，22.4mL,11.2mmol)的搅拌的溶液中，将混合物于室温进一步搅拌24h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、然后用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc94:6至环己烷/EtOAc8:2)，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc4:1)=0.3；MS(UPLC):232.2[M+H]+,176.1[MH-tBu]+,249.2[M+NH4]+,463.4[2M+H]+,273.3[M+HCOO]-。
[1250] 3-异氰酰基-1H-吲哚-6-甲腈
[1251]
[1252] 向1-氨甲酰基-6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸(210mg,0.916mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入Et3N(128μl,0.916mmol)，将所得黄色混悬液于室温在氮气下搅拌15min，随后加入DDPA(220μl,0.916mmol)。将反应混合物于室温进一步搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩，经快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到6-氰基-1H-吲哚-3-羰基叠氮(TLC,Rf(EtOAc)=1)；tR(HPLC条件a):3.29min；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):12.7(bs,1H),8.45(s,1H),8.20(d,1H),8.04(bs,1H),7.62(dd,1H)。加入甲苯(4mL)，将反应混合物回流3h，得到相应的异氰酸酯，其未经纯化地用于下一步骤。
[1253] 1-氨甲酰基-6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸
[1254] 使用为流程A4中的步骤B-E(用于制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺)所述的方案由6-氰基-吲哚制得标题化合物。
[1255] 流程A5：2-苄氧基-1-(3-异氰酰基-吲哚-1-基)-乙酮的制备
[1256]
[1257] A.1-(2-苄氧基-乙酰基)-1H-吲哚-3-甲醛
[1258] 在氮气气氛下在5℃向吲哚-3-甲醛(2g,13.8mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入NaH(60%在矿物油中，551mg,13.8mmol)。将混合物在5℃搅拌30min，随后历经20分钟滴加苄氧基乙酰氯(2.6mL,16.53mmol)，同时保持内部温度在5℃至10℃之间。将所得深色溶液于室温进一步搅拌1h。由于反应没有完成，加入苄氧基乙酰氯(1mL,6.44mmol，0.5eq)和NaH(60%在矿物油中，551mg,13.8mmol)，将混合物于室温进一步搅拌3天。将反应混合物浓缩，将残余物溶于CH2Cl2中，用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc4-1)，其相应于预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.61；MS(LC/MS):294.1[M+H]+,316.1[M+Na]+；tR(HPLC条件a):3.87min。
[1259] B.1-(2-苄氧基-乙酰基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1260] 向1-(2-苄氧基-乙酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(1.53g,5.22mmol)在THF(80mL)和叔丁醇(24mL)的混合物中的溶液中加入2-甲基-2-丁烯在THF中的2M溶液(104mL,209mmol)，随后加入NaClO2(80%,5.9g,52.2mmol)和NaH2PO4(5g,41.7mmol)的水(20mL)溶液。将所得黄色溶液于室温搅拌2h。将溶剂浓缩，将水层过滤，将所得沉淀用Et2O洗涤，得到预期化合物。LC/MS:310.1[M-H]-,332.0[M+Na]+,308.0[M-H]-,617.0[2M-H]-；
tR(HPLC条件a):3.62min。
tR(HPLC条件a):3.62min。
[1261] C.2-苄氧基-1-(3-异氰酰基-吲哚-1-基)-乙酮
[1262] 于 室 温 在 氮 气 下 将 1-(2-苄 氧 基- 乙 酰 基 )-1H-吲 哚 -3-甲 酸(200mg,0.647mmol)和Et3N(90μl,0.647mmol)在甲苯(3mL)中的溶液搅拌15min。加入DDPA(90%,155μl,0.647mmol)，将反应混合物于室温进一步搅拌3h。将甲苯浓缩，得到酰叠氮中间体(TLC-Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.73；tR(HPLC条件a)=4.26min)。将粗叠氮化物在甲苯(3mL)中回流1h，将甲苯浓缩，得到预期异氰酸酯，其未经进一步纯化用于下一步骤。
[1263] 流程A6：1-异氰酰基-吲嗪-3-甲酸苄酯的制备
[1264]
[1265] A.1-苄氧基羰基甲基-吡啶鎓溴化物
[1266] 向溴乙酸苄酯(10g,43.7mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中加入吡啶(3.51mL,43.7mmol)在丙酮(20mL)中的溶液，将所得混合物在60℃在氮气下搅拌过周末。
然后使其冷却至室温，浓缩，得到预期物质。MS(LC/MS):228.1[MH]+。
然后使其冷却至室温，浓缩，得到预期物质。MS(LC/MS):228.1[MH]+。
[1267] B.吲嗪-1,3-二甲酸3-苄酯1-叔丁酯
[1268] 向1-苄氧基羰基甲基-吡啶鎓溴化物(1.50g,9.74mmol)和丙炔酸叔丁酯(1.34mL,9.74mmol)在DMF(80mL)中的混悬液中加入三乙胺(4.1mL,29.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将混合物在60℃空气气氛下剧烈搅拌4h。使溶液冷却至室温，倾入水中，用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc8:2)，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc8:2)=0.6；MS(LC/MS):725.3[2M+Na]+；tR(HPLC条件a):4.84min。
[1269] C.吲嗪-1,3-二甲酸3-苄酯
[1270] 将 吲 嗪 -1,3- 二 甲 酸 3- 苄 酯 1- 叔 丁 酯 (400mg,1.14mmol) 和TFA(872μl,11.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将粗固体溶于MeOH和CH2Cl2的混合物中，将沉淀滤出，用最小量的MeOH洗涤，得到预期化合物，为白色粉末。将滤液浓缩，经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH95:5)，再次得到预期化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.6；MS(LC/MS):296.0[M+H]+294.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.64min。
[1271] D.1-异氰酰基-吲嗪-3-甲酸苄酯
[1272] 使用流程A4的步骤E中为制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺所述的方案由吲嗪-1,3-二甲酸3-苄酯制得标题化合物。
[1273] 流程A7：3-异氰酰基-吲嗪-1-甲酸苄酯的制备
[1274]
[1275] 吲嗪-1,3-二甲酸3-烯丙酯1-苄酯
[1276] 使用流程A6的步骤A和B中为制备1-异氰酰基-吲嗪-3-甲酸苄酯所述的方案、在步骤A中使用溴乙酸烯丙酯和在步骤B中采用丙酸苄酯制得标题化合物。TLC,Rf(环己烷 /EtOAc1:1)=0.8；MS(LC/MS):336.1[M+H]+,358.1[M+Na]+,693.2[2M+Na]+；tR(HPLC 条件a):4.55min。
[1277] A.吲嗪-1,3-二甲酸1-苄酯
[1278] 向吲嗪-1,3-二甲酸3-烯丙酯1-苄酯(300mg,0.895mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(34.5mg,0.09mmol)和吗啉(260mg,8.95mmol)。将反应混合物于室温在氮气气氛下搅拌30min。将反应混合物在EtOAC中稀释，用HCl 1N萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到预期化合物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.4:MS(LC/MS):294.0[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.62min。
[1279] B.3-异氰酰基-吲嗪-1-甲酸苄酯
[1280] 使用流程A4的步骤E中为制备5-烯丙氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺所述的方案由吲嗪-1,3-二甲酸1-苄酯制得标题化合物。
[1281] 流程A8：(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸的制备
[1282]
[1283] A.(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯
[1284] 在氩气下在0℃向(1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯(2.5g,12.30mmol)在THF(58mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60%在矿物油中，0.354g,14.8mmol)。将深棕色溶液在0℃搅拌45min，随后滴加氯磺酰异氰酸酯(2.14mL,24.6mmol)。在搅拌下使反应混合物温至室温过夜。然后将乙酸(3mL)加入混合物中，将其于室温搅拌20min。将冰加入混合物中，将其搅拌60min，然后用水稀释，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(分相器)，真空下浓缩。将残余的油状物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:3至2:3)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc/环己烷1:1)=0.35；MS:247[M+H]+,493[2M+H]+；tR(HPLC条件b)3.51min。
[1285] B.(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸
[1286] 向(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯在甲醇(61mL)和水(6.1mL)中的混悬液中加入1N NaOH水溶液(12.2mL,12.2mmol)，将所得黄色溶液于室温搅拌4h。将反应混合物减压浓缩，将残余物混悬于HCl1N中。将含水混合物用EtOAC(3x)萃取，将合并的有机萃取物干燥(分相器)，真空下浓缩。将粗产物未经任何进一步纯化地直接用于下一步骤。MS:219[M+H]+,437[2M+H]+；tR(HPLC条件b)2.16min。
[1287] (1-氨甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸
[1288]
[1289] 以如用于(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸的流程A8步骤B所述的类似的方式由(1-氨甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯起始制得标题化合物。将萃取后处理后所得粗产物(微褐色固体)未经纯化直接用于下一步骤。MS:233[M+H]+；tR(HPLC条件b)3.26min。
[1290] (1-氨甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯
[1291] 以如流程A8步骤A中所述的类似的方式由(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯[21909-49-9](1.20g,5.52mmol)、NaH(60%在矿物油中，331mg,8.28mmol)和氯磺酰异氰酸酯(0.959mL,11.1mmol)起始制得标题化合物。经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:4至1:1)，得到微黄色固体。TLC,Rf(EtOAc/环己烷1:1)=0.31；MS:261[M+H]+；tR(HPLC条件b)3.54min。
[1292] (1-氨甲酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸
[1293]
[1294] 以如用于(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸的流程A8步骤B所述的类似的方式由(1-氨甲酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯起始制得标题化合物。将萃取后处理后所得粗产物(微黄色固体)未经纯化直接用于下一步骤。MS:236.9[M+H]+；tR(HPLC条件b)2.4min。
[1295] (1-氨甲酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙酯
[1296] 以如流程A8步骤A中所述的类似的方式由(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯[497258-29-4](150mg,0.724mmol)、NaH(60%在矿物油中，37.4mg,0.869mmol)和氯磺酰异氰酸酯(0.126mL,1.45mmol)起始制得标题化合物。经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷，梯度1:3至2:3)，得到标题化合物。TLC,Rf(EtOAc/环己烷1:1)=0.16；MS:261[M+H]+,501[2M+H]+；tR(HPLC条件b)3.2min。
[1297] (1-氨甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酸
[1298]
[1299] 根据用于制备(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸的流程A8所述的方案由5-甲氧基-3-吲哚基乙酸甲酯制得。Rf,TLC(EtOAC)=0.2；MS(LC/MS):248.9[M+H]+,271.0[M+Na]+,247.1[M-H]-,495.1[2M-H]-,204.1[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.54min。
[1300] 5-甲氧基-3-吲哚基乙酸甲酯
[1301] 向5-甲氧基-3-吲哚基乙酸(500mg,2.44mmol)在CH2Cl2(7mL)中的混悬液中加入DCC(553mg,2.68mmol)、DMAP(30mg,0.244mmol)和甲醇(99μl,2.44mmol)。将所得白色混悬液于室温在氮气下搅拌2.5h。将混合物过滤，将滤液浓缩，得到棕色油状物，将其经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc8-2)，得到预期物质，为棕色油状物。TLC,Rf(EtOAc)=0.82；MS(LC-MS):220.0[M+H]+,242.1[M+Na]+,461.0[2M+Na]+,218.1[M-H]-；tR(HPLC条件f)3.2min。
[1302] 流程A9：[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸
[1303]
[1304] A.(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯
[1305] 在-5℃在氮气下向草酰氯(3.18mL,37.6mmol)在干燥乙醚(50mL)中的溶液中历经15min少量多次地加入5-羟基吲哚(2.5g,18.8mmol)，将所得混合物于室温搅拌30min。将混悬液过滤，将残余物用Et2O洗涤。小心加入干燥MeOH(60mL)，将所得混合物于室温搅拌
1h。将混悬液过滤，用MeOH和Et2O相继洗涤，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.75；MS(LC-MS):220.0[M+H]+,242.1[M+Na]+,461.0[2M+Na]+,218.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.02min。
1h。将混悬液过滤，用MeOH和Et2O相继洗涤，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.75；MS(LC-MS):220.0[M+H]+,242.1[M+Na]+,461.0[2M+Na]+,218.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.02min。
[1306] B.(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯
[1307] 向(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(1g,4.56mmol)在二噁烷(14mL)中的混悬液中加入Pd/C10%(400mg)和NaH2PO2.H2O(4.84g,45.6mmol)在水(2.35mL)中的溶液。将反应混合物搅拌，加热至回流达1.5h。完成后将反应混合物冷却至室温，通过Celite垫过滤除去催化剂，用MeOH洗涤。将溶剂浓缩，将残余物溶于CH2Cl2中，用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.85；MS(LC-MS):206.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):10.64(bs,1H),8.64(s,1H),7.14(m,2H),6.78(d,1H),6.6
0(dd,1H),3.65(s,3H),3.58(s,2H)。
0(dd,1H),3.65(s,3H),3.58(s,2H)。
[1308] C.[5-(2-乙酰氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯
[1309] 向(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(670mg,3.26mmol)在丙酮(15mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.17g,3.59mmol)和乙酸2-溴乙基酯(395μl,3.59mmol)。将混悬液在氮气下回流过夜。将丙酮浓缩，将残余物溶于水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc6:4)，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.45；MS(LC-MS):292.1[M+H]+,314.0[M+Na]+,290.0[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.70min。
[1310] D.5-(2-乙酰氧基-乙氧基)-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯
[1311] 在氮气气氛下将NaH(60%在矿物油中，43mg,1.06mmol)在THF(2.5mL)中的混悬液冷却至5℃，加入[5-(2-乙酰氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(249mg,0.71mmol)在THF(2.5mL)中的溶液。将混合物搅拌30min，随后在5℃缓慢加入氯磺酰异氰酸酯(123μl,1.42mmol)。然后将所得溶液搅拌过夜，使温度缓慢达到室温。
加入乙酸(1.3mL)，将溶液于室温搅拌1h，随后加入冰和水(16mL)。将混合物于室温进一步搅拌30min，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(100%环己烷至100%EtOAc)，得到预期物质。
TLC,Rf(EtOAc)=0.7；MS(LC-MS):335.0[M+H]+,357.1[M+Na]+,333.1[M-H]-,290.0[M-CONH2]-,379.0[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.63min。
加入乙酸(1.3mL)，将溶液于室温搅拌1h，随后加入冰和水(16mL)。将混合物于室温进一步搅拌30min，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(100%环己烷至100%EtOAc)，得到预期物质。
TLC,Rf(EtOAc)=0.7；MS(LC-MS):335.0[M+H]+,357.1[M+Na]+,333.1[M-H]-,290.0[M-CONH2]-,379.0[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.63min。
[1312] E.[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸
[1313] 将5-(2-乙酰氧基-乙氧基)-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基]-乙酸甲酯(54mg,0.153mmol)溶于MeOH(1.3mL)和H2O(130μL)中。加入NaOH1N(307μl,0.307mmol)，将混合物于室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，将粗品倾入HCl1N中，用CH2Cl2萃取两次。沉淀在水层中形成，将其滤出，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.15；MS(LC/MS):279.1[M+H]+,301.0[M+Na]+,277.0[M-H]-,233.9[M-CONH2]-；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):12.4(bs,1H),8.13(d,1H),7.73(s,1H),7.43(bs,2H),7.05(d,1H),6.89(dd,1H),4.0(t,2H),3.74(t,2H),3.64(d,2H)。
[1314] (6-叔丁氧基羰基甲基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸
[1315]
[1316] 根据用于制备[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸的流程A9步骤A、B、D、E所述的方案由(1H-吲哚-6-基)-乙酸叔丁酯(为制备(1-氨甲酰基-3-异氰酰基-1H-吲哚-6-基)-乙酸叔丁酯所述)制得标题化合物。MS(LC/MS):350.2/352.2[M+NH4]+,687.2/689.2[2M+Na]+,277.0/279.0[MH-tBu]+,288.0/290.0[M-CONH2]-,376.9/378.8[M+HCOO]-,662.8/664.7[2M-H]-；tR(HPLC条件f):1.79min。
[1317] 1-羧甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯
[1318]
[1319] 将1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(700mg,2.31mmol)溶于CH2Cl2(12mL)中，加入TFA(2.65mL,34.6mmol)，将溶液于室温搅拌过周末。加入CH2Cl2和水，分离各层，将水层用CH2Cl2(2x)再萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到预期化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.62；MS(LC/MS):248.1[M+H]+,246.0[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.03min。
[1320] 1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯
[1321] 在 氮 气 下 向 1H- 吲 哚 -3-甲 酸 乙 酯 (800mg,4.23mmol) 和 碳 酸 钾(1.34g,9.72mmol)在CH3CN(21mL)中的混悬液中加入溴乙酸叔丁酯(875μl,5.92mmol)，将反应混合物在回流下加热过夜。使反应混合物冷却至室温，加入EtOAc和水，分离各层，将水层用EtOAc再萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到预期化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.77；MS(LC/MS):304.1[M+H]+,302.0[M-H]-；tR(HPLC条件a):4.01min。
[1322] 流程A10：(3-氨甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸的制备
[1323]
[1324] A.1-叔丁氧基羰基甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸
[1325] 向6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸(1g,5.23mmol)在DMF(35mL)中的冰冷却的混悬液中一次性加入NaH(60%在油中的混悬物；0.523g,13.1mmol)，将混合物在0℃搅拌30min。然后滴加2-溴乙酸叔丁酯(0.85mL,5.75mmol)，于室温继续搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl将反应混合物中和，然后通过加入0.1N HCl将溶液调节至pH=2-3。将水层用CH2Cl2重复萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(分相器)，真空下浓缩。将残余物溶于少量的甲醇中，随后加入水直至沉淀出固体。将沉淀过滤，用水洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):306[M+H]+,328[M+Na]+；tR(HPLC条件c):4.67min。
[1326] B.(3-氨甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
[1327] 向1-叔丁氧基羰基甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸(500mg,1.28mmol)在DMF(6mL)中的混合物中相继加入NH4Cl(137mg,2.55mmol)、HBTU(1.21g,3.19mmol)和DIPEA(0.90mL,5.11mmol)，于室温继续搅拌16h。将另外的NH4Cl(2当量)和DIPEA(4当量)的等分试样加入反应混合物中。搅拌16h后，加入水，将水层用EtOAc重复萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(分相器)，真空下浓缩。经制备型HPLC纯化(Macherey Nagel,VP250/40,C18nucleosil100-10,洗脱剂:20-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，将纯化的级分冻干，得到标题化合物，为米黄色固体。MS:305[M+H]+,609[2M+H]+；tR(HPLC条件c):4.26min。
[1328] C.(3-氨甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1329] 于室温向(3-氨甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(300mg,0.99mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液中加入TFA(4.5mL)，继续搅拌2h。然后将甲醇加入反应混合物中，在真空下除去挥发物。将残余物溶于甲醇中，减压浓缩，得到标题化合物，为灰色固体:MS:249[M+H]+,497[2M+H]+；tR(HPLC条件c):2.86min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一反应步骤。
[1330] 流程A11：(3-氨甲酰基-5-氯-吲哚-1-基)-乙酸的制备
[1331]
[1332] A.(5-氯-3-甲酰基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
[1333] 于 室 温 向 5- 氯 -1H- 吲 哚 -3- 甲 醛 [827-01-0](500mg,2.78mmol)和K2CO3(885mg,6.40mmol) 在(14mL) 中 的 混 悬 液 中 滴 加2- 溴 乙 酸 叔 丁 酯(0.576mL,3.90mmol)。然后将所得混合物加热至回流达18h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc和水稀释。将有机层分离，然后用水(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(分相器)，真空下浓缩，得到粗标题化合物。MS(LC/MS):294[M+H]+；tR(HPLC条件b):5.45min。将产物未经进一步纯化用于下一反应步骤。
[1334] B.1-叔丁氧基羰基甲基-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸
[1335] 向(5-氯-3-甲 酰基-吲 哚-1-基)-乙 酸叔 丁酯(902mg,2.92mmol) 在THF(12mL)和叔丁醇(4.80mL)中的溶液中相继加入2-甲基-2-丁烯(9.27mL,88.0mmol)、NaClO2(2.64g,29.2mmol)和磷酸二氢钠(2.80g,23.3mmol)在水(4.80mL)中的溶液，随后于室温搅拌18h。将反应混合物用0.1N HCl(pH2至3)酸化，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物干燥(分相器)，真空下浓缩。将残余物用乙醚研磨，将固体滤出，用乙醚洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):310[M+H]+；tR(HPLC条件b):5.16min。
[1336] C.(3-氨甲酰基-5-氯-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
[1337] 向1-叔丁氧基羰基甲基-5-氯-1H-吲哚-3-甲酸(400mg,1.29mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中相继加入NH4Cl(138mg,2.58mmol)、HBTU(1.22g,3.23mmol)和DIPEA(0.902mL,5.17mmol)。于室温继续搅拌16h。将另外的NH4Cl(2当量)和DIPEA(4当量)的等分试样加入反应混合物中。搅拌4h后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，将溶液用水(2x)、0.1N HCl水溶液(2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤，干燥(分相器)，真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷，梯度2:1至1:0)，得到标题化合物，为白色固体。TLC Rf(EtOAc/环己烷2:1)=0.20；MS(LC/MS):309[M+H]+,617[2M+H]+；
tR(HPLC条件b):4.75min。
tR(HPLC条件b):4.75min。
[1338] D.(3-氨甲酰基-5-氯-吲哚-1-基)-乙酸
[1339] 于室温向(3-氨甲酰基-5-氯-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(455mg,0.973mmol)在CH2Cl2(6.0mL)中的溶液中加入TFA(3.0mL)，继续搅拌2h。然后将甲醇加入反应混合物中，在真空下除去挥发物。将残余物溶于甲醇中，再次减压浓缩。将残余物溶于1N NaOH水溶液中，用CH2Cl2(3x)洗涤。通过加入6N HCl水溶液将水相酸化至pH2，形成白色混悬液。将沉淀滤出，用水洗涤，在真空下干燥，得到粗标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):253[M+H]+,505[2M+H]+；tR(HPLC条件b):3.99min。将产物未经进一步纯化用于下一反应步骤。
[1340] (3-氨甲酰基-7-氯-吲哚-1-基)-乙酸
[1341]
[1342] 使用如流程A11中为制备(3-氨甲酰基-5-氯-吲哚-1-基)-乙酸所述的类似的方案由7-氯-1H-吲哚-3-甲醛[1008-07-7]制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):253[M+H]+,505[2M+H]+；tR(HPLC条件b):3.32min。
[1343] (6-苄氧基-3-氨甲酰基-吲哚-1-基)-乙酸
[1344]
[1345] 使用如流程A11中为制备(3-氨甲酰基-5-氯-吲哚-1-基)-乙酸所述的类似的方案由6-苄氧基-1H-吲哚-3-甲醛[92855-64-6]制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):325[M+H]+,649[2M+H]+；tR(HPLC条件b):4.06min。
[1346] (5-苄氧基-3-氨甲酰基-吲哚-1-基)-乙酸
[1347]
[1348] 使用如流程A11中为制备(3-氨甲酰基-5-氯-吲哚-1-基)-乙酸所述的类似的方案由5-苄氧基-1H-吲哚-3-甲醛[6953-22-6]制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):325[M+H]+,649[2M+H]+；tR(HPLC条件b):4.04min。
[1349] (3-氨甲酰基-7-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1350]
[1351] 以如流程A11中为制备(3-氨甲酰基-5-氯-吲哚-1-基)-乙酸所述的类似的方式由7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛[109021-59-2]制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):249[M+H]+,497[2M+H]+；tR(HPLC条件c):3.05min。
[1352] (3-氨甲酰基-5,6-二氟-吲哚-1-基)-乙酸
[1353]
[1354] 以如流程A11中为制备(3-氨甲酰基-5-氯-吲哚-1-基)-乙酸所述的类似的方式由5,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛制得标题化合物。得到标题化合物，为白色固体:MS(LC/MS):255.0[M+H]+,509.0[2M+H]+；tR(HPLC条件k):2.58min。
[1355] 5,6-二氟-1H-吲哚-3-甲醛
[1356] 向草酰氯(1.21mL,13.8mmol)在CH2Cl2(40mL)中的冰冷却的溶液中加入DMF(2.02mL)在CH2Cl2(40.0mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30min，然后一次性加入5,6-二氟-1H-吲哚[169674-01-5](2.00g,13.1mmol)。使反应混合物温至室温过夜。将挥发物蒸发，将残余物溶于THF(20mL)和20%醋酸铵水溶液(20mL)中。将所得混合物加热至回流达30min。冷却后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层干燥(分相器)，在真空下蒸发，得到标题化合物，为米黄色固体:MS(LC/MS):182.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.94min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。
[1357] (3-氨甲酰基-6-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1358]
[1359] 以如为制备(3-氨甲酰基-5,6-二氟-吲哚-1-基)-乙酸所述的类似的方式由6-三氟甲氧基-1H-吲哚[467451-91-8]制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):303.0[M+H]+,605.0[2M+H]+；tR(HPLC条件k):2.75min。
[1360] (6-溴-3-氨甲酰基-5-氟-吲哚-1-基)-乙酸
[1361]
[1362] 以如为制备(3-氨甲酰基-5,6-二氟-吲哚-1-基)-乙酸所述的类似的方式由6-溴-5-氟-1H-吲哚[259860-08-7]制得标题化合物。白色固体。MS(LC/
MS):315.0[M+H]+,631.0[2M+H]+；tR(HPLC条件k):2.79min。
MS):315.0[M+H]+,631.0[2M+H]+；tR(HPLC条件k):2.79min。
[1363] (3-氨甲酰基-6-二氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1364]
[1365] 以如为制备(3-氨甲酰基-5,6-二氟-吲哚-1-基)-乙酸所述的类似的方式由6-二氟甲氧基-1H-吲哚[200207-21-2]制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):285[M+H]+,569[2M+H]+；tR(HPLC条件k):2.64min。
[1366] (3-甲基氨甲酰基-吲哚-1-基)-乙酸
[1367]
[1368] 使用如流程A11中为制备(3-氨甲酰基-5-氯-吲哚-1-基)-乙酸所述的类似的方案(在步骤C中使用盐酸甲胺)由1H-吲哚-3-甲醛制得标题化合物。MS(LC/MS):233[M+H]+；465[M+H]+；231[M-H]-；463[M+H]-；tR(HPLC条件b):1.8min。
[1369] 流程A12：(3-氨甲酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸的制备
[1370]
[1371] A.(5-苄氧基-3-氨甲酰基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
[1372] 以如流程A11中为步骤A至C所述的类似的方式由5-苄氧基-1H-吲哚-3-甲醛[6953-22-6]制得标题化合物。
[1373] B.(3-氨甲酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
[1374] 将(5-苄氧基-3-氨甲酰基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(250mg,0.657mmol)混悬于THF(13mL)中。从烧瓶中除去空气并用氮气替换三次。将Pd/C10%(25mg)加入溶液中，将溶液再次脱气，置于氢气气氛下，于室温搅拌过夜。将催化剂通过0.45微米过滤器除去，真空下浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(SunFire C18-ODB,5μm,30x100mm,洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物，为白色固体。MS:291[M+H]+,313[M+Na]+,581[2M+H]+,603[2M+Na]+；tR(HPLC条件c):3.75min。
[1375] C.(3-氨甲酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
[1376] 向(3-氨甲酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(50mg,0.172mmol)在DMSO(1.7mL)中的溶液中加入Cs2CO3(336mg,1.03mmol)。将混合物于室温搅拌5min，随后加入碘代甲烷(0.048mL,0.774mmol)，于室温继续搅拌3天。将反应混合物在水和CH2Cl2之间分配，分离各层，将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤两次，干燥(分相器)，真空下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体:MS(LC/MS):305[M+H]+,327[M+Na]+,60
9[2M+H]+；tR(HPLC条件c):4.31min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一反应步骤。
9[2M+H]+；tR(HPLC条件c):4.31min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一反应步骤。
[1377] D.(3-氨甲酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1378] 于 室 温 向(3-氨 甲 酰 基 -5-甲 氧 基 -吲 哚-1-基 )-乙 酸 叔 丁 酯(45.0mg,0.118mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)，继续搅拌3h。然后将甲醇加入反应混合物中，在真空下除去挥发物。将残余物溶于甲醇中，再次减压浓缩，得到标题化合物，为米黄色固体:MS(LC/MS):249[M+H]+,277[M+Na]+；tR(HPLC条件c):2.93min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一反应步骤。
[1379] 流程A13：(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸的制备
[1380]
[1381] A.1-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮
[1382] 向冷却至0℃的5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚[262593-63-5](1.00g,4.97mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中滴加二乙基氯化铝(1M在己烷中的溶液；7.46mL,7.46mmol)，继续搅拌30min。随后加入乙酰氯(0.532mL,7.46mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液，将反应混合物在0℃搅拌1h。然后在0℃加入5%柠檬酸水溶液(100mL)，将混合物于室温搅拌15min。将混合物(两相)过滤，将沉淀在50℃在真空下干燥1h，得到标题化合物。米黄色固体。
MS:244.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.60min。将由此所得物质未经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS:244.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.60min。将由此所得物质未经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1383] B.(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
[1384] 向1-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(0.50g,2.06mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入K2CO3(0.313g,2.26mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.334mL,2.26mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液用CH2Cl2稀释。将有机物用1M HCl水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。将有机层干燥(分相器)，在真空下蒸发，得到标题化合物，为微黄色油状物:MS:358.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):5.66min。将由此所得物质未经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1385] C.(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1386] 向(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(680mg,1.90mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(1.47mL,19.0mmol)，于室温继续搅拌过夜。然后将反应混合物用CH2Cl2和MeOH稀释，将挥发物减压蒸发。将残余物溶于MeOH中，然后再次蒸发。将粗物质溶于1M NaOH水溶液(5mL)中，将水层用CH2Cl2洗涤，随后通过加入6M HCl溶液将其酸化至pH=1。将沉淀过滤，在50℃在真空下干燥1h，得到标题化合物，为米白色固体:MS:302.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.40min。将由此所得物质未经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1387] (3-乙酰基-6-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1388]
[1389] 以流程A13中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从6-三氟甲氧基-1H-吲哚[467451-91-8]制得标题化合物。MS:302.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.39min。
[1390] (3-乙酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1391]
[1392] 以流程A13的步骤B和C中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮[99532-52-2]制得标题化合物。棕色固体。MS:248[M+H]+,517[2M+Na]+；tR(HPLC条件k):2.30min。
[1393] (3-乙酰基-6-氯-吲哚-1-基)-乙酸
[1394]
[1395] 以流程A13中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从6-氯-1H-吲哚制得标题化合物。棕色固体。MS:252[M+H]+,274[M+Na]+；tR(HPLC条件k):2.89min。
[1396] (3-乙酰基-6-氰基-吲哚-1-基)-乙酸
[1397]
[1398] 以流程A13中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从1H-吲哚-6-甲腈制得标题化合物。MS:243[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.72min。
[1399] (3-乙酰基-5-氰基-吲哚-1-基)-乙酸
[1400]
[1401] 以流程A13中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从1H-吲哚-5-甲腈制得标题化合物。MS(LC/MS):241.2[M-H]-；243.2[M+H]+；tR(HPLC条件a):2.62min。
[1402] (3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1403]
[1404] 以流程A13中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从5-苄氧基-1H-吲哚制得标题化合物。MS:324[M+H]+,346[M+Na]+；tR(HPLC条件k):3.34min。
[1405] (3-乙酰基-6-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1406]
[1407] 以流程A13中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从6-苄氧基-1H-吲哚制得标题化合物。MS:324[M+H]+,647[2M+1]+；tR(HPLC条件k):3.38min。
[1408] 3-乙酰基-1-羧甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
[1409]
[1410] 以流程A13中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从1H-吲哚-5-甲酸甲酯制得标题化合物。MS:276[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.84min。
[1411] 3-乙酰基-1-羧甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯
[1412]
[1413] 以流程A13中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从1H-吲哚-7-甲酸甲酯制得标题化合物。MS:276[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.89min。
[1414] 3-乙酰基-1-羧甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
[1415]
[1416] 以流程A13的步骤B和C中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从3-乙酰基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯[106896-61-1]制得标题化合物。有色固体。MS:276[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.80min。
[1417] (3-乙酰基-6-甲氧基羰基甲基-吲哚-1-基)-乙酸
[1418]
[1419] 以流程A13中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从(3-乙酰基-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯制得标题化合物。棕色固体。MS:290[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.83min。
[1420] (3-乙酰基-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯
[1421] 向 冷 却 至0 ℃ 的 (3-乙 酰 基 -1H-吲 哚 -6-基 )-乙 酸 [39689-58-2](500mg,2.85mmol)在MeOH(14mL)中的搅拌的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M在Et2O中的溶液；6.00mL,12.0mmol)。于室温搅拌30min后，将反应混合物真空下浓缩，得到标题化合物，为黄色蜡状物。MS:190[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.20min。将由此所得物质未经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1422] (3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸
[1423]
[1424] 以流程A13的步骤B和C中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酮[83393-46-8]制得标题化合物。MS(UPLC/MS):219.2[M+H]+,217.2[M-H]-,263.3[M+HCOO]-,435.3[2M-H]-；tR(HPLC条件f):1.16min。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):8.55(bs,1H),8.49(dd,1H),8.
36(dd,1H),7.31(dd,1H),5.12(s,2H),2.48(s,3H)。
36(dd,1H),7.31(dd,1H),5.12(s,2H),2.48(s,3H)。
[1425] (3-乙酰基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-乙酸
[1426]
[1427] 以流程A13的步骤B和C中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从1-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-乙酮(根据J.Org.Chem.2002,67,6226制得)制得标题化合物。MS(UPLC/MS):219.2[M+H]+,217.3[M-H]-,43
5.3[2M-H]-；tR(HPLC条件f):1.16min。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):8.79(bs,1H),8.6
4(m,2H),7.64(m,1H),5.33(s,2H),2.67(s,3H)。
5.3[2M-H]-；tR(HPLC条件f):1.16min。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):8.79(bs,1H),8.6
4(m,2H),7.64(m,1H),5.33(s,2H),2.67(s,3H)。
[1428] [3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酸
[1429]
[1430] 以流程A13(步骤B和C)中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从2,2,2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙酮制得标题化合物。白色固体。MS:272.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.59min。
[1431] [3-(2-羟基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酸
[1432]
[1433] 以流程A13(步骤B和C)中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从2-羟基-1-(1H-吲哚-3-基)-乙酮[2400-51-3]制得标题化合物。有色固体。MS:234.0[M+H]+,489.0[2M+Na]+；tR(HPLC条件c):3.11min。
[1434] [3-(2-甲氧基-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酸
[1435]
[1436] 以流程A13中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式(在步骤A中，使用2-甲氧基乙酰氯代替乙酰氯)由1H-吲哚制得标题化合物。棕色固体。MS:248.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.42min。
[1437] 3-乙酰基-1-羧甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯
[1438]
[1439] 使用如流程A13步骤C和D中所述的相似的方案由3-乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯制得标题化合物：MS(LC/MS):277[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.68min。
[1440] 3-乙酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯
[1441] 使用如流程A17步骤A中所述的相似的方案由1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯制得标题化合物：MS(LC/MS):219[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.58min。
[1442] 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯
[1443] 在0℃向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸[898746-35-5](500mg,3.08mmol)在MeOH中的搅拌的溶液中加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在Et2O中的溶液，将反应混合物于室温搅拌30min。将反应混合物真空下浓缩，得到标题化合物。MS(LC/MS):177[M+H]+,375[2M+H]+；tR(HPLC条件k):2.71
[1444] 流程A14：(3-乙酰基-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-吲哚-1-基)-乙酸的制备[1445]
[1446] A.1-三异丙基甲硅烷基-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-1H-吲哚
[1447] 向冷却至0℃的(1H-吲哚-5-基)-甲醇(1.00g,6.79mmol)在THF(60mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60%在矿物油中；1.36g,34.0mmol)。搅拌5min后，加入三异丙基氯甲硅烷(2.88mL,13.6mmol)，将所得溶液于室温搅拌2h。在0℃通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭。将水层用EtOAc重复萃取，将合并的有机物用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液梯度:环己烷至环己烷/EtOAc9:1)，得到标题化合物，为白色固体。TLC,Rf(环己烷/EtOAc9:1)=0.72。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.61(s,1H),7.49(d,1H),7.32(d,1H),6.93(d,1H),6.57(d,1H),4.92(s,2H),1.60-1.85(m,3H),1.01-1.12(m,39H)。
[1448] B.5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-1H-吲哚
[1449] 向1-三异丙基甲 硅烷基-5-三异丙基甲 硅烷氧基甲基-1H-吲 哚(2.80g,6.09mmol) 在 EtOH(30mL)/THF(10mL)/ 水 (10mL) 中 的 混 悬 液 中 加 入K2CO3(4.21g,30.4mmol)，将反应混合物在85℃加热16h。将反应在0℃用1N HCl淬灭。将水层用CH2Cl2(2x)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(分相器)，减压浓缩。将油性残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液梯度:环己烷至环己烷/EtOAc9:1)，得到标题化合物，为黄色油状物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc9:1)=0.29.tR(HPLC条件k):5.02min。MS(LC/MS):304[M+H]+。
[1450] C.1-(5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮
[1451] 以流程A13的步骤A中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-1H-吲哚制得标题化合物。棕色固体。MS:346[M+H]+；tR(HPLC条件c):6.86min。
[1452] D.(3-乙酰基-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-吲哚-1-基)-乙酸甲酯
[1453] 以流程A13的步骤B中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从1-(5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮制得标题化合物。MS:418[M+H]+；tR(HPLC条件k):4.75min。
[1454] E.(3-乙酰基-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-吲哚-1-基)-乙酸
[1455] 向(3- 乙 酰 基-5- 三 异 丙 基 甲 硅 烷 氧 基 甲 基-吲 哚-1- 基)- 乙酸 甲 酯 (109mg,0.138mmol) 在 THF(5mL) 和 水 (0.5mL) 中 的 溶 液 中 加 入 1N NaOH(0.69mL,0.69mmol)，于室温继续搅拌16h。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水层用EtOAc(2x)萃取，将合并的有机物干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到标题化合物，为黄色蜡状物。MS(LC/MS):404[M+H]+；tR(HPLC条件k):4.35min。
[1456] 流程A15：(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐的制备[1457]
[1458] A.(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯
[1459] 向在0℃冷却的NaH(60%在矿物油中，90mg,2.25mmol)在DMF(4.2mL)中的混悬液中加入1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酮(根据J.Org.Chem.2002,67,6226制得)(300mg,1.87mmol)在DMF(4.2mL)中的溶液，将所得混悬液在0℃在氮气气氛下搅拌30min，随后缓慢加入溴乙酸叔丁酯(277μl,1.87mmol)。使反应混合物达到室温，于室温进一步搅拌1.5h。反应完成后，将混合物首先经SiliaPrep Tosic Acid-(2x10g)(Varian)(洗脱剂:MeOH(50mL)通过2M在MeOH中的氨(50mL))通过捕获-释放进行纯化，得到区域异构体的混合物：(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯和(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-乙酸叔丁酯，随后经硅胶快速柱色谱法(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH85-15)纯化，得到(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯，为黄色粉末。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9-1)=0.50；MS(UPLC/MS):275.3[M+H]+,319.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.28min；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.88(s,1H),8.50(s,1H),8.33(d,1H),8.06(d,1H),5.27(s,2H),2.48(s,3H),1.45(s,9H)。
[1460] B.(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
[1461] 将(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯(230mg,0.8mmol)和TFA(0.915mL,11.95mmol)在CH2Cl2(3.1mL)中的溶液于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残余物在高真空下干燥。将所得固体溶于Et2O中，过滤，得到预期化合物(TFA盐)，为米黄色粉末，将其未经纯化地用于下一步骤。MS(UPLC/MS):219.2[M+H]+,217.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):9.50(s,1H),9.03(s,1H),8.54(d,1H),8.51(d,1H),5.40(s,2H),2.57(s,3H)。
[1462] (3-乙酰基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
[1463]
[1464] 使用流程A15中如为合成(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸所述的相似的方法由1-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-乙酮(根据J.Org.Chem.2002,67,6226制得)制得标题化合物。MS(UPLC/MS):219.1[M+H]+,217.2[M-H]-,435.3[2M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):9.54(s,1H),8.89(s,1H),8.66(d,1H),8.30(d,1H),5.38(s,2H),2.58(s,3H)。
[1465] (3-乙酰基-6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸
[1466]
[1467] 使用流程A15中如为合成(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸所述的相似的方法由1-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酮制得标题化合物。MS(UPLC/MS):249.2[M+H]+,497.3[2M+H]+,519.3[2M+Na]+,247.1[M-H]-,293.2[M+HCOO]-,495.3[2M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.55min。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):12.3(bs,1H),8.33(d,1H),8.21(s,1H),6.70(d,1H),3.89(s,3H),3.32(s,2H),2.43(s,3H)。
[1468] 1-(6-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酮
[1469] 向AlCl3(1.37g,10.3mmol)在CH2Cl2(40mL) 中 的 混 悬 液 中 加 入 6-甲 氧基-7-氮杂吲哚(315mg,2.07mmol)，将混合物于室温在氮气下搅拌30min。滴加乙酰氯(736μl,10.3mmol)，所得混合物于室温搅拌过夜。小心加入MeOH(8mL)以淬灭反应，在真空下除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱法(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH93-7)并经制备型HPLC(Waters Sunfire C18-ODB,5μm,30x100mm,5%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)纯化，将纯化的级分中和(饱和NaHCO3水溶液)并萃取(CH2Cl2)后，得到预期化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.55；MS(UPLC/MS):191.2[M+H]+,189.1[M-H]-,379.2[2M-H]-；tR(HPLC条件f):1.45min。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):8.35(d,1H),8.29(s,1H),6.75(d,1H),5.04(s,2H),3.89(s,3H),2.44(s,3H)。
[1470] (3-乙酰基-5-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
[1471]
[1472] 使用流程A15中如为合成(3-乙酰基-6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸所述的相似的方法由1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈制得标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH4:1)=0.50；MS(UPLC/MS):191.2[M+H]+,189.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.23min。
[1473] (3-乙酰基-6-氰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸
[1474]
[1475] 使用流程A15中如为合成(3-乙酰基-6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸所述的相似的方法由1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈制得标题化合物。
MS(UPLC/MS):244.1[M+H]+,242.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.42min。
MS(UPLC/MS):244.1[M+H]+,242.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.42min。
[1476] (3-乙酰基-5-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
[1477]
[1478] 使用流程A15中如为合成(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸所述的相似的方法由1-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-乙酮(根据J.Org.Chem.2002,67,6226制得)制得标题化合物。MS(UPLC/MS):233.2[M+H]+,231.2[M-H]-。
[1479] (5-乙酰基-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-乙酸
[1480]
[1481] 使用流程A15中如为合成(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸所述的相似的方法由1-(7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-基)-乙酮(根据J.Org.Chem.2002,67,6226制得)制得标题化合物。MS(UPLC/MS):220.1[M+H]+,178.0[MH-CH3CO]+,218.1[M-H]-,437.2[2M-H]-。
[1482] (3-丙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
[1483]
[1484] 使用流程A15中如为合成(3-乙酰基-6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸所述的相似的方法由1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-丙烷-1-酮制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.56(s,1H),9.09(s,1H),8.58(m,2H),5.42(s,2H),3.0(q,2H),1.15(t,3H)。
[1485] 1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-丙烷-1-酮
[1486] 在氩气气氛下将6-氮杂吲哚(500mg,4.23mmol)加入AlCl3(2.82g,21.16mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混悬 液中。将混合 物于室温搅 拌30min，滴加丙酰 氯(1.84mL,21.16mmol)。将反应混合物搅拌2.5h，通过小心加入MeOH(20mL)淬灭。将溶剂在减压下除去，将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH87:13)。
TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.35；MS(UPLC/MS):175.2[M+H]+,173.1[M-H]-,347.3[2M-H]-,2
19.1[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):0.42min。
TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.35；MS(UPLC/MS):175.2[M+H]+,173.1[M-H]-,347.3[2M-H]-,2
19.1[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):0.42min。
[1487] 流程A16：(5-乙酰基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酸三氟乙酸盐的制备[1488]
[1489] A.5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1490] 将溴(0.086mL,1.68mmol)在DMF(5.5mL)中的溶液加入7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg,1.68mmol)在DMF(5.5mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌4h，倾入含Na2S2O3的冰水混合物中。加入饱和NaHCO3水溶液(直至碱性pH)，分离各层，将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.45；MS(UPLC/MS):198.1/200.1[M+H]+,196.1/198.1[M-H]-。
[1491] B.(5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酸叔丁酯
[1492] 在0℃在氮气气氛下向NaH(60%在矿物油中，34mg,0.85mmol)在DMF(1.5mL)中的混悬液中加入5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(140mg,0.71mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min，缓慢加入溴乙酸叔丁酯(104μl,0.71mmol)。将混合物于室温进一步搅拌30min，然后倾入水中，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。MS(UPLC/MS):312.3/314.2[M+H]+。
[1493] C.(5-乙酰基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酸叔丁酯
[1494] 在氩气气氛下将(5-溴-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酸 叔丁酯(220mg,0.71mmol)、三-丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(285μl,0.85mmol)和四(三苯膦)钯(16.28mg,14.1μmol)在甲苯(7mL)中的溶液在110℃加热72h。使混合物冷却至室温，倾入水中，用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH94:6)。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.54；MS(UPLC/MS):276.3[M+H]+,320.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.40min。
[1495] D.(5-乙酰基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酸
[1496] 将(5-乙酰基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酸叔丁酯(146mg,0.53mmol)和TFA(0.814mL,10.62mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液于室温搅拌24h。将溶剂在减压下除去，将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):9.45(s,1H),9.0(s,1H),8.68(s,1H),7.66-7.56(m,2H),5.16(s,2H),2.53(s,3H)。
[1497] 3-乙酰基-1-羧甲基-1H-吲唑-6-甲酸苄酯
[1498]
[1499] 使用如流程A16步骤C和D中所述的类似的方案由3-溴-1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲唑-6-甲酸苄酯制得标题化合物。MS(UPLC/MS):553.4[M+H]+,351.4[M-H]-,703.6[2M-H]-；tR(HPLC条件f):2.10min。
[1500] 3-溴-1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲唑-6-甲酸苄酯
[1501] 使用如流程A20步骤C中所述的类似的方案由3-溴-1H-吲唑-6-甲酸苄酯制得标题化合物。MS(UPLC/MS):445.4/447.3[M+H]+；tR(UPLC条件m):1.45min。
[1502] 3-溴-1H-吲唑-6-甲酸苄酯
[1503] 将3- 溴- 吲 唑 -1,6- 二 甲 酸 6-苄 酯1- 叔 丁 酯 (2.05g,4.75mmol) 和TFA(3.66mL,47.5mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液于室温搅拌16h。加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层，将水层用CH2Cl2(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS):331.2/333.2[M+H]+,329.3/331.2[M-H]-；tR(UPLC条件m):1.18min。
[1504] 3-溴-吲唑-1,6-二甲酸6-苄酯1-叔丁酯
[1505] 将3- 溴 - 吲 唑-1,6- 二 甲 酸 1- 叔 丁 酯 (1.80g,5.28mmol)、苄 基 溴(0.753mL,6.33mmol)、Cs2CO3(1.89g,5.80mmol) 和 碘 化 钠 (0.095g,0.633mmol) 在DMF(30mL)中的溶液于室温搅拌16h。将混合物用水稀释，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:4)。MS(UPLC/MS):431.2/433.2[M+H]+；tR(UPLC条件f):2.77min。
[1506] 3-溴-吲唑-1,6-二甲酸1-叔丁酯
[1507] 将3-溴-1H-吲唑-6-甲酸(1.40g,5.81mmol)、三乙胺(0.89mL,6.39mmol)、DMAP(0.071g,0.58mmol)和(Boc)2O(1.90g,8.71mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将挥发物在减压下除去，加入水和Et2O。通过加入KHSO4(10%在水中)将水层酸化，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS):441.2/443.2[M+H]+。
[1508] 3-溴-1H-吲唑-6-甲酸
[1509] 将溴(0.385mL,7.48mmol)滴加至1H-吲唑-6-甲酸(1g,5.98mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中，将反应混合物在黑暗中在25℃搅拌16h。通过加入饱和Na2SO3水溶液(12mL)和盐水(25mL)将反应淬灭，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS):239.1/241.1[M-H]-,481.3/483.3[2M-H]-；tR(UPLC条件f):1.59min。
[1510] 流程A17：(3-乙酰基-6-氨基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸
[1511]
[1512] A.1-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-乙酮
[1513] 在氮气气氛下将6-氯-7-氮杂吲哚(1g,6.55mmol)加入AlCl3(4.37g,32.8mmol)在CH2Cl2(150mL)中的混悬 液中。将混合 物于室温搅 拌30min，滴加乙酰 氯(2.34mL,32.8mmol)。将所得混合物于室温进一步搅拌2h。完成后，小心加入MeOH(40mL)，将挥发物在减压下除去。将残余物在CH2Cl2中稀释，通过加入饱和NaHCO3水溶液中和。分离各层，将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化两次(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH95-5)。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.5；MS(UPLC/MS):195.1/197.1[M+H]+,193.1/195.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.54min。
[1514] B.1-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-乙酮
[1515] 根 据 Org.Lett.,2010,12(20),4438-4441 中 所 述 的 方 案 进 行 该 反应。 将 含1-(6-氯 -1H-吡 咯 并[2,3-b] 吡 啶 -3-基)- 乙 酮 (100mg,0.49mmol)、BrettPhos(2.62mg,4.88μmol) 和 BrettPhos 预 催 化 剂 (BrettPhos precatalyst)(3.9mg,4.88μmol)和磁力搅拌棒的小瓶用特氟龙螺旋盖密封，抽真空并回充氩气。将氩气气囊置于小瓶的顶端，使其达到压力平衡，加入LiHMDS(1M在THF中，1172μl,1.17mmol)，随后加入4-甲氧基苄胺(76μl,0.59mmol)。将反应混合物搅拌，在65℃加热22h，然后使其冷却至室温，通过加入1MHCl(1mL)淬灭，用EtOAc稀释，倾入饱和NaHCO3水溶液中。用EtOAc萃取两次后，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗品经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至EtOAc)。TLC,Rf(EtOAc)=0.75；MS(UPLC/MS):296.2[M+H]+,591.3[2M+H]+,613.2[2M+Na]+；tR(HPLC条件f):1.5min。
[1516] C.[3-乙酰基-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-乙酸叔丁酯
[1517] 将溴乙酸叔丁酯(27μl,0.18mmol)加入1-[6-(4-甲氧基-苄基氨基)-1H-吡咯 并 [2,3-b] 吡 啶 -3- 基]- 乙 酮(0.17mmol) 和 碳 酸 钾 (27.5mg,0.20mmol) 在CH3CN(0.33mL)和THF(0.33mL)中的混悬液中。将反应混合物于室温搅拌7h。再次加入碳酸钾(27.5mg,0.20mmol)和溴乙酸叔丁酯(27μl,0.18mmol)，继续搅拌过夜，第二天重复该操作。将混悬液过滤，将滤液减压浓缩，将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH98:2)。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.9；MS(UPLC/MS):410.2[M+H]+,819.4[2M+H]+,841.3[2M+Na]+,454.1[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.30min。
[1518] D.(3-乙酰基-6-氨基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
[1519] 将[3-乙酰基-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-乙酸叔丁酯(51mg,0.125mmol)和TFA(191μl,2.49mmol)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液于室温搅拌24h。将挥发物在减压下除去，将由此所得棕色固体未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS):234.1[M+H]+,232.1[M-H]-。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):8.08(d,1H),8.
02(s,1H),6.83(m,2H),6.44(d,1H),4.90(s,2H),2.38(s,3H)。
02(s,1H),6.83(m,2H),6.44(d,1H),4.90(s,2H),2.38(s,3H)。
[1520] 流程A18：(3-乙酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸的制备
[1521]
[1522] A.(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
[1523] 向(3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(MS:380.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):5.72min；以流程A13(步骤A和B)中所述的相似的方式从5-苄氧基-1H-吲哚[1215-59-4]制备)(3.3g,8.70mmol)在CH2Cl2/MeOH(80mL)中的溶液中加入Pd/C(0.093g,0.870mmol)。在H2气氛下将反应混合物于室温搅拌5h。将反应混合物经Celite垫过滤，用CH2Cl2和MeOH洗涤。将挥发物蒸发，将粗混合物经硅胶快速色谱法纯化(梯度环己烷/EtOAc2:1至100%EtOAc)。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.35；MS:312.0[M+Na]+；tR(HPLC条件c):4.27min。
[1524] B.(3-乙酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯
[1525] 向(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(500mg,1.73mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入K2CO3(358mg,2.59mmol)和碘代甲烷(0.162mL,2.59mmol)。
将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入另外的K2CO3(716mg,5.18mmol)和碘代甲烷(0.324mL,5.18mmol)，继续再加热2天。将挥发物蒸发，将反应混合物溶于水中，用AcOEt萃取两次。将合并的有机相干燥(分相器)，蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS):304.0[M+H]+,629.0[2M+Na]+；tR(HPLC条件c):4.92min。
将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入另外的K2CO3(716mg,5.18mmol)和碘代甲烷(0.324mL,5.18mmol)，继续再加热2天。将挥发物蒸发，将反应混合物溶于水中，用AcOEt萃取两次。将合并的有机相干燥(分相器)，蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS):304.0[M+H]+,629.0[2M+Na]+；tR(HPLC条件c):4.92min。
[1526] C.(3-乙酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸
[1527] 向在CH2Cl2(15mL)中的(3-乙酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸叔丁酯(520mg,1.71mmol)中加入TFA(1.32mL,17.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将挥发物蒸发，然后将粗物质溶于5mL1M NaOH水溶液中，用CH2Cl2洗涤(将其弃去)。通过加入6M HCl水溶液将水相酸化至pH=1，然后用AcOEt萃取两次。将合并的有机相干燥(分相器)，蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS):248.1[M+H]+,246.1[M-H]-；tR(HPLC条件c):3.47min。
[1528] 流程A19：(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸的制备
[1529]
[1530] A.咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基-乙酸甲酯
[1531] 将咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基乙酸(Ellanovalabs,2g,11.35mmol)和樟脑磺酸(2.9g,12.49mmol)在MeOH(120mL)中的混悬液回流4h。然后将其冷却至室温，减压浓缩。将粗残余物在CH2Cl2中稀释，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤:TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.55；MS(UPLC/MS):191.1[M+H]+；tR(HPLC条件f):0.4min。
[1532] B.(1-乙酰基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-乙酸甲酯
[1533] 将咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基-乙酸甲酯(1.38g,7.26mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液加入AlCl3(2.9g,21.77mmol)在CH2Cl2(115mL)中的混悬液中，将混合物于室温在氮气气氛下搅拌30min。然后滴加乙酰氯(1.55mL,21.77mmol)，将混合物进一步搅拌过夜。加入AlCl3(1.94g,14.51mmol)，15min后加入乙酰氯(1.04mL,14.51mmol)，继续搅拌过夜以完成反应。将反应混合物在0℃冷却，通过小心加入MeOH(35mL)小心地淬灭。将溶剂减压蒸发，将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH94:6)。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.60；MS(UPLC/MS):233.1[M+H]+,255.1[M+Na]+,487.1[2M+Na]+；tR(HPLC条 件f):1.27min。
[1534] C.(1-乙酰基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-乙酸锂
[1535] 向(1-乙酰基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(1.12g,4.82mmol)在THF(15mL)和水(7.5mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(202mg,4.82mmol)。将反应混合物于室温搅拌5.5h直至反应完成。将混合物减压浓缩，将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤:MS(UPLC/MS):219.2[M+H]+,241.2[M+Na]+,217.2[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.03min。
[1536] 流程A20：(3-乙酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐的制备
[1537]
[1538] A.3-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[1539] 将在水(71.5mL)中的5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(2g,15.02mmol)和溴(0.774mL,15.02mmol)于室温搅拌1h。将反应混合物用NaOH(20%在水中)中和，将沉淀过滤，用水洗涤，在高真空下干燥。黄色粉末，MS(UPLC/MS):212/214[M+H]+,210/212[M-H]-；tR(HPLC条件f):0.74min。
[1540] B.1-(5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-乙酮
[1541] 在氩气气氛下将3-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.13g,10.04mmol)、三-丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(6.78mL,20.09mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.705mg,1mmol)在DMF(12.6mL)中的溶液在80℃加热过夜。然后减压浓缩，用EtOAc稀释。加入HCl(2N)，分离各层，通过加入NaHCO3(1N在水中)将水层碱化，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得黄色油状物未经进一步纯化用于下一步骤。TLC,Rf(环己烷/EtOAC1:1)=0.05；MS(UPLC/MS):176[M+H]+,174[M-H]-。
[1542] C.(3-乙酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸叔丁酯
[1543] 向1-(5- 甲 基 -1H-吡 唑 并 [3,4-c] 吡 啶-3- 基)- 乙 酮 (1g,5.71mmol)在CH3CN(30mL)中 的溶 液中 加入 碳酸 钾(1.81g,13.13mmol)和溴 乙酸 叔丁 酯(0.927mL,6.28mmol)。将反应混合物在回流下搅拌1h，然后倾入水中，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:0至3:2)。TLC,Rf(环己烷/EtOAC1:1)=0.25；MS(UPLC/MS):290[M+H]+；
tR(HPLC条件f):1.50min。
tR(HPLC条件f):1.50min。
[1544] D.(3-乙酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
[1545] 将(3-乙 酰 基-5-甲 基-吡 唑 并[3,4-c] 吡啶 -1-基)-乙 酸 叔 丁 酯(126mg,0.37mmol)和TFA(0.171mL,2.22mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液于室温搅拌24h。将溶剂在减压下除去，加入Et2O，将沉淀过滤，用Et2O洗涤，在高真空下干燥。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS):234[M+H]+,232[M-H]-,465[2M-H]-；tR(HPLC条件f):0.53min。
[1546] (3-乙酰基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
[1547]
[1548] 使用如流程A20中为合成(3-乙酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸所述的相似的方法由1-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-乙酮(Sphinx Scientific laboratory LLC,目录号:PPY-CS0001)制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):9.57(s,1H),8.52(m,1H),8.08(m,1H),5.56(s,2H),2.69(s,3H)。
[1549] (3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
[1550]
[1551] 使用如流程A20中为合成(3-乙酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸所述的相似的方法由1-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-乙酮(Sphinx Scientific laboratory LLC,目录号:PPY-1-CS01)制得标题化合物。MS(UPLC/MS):220[M+H]+；tR(HPLC条件l):0.69min。
[1552] (3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
[1553]
[1554] 使用 如 流 程A20中 为 合成 (3-乙酰 基-5- 甲基 -吡唑 并[3,4-c] 吡啶-1-基)-乙酸所述的相似的方法由1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-乙酮(Sphinx Scientific laboratory LLC,[889451-31-4],PYP-3-0043)制得标题化合物。MS(UPLC/MS):220[M+H]+,218.2[M-H]-；tR(HPLC条件k):2.51min。
[1555] 流程A21：2-(3-乙酰基-6-(甲氧基羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备
[1556]
[1557] A.3-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
[1558] 以流程A13的步骤B中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从3-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯[192945-56-5]制得标题化合物。
MS:392[M+Na]+,313[M-tBu]+；tR(HPLC条件k):4.08min。
MS:392[M+Na]+,313[M-tBu]+；tR(HPLC条件k):4.08min。
[1559] B.3-乙酰基-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
[1560] 将3- 溴 -1-(2-叔 丁 氧 基-2- 氧 代 乙 基 )-1H-吲 唑 -6-甲 酸 甲 酯(1.00g,2.71mmol)、正丁基乙烯基醚(1.75mL,13.5mmol)、乙酸钯(61mg,0.27mmol)、三苯膦(142mg,0.54mmol)和三乙胺(0.45mL,3.25mmol)在干燥CH3CN(10mL)中的溶液在微波辐照下在100℃加热7h。然后，将混合物在微波辐照下在120℃再加热5h。将溶剂蒸发，然后将残余物用4N HCl/二噁烷处理，于室温搅拌16h。将挥发物蒸发，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后得到标题化合物。MS(LC-MS):333[M+H]+,355[M+Na]；tR(HPLC条件k):3.83min。
[1561] C.2-(3-乙酰基-6-(甲氧基羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
[1562] 以流程A13的步骤C中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从3-乙酰基-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯制得标题化合物。MS:277[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.95min。
[1563] 流程A22：2-(3-(2-羟基乙酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备
[1564]
[1565] A.2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
[1566] 以流程A13的步骤B中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从1-(1H-吲唑-3-基)乙酮[4498-72-0]制得标题化合物。MS:275[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.78min。
[1567] B.2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸
[1568] 以流程A13的步骤C中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯制得标题化合物。
MS:219[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.78min。
MS:219[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.78min。
[1569] C.2-(3-(2-羟基乙酰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
[1570] 以 如N.Yoshikawa等 人,J.Org.Chem.,2002,67,2556-2565所 述 的 相 同 的方式制得标题化合物：将2-(3-乙酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸(100mg,0.46mmol)、TFA(0.71mL,0.92mmol)和双-(三氟乙酰氧基)-碘苯(394mg,0.92mmol)在CH3CN(4mL)和水(0.6mL)中的混合物加热至回流(90℃)达16h。将溶剂蒸发，将粗产物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物。MS(LC-MS):233[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.41min。
[1571] 流程A23：2-(3-乙酰基-5,6-二甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备
[1572]
[1573] A.5,6-二甲氧基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑
[1574] 以如G.Luo等人,J.Org.Chem.2006,71,5392-5395所述的相同的方式制得标题化合物：向5,6-二甲氧基吲唑[7746-30-7](356mg,2.00mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入二环己基甲胺(0.51mL,2.40mmol)，随后加入SEM-Cl(0.43mL,2.40mmol)。将混合物于室温搅拌24h，随后用EtOAc稀释，用1N NaOH水溶液淬灭。分离各层，将有机层用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)，蒸发。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc4:1至1:1)以从区域异构体5,6-二甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑中分离，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.37；MS(LC/MS):309[M+H；tR(HPLC条件k):3.70min。
[1575] B.1-(5,6-二甲氧基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-3-基)乙酮
[1576] 以如G.Luo等人,J.Org.Chem.2006,71,5392-5395所述的相同的方式 制得标题化合物：在–78℃向5,6-二甲氧基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(200mg,0.65mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加n-BuLi在己烷中的
2.5M溶液(0.29mL,0.71mmol)。将反应混合物在–78℃搅拌20min。然后滴加乙酰氯(0.07mL,0.97mmol)，将混合物于室温搅拌16h。将饱和NH4Cl水溶液加入反应混合物中，随后搅拌30min。将水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(分相器)，蒸发，得到粗标题化合物，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
2.5M溶液(0.29mL,0.71mmol)。将反应混合物在–78℃搅拌20min。然后滴加乙酰氯(0.07mL,0.97mmol)，将混合物于室温搅拌16h。将饱和NH4Cl水溶液加入反应混合物中，随后搅拌30min。将水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(分相器)，蒸发，得到粗标题化合物，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1577] C.1-(5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-基)乙酮
[1578] 以如G.Luo等人,J.Org.Chem.2006,71,5392-5395所述的相同的方式制得标题化合物：向1-(5,6-二甲氧基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-3-基)乙酮(200mg,0.57mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入TBAF在THF中的1M溶液(2.85mL,2.85mmol)，将混合物加热至回流达16h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)，蒸发。将粗产物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流 速 :40mL/min，洗 脱 剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物。
MS(LC-MS):221[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.61min。
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物。
MS(LC-MS):221[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.61min。
[1579] D.2-(3-乙酰基-5,6-二甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
[1580] 以流程A13的步骤B中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从1-(5,6-二甲氧基-1H-吲唑-3-基)乙酮制得标题化合物。
MS:335[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.58min。
MS:335[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.58min。
[1581] E.2-(3-乙酰基-5,6-二甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酸
[1582] 以流程A13的步骤C中为制备(3-乙酰基-5-三氟甲氧基-吲哚-1-基)-乙酸所述的相似的方式从2-(3-乙酰基-5,6-二甲氧基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯制得标题化合物。MS:279[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.73min。
[1583] 流程A24：2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸的制备[1584]
[1585] A.5-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺
[1586] 以如F.Crestey等人,Tetrahedron2007,63,419-428所述的相似的方式制得标题化合物：向在THF(70mL)中的5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸[177941-16-1](3.50g,13.1mmol)中加入N,O-二甲基羟胺(1.40g,14.4mmol)。将混合物冷却至0℃，随后加入吡啶(2.30mL,28.7mmol)。将溶液在0℃搅拌1.5h，然后于室温搅拌1h。加入吡啶(2.10mL,26.1mmol)和EDCI(5.00g,26.1mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。将水加入反应混合物中，随后用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(分相器)，蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS):312.0[M+H]+,334.0[M+Na]+,645.1[2M+Na]+,310.0[M-H]-；tR(HPLC条件c):4.44min。
[1587] B.5-(苄基氧基)-3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
[1588] 以 如F.Crestey 等 人 ,Tetrahedron 2007,63,419-428所 述 的 相 似 的 方式制得标题化合物：在0℃向5-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰 胺(3.40g,10.9mmol)在CH2Cl2(70mL) 中 的 溶液 中 加 入 DMAP(0.13g,1.09mmol)、TEA(1.67mL,12.0mmol)和Boc-酸酐(3.80mL,16.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，使其恢复至室温过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用50mL0.1M HCl水溶液和水洗涤。将有机相干燥(分相器)，蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS):434.0[M+Na]+,845.0[2M+Na]+；
tR(HPLC条件c):5.79min。
tR(HPLC条件c):5.79min。
[1589] C.3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮
[1590] 以如F.Crestey等人,Tetrahedron2007,63,419-428所述的相似的方式制得标题化合物：向冷却至-78℃的在THF(60mL)中的5-(苄基氧基)-3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.70g,11.4mmol)中加入MeMgBr(22.9mL,68.5mmol)在Et2O中的3M溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h。将饱和NH4Cl水溶液加入反应混合物中，将温度升至室温。将混合物用CH2Cl2萃取两次，将合并的有机物干燥(分相器)，蒸发，得到标题混合物，将其未经纯化地用于下一步骤。
[1591] D.1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮
[1592] 向3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯和1-(5-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-基)乙酮(3.80g,10.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物中加入
TFA(7.99mL,104mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用
100mL2N NaOH水溶液洗涤。将碱性相用CH2Cl2萃取两次，然后将合并的有机相干燥(分相器)，蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS):267.0[M+H]+,289.0[M+Na]+,265.1[M-H]-；
tR(HPLC条件c):4.71min。
TFA(7.99mL,104mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用
100mL2N NaOH水溶液洗涤。将碱性相用CH2Cl2萃取两次，然后将合并的有机相干燥(分相器)，蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS):267.0[M+H]+,289.0[M+Na]+,265.1[M-H]-；
tR(HPLC条件c):4.71min。
[1593] E.2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
[1594] 向 在 CH3CN(100mL)中 的 1-(5-( 苄 基 氧 基 )-1H- 吲 唑-3- 基 ) 乙 酮(3.50g,13.1mmol)中加入K2CO3(4.54g,32.9mmol)和2-溴乙酸甲酯(1.33mL,14.5mmol)。将反应混合物在90℃搅拌90min。将反应混合物过滤，将固体用CH3CN洗涤。将挥发物蒸发，然后将粗混合物经硅胶快速柱色谱法纯化(梯度:环己烷/EtOAc1:1至1:3)。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:3)=0.64；MS(LC/MS):339.0[M+H]+,361.0[M+Na]+；tR(HPLC条件c):5.09min。
[1595] F.2-(3-乙酰基-5-羟基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
[1596] 向在THF(80mL)中的2-(3-乙酰基-5-(苄基氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(3.70g,10.9mmol)中加入Pd/C(10%,400mg)。将反应混合物在50℃在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物经Celite垫过滤，用CH2Cl2洗涤，然后将挥发物蒸发，得到标题化合物。MS(LC/MS):248.9[M+H]+,271.0[M+Na]+；tR(HPLC条件c):3.36min。
[1597] G.2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
[1598] 向 在CH3CN(75mL)中 的2-(3-乙 酰 基-5- 羟 基-1H- 吲 唑-1- 基)乙 酸甲 酯(1.80g,7.25mmol)中 加 入2-(氯 甲 基)嘧 啶 盐 酸 盐(1.32g,7.98mmol) 和Cs2CO3(5.91g,18.13mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2h。将反应混合物过滤，用CH3CN洗涤。将溶剂蒸发，将粗混合物经硅胶快速柱色谱法纯化(梯度:环己烷/EtOAc1:1至1:3)。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:3)=0.35；MS(LC/MS):340.9[M+H]+,363.0[M+Na]+；tR(HPLC条件c):3.64min。
[1599] H.2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸
[1600] 向在THF(15mL)和水(15mL)中的2-(3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(1.93g,5.67mmol)中加入LiOH.H2O(0.25g,5.95mmol)。将反应混合物于室温搅拌1.5h。将挥发物蒸发，将残余物冷冻-干燥过夜，得到标题化合物。MS(LC/MS):327.0[M+H]+,325.1[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.24min。
[1601] (3-乙酰基-5-苄氧基-吲唑-1-基)-乙酸
[1602]
[1603] 向(3-乙酰基-5-苄氧基-吲唑-1-基)-乙酸甲酯(如流程A24中所述制得，1.50g,4.43mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入10%NaOH水溶液(5.32mL,13.30mmol)，将所得混合物于室温搅拌16h。将混合物浓缩，在水中稀释，用6N HCl酸化至pH=2。然后将混合物用EtOAc萃取，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将产物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC-MS):325[M+H]+；tR(UPLC条件m):0.90min。
[1604] 流程A25：(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸的制备
[1605]
[1606] A.2-(3-氨甲酰基-1H-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯
[1607] 于室温向1H-吲唑-3-甲酰胺[90004-04-9](2.00g,12.4mmol)和碳酸钾(4.12g,29.8mmol)在CH3CN(60mL)中的混悬液中滴加溴乙酸叔丁酯(2.20mL,14.9mmol)，将所得混合物加热至回流达16h。然后将混合物冷却至室温，过滤，将固体用CH3CN洗涤，将滤液在真空下浓缩。将残余的油状物未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(LC/MS):276.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.22min。
[1608] B.(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸
[1609] 向2-(3-氨甲酰 基-1H-吲唑-1-基)乙 酸叔丁酯(3.42g,12.4mmol) 在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(10mL,130mmol)，将所得混合物于室温搅拌16h。将反应混合物真空下浓缩，将残余的固体混悬于甲醇中，再次在真空下浓缩，得到标题化合物。
MS(LC/MS):220[M+H]+；tR(HPLC条件k):1.79min。
MS(LC/MS):220[M+H]+；tR(HPLC条件k):1.79min。
[1610] 流程A26：2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸的制备
[1611]
[1612] A.3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[1613] 向1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[271-47-6](4.00g,33.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入碘(12.8g,50.4mmol)和氢氧化钾(4.70g,84.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将混合物用10%硫代硫酸钠和水稀释，然后用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(分相器)，在真空下浓缩。MS(LC/MS):246.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):0.48min。
[1614] B.2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
[1615] 向3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(6.24g,22.9mmol)和碳酸钾(7.29g,52.7mmol)在乙腈(50mL)中的混悬液中于室温滴加溴乙酸叔丁酯(4.06mL,27.5mmol)，将所得混合物加热至回流达2h。将混合物冷却至室温，过滤，将固体用CH3CN洗涤，将滤液在真空下浓缩。将残余的油状物经硅胶快速柱色谱法纯化(梯度：EtOAc/环己烷1:4，然后1:2，然后1:1)。
MS(LC/MS):360.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.93min。
MS(LC/MS):360.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.93min。
[1616] C.2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
[1617] 将2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(3.76g,10.5mmol)、Zn(CN)2(1.35g,11.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(855mg,1.05mmol)、Pd2(dba)3(959mg,1.05mmol)、水(4mL)和DMF(30mL)的混合物在100℃在氩气下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用水、饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水依次洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余的油状物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:1然后100%EtOAc)。MS(LC/MS):259.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.10min。将柱用CH2Cl2/MeOH8:2进一步洗脱，随后经制备型HPLC纯化(Macherey-Nagel Nucleosil100-10 C18,5μm,40x250mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯，为副产物。MS(LC/MS):277.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.39min。
[1618] D.2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸
[1619] 将2-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(663mg,2.40mmol)在TFA(6mL)中的溶液在140℃微波辐照90min。将反应混合物真空下浓缩，将残余的固体混悬于MeOH中，再次在真空下除去挥发物。MS:221.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):0.23min。
[1620] 从2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯：
[1621] 向2-(3- 氨 甲 酰 基-1H- 吡 唑 并[3,4-c] 吡 啶-1- 基) 乙 酸 叔 丁 酯(663mg,2.40mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(10mL,130mmol)，将所得混合物于室温搅拌6h。将反应混合物真空下浓缩，将残余的固体混悬于甲醇中，再次在真空下除去挥发物，得到标题化合物。
[1622] (3-氨甲酰基-5-乙基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
[1623]
[1624] 通过使用如用于2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸的制备的相同的方法(流程A26)从5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制得标题化合物。
MS(LC-MS):249[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.49min。
MS(LC-MS):249[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.49min。
[1625] 5-乙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[1626] 在氩气下将 三乙基铝(21.7mL,40.4mmol，25wt%在甲 苯中的溶液) 加入 5- 溴 -1H- 吡 唑 并 [3,4-c] 吡 啶 [929617-35-6](4.00g,20.2mmol) 和Pd(PPh3)4(1.17g,1.01mmol)在THF(100mL)中的剧烈搅拌的溶液中。将反应混合物在65℃搅拌60h。将混合物冷却至室温，倾入饱和NH4Cl水溶液中。将所得混悬液过滤，将固体用水洗涤，弃去。将滤液和合并的洗涤液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(分相器)，减压浓缩。将残余的油状物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷50:50，然后75:25，然后100:0)。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:3)=0.22；
MS(LC-MS):148[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.71min。
MS(LC-MS):148[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.71min。
[1627] (3-氨甲酰基-7-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
[1628]
[1629] 使用如用于2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸的制备的相同的方法从7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶起始制得标题化合物(流程A26)。
MS(LC-MS):235[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.6min。
MS(LC-MS):235[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.6min。
[1630] 7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[1631] 在氩气下将三甲基铝(23.9mL,47.8mmol，2M在甲苯中的溶液)加入7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.67g,23.9mmol)和Pd(PPh3)4(1.38g,1.19mmol)在THF(109mL)中的剧烈搅拌的溶液中。将反应混合物在65℃搅拌16h。将混合物冷却至室温，倾入饱和NH4Cl水溶液中。将所得混悬液过滤，将固体用水洗涤，弃去。将滤液和合并的洗涤液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(分相器)，减压浓缩，得到7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体。MS(LC-MS):134[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.25min。
[1632] 7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[1633] 将2-氯-4-甲基吡啶-3-胺[133627-45-9](3.0g,21.0mmol)在乙酸(300mL)中的溶液用亚硝酸钠(1.45g,21.0mmol)在水(2.5mL)中的溶液处理。将反应混合物于室温搅拌15min，然后将其在环境温度放置24h。将亚硝酸钠(500mg,7.25mmol)在水(1mL)中的另外的溶液加入混合物中，将其于室温放置3h。将乙酸减压蒸发，将残余的水溶液在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将不溶的固体滤出(在真空下干燥；第1批)，将有机滤液用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)，在真空下浓缩(第2批)。将两批次合并，得到7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体。MS(LC-MS):153[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.9min。
[1634] (3-氨甲酰基-5,7-二甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
[1635]
[1636] 通过使用如为制备2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所述的相同的方法(流程A26)从5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶制得标题化合物。MS(LC-MS):249[M+H]+,tR(HPLC条件c):0.9min。
[1637] 5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[1638] 在氩气下向7-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡 啶(3.65g,14.6mmol)和Pd(PPh3)4(845mg,0.73mmol)在THF(65mL)中的剧烈搅拌的溶液中加入三甲基铝(14.6mL,29.3mmol；2M在甲苯中的溶液)。将反应混合物在65℃搅拌60h，然后冷却至室温，倾入饱和NH4Cl水溶液中。将所得混悬液过滤，将固体用水洗涤，弃去。将滤液和合并的洗涤液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，然后干燥(分相器)，减压浓缩，得到5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体。MS(LC-MS):148[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.50min。
[1639] 7-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[1640] 将2-溴-4,6-二甲基吡啶-3-胺[104829-98-3](4.00g,19.9mmol)在乙酸(300mL)中的溶液用亚硝酸钠(1.37g,19.9mmol)在水(2.5mL)中的溶液处理。将反应混合物于室温搅拌15min，然后将其在环境温度放置24h。将亚硝酸钠(500mg,7.25mmol)在水(1mL)中的另外的溶液加入混合物中，将其于室温放置16h。将乙酸减压蒸发，将残余的水溶液在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将沉淀滤出，洗涤，弃去。将合并的滤液用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到7-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为固体。MS(LC-MS):212[M+H]+,tR(HPLC条件k):2.49min。
[1641] (3-氨甲酰基-5-环丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸
[1642]
[1643] 通过使用如为制备2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所述的相同的方法并从5-环丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶起始(流程A26)制得标题化合物。MS(LC-MS):261[M+H]+,tR(HPLC条件c):1.84min。
[1644] 5-环丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[1645] 将6-环丙基-4-甲基吡啶-3-胺(130mg,0.88mmol)在AcOH(10mL)中的溶液用亚硝酸钠(61mg,0.88mmol)在水(0.5mL)中的溶液处理。将反应混合物于室温搅拌15min，然后将其于室温放置24h。将AcOH减压蒸发，将残余的水溶液在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机溶液用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)，减压浓缩。
MS(LC-MS):160[M+H]+,tR(HPLC条件c):2.07min。
MS(LC-MS):160[M+H]+,tR(HPLC条件c):2.07min。
[1646] 6-环丙基-4-甲基吡啶-3-胺
[1647] 向2-环丙基-4-甲基-5-硝基吡啶(201mg,0.96mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入3N HCl水溶液(9.6mL,28.8mmol)和Zn粉(376mg,5.75mmol)。将混合物于室温搅拌18h。将溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机物干燥(分相器)，减压浓缩。MS(LC-MS):149[M+H]+,tR(HPLC条件c):2.22min。
[1648] 2-环丙基-4-甲基-5-硝基吡啶
[1649] 将环丙基 三氟硼酸钾(857mg,5.79mmol)、2- 氯-4-甲基-5-硝基吡 啶(500mg,2.90mmol)、Pd(OAc)2(26mg,0.12mmol)、Cs2CO3(2.83g,8.69mmol)和正丁基-二-金刚烷基膦(62mg,0.17mmol)装入加盖的小瓶中。将小瓶用氩气净化，然后用隔垫帽密封。通过注射器加入甲苯/H2O10:1(11mL)，将混合物在100℃加热16h。将更多的环丙基三氟硼酸钾(857mg,5.79mmol)加入混合物中，将混合物在100℃再加热72h。将混合物用CH2Cl2稀释，经Celite垫过滤。将滤液干燥(分相器)，减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/30min，100%CH3CN/3min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。MS(LC-MS):179[M+H]+,tR(HPLC条件c):4.26min。
[1650] (3-氨甲酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸
[1651]
[1652] 通过使用如为制备2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所述的相同的方法并从5-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶起始(流程A26)制得标题化合物。MS(LC-MS):289[M+H]+,tR(HPLC条件c):2.93min。
[1653] 5-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[1654] 将4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺[944317-54-8](1.00g,5.68mmol)在乙酸(75mL)中的溶液用亚硝酸钠(392mg,5.68mmol)在水(1mL)中的溶液处理。将反应混合物于室温搅拌15min，然后将其在环境温度放置48h。将乙酸减压蒸发，将残余的水溶液在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机溶液用水和盐水洗涤，然后干燥(分相器)，在真空下浓缩。MS(LC-MS):188[M+H]+,tR(HPLC条件k):2.49min。
[1655] (3-氨甲酰基-5-甲氧基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
[1656]
[1657] 通过使用如为制备2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸所述的相同的方法(流程A26)从5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶[76006-07-0]制得标题化合物。MS(LC-MS):251[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.62min。
[1658] 流程A27：(3-氨甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸的制备[1659]
[1660] A.3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
[1661] 向5- 甲 基 -1H- 吡 唑 并[3,4-c] 吡 啶 [76006-06-9](1.00g,7.51mmol) 在DMF(15mL)中的溶液中加入碘(2.86g,11.3mmol)和氢氧化钾(1.05g,18.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌60h。将混合物用10%硫代硫酸钠和水稀释，将所得混悬液过滤。将固体用水洗涤，然后在真空下干燥。MS(LC/MS):260.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):0.28min。
[1662] B.2-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
[1663] 于室温向3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.00g,3.86mmol)和碳酸钾(1.28g,9.26mmol)在乙腈(40mL)中的混悬液中滴加溴乙酸叔丁酯(0.685mL,4.63mmol)，将所得混合物加热至回流达16h。将混合物冷却至室温，过滤，将固体用乙腈洗涤，将滤液在真空下浓缩。将残余的油状物未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(LC/MS):374.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.96min。
[1664] C.2-(3-氰基-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯
[1665] 在氩气下将2-(3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯 (1.00g,2.55mmol)、Zn(CN)2(329mg,2.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(208mg,0.25mmol)、Pd2(dba)3(233mg,0.25mmol)、水(2.7mL)和DMF(20mL)的混合物在120℃微波辐照30min。
将反应混合物经Celite垫过滤，将滤液用水和EtOAc稀释。将各相分离，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余的油状物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:2然后1:1)。MS(LC/MS):273.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.04min。
将反应混合物经Celite垫过滤，将滤液用水和EtOAc稀释。将各相分离，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余的油状物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:2然后1:1)。MS(LC/MS):273.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.04min。
[1666] D.(3-氨甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸
[1667] 将2-(3-氰基-5-甲基-1H- 吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基) 乙酸叔丁酯(250mg,0.92mmol)在TFA(4mL)中的溶液在140℃微波辐照90min。将反应混合物真空下浓缩，将残余的固体混悬于甲醇中，再次在真空下浓缩。MS:235.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):0.24min。
[1668] (3-氨甲酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸
[1669]
[1670] 通过使用如为制备(3-氨甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸所述的相同的方法(流程A27)从1H-吡唑并[3,4-b]吡啶[271-73-8]制得标题化合物。MS(LC-MS):221[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.87min。
[1671] (3-氨甲酰基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酸
[1672]
[1673] 通过使用如为制备(3-氨甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸相同的方法(流程A27)从1H-吡唑并[4,3-c]吡啶[271-52-3]制得标题化合物。MS(LC-MS):221[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.19min。
[1674] (3-氨甲酰基-6-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-乙酸
[1675]
[1676] 通过使用如为制备(3-氨甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸相同的方法(流程A27)从6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶制得标题化合物。MS(LC-MS):235[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.29min。
[1677] 6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
[1678] 将4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶[1159828-70-2](750mg,4.48mmol)在 乙 醇(25mL)和THF(10mL) 的混 合 物 中 的 溶 液 经10%Pd/C(75mg,0.07mmol) 于室温氢化24h。将反应混合物过滤，将催化剂用乙醇洗涤，将滤液在真空下浓缩。MS(LC-MS):134[M+H]+,tR(HPLC条件k):0.23min。
[1679] 流程A28：2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-1-基)乙酸的制备
[1680]
[1681] A.2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-1-基)乙酸甲酯
[1682] 向1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪[271-75-0](450mg,3.75mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碘(951mg,3.75mmol)和KOH(525mg,9.37mmol)。将混合物于室温搅拌16h直至反应完成。然后将2-溴乙酸甲酯(0.380mL,4.12mmol)加入反应混合物中，于室温继续搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释，用水(10mL)洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。将粗混合物经硅胶快速柱色谱法纯化(c-Hex/EtOAc66:33)，得到标题化合物，为棕色固体。
TLC,Rf(c-Hex/EtOAc1:1)=0.40；MS(LC/MS):318.9[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.35min。
TLC,Rf(c-Hex/EtOAc1:1)=0.40；MS(LC/MS):318.9[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.35min。
[1683] B.2-(3-氨甲酰基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-1-基)乙酸
[1684] 向2-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-1-基)乙酸甲酯(675mg,2.12mmol)在 DMF(7.5mL) 和 水 (1.5mL) 中 的 溶 液 中 加 入 Zn(CN)2(274mg,2.33mmol)、Pd2dba3(194mg,0.21mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(173mg,0.21mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16h。将所得混悬液过滤，将滤液在真空下蒸发。将残余物混悬于CH3CN/MeOH1:1中，将固体滤出，将滤液经制备型HPLC纯化(Macherey Nagel,VP250/40,C18Nucleosil100-10，流速:40mL/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，冻干后得到标题化合物。MS(LC/MS):222.1[M+H]+；tR(HPLC条件c):1.34min。
[1685] 部分B：各种5-元杂环的合成
[1686] 流程B1:根据如J.Org.Chem.2003,60,7219中所述的相似的方法制备(7:1)比例的(2S,5R)和(2S,5S)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯。
[1687]
[1688] A.(S)-5-乙酰氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
[1689] 在氩气气氛下向冷却至-78℃的(S)-5-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(根据J.Org.Chem.2003,60,7219制得)(1.9g,7.8mmol)在THF(25mL)中的溶液中缓慢加入DibalH(1M在甲苯中；11.0mL,11.0mmol)，随后将溶液在-78℃搅拌1h。通过加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)将反应淬灭。使混合物温至室温，随后加入10%Na2CO3水溶液(20mL)和CH2Cl2(70mL)。分离各层，将水相用CH2Cl2萃取(2x50mL)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(25mL)中，随后加入乙酸酐(2.21mL,23.4mmol)、NEt3(3.26mL,23.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g,1.6mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。将有机物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和1M HCl水溶液洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度3:1至1:1)，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.5；
MS:310.0[M+Na]+,597.3[2M+Na]+。
MS:310.0[M+Na]+,597.3[2M+Na]+。
[1690] B.(2S,5R)-和(2S,5S)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
[1691] 在氩气气氛下向冷却至-40℃的溴化铜-二甲硫复合物(1.09g,5.32mmol)在Et2O(30mL)中的混悬液中滴加甲基锂(1.6M在Et2O中；3.32mL,5.32mmol)。将溶液搅拌45min，然后冷却至-78℃，滴加醚合三氟化硼(0.67mL,5.32mmol)。15min后，滴加(S)-5-乙酰氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.51g,1.77mmol)在Et2O(5mL)中的溶液。
将反应混合物搅拌15min，将其历经1h温至室温后，通过加入饱和NH4Cl水溶液和25%NH4OH水溶液的1:1(v/v)混合物(10mL)淬灭。搅拌30min后，将两相分离，将水相用Et2O(2x50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc8:2)，得到标题化合物，为非对映异构体的7:1比例的(反式:顺式)混合物。
TLC,Rf(环己烷/EtOAc3:1)=0.42；MS:266.0[M+Na]+,509.2[2M+Na]+。
将反应混合物搅拌15min，将其历经1h温至室温后，通过加入饱和NH4Cl水溶液和25%NH4OH水溶液的1:1(v/v)混合物(10mL)淬灭。搅拌30min后，将两相分离，将水相用Et2O(2x50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc8:2)，得到标题化合物，为非对映异构体的7:1比例的(反式:顺式)混合物。
TLC,Rf(环己烷/EtOAc3:1)=0.42；MS:266.0[M+Na]+,509.2[2M+Na]+。
[1692] C.(2S,5R)-和(2S,5S)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1693] 向(2S,5R)-和(2S,5S)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.33g,1.35mmol；反式:顺式比例7:1)在MeOH(2mL)中的溶液中加入1N NaOH(2mL)，将反应混合物于室温搅拌过夜。加入另外的1N NaOH(2mL)的等分试样，将混合物在50℃加热5h。将挥发物在减压下除去，通过加入6NHCl将水相酸化至pH1，随后用CH2Cl2萃取(2x25mL)。将合并的有机物干燥(分相器)，浓缩，得到标题化合物，非对映异构体的比例7:1的(反式:顺式)混合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH(10%AcOH)9:1)=0.41；MS(LC/MS):227.9[M-H]-。
[1694] (2S,5S)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1695]
[1696] A.(2S,5R)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
[1697] 在氩气气氛下向冷却至-40℃的溴化铜-二甲硫复合物(2.15g,10.4mmol)在干燥Et2O(40mL)中的搅拌的混悬液中滴加乙基氯化镁(2M在Et2O中；5.22mL,10.4mmol；Aldrich300330)。搅拌45min后，将混合物冷却至-78℃，随后滴加醚合三氟化硼(1.32mL,10.4mmol)，搅拌15min。然后滴加(S)-5-乙酰氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.00g,3.48mmol，如流程B1中所述制得)在干燥Et2O(10mL)中的溶液，产生黑色混悬液。将反应混合物搅拌15min，随后历经1h的时间温至室温。通过加入饱和NH4Cl水溶液和浓缩NH3水溶液(10mL)的(1:1)-混合物将反应淬灭，随后搅拌30min。将有机层分离，将水相用Et2O萃取(2x50mL)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，减压蒸发。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷2:8)，得到标题化合物(根据1H-NMR，含低于10%的次要的(2S,5S)-非对映异构体)。TLC Rf(EtOAc/环己烷1:3)=0.48。
[1698] B.(2S,5S)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1699] 向(2S,5R)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(含<10%的次要的(2S,5R)-非对映异构体)(340mg,1.32mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入2N NaOH水溶液(1.32mL,2.64mmol)，随后将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入另外的NaOH(2当量)的等分试样，在50℃继续搅拌6h。将挥发物在减压下除去，将残余物溶于水中。通过加入6N HCl水溶液将水层酸化(pH1)，随后用CH2Cl2萃取(2x20mL)。将合并的有机物干燥(分相器)，在真空下蒸发，得到标题化合物(含低于10%的次要的(2S,5S)-非对映异构体)。
TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH(2%AcOH):9:1)=0.40。
TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH(2%AcOH):9:1)=0.40。
[1700] 流程B2：(2S,4R)和(2S,4S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[1701]
[1702] A.(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1703] 向N-Boc-4-亚甲基-L-脯氨酸(1g,4.4mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混悬液中加入3-(三氟甲氧基)苯胺(0.71mL,5.28mmol)、HBTU(1.14g,6.6mmol)和二异丙基乙胺(1.51mL,8.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌2天。将混合物用30mL饱和NaHCO3水溶液和HCl1M溶液依次洗涤。将有机层干燥(分相器)，在真空下浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:环己烷/EtOAc:65/35)，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc:1:1)=0.55；MS(LC/MS):287.0[M-Boc]+,385.0[M-H]-。
[1704] B.(2S,4R)和(2S,4S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1705] 向(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.29mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入Pd/C(10%)，将反应混合物置于氢气气氛下过夜。将反应混合物经Celite垫过滤，将催化剂残余物用EtOAc洗涤，将溶剂浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(waters SunFire C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:20-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min,每次运行加载150mg)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物:(2S,4S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:tR(HPLC条件b):5.34min；LC/MS:387.0[M-H]-；(2S,4R)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:tR(HPLC条件b):5.53min；MS(LC/MS):387.0[M-H]-。
[1706] (2S,3R)-3-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1707]
[1708] A.根据Tet.Lett.1997,38(1),89-92中所述的方法，从[丁-3-烯基-((S)-1-苯基-乙基)-氨基]-乙酸苄酯起始来制备(2S,3R)-3-甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸苄酯。
[1709] B.(2S,3R)-3-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1710] 将(2S,3R)-3- 甲 基-1-((S)-1- 苯 基- 乙 基)- 吡 咯 烷-2- 甲 酸 苄 酯(245mg,0.758mmol)和Boc2O(165mg,0.758mmol)溶于MeOH(3.5mL)中。从烧瓶除去空气并用氮气替换三次。加入Pd/C 10%(76mg)，将溶液再次脱气，置于氢气气氛下。将混合物于室温搅拌1.5h，经Celite垫过滤，将溶剂在真空下浓缩。将残余物溶于EtOAc中，加入饱和NaHCO3水溶液。分离各层，将水层用HCl 1N(pH=1)酸化，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到预期化合物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):12.5(bs,1H),4.02(d,1H),3.47(q,1H),3.19(m,1H),2.4(m,1H),1.92(m,1H),1.54(m,1H),1.40和1.35(2s,9H),0.96(d,3H)。
[1711] (3S,5S)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
[1712]
[1713] A.(2S,4S)-4-氰基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1714] 将N-boc-顺式-4-氰基-L-脯氨酸甲酯(800mg,3.15mmol)在MeOH(27mL)中的溶液冷却至0℃，加入LiOH.H2O(792mg,18.9mmol)。使无色溶液达到室温，搅拌4h。加入LiOH.H2O(792mg,18.9mmol)，将反应物进一步搅拌1小时以完成反应。将MeOH浓缩，将残余物在CH2Cl2中稀释，用1M HCl水溶液处理，将pH调节至1。分离各层，将水层用CH2Cl2再萃取(x2)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到预期化合物，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(LC/MS):263.0[M+Na]+,503.2[2M+Na]+,239.1[M-H]-。
[1715] B.(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1716] 向(2S,4S)-4-氰基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(700mg,2.91mmol)、3-氯-2-氟苄胺(558mg,3.50mmol)、HBTU(1.66g,4.37mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入DIPEA(1.5mL,8.74mmol)，将所得混合物于室温在氮气下搅拌48h。将混合物倾入水中，用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.40；MS:404.0[M+Na]+,380.0[M-H]-,tR(HPLC条件a):3.45min。
[1717] C.(3S,5S)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
[1718] 在0℃将三甲基氯甲硅烷(5.66mL,44.8mmol)滴加至干燥MeOH(7.6mL)中，随后加入(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg,2.36mmol)在干燥CH2Cl2(6.7mL)中的溶液，将所得混合物于室温搅拌5h。将混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取(x3)。于室温向该有机萃取物中加入二碳酸二叔丁酯(514mg,2.36mmol)，将所得溶液搅拌过夜。将反应混合物真空下浓缩，将粗物质经快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到预期化合物。tR(HPLC条件a):3.50min。
[1719] (2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1720]
[1721] 于室温向(3S,5S)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(550mg,1.33mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入硼氢化锂(2M在THF中，1.46mL,2.92mmol)，在N2气氛下将混合物进一步搅拌2h。完成后加入盐水和CH2Cl2，分离各层，将水层用CH2Cl2再萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗品经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:EtOAc)，得到预期物质。MS(LC/MS):409.1[M+Na]+,287.0[MH-Boc]+,385.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.82min。
[1722] (2S,3R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1723]
[1724] A.(2S,3R)-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
[1725] 向(2S,3R)-3- 羟 基 - 吡 咯 烷-1,2- 二 甲 酸1- 叔 丁 酯 [186132-96-7](500mg,2.16mmol；Chem-Impex International,Inc.)在丙酮(10mL)中的溶液中依次加入Ag2O(1.65g,7.14mmol)和MeI(0.473mL,7.57mmol)，随后于室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液蒸发，将残余物再次溶于丙酮(10mL)中。向溶液中加入Ag2O(1.65g,7.14mmol)和MeI(0.473mL,7.57mmol)，将反应混合物搅拌60h。然后将固体通过过滤除去，将滤液减压浓缩，将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAC/环己烷，梯度1:2至1:1)，得到标题化合物，为无色油状物。MS(LC/MS):282[M+Na]+；160[M-BOC]+；tR(HPLC条件b):3.37min。
[1726] B.(2S,3R)-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1727] 向 (2S,3R)-3-甲 氧 基- 吡 咯 烷 -1,2- 二 甲 酸 1- 叔 丁 酯 2- 甲 酯(150mg,0.578mmol)在THF(4mL)和水(2.0mL)中的溶液中加入LiOH(69.3mg,2.89mmol)，将反应混合物于室温搅拌40h。加入另一份LiOH(69.3mg,2.89mmol)的等分试样。于室温继续搅拌60h，随后在50℃搅拌16h以完成反应。加入水，将挥发物在减压下除去。通过加入1N HCl水溶液将水相调节至pH2至3，随后用EtOAC萃取(3x)。将合并的有机物干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):262[M+Na]+,190[MH-tBu]+,146[MH-Boc]+,tR(HPLC条件b):3.51min。
[1728] C.(2S,3R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1729] 将(2S,3R)-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(60.0mg,0.245mmol)、(3- 氯 -2- 氟 苯 基 ) 甲 胺 (0.034mL,0.269mmol)、HBTU(139mg,0.367mmol) 和DIPEA(0.085mL,0.489mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物于室温搅拌20h。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释，随后将有机物用0.1N HCl水溶液(3x)、NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。将有机层干燥(分相器)，在真空下浓缩，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm；流速:40mL/min；洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O进行20min，100%CH3CN进行2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):387[M+H]+,331[MH-tBu]+,287[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):4.26min。
[1730] (2R,3S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1731]
[1732] A.(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1733] 向冷却至0℃的(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯[186132-96-7](500mg,2.162mmol；Chem-Impex International,Inc.)在MeOH(9.0mL)中的溶液中搅拌着加入Cs2CO3(704mg,2.162mmol)在水(6.0mL)中的溶液。将混合物通过旋转蒸发浓缩，将残余物混悬于DMF(17.0mL)中。将混悬液冷却至0℃，随后加入苄基溴(0.514mL,4.32mmol)，于室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩，将残余物溶于EtOAc中。将有机物用NaHCO3水溶液(2x)和水(2x)洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷2:3)，得到标题化合物，为油状物。MS(LC/MS):322[M+H]+,665[2M+Na]+；tR(HPLC条件b):4.12min。
[1734] B.(2R,3S)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1735] 以如J.A.Hodges等人,J.Amer.Chem.Soc.2005,127,15923-15932所述的类似的方式制得标题化合物：向冷却至-78℃的(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(490mg,1.53mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中滴加DAST(1.01mL,7.62mmol)。
将反应混合物在-78℃搅拌5h，然后温至室温，搅拌过夜。冷却至0℃后，将反应用MeOH淬灭，随后加入NaHCO3水溶液。将挥发物在减压下除去，将残余物溶于EtOAc中。将有机物用NaHCO3水溶液(3x)、水和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:9)，得到标题化合物(89%纯度，通过HPLC/215nm测定)。
MS(LC/MS):346[M+Na]+,268[MH-tBu]+,224[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):5.31min。
将反应混合物在-78℃搅拌5h，然后温至室温，搅拌过夜。冷却至0℃后，将反应用MeOH淬灭，随后加入NaHCO3水溶液。将挥发物在减压下除去，将残余物溶于EtOAc中。将有机物用NaHCO3水溶液(3x)、水和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:9)，得到标题化合物(89%纯度，通过HPLC/215nm测定)。
MS(LC/MS):346[M+Na]+,268[MH-tBu]+,224[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):5.31min。
[1736] C.(2R,3S)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1737] 将(2R,3S)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(252mg,0.778mmol；72%纯度，经HPLC/215nm测定)在MeOH(20mL)中的溶液于室温(1个大气压)经Pd/
C10%(35mg,10%w/w)氢化24h。将反应混合物通过0.45微米过滤器过滤，减压浓缩，得到粗标题化合物(70%纯度，通过HPLC/215nm测定)，为白色固体。将物质未经进一步纯化用于下一反应步骤。MS(LC/MS):232[M-H]+；tR(HPLC条件b):2.78min。
C10%(35mg,10%w/w)氢化24h。将反应混合物通过0.45微米过滤器过滤，减压浓缩，得到粗标题化合物(70%纯度，通过HPLC/215nm测定)，为白色固体。将物质未经进一步纯化用于下一反应步骤。MS(LC/MS):232[M-H]+；tR(HPLC条件b):2.78min。
[1738] D.(2R,3S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1739] 向(2R,3S)-3- 氟- 吡 咯 烷 -1,2-二 甲 酸1- 叔 丁 酯 (120mg,0.514mmol)在CH2Cl2(5mL)中 的 溶 液 中 依 次 加 入3-氯 -2-氟 苄 胺 (0.065mL,0.514mmol)、HBTU(293mg,0.772mmol)和DIPEA(0.18mL,1.03mmol)，于室温继续搅拌20h。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释，将有机物用0.1N HCl水溶液(2x)、NaHCO3水溶液(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷，梯度1:4至1:3)，得到标题化合物，为白色泡沫。TLC Rf(EtOAc/环己烷1:1)=0.62；MS(LC/MS):397[M+Na]+,319[MH-tBu]+,275[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):4.72min。
[1740] (2R,3R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1741]
[1742] A.(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1743] 向冷却至0℃的(2S,3S)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯[187039-57-2](500mg,2.16mmol)在MeOH(9.0mL)中的溶液中搅拌着加入Cs2CO3(704mg,2.162mmol)在水(6.0mL)中的溶液。将混合物通过旋转蒸发浓缩，将残余物混悬于DMF(17.0mL)中。将混悬液冷却至0℃，随后加入苄基溴(0.514mL,4.32mmol)，于室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩，将残余物溶于EtOAc中。将有机物用NaHCO3水溶液(2x)和水(2x)洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷2:3)，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):665[2M+Na]+,266[MH-tBu]+,222[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):4.18min。
[1744] B.(2R,3R)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1745] 以如L.Demange等人,Tetrahedron Letters2001,42,651-653所述的相似的方式制得标题化合物：向冷却至-78℃的(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(360mg,1.12mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中滴加DAST(0.740mL,5.60mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌5h，然后温至室温，搅拌过夜。冷却至0℃后，将反应用MeOH淬灭，随后加入NaHCO3水溶液。将挥发物在减压下除去，将残余物溶于EtOAc中。将有机物用NaHCO3水溶液(3x)、水和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:9)，得到标题化合物(99%纯度，通过HPLC/215nm测定)。TLC Rf(EtOAc/环己烷1:4)=0.2；MS(LC/MS):346[M+Na]+,268[MH-tBu]+,224[MH-Boc]+；
tR(HPLC条件b):5.01min。
tR(HPLC条件b):5.01min。
[1746] C.(2R,3R)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1747] 将(2R,3R)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(70.0mg,0.216mmol)在MeOH(10mL)中的溶液于室温(1个大气压)经Pd/C10%(35mg,50%w/w)氢化48h。将反应混合物通过0.45微米过滤器过滤，减压浓缩，得到粗标题化合物(>95%纯度，由1H-NMR测定)，为白色固体。MS(LC/MS):232[M-H]+；tR(HPLC条件b):2.26min。将物质未经进一步纯化用于下一反应步骤。
[1748] D.(2R,3R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1749] 向(2R,3R)-3-氟 -吡 咯 烷-1,2-二 甲 酸1-叔 丁 酯 (45.0mg,0.193mmol)在CH2Cl2(5mL)中 的 溶 液 中 依 次 加 入3-氯 -2-氟 苄 胺 (0.024mL,0.193mmol)、HBTU(110mg,0.289mmol)和DIPEA(0.067mL,0.386mmol)，于室温继续搅拌20h。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释，将有机物用0.1N HCl水溶液(2x)、NaHCO3水溶液(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:EtOAc/环己烷，梯度1:4至1:3)，得到标题化合物。TLC Rf(EtOAc/环己烷1:1)=0.31；MS(LC/MS):397[M+Na]+,319[MH-tBu]+,275[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):4.37min。
[1750] 制备(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐的方法1
[1751]
[1752] A.(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1753] 向(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯[361367-97-7](210mg,0.777mmol；Sunshine Ltd)在THF(6mL)中的溶液中加入LiOH(55.8mg,2.33mmol)在水(3mL)中的溶液，随后于室温搅拌20h。将反应混合物减压浓缩，将残余的水相用EtOAc(3x)洗涤。通过加入1N HCl水溶液将水相调节至pH2至3，随后用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到粗标题化合物，为无色油状物。将粗产物未经进一步纯化用于下一反应步骤。MS(LC/MS):279[M+Na]+,200[MH-tBu]+,157[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):2.77min。
[1754] B.(2S,3R)-3-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1755] 向在CH2Cl2(12mL)中的(2S,3R)-3-叠氮 基-吡咯烷-1,2-二甲酸 1-叔丁 酯(170mg,0.663mmol) 中 依 次 加 入 3- 氯-2- 氟 苄 胺 (0.092mL,0.730mmol)、HBTU(377mg,0.995mmol)、DIPEA(0.232mL,1.33mmol)，于室温继续搅拌20h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，将有机物用1N HCl水溶液(2x)、1N NaOH水溶液(2x)和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将粗产物分两步骤纯化:首先经制备型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10C18,5μm,40x250mm；流速:20mL/min；洗脱剂:20-100%CH3CN/H2O进行
20min，100%CH3CN进行2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)纯化，随后经二氧化硅快速柱色谱法(EtOAc/环己烷，梯度1:3至1:1)纯化，得到标题化合物，为无色蜡状物。TLC Rf(EtOAc/环己烷1:1)=0.41；MS(LC/MS):420[M+Na]+,342[MH-tBu]+,298[MH-Boc]+；tR(HPLC条 件b):4.66min。
20min，100%CH3CN进行2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)纯化，随后经二氧化硅快速柱色谱法(EtOAc/环己烷，梯度1:3至1:1)纯化，得到标题化合物，为无色蜡状物。TLC Rf(EtOAc/环己烷1:1)=0.41；MS(LC/MS):420[M+Na]+,342[MH-tBu]+,298[MH-Boc]+；tR(HPLC条 件b):4.66min。
[1756] C.(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐
[1757] 于室温向(2S,3R)-3-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(87mg,0.22mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入TFA，继续于室温搅拌过夜。将甲醇加入反应混合物中，将挥发物在减压下除去。将残余物溶于MeOH中，在真空下浓缩，得到粗标题化合物，为无色蜡状物。将产物未经进一步纯化用于下一反应步骤。MS(LC/MS):298[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.71min。
[1758] (2S,3S)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐
[1759]
[1760] 以用于(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐的方法1中所述的相似的方式从(2S,3S)-3-叠氮基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯[361367-99-9]制得标题化合物。MS(LC/MS):298[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.68min。
[1761] 制备(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐的供选择的方法2
[1762]
[1763] A.(2S,3S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1764] 向(2S,3S)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(800mg,3.46mmol；根据J.Amer.Chem.Soc.2005,127,15923-15932制得)在CH2Cl2(35mL)中的溶液中依次加入3-氯-2-氟苄胺(0.435mL,3.46mmol)、HBTU(1.97g,5.19mmol)、DIPEA(1.21mL,6.92mmol)。
于室温搅拌后18h，将反应混合物用CH2Cl2稀释，将有机物用水(2x)、0.1N HCl水溶液(2x)、NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将粗产物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:2至4:1然后EtOAc)，得到标题化合物，为无色蜡状物。TLC Rf(EtOAc/环己烷1:1)=0.32；MS(LC/MS):373[M+H]+,395[M+Na]+,767[2M+Na]+；tR(HPLC条件C):4.42min。
于室温搅拌后18h，将反应混合物用CH2Cl2稀释，将有机物用水(2x)、0.1N HCl水溶液(2x)、NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将粗产物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:2至4:1然后EtOAc)，得到标题化合物，为无色蜡状物。TLC Rf(EtOAc/环己烷1:1)=0.32；MS(LC/MS):373[M+H]+,395[M+Na]+,767[2M+Na]+；tR(HPLC条件C):4.42min。
[1765] B.(2S,3S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1766] 向(2S,3S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g,2.64mmol)在干燥吡啶(13mL)中的冰冷却的溶液中加入甲磺酰氯
(0.31mL,3.96mmol)。将反应物在0℃搅拌2h，然后于室温搅拌72h。将挥发物在真空下蒸发，将残余物在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc重复萃取，将合并的有机物用0.1N HCl和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到标题化合物。棕色油状物。MS(LC-MS):451[M+H]+,395[MH-tBu]+,351[MH-Boc]+；tR(HPLC条件c):5.08min。将由此所得物质未经任何纯化进行使用。
(0.31mL,3.96mmol)。将反应物在0℃搅拌2h，然后于室温搅拌72h。将挥发物在真空下蒸发，将残余物在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc重复萃取，将合并的有机物用0.1N HCl和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到标题化合物。棕色油状物。MS(LC-MS):451[M+H]+,395[MH-tBu]+,351[MH-Boc]+；tR(HPLC条件c):5.08min。将由此所得物质未经任何纯化进行使用。
[1767] C.(2S,3R)-3-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1768] 将(2S,3S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.60g,2.35mmol)和NaN3(0.370g,5.67mmol)在干燥DMF(12mL)中的混合物在110℃搅拌60h。将混合物在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取(3x)，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将粗产物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:4至1:2)，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(LC-MS):398[M+H]+,342[MH-tBu]+,
298[MH-Boc]+；tR(HPLC条件c):5.15min。
298[MH-Boc]+；tR(HPLC条件c):5.15min。
[1769] D.(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐
[1770] 向(2S,3R)-3-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(560mg,1.41mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，将溶液于室温搅拌2h。然后加入甲醇，将挥发物在减压下除去。将残余物溶于甲醇中，在真空下浓缩，得到粗标题化合物，为黄色树脂状物。MS(LC/MS):298.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.59min。将产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1771] 流程B3：(2S,5R)-5-叠氮基甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺的制备
[1772]
[1773] (2R,5S)-1-苄基-吡咯烷-2,5-二甲酸一乙酯
[1774] 根 据 Gazzetta Chimica Italiana,1996,126,543-554 中 描 述 的 方 法 从(2R,5S)-1-苄基-吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯(根据J.Med.Chem.2006,49,11,3068-3076中描述的方法从苄胺和2,5-二溴己二酸二乙酯制备)制得标题化合物。
[1775] A.(2R,5S)-1-苄基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯[1776] 向(2R,5S)-1-苄基-吡咯烷-2,5-二甲酸一乙酯(2g,7.21mmol)在DMF(25mL)中的混悬液中加入3-(三氟甲氧基)苯胺(1.53mL,8.65mmol),HBTU(4.19g,10.8mmol)和二异丙基乙胺(3.78mL,21.6mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入EtOAc和1N HCl，分离各层，将水层用EtOAc反萃取(x3)。将合并的有机萃取物用含5%NaHCO3的水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至80:20)，得到标题化合物。MS(LC/MS):437.2[M+H]+；tR(HPLC条件b)5.50min。
[1777] B.(2S,5R)-1-苄基-5-羟基甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[1778] 向(2R,5S)-1-苄基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯(2.5g,5.73mmol)在THF(40mL)和EtOH(20mL)的混合物中的溶液中加入
LiCl(486mg,11.5mmol)，随后加入NaBH4(451mg,11.5mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩，加入EtOAc和1N HCl，分离各层，将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(LC/MS):395[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.66min。
LiCl(486mg,11.5mmol)，随后加入NaBH4(451mg,11.5mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。将粗反应混合物浓缩，加入EtOAc和1N HCl，分离各层，将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(LC/MS):395[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.66min。
[1779] C.(2S,5R)-5-羟基甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[1780] 向(2S,5R)-1-苄基-5-羟基甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(500mg,1.27mmol)在含5滴MeOH的THF(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10%，27mg)。将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气气氛下进一步搅拌过夜。将催化剂经Celite垫除去，用THF洗涤。将溶剂浓缩，将所得物质未经纯化地用于下一步骤。MS(LC/MS):305[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.89min。
[1781] D.(2S,5R)-5-羟基甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1782] 将(2S,5R)-5-羟基甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(422mg,1.27mmol)、(Boc)2O(420mg,1.91mmol)和NaHCO3(161mg,1.91mmol)在水/二噁烷(2.5/2.5mL)中的混合物搅拌48h。加入CH2Cl2和HCl0.1N，分离各层，将水层用CH2Cl2再萃取。将粗有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至1:1)，得到预期化合物。MS(LC-MS):403[M-H]-；
tR(HPLC条件b)4.76min。
tR(HPLC条件b)4.76min。
[1783] E.(2R,5S)-2-甲磺酰基氧基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1784] 在0℃在氮气气氛下向(2S,5R)-5-羟基甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(390mg,0.97mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液中加入Et3N(296μl,2.12mmol)和甲磺酰氯(167μl,2.12mmol)，将混合物于室温进一步搅拌3h。加入CH2Cl2和HCl0.1N，分离各层，将水层用CH2Cl2再萃取。将粗有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗物质将未经纯化地用于下一步骤。MS(LC-MS):383[MH-Boc]+；
tR(HPLC条件b)5.1min。
tR(HPLC条件b)5.1min。
[1785] F.(2R,5S)-2-叠氮基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1786] 向(2R,5S)-2-甲磺酰基氧基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(465mg,0.97mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入叠氮化钠(313mg,4.82mmol)在水(0.5mL)中的溶液，将混合物在80℃在氮气气氛下搅拌过夜。加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，分离各层，将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至1:1)，得到预期化合物。MS(LC-MS):330[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b)5.75min。
[1787] G.(2S,5R)-5-叠氮基甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[1788] 将(2R,5S)-2-叠氮基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.233mmol)溶于CH2Cl2(0.2mL)中，加入TFA(0.18mL,2.33mmol)，将溶液于室温搅拌3h。将溶液在高真空下浓缩，得到预期TFA盐。MS(LC/MS):328[M-H]-；tR(HPLC条件b):3.45min。
[1789] (2S,5R)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[1790]
[1791] A.(2S,5R)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[1792] 将含有在DMF(3mL)中的(2S,5R)-1-苄基-5-羟基甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(300mg,0.76mmol)(如流程B3中所述制得)、
TBDMSCl(129mg,0.84mmol)和咪唑(57mg,0.84mmol)的混合物于室温搅拌过夜。将混合物浓缩，将残余物溶于CH2Cl2中，加入1N HCl水溶液，分离各层，将水层用CH2Cl2反萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至1:1)，得到标题化合物。MS(LC/MS):509.2[M+H]+；tR(HPLC条件b):5.99min。
TBDMSCl(129mg,0.84mmol)和咪唑(57mg,0.84mmol)的混合物于室温搅拌过夜。将混合物浓缩，将残余物溶于CH2Cl2中，加入1N HCl水溶液，分离各层，将水层用CH2Cl2反萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至1:1)，得到标题化合物。MS(LC/MS):509.2[M+H]+；tR(HPLC条件b):5.99min。
[1793] B.(2S,5R)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[1794] 向(2S,5R)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(97mg,0.19mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入Pd/C(10%,20mg)。将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气气氛下进一步搅拌过夜。将催化剂经Celite垫除去，用THF洗涤。将溶剂浓缩，将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB5μm,19x50,5-100%CH3CN/H2O进行
17min,100%CH3CN进行3min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，得到预期化合物。
MS(LC/MS):419[M+H]+；tR(HPLC条件b):5.28min。
17min,100%CH3CN进行3min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，得到预期化合物。
MS(LC/MS):419[M+H]+；tR(HPLC条件b):5.28min。
[1795] 流程B4：(2S,5R)-5-(乙酰氨基-甲基)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺的制备
[1796]
[1797] A.(2R,5S)-2-羟基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
[1798] 在氮气气氛下向(2S,5R)-5-羟基甲基-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(797mg,2.62mmol)(如流程B3中所述制得)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入Et3N(440μl,3.14mmol)和氯甲酸苄酯(406μl,2.88mmol)，将混合物于室温进一步搅拌过夜。加入CH2Cl2和HCl0.1N，分离各层，将水层用CH2Cl2再萃取。将粗有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至1:1)，得到标题化合物。MS(LC-MS):439[M+H]+；tR(HPLC条件b)4.88min。
[1799] B.(2R,5S)-2-甲磺酰基氧基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
[1800] 在0℃在氮气气氛下向(2R,5S)-2-羟基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(500mg,1.14mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加
入Et3N(350μl,2.5mmol)和甲磺酰氯(197μl,2.5mmol)，将混合物于室温进一步搅拌3h。加入CH2Cl2和HCl0.1N，分离各层，将水层用CH2Cl2再萃取。将粗有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗物质将未经进一步纯化用于下一步骤。
MS(LC-MS):517[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b)5.15min。
入Et3N(350μl,2.5mmol)和甲磺酰氯(197μl,2.5mmol)，将混合物于室温进一步搅拌3h。加入CH2Cl2和HCl0.1N，分离各层，将水层用CH2Cl2再萃取。将粗有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗物质将未经进一步纯化用于下一步骤。
MS(LC-MS):517[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b)5.15min。
[1801] C.(2R,5S)-2-叠氮基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
[1802] 向(2R,5S)-2-甲磺酰基氧基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(589mg,1.14mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(371mg,5.7mmol)在水(0.5mL)中的溶液，将混合物在80℃在氮气气氛下搅拌过夜。加入EtOAc和水，分离各层，将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至
6:5)，得到预期化合物。MS(LC-MS):464[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b)5.73min。
6:5)，得到预期化合物。MS(LC-MS):464[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b)5.73min。
[1803] D.(2R,5S)-2-氨基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
[1804] 将(2R,5S)-2-叠氮基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(460mg,0.99mmol)和三苯膦(312mg,1.19mmol)在THF(4mL)中的混合物于室温搅拌过夜。反应完成后，除去THF，将粗反应混合物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB5μm,19x50,5-100%CH3CN/H2O进行17min,100%CH3CN进行3min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，得到标题化合物。MS:438[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.8min。
[1805] E.(2R,5S)-2-(乙酰氨基-甲基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
[1806] 在氮气气氛下在0℃向(2R,5S)-2-氨基甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(200mg)和Et3N(77μl，0.55mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入乙酰氯(39μl，0.55mmol)，将混合物在0℃搅拌1h。加入CH2Cl2和1N HCl水溶液，分离各层，将水层用CH2Cl2反萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至0:100)，得到标题化合物。MS(LC/MS):480.1[M+H]+；tR(HPLC条件b):4.69min。
[1807] F.(2S,5R)-5-(乙酰氨基-甲基)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[1808] 向(2R,5S)-2-(乙酰氨基-甲基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(48mg,0.1mmol)在THF(0.3mL)中的溶液中加入Pd/C(10%,2.1mg)。将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气气氛下进一步搅拌5h。将催化剂经Celite垫除去，用THF洗涤。将溶剂浓缩，将所得残余物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(LC/MS):346[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.94min。
[1809] 流程B5：3,4-二氢-2H-吡唑-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺的制备
[1810]
[1811] A.N-(3-氯-2-氟-苄基)-丙烯酰胺
[1812] 向2-氟-3-氯苄胺(1g,6.27mmol)和TEA(1.05mL,7.52mmol)在THF(20.9mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(0.61mL,7.52mmol)，将反应混合物在23℃搅拌2h。将反应混合物在EtOAc中稀释，加入HCl1N，分离各层。将水层用EtOAc再次萃取，将合并的有机层干燥，过滤，浓缩至干。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至1:1)，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc5:5)=0.41；MS(LC/MS):214.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.35min。
[1813] B.(S)-3,4-二氢-2H-吡唑-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[1814] 向N-(3-氯-2-氟-苄基)-丙烯酰胺(1.25g,5.85mmol)在甲苯(58.5mL)/己烷(58.5mL)的1/1混合物中的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(5.85mL,11.7mmol，2M在己烷中)。将反应物在23℃搅拌20h直至完成。将溶剂在真空下除去，然后加入CH2Cl2(58.5mL)，随后加入TFA(0.49mL,6.44mmol)，将反应混合物在23℃进一步搅拌1h。
将反应混合物用NaHCO35%水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥，过滤，蒸发至干。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至0:100)、随后经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,30x100，洗脱剂:20%CH3CN/80%H2O至
100%CH3CN进行20min，CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速40mL/min)，将纯化的级分冻干后得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.23；MS(LC-MS):256.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.53min。
将反应混合物用NaHCO35%水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥，过滤，蒸发至干。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至0:100)、随后经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,30x100，洗脱剂:20%CH3CN/80%H2O至
100%CH3CN进行20min，CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速40mL/min)，将纯化的级分冻干后得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.23；MS(LC-MS):256.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.53min。
[1815] C.(S)-3-(3-氯-2-氟-苄 基 氨甲 酰 基)-吡唑 烷-1-甲 酸 叔丁 酯 和(R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯
[1816] 向吡唑烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(600mg,2.35mmol)在冰醋酸(10.4mL)中的溶液中加入NaCNBH3(369mg,5.87mmol)，将反应混合物在23℃搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和K2CO3水溶液淬灭。分离各层，将水层用EtOAc再次萃取。将合并的有机层干燥，过滤，蒸发至干，得到预期物质，将其未经纯化地用于下一步骤。将残余物溶于THF(9.4mL)中，加入Boc2O(0.817mL,3.52mmol)、TEA(0.654mL,4.69mmol)和DMAP(28.7mg,0.235mmol)，将反应混合物在23℃搅拌2h。将粗品浓缩，经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至0:100)，得到预期外消旋物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.4；MS(LC/MS):380[M+Na]+,258[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):4.22min。
[1817] 将外消旋混合物经手性制备型HPLC纯化(Chiralpak AD00SC-JF004,5x50cm,庚烷/异丙醇90/10，流速35mL/min，在210nM测定)，得到峰1(tR:61.43min)和峰§2(tR:99.77min)。峰1:(R )-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯,MS:258.0[MH+-boc],379.9[MNa+]；tR(HPLC,Chiralpak AD,250mmx4.6mm,庚烷/异丙§
醇91/10，流速1mL/min，在220nM测定):14.1min。峰2:(S )-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯,MS:258.0[MH+-boc][MH+],379.9[MNa+]；tR(HPLC,Chiralpak AD,250mmx4.6mm,庚烷/异丙醇91/10，流速1mL/min，在220nM测定):22.37min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例432和实施例433的测试结果暂时指定。
醇91/10，流速1mL/min，在220nM测定):14.1min。峰2:(S )-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯,MS:258.0[MH+-boc][MH+],379.9[MNa+]；tR(HPLC,Chiralpak AD,250mmx4.6mm,庚烷/异丙醇91/10，流速1mL/min，在220nM测定):22.37min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例432和实施例433的测试结果暂时指定。
[1818] 流程B6：((2S,4S)-4-[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的制备
[1819]
[1820] A.(2S,4S)-4-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
[1821] 向(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(4.6g,10.7mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(1.73mL,12.88mmol)和DIPEA(2.81mL,16.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，然后倾入水中。将预期化合物用EtOAc萃取(2x100mL)，将有机相合并，用1N HCl、然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC):421[M+H]+,419[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.11min。
[1822] B.(2S,4S)-4-[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
[1823] 在氩气下向在0℃冷却的(2S,4S)-4-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(420mg,1mmol)和碘代甲烷(0.18mL,3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(44mg,1.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，然后倾入水中。将预期化合物用EtOAc萃取(2x25mL)，将有机相合并，用1N HCl、然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC):436[M+H]+,434[M-H]-；tR(HPLC条件f):2.35min。
[1824] C.(2S,4S)-4-[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[1825] 向((2S,4S)-4-[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(360mg,0.83mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入1NNaOH水溶液(1.66mL,1.66mmol)。将反应物于室温搅拌16h，然后浓缩。将残余物用2N HCl水溶液酸化至pH3，用EtOAc萃取(2x25mL)。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC):421[M+H]+,419[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.00min。
[1826] 流程B7：(2S,4R)-2-(3-溴-5-羧基-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[1827]
[1828] A.(2S,4R)-2-(3-溴-5-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1829] 向N-Boc-反式-4-氟-L-脯氨酸(500mg,2.14mmol)、3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(592mg,2.57mmol)和HBTU(1.22g,3.22mmol)在DMF(6mL)中的混合物中加 入DIPEA(734μl,4.29mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌过夜。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷100%至环己烷/EtOAc70:30)，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:2)=0.8；MS(LC/MS):467.0/469.0[M+Na]+,345.1/347.0[MH-Boc]+,443.1/445.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.77min。
[1830] B.(2S,4R)-2-(3-溴-5-羧基-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1831] 向冷却至0℃的(2S,4R)-2-(3-溴-5-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1- 甲酸 叔 丁酯 (480mg,1.08mmol)在MeOH(10mL)中 的 溶液 中 加入LiOH.H2O(271mg,6.47mmol)，使所得溶液达到室温，搅拌5h。将MeOH浓缩，将残余物在CH2Cl2中稀释，加入HCl1M(pH=1)，分离各层。将水层用CH2Cl2反萃取两次，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到预期物质，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(LC-MS):453.0/455.0[M+Na]+,375.1/377.1[MH-tBu]+,331.1/333.1[MH-Boc]+,429.0/431.0[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.27min。
[1832] (2S,4R)-2-(3-溴-4-羧基-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1833]
[1834] A.(2S,4R)-2-(3-溴-4-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1835] 将(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(355mg,1.52mmol)和4-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(如部分C中所述制得)(350mg,1.52mmol)、HBTU(865mg,2.282mmol)和DIPEA(0.531mL,3.04mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物于室温搅拌60h。将另外的(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(180mg)、HBTU(580mg)和DIPEA(0.265mL)的等分试样加入混合物中，于室温继续搅拌20h，随后在40℃搅拌24h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，将有机层用水、1N HCl水溶液(3x)、NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:EtOAc/环己烷，梯度1:3至1:2)，得到标题化合物，为白色泡沫。TLC Rf(EtOAc/环己烷1:2)=0.24；MS(LC/MS):
468[M+Na]+,388/390[MH-tBu]+,345/347[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):4.36min。
468[M+Na]+,388/390[MH-tBu]+,345/347[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):4.36min。
[1836] B.(2S,4R)-2-(3-溴-4-羧基-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1837] 向(2S,4R)-2-(3-溴-4- 甲 氧 基 羰 基-苯 基 氨 甲 酰 基)-4-氟- 吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.898mmol)在MeOH(9mL)中的溶液中加入2N NaOH水溶液(1.78mL,3.59mmol)。将反应混合物于室温搅拌20h，然后减压蒸发。将残余物溶于水中，通过加入0.1N HCl水溶液将水相酸化(pH2至3)。将所得混悬液用EtOAc萃取(4x)，将合并的有机物减压浓缩，得到粗标题化合物，为浅黄色固体。将产物未经进一步纯化用于下一反应步骤。MS(LC/MS):454[M+Na]+,374[MH-tBu]+,330[MH-Boc]+；tR(HPLC条件b):3.41min。
[1838] (2S,4R)-2-{[羧基-(3-氯-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1839]
[1840] (2S,4R)-2-{[(3-氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-氨甲酰基}-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1841] 向N-Boc-反式-4-氟-L-脯氨酸(200mg,0.86mmol)、氨基-(3-氯-苯基)-乙酸甲酯(233mg,0.94mmol)和HBTU(488mg,1.29mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中加入DIPEA(294μl,1.72mmol)，将混合物于室温在氮气下搅拌过夜。然后倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水再次洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH9:1)，得到预期物质。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH4:1)=0.3；MS(LC/MS):437.0[M+Na]+,315.1[MH-Boc]+,413.0[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.59min。
[1842] (2S,4R)-2-{[羧基-(3-氯-苯基)-甲基]-氨甲酰基}-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1843] 在0℃向(2S,4R)-2-{[(3-氯-苯基)-甲氧基羰基-甲基]-氨甲酰基}-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，365mg,0.88mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(222mg,5.28mmol)。使溶液缓慢地达到室温，搅拌1h。将MeOH浓缩，将残余物在CH2Cl2中稀释，通过加入HCl1N酸化。分离各层，将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.1；MS(LC-MS):301.0/303.0[MH-Boc]+；tR(HPLC条件a):3.20min。
[1844] 3-氯-4-氟-5-{[((2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸[1845]
[1846] (2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-5-甲氧基羰基-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1847] 向N-boc-反式-4-氟-L-脯氨酸(143mg,0.61mmol)、3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(如部分C中所述制得，275mg,0.61mmol)和HATU(0.35g,0.92mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入DIPEA(430μl,2.45mmol)，将所得溶液在环境温度搅拌过夜。将反应混合物分为两批，将粗产物未经水后处理经RP-制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm,5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40ml/min)，得到标题化合物。MS(LC-MS):333.0[M-100]+；tR(HPLC条件c):5.05min。
[1848] (2S,4R)-2-(5-羧基-3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1849] 向(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-5-甲氧基羰基-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.3mmol)在THF/MeOH/H2O2:1:1(4mL)中的混合物中加入LiOH(7mg,0.3mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌4h，将溶剂在真空下除去，得到标题化合物，将其未经进一步纯化使用。MS(LC/MS):319.0[M-100]+.tR(HPLC条件c):4.40min。
[1850] 3-氯-4-氟-5-{[((2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸[1851] 向(2S,4R)-2-(5-羧基-3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(146mg,0.3mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物中加入TFA(1mL)。将反应混合物在环境温度搅拌1h，将溶剂在真空下除去，得到标题化合物，将其未经进一步纯化使用。tR(HPLC条件c):3.11min。
[1852] 流程B8：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[3-溴-5-(1H-四唑-5-基 )-苯 基]-酰 胺 和(1R,3S,5R)-2- 氮 杂 -二 环 [3.1.0]己 烷 -3-甲 酸[3-溴-5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺的制备
[1853]
[1854] A.(1R,3S,5R)-3-[3-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1855] 向(1R,3S,5R)-2- 氮 杂- 二 环[3.1.0] 己 烷-2,3- 二 甲 酸 2-叔 丁 酯(250mg,1.1mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液 中加入3-溴-5-(1H-四唑-5-基)- 苯胺二盐酸盐(如部分C中所述制得，365mg,1.32mmol)、HBTU(626mg,1.65mmol)和DIPEA(0.576mL,3.3mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用1M HCl水溶液(30mL)和饱和NaHCO3水溶液依次洗涤。将有机相干燥(分相器)，在真空下蒸发。将粗混合物经制备型HPLC纯化(C18 Nucleosil100-10，流速:40ml/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。将纯化的级分合并后，将CH3CN在真空下除去，冻干，得到预期化合物。MS(LC/MS):447.1[M-H]-；tR(HPLC条件k):4.62min。
[1856] B.(1R,3S,5R)-2-氮 杂- 二 环 [3.1.0] 己 烷 -3-甲 酸 [3- 溴 -5-(1H- 四唑-5-基 )-苯 基]-酰 胺 和(1R,3S,5R)-2- 氮 杂 -二 环 [3.1.0]己 烷 -3-甲 酸[3-溴-5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
[1857] 向(1R,3S,5R)-3-[3-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.445mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TFA(0.686mL,8.9mmol)。将反应混合物于室温搅拌4h。完成后将反应混合物用CH2Cl2和MeOH稀释，在真空下除去挥发物。加入MeOH，将反应混合物再次在真空下浓缩。将操作重复两次，得到(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[3-溴-5-(1H-四唑 -5- 基 )- 苯 基 ]- 酰 胺 :MS(LC/MS):349.2[M+H]+；tR(HPLC 条 件 k):3.06min 和(1R,3S,5R)-2-氮 杂- 二 环[3.1.0] 己 烷-3-甲 酸 [3-溴-5-(1- 叔 丁 基-1H- 四唑-5-基)-苯基]-酰胺:MS(LC/MS):405.3[M+H]+；tR(HPLC条件k):4.46min的比例2/3的混合物。
[1858] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄基酰胺和(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基酰胺
[1859]
[1860] 向(2S,4R)-2-[5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-2-[3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的1:2混合物(86mg,0.19mmol)在
CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将反应混合物在环境温度搅拌2h。将溶剂在真空下除去，得到标题化合物，将其未经分离用于下一步骤。(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3- 氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基 )-苄基酰 胺:MS(LC-MS):343.0[M]+；
tR(HPLC条件c):2.47min和(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸5-(1-叔丁基-1H-四
唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基酰胺:MS(LC-MS):399.0[M]+；tR(HPLC条件c):3.16min。
CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将反应混合物在环境温度搅拌2h。将溶剂在真空下除去，得到标题化合物，将其未经分离用于下一步骤。(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3- 氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基 )-苄基酰 胺:MS(LC-MS):343.0[M]+；
tR(HPLC条件c):2.47min和(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸5-(1-叔丁基-1H-四
唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基酰胺:MS(LC-MS):399.0[M]+；tR(HPLC条件c):3.16min。
[1861] (2S,4R)-2-[3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-2-[5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1862] 向N-boc-反式-4-氟-L-脯氨酸(107mg,0.46mmol)和HATU(260mg,0.69mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄胺和3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄胺的1:2的混合物(如部分C中描述制备，
220mg,0.46mmol)和DIPEA(319μl,1.8mmol)，将所得溶液在环境温度搅拌过夜。将反应混合物未经水后处理经RP-制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x1
00mm,5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流 速:40ml/min)，得到标题化合物(2S,4R)-2-[3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄基氨甲酰
基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:MS(LC-MS):343.0[M-100]+；tR(HPLC条件c):3.27min和(2S,4R)-2-[5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:MS(LC-MS):499.0[M]+；tR(HPLC条件c):4.02min。
220mg,0.46mmol)和DIPEA(319μl,1.8mmol)，将所得溶液在环境温度搅拌过夜。将反应混合物未经水后处理经RP-制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x1
00mm,5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流 速:40ml/min)，得到标题化合物(2S,4R)-2-[3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄基氨甲酰
基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:MS(LC-MS):343.0[M-100]+；tR(HPLC条件c):3.27min和(2S,4R)-2-[5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:MS(LC-MS):499.0[M]+；tR(HPLC条件c):4.02min。
[1863] 流程B9：(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备
[1864]
[1865] A.(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1866] 在氮气下向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(750mg,3.30mmol)、(2S)-2-氨基-2-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(746mg,3.30mmol)和HBTU(1.75g,4.62mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物中加入DIPEA(2.31mL,13.20mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入CH2Cl2和水，分离各层，将水层用CH2Cl2反萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1至EtOAc)，得到预期化合物，为无色油状物。MS(UPLC/MS):399.3/401.3[M+H]+,443.4/445.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.28min。
[1867] B.(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1868] 在氩气下向在0℃冷却的NaH(60%在矿物油中，25.7mg,0.64mmol)在THF(3mL)中的混悬液中加入(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(270mg,0.64mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，加入碘代甲烷(0.06mL,0.97mmol)。1h后，将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中。加入CH2Cl2，分离各层，将水层用CH2Cl2反萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc20:80)，得到预期化合物，为无色油状物。TLC,Rf(EtOAc)=0.65；MS(UPLC/MS):413.4/415.4[M+H]+,457.4/459.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.67min。
[1869] (1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-甲氧基-丙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1870]
[1871] 根据流程B9(步骤B)从(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯制得标题化合物。
TLC,Rf(EtOAc)=0.82；MS(UPLC/MS):427.4/429.4[M+H]+,471.4[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件a):3.71min。
TLC,Rf(EtOAc)=0.82；MS(UPLC/MS):427.4/429.4[M+H]+,471.4[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件a):3.71min。
[1872] (1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[1873] 根据流程B9(步骤A)使用(3R)-3-氨基-3-(3-氯-2-氟苯基)丙烷-1-醇制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.55；MS(UPLC/MS):413.4/415.4[M+H]+,457.5[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3,33min。
[1874] (2S,4R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基氨甲酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1875]
[1876] 根据流程B9(步骤B)从(2S,4R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.90；MS(UPLC-MS):433.4/435.4[M+H]+,477.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.73min。
[1877] (2S,4R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1878] 根据流程B9(步骤A)从(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(如流程B18所述制得)制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.8；MS(UPLC-MS):419.3[M+H]+,463.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件A):3.35min。
[1879] (2S,4R)-2-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-3-羟基-丙基氨甲酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1880]
[1881] 根据流程B9(步骤A)从(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(如流程B18所述制得)和(R)-3-氨基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烷-1-醇制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.55；MS(UPLC/MS):433.3[M+H]+,477.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.26min。
[1882] (1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
[1883]
[1884] 根据流程B9(步骤B)从(1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制得标题化合物。
TLC,Rf(EtOAc):0.65；MS(UPLC/MS):413.4/415,4[M+H]+,457.4/459,4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.67min。
TLC,Rf(EtOAc):0.65；MS(UPLC/MS):413.4/415,4[M+H]+,457.4/459,4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.67min。
[1885] (1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
[1886] 根据流程B9(步骤A)从(1S,2S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-叔丁酯(Enamine，EN-400-12629)制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.65；MS(UPLC/MS):399.3/401,3[M+H]+,443.4/445,4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.28min。
[1887] (1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-甲氧基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
[1888]
[1889] 根据流程B9(步骤B)从(1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制得标题化合物。
TLC,Rf(EtOAc):0.45；MS(UPLC/MS):413.3/415.3[M+H]+,457.3[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件a):3.64min。
TLC,Rf(EtOAc):0.45；MS(UPLC/MS):413.3/415.3[M+H]+,457.3[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件a):3.64min。
[1890] (1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
[1891] 根据流程B9(步骤A)从外消旋的(1R*,2S*,5S*)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-叔丁酯制得标题化合物。将非对映异构体经手性HPLC分离
(Chiralpak ADOOCM-EL001,5x50cm,流动相:正庚烷/IPA75/25，流速:50ml/min，测定:220nm)，得到(1S,2R,5R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲
酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯:tR(HPLC,Chiralpak(20μm)046x25cm,正 庚 烷/IPA80:20，流 速:1ml/min):7.25min；TLC,Rf(EtOAc)=0.58；MS(UPLC/MS):399.4[M+H]+,443.3[M+HCOO]-和(1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯:tR(HPLC,Chiralpak(20μm)046x25cm,正庚烷/IPA80:20，流速:1ml/min):8.37min；TLC,Rf(EtOAc)=0.58；MS(UPLC/MS):399.3[M+H]+,443.3[M+HCOO]-。所述非对映异构体的绝对立体化学基于生物测定中用于最终化合物实施例212的测试结果确定。
(Chiralpak ADOOCM-EL001,5x50cm,流动相:正庚烷/IPA75/25，流速:50ml/min，测定:220nm)，得到(1S,2R,5R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲
酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯:tR(HPLC,Chiralpak(20μm)046x25cm,正 庚 烷/IPA80:20，流 速:1ml/min):7.25min；TLC,Rf(EtOAc)=0.58；MS(UPLC/MS):399.4[M+H]+,443.3[M+HCOO]-和(1R,2S,5S)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯:tR(HPLC,Chiralpak(20μm)046x25cm,正庚烷/IPA80:20，流速:1ml/min):8.37min；TLC,Rf(EtOAc)=0.58；MS(UPLC/MS):399.3[M+H]+,443.3[M+HCOO]-。所述非对映异构体的绝对立体化学基于生物测定中用于最终化合物实施例212的测试结果确定。
[1892] (1R*,2S*,5S*)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-叔丁酯
[1893] 向外消旋的(1R*,2S*,5S*)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸(10g,79mmol)(ABCR[22255-16-19])在 THF(84mL)和 水(42mL) 的 混 合 物 中 的 溶 液 中 加 入NaOH(4.18g,105mmol)在 水 (42mL,10%w/v)中 的 溶 液 和 Boc2O(27.4mL,118mmol) 在THF(84mL)和水(42mL)中的溶液。将所得两相混合物于室温搅拌过夜。将混合物真空下浓缩，将所得水层用EtOAc萃取(x5)，然后将其通过加入HCl1N酸化至pH2-3，用NaCl饱和，用CHCl3/EtOH2:1(x3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到预期物质，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS):226.2[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)12,4(m,1H),4,19(m,1H),3,46(m,1H),3,38(m,1H),1,88(m,1H),1,64(m,1H),1.35(1,9H),0,65(m,1H),0,54(m,1H)。
[1894] 流程B10：(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-1-(R-氨甲酰基)吡咯烷-2-甲酸的制备
[1895]
[1896] A.(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1897] 向 (2S,4S)-Fmoc-4-氨 基 -1-boc- 吡 咯 烷-2- 甲 酸 (7.7g,17.1mmol) 在CH2Cl2(50mL)中的混悬液中加入DCC(4.2g,20.5mmol)、DMAP(0.2g,1.7mmol)和苯甲醇(1.7mL,17.08mmol)。将所得白色混悬液于室温在氮气下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将混合物过滤，将滤液浓缩，得到粗残余物，将其经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc4:1)，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc3:1)=0.25；MS(LC/MS):565.3[M+Na]+,443.2[MH-Boc]+；tR(HPLC条件a):4.5min；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)7.91(d,2H,),7.70(d,2H),7.53(d,1H),7.45-7.32(m,9H),5.23-5.06(m,2H),4.35-4.22(m,4H),4.05(q,1H),3.72-3.65(m,1H),3.11-3.06(m,1H),1.86-1.81(m,1H),1.41(s,4H),1.28(s,5H)。
[1898] B.(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸苄酯
[1899] 向(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(7.3g,13.49mmol)在CH2Cl2(45mL)中的溶液中加入TFA(5.1mL,67.5mmol)。将溶液于室温搅拌过夜。将溶剂浓缩，将残余物与CH2Cl2共蒸发三次以除去过量的TFA。将粗残余物溶于乙醚中，所得沉淀滤出，得到标题化合物，为白色粉末。MS(LC/MS):443.2[MH]+；
tR(HPLC条件a):3.3min；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)9.84(s,1H),9.14(s,1H),7.90(d,
2H),7.68(d,2H),7.62(d,1H),7.45-7.33(m,9H),5.28-5.21(m,2H),4.59-4.54(m,1H),4.4
1(d,2H),4.26-4.16(m,2H),3.46-3.41(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.64-2.58(m,1H)。
tR(HPLC条件a):3.3min；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)9.84(s,1H),9.14(s,1H),7.90(d,
2H),7.68(d,2H),7.62(d,1H),7.45-7.33(m,9H),5.28-5.21(m,2H),4.59-4.54(m,1H),4.4
1(d,2H),4.26-4.16(m,2H),3.46-3.41(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.64-2.58(m,1H)。
[1900] C.(2S,4S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸苄酯
[1901] 向(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-吡咯烷-2-甲 酸苄酯(3.03g,5.45mmol)和Et3N(1.1mL,8.2mmol)在干燥THF(60mL)中的溶液中加入3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺(1.1g,5.4mmol，如流程A1中所述制得)在干燥THF(60mL)中的溶液。将所得溶液于室温在氮气下搅拌20min。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在高真空下浓缩(将旋转蒸发器的水浴温度保持室温)，得到标题化合物。Rf(环己烷/EtOAc1:3)=0.39；MS(LCMS):644.2[M+H]+,666.2[M+Na]+；
tR(HPLC条件a):4.0min。
tR(HPLC条件a):4.0min。
[1902] D.(2S,4S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-1-(R-氨甲酰基)吡咯烷-2-甲酸
[1903] 将(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-1-(R-氨甲酰基)吡咯烷-2-甲酸苄酯(2.83g,4.4mmol)溶于MeOH/THF(1:1)的混合物(60mL)中。从烧瓶除去空气并用氮气替换三次。然后将Pd/C10%(425mg)加入溶液中，再次将溶液脱气并再填充氮气三次。将混合物置于氢气气氛下，于室温搅拌2h。将催化剂经Celite垫除去，用THF洗涤。将滤液浓缩，将残余物溶于乙醚中，所得沉淀滤出，得到标题化合物。MS(LC/MS):554.2[M+H]+,552.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.5min。
[1904] (2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸[1905]
[1906] A.(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1907] 向N-Boc-反式-4-氟-L-脯氨酸(4.5g,19.29mmol)在CH2Cl2(68mL)中的混悬液中加入DCC(4.78g,23.15mmol)、DMAP(0.236g,1.93mmol)和苯甲醇(2mL,19.29mmol)。将所得白色混悬液于室温搅拌48h，过滤。将滤液浓缩，得到无色油状物，将其经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc4-1)，得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc3:1)=0.3；MS:346.0[M+Na]+；tR(HPLC条件a):3.85min。
[1908] B.(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸苄酯
[1909] 将(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(3.16g,9.76mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，加入TFA(7.47mL,98mmol)，将溶液于室温搅拌16h。将溶液在高真空下浓缩，得到预期TFA盐，为棕色油状物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(LC/MS):224.1[M+H]+。
[1910] C.(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸苄酯
[1911] 向(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸苄酯TFA盐(4.45g,13.2mmol)、3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺(2.65g,13.2mmol)(如流程A1中所述制得)和THF(66mL)的溶液中加入三乙胺(5.51mL,39.6mmol)。将所得溶液于室温在氮气下搅拌1h直至反应完成。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc9:1至纯EtOAc)，得到预期化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.40；MS:425.2[M+H]+；tR(HPLC条件a):3.6min。
[1912] D.(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸[1913] 向(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸苄酯(2.5g,5.89mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入Pd/C10%(500mg)。在高真空下从烧瓶中除去空气，用氮气置换，将操作重复三次，最后将氮气除去，用氢气置换。将混合物在氢气气氛下搅拌16h。将氢气在真空下除去，用氮气置换，通过Celite垫过滤除去催化剂，用THF洗涤。将溶剂浓缩，得到标题产物。MS(LC/MS):335.0[M+H]+,691.2[2M+Na]+,333.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):2.22min。
[1914] {1-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-氨甲酸叔丁酯
[1915]
[1916] 向 (2S,4R)-4-氟 - 吡 咯 烷 -2- 甲 酸 3- 氯 -2- 氟- 苄 基 酰 胺 TFA 盐(600mg,1.54mmol)、N-Boc-2-( 吲 哚 -3- 基 )-DL- 甘 氨 酸 (538mg,1.85mmol) 和HBTU(878mg,2.32mmol)在DMF(5.14mL)中的溶液中加入DIPEA(809μl,4.63mmol)，将反应混合物在23℃搅拌24h。将混合物用EtOAc稀释，用HCl1N和NaHCO35%水溶液依次洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至1:1)，得到各含一种非对映异构体的两个级分P1和P2。P1:TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.25；MS(LC/MS):545.2[M-H]-；tR(HPLC条件b):4.89min。P2:TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.15；MS(LC/MS):545.2[M-H]-；tR(HPLC条件b):4.96min。
[1917] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[1918] 根据流程D5(步骤A和B)从3-氯-2-氟-苄胺和(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯制得标题化合物，为TFA盐。MS(LC-MS):274.9[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.23min。
[1919] 流程B11：3-[((2S,4R)-2-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-吲哚-1-甲酸酰胺的制备
[1920]
[1921] A.(2S,4R)-4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1922] 在氮气下在-10℃历经45min向(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(3g,12.9mmol)在干燥THF(130mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫复合物(2N在THF中，14.1mL,28.3mmol)的溶液，将所得溶液温至室温，在氮气下搅拌过夜。通过小心加入甲醇(30mL)将反应淬灭。将混合物与甲醇(2x140mL)共蒸发，然后加入CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液。分离各层，将水层用CH2Cl2萃取(x2)，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到预期物质。
TLC,Rf(EtOAc)=0.70；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)5.23(d,1H),4.78(bs,1H),3.85(m,1H),3.71(m,1H),3.55(m,1H),3.48(m,1H),3.7-3.3(m,1H),2.17(m,2H),1.42(s,9H)。
TLC,Rf(EtOAc)=0.70；1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)5.23(d,1H),4.78(bs,1H),3.85(m,1H),3.71(m,1H),3.55(m,1H),3.48(m,1H),3.7-3.3(m,1H),2.17(m,2H),1.42(s,9H)。
[1923] B.(2S,4R)-4-氟-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1924] 将(2S,4R)-4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.87g,13.1mmol)溶于45mL CH2Cl2中。将混合物冷却至0℃，加入甲磺酰氯(2.55mL,32.8mmol)和三乙胺(4.56mL,32.8mmol)。使混合物温至室温，搅拌1.5h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAC3:7)，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.4；MS:320.0[M+Na]+,198.1[MH-Boc]+,617.2[2M+Na]+。
[1925] C.(2S,4R)-2-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1926] 将(2S,4R)-4-氟-2- 甲 磺 酰 基 氧 基 甲 基-吡 咯 烷-1- 甲 酸 叔 丁 酯(3.3g,11.1mmol)和NaN3(721mg,11.1mmol)在DMF(50mL)中的混合物在75℃在氮气下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物用水(x3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc100/0至0/100)，得到预期物质。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)5.25(d,1H),4.03(m,1H),3.92-3.70(m,2H),3.5-3.25(m,2H),2.27(m,1H),2.2-1.8(m,1H),1.43(s,9H)。
[1927] D.(2S,4R)-2-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷
[1928] 向(2S,4R)-2-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg,2.45mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中加入TFA(1.88mL,24.6mmol)，将溶液于室温搅拌2h。将CH2Cl2浓缩，将粗品在高真空下干燥，得到预期物质，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
[1929] E.3-[((2S,4R)-2-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-吲哚-1-甲酸酰胺
[1930] 向(2S,4R)-2-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷(2.46mmol)和Et3N(1.7mL,12.3mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺(543mg,2.70mmol)在THF(4mL)中的溶液，将所得溶液于室温在氮气下搅拌20min。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:4至100%EtOAc)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.7；MS(LC-MS):346.1[M+H]+,368.0[M+Na]+,344.0[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.61min。
[1931] F.3-[((2S,4R)-2-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-吲哚-1-甲酸酰胺
[1932] 将3-[((2S,4R)-2-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-吲哚-1-甲酸酰胺(500mg,2.84mmol)混悬于THF(5mL)中。从烧瓶除去空气并用氮气替换三次。将Pd/C10%(100mg)加入溶液中，将溶液再次脱气，置于氢气气氛下，于室温搅拌1.5h。将催化剂经Celite垫除去，用THF和MeOH洗涤，得到预期物质，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(LC-MS):320.2[M+H]+,639.2[2M+H]+,661.3[2M+Na]+,318.1[M-H]-；tR(HPLC条 件f):0+1.02+1.61min。
[1933] 流程B12：(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[1934]
[1935] A.(S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1936] 向N-Boc-4-亚 甲 基-L-脯 氨酸 (5.3g,22.6mmol)在CH2Cl2(25mL)中 的 溶液中加入3-氯-2-氟苄胺(3.61g,22.6mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液，随后加入HBTU(10.3g,27.1mmol)和DIPEA(5.81mL,33.9mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌2h。将混合物倾入HCl 1N中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液中和，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc85:15至环己烷/EtOAc50:50)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.75；MS(LC-MS):391.0/393.1[M+Na]+,313.0/315.0[MH-tBu]+,413.0/415.0[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件f):2.12min。
[1937] B.(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1938] 将烧瓶中装入叔丁醇(13mL)、水(13mL)和AD-mix-α(3.8g)。将混合物于室温搅拌直至两相澄清，然后冷却至0℃。立即加入(S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g,2.71mmol)，将多相的浆液剧烈搅拌从0℃至室温过夜。将反应在0℃通过加入亚硫酸钠(4g)淬灭，然后温至室温，搅拌45min。将反应混合物用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到比例2:1的非对映异构体的混合物。将粗混合物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1-1至100%EtOAc，然后从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH8:2)，得到(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(主要异构体):TLC,Rf(EtOAc)=0.3；
MS(LC-MS):403.1/405.1[M+H]+,425.0/427.1[M+Na]+,827.2/829.2[2M+Na]+,347.0/349.0[MH-tBu]+,401.0/403.0[M-H]-,447.1/449.0[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件 f):1.71min 和(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(次要异构体):TLC,Rf(EtOAc)=0.2；MS(LC-MS):425.0/427.1[M+Na]+,827.2/829.2[2M+Na]+,347.0/349.0[MH-tBu]+,447.1/449.0[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.66min。
MS(LC-MS):403.1/405.1[M+H]+,425.0/427.1[M+Na]+,827.2/829.2[2M+Na]+,347.0/349.0[MH-tBu]+,401.0/403.0[M-H]-,447.1/449.0[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件 f):1.71min 和(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(次要异构体):TLC,Rf(EtOAc)=0.2；MS(LC-MS):425.0/427.1[M+Na]+,827.2/829.2[2M+Na]+,347.0/349.0[MH-tBu]+,447.1/449.0[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.66min。
[1939] C.(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1940] 向(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(75mg,0.5mmol)、三乙胺(69μl,0.5mmol)和DMAP(6mg,0.05mmol)。将混合物于室温在氮气下搅拌过夜。再次加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(75mg,0.5mmol)和三乙胺(69μl,0.5mmol)，将混合物于室温进一步搅拌2.5h。将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗混合物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:EtOAc)，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.50；
MS(LC-MS):518.2/520.2[M+H]+,540.2/542.2[M+Na]+,462.0/464.0[MH-tBu]+,516.0/518.2[M-H]-；tR(HPLC条件f):2.72min。
MS(LC-MS):518.2/520.2[M+H]+,540.2/542.2[M+Na]+,462.0/464.0[MH-tBu]+,516.0/518.2[M-H]-；tR(HPLC条件f):2.72min。
[1941] D.(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1942] 在N2气氛下在-78℃向(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.35mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入DAST(92μl,0.7mmol)。然后使反应混合物达到室温，进一步搅拌1.5h，然后倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到预期物质，将其未经进一步纯化用于下一步骤。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.75；MS(LC/MS):541.2/543.1[M+Na]+,463.1/465.1[MH-tBu]+,419.0/421.1[MH-Boc]+；tR(HPLC条件f):2.81min。
[1943] E.(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1944] 将(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.34mmol)在THF(1.5mL)中的溶液和TBAF(680μl,0.680mmol，1M在THF中的溶液)于室温在氮气下搅拌30min。反应完成后，将混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度1:1至EtOAc)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.45；MS(LC-MS):427.0[M+Na]+,349.0[MH-tBu]+,305.0[MH-Boc]+,403.1/405.1[M-H]-,449.2/451.1[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.91min。
[1945] (2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-氟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1946]
[1947] 在-78℃在氮气下向(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-羟基 甲 基 -吡 咯 烷-1- 甲 酸 叔 丁 酯(80mg,0.19mmol)( 使 用 如 流 程B12 中 为(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的相同的方案制得)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入DAST(50μl,0.375mmol)，使溶液达到室温，搅拌2h。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度2:1至1:3)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.72；MS(LC-MS):429.1/431.0[M+Na]+,351.0/353.0[MH-tBu]-,451.1/453.1[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.14min。
[1948] 流程B13：(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[1949]
[1950] A.(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1951] 在0℃在氮气下向(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.53g,8.76mmol)(如流程B12所述制得)和Et3N(1.46mL,10.5mmol)在CH2Cl2(90mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(819μl,10.52mmol)。
将所得溶液在0℃搅拌1.5h，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取两次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc4:6)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.7,MS(UPLC/MS):481.3/483.3[M+H]+,381.2/383.2[MH-Boc]+,425.2/427.2[MH-tBu]+,479.3/481.3[M-H]-,525.3/527.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.04min。
将所得溶液在0℃搅拌1.5h，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取两次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc4:6)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.7,MS(UPLC/MS):481.3/483.3[M+H]+,381.2/383.2[MH-Boc]+,425.2/427.2[MH-tBu]+,479.3/481.3[M-H]-,525.3/527.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.04min。
[1952] B.(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1953] 在氮气气氛下将(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g,2.08mmol)溶于THF(21mL)中，随后加入三乙基硼氢化锂(1M在THF中，20.8mL,20.8mmol)。将溶液于室温搅拌15min，然后倾入冰水中，用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.7；MS(UPLC/MS):387.3/389.3[M+H]+,409.3/411.3[M+Na]+,331.2/333.2[MH-tBu]+,287.2/289.2[MH-Boc]+,795.5/
797.6[2M+Na]+,385.3/387.2[M-H]-,431.3/433.3[M+HCOO]-。
797.6[2M+Na]+,385.3/387.2[M-H]-,431.3/433.3[M+HCOO]-。
[1954] C.(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1955] 在氮气下在-78℃向(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲 酰基)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(865mg,2.1mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液中加入DAST(550μl,4.16mmol)，使溶液缓慢地达到室温，搅拌1h。将反应混合物倾入冷的饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取(x2)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到预期物质，其未经进一步纯化用于下一步骤。TLC,Rf(EtOAc)=0.75；MS(UPLC/MS):389.3/391.3[M+H]+,411.3/413.2[M+Na]+,333.2/335.[MH-tBu]+,289.2/291.2[MH-Boc]+,387.2/389.4[M-H]-,433./435.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.2min。
[1956] 流程B14：(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-吗啉-4-基甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[1957]
[1958] A.(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1959] 向(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.416mmol)(如流程B13所述制得)在DMF(10mL)中的溶液中加入吗啉(181mL,2.079mmol)，将溶液在80℃搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3次)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH8:2)，得到预期物质。MS(LC/MS):472.1/474.1[M+H]+,470.0/472.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.58min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120。
[1960] B.(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-吗啉-4-基甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1961] 在N2气氛下在-78℃向(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(85mg,0.18mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入DAST(47μl,0.359mmol)。然后使反应混合物达到室温，进一步搅拌1.5h，然后倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH8:2)，得到预期物质。MS(LC/MS):474.1/476.2[M+H]+,472.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.59min。
[1962] (2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1963]
[1964] 使用如流程B14中为制备(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-吗啉-4-基甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的相同的方案从(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如流程B13所述从(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备)起始得到标题化合物。MS(LC/MS):474.1/476.2[M+H]+,472.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.62min。
[1965] 流程B15：(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-二甲基氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1966]
[1967] A.(2S,4S)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1968] 向(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(580mg,1.21mmol)(如流程B13所述制得)在DMF(20mL)中的溶液中加入叠氮化钠(392mL,6.03mmol)，将溶液在80℃搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3次)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到预期物质。MS(LC/MS):430.1/432.1[M+H]+,374.1[MH-tBu]+,332[MH-Boc]+；tR(HPLC条件f):2.22min。
[1969] B.(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1970] 在N2气氛下在-78℃向(2S,4S)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(430mg,1.0mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中加入DAST(266μl,2.01mmol)。使反应混合物温至室温，进一步搅拌1.5h。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到预期物质。MS(LC/MS):474.1/476.2[M+H]+,472.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):2.23min,19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120,-150。
[1971] C.(2S,4S)-4-氨基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1972] 在N2气氛下于室温向(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(380mg,0.884mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入1M在THF中的PMe3(1.06mL,1.06mmol)。将反应混合物搅拌16h，然后用水淬灭，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH8:2)，得到预期物质。MS(LC/MS):404/406[M+H]+,402[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.57min,19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120,-154。
[1973] D.(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-二甲基氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1974] 向(2S,4S)-4-氨基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(245mg,0.607mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入甲醛(836μl,6.07mmol)、氰基硼氢化钠(126mg,2.0mmol)和乙酸(69.5μl,1.21mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h，然后浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH8:2)，得到预期物质。MS(LC/MS):432.1/434.1[M+H]+,430.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.62min,19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-121,-149。
[1975] (2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1976]
[1977] 使用如流程B15步骤A中为制备(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的相同的方案从(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如流程B13所述从(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备)起始得到标题化合物。MS(UPLC/MS):450/452[M+Na]+,472/474[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.08min。
[1978] (2S,4S)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1979]
[1980] 使 用 如 流 程 B15 步 骤 A 和 B 中 为 制 备 (2S,4R)-4- 叠 氮 基 甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的相同的方案，从(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如流程B13所述从(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备)起始得到标题化合物。MS(LC/MS):474.1/476.2[M+H]+,472.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):2.180min，19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120,-150。
[1981] (2S,4S)-4-(乙酰氨基-甲基)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1982]
[1983] 向(2S,4S)-4-氨基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(179mg,0.51mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.52mL,5.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时，然后用6N NaOH淬灭。用CH2Cl2萃取(3x30mL)后，将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):395[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.02min。
[1984] 流程B16：(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[1985]
[1986] A.(S)-4-亚甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1987] 在0℃向溶于DMF(100mL)中的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亚甲基吡咯烷-2-甲酸(4g,17.60mmol)中加入苄基溴(2.51mL,21.12mmol)和碳酸铯(6.31g,19.36mmol)。将溶液于室温搅拌16h，然后浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):218[MH-tBu]+,tR(HPLC条件f):2.44min。
[1988] B.(2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和(2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1989] 将AD-mix-α(30g,21.43mmol)在tBuOH(120mL)和水(120mL)中的溶液搅拌直至两相澄清，然后冷却至0℃。加入(S)-4-亚甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(6.48g,20.42mmol)，将反应混合物于室温搅拌16h。将反应混合物在0℃通过加入亚硫酸钠(14.5g)淬灭，然后使其达到室温，搅拌1h。用CH2Cl2萃取(3x100mL)后，将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到预期化合物，为不能分离的混合物。MS(UPLC/MS):352[M+H]+,tR(HPLC条件f):1.50min。
[1990] C.(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1991] 向(2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和(2S,4S)-4-羟基-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(5.46g,15.54mmol)在DMF(80mL)中的溶液中加入二甲基叔丁基氯硅烷(2.45g,16.32mmol)、三乙胺(2.16mL,15.54mmol)和DMAP(0.19g,1.55mmol)。将溶液于室温搅拌16h，然后用饱和NaHCO3(2x100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc9:1)，得到(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯:MS(UPLC/MS):466[M+H]+]+,510[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.83min和(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-羟基-吡咯
烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯:MS(UPLC/MS):466[M+H]+,510[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.95min。
烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯:MS(UPLC/MS):466[M+H]+,510[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.95min。
[1992] D.(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1993] 在-78℃向(2S,4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(5.20g,11.17mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入DAST(2.21mL,16.75mmol)。将溶液于室温搅拌16小时，然后用饱和NaHCO3(2x100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc9:1)。MS(UPLC/MS):468[M+H]+,512[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):3.00min。
[1994] E.(2S,4R)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1995] 于室温向(2S,4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(4.10g,8.77mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入1M在THF中的TBAF(17.53mL,17.53mmol)。将反应混合物于室温搅拌30min，然后倾入水中，用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:2)。MS(UPLC/MS):354[M+H]+,398[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.07min。
[1996] F.(2S,4R)-4-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[1997] 将(2S,4R)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(1.76g,4.98mmol)在CH2Cl2(30mL)和几滴NEt3中的溶液于室温搅拌10min，然后加入甲磺酰氯(0.39mL,5.03mmol)。将反应混合物于室温搅拌30min，然后倾入水中，用EtOAc萃取。
将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物(2.25g,4.21mmol)溶于DMF(50mL)中，加入叠氮化钠(1.69g,26.1mmol)。将溶液在80℃搅拌16小时，然后冷却至室温，倾入水中，用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):379[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.44min。
将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物(2.25g,4.21mmol)溶于DMF(50mL)中，加入叠氮化钠(1.69g,26.1mmol)。将溶液在80℃搅拌16小时，然后冷却至室温，倾入水中，用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):379[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.44min。
[1998] G.(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1999] 向(2S,4R)-4-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(500mg,1.32mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠(2.64mL,2.64mmol)。将溶液于室温搅拌2小时，然后用水稀释，将甲醇在减压下除去。将水层用Et2O(2x100mL)洗涤。
将水层用2N HCl酸化至pH3，用EtOAc萃取(2x100mL)，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。向在DMF(5mL)中的残余物(100mg,0.34mmol)、(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙胺(在部分C中描述)(83mg,0.38mmol)和HBTU(197mg,0.52mmol)中加入DIPEA(0.12mL,0.69mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h，然后倾入水中，用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):488[M+H]+,532[M+HCOO]-；
tR(HPLC条件f):2.32min。
将水层用2N HCl酸化至pH3，用EtOAc萃取(2x100mL)，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。向在DMF(5mL)中的残余物(100mg,0.34mmol)、(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙胺(在部分C中描述)(83mg,0.38mmol)和HBTU(197mg,0.52mmol)中加入DIPEA(0.12mL,0.69mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h，然后倾入水中，用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):488[M+H]+,532[M+HCOO]-；
tR(HPLC条件f):2.32min。
[2000] 流程B17：(2S,4S)-4-氟-4-{[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯的制备
[2001]
[2002] A.(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[2003] 将(2S,4R)-4-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(如流程B16中所述制得)(1g,2.64mmol)、在THF中的三甲基膦(3.17mL,3.17mmol)和水(0.10mL,5.29mmol)在THF(40mL)中的溶液于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH9:1)。MS(UPLC/MS):353[M+H]+,411[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.62min。
[2004] B.(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-{[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2005] 向(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(100mg,0.28mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入Troc-Cl(0.05mL,0.34mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。在0℃向(2S,4S)-4-氟-4-[(2,2,2-三氯-乙氧基羰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(50mg,0.09mmol)和碘代甲烷(0.02mL,0.28mmol)在DMF(5mL)中的溶液中分批加入氢化钠(2.50mg,0.10mmol)。将反应混合物在0℃搅拌90min，于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):541/543[M+H]+,586/587[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.66min。
[2006] C.(2S,4S)-4-氟-4-{[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[2007] 向(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-{[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.20mmol)在甲醇
(5mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠(0.40mL,0.40mmol)。将溶液于室温搅拌2h，然后用水稀释，将甲醇在减压下除去。将水层用Et2O(2x25mL)洗涤。将水层用2N HCl酸化至pH3，用EtOAc萃取(2x25mL)，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。向溶于DMF(5mL)中的残余物(80mg,0.17mmol)、(3-氯-2-氟苯基)甲胺(33.9mg,0.21mmol)和HBTU(101mg,0.26mmol)中加入DIPEA(0.06mL,0.35mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):592/594[M+H]+,636/638[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.49min。
(5mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠(0.40mL,0.40mmol)。将溶液于室温搅拌2h，然后用水稀释，将甲醇在减压下除去。将水层用Et2O(2x25mL)洗涤。将水层用2N HCl酸化至pH3，用EtOAc萃取(2x25mL)，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。向溶于DMF(5mL)中的残余物(80mg,0.17mmol)、(3-氯-2-氟苯基)甲胺(33.9mg,0.21mmol)和HBTU(101mg,0.26mmol)中加入DIPEA(0.06mL,0.35mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):592/594[M+H]+,636/638[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.49min。
[2008] 流程B18：(R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的制备
[2009]
[2010] A.(2S,4R)-4-氟-4-(4-氟-苯氧基硫代羰基氧基甲基)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[2011] 向(2S,4R)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(其合成在流程B16中描述)(300mg,0.85mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入硫羰氯甲酸4-氟苯酯(0.18mL,1.27mmol)和DMAP(311mg,2.55mmol)。将反应混合物于室温搅拌2天，然后用CH2Cl2(40mL)稀释，用0.5HCl水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:1)，得到预期化合物。MS(UPLC/MS):508[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.73min。
[2012] B.(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[2013] 向(2S,4R)-4-氟-4-(4-氟-苯氧基硫代羰基氧基甲基)-吡咯烷-1,2-二甲 酸2-苄 酯1- 叔 丁 酯(290mg,0.57mmol)在 二 噁 烷(5mL) 中 的 溶 液 中 加 入VAZO(69mg,0.28mmol)和三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷(0.24mL,0.77mmol)。将反应混合物回流30min，然后于室温搅拌16h，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc4:1)。
MS(UPLC/MS):338[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.38min。
MS(UPLC/MS):338[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.38min。
[2014] C.(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[2015] 将(2S,4R)-4- 氟-4-甲 基 -吡 咯 烷 -1,2-二 甲 酸2- 苄 酯 1-叔 丁 酯(700mg,2.075mmol)和Pd/C10%(221mg,2.075mmol)在THF(6mL)中的溶液置于氮气气氛下，搅拌5h。将催化剂经Celite垫除去，用MeOH洗涤。将溶剂在真空下除去，得到预期物质，为无色油状物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS):246,2[M-H]-,292,2[M+HCOO-]-,493,4[2M-H]-。
[2016] 流程B19：(2R,3R,4R)-4-叠氮基-3-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺的制备
[2017]
[2018] A.(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[2019] 向在0℃冷却的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(10g,46.9mmol)在DMF(249mL)中的溶液中加入碳酸铯(16.8g,51.6mmol)，然后加入苄基溴(6.69mL,56.3mmol)，使混合物温至室温过夜。将反应混合物用水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc4:1)，得到预期物质。TLC,Rf(环己烷/EtOAc4:1)=0.25；MS(UPLC):326[M+Na]+,204[MH-Boc]+；tR(HPLC条件f):2.35min。
[2020] B.(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-苄酯3-叔丁酯和(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-苄酯3-叔丁酯[2021] 向(S)-2,5-二氢-吡咯-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(6.14g,20.2mmol)的溶液中加入3-氯过苯甲酸(6.99g,40.5mmol)和4,4’硫代双(6-叔丁基-间甲酚)(0.726g,2.02mmol)。将混合物在氮气气氛下回流过夜，然后加入另一批3-氯过苯甲酸(6.99g,40.5mmol)和4,4’硫代双(6-叔丁基-间甲酚)(0.726g,2.02mmol)。继续回流24h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用焦亚硫酸钠水溶液(5%)、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将比例65/35的非对映异构的环氧化物(通过对于粗混合物进行NMR测定)经快速柱色谱法(环己烷至环己烷/EtOAc4:1)分离，得到(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-苄酯3-叔丁
酯:TLC,Rf(环己烷/EtOAc4:1)=0.20；MS(LC/MS):220[MH-Boc]+,342[M+Na]+；tR(HPLC条件f):2.14min和(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-苄酯3-叔丁酯:TLC,Rf(环己烷/EtOAc4:1)=0.15；MS(LC/MS):220[MH-Boc]+,342[M+Na]+；
tR(HPLC条件f):2.03min。
酯:TLC,Rf(环己烷/EtOAc4:1)=0.20；MS(LC/MS):220[MH-Boc]+,342[M+Na]+；tR(HPLC条件f):2.14min和(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-苄酯3-叔丁酯:TLC,Rf(环己烷/EtOAc4:1)=0.15；MS(LC/MS):220[MH-Boc]+,342[M+Na]+；
tR(HPLC条件f):2.03min。
[2022] C.(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-叔丁酯[2023] 将(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮 杂-二环[3.1.0]己 烷-2,3-二甲酸2- 苄酯3-叔丁酯(2.62g,8.21mmol)在乙酸乙酯(32mL)中的溶液在H2下用披氢氧化钯炭(1.15g,8.21mmol)氢化1夜。将反应混合物经玻璃纤维过滤器过滤，用饱和Na2CO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取两次。将水层用HCl1N酸化至pH=2，用乙酸乙酯萃取4次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到预期物质，其未经进一步纯化用于下一步骤。
MS(UPLC):230[M+H]+,228[M-H]-。
MS(UPLC):230[M+H]+,228[M-H]-。
[2024] D.(1R,2S,5S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
[2025] 向(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-叔丁酯(1.55g,6.79mmol)、(3-氯-2-氟)苄胺(1.63g,10.19mmol)和HBTU(3.86g,10.2mmol)在CH2Cl2(17mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(1.78mL,10.19mmol)。将所得溶液于室温在氮气下搅拌过夜，然后倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取(x3)。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)。TLC,Rf(EtOAc)=0.65；MS(UPLC):371[M+H]+,271[MH-Boc]+；tR(HPLC条件f):2.04min。
[2026] E.(2S,3R,4R)-4-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2027] 将(1R,2S,5S)-2-(3-氯-2-氟-苄 基氨 甲酰 基)-6-氧 杂-3-氮杂- 二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(2.3g,5.95mmol)、叠氮化钠(2.32g,35.7mmol)和NH4Cl(0.637g,11.9mmol)在带有H2O(3.22mL,179mmol)的DMF(23mL)中的溶液在100℃加热1h。将反应混合物倾入冰中，用CH2Cl2萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到不能分离的区域异构体的混合物(2S,3R,4R)-4-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，比例3:2(绝对立体化学通过NMR指定)。TLC,Rf(环己 烷 /EtOAc1:1)=0.3；MS(UPLC):414[M+H]+,315[MH-Boc]+,412[M-H]-；tR(HPLC 条 件f):2.06min。
[2028] F.(2R,3R,4R)-4-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2029] 在-78℃向(2S,3R,4R)-4-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(比例3/2,1.14g,2.75mmol)在CH2Cl2(55mL)中的溶液中加入DAST(1.456mL,11.02mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液小心地淬灭，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc9:1)，得到两种区域异构体的混合物，将混合物经制备型HPLC分离(Sunfire prep C18-ODB,5μm,30X100mm,30%CH3CN/H2O1.5min,30-100%CH3CN/H2O进行58.5min,CH3CN/含0.1%TFA的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后得到：(2R,3R,4R)-4-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸 叔 丁 酯；TLC,Rf( 环 己 烷/EtOAc4:1)=0.23；MS(LC/MS):416[M+H]+,316[MH-Boc]+；
414[M-H]-,tR(HPLC条 件h):3.11min和(2S,3S,4S)-3- 叠氮 基-2-(3-氯-2-氟- 苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；Rf(环己烷/EtOAc4:1)=0.13；MS(LC/MS):416[M+H]+,316[MH-Boc]+；414[M-H]-；tR(HPLC条件h):3.02min。
414[M-H]-,tR(HPLC条 件h):3.11min和(2S,3S,4S)-3- 叠氮 基-2-(3-氯-2-氟- 苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；Rf(环己烷/EtOAc4:1)=0.13；MS(LC/MS):416[M+H]+,316[MH-Boc]+；414[M-H]-；tR(HPLC条件h):3.02min。
[2030] 流程B20：(2R,3S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-二甲基氨基-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[2031]
[2032] A.(2R,3S,4R)-4-氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2033] 将(2R,3R,4R)-4-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B19中描述)(485mg,1.16mmol)、在THF中的三甲基膦
(2.33mL,2.33mmol)和水(0.04mL,2.33mmol)在THF(20mL)中的溶液于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取两次。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH95:5)。MS(UPLC/MS):390/392[M+H]+,434/436[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.64min。
(2.33mL,2.33mmol)和水(0.04mL,2.33mmol)在THF(20mL)中的溶液于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取两次。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH95:5)。MS(UPLC/MS):390/392[M+H]+,434/436[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.64min。
[2034] B.(2R,3S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-二甲基氨基-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2035] 向(2R,3S,4R)-4-氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(190mg,0.48mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入甲醛(134μl,4.87mmol)。将反应混合物于室温搅拌30min，随后加入氰基硼氢化钠(101mg,1.60mmol)和乙酸(56μl,0.97mmol)。搅拌30min后，将溶液浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到预期化合物。MS(UPLC/MS):418/420[M+H]+,462/464[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.61min。
[2036] 流程B21:[(3R,4S,5S)-1-叔丁基氨甲酰基-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲酯的制备
[2037]
[2038] A.(2S,3R,4R)-4-叠氮基-2-苄基氨甲酰基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-苄基氨甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2039] 将(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-苄酯3-叔丁酯(在流程B19中描述)(5.43g,11.90mmol)、叠氮化钠(4.64g,71.4mmol)和NH4Cl(1.27g,23.80mmol)在带有H2O(6.43mL,357mmol)的DMF(74mL)中的溶液在100℃加热1h。将反应混合物倾入冰中，用CH2Cl2萃取(3x250mL)，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到预期化合物，为不能分离的混合物。MS(UPLC/MS):307[MH-tBu]+,407[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.04min。
[2040] B.(2S,3R,4R)-4-叠氮基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯[2041] 将(2S,3R,4R)-4-叠氮基-2-苄基氨甲酰基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-苄基氨甲酰基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(517mg,1.42mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液、氧化银(1.32g,5.71mmol)和碘代甲烷(0.35mL,5.71mmol)在密封管中在40℃在黑暗中加热1周。将反应混合物经硅藻土垫过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc4:1)，只得到(2S,3R,4R)-4-叠氮基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯。MS(UPLC/MS):321[MH-tBu]+,421[M+HCOO]-；
tR(HPLC条件f):2.40min。
(517mg,1.42mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液、氧化银(1.32g,5.71mmol)和碘代甲烷(0.35mL,5.71mmol)在密封管中在40℃在黑暗中加热1周。将反应混合物经硅藻土垫过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc4:1)，只得到(2S,3R,4R)-4-叠氮基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯。MS(UPLC/MS):321[MH-tBu]+,421[M+HCOO]-；
tR(HPLC条件f):2.40min。
[2042] C.(2S,3S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2043] 将(2S,3R,4R)-4-叠氮基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(440mg,1.16mmol)在甲醇(3mL)中的溶液与钯碳10%(124mg,1.16mmol)氢化过夜。将反应混合物经玻璃纤维过滤器过滤，用甲醇洗涤，在真空下蒸发。将残余物溶于THF(2mL)中，加入10%Na2CO3水溶液(3.09mL,1.11mmol)溶液。将反应混合物在0℃冷却，然后加入溶于THF(7mL)中的FmocOSu，于室温搅拌2h。将反应混合物真空下浓缩，得到残余物，将其溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NH4Cl水溶液处理。将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)，收集有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于DMF(3mL)中，然后加入3-氯-2-氟苄胺(267mg,1.67mmol)和HBTU(526mg,1.38mmol)、DIPEA(292μl,1.67mmol)。将所得橙色溶液于室温搅拌过夜。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:2)，得到标题化合物。MS(UPLC/MS):624/626[M+H]+,668/670[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.65min。
[2044] 流程B22：(2R,3S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[2045]
[2046] A.(2R,3R,4R)-4-叠氮基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[2047] 将(2S,3R,4R)-4-叠氮基-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(在流程
B21描述)(3.95g,10mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液在氩气下在-78℃冷却，然后加入DAST(6.62mL)。将反应混合物于室温搅拌16h，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)小心地淬灭，在0℃搅拌30min，用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):365[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.40min。
B21描述)(3.95g,10mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液在氩气下在-78℃冷却，然后加入DAST(6.62mL)。将反应混合物于室温搅拌16h，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)小心地淬灭，在0℃搅拌30min，用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):365[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.40min。
[2048] B.(2R,3S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2049] 将(2R,3R,4R)-4-叠氮基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(2.78g,7.63mmol)在甲醇(25mL)中的溶液与钯碳10%(812mg,0.76mmol)氢化过夜。将反应混合物经玻璃纤维过滤器过滤，用甲醇洗涤，浓缩。将200mg(0.084mmol)残余物溶于THF(2mL)中，加入
10%Na2CO3水溶液(1mL,1mmol)。将反应混合物在0℃冷却，然后加入溶于THF(7mL)中的FmocOSu(284mg,0.084mmol)，于室温搅拌2h。将反应混合物真空下浓缩，得到残余物，将其溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NH4Cl水溶液处理。将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)，收集有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于DMF(3mL)中，然后加入3-氯-2-氟苄胺(192mg,1.2mmol)和HBTU(456mg,1.2mmol)、DIPEA(210μl,1.2mmol)。将所得溶液于室温搅拌过夜。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc4:1)。MS(UPLC/MS):612/614[M+H]+,656/658[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):0.75/0.76min。
10%Na2CO3水溶液(1mL,1mmol)。将反应混合物在0℃冷却，然后加入溶于THF(7mL)中的FmocOSu(284mg,0.084mmol)，于室温搅拌2h。将反应混合物真空下浓缩，得到残余物，将其溶于EtOAc(10mL)中，用饱和NH4Cl水溶液处理。将混合物用EtOAc萃取(3x20mL)，收集有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于DMF(3mL)中，然后加入3-氯-2-氟苄胺(192mg,1.2mmol)和HBTU(456mg,1.2mmol)、DIPEA(210μl,1.2mmol)。将所得溶液于室温搅拌过夜。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc4:1)。MS(UPLC/MS):612/614[M+H]+,656/658[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):0.75/0.76min。
[2050] 流程B23：(2R,3S,4R)-4-乙酰氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-乙酰氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[2051]
[2052] A.(2S,3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和(2R,3S,4R)-4-氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[2053] 将(2R,3R,4R)-4-叠氮基-2-苄基氨甲酰基-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-苄基氨甲酰基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(3.52g,8.98mmol)(在流程B22中述及)、在THF(17.97mL,17.97mmol)中的三甲基膦和水(0.32mL,17.97mmol)在THF(100mL)中的混合物于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取两次。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到(2S,3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸
2-苄酯1-叔丁酯:MS(UPLC/MS):339[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.59min和(2R,3S,4R)-4-氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯:MS(UPLC/MS):339[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.62min。
(3.52g,8.98mmol)(在流程B22中述及)、在THF(17.97mL,17.97mmol)中的三甲基膦和水(0.32mL,17.97mmol)在THF(100mL)中的混合物于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取两次。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到(2S,3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸
2-苄酯1-叔丁酯:MS(UPLC/MS):339[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.59min和(2R,3S,4R)-4-氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯:MS(UPLC/MS):339[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.62min。
[2054] B.(2R,3S,4R)-4-乙酰氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯
[2055] 在氩气下向(2S,3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(762mg,2.25mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入乙酸酐(3.19mL,33.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。浓缩后，将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:1)。MS(UPLC/MS):381[M+H]+,281[MH-Boc]-；tR(HPLC条件f):2.00min。
[2056] C.(2R,3S,4R)-4-乙酰氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[2057] 将(2R,3S,4R)-4-乙酰氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(315mg,0.82mmol)在甲醇(2mL)中的溶液与钯碳10%(88mg,0.82mmol)氢化过夜。将反应混合物经玻璃纤维过滤器过滤，浓缩。将残余物照原样用于下一步骤。
[2058] D.(2R,3S,4R)-4-乙酰氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2059] 向(2R,3S,4R)-4-乙 酰 氨 基-3- 氟-吡 咯 烷 -1,2-二 甲 酸1- 叔 丁 酯(245mg,0.84mmol)、(3-氯-2-氟)苄胺(202mg,1.26mmol)和HBTU(480mg,1.26mmol)在DMF(7.5mL)中的混合物中加入DIPEA(0.22mL,1.26mmol)。将所得溶液于室温搅拌过夜。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取(3X20mL)。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC/MS):376[MH-tBu]+,476[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.93min。
[2060] (2S,3S,4S)-3-乙酰氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2061]
[2062] 以如上文所述的类似的方式由(2R,3S,4R)-4-氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯制得标题化合物。MS(UPLC/MS):432[M+H]+,476[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.96min。
[2063] 流程B24：(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐的制备
[2064]
[2065] A.(2S,3S,4S)-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯
[2066] 向(1S,2S,5R)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯(如流程B19所述制得，4g,11.3mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入3HF.Et3N(18.5mL,113mmol)。将反应混合物在130℃进行微波照射(6x40min)，然后倾入饱和Na2CO3溶液中，搅拌30min。
将混合物用EtOAc萃取(2x100mL)，将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc7:3)，得到含作为主要异构体的(2S,3S,4S)-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯的混合物。MS(UPLC):374[M+H]+；
tR(HPLC条件f):2.13min。
将混合物用EtOAc萃取(2x100mL)，将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc7:3)，得到含作为主要异构体的(2S,3S,4S)-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯的混合物。MS(UPLC):374[M+H]+；
tR(HPLC条件f):2.13min。
[2067] B.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄基酯
[2068] 在氩气下向用冰浴冷却的(2S,3S,4S)-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(531mg,1.42mmol)的溶液中加入NaH(60%在矿物油中，62mg,1.52mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后加入MeI(0.26mL,4.27mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后用水淬灭。用EtOAc萃取(2x25mL)后，将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc7:3)。MS(UPLC):388[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.36min。
[2069] C.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[2070] 向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(430mg,1.11mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入Pd/C10%(100mg)。将反应混合物置于氢气气氛下，搅拌2h，然后经玻璃纤维过滤，用MeOH(25mL)和水(25mL)冲洗。浓缩后，将残余物冻干过夜。
将所得粉末溶于THF/水1/1(20mL)中，然后加入1N NaOH水溶液(0.755mL)和Boc酸酐(412mg,2.22mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。浓缩后，将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1+0.5%AcOH)。MS(UPLC):264[M+H]+；tR(HPLC条件f):0.65min。
将所得粉末溶于THF/水1/1(20mL)中，然后加入1N NaOH水溶液(0.755mL)和Boc酸酐(412mg,2.22mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。浓缩后，将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1+0.5%AcOH)。MS(UPLC):264[M+H]+；tR(HPLC条件f):0.65min。
[2071] D.(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2072] 向(2S,3S,4S)-4- 氟 -3- 甲 氧 基 - 吡 咯 烷 -1,2- 二 甲 酸 1-叔 丁 酯(500mg,1.90mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入3-氯-2-氟-苄胺(330mg,2.1mmol)、HBTU(1.4g,3.8mmol)和DIPEA(1.32mL,7.6mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，然后倾入水(50mL)中。用EtOAc萃取(3x30mL)后，将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:Rf,TLC(环己烷/EtOAc1:1)=0.37；MS(UPLC):405.1/407.2[M+H]+,349.1/351.1[MH-tBu]+,449.2/451.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.12min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.59(m,1H),7.48(m,1H),7.37(m,1H),7.20(m,1H),5.20(br.d,1H),4.47–4.26(m,3H),4.19(ddd,1H),3.81-3.65(m,1H),3.54–3.40(m,1H),3.36(s,3H),1.42和1.27(2s,9H)。
[2073] E.(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐
[2074] 将TFA(0.86mL,11.12mmol)加入(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(450mg,1.12mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用Et2O(10mL)研磨，得到沉淀，将其滤出，用Et2O(10mL)洗涤，然后在高真空下干燥。通过X-射线确定绝对立体化学。tR(HPLC条件f):0.40min；MS(UPLC):349[M+HCOO]-,305[M+H]+。
[2075] 流程B25:制备(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的供选择的方案
[2076]
[2077] A.(2S,3S,4S)-4-羟 基-3- 甲 氧 基- 吡 咯 烷-1,2- 二 甲 酸 二 苄 酯 和(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯
[2078] 向(1R,2S,5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸二苄酯(如流程B19所述制得，30g,85mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入Amberlyst15(30g)。将反应混合物在65℃加热过夜，然后使其冷却至室温，过滤。将Amberlyst15残余物用MeOH洗涤。将合并的滤液合并，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷100%至EtOAc100%)，得到2个区域异构体的混合物，为黄色油状物。Rf,TLC(环己烷/EtOAc1:1)=0.5；MS(UPLC):386.2[M+H]+,430.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):1.93min。
[2079] B.(2S,3S,4S)-4-氟 -3- 甲 氧 基 - 吡 咯 烷 -1,2- 二 甲 酸 二 苄 酯 和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯
[2080] 将(2S,3S,4S)-4-羟 基-3-甲 氧 基- 吡 咯 烷-1,2- 二 甲 酸 二 苄 酯 和(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(17.8g,46.2mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液在氩气下在-78℃冷却，然后滴加DAST(12.2mL,92mmol)。使反应混合物达到室温，进一步搅拌16h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液小心地淬灭。分离各层，将水层用CH2Cl2萃取两次，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至0:100)，得到2个区域异构体的混合物，为黄色固体。MS(UPLC/MS):388.3[M+H]+,405.3[M+NH4]+；tR(HPLC条件f):2.34min。
经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至0:100)，得到2个区域异构体的混合物，为黄色固体。MS(UPLC/MS):388.3[M+H]+,405.3[M+NH4]+；tR(HPLC条件f):2.34min。
[2081] C.(2S,3S,4S)-4-氟 -3-甲 氧 基- 吡 咯 烷 -1,2-二 甲 酸 1-叔 丁 酯 和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[2082] 使用 流程B24步 骤C中描 述的 方案得 到标 题化 合物，为 混合 物。Rf,TLC(EtOAc)=0.1。
[2083] D.(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2R,3R,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
[2084] 向(2S,3S,4S)-4-氟 -3-甲 氧 基- 吡 咯 烷-1,2- 二 甲 酸 1-叔 丁 酯 和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(1.55g,5.89mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入3-氯-2-氟-苄胺(1,03g,6.48mmol)、丙基磷酸酐(50%在EtOAc中，5.20mL,8.83mmol)和DIPEA(3.08mL,17.7mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc7:3)，得到(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:Rf,TLC(环己烷/EtOAc1:1)=0.35；MS(UPLC):405.1/407.2[M+H]+,349.1/351.1[MH-tBu]+,449.2/451.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.12min和(2R,3R,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:Rf,TLC(环己烷/EtOAc1:1)=0.5；
MS(UPLC):405.1/407.2[M+H]+,349.0/351.1[MH-tBu]+,449.2/451.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.20min。
MS(UPLC):405.1/407.2[M+H]+,349.0/351.1[MH-tBu]+,449.2/451.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.20min。
[2085] (2S,3S,4S)-2-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2086]
[2087] 根据流程B25中描述的相同的方案在步骤D中使用(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙胺制得标题化合物。经硅胶快速柱色谱法(环己烷/EtOAc6:4)进行两个区域异构体的分离，得到((2S,3S,4S)-2-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS(UPLC):405/407[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.14min。
[2088] (2S,3S,4S)-2-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基氨甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2089]
[2090] 根据流程B25中描述的相同的方案在步骤D中使用1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙胺制得标题化合物。如部分C中所述制备1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙
胺。经硅胶快速柱色谱法(环己烷/EtOAc1:1)进行两个区域异构体的分离，得到(2S,3S,4S)-2-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基氨甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯
烷-1-甲酸叔丁酯。MS(UPLC):431/433[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.21min。
胺。经硅胶快速柱色谱法(环己烷/EtOAc1:1)进行两个区域异构体的分离，得到(2S,3S,4S)-2-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基氨甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯
烷-1-甲酸叔丁酯。MS(UPLC):431/433[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.21min。
[2091] (2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-乙氧基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2092]
[2093] 根据流程B25中描述的相同的方案在步骤A中使用EtOH代替MeOH制得标题化合物。经硅胶快速柱色谱法(环己烷/EtOAc6:4)进行两个区域异构体的分离，得到(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-乙氧基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS(UPLC):419/421[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.23min。
[2094] (2S,3S,4S)-4-氟-2-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2095]
[2096] 在0℃在氮气气氛下向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(如流程B25中所述制得，1.00g,3.80mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(609mg,4.56mmol)，将混合物在该温度搅拌1h。然后加入2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(0.815mg,4.18mmol)，随后加入DIPEA(1.327mL,7.60mmol)，将混合物于室温搅拌1h。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:0至1:1)，得到(2S,3S,4S)-4-氟-2-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-3-甲氧基-吡咯
烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)旋转异构体的2:1的混合物δ(ppm):10.15(m,1H),7.87(m,1/3H),7.77(m,2/3H),7.31(m,2H),5.29-5.11(m,1H),4.76(d,1/3H),4.70(d,2/3H),4.29(m,1H),3.80-3.53(m,2H),3.39(m,3H),1.39(s,3H),1.31(s,6H)。
MS(UPLC-MS):441[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.14min。
烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)旋转异构体的2:1的混合物δ(ppm):10.15(m,1H),7.87(m,1/3H),7.77(m,2/3H),7.31(m,2H),5.29-5.11(m,1H),4.76(d,1/3H),4.70(d,2/3H),4.29(m,1H),3.80-3.53(m,2H),3.39(m,3H),1.39(s,3H),1.31(s,6H)。
MS(UPLC-MS):441[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.14min。
[2097] (2S,3S,4S)-2-(3-溴-2-氟-苯基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2098]
[2099] 在0℃在氮气气氛下向(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯和(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(如流程B25中所述制得，100mg,0.380mmol)在CH2Cl2(2.4mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(50.8mg,0.38mmol)，将混合物在该温度搅拌2h。然后加入3-溴-2-氟苯胺(144mg,0.76mmol)，随后加入DIPEA(0.265mL,1.52mmol)，将混合物于室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:0-0.5min5%在H2O中的CH3CN流速:5mL/min,0.5-18.5min5至100%CH3CN/H2O流速:40mL/min,18.5-20min100%CH3CN,CH3CN和H2O均包含0.1%TFA)。将纯化的HPLC级分通过加入饱和Na2CO3水溶液中和，分离各层，将水层用CH2Cl2萃取(x2)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。白色固体。Rf,TLC(环己烷/EtOAc1:1)=0.75；MS(UPLC):435.1/437.1[M+H]+,433.1/435.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):2.06min。
[2100] (2S,3S,4S)-2-(6-溴-吡啶-2-基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2101]
[2102] 根据为合成(2S,3S,4S)-2-(3-溴-2-氟-苯基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的相同的方案制得标题化合物。白色固体。Rf,TLC(EtOAc)=0.8；418.1/420.1[M+H]+,416.2/418.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):2.0min。
[2103] 流程B26：(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[2104]
[2105] A.(2S,3S,4S)-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[2106] 向(2S,3S,4S)-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(390mg,1.04mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C10%(39mg)。将反应混合物置于氢气气氛下，搅拌2h，然后经玻璃纤维过滤，用水冲洗。浓缩后，将残余物溶于THF/水2/1(30mL)中，加入NaOH水溶液(1N,2.09mL,2.09mmol)和Boc酸酐(456mg,2.09mmol)，将反应混合物于室温搅拌16h。在减压下除去THF，将水层用Et2O萃取(x2)，通过加入KHSO4(10%在水中)酸化，用EtOAc(x2)萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。
[2107] B.(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2108] 向(2S,3S,4S)-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(195g,0.782mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入3-氯-2-氟-苄胺(150mg,0.94mmol)、丙基磷酸酐(50%在EtOAc中，0.346mL,1.17mmol)和DIPEA(0.41mL,2.35mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取(x2)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC):391.3/393.1[M+H]+,435.4/437.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.95min。
[2109] C.(2S,3S,4S)-3-烯丙氧基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2110] 在氩气下向用冰浴冷却的NaH(60%在矿物油中，8.6mg,0.215mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70mg,0.179mmol)。将反应混合物搅拌20min，随后在0℃加入烯丙基碘(0.025mL,0.269mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后通过加入水淬灭，用EtOAc(x2)萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:2)。MS(UPLC):431.4/433.1[M+H]+,475.5/577.5[M+HCOO]-；
tR(HPLC条件f):2.29min。
tR(HPLC条件f):2.29min。
[2111] D.(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-(2-氧代-乙氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2112] 在-78℃将臭氧通入(2S,3S,4S)-3-烯丙氧基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(59mg,0.137mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。当溶液转为蓝色时，停止臭氧添加，将氮气通入溶液中直至蓝色被排出。在-78℃将三苯膦(35.9mg,0.137mmol)加入该臭氧化物溶液中，使反应混合物缓慢地达到室温。将反应混合物浓缩，将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC):433.4/435.4[M+H]+,477.4/579.5[M+HCOO]-。
[2113] E.(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2114] 在25 ℃向 之 前的 步 骤中 获 得的 粗 物质 和 二甲 胺(2N在MeOH 中，173μl,0.347mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中依次加入AcOH(100μL)和三乙酰氧
基硼氢化钠(73.5mg,0.347mmol)。将反应混合物搅拌2h，浓缩。将粗残余物经制备型 HPLC 纯 化 ((Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm,5-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)。MS(UPLC):462.4/464.4[M+H]+,506.5/508.5[M+HCOO]-；tR(UPLC条件m):0.70min。
基硼氢化钠(73.5mg,0.347mmol)。将反应混合物搅拌2h，浓缩。将粗残余物经制备型 HPLC 纯 化 ((Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm,5-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)。MS(UPLC):462.4/464.4[M+H]+,506.5/508.5[M+HCOO]-；tR(UPLC条件m):0.70min。
[2115] 流程B27：(2S,3S,4S)-2-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基氨甲酰基]-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[2116]
[2117] A.(2S,3S,4S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯
[2118] 向(2S,3S,4S)-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯(1.90g,5.09mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(0.844g,5.60mmol)、三乙胺(0.709mL,5.09mmol)和DMAP(0.062g,0.509mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1周。然后将反应通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各层，将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc9:1)。MS(UPLC):588.4[M+H]+,505.5[M+NH4]+,510.4[M+Na]+；tR(HPLC条件f):2.90min。
[2119] B.(2S,3S,4S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯
[2120] 根据流程B26步骤A中描述的方案从(2S,3S,4S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸二苄酯制得标题化合物。tR(UPLC条件m):1.21min。
[2121] C.(2S,3S,4S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2122] 在氮气气氛下向(2S,3S,4S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(300mg,0.825mmol)、1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙胺(如部分C中所述制得，272mg,0.908mmol)和HBTU(376mg,0.99mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.432mL,2.476mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。然后将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)。MS(UPLC):531.5/533.5[M+H]+,505.5[M+NH4]+,510.4[M+Na]+；tR(UPLC条件m):1.55min。
[2123] (2S,3S,4S)-2-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基氨甲酰基]-4-氟-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2124] 将TBAF(1N在THF中，0.547mL,0.547mmol)加入(2S,3S,4S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-[1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(242mg,0.456mmol)在THF(10mL)中的溶液中，将反应混合物在25℃搅拌30min。然后倾入水中，用EtOAc萃取(x2)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC):417.5/419.5[M+H]+,461.5/463.5[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.04min。
[2125] 流程B28：(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯的制备
[2126]
[2127] A.(S)-4-甲酰基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
[2128] 在0℃在N2气氛下将POCl3(7.59mL,83mmol)在25min中加入DMF(6.39mL,83mmol)中，将混合物于室温搅拌20min。在0℃加入干燥CH2Cl2(150mL)，随后加入(S)-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(10g,41.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌30min直至反应完成。将混合物缓慢倾入NaOH 10N的冰冷的水溶液(150mL)中，用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机萃取物用盐水(x2)、水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc9:1)，得到预期物质，为黄色油状物。Rf,TLC(环己烷/EtOAc4:1)=0.2；MS(UPLC-MS):270[M+H]+,170[M-Boc]-；tR(HPLC条件f):1.93min。
[2129] B.(S)-4-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
[2130] 将(S)-4-甲 酰 基-2,3-二 氢-吡 咯-1,2-二 甲 酸1-叔 丁 酯2-乙 酯(3.32g,12.3mmol)在CH2Cl2(51.4mL)中的溶液在-78℃在氮气气氛下冷却，分批加入固体NaBH4(1g,24.7mmol)，同时保持温度在-78℃。滴加MeOH(25.7mL)，使反应混合物达到0℃，在0℃搅拌1h30。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1至EtOAc)，得到预期物质，为黄色油状物。Rf,TLC(环己烷/EtOAc1:1)=0.30；MS(UPLC-MS):272.2[M+H]+,316[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.74min。
[2131] C.(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
[2132] 在氩气下在-20℃向(S)-4-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(1.12g,4.13mmol)在CH2Cl2(115mL)中的溶液中缓慢加入二乙基锌(1M在己烷中，
8.26mL,8.26mmol)和二碘代甲烷(0.73mL,9.08mmol)，将反应混合物在-10℃进一步搅拌
2h。再次加入二乙基锌(1M在己烷中，8.26mL,8.26mmol)和二碘甲烷(0.73mL,9.08mmol)，将反应混合物在-10℃进一步搅拌2h以完成反应。在-20℃缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(放热)，随后加入CH2Cl2。分离各层，将水层用CH2Cl2萃取(x2)。向合并的有机层中加入少量Na2S结晶和水(比例CH2Cl2/H2O20:1)，将两相混合物搅拌30min。加入水，分离各层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到非对映异构体的混合物。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到非对映异构体的混合物(4:6(1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))。通过NMR测定非对映异构体的绝对立体化学。Rf,TLC(环己烷/EtOAc1:1)=0.25；MS(UPLC-MS):186.
1[MH-Boc]+,230.2[MH-tBu]+,286.3[MH+H]+,308.2[MH+Na]+,330.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.75min。
8.26mL,8.26mmol)和二碘代甲烷(0.73mL,9.08mmol)，将反应混合物在-10℃进一步搅拌
2h。再次加入二乙基锌(1M在己烷中，8.26mL,8.26mmol)和二碘甲烷(0.73mL,9.08mmol)，将反应混合物在-10℃进一步搅拌2h以完成反应。在-20℃缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(放热)，随后加入CH2Cl2。分离各层，将水层用CH2Cl2萃取(x2)。向合并的有机层中加入少量Na2S结晶和水(比例CH2Cl2/H2O20:1)，将两相混合物搅拌30min。加入水，分离各层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到非对映异构体的混合物。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1)，得到非对映异构体的混合物(4:6(1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))。通过NMR测定非对映异构体的绝对立体化学。Rf,TLC(环己烷/EtOAc1:1)=0.25；MS(UPLC-MS):186.
1[MH-Boc]+,230.2[MH-tBu]+,286.3[MH+H]+,308.2[MH+Na]+,330.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.75min。
[2133] 或者，根据下文源自J.Amer.Chem.Soc.,1998,120,46,11943的方法制备(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯。
[2134] 在氩气气氛下向在-10℃冷却的干燥DME(198μl,1.91mmol)在干燥CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入二乙基锌(1M在己烷中，2.05mL,2.05mmol)，随后历经15-20min的时间加入氯碘甲烷(330μl,4.1mmol)，同时将内部温度保持在-10℃。将溶液在-10℃再搅拌10min，历经5min的时间加入丁基硼酸N,N,N′,N′-四甲基-D-酒石酸二酰胺酯(346μl,1.36mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液，随后立即加入(S)-4-羟基甲基-2,3-二氢-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(185mg,0.68mmol)在干燥CH2Cl2(1mL)中的溶液。将反应混合物在-10℃搅拌。将反应用1mL饱和NH4Cl水溶液和10%KHSO4(3mL)淬灭，加入EtOAc，分离各层，将水层用EtOAc反萃取(x2)。向合并的有机层中加入含6mL2N NaOH水溶液和1mL30%H2O2水溶液的溶液，将所得两相溶液剧烈搅拌5min。将两相分离，将有机层用饱和Na2SO3水溶液、NaHCO3和盐水依次洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc6-4)，得到非对映异构体的混合物(约70/30(1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))。
[2135] D.(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯
[2136] 在0℃向在THF(1.5mL)和H2O(0.15mL)中的(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(比例4:6，100mg,0.31mmol)的非对映异构体混合物中加入NaOH(1M在水中，0.63mL,0.63mmol)。将溶液于室温搅拌1h，倾入10%KHSO4中(直至pH1)，加入EtOAc，分离各层(x3)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(HPLC/MS):256.2[M-H]-,258.3[M+H]+,280.3[M+Na]+,200.2[MH-tBu]+,515.54[2M+H]+,537.4[2M+Na]+；tR(HPLC条件f):1.28min。
[2137] E.(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[2138] 向(1R,3S,5S) 和 (1S,3S,5R)-5-羟 基 甲 基-2- 氮 杂 -二 环 [3.1.0] 己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(312mg,1.21mmol)的非对映异构体混合物、3-氯-2-氟苄 胺 (232mg,1.46mmol) 和HBTU(690mg,1.82mmol) 在 CH2Cl2(6mL)中 的 混 合 物 中加入DIPEA(0.623mL,3.64mmol)。将所得溶液于室温在氮气下搅拌过夜。加入
DIPEA(0.21mL,1.21mmol)、HBTU(230mg,0.6mmol)和3-氯-2-氟苄胺(97mg,0.606mmol)，将混合物进一步于室温在N2下搅拌过夜。将混合物倾入HCl1N水溶液(pH-1)中，用CH2Cl2萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc40:60)，得到(1S,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基 氨 甲 酰 基 )-5- 羟 基 甲 基-2- 氮 杂 -二 环[3.1.0] 己 烷 -2- 甲 酸 叔 丁酯:TLC,Rf(EtOAc)=0.55(用茚三酮显色)；MS(UPLC-MS):399.2/401.2[M+H]+,299.2/301.
2[MH-Boc]+,343.2/345.2[MH-tBu]+,443.2/445.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.95min和(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯:TLC,Rf(EtOAc)=0.45(用茚三酮显色)；MS(UPLC-MS):399.2/401.2[M+H]+,299.2/301.2[MH-Boc]+,343.2/345.2[MH-tBu]+,443.2/445.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.89min。
DIPEA(0.21mL,1.21mmol)、HBTU(230mg,0.6mmol)和3-氯-2-氟苄胺(97mg,0.606mmol)，将混合物进一步于室温在N2下搅拌过夜。将混合物倾入HCl1N水溶液(pH-1)中，用CH2Cl2萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc40:60)，得到(1S,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基 氨 甲 酰 基 )-5- 羟 基 甲 基-2- 氮 杂 -二 环[3.1.0] 己 烷 -2- 甲 酸 叔 丁酯:TLC,Rf(EtOAc)=0.55(用茚三酮显色)；MS(UPLC-MS):399.2/401.2[M+H]+,299.2/301.
2[MH-Boc]+,343.2/345.2[MH-tBu]+,443.2/445.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.95min和(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯:TLC,Rf(EtOAc)=0.45(用茚三酮显色)；MS(UPLC-MS):399.2/401.2[M+H]+,299.2/301.2[MH-Boc]+,343.2/345.2[MH-tBu]+,443.2/445.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.89min。
[2139] (1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯[2140]
[2141] 使用如流程B28步骤D中所述的相同的方案从(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.5(m,1H),4.71(m,1H),3.92(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.17(m,1H),2.31(m,1H),2.08(m,1H),1.41和1.33(2s,9H),0.79(m,1H),0.67(m,1H)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.5(m,1H),4.71(m,1H),3.92(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.17(m,1H),2.31(m,1H),2.08(m,1H),1.41和1.33(2s,9H),0.79(m,1H),0.67(m,1H)。
[2142] (1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
[2143] 将(1R,3S,5S) 和 (1S,3S,5R)-5-羟 基 甲 基-2- 氮 杂 -二 环 [3.1.0] 己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(360g)的混合物经制备型手性HPLC分离为其非对映异构体(柱:8SMB柱Chiralpak AD,20um,250x30mm；洗脱剂:庚烷–EtOH80:20)，得到(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯:tR(Chiralpak AD-prep,20uM,250x4.6mm,正庚烷/EtOH80/20,流速1mL/min，测定:UV在210nm):6.94min和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯:tR(Chiralpak AD-prep,20uM,250x4.6mm,正庚烷/EtOH80/20,流速1mL/min，测定:UV在210nm):4.20min。
[2144] (1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[2145]
[2146] 使 用 如 流 程 B28 步 骤 D 和 E 中 为 制 备 (1R,3S,5S) 和(1S,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯所述的相同的方案从(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯起始得到标题化合物。在步骤D中用LiOH.H2O替代NaOH。将非对映异构体经硅胶快速柱色谱分离(环己烷/EtOAc1:1至EtOAc)，得到(1S,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，为无色油状物:TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.50；
MS(UPLC/MS):413.3/415.2[M+H]+,457.3/459.3[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件 a):3.74min 和(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，为无色油状物:TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.30；MS(UPLC/MS):413.2/415.3[M+H]+,457.3/459.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.57min。
MS(UPLC/MS):413.3/415.2[M+H]+,457.3/459.3[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件 a):3.74min 和(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯，为无色油状物:TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.30；MS(UPLC/MS):413.2/415.3[M+H]+,457.3/459.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.57min。
[2147] (1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-甲氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
[2148] 在0℃在氩气下将作为非对映异构体的混合物的(1R,3S,5S)和(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(35:65(1R,3S,5S)/(1S,3S,5R))(840mg,2.94mmol)缓慢加入NaH(60%在矿物油 中，141mg,3.53mmol)在THF(9mL)中的混悬液中。将反应混合物在0℃搅拌30min，在0℃缓慢加入碘代甲烷(0.28mL,4.42mmol)。将反应混合物于室温进一步搅拌过夜。加入饱和NaHCO3和CH2Cl2，分离各层，将水层用CH2Cl2反萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc2:8)，得到标题化合物，为不能分离的非对映异构体的混合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.70；MS(UPLC/MS):300.3[M+H]+,599.5[2M+H]+；tR(HPLC条件a):3.45min。所述非对映异构体的绝对立体化学通过NMR且基于生物测定中用于最终化合物实施例214和实施例184的测试结果暂时指定。
[2149] (1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[2150]
[2151] 在0℃在氩气气氛下将三乙基硼氢化锂(1N在THF中，2.06mL,2.06mmol)加入(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-甲磺酰基氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(385mg,0.67mmol)在THF(6.8mL)中的溶液中。将溶液在0℃搅拌10min，然后倾入冰水中，用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc75:25)。TLC,Rf(环己烷 /EtOAc1:1)=0.55；MS(UPLC/MS):383.3/385.3[M+H]+,427.5/429.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.24min。
[2152] (1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-甲磺酰基氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[2153] 在0℃在氮气气氛下向(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基 甲 基-2- 氮 杂- 二 环 [3.1.0] 己 烷 -2-甲 酸 叔 丁 酯(290mg,0.72mmol) 和Et3N(144μl,1.04mmol)在CH2Cl2(6.5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(81μl,1.04mmol)，将混合物于室温搅拌1h。再次加入Et3N(48μl,0.35mmol)和甲磺酰氯(27μl,0.35mmol)，将混合物进一步搅拌0.5h以完成反应。加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层，将水层用CH2Cl2萃取(x2)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。TLC,Rf(EtOAc)=0.65；MS(UPLC/MS):477.3/479.3[M+H]+,521.3/523.3[M+HCOO]-[2154] (1R,3S,5R)-5-甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯
[2155]
[2156] 向(1R,3S,5R)-5-甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(185mg,0.69mmol)在MeOH(1.1mL)、THF(1.1mL)和H2O(1.1mL)中的溶液中加入KOH(77mg,1.37mmol)。将溶液于室温搅拌2.5h，加入HCl(0.1N)(直至pH1)，加入CH2Cl2，分离各层(x2)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得物质(黄色油状物)未经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.46(m,1H),3.86(m,1H),3.06(m,1H),2.40(dd,1H),1.86(m,1H),1.37(m,9H),1.18(s,3H)0.65(m,2H)。
[2157] (1R,3S,5R)-5-甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
[2158] 向(1R,3S,5S)-5-甲磺酰基氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(100mg,0.24mmol)在DME(2.6mL)中的溶液中依次加入NaI(355mg,2.37mmol)和锌粉(155mg,2.37mmol)。将反应混合物在氩气气氛下回流30min，冷却至室温，通过加入饱和NH4Cl水溶液(1.6mL)淬灭。加入CH2Cl2(1.6mL)和少量的Na2S晶体，将两相混合物于室温搅拌1h。分离各层，将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。
将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:环己烷至环己烷/EtOAc)。TLC,Rf(环己烷 /EtOAc2:1)=0.60；MS(UPLC/MS):270.3[M+H]+,214.2[MH-tBu]+,170.2[MH-Boc]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.11(m,2H),3.95(m,1H),3.10(m,1H),2.42(m,1H),1.84(m,1H),1.38(m,9H),1.20(t,3H),1.18(s,3H)0.69(dd,1H),0.64(m,1H)。
将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:环己烷至环己烷/EtOAc)。TLC,Rf(环己烷 /EtOAc2:1)=0.60；MS(UPLC/MS):270.3[M+H]+,214.2[MH-tBu]+,170.2[MH-Boc]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.11(m,2H),3.95(m,1H),3.10(m,1H),2.42(m,1H),1.84(m,1H),1.38(m,9H),1.20(t,3H),1.18(s,3H)0.69(dd,1H),0.64(m,1H)。
[2159] (1R,3S,5S)-5-甲磺酰基氧基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯
[2160] 在0℃在氮气气氛下向(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(500mg,1.75mmol)和Et3N(366μl,2.63mmol)在CH2Cl2(16mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(205μl,2.63mmol)。使反应混合物缓慢地达到室温，搅拌1h。通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭，分离各层，将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。黄色油状物，TLC,Rf(EtOAc)=0.80。
[2161] 流程B29：(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐的制备
[2162]
[2163] A.(1R,3S,5S)-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯
[2164] 将(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁 酯 3-乙 酯(500mg,1.75mmol)、3,4- 二 氢-2H- 吡 喃 (176μl,1.93mmol)和 TsOH.H2O(33mg,0.17mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物于室温搅拌3h。然后倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取(x2)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)。无色油状物。TLC,Rf(EtOAc)=0.85；MS(UPLC/MS):370.4[M+H]+,387.4[M+H2O]+；tR(HPLC条件f):2.28min。
[2165] B.(1R,3S,5S)-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯
[2166] 向(1R,3S,5S)-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-乙酯(510mg,1.38mmol)在MeOH(2.3mL)、THF(2.3mL)和水(2.3mL)中的溶液中加入KOH(155mg,2.76mmol)。将反应混合物在60℃搅拌45min。然后使其冷却至室温，用EtOAc稀释。分离各层，将水层通过加入HCl酸化(0.1N，直至pH1)，用EtOAc(x2)萃取。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。MS(UPLC/MS):359.4[M+NH4]+,340.4[M-H]-,386.4[M+HCOO]-,681.5[2M-H]-；tR(HPLC条件f):1.84min。
[2167] C.(1R,3S,5S)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[2168] 在氩气下在0℃向(1R,3S,5S)-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(100mg,0.29mmol)在干燥CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(58μl,0.44mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1.5h。加入2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(86mg,0.44mmol)，随后加入DIPEA(100μl,0.59mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。然后倾入水中，用CH2Cl2萃取(x2)，将有机物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:环己烷至环己烷/EtOAc85:15)。TLC,Rf(环己烷/EtOAc2:1)=0.45；MS(UPLC/MS):519.3[M+H]+,536.3[M+NH4]+,517.4[M-H]-,563.3[M-HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.51min。
[2169] D.(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐
[2170] 向(1R,3S,5S)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(105mg,0.19mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液中加入HCl(4N在二噁烷中，481μl,1.92mmol)。将混合物于室温搅拌4h，将溶剂在减压下除去，将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS):335.2[M+H]+,333.2[M-H]-,379.6[M+HCOO]-。
[2171] (1R,3S,5R)-3-[3-(3-氯-2-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[2172]
[2173] 在氮气气氛下向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(220mg,0.968mmol)、丙基磷酸酐(50%在EtOAc中,0.856mL,1.45mmol)和
3-(3-氯-2-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基胺(如部分C中所述制得，358mg,1.06mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.507mL,2.90mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:2)。MS(LC/MS):411.2/413.2[M+H]+,455.2/457.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.02min。
3-(3-氯-2-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基胺(如部分C中所述制得，358mg,1.06mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.507mL,2.90mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:2)。MS(LC/MS):411.2/413.2[M+H]+,455.2/457.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.02min。
[2174] 流程B30：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]-己烷-3-甲酸的制备
[2175]
[2176] A.(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙酯2-叔丁酯[2177] 向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(1.5g,3.6mmol)和Cs2CO3(2.26g,6.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入烯丙基溴(0.6mL,3.9mmol)。将反应混合物于室温搅拌40h。将DMF蒸发。将残余物溶于EtOAc中，用HCl1N洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc4:6)。MS(LCMS):167.9[MH-Boc]+,290.0[M+Na]+。
[2178] B.(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙酯盐酸盐
[2179] 向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙酯2-叔丁酯(1.69g,6.32mmol)中加入在二噁烷中的4N HCl(15.8mL,63.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌6h，随后冻干。MS:168.0[M+H]+。
[2180] C.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙酯
[2181] 向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-烯丙酯盐酸盐(1.03g,6.43mmol)、(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酸(如部分A中所
述制得，1.3g,5.93mmol)和HBTU(2.70g,7.12mmol)在DMF(19.7mL)中的溶液中加入DIPEA(3.11mL,17.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将DMF蒸发。将残余物倾入NH4Cl(饱和水溶液)中，用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc0:10)。Rf,TLC(EtOAc)=0.6；
MS(LCMS):369.0[M+H]+,391.0[MH+Na]+；tR(HPLC条件k):2.78min。
述制得，1.3g,5.93mmol)和HBTU(2.70g,7.12mmol)在DMF(19.7mL)中的溶液中加入DIPEA(3.11mL,17.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将DMF蒸发。将残余物倾入NH4Cl(饱和水溶液)中，用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。
将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc0:10)。Rf,TLC(EtOAc)=0.6；
MS(LCMS):369.0[M+H]+,391.0[MH+Na]+；tR(HPLC条件k):2.78min。
[2182] D.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
[2183] 在氩气气氛下将烯丙基氯化钯二聚物(0.084g,0.231mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’-甲基联苯(0.288g,0.923mmol)溶于DMF(7.69mL)中。将反应混合物于室温搅拌10min。将反应混合物冷却10℃后，加入甲酸(0.513mL,13.38mmol)，随后加入TEA(1.865mL,13.38mmol)和(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸烯丙酯(1g,2.3mmol)在DMF(15.38mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌1h。将DMF蒸发。将残余物倾入NH4Cl(饱和水溶液)中，用EtOAc萃取(3x50mL)。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于MeOH中，经PL-Thiol柱过滤。将滤液浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5%至80%在H2O中的CH3CN进行20min，CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分合并，冻干。白色固体。MS(LCMS):328.9[M+H]+,1
351.0[MH+Na]；tR(HPLC条件l):1.84min。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.66(dd,J=4.
52,1.59Hz,1H),8.58(m,J=6.36Hz,1H),7.35-7.50(m,1H),8.54-8.61(m,1H),5.88(d,J=16.87Hz,1H),5.55(d,J=17.12Hz,1H),4.14-4.24(m,1H),3.75-3.83(m,1H),2.64(s,3H),2.2
6-2.36(m,1H),2.10-2.23(m,1H),1.80-1.95(m,1H),0.95-1.07(m,1H),0.67-0.81(m,1H)。
351.0[MH+Na]；tR(HPLC条件l):1.84min。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.66(dd,J=4.
52,1.59Hz,1H),8.58(m,J=6.36Hz,1H),7.35-7.50(m,1H),8.54-8.61(m,1H),5.88(d,J=16.87Hz,1H),5.55(d,J=17.12Hz,1H),4.14-4.24(m,1H),3.75-3.83(m,1H),2.64(s,3H),2.2
6-2.36(m,1H),2.10-2.23(m,1H),1.80-1.95(m,1H),0.95-1.07(m,1H),0.67-0.81(m,1H)。
[2184] 流程B31：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸的制备
[2185]
[2186] A.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯
[2187] 在0℃向(1R,3S,5R)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(2.5g,11.0mmol)和Cs2CO3(3.94g,12.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液中滴加苄基溴(2.26g,13.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将DMF蒸发。将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，分离各层，将水相用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc100:0至
0:100)，得到预期物质，为无色油状物。MS(LCMS):318.2[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.23min。
0:100)，得到预期物质，为无色油状物。MS(LCMS):318.2[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.23min。
[2188] B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯三氟乙酸盐
[2189] 向在CH2Cl2(50mL)中的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-苄酯2-叔丁酯(3.27g,9.79mmol)中加入TFA(7.54mL,98mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，随后减压浓缩，得到预期物质，为黄色油状物。MS(UPLC):218.1[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.24min。
[2190] C.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯
[2191] 向(1R,3S,5R)-2- 氮 杂 -二 环[3.1.0] 己 烷-3-甲 酸 苄 酯 三 氟 乙 酸盐(3.9g,9.77mmol)、(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如流程A25中所述制得，2.26g,9.77mmol)、HBTU(5.56g,14.66mmol) 在CH2Cl2(60mL) 中 的 溶 液 中 加 入DIPEA(5.12mL,29.3mmol)。将反应混合物于室温搅拌48h。将反应混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc10:0至0:10)。Rf,TLC(EtOAc)=0.85；MS(UPLC):436.3[M+NH4]+,463.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.82min。
[2192] D.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸
[2193] 将(1R,3S,5R)-2-[2-(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(3.9g,8.85mmol)溶于THF(120mL)和EtOAc(120mL)中。从烧瓶除去空气并用氮气替换三次。将Pd/C10%(390mg)加入溶液中，将溶液再次脱气，置于氢气气氛下，于室温搅拌4h。将催化剂经Celite垫除去，用EtOAc洗涤。将溶剂在减压下除去，将由此所得泡沫未经进一步纯化用于下一步骤。MS(LCMS):346.2[M+NH4]+,327.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.12min。
[2194] 流程B32：(1R,3S,5R)-3-氨基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯[2195]
[2196] A.(1R,3S,5R)-3-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[2197] 在氩气气氛下向冷却至0℃的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(0.5g,2.2mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中滴加1M硼烷-四氢呋喃-复合物溶液(4.40mL,4.40mmol)。将反应混合物保持在0℃达另外的2h，然后使其温至室温过夜。通过小心加入水、随后加入EtOAc将反应淬灭。然后将有机层依次用NaCl、NaHCO3、水和NaCl的饱和水溶液洗涤。将有机相干燥(分相器)，浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。MS(LC-MS):214.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.99min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。
[2198] B.(1R,3S,5R)-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[2199] 向(1R,3S,5R)-3-羟 基 甲 基-2-氮 杂-二 环[3.1.0] 己 烷-2- 甲 酸 叔丁酯(0.480g,2.15mmol)在吡啶(5mL)中的冰冷却的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(0.490g,2.58mmol)。将反应混合物于室温搅拌6h，然后用Et2O稀释。将有机相用1N HCl(3x)、NaHCO3水溶液(3x)和NaCl洗涤，然后干燥(分相器)，减压浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液梯度：环己烷至环己烷/EtOAc4:1)，得到标题化合物，为无色蜡状物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc4:1)=0.2。MS(LC-MS):390.0[M+Na]+,757.0[2M+H]+.tR(HPLC条件k):4.07min。
[2200] C.(1R,3S,5R)-3-叠氮基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯[2201] 将(1R,3S,5R)-3-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(0.400g,1.08mmol)和NaN3(0.420g,6.47mmol)在干燥DMSO(8mL)中的混合物在65℃搅拌过夜。冷却后，将混合物用Et2O稀释，用水(x3)和盐水(x2)洗涤。将有机物干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。MS(LC-MS):239.0[M+H]+；
tR(HPLC条件k):3.78min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。
tR(HPLC条件k):3.78min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。
[2202] D.(1R,3S,5R)-3-氨基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[2203] 将(1R,3S,5R)-3-叠氮基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(195mg,0.82mmol)混悬于THF(10mL)中。从烧瓶除去空气并用氮气替换三次。将Pd/C10%(20mg)加入溶液中，将溶液再次脱气，置于氢气气氛下，于室温搅拌过夜。将催化剂通过0.45微米过滤器除去，将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物。MS(LC-MS):213.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.51min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。
[2204] 部分C:苯胺和苄胺中间体的合成:
[2205] 4-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯
[2206]
[2207] 向2-溴-4-硝基-苯甲酸甲酯[100959-22-6](350mg,1.35mmol)在MeOH(60mL)中的混悬液中加入锡粉(1.6g,13.5mmol)和3N HCl水溶液(27.8mL,83mmol)。将混合物于室温搅拌过夜。将液相从过量的锡滗出，通过加入饱和NaHCO3水溶液中和。加入等体积的水，将水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:EtOAc/环己烷1:4)，得到标题化合物，为黄色固体。MS(LC/MS):230[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.89min。
[2208] 3′-氨基-2-氟-联苯-4-甲腈
[2209]
[2210] 将3-氨基苯基硼酸(200mg,1.29mmol)、3-氟-4-碘苄腈(319mg,1.29mmol)、TBACl(35.9mg,0.129mmol)和Pd(PPh3)4(74.6mg,0.064mmol)混悬于甲苯(4mL)和K2CO3的1M水溶液(4mL)中的混合物中。将两相混合物在氩气下在90℃剧烈搅拌20h。将有机层分离，将水相用甲苯萃取(x2)。将有机层合并，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:1)，得到预期物质。MS(LC/MS)[M+H]+=213；tR(HPLC,Waters Atlantis,2.1x30mm，流速0.6mL/min,CH3CN/H2O5至95%进行2.5min,95%CH3CN2min,95至5%CH3CN,均含0.1%HCOOH的H2O和CH3CN):2.84min。
[2211] 2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺盐酸盐
[2212]
[2213] A.2-氟-1-碘-3-(三氟甲氧基)苯
[2214] 向冷却至-78℃的1-氟-2-(三氟甲氧基)苯[2106-18-5](20.0g,111mmol)在干燥THF(200mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M在正己烷中的溶液；65mL,160mmol)，随后滴加TMEDA(60mL)。将反应混合物在-78℃再搅拌60min，随后加入碘(30.2g,120mmol)在干燥THF(50mL)中的溶液。将所得混合物搅拌1h，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。将有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥。在真空下除去挥发物，得到标题化合物，为黄色油状物。将产物未经进一步纯化用于下一反应步骤。MS(LC/MS):306.0[M+H]+。
[2215] B.二苯亚甲基-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-胺
[2216] 向2-氟-1-碘-3-(三氟甲氧基)苯(25g,81mmol)在干燥甲苯(200mL)中的溶液中加入Cs2CO3(38.7g,120mmol)、Pd2(dba)3(7.42g,8.1mmol)、BINAP(10.8g,16.2mmol)和二苯亚甲基胺(19.6g,108mmol)。将反应混合物在搅拌下回流8h，然后冷却至室温。将有机层用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在真空下除去溶剂后，将残余物经硅胶柱色谱法纯化(溶剂梯度从100%正己烷至正己烷/EtOAc20:1)，得到标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.72(s,1H,ArH,),7.70(s,1H,ArH),7.45-7.42(m,1H,ArH,),7.
37-7.33(m,2H,ArH),7.25-7.17(m,3H,ArH),7.06(s,1H,ArH),7.05(s,1H,ArH,),6.84(t,1H,J=8Hz,ArH),6.78(t,1H,J=8Hz,ArH),6.67-6.64(m,1H,ArH)。
37-7.33(m,2H,ArH),7.25-7.17(m,3H,ArH),7.06(s,1H,ArH),7.05(s,1H,ArH,),6.84(t,1H,J=8Hz,ArH),6.78(t,1H,J=8Hz,ArH),6.67-6.64(m,1H,ArH)。
[2217] C.2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺盐酸盐
[2218] 向二苯亚甲基-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-胺(7.5g,20mmol)在Et2O(40mL)中的混合物中加入3N HCl水溶液(10mL)。将反应混合物于室温搅拌4h，随后加入水。将水层用Et2O萃取(2x10mL)，将合并的有机层用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。在真空下除去溶剂后，将残余物经制备型HPLC纯化(固定相:Gimini300x50mm,粒度10μm；溶剂:A H2O+BCH3CN,压力:60-70巴)。用Et2O从合并的级分萃取作为游离碱的该产物。将HCl气通入有机相中，将溶剂在真空下除去，得到标题化合物。从EtOH/二异丙基醚中重结晶，得1
到白色固体。H NMR(D2O,400MHz):δ7.40-7.35(m,1H,ArH),7.32-7.27(m,1H,ArH),7.27-
7.19(m,1H,ArH)。HRMS:196.03801[M]+(对于C7H5F4NO的计算值196.03800)；对于C7H5F4NO的分析计算值:C,36.31；H,2.61；N,6.05；Cl,15.31；F,32.82；实测值:C,35.78；H,2.63；
N,6.14；Cl,15.69；F,31.99。
到白色固体。H NMR(D2O,400MHz):δ7.40-7.35(m,1H,ArH),7.32-7.27(m,1H,ArH),7.27-
7.19(m,1H,ArH)。HRMS:196.03801[M]+(对于C7H5F4NO的计算值196.03800)；对于C7H5F4NO的分析计算值:C,36.31；H,2.61；N,6.05；Cl,15.31；F,32.82；实测值:C,35.78；H,2.63；
N,6.14；Cl,15.69；F,31.99。
[2219] 3-二氟甲氧基-2-氟-苯胺
[2220]
[2221] A.1-二氟甲氧基-2-氟-3-硝基-苯
[2222] 在 110 ℃ 向 2- 氯 -2,2- 二 氟 乙 酸 钠 (7.14g,46.8mmol) 和 碳 酸 钾(3.50g,25.3mmol)在DMF(10mL)和水(2.5mL)中的混合物中加入2-氟-3-硝基苯酚(2g,12.65mmol)在DMF(10mL)中的溶液，将混合物在110℃搅拌6h。冷却后，将混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。然后将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.79(td,1H),7.45(t,1H),5.15(m,1H),7.44(m,1H)。tR(HPLC条件f):2.09min。
[2223] B.3-二氟甲氧基-2-氟-苯胺
[2224] 向1-二氟甲氧基-2-氟-3-硝基-苯(2.16g,10.43mmol)和氯化锡(II)(6.92g,36.5mmol)在2-丙醇(100mL)中的混合物中小心加入HCl(37%,10.28mL,125mmol)，将混合物在110℃搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，通过加入2N NaOH将pH调节至10。将混合物用EtOAc萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.06(t,1H),6.95(m,1H),6.87(m,1H),6.55(td,1H),5.04(bs,2H)。tR(HPLC条件f):1.93min。
[2225] 3-环丙基-2-氟-苯胺
[2226]
[2227] 向3-溴-2-氟苯胺(200mg,1.05mmol)、环丙基硼酸(118mg,1.37mmol)、磷酸钾(782mg,3.68mmol)和三环己基膦(29.5mg,0.105mmol)在甲苯(2.4mL)和水(120μL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(11.8mg,0.05mmol)。通过重复交替采用真空和正的氮气压(3x)将反应混合物脱气，然后在100℃在氮气下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc93-7)。TLC,Rf(环己烷/EtOAc2:1)=0.7；MS(UPLC/MS):152.0[M+H]+。
[2228] 2,3-二氟-5-甲氧基-苄胺
[2229]
[2230] A.2,3-二氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
[2231] 向2,3- 二 氟-5- 羟 基- 苯 甲 酸[749230-51-1](1.00g,5.74mmol；Melford Laboratories Ltd) 在 DMF(20mL) 中 的 溶 液 中 加 入 K2CO3(1.99g,14.4mmol) 和MeI(0.79mL,12.6mmol)，随后于室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(分相器)，减压蒸发。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:1)，得到标题化合物，为无色油状物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc3:1)=0.37；MS(LC/MS):203.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.72min。
[2232] B.(2,3-二氟-5-甲氧基-苯基)-甲醇
[2233] 向冷却至0℃的2,3-二氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(925mg,4.58mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入LiBH4(199mg,9.15mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜。加入另外的LiBH4(4当量)的等分试样，于室温继续搅拌6h，随后在
60℃搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，将有机物用1N NaOH水溶液(50mL)洗涤，干燥(分相器)，在真空下蒸发，得到标题化合物，为白色固体。TLC Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.57；
MS(LC/MS):198.0[M+Na]+；tR(HPLC条件c):3.74min。
60℃搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，将有机物用1N NaOH水溶液(50mL)洗涤，干燥(分相器)，在真空下蒸发，得到标题化合物，为白色固体。TLC Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.57；
MS(LC/MS):198.0[M+Na]+；tR(HPLC条件c):3.74min。
[2234] C.1-叠氮基甲基-2,3-二氟-5-甲氧基-苯
[2235] 向(2,3-二氟-5-甲氧基-苯基)-甲醇(715mg,4.11mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入DPPA(1.04mL,4.93mmol)和DBU(0.805mL,5.34mmol)，随后于室温搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机物用稀盐水(20mL)洗涤，干燥(分相器)，在真空下蒸发。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc9:1)，得到标题化合物，为无色油状物。
TLC Rf(环己烷/EtOAc3:1)=0.55；MS(LC/MS):208.0[M+NH4]+；tR(HPLC条件c):5.46min。
TLC Rf(环己烷/EtOAc3:1)=0.55；MS(LC/MS):208.0[M+NH4]+；tR(HPLC条件c):5.46min。
[2236] D.2,3-二氟-5-甲氧基-苄胺
[2237] 向1-叠氮基甲基-2,3-二氟-5-甲氧基-苯(710mg,3.57mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C10%(70mg)，将反应混合物于室温在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物经Celite过滤，随后用EtOH和CH2Cl2洗涤。将合并的滤液在真空下蒸发，将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/丙酮9:1，然后CH2Cl2/MeOH9:1)，得到标题化合物，为微黄色油状物。TLC Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.32；MS(LC/MS):174.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):2.30min。
[2238] 3-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸乙酯
[2239]
[2240] A.4-氟-3-硝基-苯甲酸
[2241] 在0℃将浓HNO3(79mL)滴加至4-氟-苯甲酸(70g,0.5mol)在浓H2SO4(500mL)中的溶液中。将混合物于室温搅拌4h，然后倾入冰-水(3.0L)中。将沉淀滤出，用水(0.5L)洗涤两次，干燥，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)11.0(s,br,1H),8.86(m,1H),8.42(m,1H),7.47(m,1H)。
[2242] B.3-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸
[2243] 将NBS(47.9g,0.268mol)分批加入4-氟-3-硝基-苯甲酸(41.5g,0.224mol)在浓H2SO4(0.35L)中的溶液中。将反应混合物在65℃搅拌5h，然后倾入冰-水(1.5L)中。将沉淀滤出，用水(300mL)洗涤两次，干燥，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)10.7(s,br,1H),8.76(m,1H),8.62(m,1H)。
[2244] C.3-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸乙酯
[2245] 将 SOCl2(33.7g,0.283mol) 滴 加 至 3- 溴 -4- 氟 -5- 硝 基 - 苯 甲 酸(37.4g,0.142mol)在EtOH(300mL)中的溶液中。将反应混合物回流过夜，冷却至室温，随后减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(300mL)中，用水(50mL)洗涤两次，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.65(m,1H),8.53(m,1H),4.46(m,2H),1.45(m,3H)。
[2246] D.3-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸乙酯
[2247] 将3-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸乙酯(20g,2.2mol)和3g阮内镍在EtOH(250mL)中的混合物于室温(1个大气压)氢化过夜。将反应混合物过滤，将滤液减压浓缩，将残余物用石油醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体。(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.38(dd,1H),7.26(dd,1H),5.81(s,2H),4.26(q,2H),1.29(t,3H)。
[2248] 3-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯胺二盐酸盐
[2249]
[2250] A.3-氨基-5-溴-苄腈
[2251] 向3-溴-5-硝基苄 腈(1g,4.4mmol)在MeOH(50mL)中的溶 液中加入 锡(5.23g,44mmol)和3N HCl(44mL,132mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，过滤，用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩，通过加入4N NaOH将剩余的水相碱化至pH=12。将水层用EtOAc(100mL)萃取两次，将合并的有机物干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发，得到标题化合物，为微黄色固体。MS(LC/MS):197.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.30min。
[2252] B.3-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯胺盐酸盐
[2253] 向3-氨基-5-溴-苄腈(200mg,1.02mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中加入6N HCl(0.220mL,1.32mmol)、三乙胺(0.184mL,1.32mmol)和叠氮化钠(86.0mg,1.32mmol)。将反应混合物在微波装置中(Personal Chemistry,Biotage)在100℃搅拌30min，冷却至室温后，然后用CH2Cl2/MeOH(4:1)稀释，用10mL水洗涤。将有机相弃去，通过加入12N HCl将水相酸化至pH=1。将水层冷冻-干燥过夜，得到标题化合物，为微黄色固体。MS(LC/MS):239.3[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.23min。
[2254] 3-溴-2-氟-苄胺，盐酸盐
[2255]
[2256] 将3-溴-2-氟-苄腈(1.0g,5.0mmol)和阮内镍在EtOH(4%NH3)(30mL)中的混合物在氢气气氛下(1个大气压)于室温搅拌6.5h。将反应混合物经Celite过滤，用CH2Cl2洗下，将滤液减压浓缩。将粗混合物溶于1M HCl水溶液中，将有机层分离，将水相冷冻-干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):206.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):2.21min。
[2257] C-(3-氟-吡啶-4-基)-甲胺
[2258]
[2259] A.(2-氯-3-氟-吡啶-4-基)-甲醇
[2260] 将羰二咪唑(1.80g,11.1mmol)加入2-氯-3-氟-异烟酸(1.3g,7.41mmol)在THF(21.2mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后加入NaBH4(1.40g,37mmol)在水(52.9mL)中的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃搅拌10min，然后小心加入1M HCl以淬灭反应(警告:产生H2)。将挥发物通过旋转蒸发除去，将残余物溶于饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用CH2Cl2重复萃取，将合并的有机物干燥(分相器)，在真空下浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液梯度:环己烷/EtOAc4:1至2:1)，得到标题化合物，为白色固体。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.37；MS(LC/MS):162.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):1.60min。
[2261] B.2-氯-3-氟-吡啶-4-甲醛
[2262] 将 (2- 氯 -3- 氟 - 吡 啶 -4- 基 )- 甲 醇 (0.9g,5.76mmol) 和 活 化 的MnO2(5.76g,66.2mmol)在CH2Cl2中的混合物于室温搅拌过夜。将固体滤出，用CH2Cl2洗涤，在轻度减压下将滤液浓缩，得到标题化合物，为无色液体。MS(LC/MS):191.0[M+MeOH]+；tR(HPLC条件b):2.02min。
[2263] C.2-氯-3-氟-吡啶-4-甲醛肟
[2264] 向2-氯-3-氟-吡啶-4-甲醛(1.20g,5.64mmol)在MeOH(48mL)和水(8mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(0.59g,8.46mmol)和醋酸铵(1.30g,16.9mmol)，于室温继续搅拌过夜。将反应混合物真空下浓缩，将残余物混悬于CH2Cl2/MeOH9:1中。将沉淀滤出，用CH2Cl2洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):175.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.78min。
[2265] D.C-(3-氟-吡啶-4-基)-甲胺
[2266] 于 室 温 将锌 粉 (2.52g,38.6mmol)加 入2-氯 -3-氟-吡 啶-4- 甲 醛 肟(1.34g,6.29mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌2h，然后在真空下浓缩。将有色的油性残余物在CH2Cl2和1N HCl之间分配。分离各层，将水相用CH2Cl2萃取两次。然后用1N NaOH将水层的pH调节至pH=9，将所得白色混悬液用CH2Cl2重复萃取。将合并的有机物干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(LC/MS):127.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):0.50min。
[2267] C-(3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-甲胺
[2268]
[2269] A.(3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-甲醇
[2270] 将 羰 二 咪 唑(1.16g,7.17mmol) 加 入3- 氟 -2-三 氟 甲 基- 异 烟 酸(1.00g,4.78mmol)在THF(13.7mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后加入NaBH4(0.905g,23.9mmol)在水(34.2mL)中的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃搅拌10min，然后小心加入1M HCl(警告:产生H2)。将挥发物在减压下除去，将残余物溶于饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用CH2Cl2重复萃取，将合并的有机物干燥(分相器)，在真空下浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液梯度:环己烷/EtOAc1:1至0:1)，得到标题化合物，为黄色油状物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.27；MS(LC/MS):196.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.62min。
[2271] B.3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-甲醛
[2272] 将(3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-甲醇(0.620g,3.18mmol)和活化的MnO2(3.20g,36.5mmol)在CH2Cl2中的混合物于室温搅拌过夜。将固体滤出，用CH2Cl2洗涤，在轻度减压下将滤液浓缩，得到标题化合物，为黄色液体。MS(LC/MS):212.0[M+NH4]+,226.
0[M+MeOH]+.tR(HPLC条件c):3.26min。
0[M+MeOH]+.tR(HPLC条件c):3.26min。
[2273] C.3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-甲醛肟
[2274] 向3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-甲醛(0.495g,2.05mmol)在MeOH(17.6mL)和水(2.9mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(0.214g,3.08mmol)和醋酸铵(0.474g,6.15mmol)，将所得混合物于室温搅拌过夜。将挥发物在真空下除去，将残余物混悬于CH2Cl2/MeOH9:1中。将沉淀滤出，用CH2Cl2洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):209.0[M+H]+；
tR(HPLC条件c):4.28min。
tR(HPLC条件c):4.28min。
[2275] D.C-(3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-甲胺
[2276] 于室温将锌粉(0.63g,9.62mmol)加入3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-甲醛肟(0.460g,1.57mmol)在乙酸(8mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌3h，然后通过0.45微米过滤器过滤，将滤液在真空下浓缩。将有色的油性残余物在CH2Cl2和1N HCl之间分配，分离各层，将水相用CH2Cl2萃取两次。然后通过加入饱和NaHCO3水溶液将水层的pH调节至pH=9，将所得白色混悬液用CH2Cl2萃取四次。将合并的有机物干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。MS(LC/MS):195.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):2.47min。
[2277] 3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯
[2278]
[2279] A.5-溴-3-氯-2-氟-苄胺
[2280] 在氩气气氛下历经30min向5-溴-3-氯-2-氟苄腈(13.2g,56.3mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加1M硼烷-四氢呋喃-复合物溶液(70.4mL,70.4mmol)。
然后将反应混合物在65℃加热1.5h。冷却至室温后，历经30min滴加2N HCl溶液(70.4mL,141mmol)。然后将反应混合物在65℃再次加热1h，随后冷却至室温。将挥发物蒸发，将残余物溶于1M HCl水溶液中，随后用EtOAc萃取(3x150mL)。将合并的有机物用1M HCl水溶液洗涤。通过加入4MNaOH水溶液将合并的酸性相碱化至pH=12，然后用EtOAc萃取(3x150mL)。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下蒸发，得到标题化合物，为微黄色油状物。MS(LC/MS):238.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.25min。将由此所得物质未经进一步纯化直接用于下一步骤
然后将反应混合物在65℃加热1.5h。冷却至室温后，历经30min滴加2N HCl溶液(70.4mL,141mmol)。然后将反应混合物在65℃再次加热1h，随后冷却至室温。将挥发物蒸发，将残余物溶于1M HCl水溶液中，随后用EtOAc萃取(3x150mL)。将合并的有机物用1M HCl水溶液洗涤。通过加入4MNaOH水溶液将合并的酸性相碱化至pH=12，然后用EtOAc萃取(3x150mL)。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下蒸发，得到标题化合物，为微黄色油状物。MS(LC/MS):238.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.25min。将由此所得物质未经进一步纯化直接用于下一步骤
[2281] B.(5-溴-3-氯-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2282] 向5-溴-3-氯-2-氟-苄胺(10.6g,44.3mmol)在二噁烷/H2O3:1(280mL)中的溶液中加入Boc2O(10.3mL,44.3mmol)和NaHCO3(11.2g,133mmol)。将反应混合物于室温搅拌60h。然后将挥发物在减压下除去，将残余物溶于水中，将水层用EtOAc(200mL)萃取两次。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下蒸发，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):284.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):5.98min。将由此所得物质未经进一步纯化直接用于下一步骤。
[2283] C.3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸
[2284] 在氩气气氛下历经30min向冷却至-78℃的(5-溴-3-氯-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯(8g,23.6mmol)在Et2O(300mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M在己烷中；
37.5mL,60.1mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15min，然后将CO2气体通入混合物中达
1min。搅拌15min后，历经15min滴加饱和NH4Cl溶液(50mL)，使反应混合物温至室温。通过加入4M NaOH水溶液将水相碱化至pH=12，然后用EtOAc(100mL)洗涤。通过加入4M HCl水溶液将水层酸化至pH=1，用EtOAc萃取(3x200mL)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩，得到标题化合物，为米白色固体。MS(LC/MS):302.0[M-H]-；tR(HPLC条件c):4.79min。
37.5mL,60.1mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15min，然后将CO2气体通入混合物中达
1min。搅拌15min后，历经15min滴加饱和NH4Cl溶液(50mL)，使反应混合物温至室温。通过加入4M NaOH水溶液将水相碱化至pH=12，然后用EtOAc(100mL)洗涤。通过加入4M HCl水溶液将水层酸化至pH=1，用EtOAc萃取(3x200mL)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩，得到标题化合物，为米白色固体。MS(LC/MS):302.0[M-H]-；tR(HPLC条件c):4.79min。
[2285] D.3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯
[2286] 向3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸(4.00g,13.2mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入MeOH(6.94mL,171mmol)，随后历经15min以滴加的方式加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(8.56mL,17.1mmol)。于室温继续搅拌4.5h。将挥发物然后减压蒸发，得到标题化合物，为无色油状物，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。TLC Rf(环己烷/EtOAc6:1)=0.40；tR(HPLC条件c):5.56min。
[2287] E.3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯
[2288] 向3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(4.25g,13.4mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中加入TFA(10.3mL,134mmol)，于室温继续搅拌过夜。然后将甲醇加入反应混合物中，在真空下除去挥发物。将残余物溶于甲醇中，再次减压浓缩，得到标题化合物，为米黄色固体。MS(LC/MS):218.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.10min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一反应步骤。
[2289] 3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄胺
[2290]
[2291] A.(3-氯-5-氰基-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2292] 向(5-溴-3-氯-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯(3g,8.86mmol)在DMF(45mL)中的溶液中加入氰化锌(1.04g,8.86mmol)和Pd(Ph3P)4(1.02g,0.886mmol)。将反应混合物在微波装置中(Personal Chemistry,Biotage)在120℃搅拌15min。冷却至室温后，将混合物经Celite过滤，用EtOAc洗下。将滤液用饱和NH4Cl水溶液(4x75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液梯度：环己烷/EtOAc9:1至3:1)，得到标题化合物，为白色固体。TLC Rf(环己烷/EtOAc3:1)=0.35；tR(HPLC条件c):5.28min。
[2293] B.[3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯
[2294] 向(3-氯-5-氰基-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯(1.30g,4.57mmol)在甲苯(35mL)中的溶液中加入三-正丁基-叠氮化锡(6.26mL,22.8mmol)。将反应混合物在微波下(Personal Chemistry,Biotage)在135℃搅拌90min。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液(3x100mL)洗涤。将有机相用70mL1M NaOH水溶液洗涤后，将各相分离，得到三层：弃去上面的有机相，将中间的油性层分离，用EtOAc稀释。将水相用4M HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取两次(50mL)。将所有的有机物合并，干燥(分相器)，在真空下蒸发，得到标题化合物，为微黄色固体。MS(LC/MS):328.0[M+H]+,349.9[M+Na]+,271.9[MH-tBu]+；tR(HPLC条件c):4.74min。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一反应步骤。
[2295] C.3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄胺，盐酸盐
[2296] 向[3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯(1.06g,3.23mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入4M HCl在二噁烷中的溶液(8.09mL,32.3mmol)。将反应混合物于室温搅拌72h，然后冷冻-干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):228.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):2.68min。
[2297] 5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄胺
[2298]
[2299] 向[3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯(0.15g,0.46mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入TFA(1.5mL)。将反应混合物于室温搅拌2h，将溶剂在真空下除去，得到标题化合物，为5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄胺和3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄胺的2:1的混合物，将其未经分离地用于下一步骤。
MS(LC/MS):228.0和284.0[M+H]+.tR(HPLC条件c):2.16和2.99min。
MS(LC/MS):228.0和284.0[M+H]+.tR(HPLC条件c):2.16和2.99min。
[2300] 3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苄腈
[2301]
[2302] 向(3-氯-5-氰 基-2-氟-苄 基)-氨甲 酸叔 丁酯(645mg,2.27mmol) 在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入TFA(1.75mL,22.7mmol)，于室温继续搅拌过夜。将挥发物在减压下除去，加入水，将混合物用EtOAc洗涤。通过加入4MNaOH溶液将水层碱化至pH=12，用EtOAc萃取两次。将合并的有机物干燥(分相器)，蒸发，得到标题化合物，为米黄色固体。MS(LC/MS):185.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):2.62min。
[2303] 流程C1：(3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的制备
[2304]
[2305] A.{3-氯-2-氟-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-氨甲酸叔丁酯[2306] 将(5-溴-3-氯-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯(250mg,0.7mmol)、N-甲氧基乙基-甲胺(99mg,1.1mmol)、叔丁醇钠(142mg,1.5mmol)和二-μ-溴双(三-叔丁基膦基)二钯(I)[CAS185812-86-6](29mg,0.04mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液密封于微波瓶中，在140℃加热30min(Emrys Optimizer；Personal Chemistry)。通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应混合物淬灭，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。将粗产物经RP-制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm,5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，冻干后得到标题化合物。
MS(LC/MS):347.0[M]+.tR(HPLC条件c):5.23min。
MS(LC/MS):347.0[M]+.tR(HPLC条件c):5.23min。
[2307] B.(3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
[2308] 向{3-氯-2-氟-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-氨甲酸叔丁酯(60mg,0.17mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中加入4N HCl在二噁烷(2mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌1h，将溶剂在真空下除去，得到标题化合物。MS(LC/MS):247.0[M]+.tR(HPLC条件c):3.15min。
[2309] N-(3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苯基)-N,N′,N′-三甲基-乙烷-1,2-二胺
[2310]
[2311] 根据流程C1(步骤B)从{3-氯-5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-氟-苄基}-氨甲酸叔丁酯和4N在二噁烷中的HCl制得标题化合物。
MS(LC-MS):260.0[M]+
MS(LC-MS):260.0[M]+
[2312] {3-氯-5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-氟-苄基}-氨甲酸叔丁酯[2313] 根据流程C1(步 骤A)从(5-溴-3-氯-2-氟-苄基)- 氨甲酸叔丁 酯(300mg,0.89mmol)、N,N,N’-三甲基-乙二胺(136mg,1.3mmol)、叔丁醇钠(170mg,1.8mmol)和二-μ-溴双(三-叔丁基膦基)二钯(I)[CAS185812-86-6](34mg,0.04mmol)制得标题化合物。MS(LC-MS):360.3[M]+；tR(HPLC条件c):4.15min。
[2314] (3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苯基)-二乙基-胺
[2315]
[2316] 根据流程C1(步骤B)从(3-氯-5-二乙基氨基-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯和在CH2Cl2中的TFA制得标题化合物。MS(LC-MS):231.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.29min。
[2317] (3-氯-5-二乙基氨基-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2318] 根据流程C1(步 骤A)从(5-溴-3-氯-2-氟-苄基)- 氨甲酸叔丁 酯(300mg,0.89mmol)、二乙胺(0.14mL,1.3mmol)、叔丁醇钠(170mg,1.8mmol)和二-μ-溴双(三-叔丁基膦基)二钯(I)[CAS185812-86-6](34mg,0.04mmol)制得标题化合物。
MS(LC-MS):331.2[M]+；tR(HPLC条件c):4.08min。
MS(LC-MS):331.2[M]+；tR(HPLC条件c):4.08min。
[2319] 3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄胺
[2320]
[2321] 根据流程C1(步骤B)从[3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯和4N在二噁烷中的HCl制得标题化合物。MS(LC-MS):258.0[M]+；tR(HPLC条件f):0.74min。
[2322] [3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯
[2323] 根据流程C1(步 骤A)从(5-溴-3-氯-2-氟-苄基)- 氨甲酸叔丁 酯(200mg,0.59mmol)、1-甲基哌嗪(71mg,0.71mmol)、碳酸铯(269mg,0.83mmol)、乙酸钯(II)(6.6mg,0.03mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(24mg,0.04mmol)制得标题化合物。MS(LC-MS):358.0[M]+；tR(HPLC条件c):3.98min。
[2324] 3-氯-2-氟-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苄胺
[2325]
[2326] 根据流程C1(步骤B)从[3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯和4N在二噁烷中的HCl制得标题化合物。MS(LC-MS):273.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.97min。
[2327] [3-氯-2-氟-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯
[2328] 根据流程C1(步 骤A)从(5-溴-3-氯-2-氟-苄基)- 氨甲酸叔丁 酯(250mg,0.74mmol)、1-甲氧基哌啶(102mg,0.89mmol)、碳酸铯(337mg,1.0mmol)、乙酸钯(II)(8.3mg,0.04mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(30mg,0.05mmol)制得标题化合物。MS(LC-MS):373.0[M]+；tR(HPLC条件c):4.68min。
[2329] 3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基-苄胺
[2330]
[2331] A.3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基-苄腈
[2332] 将5-溴-3-氯-2-氟-苄腈(200mg,0.85mmol)、吗啉(74mg,0.85mmol)、碳酸铯(389mg,1.2mmol)、乙酸钯(II)(10mg,0.04mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(35mg,0.06mmol)在甲苯(5mL)中的混悬液密封于微波瓶中，在140℃加热30min(Emrys Optimizer；Personal Chemistry)。通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应混合物淬灭，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，将溶剂在真空下除去，得到标题化合物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。TLC Rf(己烷/EtOAc1:1)=0.60；tR(HPLC条件c):5.28min。
[2333] B.3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基-苄胺
[2334] 向3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基-苄腈(215mg,0.85mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加BH3-THF溶液。将反应混合物在回流下加热几小时，冷却至环境温度，通过加入甲醇小心地淬灭。将溶剂在真空下除去，将粗产物经RP-制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm,5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，得到标题化合物。MS(LC/MS):244.9[M]+；tR(HPLC条件c):3.02min。
[2335] 流程C2：(3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苄基)-二乙基-胺的制备
[2336]
[2337] A.(3-氯-2-氟-5-乙烯基-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2338] 在氩气气氛下向(5-溴-3-氯-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯(6g,17.7mmol)在DME(100mL)中的溶液中加入Pd(Ph3)4(1.0g,0.9mmol)，将混合物在环境温度搅拌30min。加入乙烯硼酐吡啶复合物(4.3g,17.7mmol)、水(25mL)和K2CO3(2.45g,17.7mmol)后，将反应混合物在回流下加热7h。将反应混合物真空下浓缩至一半的体积，通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。干燥后(Na2SO4)，将溶剂在真空下除去，将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:己烷/EtOAc9:1至4:1)，得到标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(500MHz,DMSO):δ(ppm)7.62(d,1H),7.45(m,1H,-NH),7.35(d,1H),6.68(dd,1H),5.82(d,1H),5.32(d,1H),4.18(d,2H),1.39(s,9H)。
[2339] B.(3-氯-2-氟-5-甲酰基-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2340] 向(3-氯-2-氟-5-乙烯基-苄基)-氨甲酸叔丁酯(2.7g,9.5mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物一水合物(1.5g,11mmol)和4%四氧化锇水溶液(3.7mL,0.5mmol)。将反应混合物搅拌1h，加入饱和Na2S2O3-水溶液，继续搅拌1小时。用EtOAc萃取后，将溶剂在真空下除去，将残余物溶于丙酮/水(3:1,40mL)中，加入NaIO4(4.0g,19mmol)。在环境温度搅拌2h后，将反应混合物过滤，用EtOAc洗涤，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，将溶剂在真空下除去，得到标题化合物，将其未经进一步纯化使用。
tR(HPLC条件c):5.22min。
tR(HPLC条件c):5.22min。
[2341] C.(3-氯-5-二乙基氨基甲基-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2342] 将(3-氯-2-氟-5-甲酰基-苄基)-氨甲酸叔丁酯(200mg,0.7mmol)、二乙胺(51mg,0.7mmol)和乙酸(0.06mL)在THF(mL)中的溶液在环境温度搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(368mg,1,7mmol)后，将反应混合物搅拌过夜，通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将溶剂在真空下除去，将残余物经RP-制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm,5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN 和 含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，得到标题化合物。MS(LC-MS):345.0[M]+；tR(HPLC条件c):4.09min。
[2343] D.(3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苄基)-二乙基-胺
[2344] 向(3-氯-5-二乙基氨基甲基-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯(115mg,0.33mmol)在MeOH(1mL)中的混合物中加入4N HCl在二噁烷中的溶液(3mL)。将反应混合物在环境温度搅拌2h，将溶剂在真空下除去，得到标题化合物。MS(LC/MS):245.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.13min。
[2345] 3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苄胺
[2346]
[2347] 根据流程C2(步骤D)从(3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苄基)-氨甲酸叔丁酯(231mg,0.64mmol)和4N在二噁烷中的HCl制得标题化合物。MS(LC-MS):259.0[M]+。
[2348] (3-氯-2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2349] 根据流程C2(步骤C)从(3-氯-2-氟-5-甲酰基-苄基)-氨甲酸叔丁酯(220mg,0.65mmol)、吗啉(57mg,0.65mmol)、乙酸(0.056mL,0.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(344mg,1.6mmol)在THF(8mL)中制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.44；
MS(LC-MS):359.0[M]+。
MS(LC-MS):359.0[M]+。
[2350] 3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄胺
[2351]
[2352] 根据流程C2(步骤D)从[3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯(225mg,0.61mmol)和4N在二噁烷中的HCl制得标题化合物。
MS(LC-MS):272.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.07min。
MS(LC-MS):272.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.07min。
[2353] [3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯
[2354] 根据流程C2(步骤C)从(3-氯-2-氟-5-甲酰基-苄基)-氨甲酸叔丁酯(200mg,0.59mmol)、1-甲基哌嗪(59mg,0.59mmol)、乙酸(0.053mL,0.89mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(313mg,1.5mmol)在THF(8mL)中制得标题化合物。MS(LC-MS):372.0[M]+；
tR(HPLC条件c):3.64min。
tR(HPLC条件c):3.64min。
[2355] 3-氯-2-氟-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苄胺
[2356]
[2357] 根据流程C2(步骤D)从[3-氯-2-氟-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯(225mg,0.61mmol)和4N在二噁烷中的HCl制得标题化合物。
MS(LC-MS):287.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.34min。
MS(LC-MS):287.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.34min。
[2358] [3-氯-2-氟-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯
[2359] 根据流程C2(步骤C)从(3-氯-2-氟-5-甲酰基-苄基)-氨甲酸叔丁酯(200mg,0.59mmol)、1-甲氧基哌啶(68mg,0.59mmol)、乙酸(0.051mL,0.89mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(313mg,1.5mmol)在THF(8mL)中制得标题化合物。MS(LC-MS):387.0[M]+[2360] (3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苄基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
[2361]
[2362] 根据流程C2(步骤D)从(3-氯-2-氟-5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-氨甲酸叔丁酯(222mg,0.47mmol)和4N在二噁烷中的HCl制得标题化合物。MS(LC-MS):261.0[M]+。
[2363] (3-氯-2-氟-5-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2364] 根据流程C2(步骤C)从(3-氯-2-氟-5-甲酰基-苄基)-氨甲酸叔丁酯(200mg,0.59mmol)、N-甲氧基乙基-甲胺(74mg,0.83mmol)、乙酸(0.06mL,1.0mmol)和三 乙 酰 氧 基硼 氢 化 钠(368mg,1.7mmol)在THF(8mL)中 制 得 标题 化 合 物。
MS(LC-MS):362.3[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.04min。
MS(LC-MS):362.3[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.04min。
[2365] N-(3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苄基)-N,N′,N′-三甲基-乙烷-1,2-二胺
[2366]
[2367] 根据流程C2(步骤D)从(3-氯-5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯(228mg,0.51mmol)和4N在二噁烷中的HCl制得标题化合物。MS(LC-MS):274.0[M]+。
[2368] (3-氯-5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2369] 根据流程C2(步骤C)从(3-氯-2-氟-5-甲酰基-苄基)-氨甲酸叔丁酯(200mg,0.59mmol)、N,N,N’-三甲基-乙二胺(71mg,0.70mmol)、乙酸(0.06mL,1.0mmol)和三 乙 酰 氧基 硼 氢 化 钠(368mg,1.7mmol)在THF(8mL)中 制 得 标题 化 合 物。
MS(LC-MS):374.0[M]+；tR(HPLC条件c):3.53min。
MS(LC-MS):374.0[M]+；tR(HPLC条件c):3.53min。
[2370] N-(3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苄基)-N′,N′-二甲基-乙烷-1,2-二胺
[2371]
[2372] 根据流程C2(步骤D)从(3-氯-5-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯(165mg,0.46mmol)和4N在二噁烷(3mL)中的HCl制得标题化合物。MS(LC-MS):260.0[M]+。
[2373] {3-氯-5-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-2-氟-苄基}-氨甲酸叔丁酯[2374] 根据流程C2(步骤C)从(3-氯-2-氟-5-甲酰基-苄基)-氨甲酸叔丁酯(200mg,0.70mmol)、N,N-二甲基-乙二胺(67mg,0.77mmol)、乙酸(0.06mL,1.0mmol)和三 乙 酰 氧基 硼 氢 化钠 (368mg,1.7mmol)在THF(8mL)中 制 得标 题 化 合物。
MS(LC-MS):360.3[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.49min。
MS(LC-MS):360.3[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.49min。
[2375] 流程C3:3-氨基甲基-5-氯-4-氟-N,N-二甲基-苯甲酰胺的制备
[2376]
[2377] A.(3-氯-5-二甲基氨甲酰基-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2378] 将3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸(100mg,0.3mmol)、HATU(188mg,0.5mmol)、二 甲 胺 (0.2mL,2M 在THF 中 )和 DIPEA(0.23mL,1.3mmol) 在DMF(2mL)中的混合物在环境温度搅拌16h。将粗产物未经水后处理经RP-制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm,5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40ml/min)，得到标题化合物。MS(LC-MS):275.0[M-55]+；tR(HPLC条件c):4.68min。
[2379] B.3-氨基甲基-5-氯-4-氟-N,N-二甲基-苯甲酰胺
[2380] 向(3-氯-5-二甲基氨甲酰基-2-氟-苄基)-氨甲酸叔丁酯(115mg,0.33mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物中加入TFA(1mL)。将反应混合物在环境温度搅拌1h，将溶剂在真空下除去，得到标题化合物。MS(LC/MS):231.0[M]+.tR(HPLC条件c):2.59min。
[2381] 3-氨基甲基-5-氯-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺
[2382]
[2383] 根据流程C3(步骤B)从(3-氯-2-氟-5-甲基氨甲酰基-苄基)-氨甲酸叔丁酯(99mg,0.3mmol)和TFA(0.5mL)在CH2Cl2中制得标题化合物。MS(LC-MS):217.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.39min。
[2384] (3-氯-2-氟-5-甲基氨甲酰基-苄基)-氨甲酸叔丁酯
[2385] 根据流程C3(步骤A)从3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲 酸 (125mg,0.41mmol)、HATU(235mg,0.6mmol)、 甲 胺 (0.25mL,2M 在 THF 中 ) 和DIPEA(0.29mL,1.6mmol)在DMF(2mL)中制得标题化合物。MS(LC-MS):633.0[2M]+；tR(HPLC条件c):4.55min。
[2386] (3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苯基)-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮
[2387]
[2388] 根据流程C3(步骤B)从[3-氯-2-氟-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯(99mg,0.3mmol)和TFA(0.5mL)在CH2Cl2中制得标题化合物。
MS(LC-MS):273.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.73min。
MS(LC-MS):273.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.73min。
[2389] [3-氯-2-氟-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯
[2390] 根据流程C3(步骤A)从3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸(116mg,0.38mmol)、HATU(218mg,0.46mmol)、3-甲氧基-氮杂环丁烷(57mg,0.57mmol)和DIPEA(0.27mL,1.5mmol)在DMF(2mL)中制得标题化合物。MS(LC-MS):373.0[M]+
[2391] 3-氨基甲基-5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-苯甲酰胺
[2392]
[2393] 根据流程C3(步骤B)从[3-氯-5-(2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-2-氟-苄基]-氨甲酸叔丁酯(120mg,0.3mmol)和TFA(1mL)在CH2Cl2中制得标题化合物。MS(LC-MS):274.0[M]+；tR(HPLC条件c):2.17min。
[2394] [3-氯-5-(2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-2-氟-苄基]-氨甲酸叔丁酯
[2395] 根据流程C3(步骤A)从3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸(116mg,0.38mmol)、HATU(218mg,0.46mmol)、N,N-二甲基乙二胺(40mg,0.46mmol)和DIPEA(0.2mL,1.1mmol)在DMF(2mL)中制得标题化合物。MS(LC-MS):374.2[M]+；tR(HPLC条件c):3.87min。
[2396] (3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
[2397]
[2398] 根据流程C3(步骤B)从[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-羰基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯(72mg,0.19mmol)和TFA(1mL)在CH2Cl2中制得标题化合物。MS(LC-MS):273.0[M]+；
tR(HPLC条件c):2.64min。
tR(HPLC条件c):2.64min。
[2399] [3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-羰基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯
[2400] 根据流程C3(步骤A)从3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲 酸 (125mg,0.41mmol)、HATU(235mg,0.62mmol)、 吗 啉 (43mg,0.49mmol) 和DIPEA(0.22mL,1.2mmol)在DMF(2mL)中制得标题化合物。MS(LC-MS):317.0[M-55]+；
tR(HPLC条件c):4.65min。
tR(HPLC条件c):4.65min。
[2401] (3-氨基甲基-5-氯-4-氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
[2402]
[2403] 根据流程C3(步骤B)从[3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯(165mg,0.43mmol)和TFA(2mL)在CH2Cl2中制得标题化合物。
MS(LC-MS):286.0[M]+；tR(HPLC条件c):1.47min。
MS(LC-MS):286.0[M]+；tR(HPLC条件c):1.47min。
[2404] [3-氯-2-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-氨甲酸叔丁酯
[2405] 根据流程C3(步骤A)从3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲 酸 (150mg,0.49mmol)、HATU(282mg,0.74mmol)、4-甲 基 哌 嗪 (59mg,0.59mmol) 和DIPEA(0.26mL,1.5mmol)在DMF(2mL)中制得标题化合物。MS(LC-MS):386.0[M]+；tR(HPLC条件c):3.77min。
[2406] (S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙胺盐酸盐
[2407]
[2408] A.2-甲基-丙烷-2-磺酸1-(3-溴-苯基)-甲-(Z)-亚基酰胺
[2409] 向3-溴-苯甲醛(1.27mL,10.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入乙醇钛(IV)(0.786mL,21.6mmol)和叔丁基磺酰胺(1.31g,10.8mmol)，在65℃继续搅拌16h。冷却至室温后，将挥发物蒸发，将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:1)，得到标题化合物。MS(LC/MS):289[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.35min。
[2410] B.2-甲基-丙烷-2-磺酸[2-苯磺酰基-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙-(Z)-亚基]-酰胺
[2411] 向冷却至-78℃的2-甲基-丙烷-2-磺酸1-(3-溴-苯基)-甲-(Z)-亚基酰胺(2.16g,7.49mmol)和(氟甲磺酰基)苯(1.31g,7.49mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入LiHMDS(1M在THF中；7.87mL,7.87mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌40min，随后在-78℃用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。将混合物用EtOAC(3x)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:1)，得到标题化合物。MS(LC/MS):462/464[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.20min。
[2412] C.(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙胺盐酸盐
[2413] 向冷却至-20℃的2-甲基-丙烷-2-磺酸[2-苯磺酰基-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙-(Z)-亚基]-酰胺(1.74g,3.76mmol)和磷酸氢二钠(4.27g,30.1mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中加入Na/Hg汞齐(6.92g,30.1mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌1h，随后过滤。向滤液中加入4N HCl在二噁烷中的溶液(9.41mL,37.6mmol)，随后在
25℃搅拌30min。将挥发物蒸发后，将Et2O加入残余物中，将所得沉淀滤出。将由此所得标题化合物未经进一步纯化用于下一反应步骤。MS(LC/MS):218/220[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.05min。
25℃搅拌30min。将挥发物蒸发后，将Et2O加入残余物中，将所得沉淀滤出。将由此所得标题化合物未经进一步纯化用于下一反应步骤。MS(LC/MS):218/220[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.05min。
[2414] 流程C4：(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-N*2*,N*2*-二甲基-乙烷-1,2-二胺的制备[2415]
[2416] A.[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-氨甲酸叔丁酯
[2417] 向(2S)-2-氨基-2-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(517mg,2.29mmol)在MeOH(35mL)中的溶液中加入(Boc)2O(0.54mL,2.31mmol)和碳酸钠(970mg,9.15mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。将有机挥发物除去，将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1):0.55；MS(UPLC/MS):290.2/292.2[M+H]+,334.2/336.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.36min。
[2418] B.甲磺酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙酯
[2419] 在氮气气氛下向在-10℃冷却的[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-氨甲酸叔丁酯(550mg,1.9mmol)和三乙胺(0.29mL,2.09mmol)在CH2Cl2(5.5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.16mL,2.09mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1.5h。将反应混合物用冰和水淬灭，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗物质将未经纯化地用于下一步骤。MS(UPLC/MS):412.3/414.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.66min。
[2420] C.[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-二甲基氨基-乙基]-氨甲酸叔丁酯
[2421] 将甲磺 酸(S)-2-叔丁 氧基羰 基氨基-2-(3-氯-2-氟 -苯基)-乙酯(690mg,1.88mmol)在33%在EtOH中的二甲胺(5.6M，7.5mL,42mmol)中的溶液在密封管中在80℃加热2h。将反应混合物浓缩，将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1至EtOAc)，得到浅黄色油状物。TLC,Rf(EtOAc):0.60；MS(UPLC/MS):317.3/319.3[M+H]+；
tR(HPLC条件a):3.19min。
tR(HPLC条件a):3.19min。
[2422] D.(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-N*2*,N*2*-二甲基-乙烷-1,2-二胺
[2423] 向[(S)-1-(3- 氯 -2- 氟- 苯 基)-2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 基]- 氨 甲 酸叔丁酯(315mg,0.99mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入在二噁烷中的4NHCl(9.94mL,39.8mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h，浓缩，得到预期物质，为HCl盐，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC/MS):217.2/219.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.17(bs,2H),7.75(m,2H),7.40(t,1H),5.16(m,1H),3.85(m,1H),3.60(m,1H),2.87(s,3H)。
[2424] (R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-N*3*,N*3*-二甲基-丙烷-1,3-二胺
[2425]
[2426] 使用流程C4中如为(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸合成所述的相似的方法由(R)-3-氨基-3-(3-氯-2-氟-苯基)-丙烷-1-醇制得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm):8.89(m,2H),7.73(m,2H),7.39(t,1H),4.69(m,1H),3.13(m,1H),2.98(m,1H),2.73(s,6H),2.47(m,1H),2.34(,1H)。
[2427] 1-(3-氯-苯基)-环丙胺
[2428]
[2429] 在-78℃向3-氯苄腈(1g,7.27mmol)和异丙醇钛(IV)(2.34mL,8mmol)在Et2O(35mL)中的溶液中加入在THF中的乙基氯化镁(5.71mL,15.99mmol)。将溶液在-78℃搅拌10min，然后在25℃搅拌1h。加入BF3.Et2O(1.82mL,14.54mmol)，将溶液在25℃搅拌1h。将反应混合物用1N HCl(22mL)淬灭，加入Et2O(100mL)。然后加入10%NaOH水溶液(70mL)，分离各层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,5%CH3CN/H2O2.5min,5-100%CH3CN/H2O 进 行
10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物。MS(UPLC-MS):170[M+H]+,168[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.22min。
10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物。MS(UPLC-MS):170[M+H]+,168[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.22min。
[2430] 1-(4-氯-苯基)-环丙胺
[2431]
[2432] 使用与制备1-(3-氯-苯基)-环丙胺相同的方法从4-氯苄腈起始制得标题化合物。MS(UPLC-MS):170[M+H]+,168[M-H]；tR(HPLC条件f):1.21min。
[2433] 1-(3-氯-2-氟-苯基)-环丙胺
[2434]
[2435] 使用与制备1-(3-氯-苯基)-环丙胺相同的方法从3-氯-2-氟-苄腈起始制得标题化合物。MS(UPLC-MS):186/188[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.13min。
[2436] 3-(3-氯-2-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基胺盐酸盐
[2437]
[2438] 将2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[3-(3-氯-2-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基]-酰胺(940mg,2.46mmol)和 盐酸(4N 在二 噁烷 中，0.922mL,3.69mmol)在MeOH(5mL) 中的溶液在0℃搅拌30min，浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。
MS(UPLC-MS):202/204[M+H]+；tR(HPLC条件f):0.86min。
MS(UPLC-MS):202/204[M+H]+；tR(HPLC条件f):0.86min。
[2439] 2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[3-(3-氯-2-氟-苯基)-氧杂环丁-3-基]-酰胺
[2440] 在-78℃在氮气气氛下向1-溴-3-氯-2-氟苯(896mg,4.28mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.6N在己烷中，2.67mL,4.28mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，滴加2-甲基-N-(氧杂环丁-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,2.85mmol)在THF(17.5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃进一步搅拌1h，然后使其达到室温，通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC-MS):306.1/308.1[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.85min。
[2441] 流程C5:2,2′-二氟-联苯-3-基胺的制备
[2442]
[2443] A.2,2′-二氟-3-硝基-联苯
[2444] 向1-溴-2-氟-3-硝基苯[58534-94-4](150mg,0.68mmol)和2-氟苯基硼酸[1193-03-9](191mg,1.36mmol)在二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(236mg,1.70mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(55.7mg,0.068mmol)。将溶液在微波辐照下在100℃加热30min。将反应混合物用CH2Cl2稀释，将所得溶液依次用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl溶液和盐水洗涤，然后干燥(分相器)，减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:20-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物。MS(LC-MS):236[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.81min。
[2445] B.2,2′-二氟-联苯-3-基胺
[2446] 向2,2′-二氟-3-硝基-联苯(100mg,0.36mmol)在甲醇(5mL)中的混悬液中加入3N HCl水溶液(7.23mL,21.7mmol)和Zn粉(426mg,6.51mmol)。将混合物于室温搅拌4h。将反应混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用等体积的水稀释，用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机物干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到标题化合物。MS(LC-MS):206[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.30min。
[2447] 2′-氯-2-氟-联苯-3-基胺
[2448]
[2449] 通过使用流程C5中如为制备2,2′-二氟-联苯-3-基胺所述的相同的方法从2-氯苯基硼酸[1679-18-1]起始制得标题化合物。MS(LC-MS):222[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.42min。
[2450] 流程C6:3-(3-氯-吡啶-2-基)-2-氟-苯胺的制备
[2451]
[2452] A.3-氯-2-(2-氟-3-硝基-苯基)-吡啶
[2453] 向2-溴-3-氯吡啶[96424-68-9](144mg,0.75mmol)和2-氟-3-硝基苯基硼酸频哪醇酯[1189042-70-3](200mg,0.75mmol)在二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(259mg,1.87mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(61.2mg,0.075mmol)。将溶液在微波辐照下在120℃加热60min。将反应混合物用EtOAc稀释，将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤，然后干燥(分相器)，减压浓缩。将残余物经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc4:1)，得到标题化合物。MS(LC-MS):253[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.45min。
[2454] B.3-(3-氯-吡啶-2-基)-2-氟-苯胺
[2455] 通过使用流程C5步骤B中如为制备2,2′-二氟-联苯-3-基胺所述的相同的方法制得标题化合物。MS(LC-MS):223[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.63min。
[2456] 2-氟-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯胺
[2457]
[2458] 通过使用流程C6中如为制备3-(3-氯-吡啶-2-基)-2-氟-苯胺所述的相同的方法从2-溴-3-甲基吡啶[3430-17-9]起始制得标题化合物。MS(LC-MS):203[M+H]+；tR(HPLC条件k):1.36min。
[2459] 2-氟-3-(3-氟-吡啶-2-基)-苯胺
[2460]
[2461] 通过使用流程C6中如为制备3-(3-氯-吡啶-2-基)-2-氟-苯胺所述的相同的方法从2-溴-3-氟吡啶[40273-45-8]和2-氟-3-硝基苯基硼酸[1150114-29-6]起始制得标题化合物。MS(LC-MS):207[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.39min。
[2462] 6-(2,6-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺
[2463]
[2464] A.2-(2,6-二氟-苯基)-6-硝基-吡啶
[2465] 向2-溴-6-硝基吡啶[21203-78-1](200mg,0.99mmol)和2,6-二氟苯基硼酸[162101-25-9](311mg,1.97mmol)在二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(340mg,2.46mmol)和Pd(PPh3)4(114mg,0.099mmol)。将溶液在120℃在微波辐照下加热60min。将更多的2,6-二氟苯基硼酸(622mg,3.94mmol)加入混合物中，随后在微波辐照下在120℃加热120min。然后将反应混合物用EtOAc稀释，将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤，然后将有机物干燥(分相器)，减压浓缩。将残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc9:1)，得到标题化合物。MS(LC-MS):237[M+H]+,259[M+Na]+；tR(HPLC条件k):3.44min。
[2466] B.6-(2,6-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺
[2467] 通过使用流程C5步骤B中如为制备2,2′-二氟-联苯-3-基胺所述的相同的方法制得标题化合物。MS(LC-MS):207[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.39min。
[2468] 2′-氯-6′-氟联苯-3-胺
[2469]
[2470] A.2-氯-6-氟-3′-硝基-1,1′-联苯
[2471] 向1-溴-3-硝基苯[585-79-5](400mg,1.98mmol)和2-氯-6-氟苯基硼酸[313545-32-3](414mg,2.37mmol)在二噁烷(12mL)和水(3mL)中的溶液中加入氟化钾(460mg,7.92mmol)和Pd(PPh3)4(229mg,0.20mmol)。将溶液在120℃在微波辐照下加热
60min。将更多的2-氯-6-氟苯基硼酸(414mg,2.37mmol)加入混合物中，随后在微波辐照下在120℃加热45min。然后将反应混合物用EtOAc稀释，将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤，然后将有机物干燥(分相器)，减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:50mL/min，洗脱剂:20-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到标题化合物。tR(HPLC条件c):5.42min。
60min。将更多的2-氯-6-氟苯基硼酸(414mg,2.37mmol)加入混合物中，随后在微波辐照下在120℃加热45min。然后将反应混合物用EtOAc稀释，将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤，然后将有机物干燥(分相器)，减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:50mL/min，洗脱剂:20-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到标题化合物。tR(HPLC条件c):5.42min。
[2472] B.2′-氯-6′-氟联苯-3-胺
[2473] 通过使用流程C5步骤B中如为制备2,2′-二氟-联苯-3-基胺所述的相同的方法制得标题化合物。MS(LC-MS):222[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.58min。
[2474] 部分D:实施例1至773的合成
[2475] 所选择的化合物的1H NMR和HRMS数据可见部分D的末尾。
[2476] 流程D1:为制备实施例1：(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)所述的通用方案
[2477]
[2478] 将(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸(80mg,0.24mmol，如部分B中所述制得)、3-氯-2-氟苄胺(76mg,0.48mmol)和HBTU(136mg,0.36mmol)溶于DMF(7.98mL)中。加入DIPEA(125μl,0.718mmol)，将反应混合物在25℃搅拌1h。将粗反应混合物用EtOAc稀释，用HCl1N和NaHCO3(5%在水中)依次洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5um,19x50mm，流速:20mL/min,梯度:0-2.5min20%CH3CN,2.5-12.5min20至100%CH3CN,12.5-15min100%CH3CN,H2O和 含0.1%HCOOH的 CH3CN)，将 纯 化 的 级 分合并，用EtOAc萃取，浓缩。最后将残余物溶于Et2O中，过滤后得到预期化合物。
MS:475.9[M+H]+,498[M+Na]+；tR(HPLC条件b):3.64min。
MS:475.9[M+H]+,498[M+Na]+；tR(HPLC条件b):3.64min。
[2479] 如果没有另外说明(参见表1末尾的说明)，则根据流程D1中为实施例1所述的通用方法使用可商购获得的结构单元制备以下实施例:
[2480] 表1:
[2481]
[2482]
[2483]
[2484]
[2485]
[2486] (1)步骤A中所用的取代的苄胺或苯胺衍生物如部分C[流程]中所述制得。
[2487] 实施例23:2-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸
[2488]
[2489] 向2-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸叔丁酯(根据流程D1使用2-氨基甲基-苯甲酸叔丁酯制备)(76mg,0.145mm)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(168μl,2.18mmol)，将所得溶液于室温搅拌过夜。将粗混合物浓缩，得到固体，将其混悬于Et2O中，过滤，得到预期物质。MS(LC-MS):468.1[M+H]+,490.1[M+Na]+,957.2[2M+Na]+,466.1[M-H]-,423.1[M-CONH2]-,tR(HPLC条件a):2.64min。
[2490] 实施例24:2-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸
[2491]
[2492] 向3-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸叔丁酯(根据流程D1使用3-氨基甲
基-苯 甲酸 叔 丁酯 制 备)(21mg,0.04mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中 的 溶 液中 加 入TFA(31μl,0.4mmol)，将溶液于室温搅拌24h。将溶剂浓缩，将粗残余物经制备型HPLC纯化(C18-ODB,5μm,19x50mm,Waters，洗脱剂:CH3CN/H2O+0.1%HCOOH流速:20mL/min,标准的20%方法)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(LC-MS):468[M+H]+,490[M+Na]+,4
66[M-H]-,423.0[M-CONH2]-；tR(HPLC条件a):2.57min。
基-苯 甲酸 叔 丁酯 制 备)(21mg,0.04mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中 的 溶 液中 加 入TFA(31μl,0.4mmol)，将溶液于室温搅拌24h。将溶剂浓缩，将粗残余物经制备型HPLC纯化(C18-ODB,5μm,19x50mm,Waters，洗脱剂:CH3CN/H2O+0.1%HCOOH流速:20mL/min,标准的20%方法)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(LC-MS):468[M+H]+,490[M+Na]+,4
66[M-H]-,423.0[M-CONH2]-；tR(HPLC条件a):2.57min。
[2493] 实施例25：(2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
[2494]
[2495] 向(2S,3S)-2-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸叔丁酯(实施例15)(64mg,0.127mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混悬液中加入TFA(97μl,1.27mmol)，将所得溶液于室温搅拌20h。再次加入TFA(1.27mmol)以确保反应完成。将CH2Cl2浓缩，将粗残余物经制备型HPLC纯化(C18-ODB,5μm,19x50mm,Waters，洗脱剂:CH3CN/H2O+0.1%HCOOH流速:20mL/min,标准的
20%方法)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质，将其溶于CH3CN中，经三甲基氨基丙基柱再次纯化(Mega Bond Elut-SAX,1g,来自Varian,经20mLCH3CN处理)。将柱用CH3CN洗脱，用10mL在CH3CN中的0.1N HCl最终释放化合物，浓缩，得到残余物，将其溶于Et2O中，过滤，得到预期物质。MS(LC-MS):448.1[M+H]+,446[M-H]-；tR(HPLC条件a):2.67min。
20%方法)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质，将其溶于CH3CN中，经三甲基氨基丙基柱再次纯化(Mega Bond Elut-SAX,1g,来自Varian,经20mLCH3CN处理)。将柱用CH3CN洗脱，用10mL在CH3CN中的0.1N HCl最终释放化合物，浓缩，得到残余物，将其溶于Et2O中，过滤，得到预期物质。MS(LC-MS):448.1[M+H]+,446[M-H]-；tR(HPLC条件a):2.67min。
[2496] 流程D2:为制备实施例26：(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)所述的通用方案
[2497]
[2498] A.(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2499] 将(2S,4S)-1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰 胺]-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(400mg,0.723mmol，如流程B10中所述制得)、
3-氯-2-氟苄胺(230mg,1.45mmol)和HBTU(411mg,1.08mmol)溶于DMF(2.5mL)中。加入DIPEA(0.378mL,2.18mmol)，将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物在EtOAc中稀释，用HCl1N和NaHCO3(5%在水中)依次洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5um,30x100mm,20%CH3CN/2min,20-100%CH3CN/H2O/18min,100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，得到预期化合物。MS(LC/MS):695[M+H]+,717[M+Na]+；tR(HPLC条件b):5.16min。
3-氯-2-氟苄胺(230mg,1.45mmol)和HBTU(411mg,1.08mmol)溶于DMF(2.5mL)中。加入DIPEA(0.378mL,2.18mmol)，将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物在EtOAc中稀释，用HCl1N和NaHCO3(5%在水中)依次洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5um,30x100mm,20%CH3CN/2min,20-100%CH3CN/H2O/18min,100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，得到预期化合物。MS(LC/MS):695[M+H]+,717[M+Na]+；tR(HPLC条件b):5.16min。
[2500] 供选择的方案:
[2501] 将(2S,4S)-1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(40mg,0.072mmol，如流程B10中所述制得)和胺(0.08mmol)溶于NMP(0.7mL)中。加入DIPEA(0.025mL,0.143mmol)和HBTU(40.6mg,0.107mmol)，将反应混合物在25℃搅拌90min。将反应混合物用MeOH(1mL)稀释，经PTFE膜(0.45um)过滤。将所得滤液经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5um,30x150mm,45%CH3CN/3.0min，45-70%CH3CN/H2O/12min,70-95%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:50mL/min)，得到预期化合物。
[2502] 供选择的方案2:
[2503] 将(2S,4S)-1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-吡咯烷-2-甲酸(70mg,0.126mmol，如流程B10中所述制得)、胺(0.253mmol)和HBTU(100mg,0.264mmol)溶于DMF(2mL)中。加入DIPEA(0.066mL,0.379mmol)，将反应混合物在25℃搅拌90min。将反应混合物用MeOH(2mL)稀释，经PTFE膜(0.45um)过滤，用MeOH洗涤。将所得滤液经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5um,30x150mm,20%CH3CN/1.5min,20-88%CH3CN/9min,88-100%CH3CN/3min,含0.1%TFA的H2O，流速:50mL/min)，得到预期化合物。
[2504] B.(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2505] 向(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(209mg,0.3mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入聚合物键合型哌嗪(Aldrich CAS526290，载量=1.5mmol/g，2g,3.01mmol)，将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物过滤，将聚合物用CH2Cl2洗涤，将滤液浓缩至干。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5um,30x100mm,20%CH3CN/2min,20-100%CH3CN/H2O/18min,100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:40mL/min)，得到标题化合物，为甲酸盐。MS(LC/MS):473[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.52min。
[2506] 供选择的方案:
[2507] 或者，粗残余物可以经捕获释 放、使用silicaPrep Tosic Acid-1g柱(SPE-R60530B-06S，来自Silicycle)纯化。将柱用MeOH(10mL)处理，加入溶于MeOH中的粗残余物。将柱用MeOH(10mL)洗涤，通过用氨在MeOH中的2M溶液(10mL)洗脱来释放化合物。
[2508] 供选择的方案2:
[2509] 向(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]酰胺在DMF(2.0mL)中的溶液中加入聚合物键合型哌嗪(Aldrich CAS526290，载量=1.5mmol/g，2g,3.01mmol)，用氩气净化反应容器，将反应混合物在25℃搅拌48h。将所得溶液倾于用MeOH(10mL)处理的含500mg silicaPrep Tosic Acid的柱(SPE-R60530B-06S，来自Silicycle)上。将柱用MeOH(20mL)洗涤，通过用氨在MeOH中的2M溶液(10mL)洗脱来释放化合物。
[2510] 根据为实施例26流程D2中所述的通用方法、在步骤A中使用各种胺制备了以下实施例:
[2511] 表2:
[2512]
[2513]
[2514]
[2515]
[2516]
[2517]
[2518]
[2519]
[2520]
[2521]
[2522]
[2523]
[2524]
[2525]
[2526] (1)根据为实施例26流程D2所述的通用方法制备的化合物；(2)根据为步骤A所述的供选择的方案并在步骤B中使用硅胶衍生化的哌嗪(SPE-R60530B-06S，来自Silicycle)制备的化合物；(3)使用用于步骤A和B的供选择的方案2制备的化合物；(4)在步骤B中，在60℃继续再搅拌30h。
[2527] 实施例102：(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-异丙基-苯基)-酰胺]
[2528]
[2529] 根据流程D2中所述的通用方法，在步骤A中使用5当量的3-异丙基苯胺并在步骤B中使用硅胶衍生化的哌嗪(Silicycle，载量=0.9mmol/g,目录号:SPE-R60030B)制得标题化合物。MS(LC/MS):449.2[M+H]+,920.3[2M+Na]+,447.3[M-H]-；tR(HPLC条件a):2.74min
[2530] 实施例103：(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-联苯-3-基酰胺1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[2531]
[2532] 根据流程D2中所述的通用方法在步骤A中使用10当量的联苯-3-基胺制得标题化合物。MS(LC/MS):483.3[M+H]+,481.2[M-H]-；tR(HPLC条件a):2.83min
[2533] 流程D3:为制备实施例104:3-({(2S,4R)-4-氟-2-[(2-氟-苯磺酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺所述的通用方案
[2534]
[2535] 向3-[((2S,4R)-2-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-吲哚-1-甲酸酰胺(52mg,0.163mmol)(如流程B11所述制得)和2-氟苯磺酰氯(24μl,0.179mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物中加入三乙胺(25μl,0.179mmol)，将所得混悬液于室温在氮气下搅拌过夜。将混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。Rf,TLC(EtOAc)=0.55；MS(LC-MS):478.1[M+H]+,500[M+Na]+,516[M+K]+,977.2[2M+Na]+,476[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.73min[2536] 根据流程D3中为实施例104所述的方法，使用各种磺酰氯制得以下实施例:
[2537] 表3:
[2538]
[2539]
[2540] 实施例113:3-{[(2S,4R)-4-氟-2-(苯基乙酰氨基-甲基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[2541]
[2542] 向3-[((2S,4R)-2-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-吲哚-1-甲酸酰胺(50mg,0.16mmol，如流程B11中所述制得)和苯基乙酰氯(23μl,0.17mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物中加入三乙胺(24μl,0.17mmol)，将所得混悬液于室温在N2下搅拌过夜。将混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取(x2)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。Rf,TLC(EtOAc)=0.1；MS(LC-MS):438.1[M+H]+,897.2[2M+Na]+,393.1[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.70min。
[2543] 实施例114:[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲基]-氨甲酸苯酯
[2544]
[2545] 向3-[((2S,4R)-2-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-吲哚-1-甲酸酰胺(50mg,0.157mmol，如流程B11中所述制得)和氯甲酸苯酯(22μl,0.17mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物中加入三乙胺(24μl,0.17mmol)，将所得混悬液于室温在氮气下搅拌过夜。将混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取(x2)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。Rf,TLC(EtOAc)=0.45；MS(LC-MS):440[M+H]+,
901.3[2M+Na]+；tR(HPLC条件f):1.77min。
901.3[2M+Na]+；tR(HPLC条件f):1.77min。
[2546] 实施例115:[(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基]-氨甲酸3-氯-2-氟-苯酯
[2547]
[2548] 向[(1R,3S,5R)-1-(2- 氮 杂 -二 环[3.1.0] 己 -3-基 )甲 基]- 氨 甲 酸3-氯-2-氟- 苯酯，三氟 乙 酸盐 (60.0mg,0.211mmol)和Et3N(88μl,0.62mmol) 在THF(5mL)中的溶液中加入3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺(43.0mg,0.211mmol；如流程A1中所述制得)。将溶液于室温在氮气气氛下搅拌3天。经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，将纯化的HPLC级分冻干后，得到标题化合物。MS(LC/MS):486.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.57min。
[2549] (1R,3S,5R)-3-[(3-氯-2-氟-苯氧基羰基氨基)-甲基]-2-氮杂-二环[3.1.0]-己烷-2-甲酸叔丁酯
[2550] 向冷却至0℃的3-氯-2-氟苯酚(180mg,1.20mmol)在干燥CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三光气(120mg,0.4mmol)，随后滴加DIPEA(210μl，1.20mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。使混合物温至室温，继续搅拌1h。然后于室温将反应混合物滴加至(1R,3S,5R)-3-氨基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(170mg,0.80mmol)(如部分B中所述制得)和DIPEA(168μl，0.96mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。搅拌2h后，通过在剧烈搅拌下加入甲醇(2mL)和水将反应淬灭。将混合物用CH2Cl2萃取(2x)，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(分相器)，减压浓缩。经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液梯度:环己烷/EtOAc9:1至环己烷/EtOAc1:1)，得到标题化合物，为无色蜡状物。MS(LC/MS):385.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):4.03min。
[2551] [(1R,3S,5R)-1-(2-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)甲基]-氨甲酸3-氯-2-氟-苯酯，三氟乙酸盐
[2552] 向(1R,3S,5R)-3-[(3-氯-2-氟-苯氧基羰基氨基)-甲基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(130mg,0.34mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入TFA(2mL,26mmol)，将溶液于室温搅拌2h。然后加入甲醇，将挥发物在减压下除去。将残余物溶于MeOH中，在真空下浓缩，得到粗标题化合物，为无色蜡状物。MS(LC/MS):285.0[M+H]+；
tR(HPLC条件k):2.66min。将由此所得物质未经进一步纯化直接用于下一步骤。
tR(HPLC条件k):2.66min。将由此所得物质未经进一步纯化直接用于下一步骤。
[2553] 实施例116:3-({(2S,4R)-2-[(3-氯-2-氟-苄基氨基)-甲基]-4-氟-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺
[2554]
[2555] 将3-[((2S,4R)-2-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-吲哚-1-甲酸酰胺(50mg,0.157mmol)和3-氯-2-氟苯甲醛(25mg,0.157mmol，如流程B11中所述制得)在二氯乙烷(1mL)中混合，加入三乙酰氧基硼氢化钠(46.5mg,0.22mmol)，将混合物于室温在氮气下搅拌2天。加入3-氯-2-氟苯甲醛(25mg,0.157mmol)和三乙酰氧基硼氢化物(46.5mg,0.219mmol)以完成反应。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将在MeOH中稀释的粗残余物经SiliaPrepTosic Acid-1g(SPE-R60530B-06S，来自Silicycle)纯化，将柱用10mLMeOH洗涤，通过用10mL2M在MeOH中的氨洗脱来释放化合物，浓缩后，得到预期物质，将其进一步经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质，为甲酸盐。MS(LC-MS):462.1/464[M+H]+,460/462[M-H]-；tR(HPLC,条件f):1.54min。
[2556] 实施例117:3-({(S)-2-[(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺
[2557]
[2558] A.(S)-2-[(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2559] 将N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨醛(200mg,1,00mmol)和3-三氟甲氧基-苯胺(186,8mg,1,05mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中混合，用三乙酰氧基硼氢化钠
(314mg,1,41mmol)处理。将混合物于室温在氮气下搅拌过夜，然后通过加入水淬灭，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗油状物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到预期物质。MS(LC/MS):361,1[M+H]+。
(314mg,1,41mmol)处理。将混合物于室温在氮气下搅拌过夜，然后通过加入水淬灭，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗油状物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到预期物质。MS(LC/MS):361,1[M+H]+。
[2560] B.(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺
[2561] 将(S)-2-[(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.277mmol)和TFA(1mLl)在CH2Cl2(2mL)中的溶液于室温搅拌2h。将溶剂浓缩，将残余物与CH2Cl2共蒸发两次，在高真空下干燥过夜，得到粗标题化合物，为TFA盐。
MS:261.1[MH-Boc]+,tR(HPLC条件a):2.61min。
MS:261.1[MH-Boc]+,tR(HPLC条件a):2.61min。
[2562] C.3-({(S)-2-[(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羰基}-氨基)-吲哚-1-甲酸酰胺
[2563] 向(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺(49mg,0.131mmol)和Et3N(55μl,0.393mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入3-异氰酰基-1-甲基-1H-吲哚(26mg,0.393mmol，如流程A1中所述制得)在THF(1.5mL)中的溶液。将所得溶液于室温在氮气下搅拌1h。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:CH3CN/H2O+0.1%HCOOH，流速:20ml/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:2)=0.23；MS(LC/MS):462.1[M+H]+,484.1[M+Na]+；tR(HPLC条件a):3.75min。
[2564] 实施例118:1-{2-氧代-2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺
[2565]
[2566] A.1-{2-氧代-2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸乙酯
[2567] 根据流程D6中所述的通用方法使用1-羧甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(如部分A中所述制得)和作为溶剂的DMF制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.56；MS(LC/MS):526[M+Na]+,502[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.90min。
[2568] B.1-{2-氧代-2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸
[2569] 向1-{2-氧代-2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(314mg,0.62mmol)在MeOH(12mL)和水(1.2mL)中的溶液中加入NaOH1N(1.87mL,1.87mmol)，将混合物在80℃加热6h。将MeOH浓缩，加入HCl1N，将残余物用EtOAc萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Interchrom C18-ODB,10μm,28x250mm,20%在H2O中的CH3CN2.5min，然后20%至100%在H2O中的CH3CN进行32.5min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O；流速:40mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.05；MS(LC/MS):498.1[M+Na]+,474.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.48min。
[2570] C.实施例118:1-{2-氧代-2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺
[2571] 将1-{2-氧代-2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸(11mg,0.023mmol)用在DMF(1mL)中的PyBOP(12mg,0.023mmol)、HOBt(3.54mg,0.023mmol)、DIPEA(16μl,0.092mmol)和NH4Cl(1mg,0.069mmol)处理，将反应混合物于室温在氮气下搅拌3h，然后倾入饱和NaHCO3水溶液中，加入EtOAc(20mL)，分离各层。将水层用EtOAc反萃取两次，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20%CH3CN/H2O2.5min,20-100%CH3CN/H2O 进 行 10min，CH3CN/ 含 0.1%HCOOH 的 H2O 流 速 :20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH95:5)=0.17；MS(LC/MS):473.2[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.24min。
[2572] 实施例119：(S)-1-[2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[2573]
[2574] A.(S)-1-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[2575] 根据流程D6中所述的通用方法使用(1H-吲哚-3-基)-乙酸、使用作 为 溶 剂 的 DMF制 得 标 题 化 合 物。TLC,Rf(环 己 烷/EtOAc1:1)=0.14；MS(LC/MS):432.3[M+H]+,454.1[M+Na]+；tR(HPLC条件a):3.68min。
[2576] B.实施例119：(S)-1-[2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[2577] 在氮气气氛下向(S)-1-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(100mg,0.232mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入乙酰氯(148μl,2.09mmol)，随后加入DMAP(85mg,0.7mmol)，将反应混合物在80℃加热18h。反应完成后，将混合物倾入柠檬酸(10%溶液)中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20%CH3CN/H2O2.5min,20-100%CH3CN/H2O 进 行 10min，CH3CN/ 含
0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物。TLC,Rf(环己 烷 /EtOAC3:7)=0.16；MS(LC/MS):474.1[M+H]+,496[M+Na]+,472[M-H]-；tR(HPLC 条 件a):3.80min。
0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物。TLC,Rf(环己 烷 /EtOAC3:7)=0.16；MS(LC/MS):474.1[M+H]+,496[M+Na]+,472[M-H]-；tR(HPLC 条 件a):3.80min。
[2578] 实施例120：(2S,4R)-1-[2-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-2-氨基-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[2579]
[2580] 将{1-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-氨甲酸叔丁酯(102mg,0.173mmol)
和TFA(66.7μl,0.866mmol)在CH2Cl2(0.58mL)中的溶液在23℃搅拌过夜。再次加入TFA(66.7μl,0.866mmol)，将反应混合物在23℃再搅拌4h以完成反应。将溶剂在真空下除去，将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,19x50，洗脱剂:5% CH3CN/95% H2O至100% CH3CN进行17min,CH3CN和含0.1% TFA的H2O，流速20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(LC-MS):487.1[M-H]-；tR(HPLC条件b):3.19min。
和TFA(66.7μl,0.866mmol)在CH2Cl2(0.58mL)中的溶液在23℃搅拌过夜。再次加入TFA(66.7μl,0.866mmol)，将反应混合物在23℃再搅拌4h以完成反应。将溶剂在真空下除去，将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,19x50，洗脱剂:5% CH3CN/95% H2O至100% CH3CN进行17min,CH3CN和含0.1% TFA的H2O，流速20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(LC-MS):487.1[M-H]-；tR(HPLC条件b):3.19min。
[2581] {1-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-氨甲酸叔丁酯
[2582] 在氩气下、并在0℃向[2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酸叔丁酯非对映异构体P2(如部分B中所述制得)(150mg,0.274mmol)在干燥THF(1.37mL)中的溶液
中加入tBuOK(40mg,0.356mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后加入乙酰氯(25.3μl,0.356mmol)，使反应混合物温至23℃，搅拌过夜。通过加入饱和NaHCO3水溶液将混合物淬灭，用EtOAc(x3)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至0:100)，得到预期物质。
TLC,Rf(EtOAc)=0.65；MS(LC-MS):587.2[M-H]-,611[M+Na]+；tR(HPLC条件b):5.18min。
中加入tBuOK(40mg,0.356mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后加入乙酰氯(25.3μl,0.356mmol)，使反应混合物温至23℃，搅拌过夜。通过加入饱和NaHCO3水溶液将混合物淬灭，用EtOAc(x3)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc，梯度100:0至0:100)，得到预期物质。
TLC,Rf(EtOAc)=0.65；MS(LC-MS):587.2[M-H]-,611[M+Na]+；tR(HPLC条件b):5.18min。
[2583] 流程D4:实 施例121：(S)-吡咯 烷-1,2-二甲 酸1-[(3-氨甲 酰基- 吲嗪-1-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]的制备
[2584]
[2585] A.1-{[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-吲嗪-3-甲酸苄酯
[2586] 向(S)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺TFA盐(328mg,0.845mmol)和三乙胺(353μl,2.54mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入粗1-异氰酰基-吲嗪-3-甲酸苄酯(247mg,0.845mmol，如流程A6中所述制得)。将所得混合物于室温在氮气下搅拌过周末，然后倾入HCl1N中，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗混合物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1至环己烷/EtOAc3:7)，得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.3；MS(LC/MS):567.3[M+H]+565.2[M-H]-；tR(HPLC条件a):4.16min。
[2587] B.1-{[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-吲嗪-3-甲酸
[2588] 向溶于THF(3mL)中的1-{[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-吲嗪-3-甲酸苄酯(100mg,0.177mmol)中加入Pd/C 10%(20mg)。在真空下将空气从烧瓶中除去，用氮气置换三次，最后除去氮气，用氢气置换，将混合物于室温搅拌5h。除去氢气，用氮气置换，将催化剂通过Celite垫过滤除去，用THF洗涤。将溶剂浓缩，得到含预期化合物的混合物(混有20%的脱羧基的类似物)。将混合物未经进一步纯化用下一个步骤中。LC/MS:475[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.41min。
[2589] C.实施例121：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(3-氨甲酰基-吲嗪-1-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2590] 向含20%脱羧基类似物的1-{[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-吲嗪-3-甲酸(65mg,0.136mmol)、NH4Cl(8.80mg,0.164mmol)和HBTU(78mg,0.205mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入DIPEA(49μl,0.287mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倾入HCl1N中，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤(x2)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20%CH3CN/H2O2.5min,20-100%CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物，为粉末。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.4；MS(LC/MS):476[M+H]+,498.1[M+Na]+,474.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.30min。
[2591] 实施例122：(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(3-氨甲酰基-吲嗪-1-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2592]
[2593] 根据如流程D4中所述的相同的方法从(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(3-氨甲酰基-吲嗪-1-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]起始制得标题化合物。MS:494[M+H]+,492.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):1.87min。
[2594] 实施例123：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-吲嗪-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2595]
[2596] 从3-异氰酰基-吲嗪-1-甲酸苄酯(如流程A7中所述制得)使用流程D4中描述的方案制得标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.4；MS(LC/MS):476[M+H]+,498.1[M+Na]+,474.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.13min。
[2597] 流程D5:为制备实施例124：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]所述的通用方案
[2598]
[2599] A.(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2600] 向Boc-L-脯氨酸(5g,23.23mmol)、3-(三氟甲氧基)苯胺(3.73mL,27.88mmol)和HBTU(13.2g,34.8mmol)在DMF(60mL)中的混合物中加入DIPEA(7.95mL,46.5mmol)，将所得黄色溶液于室温在氮气下搅拌。将溶剂在真空下浓缩，将残余物溶于EtOAc中，用HCl1N洗涤。通过加入饱和NaHCO3水溶液将合并的有机层中和。分离各层，将水层用CH2Cl2反萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc3:1至2:1)，得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.57；MS(LC/MS):397.1[M+Na]+,275.2[MH-Boc]+,373.3[M-H]-；tR(HPLC条件a)3.81min。
[2601] 还可以使用二氯甲烷代替DMF。
[2602] B.(S)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[2603] 向(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.52g,22.6mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入TFA(8.65mL,113mmol)，将溶液于室温搅拌12h。将粗反应混合物在真空下浓缩，加入Et2O，将白色沉淀滤出，得到预期化合物，为TFA盐。MS(LC/MS):275.2[M+H]+,273.3[M-H]-；tR(HPLC条件a)2.47min。
[2604] C.实施例124：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2605] 向(S)-吡咯烷-2-甲酸(3-三 氟甲氧基-苯基 )-酰胺三氟乙酸 盐(328mg,0.845mmol)和Et3N(353μl,2.53mmol)在THF(7.5mL)中的溶液中加入3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺(170mg,0.845mmol，如流程A1中所述制得)在THF(7.5mL)中的混悬液。将所得溶液于室温在氮气下搅拌1h，倾入水中，将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20%CH3CN/H2O2.5min,20-100%CH3CN/H2O 进 行 10min，CH3CN/ 含
0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的HPLC级分冻干后，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:2)=0.11；MS(LC/MS):476.2[M+H]+,973.2[2M+Na]+。
0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的HPLC级分冻干后，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:2)=0.11；MS(LC/MS):476.2[M+H]+,973.2[2M+Na]+。
[2606] 如果没有另外说明(参见表4末尾的说明)，则根据流程D5中为制备实施例124所述的通用方法从商购可得的结构单元制备以下实施例:
[2607] 表4:
[2608]
[2609]
[2610]
[2611]
[2612]
[2613]
[2614]
[2615]
[2616]
[2617]
[2618]
[2619]
[2620]
[2621]
[2622]
[2623]
[2624]
[2625]
[2626]
[2627]
[2628]
[2629]
[2630]
[2631]
[2632]
[2633]
[2634]
[2635]
[2636]
[2637]
[2638]
[2639]
[2640]
[2641]
[2642]
[2643]
[2644]
[2645]
[2646]
[2647]
[2648]
[2649]
[2650]
[2651]
[2652] (1)在步骤A中使用CH2Cl2代替DMF；(2)在步骤A中使用CH3CN代替DMF；(3)在步骤A中使用HATU作为偶联试剂；(4)将步骤A中的反应混合物在70℃加热；(5)在步骤B中使用在二噁烷中的HCl(4M二噁烷溶液)代替在CH2Cl2中的TFA；(6)如部分C[流程]中所述制备步骤A中所用的取代的苄胺或苯胺衍生物；(7)如步骤B[流程]中所述制备步骤A中所用的取代的脯氨酸衍生物；(8)按照流程D5步骤B和C所述的通用方法从如步骤B[流程]中所述制得的取代的脯氨酸衍生物起始制得标题化合物；(9)如部分A中所述制备步骤C中所用的异氰酸酯试剂。
[2653] 实施例336：(2S,5R)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2654]
[2655] 根据流程D5中所述的通用方法从比例7:1的(2S,5R)-和(2S,5S)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的混合物(如流程B1中所述制得)起始制得标题化合物，不同的是在步骤A中使用CH2Cl2代替DMF。将非对映异构体经手性HPLC分离(Chiracel OJ,20μM,185x48mm，流速:100mL/min,流动相:正己烷/EtOH9:1)，得到标题化合物:TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:3)=0.45；MS(LC/MS):490.0[M+H]+,488.0[M-H]-；tR(HPLC条件c):4.99min。
[2656] 实施例337：(2S,5S)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2657]
[2658] 根据流程D5中所述的通用方法从(2S,5R)-和(2S,5S)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的(7:1)-混合物(如流程B1中所述制得)起始制得标题化合物，不同的是在步骤A中使用CH2Cl2代替DMF。将非对映异构体产物经手性HPLC分离(Chiracel OJ,20μM,185x48mm，流速:100mL/min,流动相:正己烷/EtOH9:1)，得到标题化合物。TLC Rf(环己烷/EtOAc1:3)=0.45；MS(LC/MS):490.0[M+H]+,488.0[M-H]-；tR(HPLC条件c):5.21min。
[2659] 实施例338：(2S,5R)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2660]
[2661] 根据流程D5中所述的通用方法从(2S,5R)-和(2S,5S)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的>9:1的非对映异构体混合物(如部分B中所述制得)起始制得标题化合物，不同的是在步骤A中使用CH2Cl2代替DMF。将最后的反应步骤中的产物经手性制备型HPLC纯化(Chiralcel OJ H5μM固定相)，得到标题化合物，为单一的非对映异构体。TLC Rf(EtOAc)=0.60；MS(LC/MS):504.1[M+H]+；tR(Chiralcel OJ H5μM,柱250x4.0mm,正己烷/EtOH8:2，流速1.1mL/min,25℃,在200nm检测):4.73min；tR(HPLC条件c):5.21min。
[2662] 实施例339:3-氯-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
[2663]
[2664] 根据流程D5(步骤B和C)中所述的通用方法从(2S,4R)-2-(3-羧基-5-氯-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)(通过使用如流程B7中所述的类似的方案制得)起始制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):486[M-H]+；tR(HPLC条件b):3.31min。
[2665] 实施例340:3-溴-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-氨基}-苯甲酸
[2666]
[2667] 根据流程D5(步骤B和C)中所述的通用方法从(1R,3S,5R)-3-(3-溴-5-羧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(通过使用如流程B7中所述的类似的方案制备，不同的是在步骤A中将反应混合物在65℃加热，且在步骤B中使用二噁烷代替MeOH)起始制得标题化合物(白色固体)。白色固体。MS(LC/MS):524.3/525.3[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.6min。
[2668] 实施例341:3-溴-5-{[(S)-3-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-噻唑烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸
[2669]
[2670] 根据流程D5(步骤B和C)中所述的通用方法从(S)-2-(3-溴-5-羧基-苯基氨甲酰基)-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯)(通过使用如流程B7中所述的类似的方案制得)起始制得标题化合物。MS(LC/MS):530.2/532.2/533.1[M-H]-；tR(HPLC条件b):3.55min。
[2671] 实施例342:3-溴-5-{[(1R,3S,5R)-2-(1-氨甲酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-氨基}-苯甲酸
[2672]
[2673] 根据流程D5(步骤B和C)中所述的通用方法使用(1R,3S,5R)-3-(3-溴-5-羧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯)(通过使用如流程B7中所述的类似的方案制备，不同的是在步骤A中将反应混合物在65℃加热，且在步骤B中使用二噁烷代替MeOH)和3-异氰酰基-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸酰胺(如流程A1中所述制得)制得标题化合物(白色固体)。MS(LC/MS):556.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.32min。
[2674] 实施例343:3-溴-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4-氟-苯甲酸
[2675]
[2676] 根据流程D5(步骤B和C)中所述的通用方法从(2S,4R)-2-(3-溴-5-羧基-2-氟-苯基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(通过使用如流程B7中所述的类似的方案由部分C描述的3-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸乙酯起始制备)起始制得标题化合物。MS(LC/MS):550/552[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.3min。
[2677] 实 施 例 344：(1R,3S,5R)-2- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0]己 烷 -2,3- 二 甲 酸3-{[3-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]
胺]
[2678]
[2679] 根据流程D5步骤C中所述的通用方法从(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[3-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺和(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[3-溴-5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺的
混合物(比例2:3，如流程B8中所述制得)制得标题化合物。经制备型HPLC纯化
(Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗 脱 剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到标题化合物(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[3-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]，为白色粉末，MS(LC/MS):550.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.35min。
混合物(比例2:3，如流程B8中所述制得)制得标题化合物。经制备型HPLC纯化
(Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗 脱 剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到标题化合物(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[3-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]，为白色粉末，MS(LC/MS):550.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.35min。
[2680] 实 施 例 345：(1R,3S,5R)-2- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0]己 烷 -2,3- 二 甲 酸3-{[3-溴-5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]
哚-3-基)-酰胺]
[2681]
[2682] 根据流程D5步骤C中所述的通用方法从(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[3-溴-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺和(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[3-溴-5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺的
混合物(比例2:3，如流程B8中所述制得)制得标题化合物。经制备型HPLC纯化
(Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗 脱 剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到标题化合物(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[3-溴-5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰
胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]，为白色固体。MS(LC/MS):606.0[M+H]+；
tR(HPLC条件c):5.60min。
混合物(比例2:3，如流程B8中所述制得)制得标题化合物。经制备型HPLC纯化
(Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗 脱 剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到标题化合物(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[3-溴-5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰
胺}2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]，为白色固体。MS(LC/MS):606.0[M+H]+；
tR(HPLC条件c):5.60min。
[2683] 实施例346：(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺]
[2684]
[2685] 根据流程D5步骤C中所述的通用方法从(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄基酰胺和(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基酰胺的2:1的混合物(如部分B中所述制得)制得标题化合物。将粗产物未经水后处理经RP-制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm,5-80%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和 含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，得到标题化合物(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺]:MS(LC/
MS):544.0[M]+；tR(HPLC条件c):3.09min。
MS):544.0[M]+；tR(HPLC条件c):3.09min。
[2686] 实施例347：(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[2687]
[2688] 根据流程D5步骤C中所述的通用方法从(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-5-(2H-四唑-5-基)-苄基酰胺和(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基酰胺的2:1的混合物(如部分B中所述制得)制得标题化合物。将粗产物未经水后处理经RP-制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm,5-80%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和 含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，得到标题化合物(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[5-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)-3-氯-2-氟-苄基酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]:MS(LC/MS):600.2[M]+；tR(HPLC条件c):3.63min。
胺]:MS(LC/MS):600.2[M]+；tR(HPLC条件c):3.63min。
[2689] 实施例348：(2R,3S)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)
[2690]
[2691] 根据流程D5(步骤B和C)中所述的通用方法从(2R,3S)-2-(3-氯-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(通过使用如部分B中为制备
(2R,3S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的类似的方案制得)起始制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):458[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.56min。
(2R,3S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的类似的方案制得)起始制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):458[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.56min。
[2692] 实施例349：(2R,3R)-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)
[2693]
[2694] 根据流程D5(步骤B和C)中所述的通用方法通过从(2R,3R)-2-(3-氯-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(通过使用如部分B中为制备
(2R,3R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的类似的方案制得)起始制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):458[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.42min。
(2R,3R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的类似的方案制得)起始制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):458[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.42min。
[2695] 实施例350：(2S,5R)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2696]
[2697] 根据流程D5中所述的通用方法从(2S,5R)-5-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(如流程B1中所述以1:11的顺式/反式比例制得)起始制得标题化合物(顺式/反式比例1:11)，不同的是在步骤A中使用CH2Cl2代替DMF。白色固体。TLC Rf(EtOAc)=0.35；MS(LC/MS):472[M+H]+,494[M+Na]+；tR(HPLC条件c):4.52min。
[2698] 实施例351：(2S,5R)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2699]
[2700] 根据流程D5中所述的通用方法从(2S,5R)-和(2S,5S)-5-乙基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的>9:1的非对映异构体混合物(如部分B中所述制得)起始制得标题化合物，不同的是在步骤A中使用CH2Cl2代替DMF。将粗非对映异构产物混合物经手性制备型HPLC纯化(Chiracel OJ,10μM,250x4.6mm，流速:1.0mL/min,流动相:庚烷/EtOH8:2；tR=5.61min(主要)和14.3min(次要)，其峰比值为87:13)，得到标题化合物，为单一的非对映异构体。TLC,Rf(EtOAc/环己烷4:1)=0.31；MS(LC/MS):486.1[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.76min。
[2701] 实施例352：(2S,4R)-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2702]
[2703] 根据流程D5(步骤B和C)从(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用与用于制备(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如部分B中所述制得)的方案相同的方案进行制备)制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.05；MS(LC/MS):488.1/490.1[M+H]+,510.1/512.1[M+Na]+,443.0/445.0[M-CONH2]-；tR(HPLC条件a):2.87min。
[2704] 实 施 例 353：(3S,5S)-1-(1- 氨 甲 酰 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 氨 甲 酰基)-5-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯
[2705]
[2706] 根据流程D5(步骤B和C)从(3S,5S)-5-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(使用部分B中为制备(3S,5S)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯所述的方案进行制备)制得标题化合物。Rf,TLC(CH2Cl2/MeOH,95:5)=0.2；MS(LC-MS):534.3/536.2[M+H]+,532.2[M-H]-；tR(HPLC条件a):2.96min。
[2707] 实 施 例 354：(3S,5S)-1-(1- 氨 甲 酰 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 氨 甲 酰基)-5-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸
[2708]
[2709] 向(3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(实施例353)(50mg,0.094mmol)在THF(0.3mL)/Et2O(3mL)/H2O(0.3mL)中的溶液中加入三甲基硅烷醇钾(19.5mg,0.2mmol)，将所得混悬液于室温搅拌1.30h。将反应混合物用EtOAc(15mL)和H2O(3mL)稀释，将两相混合物剧烈搅拌5min。分离各层，将水层用EtOAc萃取(x2)。通过加入1N HCl将水层酸化，用EtOAc萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC-MS):518.4[M-H]-,520.1[M+H]+,1039.3[2M+H]+；tR(HPLC条件f):1.70min。
[2710] 实施例355：(2S,4S)-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸2-(3-溴-2-氟-苄基酰胺)1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[2711]
[2712] 在氮气气氛下向(3S,5S)-5-(3-溴-2-氟-苄基氨甲酰基)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(85mg,0.14mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入LiBH4(2M在THF中，0.14mL,0.29mmol)。将反应混合物于室温搅拌30min，然后将其缓慢倾入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱剂:100%CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH91-9)，得到预期物质，为白色固体。Rf,TLC(EtOAc)=0.2；MS(UPLC-MS):532.3/534.4[M+H]+,576.3/578.3[M+HCOO]-,530.4/532.5[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.69min。
[2713] (3S,5S)-5-(3-溴-2-氟-苄基氨甲酰基)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯
[2714] 根 据 流 程D5( 步 骤 B和 C)从 (3S,5S)-5-(3-溴-2- 氟- 苄 基 氨 甲 酰基)-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(使用部分B中描述的关于制备(3S,5S)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯的方案进行制备)制得标题化合物。Rf,TLC(EtOAc)=0.45,MS(UPLC-MS):560.5/562.4[M+H]+,5
77.3/579.4[M+NH4]+,582.3/584.3[M+Na]+,604.4/606.3[M+HCOO]-,558.2/560.2[M-H]-；
tR(HPLC条件f):1.88min。
77.3/579.4[M+NH4]+,582.3/584.3[M+Na]+,604.4/606.3[M+HCOO]-,558.2/560.2[M-H]-；
tR(HPLC条件f):1.88min。
[2715] 实施例356：(2S,4S)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2716]
[2717] 根 据 流 程D5( 步 骤 B和 C)从 (2S,4S)-2-(3-氯-2- 氟- 苄 基 氨 甲 酰基)-4-氟-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用如流程B12中所述的类似的方案制得)制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.15；MS(LC-MS):506.0/508.0[M+H]+,528.1/530.1[M+Na]+,504.1/506.1[M-H],461.0/463.0[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.71min。
[2718] 实施例357：(1S,3S,5R)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2719]
[2720] 根据流程D5(步骤B和C)，在步骤B中使用在二噁烷中的4N HCl代替TFA，从(1S,3S,5R)和(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺HCl盐的混合物(如步骤B流程B28中所述制得)制得标题化合物。将非对映异构体的混合物经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH:90:10)，得到：(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)和(1S,3S,5R)-5-羟
基 甲 基 -2-氮 杂 -二 环 [3.1.0]己 烷 -2,3-二 甲 酸2-[(1-氨 甲 酰 基-1H- 吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)，将其再次经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%(CH3CN/MeOH1:4)/H2O进行30min，(CH3CN/MeOH1:4)和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min):UPLC-MS:500[M+H]+,544.3/54
6.4[M+HCOO-]-；tR(HPLC条件f):1.78min。所述绝对立体化学通过NMR且基于用于最终化合物实施例357和实施例358的测试结果暂时指定。
基 甲 基 -2-氮 杂 -二 环 [3.1.0]己 烷 -2,3-二 甲 酸2-[(1-氨 甲 酰 基-1H- 吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)，将其再次经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%(CH3CN/MeOH1:4)/H2O进行30min，(CH3CN/MeOH1:4)和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min):UPLC-MS:500[M+H]+,544.3/54
6.4[M+HCOO-]-；tR(HPLC条件f):1.78min。所述绝对立体化学通过NMR且基于用于最终化合物实施例357和实施例358的测试结果暂时指定。
[2721] 实施例358：(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2722]
[2723] 根据流程D5(步骤B和C)，在步骤B中使用在二噁烷中的4N HCl代替TFA，从(1S,3S,5R)和(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺HCl盐的混合物(如步骤B流程B28中所述制得)制得标题化合物。将非对映异构体的混合物经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH:90:10)，得到：(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)，将其再次经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%(CH3CN/MeOH1:4)/H2O进行
30min，(CH3CN/MeOH1:4)和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，得到白色固体:500.4/50
2.4[M+H]+,544.4/546.5[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.72min。所述绝对立体化学通过NMR且基于用于最终化合物实施例357和实施例358的测试结果暂时指定。
30min，(CH3CN/MeOH1:4)和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，得到白色固体:500.4/50
2.4[M+H]+,544.4/546.5[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.72min。所述绝对立体化学通过NMR且基于用于最终化合物实施例357和实施例358的测试结果暂时指定。
[2724] 实施例359：(2S,4S)-4-二氟甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2725]
[2726] 根据流程D5从(2S,4S)-4-二氟甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(根据J.Org.Chem.2002,67,7162中描述的方法制备)制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):508[M+H]+；tR(HPLC条件b)4.03min。
[2727] 实施例360：(2S,5R)-5-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2728]
[2729] 根据流程D5(步骤C)使用(2S,5R)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(如部分B中所述制得)制得标题化合物。不同的是：反应完成后，将混合物倾入HCl1N中，加入EtOAc。分离各层，将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20%CH3CN/H2O2.5min,20-100%CH3CN/H2O进行
10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的HPLC级分冻干后，得到标题化合物。MS(LC-MS):506[M+H]+；tR(HPLC条件b)4.13min。
10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的HPLC级分冻干后，得到标题化合物。MS(LC-MS):506[M+H]+；tR(HPLC条件b)4.13min。
[2730] 实施例361:4,5-二氢-吡唑-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-苄基酰胺)
[2731]
[2732] 根据流程D5(步骤C)从3,4-二氢-2H-吡唑-3-甲酸3-氯-苄基酰胺(使用如流程B5中所述的类似的方案制得)制得标题化合物。MS(LC-MS):439.0[M+H]；tR(HPLC条件b):3.55min。
[2733] 实施例362：(S§)-4,5-二氢-吡唑-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2734]
[2735] 从外消旋的4,5-二氢-吡唑-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-2-氟-苄 基酰 胺)(实施 例201)通过 手性HPLC分 离(ChiralpakADi5μm,1mL/min,溶剂:TBME/CH2Cl2/EtOH50:30:20,tR=9.08min)得到标题化 合物。
MS(LC-MS):457[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.73min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例362和实施例363的测试结果暂时指定。
MS(LC-MS):457[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.73min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例362和实施例363的测试结果暂时指定。
[2736] 实施例363：(R§)-4,5-二氢-吡唑-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2737]
[2738] 从外消旋的4,5-二氢-吡唑-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(实施例201)通过手性HPLC分离(Chiralpak ADi5μm,1mL/min,溶 剂:TBME/CH2Cl2/EtOH50:30:20,tR=6.49min)得 到 标 题 化 合 物。
MS(LC-MS):457[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.73min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例362和实施例363的测试结果暂时指定。
MS(LC-MS):457[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.73min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例362和实施例363的测试结果暂时指定。
[2739] 实施例364：(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲§哚-3-基)-酰胺]2-{[(R )-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}
[2740]
[2741] 根据流程D5中所述的通用方法(在步骤A中使用CH2Cl2代替DMF)从非对映异构体(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(R)和(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}的约(1:1)-混合物制得标题化合物，将标题化合物通过制备型色谱分离进行纯化(经Chiralpak IA 5μm固定相(柱250x10mm)，使用庚烷/TBME/MeOH/TFA 50:35:15:0.05作为洗脱剂(流速:8mL/min，在
254nm测定，25℃))。白色固体。MS(LC/MS):488[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.28min。tR(手性HPLC条件:Chiralpak IA5μm；柱250x4.6mm；庚烷/TBME/MeOH/TFA50:35:15:0.05；流速:2.00mL/min；在254nm测定，25℃):10.1min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例364和实施例365的测试结果暂时指定。
254nm测定，25℃))。白色固体。MS(LC/MS):488[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.28min。tR(手性HPLC条件:Chiralpak IA5μm；柱250x4.6mm；庚烷/TBME/MeOH/TFA50:35:15:0.05；流速:2.00mL/min；在254nm测定，25℃):10.1min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例364和实施例365的测试结果暂时指定。
[2742] 实施例365：(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲§哚-3-基)-酰胺]2-{[(S )-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}
[2743]
[2744] 根据流程D5(在步骤A中使用CH2Cl2代替DMF)中所述的通用方法从非对映异构体(2S,3R)-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(R)和(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺}的约(1:1)-混合物通过制备型色谱分离(经Chiralpak IA5μm固定相(柱250x10mm)使用庚烷/TBME/MeOH/TFA50:35:15:0.05作为洗脱剂(流速:8mL/min，在254nm测定，25℃))制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):488[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.28min。tR(手性HPLC条件:Chiralpak IA5μm；柱250x4.6mm；庚烷/TBME/MeOH/TFA50:35:15:0.05；流速:2.00mL/min；在254nm测 定，
25℃):14.3min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例364和实施例365的测试结果暂时指定。
25℃):14.3min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例364和实施例365的测试结果暂时指定。
[2745] 实施例366：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-(2-羟基-乙酰基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2746]
[2747] 将(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-(2-苄氧基-乙酰基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺](55mg,0.095mmol)溶于MeOH(1mL)中，加入Pd/C10%(12mg)，将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气气氛下进一步搅拌过夜，经Celite垫除去催化剂，用MeOH洗涤。将溶剂浓缩，将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20%CH3CN/H2O2.5min,20-100%CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后得到预期化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.49；MS(LC/MS):491.1[M+H]+,513.2[M+Na]+,489.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.47min。
[2748] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-(2-苄氧基-乙酰基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2749] 向(S)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺TFA盐(177mg,0.457mmol)和Et3N(191μl,1.37mmol)在干燥THF(3.5mL)中的溶液中加入2-苄氧基-1-(3-异氰酰基-吲哚-1-基)-乙酮(140mg,0.457mmol，如流程A5中所述制得)在干燥THF(3.5mL)中的溶液。将溶液于室温在氮气下搅拌15min直至完成。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc65:35)，得到预期化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.3；MS(LC/MS):581.2[M+H]+,579.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):4.18min。
[2750] 实施例367：(S)-吡咯 烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙 酰基-6-氰基-1H- 吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2751]
[2752] 在0℃在氮气气氛下向(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-氰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺](60mg,0.131mmol)在干燥THF(1mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(17.7mg,0.157mmol)。将混悬液在0℃搅拌5分钟，随后加入乙酰氯(0.011mL,0.157mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌过夜。将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质依次经硅胶快速柱色谱法(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH95:5)和制备型HPLC(Waters Sunfire C18-ODB,5um,19x50mm，流速:20mL/min,梯度:0-2.5min20%CH3CN,2.5-12.5min20至100%CH3CN,12.5-15min100%CH3CN,H2O和含0.1%HCOOH的CH3CN)纯化，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物。MS(LC/MS):500[M+H]+,498.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.69min。
[2753] (S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-氰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2754] 将(S)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺TFA盐(315mg,0.81mmol)在THF(10mL)中的溶液加入3-异氰酰基-1H-吲哚-6-甲腈(270mg,如部分A中所述制得，通过NMR测定的纯度为70%)在甲苯(4mL)中的溶液中。加入三乙胺(338μl,2.43mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌过夜。将混合物倾入HCl1N中，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1:1)，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.5；MS(LC-MS):554.0[M+H]+,556.0[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.74min。
[2755] 实施例368：(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2756]
[2757] 向(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)1-[(6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺](105mg,0.210mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液中加入Ac2O(1mL,10.5mmol)和DMAP(26mg,0.210mmol)。将反应混合物在60℃
搅拌18h。将挥发物减压蒸发，将残余物经制备型HPLC纯化(Macherey-Nagel
Nucleosil100-10C18,5μm,40x250mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):541[M+H]+,563[M+Na]+；tR(HPLC条件k):3.65min。
搅拌18h。将挥发物减压蒸发，将残余物经制备型HPLC纯化(Macherey-Nagel
Nucleosil100-10C18,5μm,40x250mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):541[M+H]+,563[M+Na]+；tR(HPLC条件k):3.65min。
[2758] (2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)1-[(6-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[2759] 根据流程D5中描述的通用方案制得标题化合物。在步骤C中，使用6-二氟甲氧基-3-异氰酰基-1H-吲哚(如部分A中所述制得)，且在反应完成后，将混合物浓缩，直接经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40ml/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。白色固体。MS(LC/MS):499[M+H]+,521[M+Na]+；tR(HPLC条件k):3.49min)。
[2760] 实施例369：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2761]
[2762] 将(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-苄氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺](实施例313)(75mg,0.129mmol)溶于THF/DMF1-1(3mL)的混合物中，将Pd/C10%(20mg)加入溶液中，将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气气氛下进一步搅拌3h，经Celite垫除去催化剂，用THF洗涤。将溶剂浓缩，将所得油状物倾入水中，用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层用水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.39；MS(LC/MS):492.1[M+H]+,490.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.22min。
[2763] 实施例370：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2764]
[2765] 将(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(5-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺](实施例335)(30mg,0.056mmol)、乙酸钯(1.4mg,2.82μmol)和三苯膦(1.5mg,5.64μmol)在甲酸(0.7mL)中的混合物在90℃在氮气下加热30min。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1至EtOAc)，得到预期化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.56；MS(LC/MS):492[M+H]+,514.2[M+Na]+,490[M-H]-,447.1[M-CONH2]-；tR(HPLC条件a):3.13min。
[2766] 实施例371：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2767]
[2768] 将烯丙基氯化钯二聚物(4.9mg,0.013mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯(16.6mg,0.053mmol)溶于DMF(0.4mL)中，将混合物在氮气气氛下搅拌5min。按顺序加入甲酸(30μl,0.772mmol)、三乙胺(107μl,0.772mmol)和在DMF(1mL)中的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(5-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(实施例268)(70mg,0.133mmol)。将混合物在10℃搅拌1h，然后于室温搅拌2天。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.4；MS(LC-MS):486.0[M+H]+,441.1[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.65min。
[2769] 实施例372：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(2-氟-苄基酰胺)
[2770]
[2771] 将烯丙基氯化钯二聚物(17.8mg,0.048mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′-甲基联苯(60.6mg,0.194mmol)溶于DMF(2mL)中，将混合物搅拌5min。按顺序加入甲酸(108μl,2.81mmol)、三乙胺(391μl,2.81mmol)和在DMF(3mL)中的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(5-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(实施例268)(255mg,0.485mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌过夜。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷100%至100%EtOAc至CH2Cl2/MeOH90-10)，得到预期化合物与脱氯的类似物的混合物。将混合物经制备型HPLC纯化(Interchrom,C18-ODB,10μm,28x250mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行40min，CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:40mL/min)，将纯化的级分用EtOAc萃取后，得到(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)和(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(2-氟-苄基酰胺)。
TLC,Rf(EtOAc)=0.3；MS(LC-MS):452.1[M+H]+,474.1[M+Na]+,407[M-CONH2]-；tR(HPLC 条件f):1.81min。
TLC,Rf(EtOAc)=0.3；MS(LC-MS):452.1[M+H]+,474.1[M+Na]+,407[M-CONH2]-；tR(HPLC 条件f):1.81min。
[2772] 实施例373：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-氰基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2773]
[2774] 向实施例371(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(50mg,0.103mmol)在丙酮(0.5mL)中的溶液中加入碳酸铯(36.9mg,0.11mmol)和溴乙腈(8.13μl,0.11mmol)，将反应混合物于室温在氮气下搅拌4h。将丙酮浓缩。将残余物溶于水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%(CH3CN/MeOH1-4)/H2O进行15min,(CH3CN/MeOH1-4)和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)。TLC,Rf(EtOAc)=0.45；
MS(UPLC/MS):525.4/527.2[M+H]+,542.4/544.7[M+NH4]+,569.4/571.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.89min。
MS(UPLC/MS):525.4/527.2[M+H]+,542.4/544.7[M+NH4]+,569.4/571.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.89min。
[2775] 实施例374：(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸
[2776]
[2777] 向(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯(实
施 例 133)(85mg,0.145mmol) 在 THF(1.2mL) 和 H2O(120μL) 中 的 溶 液 中 加 入NaOH1N(290μl,0.29mmol)，将反应混合物于室温搅拌20min。将粗品使用经CH3CN(10mL)预洗涤的三甲基氨基丙基柱直接纯化(Mega Bond Elut-SAX,1g,来自Varian)，用10mL在CH3CN中的0.1N HCl释放化合物。将所得溶液浓缩，经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(UPLC-MS):
544.3/546.3[M+H]+,566.4/568.3[M+Na]+,542.3/544.4[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.72min。
施 例 133)(85mg,0.145mmol) 在 THF(1.2mL) 和 H2O(120μL) 中 的 溶 液 中 加 入NaOH1N(290μl,0.29mmol)，将反应混合物于室温搅拌20min。将粗品使用经CH3CN(10mL)预洗涤的三甲基氨基丙基柱直接纯化(Mega Bond Elut-SAX,1g,来自Varian)，用10mL在CH3CN中的0.1N HCl释放化合物。将所得溶液浓缩，经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(UPLC-MS):
544.3/546.3[M+H]+,566.4/568.3[M+Na]+,542.3/544.4[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.72min。
[2778] 实施 例375：(1-氨 甲酰 基-3-{[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟 -苄基 氨甲 酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸
[2779]
[2780] 根 据 为 制 备 实 施 例 374 所 述 的 方 案 由 (1- 氨 甲 酰基-3-{[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基吡咯烷-1-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯(实施例318)制得标题化合物。MS(UPLC):564.2[M+H]+,562.3[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.72min。
[2781] 实施例376：(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸
[2782]
[2783] 根 据 为 制 备 实 施 例 374 所 述 的 方 案 由 (1- 氨 甲 酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯(实施例394)制得标题化合物。MS(UPLC):
544.3/546.3[M+H]+,542.3/544.3[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.78min。
544.3/546.3[M+H]+,542.3/544.3[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.78min。
[2784] 实施例377：(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基)-乙酸
[2785]
[2786] 根 据 为 制 备 实 施 例 374 所 述 的 方 案 由 (1- 氨 甲 酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-3(实施例306)制得标题化合物。
TLC,Rf(EtOAc)=0.2；MS(UPLC):528.3/530.2[M+H]+,526.3/528.6[M-H]-,483.3/485.3[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.74min。
TLC,Rf(EtOAc)=0.2；MS(UPLC):528.3/530.2[M+H]+,526.3/528.6[M-H]-,483.3/485.3[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.74min。
[2787] 实施例378：(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸
[2788]
[2789] 向(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸叔丁酯(实施例127)
(30mg,0.051mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入TFA(157μl,2.05mmol)，将混合物于室温搅拌1h。然后浓缩，将粗残余物溶于Et2O中，过滤，得到预期物质。MS(UPLC):528.2/530.3[M+H]+,1055.6/1057.2[2M+H]+,483.1/485.1[M-CONH2]-,1053.6/1055.6[2M-H]-；
tR(HPLC条件f):1.75min。
(30mg,0.051mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入TFA(157μl,2.05mmol)，将混合物于室温搅拌1h。然后浓缩，将粗残余物溶于Et2O中，过滤，得到预期物质。MS(UPLC):528.2/530.3[M+H]+,1055.6/1057.2[2M+H]+,483.1/485.1[M-CONH2]-,1053.6/1055.6[2M-H]-；
tR(HPLC条件f):1.75min。
[2790] 实施例379：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2791]
[2792] 在氮气下向(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸
甲酯(实施例133)(344mg,0.573mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入在THF中的
LiBH42M(573μl,1.15mmol)。将所得溶液于室温在氮气下搅拌30min，然后缓慢倾入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物溶于CH2Cl2中，滤出，然后经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。Rf,TLC(EtOAc)=0.15；MS(LC-MS):530/53
2[M+H]+,552.1/554.1[M+Na]+,528.1/530.1[M-H]-,485/487[M-CONH2]-；tR(HPLC 条 件f):1.64min。
甲酯(实施例133)(344mg,0.573mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入在THF中的
LiBH42M(573μl,1.15mmol)。将所得溶液于室温在氮气下搅拌30min，然后缓慢倾入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物溶于CH2Cl2中，滤出，然后经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。Rf,TLC(EtOAc)=0.15；MS(LC-MS):530/53
2[M+H]+,552.1/554.1[M+Na]+,528.1/530.1[M-H]-,485/487[M-CONH2]-；tR(HPLC 条 件f):1.64min。
[2793] 实施例380：(S)-噻唑烷-2,3-二甲酸3-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2794]
[2795] 根据为制备实施例379所述的方案由(1-氨甲酰基-3-{[(S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-噻唑烷-3-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯(使用如用于实施例133的类似的方案制得)制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.45；MS(UPLC):564.2/566.2[M+H]+,581.2/583.2[M+NH4]+,562.3/564.3[M-H]-,608.4/610.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.82min。
[2796] 实施例381：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺][2797]
[2798] 根据为制备实施例379所述的方案由(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯(使用如用于实施例133的类似的方案制得)制得标题化合物。MS(UPLC):548.3[M+H]+,546.3[M-H]-,592.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.80min。
[2799] 实施例382：(1S*,2S*,5R*)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2800]
[2801] 根 据 为 制 备 实 施 例 379 所 述 的 方 案 由 (1- 氨 甲 酰* * *
基-3-{[(1S,2S,5R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯(使用如用于实施例133的类似的方案制得)制得标题化合物。MS(UPLC):530.3/532.2[M+H]+,528.2/530.4[M-H]-,574.3/576.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.58min。
基-3-{[(1S,2S,5R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯(使用如用于实施例133的类似的方案制得)制得标题化合物。MS(UPLC):530.3/532.2[M+H]+,528.2/530.4[M-H]-,574.3/576.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.58min。
[2802] 实施例383：(2S,4R)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2803]
[2804] 根 据 为 制 备 实 施 例 379 所 述 的 方 案 由 (1- 氨 甲 酰基-3-{[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯(实施例318)制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.30；
MS(UPLC):550.3/552.5[M+H]+,505.7/507.1[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.72min。
MS(UPLC):550.3/552.5[M+H]+,505.7/507.1[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.72min。
[2805] 实施例384：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-6-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2806]
[2807] 根 据 为 制 备 实 施 例 379 所 述 的 方 案 由 (1- 氨 甲 酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸乙酯(实施例315)制得标题化合物。MS(UPLC):514.
3/516.3[M+H]+,512.3/514.3[M-H]-,558.3/560.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.75min。
3/516.3[M+H]+,512.3/514.3[M-H]-,558.3/560.2[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.75min。
[2808] 实施例385：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2809]
[2810] 根 据 为 制 备 实 施 例 379 所 述 的 方 案 由 (1- 氨 甲 酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己
烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基)-乙酸乙酯(实施例306)制得标题化合物。
TLC,Rf(EtOAc)=0.2；MS(UPLC):514.2/516.3[M+H]+,512.3/514.1[M-H]-,558.3/560.2[M+HCOO]-,469.2/471.4[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.72min。
烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基)-乙酸乙酯(实施例306)制得标题化合物。
TLC,Rf(EtOAc)=0.2；MS(UPLC):514.2/516.3[M+H]+,512.3/514.1[M-H]-,558.3/560.2[M+HCOO]-,469.2/471.4[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.72min。
[2811] 实施例386：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2812]
[2813] 在0℃向(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸甲酯(实施例133)(50mg,0.083mmol)在干燥THF(0.5mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3M在Et2O中，
61μl,0.183mmol)。将混合物在氮气下在0℃搅拌10min，然后使其达到室温，进一步搅拌
24h。加入水(2mL)，将沉淀滤出。将滤液用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.25；MS(LC-MS):558/560[M+H]+,513.1/515.2[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.84min。
61μl,0.183mmol)。将混合物在氮气下在0℃搅拌10min，然后使其达到室温，进一步搅拌
24h。加入水(2mL)，将沉淀滤出。将滤液用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.25；MS(LC-MS):558/560[M+H]+,513.1/515.2[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.84min。
[2814] 实施例387：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)[2815]
[2816] 将甲磺酸2-(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酯
(35mg,0.054mmol)和二甲胺5.6M在EtOH(0.5mL)中的溶液在70℃在密封管中加热4h。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Nucleosil,C18-HD,5μm,21x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质，为甲酸盐。MS(UPLC):557.3/559.3[M+H]+,555.
6/558.4[M-H]-,512.3/514.5[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.47min。
(35mg,0.054mmol)和二甲胺5.6M在EtOH(0.5mL)中的溶液在70℃在密封管中加热4h。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Nucleosil,C18-HD,5μm,21x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质，为甲酸盐。MS(UPLC):557.3/559.3[M+H]+,555.
6/558.4[M-H]-,512.3/514.5[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.47min。
[2817] 甲磺酸2-(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酯
[2818] 在0℃在氮气气氛下向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄
基 酰 胺)( 实 施 例 379)(50mg,0.09mmol)和 Et3N(62μl,0.448mmol) 在 CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(35μl,0.448mmol)。将所得溶液于室温搅拌过夜。加入Et3N(31μl,0.224mmol)和甲磺酰氯(17μl,0.224mmol)，将混合物于室温进一步搅拌1.5h以完成反应。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1-1至100%EtOAc)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.25；MS(UPLC):608.5/610.2[M+H]+,563.4[M-CONH2]-,606.4/
608.0[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.88min。
基 酰 胺)( 实 施 例 379)(50mg,0.09mmol)和 Et3N(62μl,0.448mmol) 在 CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(35μl,0.448mmol)。将所得溶液于室温搅拌过夜。加入Et3N(31μl,0.224mmol)和甲磺酰氯(17μl,0.224mmol)，将混合物于室温进一步搅拌1.5h以完成反应。将反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1-1至100%EtOAc)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.25；MS(UPLC):608.5/610.2[M+H]+,563.4[M-CONH2]-,606.4/
608.0[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.88min。
[2819] 实施例388：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2820]
[2821] 根据为制备实施例387：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)所述的方法，从甲磺酸2-(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酯和吡咯烷制得标题化合物，为甲酸盐。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH8-2)=0.3；MS(UPLC/MS):583.5/5
85.5[M+H]+,627.5/629.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.51min。
85.5[M+H]+,627.5/629.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.51min。
[2822] 实施例389：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)[2823]
[2824] 根据为制备实施例387：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)所述的方法，从甲磺酸2-(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酯和咪唑制得标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH8-2)=0.60；MS(UPLC/MS):580.5/582.5[M+H]+,578.5/580.7[M-H]-,624.5/626.5[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.49min。
[2825] 实施例390：(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸叔丁酯
[2826]
[2827] 向在丙酮(0.45mL)中的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(2-氟-苄基酰胺)(实
施例372)(38mg,0.084mmol)中加入碳酸铯(30.2mg,0.093mmol)和溴乙酸叔丁酯
(14μl,0.093mmol)，将所得混悬液于室温在氮气下搅拌过夜。将丙酮浓缩，向残余物中加入水，将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(LC-MS):588.3[M+Na]+,510.1[MH-tBu]+,521.2[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):2.04min。
施例372)(38mg,0.084mmol)中加入碳酸铯(30.2mg,0.093mmol)和溴乙酸叔丁酯
(14μl,0.093mmol)，将所得混悬液于室温在氮气下搅拌过夜。将丙酮浓缩，向残余物中加入水，将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(LC-MS):588.3[M+Na]+,510.1[MH-tBu]+,521.2[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):2.04min。
[2828] 实施例391：(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸
[2829]
[2830] 向在CH2Cl2(0.5mL)中的(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酸叔丁酯(实施例390)(18mg,0.032mmol)中加入TFA(97μl,1.27mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。然后浓缩，溶于CH2Cl2中，过滤，得到预期物质，将其在高真空下进一步干燥。MS(LC-MS):5
10.1[M+H]+,532.2[M+Na]+,508.1[M-H]-,465.1[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.52min。
10.1[M+H]+,532.2[M+Na]+,508.1[M-H]-,465.1[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.52min。
[2831] 实施例392：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2832]
[2833] 根据为制备(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(实施例371)所述的方法，从(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(6-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)制得标题化合物。
MS(LC-MS):486.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.39min。
MS(LC-MS):486.0[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.39min。
[2834] 实施例393：(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2835]
[2836] 根据为制备(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(实施例371)所述的方法，从(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-烯丙氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)制得标题化合物。MS(LC-MS):492[M+H]+；
tR(HPLC条件b):3.12min。
tR(HPLC条件b):3.12min。
[2837] 实施例394：(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯
[2838]
[2839] 向在丙酮(720μL)中的(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(1-氨甲酰基-6-羟基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]3-(3-氯-2-氟-苄基酰
胺)(实施例392)(70mg,0.144mmol)中加入Cs2CO3(56.3mg,0.173mmol)和溴乙酸甲酯(16.4μl,0.173mmol)，将反应混合物在23℃搅拌过夜。加入0.5当量的溴乙酸甲酯和
0.5当量的Cs2CO3，将反应混合物在23℃搅拌4小时以完成反应。将粗混合物倾入水中，用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,30x100，洗脱剂:20%CH3CN/80%H2O至100%CH3CN进行
20min，CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速40mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。
MS(LC-MS):558[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.84min。
胺)(实施例392)(70mg,0.144mmol)中加入Cs2CO3(56.3mg,0.173mmol)和溴乙酸甲酯(16.4μl,0.173mmol)，将反应混合物在23℃搅拌过夜。加入0.5当量的溴乙酸甲酯和
0.5当量的Cs2CO3，将反应混合物在23℃搅拌4小时以完成反应。将粗混合物倾入水中，用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,30x100，洗脱剂:20%CH3CN/80%H2O至100%CH3CN进行
20min，CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速40mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。
MS(LC-MS):558[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.84min。
[2840] 实施例395：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-6-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2841]
[2842] 根据为制备(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-{[1-氨甲酰基-5-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-酰胺}3-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(实施例379)所述的方法，从(1-氨甲酰基-3-{[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羰基]-氨基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯(实施例394)制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.12；MS(UPLC):530.3/532.3[M+H]+,528.2/
530.5[M-H]-,574.2/576.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.71min。
530.5[M-H]-,574.2/576.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.71min。
[2843] 实施例396：(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2844]
[2845] 将(2S,4S)-4-N-Fmoc-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺](380mg,0.533mmol)溶于哌啶20%在DMF(2mL)中的溶液中。将混合物于室温搅拌1h，直接经制备型HPLC纯化(Interchrom C18-ODB,10μm,28x250mm,5%在H2O中的CH3CN2.5min，然后5%至100%在H2O中的CH3CN进行32.5min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O；流速:40mL/min)。向纯化的HPLC级分中加入NaOH1N，将化合物用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，将物质经制备型HPLC再次纯化(Water SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:5%至60%在H2O中的CH3CN进行18min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O；流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物，为甲酸盐。MS(LC-MS):491.2[M+H]+,489.1[M-H]-。
[2846] (2S,4S)-4-N-Fmoc-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2847] 如流程D5中所述从(4S)-4-N-Fmoc-氨基-1-Boc-L-脯氨酸制得标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.45；tR(HPLC条件a):4.20min。
[2848] 实施例397：(2S,3S,4R)-4-氨基-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2849]
[2850] 根据流程D5(步骤B和C)从(2S,3S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲 酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B21描述)起始，随后使用如为实施例396所述的相同的方案进行Fmoc脱保护而制得标题化合物。MS(UPLC-MS):547[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.50min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120。
[2851] 实施例398：(2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(6-苄氧基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2852]
[2853] 如流程D5中所述在步骤A中使用(4S)-4-N-Fmoc-氨基-1-Boc-L-脯氨酸且在步骤C2中使用6-苄氧基-3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺(如部分A4中所
述制得)，随后如流程D2步骤B中所述进行Fmoc脱保护而制得标题化合物。MS(LC/MS):597.1[M+H]+,595.2[M-H]；tR(HPLC条件a):3.16min。
述制得)，随后如流程D2步骤B中所述进行Fmoc脱保护而制得标题化合物。MS(LC/MS):597.1[M+H]+,595.2[M-H]；tR(HPLC条件a):3.16min。
[2854] 实施例399：(S)-哌嗪-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)
[2855]
[2856] 如流程D5中所述在步骤A中使用(S)-1-N-Boc-4-N-Fmoc-哌嗪-2-甲酸和1当量的3-氯苄胺，随后如流程D2步骤B中所述进行Fmoc脱保护而制得标题化合物，为甲酸盐。MS(LC/MS):455.2/457.2[M+H]+,410/412[M-CONH2]-；tR(HPLC条件a):2.58min。
[2857] 实施例400：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(4′-氨基甲基-联苯-3-基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[2858]
[2859] 向(S)-吡 咯 烷-1,2-二 甲 酸1-[(1-氨 甲 酰 基-1H-吲 哚 -3-基)- 酰胺]2-[(4′-氰基-联苯-3-基)-酰胺](实施例152)(25mg,0.051mmol)在含5%NH3的EtOH(1mL)中的溶液中加入一滴溶于EtOH(0.5mL)中的阮内镍。将所得混合物于室温在氢气气氛下搅拌26h，然后经Celite过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm，流速20mL/min，洗脱剂:5%CH3CN/95%H2O至100%CH3CN进行15min,CH3CN和含1%HCOOH的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物，为甲酸 盐。MS(LC/MS):497[M+H]+；tR(Waters Symmetry C18,3.5um,2.1x50mm,5-95%CH3CN/H2O/3.5min,95%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:0.6mL/min)3.04min。
[2860] 实施例401：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(4′-氨基甲基-2′-氟-联苯-3-基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[2861]
[2862] 向(S)-吡 咯 烷-1,2-二 甲 酸1-[(1-氨 甲 酰 基-1H-吲 哚 -3-基)- 酰胺]2-[(4′-氰基-2′-氟-联苯-3-基)-酰胺](140mg,0.274mmol)(根据流程D5中所述的通用方法在步骤A中使用3′-氨基-2-氟-联苯-4-甲腈(如部分C中所述制得)进行制备)在含4%NH3的EtOH(15mL)中的溶液中加入阮内镍(70mg)，将混合物在H2气氛下搅拌18h。将反应混合物经Celite过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire(C18ODB,5μm,19x50，流速=20mL/min,20%CH3CN/80%水至100%CH3CN)，得到预期化合物。MS(LC/MS):515[M+H]+；tR(Waters Symmetry C18,3.5um,2.1x50mm,5-95%CH3CN/H2O/3.5min,95%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:0.6mL/min)3.1min。
[2863] 实施例402：(2S,5R)-5-氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2864]
[2865] 将(2S,5R)-5-叠氮基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺](实施例179)(50mg,0.094mmol)和三苯膦(29.7mg,0.113mmol)在THF(1mL)中的混合物于室温搅拌过夜。反应完成后加入MeOH(1mL)和水(1mL)，将溶液搅拌1h，然后将粗反应混合物浓缩，经制备型HPLC纯化 (Waters SunFire C18-ODB5μm,19x50,5-100%CH3CN/H2O进行17min,100%CH3CN进 行
3min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，得到标题化合物。MS:505[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.24min。
3min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，得到标题化合物。MS:505[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.24min。
[2866] 实施例403：(2S,4R)-4-氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2867]
[2868] 将(2S,4S)-4-氰基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺](实施例125)(20mg,0.04mmol)溶于MeOH(0.2mL)中。加入氨(25%在水中，0.02mL)和阮内镍(7.11mg)。从烧瓶除去空气并用氮气替换三次。最后将烧瓶再次脱气，将混合物置于氢气气氛下，于室温搅拌过夜。将催化剂经Celite垫除去，用MeOH洗涤。将滤液浓缩，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm，洗 脱剂:5-100%CH3CN/H2O进行17min,CH3CN和含0.1%TFA 的H2O，流速:20mL/min)，得到标题化合物，为TFA盐。MS(LC-MS):505[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.1min。
[2869] 实施例404：(2S,4S)-4-氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2870]
[2871] 使用为制备实施例403所述的方案由(2S,4R)-4-氰基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺](实施例
256)得到标题化合物。MS(LC/MS):505[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.1min。
256)得到标题化合物。MS(LC/MS):505[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.1min。
[2872] 实施例405：(2S,4R)-4-氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2873]
[2874] 使用根据流程D5制备的(2S,4S)-4-氰基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)如对实施例403的标题化合物所述类似地制得标题化合物。MS(LC/MS):487[M+H]+,442[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.46min。
[2875] 实施例406：(2S,4R)-4-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2876]
[2877] 向 实 施 例 405(132mg,0.271mmol)在MeOH(0.9mL) 中 的 溶 液 中 加 入 20%在MeOH中的 甲醛(373μl,2.71mmol)、氰基硼 氢化 钠(56mg,0.895mmol)和乙 酸(31.5μl,0.542mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h，然后浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:10-100%CH3CN/H2O进行30min，CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.02；MS(LC/MS):515[M+H]+,470[M-CONH2]-；tR(HPLC条件f):1.47min。
[2878] 实施例407：(2S,4S)-4-氨基甲基-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2879]
[2880] 向(2S,4R)-4-叠氮基甲基-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(300mg,0.567mmol)(根据流程D5从(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在部分B中描述)制备)在EtOAc(10mL)中的溶液中加入Pd/C(10mg)。从烧瓶除去空气并用氮气替换三次。最后将烧瓶再次脱气，将混合物置于氢气气氛下，于室温搅拌过夜。将催化剂经Celite垫除去，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O进行17min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，得到标题化合物，为TFA盐。MS(LC-MS):503[M+H]+；
tR(HPLC条件c):3.57min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-122。
tR(HPLC条件c):3.57min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-122。
[2881] 实施例408：(2S,4R)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2882]
[2883] 使用(2S,4S)-4-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(根据流程D5从(2S,4S)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在部分B中描述)制备)如对实施例407所述类似地制得标题化合物。MS(LC-MS):505/507[M+H]+；
tR(HPLC条件f):1.46min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-121,-150。
tR(HPLC条件f):1.46min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-121,-150。
[2884] 实施例409：(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2885]
[2886] 使用(2S,4R)-4-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(根据流程D5从(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B15描述)制备)如对实施例407所述类似地制得标题化合物。MS(LC-MS):505/507[M+H]+；
tR(HPLC条件f):1.47min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-121,-150。
tR(HPLC条件f):1.47min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-121,-150。
[2887] 实施例410：(2S,4S)-4-氟-4-甲酰基氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2888]
[2889] 如在纯化的实施例409HPLC级分(来自含1%HCOOH的制备型HPLC)的浓缩期间发生的甲酰化反应那样，从实施例409(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)得到标题化合物。
MS(LC-MS):531[M-H]-,533[M+H]+；tR(HPLC条 件 f):0.56min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-121,-150。
MS(LC-MS):531[M-H]-,533[M+H]+；tR(HPLC条 件 f):0.56min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-121,-150。
[2890] 实施例411：(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)
[2891]
[2892] 在N2气氛下于室温向(2S,4R)-4-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)
(100mg,0.182mmol)(根据流程D5，使用类似于流程B15中所述制得的(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯进行制备)在THF(5mL)和水(6.56μL)中的溶液中加入1M在THF中的PMe3(0.219mL,0.219mmol)。将反应混合物搅拌16h，然后用水淬灭，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,5%CH3CN/H2O2.5min,5-100%CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物(甲酸盐)。MS(UPLC-MS):523/525[M+H]+,521/523[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.42min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-115(2F),-150。
(100mg,0.182mmol)(根据流程D5，使用类似于流程B15中所述制得的(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯进行制备)在THF(5mL)和水(6.56μL)中的溶液中加入1M在THF中的PMe3(0.219mL,0.219mmol)。将反应混合物搅拌16h，然后用水淬灭，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,5%CH3CN/H2O2.5min,5-100%CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物(甲酸盐)。MS(UPLC-MS):523/525[M+H]+,521/523[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.42min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-115(2F),-150。
[2893] 实施例412：(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2894]
[2895] 使用(2S,4R)-4-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(根据流程D5从(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B15描述)和1-(3-异氰酰基-吲哚-1-基)-乙酮(在流程A1中描述)进行制备)如对实施例411所述类似地制得标题化合物。MS(UPLC-MS):504/506[M+H]+,502/504[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.62min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-121,-153。
[2896] 实 施 例 413：(2S,4S)-4- 氨 基 甲 基 -4- 氟 - 吡 咯 烷 -1,2- 二 甲 酸2-{[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙基]-酰胺}1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[2897]
[2898] 从(2S,4R)-4-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-{[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙基]-酰胺}1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺](82mg,0.115mmol)(根据 流 程D5步骤 C使用 如 流程B16中 所 述制 得的 (2S,4R)-4-叠氮 基甲基-2-[(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙基氨甲酰基]-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯进行制备)如对实施例411所述类似地制得标题化合物。经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,5%CH3CN/H2O 2.5min,5-100%CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物(甲酸盐)。
MS(UPLC-MS):561/563[M+H]+,561/563[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.42min。
MS(UPLC-MS):561/563[M+H]+,561/563[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.42min。
[2899] 实施例414：(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
[2900]
[2901] 从(2S,4R)-4-叠氮基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺](43mg,0.078mmol)(根据流程D5步骤C使用(2S,4R)-4-叠氮基甲基-4-氟-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如流程B16所述在步骤G中使用2-三氟甲氧基-苯胺代替3(S)-1-(3-溴-苯基)-2-氟-乙胺制备)进行制备)如对实施例411所述类似地制得标题化合物。经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,5%CH3CN/H2O2.5min,5-100%CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物(甲酸盐)。MS(UPLC-MS):523[M+H]+,521[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.59min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-57(3F),-150。
[2902] 实施例415：(2S,3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2903]
[2904] 根 据 流 程D5从(2S,3S,4S)-3-叠 氮 基 -2-(3-氯-2-氟 -苄 基 氨 甲 酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B19中描述)起始，随后如为制备实施例411所述将叠氮化物还原而制得标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH95/5)=0.2；
MS(LC-MS):491[M+H]+,489[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.55min。
MS(LC-MS):491[M+H]+,489[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.55min。
[2905] 实施例416：(2S,3R,4S)-4-氨基-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2906]
[2907] 根 据 流 程D5从(2S,3S,4S)-4-叠 氮 基 -2-(3-氯-2-氟 -苄 基 氨 甲 酰基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B19中描述)起始，随后如为制备实施例411所述将叠氮化物还原而制得标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH95/5)=0.2；
MS(LC-MS):489[M+H]+,487[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.34min。
MS(LC-MS):489[M+H]+,487[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.34min。
[2908] 实施例417：(2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2909]
[2910] 将(2S,3R)-3-叠氮 基-吡咯 烷-1,2-二甲 酸1-[(1-氨 甲酰基-1H- 吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(根据流程D5步骤C使用(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐(如部分B中所述制得)进行制备)(70mg,0.140mmol)在MeOH(10mL)中的溶液于室温(1个大气压)经Pd/C10%(14mg,20%w/w)氢化4h。将反应混合物通过0.45微米过滤器过滤，减压浓缩。将粗产物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm；流速:40mL/min；洗脱剂:5-60%CH3CN/H2O进行20min，60%CH3CN进行2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):473[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.75min。
[2911] 实施例418：(2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2912]
[2913] 如对实施例417所述，从(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(根据流程D5通过使用(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐(如部分B中所述制得)进行制备)以及1-(3-异氰酰基-吲哚-1-基)-乙酮(如流程A1中所述制得)制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):473[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.91min。
[2914] 实施例419：(2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺}
[2915]
[2916] 如对实施例417所述，从(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-{[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺}(根据流程D5(步骤C)从(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺(以步骤B中为(2S,3R)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐所述的相似的方式从(S)-1-(3-氯-2-氟苯
基)-2,2,2-三氟乙胺起始制备)进行制备)起始制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):541.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.07min。
基)-2,2,2-三氟乙胺起始制备)进行制备)起始制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):541.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.07min。
[2917] 实施例420：(2S,3S)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2918]
[2919] 如对实施例417所述从(2S,3S)-3-叠氮基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(根据流程D5步骤C通过使用(2S,3S)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(如部分B中所述制得)进行制备)制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):473[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.91min。
[2920] 实施例421：(2S,3S)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)
[2921]
[2922] 如对实施例417所述从(2S,3S)-3-叠氮基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-苄基酰胺)(根据流程D5步骤C通过使用(2S,3S)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-苄基酰胺(使用如步骤B中为(2S,3S)-3-叠氮基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺所述的类似的方案制得)进行制备)制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):455[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.79min。
[2923] 实施例422：(2S,3R)-3-乙酰氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2924]
[2925] 在氩气气氛下向(2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(实施例417)(27.0mg,0.057mmol)在干燥CH2Cl2(5mL)和干燥THF(2.5mL)中的冰冷却的溶液中加入三乙胺(0.024mL,0.171mmol)和乙酸酐(0.108mL,1.14mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。将挥发物在减压下除去，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):515.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.96min。
[2926] 实施例423：(2S,3R)-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2927]
[2928] 在氩气气氛下向(2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(实施例417)(36mg,0.076mmol)在干燥DMF(1.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.032mL,0.228mmol)和1-溴-2-甲氧基乙
烷(0.014mL,0.144mmol)，随后于室温搅拌60h。UPLC-MS显示产物的形成和未反应的原料(2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)的存在。将过量的1-溴-2-甲氧基乙烷(10当量)和三乙胺(10当量)加入反应混合物中，于室温继续搅拌18h，然后在50℃搅拌24h。将粗物质直接经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，冻干后，得到标题化合物，为固体。MS(LC/MS):531[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.97min。
烷(0.014mL,0.144mmol)，随后于室温搅拌60h。UPLC-MS显示产物的形成和未反应的原料(2S,3R)-3-氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰
胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)的存在。将过量的1-溴-2-甲氧基乙烷(10当量)和三乙胺(10当量)加入反应混合物中，于室温继续搅拌18h，然后在50℃搅拌24h。将粗物质直接经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，冻干后，得到标题化合物，为固体。MS(LC/MS):531[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.97min。
[2929] 实施例424：(2S,4S)-4-氟-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2930]
[2931] 在N2气氛下于室温将[(3R,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨甲酸2,2,2-三氯-乙酯(根据流程D5步骤B和C使用(2S,4S)-4-氟-4-{[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(如流程B17中所述制得)进行制备)(56mg,0.08mmol)溶于MeOH(5mL)中。加入锌粉(0.24mg,3.7mmol)，通过加入一些乙酸将pH调节至pH5～6。将反应混合物搅拌1h，然后过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,5%CH3CN/H2O2.5min,5-100%CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物。MS(UPLC-MS):519[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.32min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120,-150。
[2932] 实施例425：(2S,4S)-4-甲基氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2933]
[2934] 根据流程D5步骤B和C从(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(37mg,0.05mmol)(如流程B6中所述制得)起始，随后如对实施例424所述进行Troc保护基的脱保护而制得标题化合物。经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,5%CH3CN/H2O2.5min,5-100%CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物(甲酸盐)。MS(UPLC/MS):489[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.48min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120。
[2935] 实施例426：(2S,4S§)-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2936]
[2937] 向2-甲氧基乙胺(219μl,2.54mmol)在MeOH(265μL)中的溶液中加入1.25N在MeOH中的HCl(339μl,0.424mmol)，随后加入(S)-4-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1- 氨甲 酰 基-1H-吲 哚-3-基)-酰 胺]2-(3- 氯-2-氟-苄 基 酰胺)
(100mg,0.212mmol)(如流程D5中所述从(S)-4-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯制备)和NaBH3CN(16mg,0.254mmol)，将反应混合物在23℃搅拌1周。再次加入2-甲氧基乙胺(219μl,2.54mmol)和NaBH3CN(16mg,0.254mmol)，将反应混合物在23℃搅拌2天。将粗混合物在EtOAc中稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离各层，水层用EtOAc再萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩至干。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，梯度100:0至9:1)，随后进行制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,30x100，洗脱剂:5%CH3CN/95%H2O至100%CH3CN进行20min，CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速40mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS:531.1[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.1min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例426的测试结果暂时指定。
(100mg,0.212mmol)(如流程D5中所述从(S)-4-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯制备)和NaBH3CN(16mg,0.254mmol)，将反应混合物在23℃搅拌1周。再次加入2-甲氧基乙胺(219μl,2.54mmol)和NaBH3CN(16mg,0.254mmol)，将反应混合物在23℃搅拌2天。将粗混合物在EtOAc中稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离各层，水层用EtOAc再萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩至干。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，梯度100:0至9:1)，随后进行制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,30x100，洗脱剂:5%CH3CN/95%H2O至100%CH3CN进行20min，CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速40mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS:531.1[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.1min。所述绝对立体化学已基于生物测定中用于最终化合物实施例426的测试结果暂时指定。
[2938] 实施例427：(2S,4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2939]
[2940] 向(2S,4S)-4- 氨 基- 吡 咯 烷-1,2- 二 甲 酸1-[(1- 氨 甲 酰 基-1H- 吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(实施 例26)(20mg,0.042mmol)在MeOH(140μl)中的溶液中加入甲醛(58.3μl,0.423mmol)、NaBH3CN(8.77mg,0.140mmol)和AcOH(4.84μl,0.085mmol)，将反应混合物在23℃在氮气下搅拌16h。完成后，将粗反应混合物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,19x50，洗脱剂:5%CH3CN/95%H2O至
100%CH3CN进行17min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(LC/MS):501.1[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.75min。
100%CH3CN进行17min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(LC/MS):501.1[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.75min。
[2941] 实施例428：(S)-4,4-二甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2942]
[2943] 向盐酸甲胺(14.3mg,0.212mmol)在MeOH(300μL)中的溶液中加入1.25N在MeOH中的HCl(400μl,0.50mmol)、(S)-4-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)(100mg,0.212mmol)(如流程D5中所述从(S)-4-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯制备)和NaBH3CN(8mg,0.127mmol)，将反应混合物在23℃搅拌16h。将粗反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，浓缩至干，最后经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,19x50，洗脱剂:20%CH3CN/80%H2O至100%CH3CN进行12.5min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS:518[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.79min。
[2944] 实施例429：(2S,3S,4R)-4-氨基-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2945]
[2946] 如对实施例411所述使用(2S,3R,4R)-4-叠氮基-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)制得标题化合物。
TLC,Rf(EtOAc)=0.02；MS(LC-MS):489[M+H]+,487[M-H]-；tR(HPLC条件g):1.96min。
TLC,Rf(EtOAc)=0.02；MS(LC-MS):489[M+H]+,487[M-H]-；tR(HPLC条件g):1.96min。
[2947] (2S,3R,4R)-4-叠氮基-3-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2948] 根据流程D5(步骤B和C)从(2S,3R,4R)-4-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2S,3S,4S)-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)的比例6:4的混合物(在流程B19中描述)制得标题化合物。将所述区域异构体经硅胶快速柱色谱分离(环己烷100%至EtOAc 100%)，得到标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.23；MS(LC-MS):515/517[M+H]+,513[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.81min。
[2949] 实施例430：(2R,3S,4R)-4-氨基-3-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[2950]
[2951] 根据流程D5(步骤B和C)从(2R,3R,4R)-4-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B19中描述)起始，随后如
为制备实施例411所述将叠氮化物还原而制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.12；
MS(LC-MS):491[M+H]+,489[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.45min。
为制备实施例411所述将叠氮化物还原而制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.12；
MS(LC-MS):491[M+H]+,489[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.45min。
[2952] 实施例431：(2S,3S,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟苄基酰胺)
[2953]
[2954] 根据流程D5(步骤B和C)从(2S,3S,4S)-3-叠氮基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B19中描述)起始，随后如为制备实施例411所述将叠氮化物还原而制得标题化合物。(绝对立体化学通过NMR暂时指定)。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH95/5)=0.2；MS(LC-MS):491[M+H]+,489[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.46min。
[2955] 实施例432:3-{2-[(S)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[2956]
[2957] 向(S)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.036mmol)在CH2Cl2(200μL)中的溶液中加入TFA(27.6μl,0.358mmol)，将反应混合物在23℃搅拌20h。将溶剂浓缩，将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18ODB,5μm,19x50，洗脱剂:20%CH3CN/80%H2O至100%CH3CN进行12.5min,均含0.1%HCOOH的CH3CN和H2O，流速20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(LC-MS):459[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.72min。如流程D5步骤C中所述使用(S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(如流程B5中所述制得)制得(S)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯。
[2958] 实施例433:3-{2-[(R)-5-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[2959]
[2960] 从(R)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯根据为制备实施例432所述的方法，使用用于Boc脱保护的10当量TFA制得标题化合物。MS:459[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.73min。如流程D5步骤C中所述使用(R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(如流程B5中所述制得)制得(R)-2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯。
[2961] 实施例434:吡唑烷-1,5-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]5-(3-氯-苄基酰胺)
[2962]
[2963] 根据为制备实施例432所述的方法，从2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-3-(3-氯-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯制得标题化合物。MS(LC/MS)441.1[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.67min。如流程D5步骤C中所述使用3-(3-氯-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(使用如流程B5所述的类似的方案制得)制得2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-3-(3-氯-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯。
[2964] 实施例435：(3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯
[2965]
[2966] 在0℃将三甲基氯硅烷(537μl,4.24mmol)滴加至干燥MeOH(700μL)中，随后滴加(2S,4S)-4-氰基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺](实施例188)(110mg,0.212mmol)在干燥CH2Cl2(600μL)中的溶液。将反应混合物于室温在N2下搅拌过夜。然后冷却至0℃，加入水和CH2Cl2。分离各层，将水层用CH2Cl2反萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水中和，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:1至环己烷/EtOAc1:3至EtOAc)，得到预期化合物。Rf,TLC(EtOAc)=0.6；MS(LC-MS):552.1[M+H]+,574.2[M+Na]+,550.2[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.98min。
[2967] 实施例436：(2S,4S)-4-羟基甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)
[2968]
[2969] 向(3S,5S)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-5-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(实施例353)(88mg,0.165mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2M在THF中的硼氢化锂(0.18mL,0.36mmol)，将反应混合物于室温在N2气氛下搅拌2h。完成后，将混合物用盐水淬灭，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行15min,CH3CN和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。Rf,TLC(CH2Cl2/MeOH90:10)=0.65；MS(LC-MS):506.2[M+H]+,1011.4[2M+H]+,504.2[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.62min。
[2970] 实施例437：(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(3-溴-5-氨甲酰基-苯基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[2971]
[2972] 向3-溴-5-{[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸(实施例159)(100mg,0.188mmol)、氯化铵(12mg,0.225mmol)和HBTU(107mg,0.282mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(64μl,0.374mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌7h。将反应混合物倾入水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水洗涤(x2)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(C18-ODB,5μm,19x50mm,waters，洗脱剂:CH3CN/H2O+0.1%HCOOH流速:20mL/min,标准的20%方法)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。TLC,Rf(EtOAc)=0.3；MS(LC-MS):531/533[M+H]+,553/555[M+Na]+,529/531[M-H]-；tR(HPLC条件a):2.79min。
[2973] 实施例438：(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[3-氯-2-氟-5-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-苄基酰胺]
[2974]
[2975] 向3-({[(2S,4R)-1-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-5-氯-4-氟-苯甲酸(实施例144)(30mg,0.06mmol),2-甲氧基乙 胺(5mg,0.07mmol)和HATU(33mg,0.09mmol)在DMF(1mL)中的 混合物中 加入DIPEA(0.04mL,0.23mmol)，将所得溶液于室温在氮气下搅拌。将粗产物未经水后处理 经RP- 制 备 型 HPLC纯 化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm,5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40ml/min)，得到标题化合物。
MS(LC-MS):577.0[M]+；tR(HPLC条件c):3.95min。
MS(LC-MS):577.0[M]+；tR(HPLC条件c):3.95min。
[2976] 实施例439：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-异丙基-异噁唑-5-基)-酰胺]
[2977]
[2978] 如流程D5的步骤B和C中所述使用(S)-2-(3-异丙基-异噁唑-5-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物。MS(LC-MS):425.2[M+H]+,447.1[M+Na]+,871.3[2M+Na]+,423.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.06min。
[2979] (S)-2-(3-异丙基-异噁唑-5-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2980] 向Boc-L-脯氨酸(150mg,0.697mmol)、3-异丙基异噁唑-5-胺(88mg,0.697mmol)和HBTU(264mg,0.697mmol)在DMF(7mL)中的混合物中加入2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二吖磷英(BEMP)(201μl,0.697mmol)，将反应混合物于室温在氮气下搅拌48h。将混合物倾入HCl1N中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc7-3)，得到标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.6；MS(LC-MS):324.1[M+H]+,346.1[M+Na]+,669.2[2M+Na]+,322.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.42min。
[2981] 实施例440：(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-酰胺]
[2982]
[2983] 如为制备实施例439所述在3个步骤中制得标题化合物。MS(LC/MS):459.1[M+H]+,481.1[M+Na]+,918.3[2M+H]+,940.2[2M+Na]+,457.1[M-H]-；tR(HPLC条件a):3.29min。
[2984] 流程D6:为制备实施例441:3-{2-[(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺所述的通用方案
[2985]
[2986] A.(S)-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2987] 根据流程D5步骤A中所述的通用方法制得标题化合物。TLC,Rf(环己烷/EtOAc1:1)=0.57；MS(LC/MS):397.1[M+Na]+,275.2[MH-Boc]+,373.3[M-H]-；tR(HPLC条 件a)3.81min。
[2988] 还可以使用二氯甲烷代替DMF。
[2989] B.(S)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[2990] 根据流程D5步骤B中所述的通用方法制得标题化合物，为TFA盐。MS(LC/MS):275.2[M+H]+,273.3[M-H]-；tR(HPLC条件a)2.47min。
[2991] C.实施 例441:3-{2-[(S)-2-(3-三氟甲 氧基-苯 基氨甲 酰基)-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[2992] 在氮气下将(S)-吡咯烷-2-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺TFA盐(59.3mg,0.153mmol，如流程D5步骤A和B中所述制得)、(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-乙酸(40mg,0.183mmol，如流程A8中所述制得)和HBTU(86.9mg,0.229mmol)溶于CH2Cl2(4mL)中，加入DIPEA(52.3μl,0.306mmol)，将反应混合物于室温搅拌5h。反应完成后加入1N HCl水溶液和EtOAc，分离各层，将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20%CH3CN/H2O2.5min,20-100%CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，在萃取纯的级分后，得到预期化合物。MS(LC/MS):475[M+H]+,497[M+Na]+；tR(HPLC条件a)3.47min。
哚-3-基)-乙酸(40mg,0.183mmol，如流程A8中所述制得)和HBTU(86.9mg,0.229mmol)溶于CH2Cl2(4mL)中，加入DIPEA(52.3μl,0.306mmol)，将反应混合物于室温搅拌5h。反应完成后加入1N HCl水溶液和EtOAc，分离各层，将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20%CH3CN/H2O2.5min,20-100%CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1%HCOOH的H2O流速:20mL/min)，在萃取纯的级分后，得到预期化合物。MS(LC/MS):475[M+H]+,497[M+Na]+；tR(HPLC条件a)3.47min。
[2993] 还可以使用DMF代替二氯甲烷。
[2994] 如果没有另外说明(参见表5末尾的说明)，则根据流程D6中为制备实施例441所述的通用方法从商购可得的结构单元制得以下实施例:
[2995] 表5:
[2996]
[2997]
[2998]
[2999]
[3000]
[3001]
[3002] (1)如部分A中所述制备步骤C中所用的(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基]-乙酸衍生物；(2)在步骤A中使用CH2Cl2代替DMF；(3)如部分C[流程]中所述制备步骤A中所用的取代的苄胺或苯胺衍生物；(4)在步骤B中使用在二噁烷中的HCl(4M/二噁烷)代替TFA；(5)根据流程D6步骤B和C中所述的通用方法从如步骤B[流程]中所述制得的取代的脯氨酸衍生物起始制得标题化合物；(6)在步骤C中使用DMF作为溶剂。
[3003] 实 施 例466:3-{2-[(2S,3S,4S)-3- 氨 基 -2-(3-氯 -2-氟 -苄 基 氨 甲 酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[3004]
[3005] 根 据 流 程D6从(2S,3S,4S)-3-叠 氮 基 -2-(3-氯-2-氟 -苄 基 氨 甲 酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B19中描述)起始，随后如为制备实施例411(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)所述将叠氮化物还原而制得标题化合 物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH95/5)=0.3；MS(LC-MS):490[M+H]+,488[M-H]-；tR(HPLC 条 件f):1.42min。
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)所述将叠氮化物还原而制得标题化合 物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH95/5)=0.3；MS(LC-MS):490[M+H]+,488[M-H]-；tR(HPLC 条 件f):1.42min。
[3006] 实施例467:3-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[3007]
[3008] 将(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-5-基甲酯(65mg,0.084mmol)和NaOH1N(0.5mL,0.5mmol)在THF(0.4mL)/水(40μL)中的溶液于室温搅拌1h。加入水和CH2Cl2，分离各层，将水层用CH2Cl2反萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)。将EtOAc和饱和NaHCO3水溶液加入合并的纯化的级分中，分离各层，将水层用EtOAc反萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到预期物质。
[3009] TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH4-1)=0.35；MS(UPLC/MS):499.4/501.4[M+H]+,521.3/523.3[M+Na]+,543.3/545.2；tR(HPLC条件f):1.75min。
[3010] (1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-5-基甲酯
[3011] 如 下 所 述 制 得 标 题 化 合 物 (N,O双 酰 化 )：根 据 流 程 D6 从(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(如步骤B流程B28中所述制得)，在步骤B中使用4N在二噁烷
中的HCl代替TFA(46.2mg,0.14mmol)，使用(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸
(60.2mg,0.28mmol)、HBTU(105mg,0.28mmol)和DIPEA(94μl,0.55mmol)在CH2Cl2(1mL)中。
TLC,Rf(EtOAc)=0.25；MS(UPLC/MS):699.4/701.3[M+H]+,721.3/723.3[M+Na]+,743.4/745.5[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.05min。
中的HCl代替TFA(46.2mg,0.14mmol)，使用(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸
(60.2mg,0.28mmol)、HBTU(105mg,0.28mmol)和DIPEA(94μl,0.55mmol)在CH2Cl2(1mL)中。
TLC,Rf(EtOAc)=0.25；MS(UPLC/MS):699.4/701.3[M+H]+,721.3/723.3[M+Na]+,743.4/745.5[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.05min。
[3012] 实施例468:3-{2-[(2S,4S)-4-氨基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[3013]
[3014] 将3-{2-[(2S,4S)-4-叠 氮 基-2-(3-氯-2- 氟-苄 基 氨 甲酰 基 )-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺(80mg,0.161mmol)在MeOH(8mL)中的溶液经Pd/C10%(8mg,10%w/w)于室温(1个大气压)氢化。将反应混合物通过0.45微米过滤器过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(LC/MS):472[M+H]+；tR(HPLC条件b)2.94min。
[3015] 3-{2-[(2S,4S)-4-叠 氮 基 -2-(3-氯 -2- 氟- 苄 基 氨 甲 酰 基 )-吡 咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[3016] 如流程D6中所述使用(2S,4S)-4-叠氮基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯制得标题化合物。TLC,Rf(EtOAc)=0.4；MS(UPLC/MS):583.5/585.4[M+H]+,600.5/602.7[M+NH4]+,605.5/607.4[M+Na]+,627.4/629.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f)2.20min。
[3017] 实施例469:3-{2-[5-(3-氯-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[3018]
[3019] 将2-[2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-3-(3-氯-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.03mmol)在4N在二噁烷中的HCl(69.4μl,0.278mmol)中的溶液在23℃搅拌1h。将粗物质直接经制备型HPLC纯化(Waters SunFireC18ODB5um,19x50,5-100%CH3CN/H2O/15min,100%CH3CN/2.5min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质。MS(LC-MS):440[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.49min。
[3020] 2-[2-(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-3-(3-氯-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯
[3021] 如流程D6中所述使用3-(3-氯-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(使用在流程B5中为制备3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-吡唑烷-1-甲酸叔丁酯所述的类似的方法制备)制得标题化合物。
[3022] 实施例470:3-{2-[(2S,4S)-4-氨基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲 酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[3023]
[3024] 根据流程D6从(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如流程B15所述制得)起始，使用DMF作为溶剂，随后如为制备实施例411所述将叠氮化物还原而制得标题化合物。MS(LC-MS):504/506[M+H]+；
tR(HPLC条件f):1.42min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120,-152。
tR(HPLC条件f):1.42min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120,-152。
[3025] 实施例471:3-{2-[(2S,4S)-4-氨基甲基-2-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-吲哚-1-甲酸酰胺
[3026]
[3027] 根据流程D6从(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2,6-二氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用如为流程B15中的(2S,4R)-4-叠氮基甲
基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的类似的方案制得)起始，使用DMF作为溶剂，随后如为制备实施例411所述将叠氮化物还原而制得标题化合物。MS(UPLC-MS):522/524[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.47min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-117(2F),-150。
基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述的类似的方案制得)起始，使用DMF作为溶剂，随后如为制备实施例411所述将叠氮化物还原而制得标题化合物。MS(UPLC-MS):522/524[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.47min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-117(2F),-150。
[3028] 实施例472:3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺
[3029]
[3030] 将在5.6M 二甲 胺在 EtOH中的 溶液 (1mL)中的 甲 磺酸2-(1-氨 甲 酰基-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基 氨甲酰 基)-2-氮杂-二 环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酯在微波瓶中密封，在70℃加热
2h(Emrys Optimizer；Personal Chemistry)。通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应混合物淬灭，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。然后将粗残余物经捕获-释放纯化(SCX Tosic Acid-1g，来自Silicycle；洗脱剂MeOH(10mL)至2M在MeOH(10mL)中的氨)，得到预期物质，将其在Et2O中沉淀。MS(UPLC/MS):556.5/558.5[M+H]+,600.4/602.5[M+HCOO]-；
tR(HPLC条件f):1.46min。
2h(Emrys Optimizer；Personal Chemistry)。通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应混合物淬灭，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。然后将粗残余物经捕获-释放纯化(SCX Tosic Acid-1g，来自Silicycle；洗脱剂MeOH(10mL)至2M在MeOH(10mL)中的氨)，得到预期物质，将其在Et2O中沉淀。MS(UPLC/MS):556.5/558.5[M+H]+,600.4/602.5[M+HCOO]-；
tR(HPLC条件f):1.46min。
[3031] 甲磺酸2-(1-氨甲酰基-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-5-基氧基)-乙酯
[3032] 在0℃向实施例453:3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-(2-羟基-乙氧基)-吲哚-1-甲酸酰胺(45mg,0.08mmol)和Et3N(56μl,0.41mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(31μl,0.41mmol)，将白色混悬液于室温在氮气下搅拌过夜。加入Et3N(56μl,0.41mmol)和甲磺酰氯(31μl,0.41mmol)，将混合物进一步搅拌1.5h以完成反应。通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应混合物淬灭，用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸发。将粗残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂:EtOAc至EtOAc/丙酮1-1)。TLC,Rf(EtOAc)=0.2；MS(UPLC/MS):607.4/609.3[M+H]+,629.2/631.2[M+Na]+,562.2/564.1[M-CONH2]-,651.3/653.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.88min。
[3033] 实施例473：(1-氨甲酰基-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸
[3034]
[3035] 将(1-氨甲酰基-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二 环[3.1.0]己-2- 基]-2-氧 代-乙 基}-1H-吲 哚-6-基 )-乙酸 叔 丁 酯(265mg,0.46mmol)和TFA(1.05mL,23.5mmol)在CH2Cl2(4.8mL)中的溶液于室温搅拌3h。将反应混合物浓缩，溶于EtOAC中，加入环己烷直至沉淀形成，过滤。进一步经三甲基氨基丙基柱纯化(Mega Bond Elut-SAX,1g6mL,来自Varian)(洗脱剂:CH3CN10mL然后0.1N在CH3CN中的HCl10mL)，得到固体，将其在Et2O中沉淀。MS(UPLC):527.4/529.5[M+H]+,544.
4/546.3[M+NH4]+,571.3/573.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.74min。
4/546.3[M+NH4]+,571.3/573.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.74min。
[3036] (1-氨甲酰基-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸叔丁酯
[3037] 根据流程D6中描述的方案使用6-叔丁氧基羰基甲基-1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙酸(如部分A中所述制得)和(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如流程B13中所述制得)制得标题化合物。
TLC,Rf(EtOAc)=0.2；MS(UPLC):549.3/551.2[M+H]+,593.2/595.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.70min。
TLC,Rf(EtOAc)=0.2；MS(UPLC):549.3/551.2[M+H]+,593.2/595.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.70min。
[3038] 实施例474:3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-6-(2-羟基-乙基)-吲哚-1-甲酸酰胺
[3039]
[3040] 在氮气气氛下向(1-氨甲酰基-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯(35mg,0.047mmol)在THF(0.25mL)中的溶液中加入LiBH4(2M在THF中，47μl,0.094mmol)，将反应混合物于室温搅拌2h。再次加入LiBH4(2M在THF中，47μl,0.094mmol)，将混合物于室温进一步搅拌2h，然后倾入NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取两次，干燥(Na2SO4)，将溶剂在真空下除去。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:20%至100%(CH3CN/MeOH1-4)/H2O进行15min,(CH3CN/MeOH1-4)和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质，为白色粉末。TLC,Rf(EtOAc)=0.25；
MS(UPLC/MS):513.4/515.5[M+H]+,530.5/532.7[M+NH4]+,557.4/559.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.74min。
MS(UPLC/MS):513.4/515.5[M+H]+,530.5/532.7[M+NH4]+,557.4/559.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.74min。
[3041] (1-氨甲酰基-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯
[3042] 向实施例473：(1-氨甲酰基-3-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸 (98mg,0.18mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中 的 混 悬 液 中 加 入 (40mg,0.195mmol)、DMAP(2.2mg,0.018mmol)和MeOH(7.17μl,0.177mmol)，将混合物于室温在氮气下搅拌1.5h。将混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质溶于MeOH中，过滤。将滤液浓缩，经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm， 洗 脱 剂 :20% 至 100%(CH3CN/MeOH1-4)/H2O 进 行
22.5min,(CH3CN/MeOH1-4)和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)。TLC,Rf(EtOAc)=0.35；
MS(UPLC/MS):541.4/543.4[M+H]+,558.5/560.5[M+NH4]+,563.4/565.0[M+Na]+,585.3/58
7.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.92min。
22.5min,(CH3CN/MeOH1-4)和含0.1%HCOOH的H2O，流速:20mL/min)。TLC,Rf(EtOAc)=0.35；
MS(UPLC/MS):541.4/543.4[M+H]+,558.5/560.5[M+NH4]+,563.4/565.0[M+Na]+,585.3/58
7.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.92min。
[3043] 流程D7:实施例475:1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺的制备
[3044]
[3045] A.(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[3046] 向(1R,3S,5R)-2- 氮 杂- 二 环[3.1.0] 己 烷-2,3- 二 甲 酸 2-叔 丁 酯(4g,17.6mmol)、3- 氯 -2- 氟 苄 胺 (3.09g,19.36mmol) 和 HBTU(10.01g,26.4mmol) 在CH2Cl2(88mL)中的混合物中加入DIPEA(6.03mL,35.2mmol)，将所得黄色溶液于室温在氮气下搅拌。将反应混合物倾入HCl1N中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3中和，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经快速色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc1-9)，得到预期物质，为白色固体。TLC,Rf(EtOAc)=0.75；MS(LC/MS):391.1/393.1[M+Na]+,269.0/271.0[MH-Boc]+,413.0/415.1[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f)2.1min。
[3047] 还可以使用DMF代替二氯甲烷。
[3048] B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3049] 向(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己 烷 -2-甲 酸 叔 丁 酯 (6.35g,17.22mmol)在 CH2Cl2(60mL)中 的 溶 液 中 加 入TFA(13.18mL,172mmol)，将溶液于室温搅拌3h。将粗反应混合物在真空下浓缩，加入Et2O，将白色沉淀滤出，得到预期化合物，为TFA盐。MS(LC/MS):287.0[M+H]+,285.1[M-H]-；
tR(HPLC条件f)1.27min。
tR(HPLC条件f)1.27min。
[3050] C.实施例475:1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺
[3051] 将(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐(70.2mg,0.183mmol)、(3-氨甲酰基-吲哚-1-基)-乙酸[1016689-54-5](40.0mg,0.183mmol)、HBTU(104mg,0.275mmol) 和 DIPEA(0.128mL,0.733mmol) 在CH2Cl2(8mL)中的混合物于室温搅拌60h。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释，将溶液用0.1N HCl洗涤两次。将水层中形成的沉淀滤出，用CH2Cl2洗涤，在真空下干燥，得到标题产物，为白色固体。MS(LC/MS):469[M+H]+,491[M+Na]+；tR(HPLC条件b):3.56min。
[3052] 或者，对于含碱性基团的最终化合物而言，将纯的HPLC级分用饱和Na2CO3水溶液中和，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到作为游离碱的预期物质。
[3053] 如果没有另外提及(参见表6末尾的说明)，则根据流程D7中为制备实施例475所述的通用方法从商购可得的结构单元制得以下实施例:
[3054] 表6:
[3055]
[3056]
[3057]
[3058]
[3059]
[3060]
[3061]
[3062]
[3063]
[3064]
[3065]
[3066]
[3067]
[3068]
[3069]
[3070]
[3071]
[3072]
[3073]
[3074]
[3075]
[3076] (1)如部分C中所述制备步骤A中使用的取代的苄胺或苯胺衍生物；(2)在步骤B中使用HCl(4M在二噁烷中)代替TFA；(3)根据流程D6步骤B和C中所述的通用方法从如步骤B[流程]中所述制得的取代的脯氨酸衍生物起始制得标题化合物；(4)如流程D7中所述使用(3-氨甲酰基-吲哚-1-基)-乙酸衍生物或(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酸衍生物(如部分A中所述制得)制备化合物；(5)在步骤C中使用DMF代替CH2Cl2；(6)在步骤C中使用HATU作为偶联试剂。
[3077] 实施例569：(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-乙氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3078]
[3079] 根据流程D7从(2S,3S,4S)-4-氟-3-乙氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(如流程B24中所述在步骤B中使用乙基碘代替碘代甲烷制备)制得标题化合物。MS(UPLC-MS):518[M+H]+,562[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.11min。
[3080] 实施例570：(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺
[3081]
[3082] 根据流程D7从如流程B24中所述在步骤D中使用(R)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺制得的(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺而制得标题化合物。MS(UPLC-MS):562[M+HCOO]-,518[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.11min。
[3083] 实施例571：(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺
[3084]
[3085] 根据流程D7从如流程B24中所述在步骤D中使用(S)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙胺制得的(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺而制得标题化合物。MS(UPLC-MS):562[M+HCOO]-,518[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.09min。
[3086] 实施例572：(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺
[3087]
[3088] 根据流程D7从(2S,3S,4S)-2-[1-(3-氯-苯基)-环丙基氨甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用如流程B24中所述的相同的方案在步骤D中使用1-(3-氯-苯基)-环丙胺制备)制得标题化合物。1-(3-氯-苯基)-环丙胺的制备在部分C中描述。MS(UPLC-MS):556[M+HCOO]-,512[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.05min。
[3089] 实施例573：(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-酰胺
[3090]
[3091] 根据流程D7从(2S,3S,4S)-2-[1-(3-氯-苯基)-环丙基氨甲酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用如流程B24中所述的相同的方案在步骤D中使用1-(4-氯-苯基)-环丙胺制备)制得标题化合物。1-(4-氯-苯基)-环丙胺的制备在部分C中描述。MS(UPLC-MS):556[M+HCOO]-,512[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.05min。
[3092] 实 施 例574:1-{2-[(2S,3S,4S)-3- 氨 基 -2-(3-氯 -2-氟 -苄 基 氨 甲 酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺
[3093]
[3094] 根 据 流 程D7从(2S,3S,4S)-3-叠 氮 基 -2-(3-氯-2-氟 -苄 基 氨 甲 酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B19中描述)，随后如为制备实施例411(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)所述将叠氮化物还原而制得标题化合 物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH95/5)=0.2；MS(LC-MS):490[M+H]+,488[M-H]-；tR(HPLC 条 件f):1.46min。
哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)所述将叠氮化物还原而制得标题化合 物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH95/5)=0.2；MS(LC-MS):490[M+H]+,488[M-H]-；tR(HPLC 条 件f):1.46min。
[3095] 实施例575：(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3-氨基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3096]
[3097] 根据流程D7从(2R,3S,4R)和(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲 酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的比例2:1的混合物(如流程B22中所述制得)起始，随后使用为实施例396制备所述的方案进行Fmoc脱保护而制得标题化合物。将区域异构体经制备型HPLC分离，得到标题化合物:MS(UPLC-MS):4
89[M+H]+,533[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.62min。
89[M+H]+,533[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.62min。
[3098] 实施例576：(2R,3S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氨基-3-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3099]
[3100] 根据流程D7从(2R,3S,4R)和(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲 酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的比例2:1的混合物(如流程B22中所述制得)起始，随后使用为制备实施例396所述的方案进行Fmoc脱保护而制得标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH 95/5)=0.26；MS(UPLC-MS):489[M+H]+,533[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.63min。
[3101] 实施例577:1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-5-羟基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺
[3102]
[3103] 向冷却至0℃的5-苄氧基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(实施例503)
(148mg,0.255mmol)在TFA(2.5mL)中的混悬液中加入茴香硫醚(0.301mL,2.55mmol)，将反应混合物于室温搅拌3h。将挥发物减压蒸发，将残余物混悬于饱和NaHCO3水溶液中，随后在真空下冷冻干燥。将残余物混悬于少量甲醇中，将固体滤出。将滤液经制备型HPLC纯化(Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min,20-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):491[M+H]+；983[2M+H]+；tR(HPLC，条件b):3.75min。
(148mg,0.255mmol)在TFA(2.5mL)中的混悬液中加入茴香硫醚(0.301mL,2.55mmol)，将反应混合物于室温搅拌3h。将挥发物减压蒸发，将残余物混悬于饱和NaHCO3水溶液中，随后在真空下冷冻干燥。将残余物混悬于少量甲醇中，将固体滤出。将滤液经制备型HPLC纯化(Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min,20-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):491[M+H]+；983[2M+H]+；tR(HPLC，条件b):3.75min。
[3104] 实施例578:1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-羟基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺
[3105]
[3106] 以 上 文 如 对 实 施 例 577 所 述 的 类 似 的 方 式 由 (6- 苄 氧基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(实施例529)(220mg,0.379mmol)制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):491[M+H]+；tR(HPLC条件b):3.76min。
[3107] 实 施 例 579：(2S,4R)-1-[2-(3- 乙 酰 基 -5-羟 基 -吲 哚-1- 基)- 乙 酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3108]
[3109] 以如对实施例577所述的类似的方式由(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(实施例508)(167mg,0.288mmol)制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):490[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.03min。
[3110] 实 施 例 580：(2S,4R)-1-[2-(3- 乙 酰 基 -5-羟 基 -吲 哚-1- 基)- 乙 酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3111]
[3112] 以上文如对实施例577所述的类似的方式由(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(57.0mg,0.096mmol)、TFA(3mL)和茴香硫醚(0.114mL,0.960mmol)制得标题化合物。固体。
MS(LC/MS):504[M+H]+；tR(HPLC，条件k):3.22min。
MS(LC/MS):504[M+H]+；tR(HPLC，条件k):3.22min。
[3113] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3114] 如流程D7中所述从(3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酸(如部分A中所述制得)起始在步骤C中使用DMF代替CH2Cl2制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):594[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.89min。
[3115] 实施例581：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3116]
[3117] 以上文如对实施例577所述的类似的方式由(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(79.0mg,0.138mmol)、TFA(3mL)和茴香硫醚(0.163mL,1.38mmol)制得标题化合物。固体。MS(LC/MS):484[M+H]+；tR(HPLC，条件k):3.18min。
[3118] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3119] 如流程D7中所述从(3-乙酰基-5-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酸(如部分A中所述制得)起始在步骤C中使用DMF代替CH2Cl2制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):574[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.88min。
[3120] 实 施 例 582：(2S,4R)-1-[2-(3- 乙 酰 基 -6-羟 基 -吲 哚-1- 基)- 乙 酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3121]
[3122] 以上文如对实施例577所述的类似的方式由(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(96.0mg,0.137mmol)、TFA(2mL)和茴香硫醚(0.162mL,1.374mmol)制得标题化合物。固体。
MS(LC/MS):504[M+H]+；tR(HPLC，条件k):3.26min。
MS(LC/MS):504[M+H]+；tR(HPLC，条件k):3.26min。
[3123] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3124] 如流程D7中所述从(3-乙酰基-6-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酸(如部分A中所述制得)起始在步骤C中使用DMF代替CH2Cl2制得标题化合物。固体。MS(LC/MS):594[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.94min。
[3125] 实 施 例 583：(2S,4R)-1-[2-(3- 乙 酰 基 -6-羟 基 -吲 哚-1- 基)- 乙 酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3126]
[3127] 以如对实施例577所述的类似的方式由(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(实施例534)(100mg,0.172mmol)制得标题化合物。白色固体。MS(LC/MS):490[M+H]+,512[M+Na]+；
tR(HPLC条件k):3.15min。
tR(HPLC条件k):3.15min。
[3128] 实施例584：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3129]
[3130] 以如对实施例577所述的类似的方式由(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-6-苄氧基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(实施例536)(360mg,0.527mmol)制得标题化合物。固体。MS(LC/MS):484[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.21min。
[3131] 实施例585:1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺
[3132]
[3133] 将1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-羟基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(实施例578)(148mg,0.283mmol)在DMSO(3mL)中的溶液用Cs2CO3(0.28g,0.85mmol)处理。将混合物于室温搅拌5min，随后加入5-(氯甲基)-1H-四唑(35mg,0.098mmol)，于室温搅拌36h。通过加入1N HCl将反应混合物中和。然后将水加入混合物中以形成沉淀。将固体物质滤出，用水洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为固体。MS(LC/MS):573[M+H]+；tR(HPLC条件k):2.92min。
[3134] 实施例586：(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰 基-6-(1H-四唑-5-基 甲氧基 )-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3135]
[3136] 以上文如对实施例585所述的类似的方式由(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(实施例583)(60.0mg,0.122mmol)、碳 酸 铯(120mg,0.367mmol)和5-(氯 甲 基)-1H-四唑(44.0mg,0.366mmol)在DMSO(2.5mL)中制得标题化合物。固体。MS(LC/MS):572[M+H]+；
tR(HPLC条件k):3.23min。
tR(HPLC条件k):3.23min。
[3137] 实施例587：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3138]
[3139] 将(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(实施例584)(80.0mg,0.165mmol)在DMSO(2mL)中的溶液用碳酸铯(162mg,0.496mmol)处理。于室温搅拌5min后，加入5-(氯甲基)-1H-四唑(21.0mg,0.174mmol)，于室温继续搅拌36h。通过加入1N HCl将混合物中和，用水稀释，用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用水(2x)和盐水洗涤。将所得混悬液经分相器过滤，浓缩。将过滤的固体用甲醇研磨，滗出，在真空下干燥，得到标题化合物。将滤液经制备型HPLC纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18,5μm,40x250mm，流速:40mL/min，洗脱剂:20-100% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含0.1% TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到第二批标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):566[M+H]+；
tR(HPLC条件k):3.22min。
tR(HPLC条件k):3.22min。
[3140] 实施例588：(2S,4R)-1-[2-(3- 乙酰基-5-甲氧基-吲哚-1-基)-乙 酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3141]
[3142] 将(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(实施例579)(28.0mg,0.057mmol)在DMSO(2mL)中的溶液用氢氧化钾(15.0mg,0.257mmol)处理。将混合物于室温搅拌5min，随后加入碘代甲烷(0.006mL,0.089mmol)，于室温搅拌60h。将反应混合物在水和CH2Cl2之间分配，将水层用CH2Cl2萃取(2x)。将合并的有机物用盐水(3x)洗涤，干燥(分相器)，减压浓缩。将粗产物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,19x50mm，流速:20mL/min，洗脱剂:5-100% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含0.1% TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为固体。MS(LC/MS):504[M+H]+,526[M+Na]+；tR(HPLC条件k):3.38min。
[3143] 实施例589：(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3144]
[3145] 将(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(实施例579)(60.0mg,0.122mmol)在DMSO(2.5mL)中的溶液用碳酸铯(160mg,0.490mmol)处理。于室温搅拌5min后，将2-(溴甲基)吡啶(31.0mg,0.122mmol)加入反应混合物中，于室温继续搅拌16h。然后将水加入混合物中以形成固体沉淀，将其滤出，用水洗涤，在真空下干燥。经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:20-100% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):580/581[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.00min。
[3146] 实施例590：(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3147]
[3148] 根据为制备实施例589(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺所述的方法，从(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸
3-氯-2-氟-苄基酰胺(实施例579)(23.0mg,0.047mmol)、碳酸铯(61mg,0.188mmol)和
2-(氯甲基)嘧啶(0.012mg,0.070mmol)在DMSO(2mL)中制得标题化合物。白色固体。
MS(LC/MS):582/583[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.19min。
3-氯-2-氟-苄基酰胺(实施例579)(23.0mg,0.047mmol)、碳酸铯(61mg,0.188mmol)和
2-(氯甲基)嘧啶(0.012mg,0.070mmol)在DMSO(2mL)中制得标题化合物。白色固体。
MS(LC/MS):582/583[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.19min。
[3149] 实施例591:1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺
[3150]
[3151] 将1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-羟基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(实施例578)(50mg,0.102mmol)在DMSO(1mL)中的溶液用KOH(26.0mg,0.458mmol)处理。将混合物于室温搅拌5min，随后加入(2-溴乙基)甲基醚(0.015mL,0.158mmol)，于室温搅拌2h。将混合物在水和CH2Cl2之间分配，将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机物用盐水(3x)洗涤，干燥(分相器)，减压浓缩。经制备型HPLC纯化(SunFire C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:20-100% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含0.1% TFA的H2O，流速:40mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS:549[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.17min。
[3152] 实施例592：(3-氨甲酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯
[3153]
[3154] 将1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-羟基-1H-吲哚-3-甲酸酰胺(实施例578)(140mg,0.285mmol)在DMSO(3mL)中的溶液用Cs2CO3(0.28g,0.85mmol)处理。将混合物于室温搅拌5min，随后加入2-溴乙酸甲酯(0.039mL,0.428mmol)，于室温搅拌4h。将混合物在水和CH2Cl2之间分配，有机相用盐水洗涤两次(将合并的含水洗涤液过滤，将由此所得固体在真空下干燥，得到标题化合物的等分试样)，干燥(分相器)，减压浓缩。经制备型HPLC纯化(SunFire C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:20-100% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含0.1% TFA的H2O，流速:40mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS:563[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.17min。
[3155] 实施例593：(3-氨甲酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸
[3156]
[3157] 向(3-氨甲酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯(实施例592)(18mg,0.032mmol)在THF(2mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH(0.064mL)，随后于室温搅拌4h。将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。通过加入1N HCl将水相调节至pH=2，随后用CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机物干燥(分相器)，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体。MS:549[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.74min。
[3158] 实施例594:1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-6-(2-羟基-乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酰胺
[3159]
[3160] 向 (3- 氨 甲 酰 基 -1-{2-[(2S,4R)-2-(3- 氯 -2- 氟 - 苄 基 氨 甲 酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基)-乙酸甲酯(实施 例592)(30.0mg,0.049mmol) 在THF(1mL)中 的 溶 液 中 加 入LiBH4(2M在THF 中；
0.049mL,0.098mmol)，于室温继续搅拌2h。将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配，将水层用CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机物干燥(分相器)，减压浓缩。经制备型HPLC纯化(SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:5-100% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含
0.1% TFA的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物，为白色固体。
MS:535[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.72min。
0.049mL,0.098mmol)，于室温继续搅拌2h。将反应混合物在CH2Cl2和水之间分配，将水层用CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机物干燥(分相器)，减压浓缩。经制备型HPLC纯化(SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm，洗脱剂:5-100% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含
0.1% TFA的H2O，流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期化合物，为白色固体。
MS:535[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.72min。
[3161] 实 施 例595：(3- 乙 酰基 -1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟 -苄 基 氨 甲 酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸
[3162]
[3163] 向(3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯(实施例549)(200mg,0.366mmol)在THF(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入1N NaOH(1.46mL,1.46mmol)，将反应混合物于室温搅拌60h。将混合物在乙醚和水之间分配。分离各层，通过加入1N HCl溶液将水相调节至pH=2以形成沉淀。将固体滤出，用水和乙醚洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为固体。MS(LC/MS):532[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.19min。
[3164] 实施例596：(3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸
[3165]
[3166] 以 如 对 实 施 例 596 所 述 的 类 似 的 方 式 由 (3- 乙 酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基 氨甲酰 基)-2-氮杂-二环 [3.1.0]
己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯(实施例545)(200mg,0.370mmol)制得标题化合物。固体。MS(LC/MS):526[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.24min。
己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基)-乙酸甲酯(实施例545)(200mg,0.370mmol)制得标题化合物。固体。MS(LC/MS):526[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.24min。
[3167] 实 施 例 597:3-乙 酰 基 -1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯 -2-氟- 苄 基 氨 甲 酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸
[3168]
[3169] 以 如 对 实 施 例 596 所 述 的 类 似 的 方 式 由 3- 乙 酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(实施例542)(200mg,0.370mmol)制得标题化合物。固体。
MS(LC/MS):518[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.14min。
MS(LC/MS):518[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.14min。
[3170] 实施例598:3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸
[3171]
[3172] 实 施 例 599:3-乙 酰 基 -1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯 -2-氟- 苄 基 氨 甲 酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸
[3173]
[3174] 以 如 对 实 施 例 596 所 述 的 类 似 的 方 式 由 3- 乙 酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(实施例548)(70mg,0.128mmol)制得标题化合物。固体。MS(LC/MS):532[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.34min。
[3175] 实施例600：(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2-氟-苄基酰胺)
[3176]
[3177] 以如对实施例595所述的类似的方式由(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(如流程D7中所述从3-乙酰基-1-羧甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(在部分C中描述)进行制备)和(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(在流程B24中描述)起始制得标题化合物。MS(UPLC-MS):548[M+H]+,592[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.84min。
烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(在流程B24中描述)起始制得标题化合物。MS(UPLC-MS):548[M+H]+,592[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.84min。
[3178] 实施例601:3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-7-甲酸
[3179]
[3180] 向 3- 乙 酰 基 -1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苄 基 氨 甲 酰基)-2-氮 杂 -二 环[3.1.0] 己-2-基 ]-2-氧 代- 乙 基}-1H- 吲 哚-7-甲 酸 甲酯(实施例541)(110mg,0.209mmol)在THF(3mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入2NLiOH(1.05mL,2.09mmol)。将反应混合物于室温继续搅拌18h。加入1N HCl溶液调节至pH=2-3，将所得水性混悬液过滤。将固体用水洗涤，然后在真空下干燥。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:20-100% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含0.1% TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):512[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.34min。
[3181] 实施例602:4-(3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基甲基)-苯甲酸
[3182]
[3183] 以 如 对 实 施 例 596 所 述 的 类 似 的 方 式 由 4-(3- 乙 酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧
代-乙基}-1H-吲哚-6-基 氧基甲基)-苯 甲酸甲酯(37.0mg,0.058mmol)和1N
NaOH(0.928mL,0.928mmol)在THF(5mL)和水(0.5mL)中制得标题化合物。固体。MS(LC/MS):624/626[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.48min。
代-乙基}-1H-吲哚-6-基 氧基甲基)-苯 甲酸甲酯(37.0mg,0.058mmol)和1N
NaOH(0.928mL,0.928mmol)在THF(5mL)和水(0.5mL)中制得标题化合物。固体。MS(LC/MS):624/626[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.48min。
[3184] 4-(3-乙酰基-1-{2-[(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-6-基氧基甲基)-苯甲酸甲酯
[3185] 将(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-羟基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(实施例583)(60.0mg,0.122mmol)在DMSO(2.5mL)中的溶液用碳酸铯(160mg,0.490mmol)处理。于室温搅拌5min后，加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(28.0mg,0.122mmol)，将反应物于室温搅拌1h。将混合物用1N HCl中和，用水稀释以形成沉淀。将固体滤出，用水洗涤，在真空下干燥。将粗产物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流 速:40mL/min，洗 脱剂 :20-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):639[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.82min。
100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):639[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.82min。
[3186] 实施例603:3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-5-甲酸
[3187]
[3188] 向3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(141mg,0.268mmol)在THF(3mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入2N LiOH(1.07mL,2.14mmol)。将反应混合物在
50℃继续搅拌60h。冷却至室温后，加入1N HCl溶液调节至pH=2-3，将所得水性混悬液用CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机物干燥(分相器)，减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:20-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):512[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.33min。
50℃继续搅拌60h。冷却至室温后，加入1N HCl溶液调节至pH=2-3，将所得水性混悬液用CH2Cl2萃取(3x)。将合并的有机物干燥(分相器)，减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:20-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):512[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.33min。
[3189] 3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
[3190] 如流程D7中所述从3-乙酰基-1-羧甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(如部分A中所述制得)起始，通过使用DMF代替CH2Cl2制得标题化合物。固体。MS(LC/MS):526[M+H]+,548[M+Na]+；tR(HPLC条件k):3.54min。
[3191] 实施例604：(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-羟基甲基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3192]
[3193] 向冷却至0℃的(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-三异丙基甲硅烷氧基甲基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(50.0mg,0.057mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中，0.057mL,0.057mmol)，继续搅拌3h。用饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭，随后加入EtOAc。分离各层，将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物用水(1x)和盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:20% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含0.1% TFA的H2O)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物，为白色固体。MS(LC/MS):504[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.10min。
[3194] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-三异丙基甲硅烷氧基甲基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3195] 如流程D7中所述从(3-乙酰基-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(如流程A14中所述制得)起始，通过使用DMF代替CH2Cl2制得标题化合物。黄色蜡状物。MS(LC/MS):683[M+Na]+；tR(HPLC条件k):4.72min。
[3196] 实施例605:3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸
[3197]
[3198] 向在THF-MeOH-H2O(比例2:1:1；1mL)中的3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(实施例523)(35.0mg,0.066mmol)中加入LiOH.H2O(2.76mg,0.066mmol)。将反应混合物于室温搅拌4h。将挥发物蒸发，将残余物溶于水中，通过加入6M HCl溶液将其酸化至pH=1以形成沉淀，将沉淀过滤，在50℃在真空下干燥1h，得到标题化合物，为固体。
MS:518.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.26min。
MS:518.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.26min。
[3199] 实施例606:3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸
[3200]
[3201] 根据为制备3-[({(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸(实施例605)所述的方法，从3-[({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(实施例480)起始制得标题化合物。MS:512.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.41min。
[3202] 实施例607：(2S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3203]
[3204] 根据流程D7从(2S,4R)-4-叠氮基甲基-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在流程B15中描述)起始，在步骤C中使用DMF
作为溶剂，随后如为制备实施例411(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸
1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)所述进行叠氮化物还原而制得标题化合物。MS(UPLC-MS):503[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.60min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-117,-150。
作为溶剂，随后如为制备实施例411(2S,4S)-4-氨基甲基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸
1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]2-(3-氯-2,6-二氟-苄基酰胺)所述进行叠氮化物还原而制得标题化合物。MS(UPLC-MS):503[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.60min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-117,-150。
[3205] 实施例608：(2S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-甲基氨基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3206]
[3207] 根据流程D7从(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-[甲基-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如流程B6中所述制得)起始，随后如对实施例424所述进行Troc保护基的脱保护而制得标题化合物。经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,5% CH3CN/H2O2.5min,5-100% CH3CN/H2O进 行10min，CH3CN/含0.1% HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物(甲酸盐)。MS(UPLC-MS):487[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.60min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120。
[3208] 实施例609：(2S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3209]
[3210] 根据流程D7从(2S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-[(2-甲氧基-乙基)-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如流程B6中所述，在步骤B中使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替碘代甲烷进行制备)起始，随后如对实施例424所述进行Troc保护基的脱保护而制得标题化合物。经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,5% CH3CN/H2O2.5min,5-100% CH3CN/H2O进行10min，CH3CN/含0.1% HCOOH的H2O流速:20mL/min)，将纯化的级分冻干后，得到标题化合物(甲酸盐)。MS(UPLC/MS):531[M+H]+；tR(HPLC条件f):1.66min；19F NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-120。
[3211] 实施例610：(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3212]
[3213] 将(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-5-基甲酯(90mg,0.115mmol)和NaOH 1N(0.58mL,0.58mmol)在THF(0.55mL)/水(55μL)中的溶液于室温搅拌1h。加入水和CH2Cl2，分离各层，将水层用CH2Cl2反萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)。将EtOAc和饱和NaHCO3水溶液加入合并的纯化的级分中，分离各层，将水层用EtOAc反萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到预期物质。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9-1)=0.45；MS(UPLC/MS):499.
3/501.3[M+H]+,521.1/523.2[M+Na]+；tR(HPLC条件f):1.73min。
3/501.3[M+H]+,521.1/523.2[M+Na]+；tR(HPLC条件f):1.73min。
[3214] (3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-5-基甲酯
[3215] 根据流程D7步骤B和C从(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(如步骤B流程B28中所述制得)起始，在步骤B中使用4N在二噁烷中的HCl代替TFA，且在步骤C中使用2当量的(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸(在部分A中描述)而制得标题化合物(N,O双酰化)。经硅胶快速柱色谱法纯化(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH94-6)。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9-1)=0.48；
MS(UPLC/MS):699.4/701.3[M+H]+,743.4/745.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.05min。
MS(UPLC/MS):699.4/701.3[M+H]+,743.4/745.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.05min。
[3216] 实施例611：(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3217]
[3218] 根据为制备实施例610(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺所述的方法，使用(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酸代替(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酸在2个步骤中制得标题化合物。白色粉末。TLC,Rf(EtOAc)=0.05；MS(LC/MS):498/500[M+H]+,520/522[M+Na]+；tR(HPLC条件f):1.84min。
[3219] 实施例612：(1S,2S,5R)-3-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺
[3220]
[3221] 根据为制备实施例610(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺所述的方法，从(1S,2S,5R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(使用如流程B9中所述的类似的方案进行制备)和(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酸起始在2个步骤中制得标题化合物。白色粉末。TLC,Rf(EtOAc)=0.10；MS(UPLC/MS):498.3/500.4[M+H]+,542.4/544.3[M+HCOO]-；
tR(HPLC条件a):3.10min。
tR(HPLC条件a):3.10min。
[3222] 实施例613：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺
[3223]
[3224] 根据为制备实施例610(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺所述的方法，从(1R,3S,5R)-3-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(如流程B9中所述进行制备)起始在2个步骤中制得标题化合物。白色粉末。TLC,Rf(CH2/Cl2/EtOAc9:1)=0.70；MS(UPLC/MS):499.3/501.3[M+H]+,543.2/545.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.02min。
[3225] 实施例614：(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺
[3226]
[3227] 根据为制备实施例610(1R,3S,5S)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺所述的方法，从(2S,4R)-2-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨甲酰基]-4-氟-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(使用如流程B9中所述的类似的方案进行制备)起始在2个步骤中制得标题化合物。白色粉末。TLC,Rf(CH2/Cl2/EtOAc9:1)=0.60；
MS(UPLC/MS):519.3/521.3[M+H]+,563.3/565.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):2.96min。
MS(UPLC/MS):519.3/521.3[M+H]+,563.3/565.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):2.96min。
[3228] 实施例615：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(N,N-二甲基-甲脒基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3229]
[3230] 将HCl(气体)缓慢地通入在0℃冷却的(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-氰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(50mg,0.1mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中达3h。使反应混合物达到
室温，进一步搅拌1h。完成后，通入氩气以除去过量HCl，将反应混合物浓缩。将粗3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮 杂-二
环[3.1.0]己-2-基 ]-2-氧 代-乙 基}-1H-吲 哚-5-甲 亚 氨 酸 甲酯 (MS(UPLC/MS):525.3/527.3[M+H]+) 在 MeOH(2mL) 中 稀 释，加 入 二 甲 胺 (2M 在 MeOH 中，
0.26mL,0.524mmol)，将混合物回流过夜。将反应混合物浓缩，将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5μm,30x100mm,5-95%CH3CN/H2O,CH3CN和 含0.1%TFA的H2O流速:40ml/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质，为TFA盐。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1):0.65；MS(UPLC/MS):539.3/541.3[M+H]+,583.3/585.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条 件a):3.05min。
室温，进一步搅拌1h。完成后，通入氩气以除去过量HCl，将反应混合物浓缩。将粗3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮 杂-二
环[3.1.0]己-2-基 ]-2-氧 代-乙 基}-1H-吲 哚-5-甲 亚 氨 酸 甲酯 (MS(UPLC/MS):525.3/527.3[M+H]+) 在 MeOH(2mL) 中 稀 释，加 入 二 甲 胺 (2M 在 MeOH 中，
0.26mL,0.524mmol)，将混合物回流过夜。将反应混合物浓缩，将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5μm,30x100mm,5-95%CH3CN/H2O,CH3CN和 含0.1%TFA的H2O流速:40ml/min)，将纯化的级分冻干后，得到预期物质，为TFA盐。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1):0.65；MS(UPLC/MS):539.3/541.3[M+H]+,583.3/585.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条 件a):3.05min。
[3231] (1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-氰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3232] 根据流程D7从(3-乙酰基-5-氰基-吲哚-1-基)-乙酸(如部分C中所述制得)制得标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9-1)=0.40；MS(UPLC/MS):493.3/495.3[M+H]+,5
37.3/539.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.42min。
37.3/539.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.42min。
[3233] 实施例616：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-6-(N,N-二甲基-甲脒基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3234]
[3235] 以上文如对实施例615所述的类似的方式由(3-乙酰基-6-氰基-吲哚-1-基)-乙酸(如部分C中所述制得)制得标题化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1):0.65；
MS(UPLC/MS):539.3/541.3[M+H]+583.3/585.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.13min。
MS(UPLC/MS):539.3/541.3[M+H]+583.3/585.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.13min。
[3236] (2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-氰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3237] 根据流程D7从(3-乙酰基-6-氰基-吲哚-1-基)-乙酸(如部分C中所述制得)制得标题化合物。粉末。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9-1)=0.40；MS(UPLC/MS):493.3/495.3[M+H]+,537.3/539.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3.46min。
[3238] 实施例617：(2S,4R)-1-{2-[3-乙酰基-6-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3239]
[3240] 于室温向(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-6-氰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(如实施例616中所述制得(45.0mg,0.09mmol)在水(2mL)和异丙醇(1mL)中的混悬液中加入叠氮化钠(24.0mg,0.360mmol)和溴化锌(40.0mg,0.180mmol)。将混合物在微波装置(Personnal Chemistry,Biotage)中加热至
130℃达10h。冷却至室温后，将6N HCl溶液加入混合物中，随后用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，洗 脱 剂:20-100% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含0.1% TFA的H2O，流速:40mL/min)，冻干后，得到标题化合物，为固体。MS(LC/MS):542.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.15min。
130℃达10h。冷却至室温后，将6N HCl溶液加入混合物中，随后用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，洗 脱 剂:20-100% CH3CN/H2O/20min，100% CH3CN/2min,CH3CN和含0.1% TFA的H2O，流速:40mL/min)，冻干后，得到标题化合物，为固体。MS(LC/MS):542.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.15min。
[3241] 实施例618：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-6-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3242]
[3243] 以上文如对实施例617所述的类似的方式由(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-6-氰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(如实施例616中所述制备(100.0mg,0.203mmol))、叠氮化钠(66.0mg,1.014mmol)和溴化锌(228.0mg,1.014mmol)在水(2mL)和异丙醇(1mL)中制得标题化合物。白色固体。
MS(LC/MS):536.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.21min。
MS(LC/MS):536.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.21min。
[3244] 实 施 例 619：(2S,3S,4S)-1-[2-(3- 乙 酰 基 -d3- 吲 哚 -1- 基 )- 乙 酰基]-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3245]
[3246] 根据流程D7，在步骤C中使用DMF作为溶剂，从(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(如流程B24中所述制得)和(3-乙酰基-d3-吲哚-1-基)-乙酸(以流程A13中所述的相似的方式在步骤A中使用乙酰基-d3-氯制
备)制得标题化合物。MS(UPLC-MS):507/509[M+H]+,551/553[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.01min。
备)制得标题化合物。MS(UPLC-MS):507/509[M+H]+,551/553[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.01min。
[3247] 实施例620：(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-4-氟-3-甲氧基-d3-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3248]
[3249] 根据流程D7从(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-d3-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺(如流程B24中所述在步骤B中使用甲基-d3-碘代替碘代甲烷制备)制得标题化合物。MS(UPLC-MS):507/509[M+H]+,551/553[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.01min。
[3250] 实施例621：(1R,3S,5R)-2-[2-(1-乙酰基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3251]
[3252] 根据流程D7在步骤C中使用(1-乙酰基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-乙酸(如流程A19中所述制得)和作为溶剂的DMF制得标题化合物。MS(UPLC-MS):469.3/471.4[M+H]+,513.4/515.5[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):3,08min。
[3253] 实施例622:{(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基}-氨甲酸3-氯-2-氟-苯酯
[3254]
[3255] 向[(1R,3S,5R)-1-(2- 氮 杂 -二 环[3.1.0] 己 -3-基 )甲 基]- 氨 甲 酸3-氯-2-氟-苯酯，三氟乙酸盐(如实施例115中所述制得)(60.0mg,0.211mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入HBTU(120mg,0.316mmol)、DIPEA(0.147mL,0.843mmol)和(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酸(50mg,0.232mmol)。将反应混合物于室温搅拌60h。将挥发物在减压下除去，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:20-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，将纯化的HPLC级分冻干后，得到标题化合物。MS(LC/MS):484.0[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.69min。
[3256] 流程D8:实施例623：(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺甲酸盐的制备
[3257]
[3258] A.(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[3259] 向(2S,4R)-4- 氟- 吡 咯 烷 -1,2-二 甲 酸1- 叔 丁 酯 (3.97g,17.02mmol)在CH2Cl2(34mL)中 的溶 液 中 依次 加 入3-氯-2-氟 -苄胺 (2.35mL,18.72mmol)、HBTU(9.68g,25.5mmol)和DIPEA(8.92mL,51.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。加入水，将各相分离。将有机层用0.1N HCl(2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水依次洗涤，然后干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余的油状物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc 9-1至1-1)。MS(LC/MS):397[M+Na]+,319[MH-tBu]+；275[MH-Boc]+；tR(HPLC条件k):3.52min。
[3260] 还可以使用DMF代替二氯甲烷。
[3261] B.(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐
[3262] 向(2S,4R)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.94g,21.18mmol)在CH2Cl2(70.5mL)中的溶液中加入TFA(16.32mL,212mmol)，将溶液于室温搅拌16h。将粗反应混合物在真空下浓缩，将所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(LC/MS):274.9[M+H]+；tR(HPLC条件b):2.13min。
[3263] C.实施例623：(2S,4R)-1-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺甲酸盐
[3264] 在氮气气氛下向(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐(50mg,0.13mmol)、丙基磷酸酐(50%在EtOAc中，0.057mL,0.19mmol)和(3-乙酰基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐(如流程A20中所述制得，42.9mg,0.13mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.067mL,0.386mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各层，将水层用CH2Cl2萃取(x2)，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire(C18ODB,5μm,19x50，流速=20mL/min,5%在水中的CH3CN进行2.5min,5至100%在水中的CH3CN进行10min至100%CH3CN进行2.5min,均含0.1%HCOOH的CH3CN和水)，将纯的HPLC级分浓缩，冻干。MS(LC/MS):476/478[M+H]+,tR(HPLC条件f):1.51min。
[3265] 或者，用饱和Na2CO3水溶液将纯的HPLC级分中和，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到预期物质，为游离碱。
[3266] 如果没有另外提及(参见表7末尾的说明)，则根据流程D8中为制备实施例623所述的通用方法从商购可得的结构单元制得以下实施例:
[3267] 表7:
[3268]
[3269]
[3270]
[3271]
[3272]
[3273] (1)根据流程D8步骤B和C中所述的通用方法，从如部分B中所述制备的取代的脯氨酸衍生物起始制得标题化合物；(2)如部分A中所述制备步骤C中使用的酸试剂。
[3274] 实施例639:3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-6-甲酸
[3275]
[3276] 将实施例632(65mg,0.123mmol)在MeOH(5mL)中的溶液和氢氧化钠(d=1g/mL,0.247mL,0.617mmol)于室温搅拌16h。将反应通过加入HCl(1N，直至pH=1)淬灭，减压浓缩。将水性残余物用CH2Cl2萃取(x3)，浓缩。将粗物质经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)。MS(LC/MS):530.2/532.2[M+H]+；511.1/513.1[M-H]-,557.2/559.2[M+HCOO]-；tR(UPLC条件m):0.91min。
[3277] 实施例640:3-乙酰基-1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-6-甲酸
[3278]
[3279] 将3-乙酰基-1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-6-甲酸苄酯(47mg,0.063mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入Pd/C(10%,5mg)，将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气气氛下进一步搅拌1h。将催化剂经Celite垫除去，用MeOH洗涤。将溶剂减压浓缩，将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)。MS(LC/MS):549.5[M+H]+；547.5[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.93min。
[3280] 3-乙酰基-1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-6-甲酸苄酯
[3281] 使用如流程D8步骤C中为制备实施例623所述的类似的方案由3-乙酰基-1-羧甲基-1H-吲唑-6-甲酸苄酯(如部分A中所述制得)和(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺三氟乙酸盐(如流程B24中所述制得)制得标题化合物。白色固体。MS(UPLC/MS):683.6/685.7[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):2.43min。
[3282] 流 程D9:实 施 例641：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙 酰 基- 吡咯 并[2,3-c] 吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺的制备
[3283]
[3284] A.(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[3285] 向(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙胺(1.85g,8.80mmol)在CH2Cl2(44mL)中的溶液中依次加入(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(2g,8.80mmol)、DIPEA(4.61mL,26.4mmol)和HBTU(4.01g,10.56mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。加入水，将各相分离。将有机层用1N HCl(2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水依次洗涤，然后干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余的油状物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc9-1至9-4)。MS(LC/MS):405[M+Na]+,283[MH-Boc]+；tR(HPLC条件c):4.93min。
[3286] 还可以使用DMF代替二氯甲烷。
[3287] B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐
[3288] 向(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(3.2g,8.36mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入TFA(15mL,195mmol)，将溶液于室温搅拌1h。将粗反应混合物在真空下浓缩，将残余物混悬于MeOH中，再次在真空下浓缩。将粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(LC/MS):283.0[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.41min。
[3289] C.实施例641：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺[3290] 向(3-乙酰基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐(如流程[A15]所述制得，52mg,0.157mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中依次加入(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐(62.3mg,1.57mmol)、HBTU(89mg,0.235mmol)和DIPEA(107μl，0.626mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h，倾入水中。分离各层，将水层用CH2Cl2萃取(x2)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下浓缩。将残余的油状物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5μm,30x100mm，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)。将纯化的级分合并，通过Varian VariPure HCO3-MP柱过滤进行中和，冻干，得到预期物质，为白色粉末。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.42；MS(LC/MS):483.4/485.3[M+H]+,527.4/529.4[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):2.74min。
[3291] 或者，用饱和Na2CO3水溶液将纯的HPLC级分中和，用EtOAc萃取(x2)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到预期物质。
[3292] 或者，将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire(C18 ODB,5μm,19x50，流速=20mL/min,5%在H2O中的CH3CN进行2.5min,5至100%在H2O中的CH3CN进行10min至100%CH3CN进行2.5min,CH3CN和H2O均含0.1%HCOOH)，将纯的HPLC级分浓缩，冻干，得到预期化合物，为甲酸盐。
[3293] 如果没有另外提及(参见表8末尾的说明)，则根据流程D9中为制备实施例641所述的通用方法从商购可得的结构单元制得以下实施例:
[3294] 表8:
[3295]
[3296]
[3297]
[3298]
[3299]
[3300]
[3301]
[3302]
[3303]
[3304]
[3305]
[3306]
[3307]
[3308]
[3309] (1)如部分C中所述制备步骤A中使用的胺试剂；(2)在步骤B中使用HCl(4M在二噁烷中)代替TFA；(3)根据流程D9步骤B和C中所述的通用方法从如部分B中所述制得的取代的脯氨酸衍生物起始制得标题化合物；(4)如部分A中所述制备步骤C中使用的酸试剂；(5)在步骤C中使用CH2Cl2代替DMF；(6)在步骤C中使用T3P代替HBTU，反应在CH2Cl2中进行；(7)在步骤A中，使用DMF代替CH2Cl2，反应在50-70℃进行。
[3310] 实施例702:1-(2-{(1R,3S,5R)-3-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基}-2-氧代-乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺
[3311]
[3312] 向(3-氨 甲 酰 基-吡 唑 并[3,4-c]吡 啶 -1-基)- 乙 酸 三 氟 乙 酸 盐(2.65g,7.94mmol，如流程A26中所述制得)在DMF(30mL)中的溶液中依次加入(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸、[(R)-1-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐(3.00g,7.56mmol)、HBTU(3.44g,9.07mmol)和DIPEA(5.28mL,30.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h，然后在真空下浓缩。将残余的油状物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有固体从所得乳状液中沉淀出，将其滤出，用水洗涤，在真空下干燥。将固体混悬于水(150mL)和MeOH(3mL)的混合物中，于室温搅拌1h，过滤，用水洗涤，最后在真空下干燥，得到标题物质，为白色粉末。MS(LC/MS):485[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.54min。
[3313] 实施例703:1-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
[3314]
[3315] 向(3-氨 甲 酰 基-吡 唑 并[3,4-c]吡 啶 -1-基)- 乙 酸 三 氟 乙 酸 盐(2.12g,6.35mmol，如流程A26中所述制得)在DMF(32mL)中的溶液中依次加入(1R,3S,5R)-N-(3-氯-2-氟苄基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺三氟乙酸盐(2.70g,6.35mmol)、HBTU(3.37g,8.89mmol)和DIPEA(4.44mL,25.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h，然后在真空下浓缩。将残余的油状物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有固体从所得乳状液中沉淀出，将其滤出，用水洗涤，在真空下干燥。将固体混悬于水(150mL)和MeOH(3mL)的混合物中，于室温搅拌1h，过滤，用水洗涤，最后在真空下干燥，得到标题物质，为白色粉末。MS(LC/MS):471[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.41min。
[3316] 实施例704:3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸
[3317]
[3318] 向3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(实施例689,70mg,0.133mmol)在THF(3mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入2N LiOH水溶液(0.664mL,1.33mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h，然后加入1NHCl水溶液以将反应混合物酸化至pH=2至3。将所得水性混悬液过滤，将固体用水洗涤，然后在真空下干燥。将粗固体经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行20min，100%CH3CN2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。
将纯化的级分合并，将CH3CN减压蒸发，将所得水溶液冻干，得到标题化合物，为白色固体。
MS:513[M+H]+,535[M+Na]+；tR(HPLC条件k):3.14min。
将纯化的级分合并，将CH3CN减压蒸发，将所得水溶液冻干，得到标题化合物，为白色固体。
MS:513[M+H]+,535[M+Na]+；tR(HPLC条件k):3.14min。
[3319] 实施例705:3-氨甲酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(3-氯-2-氟苄基氨甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物[3320]
[3321] 在55 ℃ 向 1-(2-((1R,3S,5R)-3-(3-氯 -2- 氟 苄 基 氨 甲 酰 基 )-2- 氮杂 二 环 [3.1.0]己-2-基 )-2-氧 代 乙 基)-1H-吡 唑 并[3,4-c]吡 啶-3-甲 酰胺(实施例703,100mg,0.21mmol)在乙 酸(4mL)中的溶液中 加入3-氯过苯 甲酸(3-chlorobenzoperoxoic acid)(58mg,0.34mmol)。 将 反 应 混 合 物 在55 ℃ 搅拌18h，然后冷却至室温。将挥发物蒸发，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流 速 :40mL/min，洗 脱 剂 :5-100%CH3CN/H2O/20min，
100%CH3CN/2min,CH3CN和 含0.1% TFA的H2O)，得 到 标题 化 合 物，为 白 色 固 体。
MS:487[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.44min。
100%CH3CN/2min,CH3CN和 含0.1% TFA的H2O)，得 到 标题 化 合 物，为 白 色 固 体。
MS:487[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.44min。
[3322] 实施例706:3-氨甲酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基氨甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物
[3323]
[3324] 在55℃向1-(2-((1R,3S,5R)-3-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基氨甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实施例702,150mg,0.31mmol)在乙酸(4mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(85mg,0.50mmol)。
将反应混合物在55℃搅拌18h，然后冷却至室温。将挥发物蒸发，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到标题化合物，为白色固体。
MS:501[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.64min。
将反应混合物在55℃搅拌18h，然后冷却至室温。将挥发物蒸发，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire,C18-ODB,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5-100%CH3CN/H2O/20min，100%CH3CN/2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)，得到标题化合物，为白色固体。
MS:501[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.64min。
[3325] 流程D10:为制备实施例707:1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺所述的通用方案
[3326]
[3327] A.(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[3328] 在-20℃在氮气气氛下向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔 丁酯(1.83g,8.07mmol) 在干燥 THF(45mL)中的溶 液中 滴加 三乙 胺(3.32mL,23.8mmol)，随后滴加氯甲酸乙酯(0.775mL,8.07mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌90min，加入2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(如部分C中所述制得，1.5g,7.69mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液。将反应混合物进一步在-20℃搅拌1h，温至室温，在65℃搅拌16h直至反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液(x3)和盐水洗涤，干燥(分相器)，减压浓缩。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/环己烷1:1)，得到预期物质，为无色油状物。MS:427[M+Na]+,304.9[MH-Boc]+；tR(HPLC条件c):5.23min。
[3329] B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐
[3330] 向((1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(2.56g,6.33mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(10mL,130mmol)，将溶液于室温搅拌16h。将CH2Cl2浓缩，将残余物混悬于MeOH中，再次浓缩，在高真空下干燥，得到预期物质，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS:305[M+H]+；
tR(HPLC条件c):3.55min。
tR(HPLC条件c):3.55min。
[3331] C.实施例707:1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
[3332] 向(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(73.4mg,0.335mmol，如流程A25中所述制得)在DMF(2mL)中的溶液中依次加入(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己
烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(140mg,0.335mmol)、
DIPEA(0.234mL,1.34mmol)和HBTU(152mg,0.402mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，浓缩，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行20min，100%CH3CN2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。将纯化的级分合并，将CH3CN减压蒸发，将所得水溶液冻干。白色粉末:MS:506[M+H]+；
tR(HPLC条件k):3.40min。
烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(140mg,0.335mmol)、
DIPEA(0.234mL,1.34mmol)和HBTU(152mg,0.402mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，浓缩，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行20min，100%CH3CN2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。将纯化的级分合并，将CH3CN减压蒸发，将所得水溶液冻干。白色粉末:MS:506[M+H]+；
tR(HPLC条件k):3.40min。
[3333] 或者，对于含碱性基团的最终化合物：将纯的HPLC级分合并，将CH3CN减压蒸发，通过加入饱和NaHCO3水溶液将所得水溶液调节至pH8-9，用CH2Cl2萃取(x3)，将合并的有机萃取物干燥(分相器)，在真空下浓缩。
[3334] 如果没有另外说明(参见表9末尾的说明)，则根据流程D10中为实施例707所述的通用方法使用商购可得的结构单元制得以下实施例:
[3335] 表9:
[3336]
[3337]
[3338]
[3339]
[3340] (1)如部分A中所述制备步骤C中使用的酸衍生物；(2)如部分C中所述制备步骤A中使用的胺衍生物。
[3341] 实施例723:1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺
[3342]
[3343] 向(3-氨甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-乙酸三氟乙酸盐(3.87g,11.1mmol；如流程A27中所述制得)在DMF(45mL)中的溶液中依次加入
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(5.00g,11.1mmol)、DIPEA(7.77mL,44.5mmol)和HBTU(5.06g,13.3mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后在真空下浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:50mL/min，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行20min，
100% CH3CN2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。将纯化的级分合并，将挥发物减压蒸发。通过加入饱和NaHCO3水溶液将所得水溶液调节至pH8至9，然后用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体。MS:521[M+H]+；
tR(HPLC条件c):3.81min。
(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(5.00g,11.1mmol)、DIPEA(7.77mL,44.5mmol)和HBTU(5.06g,13.3mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后在真空下浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:50mL/min，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行20min，
100% CH3CN2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。将纯化的级分合并，将挥发物减压蒸发。通过加入饱和NaHCO3水溶液将所得水溶液调节至pH8至9，然后用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(分相器)，在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体。MS:521[M+H]+；
tR(HPLC条件c):3.81min。
[3344] 实施例724:1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺[3345]
[3346] 向(3-氨 甲 酰 基-吡 唑 并[3,4-c]吡 啶 -1-基)- 乙 酸 三 氟 乙 酸 盐(1.60g,4.78mmol；如流程A26中所述制得)在DMF(40mL)中的溶液中依次加入(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰
胺三氟乙酸盐(2.50g,4.78mmol)、DIPEA(3.34mL,19.1mmol)和HBTU(2.17g,5.74mmol)。
将反应混合物在25℃搅拌2h，然后浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:50mL/min，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行20min，
100% CH3CN2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。将纯化的级分合并，将挥发物在减压下除去。
通过加入饱和NaHCO3水溶液将所得水溶液调节至pH8至9，然后用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余的固体混悬于Et2O中，于室温搅拌
16h。将固体过滤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS:507[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.77min。
胺三氟乙酸盐(2.50g,4.78mmol)、DIPEA(3.34mL,19.1mmol)和HBTU(2.17g,5.74mmol)。
将反应混合物在25℃搅拌2h，然后浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:50mL/min，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行20min，
100% CH3CN2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。将纯化的级分合并，将挥发物在减压下除去。
通过加入饱和NaHCO3水溶液将所得水溶液调节至pH8至9，然后用CH2Cl2萃取(x3)。将合并的有机萃取物干燥(分相器)，在真空下浓缩。将残余的固体混悬于Et2O中，于室温搅拌
16h。将固体过滤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS:507[M+H]+；tR(HPLC条件c):3.77min。
[3347] 实施例725:3-乙酰基-1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基)苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-6-甲酸
[3348]
[3349] 向3-乙酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基)苯基氨甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代-乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(实施
例710,25mg,0.044mmol)在THF(2mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入2N LiOH水溶液(0.089mL,0.178mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h，然后加入1NHCl水溶液以酸化反应混合物至pH=2至3。将所得水溶液用CH2Cl2萃取(x3)，将合并的有机萃取物干燥(分相器)，然后减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行20min，100% CH3CN2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。将纯化的级分合并，将挥发物在减压下除去，将所得水溶液冻干，得到标题化合物，为白色固体。MS:549[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.76min。
例710,25mg,0.044mmol)在THF(2mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入2N LiOH水溶液(0.089mL,0.178mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h，然后加入1NHCl水溶液以酸化反应混合物至pH=2至3。将所得水溶液用CH2Cl2萃取(x3)，将合并的有机萃取物干燥(分相器)，然后减压浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行20min，100% CH3CN2min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。将纯化的级分合并，将挥发物在减压下除去，将所得水溶液冻干，得到标题化合物，为白色固体。MS:549[M+H]+；tR(HPLC条件c):4.76min。
[3350] 实施例726:3-氨甲酰基-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((2-氟-3-羟基苯基)氨甲酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物
[3351]
[3352] 在55℃向1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酰胺(实施例723,50mg,0.096mmol)在乙酸(3mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(38mg,0.154mmol)。将反应混合物在55℃搅拌18h，然后冷却至室温。将挥发物蒸发，然后将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液(x3)和盐水洗涤，干燥(分相器)，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体。MS:537[M+H]+；tR(HPLC条件k):3.00min。
[3353] 流程D11:为制备实施例727:1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(6-溴-吡啶-2-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺所述的通用方案
[3354]
[3355] A.(1R,3S,5R)-3-(6-溴-吡啶-2-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
[3356] 在0℃在氮气气氛下向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-叔丁酯(500mg,2.2mmol)在干燥CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(349μl,2.64mmol)。用MeOH将一个等分试样淬灭后，通过TLC监测酰基氯中间体的形成。完成后(1-1.5h)，在0℃加入2-氨基-6-溴吡啶(457mg,2.64mmol)，随后加入DIPEA(1.13mL,6.60mmol)，将反应混合物于室温进一步搅拌2h。将反应混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将CH2Cl2加入粗残余物中，将沉淀过滤，得到预期物质，为白色固体。TLC,Rf(EtOAc)=0.85；MS:382.1/384.1[M+H]+,380.2/382.3[M-H]-,426.7/428.3[M+HCOO]-；tR(HPLC条件h):2.19min。
[3357] B.(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺二(三氟乙酸盐)盐
[3358] 向 (1R,3S,5R)-3-(6- 溴 - 吡 啶 -2- 基 氨 甲 酰 基 )-2- 氮 杂 - 二 环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(561mg,1.47mmol)在CH2Cl2(11mL)中的溶液中加入TFA(1.13mL,14.7mmol)，将溶液于室温搅拌过夜。将CH2Cl2浓缩，将粗残余物在高真空下干燥，得到预期物质，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS:282.1/284.1[M+H]+,304.0/306.1[M+Na]+,563.1/565.2[2M+H]+；tR(HPLC条件f):0.96min。
[3359] C.实施例727:1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(6-溴-吡啶-2-基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
[3360] 将(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(130mg,0.59mmol，如流程A25中所述制得)、(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺 (2TFA 盐 ,303mg,0.59mmol) 和HBTU(337mg,0.89mmol) 溶 于 DMF(3mL) 中。 加 入DIPEA(406μl,2.37mmol)，将反应混合物在25℃搅拌1h。将粗反应混合物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，流速:40mL/min，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O)。将纯化的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液中和，用CH2Cl2萃取，得到预期化合物。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.55；MS:483.1/485.1[M+H]+,965.4/967.4[2M+H]+,982.4/984.3[2M+NH4]+,481.1/483.2[M-H]-,527.2/529.1[M+HCOO]-；tR(HPLC条件a):2.79min。
[3361] 或者，对于含碱性基团的最终化合物：将纯HPLC级分合并，将CH3CN减压蒸发，通过加入饱和NaHCO3水溶液将所得水溶液调节至pH8-9，用CH2Cl2萃取(x3)，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩。
[3362] 如果没有另外说明(参见表10末尾的说明)，则根据流程D11中为实施例727所述的通用方法使用商购可得的结构单元制得以下实施例:
[3363] 表10:
[3364]
[3365]
[3366]
[3367]
[3368]
[3369]
[3370]
[3371]
[3372]
[3373] (1)如部分A中所述制备步骤C中使用的酸衍生物；(2)如部分C中所述制备步骤A中使用的胺衍生物；(3)如流程D8步骤C中所述使用T3P和DIPEA进行步骤C；(4)如部分B中所述制备步骤A中使用的酸衍生物；(5)根据流程D11步骤B和C中所述的通用方法从如部分B中所述制得的取代的脯氨酸衍生物起始制得标题化合物。
[3374] 实施例758:1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
[3375]
[3376] 将(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-5-基甲酯(69.2mg,0.085mmol)和NaOH(1N,188μl,0.19mmol)在THF(0.45mL)和水(43μL)中的溶液于室温搅拌1h。加入水和EtOAc，分离各层，将水层用EtOAc(x2)萃取。
将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)。Rf,TLC(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.45；MS(UPLC/MS):53
6.4[M+H]+,553.3[M+NH4]+,558.2[M+Na]+,534.3[M-H]-,580.3[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件f):1.82min。
将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，洗脱剂:20%至100%在H2O中的CH3CN进行25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)。Rf,TLC(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.45；MS(UPLC/MS):53
6.4[M+H]+,553.3[M+NH4]+,558.2[M+Na]+,534.3[M-H]-,580.3[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件f):1.82min。
[3377] (3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(1R,3S,5S)-2-[2-(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-3-(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-2-氮杂-二环[3.1.0]己-5-基甲酯
[3378] 向(3-氨甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(如流程A25中所述制得，41mg,0.18mmol，2当量)、(1R,3S,5S)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐(如流程B29中所述制得，51mg,0.09mmol，1当量)和HBTU(106mg,0.28mmol)在DMF(0.45mL)中的混合物中加入DIPEA(64μl,0.37mmol)。将反应混合物于室温搅拌30min，然后倾入水中，用EtOAc(x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将由此所得物质未经进一步纯化用于下一步骤。
MS(UPLC/MS):737.3[M+H]+,759.3[M+Na]+,735.2[M-H]-；tR(HPLC条件f):2.03min。
MS(UPLC/MS):737.3[M+H]+,759.3[M+Na]+,735.2[M-H]-；tR(HPLC条件f):2.03min。
[3379] 实施例759:1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(3-溴-2-氟-苯基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
[3380]
[3381] 使用为制备实施例758所述的方案使用3-溴-2-氟-苯胺代替2-氟-3-三氟甲氧基-苯胺制得标题化合物。Rf,TLC(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.45；MS(UPLC/MS):547.2/549.2[M+NH4]+,552.2/554.1[M+Na]+,1081.3/1083.3[2M+Na]+,574.3/576.0[M+HCOO]-,1057.3/1059.3[2M-H]-；tR(HPLC条件f):1.62min。
[3382] 实施例760:1-{2-[(1R,3S,5S)-3-(6-溴-吡啶-2-基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基]-2-氧代-乙基}-1H-吲唑-3-甲酸酰胺
[3383]
[3384] 使用为制备实施例758所述的方案使用6-溴-吡啶-2-基胺代替2-氟-3-三氟甲氧基-苯胺制得标题化合物。Rf,TLC(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.4；MS(UPLC/MS):513.2/515.2[M+H]+,530.3/532.2[M+NH4]+,535.3/537.2[M+Na]+；tR(HPLC条件f):1.47min。
[3385] 实施例761：(1R,3S,5S)-2-[2-(1-乙酰基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-乙酰基]-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3386]
[3387] 使用为制备实施例758所述的方案由(1R,3S,5S)-3-(3-氯-2-氟-苄基氨甲酰基)-5-羟基甲基-2-氮杂-二环[3.1.0]-己烷-2-甲酸叔丁酯(如流程B28中所述制得)和(1-乙酰基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-乙酸(如流程A19中所述制得)制得标题化合物。Rf,TLC(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.40；MS(UPLC/MS):499.4/501.4[M+H]+,521.4/523.4[M+Na]+,543.5/545.5[M+HCOO]-；tR(HPLC条件f):1.66min。
[3388] 实施例762：(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸3-[(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺]2-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[3389]
[3390] 向(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺(2TFA盐，40mg,0.08mmol)）和Et3N(44μl,0.31mmol)在THF(0.4mL)中的溶液中加入3-异氰酰基-吲哚-1-甲酸酰胺(25mg,0.08mmol，如流程A1中所述制得)在THF(0.8mL)中的混悬液。将所得溶液于室温在氮气下搅拌45min，浓缩，经制备型HPLC纯化(Waters SunFire C18-ODB,5μm,19x50mm,20-100% CH3CN/H2O进行25min,均含0.1%TFA的CH3CN和H2O流速:40mL/min)，将纯化的级分中和(饱和NaHCO3水溶液)并萃取(CH2Cl2)后，得到预期物质。TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.45；MS(LC/MS):483.1/485.2[M+H]+,965.3/967.3[2M+H]+,481.1/483.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.83min。
[3391] 实施例763：(1R,2S,5S)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-[(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺]3-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[3392]
[3393] 使用为合成实施例762所述的方案制得标题化合物；TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.55；483.1/485.1[M+H]+,965.3/967.3[2M+H]+,481.1/483.2[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.72min。
[3394] 实施例764：(2S,4R)-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺]1-[(1-氨甲酰基-1H-吲哚-3-基)-酰胺]
[3395]
[3396] 使用为合成实施例762所述的方案制得标题化合物；TLC,Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.45；489.1/491.1[M+H]+,506.1/508.2[M+NH4]+,487.1/489.1[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.70min。
[3397] 流程D12:为制备实施例765：(S)-2-({(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羰基}-氨基)-3-环己基-丙酸乙酯所述的通用方案
[3398]
[3399] 将(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(20mg,0.061mmol，如流程B30中所述制得)、(S)-2-氨基-3- 环 己 基- 丙 酸 乙 酯 (17.3mg,0.073mmol)和 HBTU(34.7mg,0.091mmol)溶 于DMF(0.2mL)中。加入DIPEA(32μl，0.18mmol)，将反应混合物在25℃搅拌20h。将粗物质经制备型HPLC纯化(XBridge C18ODB,5μm,30x100，洗脱剂:20% CH3CN/80% H2O至100%CH3CN进行12min,CH3CN和含7.3mM NH3的H2O，流速45mL/min)。将纯化的级分合并，冻干，得到预期物质，为白色粉末。MS:510.1[M+H]+,532.0[M+Na]+；tR(HPLC条件l):3.42min。
[3400] 如果没有另外说明，则根据流程D12中为实施例765所述的通用方法使用商购可得的结构单元制得以下实施例:
[3401] 表11:
[3402]
[3403] (1)在40℃进行反应，(2)根据流程B31制备用作原料的酸衍生物。
[3404] 实施例769：(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-酰胺
[3405]
[3406] 在0℃在氮气气氛下向(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(50mg,0.15mmol，如部分
B中所述制得)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺
(81mg,0.609mmol)。在0℃搅拌1h后，加入4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(27.3mg,0.17mmol)，随后加入DIPEA(0.053mL,0.305mmol)，将混合物于室温搅拌16h。将混合物浓缩，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5um,30x100mm，流速:40mL/min,梯度:0-18.5min5%至100% CH3CN,18.5-20min100% CH3CN,H2O和含0.1%TFA的CH3CN)。将纯化的级分合并，用饱和Na2CO3水溶液中和，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。MS(UPLC-MS):474.3[M+H]+,472.3[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.81min。
B中所述制得)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺
(81mg,0.609mmol)。在0℃搅拌1h后，加入4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(27.3mg,0.17mmol)，随后加入DIPEA(0.053mL,0.305mmol)，将混合物于室温搅拌16h。将混合物浓缩，将残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5um,30x100mm，流速:40mL/min,梯度:0-18.5min5%至100% CH3CN,18.5-20min100% CH3CN,H2O和含0.1%TFA的CH3CN)。将纯化的级分合并，用饱和Na2CO3水溶液中和，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。MS(UPLC-MS):474.3[M+H]+,472.3[M-H]-；tR(HPLC条件f):1.81min。
[3407] 流程D13:为制备实施例770：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺所述的通用方案
[3408]
[3409] A.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-苄氧基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[3410] 向(3-乙酰基-5-苄氧基-吲唑-1-基)-乙酸(1.38g,4.30mmol，如部分A中所述制得)、(1R,3S,5R)-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(1.80g,4.30mmol)和丙基磷酸酐(50%在EtOAc中，3.80mL,6.46mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入DIPEA(2.25mL,12.91mmol)，将所得混合物于室温搅拌2h。将混合物浓缩，将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:0至0:1)。
MS(UPLC-MS):611[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.40min。
MS(UPLC-MS):611[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.40min。
[3411] B.(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[3412] 将(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-苄氧基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(2.0g,3.28mmol)和Pd/C(10%,165mg)在MeOH(40mL)中的混合物在H2气氛下搅拌1h。将混合物经Celite垫过滤，浓缩。将产物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(UPLC-MS):521[M+H]+；tR(HPLC条件f):2.02min。
[3413] C.实施例770：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[3414] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中，4.8mg,0.121mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中加入(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(60mg,0.115mmol)。搅拌5min后，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.016mL,0.173mmol)，将反应混合物于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5um,30x100mm，流速:40mL/min,梯度:0-18.5min5%至100% CH3CN,18.5-20min100% CH3CN,H2O和含0.1% TFA的CH3CN)。进一步经硅胶快速色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:0至0:1)，得到标题化合物。MS(UPLC-MS):579.3.tR(HPLC条件f):2.07min。
[3415] 实施例771：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(氰基-甲基-甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯
基)-酰胺
基)-酰胺
[3416]
[3417] 使用流程A13中为合成实施例770所述的方案制得标题化合物。将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(环己烷/EtOAc1:0至0:1)。MS(UPLC-MS):572.2[M-H]-；tR(HPLC条件f):2.15min。
[3418] 实施例772：(1R,3S,5R)-2-{2-[3-乙酰基-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吲唑-1-基]-乙酰基}-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
[3419]
[3420] 使用流程D13中为合成实施例770所述的方案，对于步骤C使用以下的操作方法，制得标题化合物。在0℃向氢化钠(60%在矿物油中，4.8mg,0.121mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中加入(1R,3S,5R)-2-[2-(3-乙酰基-5-羟基-吲唑-1-基)-乙酰基]-2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸(2-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(60mg,0.115mmol)。搅拌5min后，加入2-(溴甲基)四氢呋喃(28.5mg,0.173mmol)，将反应混合物于室温搅拌16h。加入另外的部分的NaH(60%在矿物油中，4.6mg,0.115mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(19.0mg,0.115mmol)，将所得混合物于室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-ODB,5um,30x100mm，流速:40mL/min,梯度:0-18.5min5%至100% CH3CN,18.5-20min100% CH3CN,H2O和含0.1%TFA的CH3CN)。MS(UPLC-MS):605.4.tR(HPLC条件f):2.20min。
[3421] 流程D14:为制备实施例773：(2R,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺所述通用方案
[3422]
[3423] A.(3S,4S)-3,4-二氟-吡咯烷
[3424] 向(3S,4S)-3,4-二氟-吡咯烷-1-甲酸苄酯(ACS Scientific Inc.,目录号6-0511,3g,12.44mmol)在MeOH(41mL)中的溶液中加入Pd/C 10%(500mg)，将溶液脱气3次，用氮气替换空气并最终用氢气替换氮气。将反应混合物在氢气气氛下进一步搅拌3天。
完成后，通过用氮气置换氢气将溶液脱气3次，经Celite垫除去催化剂。将所得挥发物(3S,4S)-3,4-二氟-吡咯烷在MeOH中的溶液(约0.209mol/L)在冰箱中存储，未经进一步处理用于下一步骤。Rf(EtOAc):0.1。
完成后，通过用氮气置换氢气将溶液脱气3次，经Celite垫除去催化剂。将所得挥发物(3S,4S)-3,4-二氟-吡咯烷在MeOH中的溶液(约0.209mol/L)在冰箱中存储，未经进一步处理用于下一步骤。Rf(EtOAc):0.1。
[3425] B.(3S,4S)-3,4-二氟-3,4-二氢-2H-吡咯
[3426] 在0℃在氩气下向在用铝片保护的烧瓶中的(3S,4S)-3,4-二氟-吡咯烷的溶 液(0.209M在 MeOH中，2.5mL,0.52mmol)中 加 入tBuOCl(73μl,0.52mmol)。 将 反应混合物在0℃搅拌1h；直至TLC(CH2Cl2/MeOH9:1)显示原料的消耗。然后在0℃将DBU(79μl,0.52mmol)加入所得的(3S,4S)-1-氯-3,4-二氟-吡咯烷的溶液中，使混合物达到室温，进一步搅拌3h。将由此所得溶液用于下一步骤。
[3427] C.实施例773：(2R,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺
[3428] 在氩气下向(3S,4S)-3,4-二氟-3,4-二氢-2H-吡咯(0.52mmol)在MeOH中的粗溶液中依次加入(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酸(57mg,0.26mmol)和在MeOH(0.2mL)中的1-氯-2-氟-3-(异氰基甲基)苯(44mg,0.26mmol)。将反应混合物于室温搅拌60h，倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取(x2)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。
将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(Gold RediSep柱,24g,CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH95-5)，将含预期物质的级分(为2种非对映异构体的混合物)浓缩，将残余物再次经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行
25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，得到(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺:Rf(EtOAc):0.60；
MS(UPLC):492.2/494.2[M+H]+,536.2/538.2[M+HCOO]- 和 (2R,3S,4S)-1-[2-(3- 乙 酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
Rf(EtOAc):0.50；MS(UPLC):492.2/494.2[M+H]+,536.2/538.2[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件
1
a):3.37min。所述绝对立体化学已基于为两种非对映异构体测定的 H-NMR谱和生物测定中的测试结果的比较暂时指定。
将粗残余物经硅胶快速柱色谱法纯化(Gold RediSep柱,24g,CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH95-5)，将含预期物质的级分(为2种非对映异构体的混合物)浓缩，将残余物再次经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18-OBD,5μm,30x100mm，洗脱剂:5%至100%在H2O中的CH3CN进行
25min,CH3CN和含0.1%TFA的H2O，流速:40mL/min)，得到(2S,3S,4S)-1-[2-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺:Rf(EtOAc):0.60；
MS(UPLC):492.2/494.2[M+H]+,536.2/538.2[M+HCOO]- 和 (2R,3S,4S)-1-[2-(3- 乙 酰基-吲哚-1-基)-乙酰基]-3,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸3-氯-2-氟-苄基酰胺；
Rf(EtOAc):0.50；MS(UPLC):492.2/494.2[M+H]+,536.2/538.2[M+HCOO]-；tR(HPLC 条 件
1
a):3.37min。所述绝对立体化学已基于为两种非对映异构体测定的 H-NMR谱和生物测定中的测试结果的比较暂时指定。
[3429] 所选择的化合物的1H NMR和HRMS数据:
[3430] 使用Bruker Avance DPX400和II600波谱仪记录1H NMR谱。
[3431] 实施例1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.65(t,1H),8.35(s,1H),8.27(d,1H),8.00(s,1H),7.74(d,1H),7.34-7.54(m,4H),7.26(m,1H),7.08-7.21(m,2H),5.51-5.38(m,1H),4.55(t,1H),4.27-4.46(m,2H),3.92-4.07(m,1H),3.89-3.96(m,1H),2.5(m,1H),1.97-2.19(m,1H)。
[3432] 实施例26:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.28(m,2H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.72(d,1H),7.34-7.57(m,4H),7.26(t,1H),7.06-7.23(m,2H),4.24-4.52(m,3H),3.82(dd,1H),3.69(m,1H),3.53(dd,1H),2.4(m,1H),1.78(m,1H)。
[3433] 实施例73:HRMS:497.2294[M+H]+(对于C28H28N6O3的计算值497.2296)。
[3434] 实施例107:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.19-8.34(m,2H),7.98(s,2H),7.69-7.86(m,4H),7.64(t,1H),7.41(br.s,2H),7.26(t,1H),7.18(t,1H),5.44-5.30(m,1H),4.16(m,1H),3.93(m,1H),3.49-3.76(m,1H),3.18(m,1H),3.03(m,1H),2.29(m,1H),1.94-2.
20(m,1H)。
20(m,1H)。
[3435] 实 施 例 124:HRMS:476.1539[M+H]+( 对 于 C22H20F3N5O4 的 计算 值 476.1540),498.1358[M+Na]+( 对 于 C22H20F3N5O4Na 的 计 算 值
498.1360),493.1805[M+NH4]+(对于C22H20F3N5O4NH4的计算值493.1806)；tR(HPLC条件a)3.46min。
498.1360),493.1805[M+NH4]+(对于C22H20F3N5O4NH4的计算值493.1806)；tR(HPLC条件a)3.46min。
[3436] 实施例133:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.42-8.56(m,2H),8.18(d,1H),8.01(s,1H),7.29-7.53(m,5H),7.16(t,1H),6.93(dd,1H),4.75(dd,2H),4.23-4.46(m,1H),4.
16(dd,1H),3.81(m,1H),3.71(s,3H),2.34(m,1H),2.10(m,1H),1.80(m,1H),0.84(m,1H),0.56(m,1H)。
16(dd,1H),3.81(m,1H),3.71(s,3H),2.34(m,1H),2.10(m,1H),1.80(m,1H),0.84(m,1H),0.56(m,1H)。
[3437] 实 施 例 134:HRMS:488.1539[M+H]+( 对 于 C23H20F3N5O4 的 计算 值 488.1540),510.1358[M+Na]+( 对 于 C23H20F3N5O4Na 的 计 算 值
510.1360),505.1805[M+NH4]+(对于C23H20F3N5O4NH4的计算值505.1806)。
510.1360),505.1805[M+NH4]+(对于C23H20F3N5O4NH4的计算值505.1806)。
[3438] 实施例136:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.38-8.54(m,2H),8.17(d,1H),7.99(s,1H),7.46(t,1H),7.25-7.42(m,4H),7.16(t,1H),6.89(dd,1H),4.23-4.46(m,2H),4.1
6(dd,1H),3.83(m,1H),3.78(s,3H),2.33(dd,1H),2.09(m,1H),1.78(m,1H),0.84(m,1H),0.56(m,1H)。
6(dd,1H),3.83(m,1H),3.78(s,3H),2.33(dd,1H),2.09(m,1H),1.78(m,1H),0.84(m,1H),0.56(m,1H)。
[3439] 实 施 例 141:HRMS:488.1539[M+H]+( 对 于 C23H20F3N5O4 的 计 算 值488.1540),510.1358[M+Na]+(对于C23H21N4O4F3Na的计算值510.1360)。
[3440] 实施例148:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.07(s,1H),8.64(s,1H),8.27(d,1H),8.00(s,2H),7.80(d,1H),7.49-7.59(m,1H),7.38(br.s,2H),7.11-7.30(m,4H),4.18(t,1H),3.88-3.97(m,1H),2.29-2.41(m,1H),2.08-2.21(m,1H),1.74-1.88(m,1H),0.77-0.
89(m,1H),0.50-0.65(m,1H)。
89(m,1H),0.50-0.65(m,1H)。
[3441] 实施例155:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55(m,2H),8.28(d,1H),8.00(s,1H),7.79(d,1H),7.43(br.s,2H),7.27(t,1H),7.19(t,1H),6.94(d,1H),6.84(d,1H),4.35(m,1H),4.14(dd,1H),3.80(m,1H),2.30(dd,1H),2.09(m,1H),1.77(m,1H),0.84(m,1H),0.54(m,1H)。
[3442] 实施例158:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.16(s,1H),8.68(s,1H),8.29(d,1H),8.01(s,1H),7.92(d,1H),7.80(d,1H),7.70(t,1H),7.40(br.s,2H),7.23-7.32(m,1H),7.20(t,1H),6.99(d,1H),4.38(t,1H),3.93(m,1H),2.68(q,2H),2.39(m,1H),2.19(m,1H),1.80(m,1H),1.22(t,3H),0.84(m,1H),0.54(m,1H)。
[3443] 实施例166:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.57(s,1H),8.46(t,1H),8.29(d,1H),8.01(s,1H),7.79(d,1H),7.39-7.55(m,3H),7.35(t,1H),7.27(m,1H),7.18(m,2H),4.25-4.48(m,2H),4.17(dd,1H),3.83(m,1H),2.33(dd,1H),2.11(m,1H),1.79(m,1H),0.85(m,
1H),0.56(m,1H)。
1H),0.56(m,1H)。
[3444] 实施例170:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(t,1H),8.25(d,1H),8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.72(d,1H),7.36-7.54(m,3H),7.33(t,1H),7.23(t,1H),7.12(m,2H),4.20-4.49(m,3H),3.69(m,1H),3.53(m,1H),2.13(m,1H),1.73-2.02(m,3H)。
[3445] 实施例175:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.98(s,1H),8.68(s,1H),8.29(d,1H),7.91-8.04(m,2H),7.80(d,1H),7.43(br.s,2H),7.24-7.36(m,3H),7.20(t,1H),4.40(dd,1H),3.84-3.96(m,1H),2.31-2.43(m,1H),2.17-2.27(m,1H),1.77-1.88(m,1H),0.81-0.92(m,1H),0.53-0.64(m,1H)。
[3446] 实施例176:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.88(s,1H),8.68(s,1H),8.29(d,1H),8.01(s,1H),7.88(t,1H),7.80(d,1H),7.43(br.s,2H),7.16-7.37(m,4H),4.35-4.44(m,1H),3.87-3.95(m,1H),2.32-2.43(m,1H),2.16-2.27(m,1H),1.78-1.87(m,1H),0.82-0.91(m,1H),0.55-0.63(m,1H)。
[3447] 实 施 例 178:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.65(br.s,1H),8.50(br.s,1H),8.26(d,1H),7.97(br.s,1H),7.71(d,1H),6.99-7.57(m,7H),5.54(br.s,1H),4.17-4.50(m,2H),4.00(br.s,2H),3.20(br.s,2H)。
[3448] 实施例181:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.65(t,1H),8.34(br.s,1H),8.27(d,1H),8.00(s,1H),7.76(d,1H),7.41-7.55(m,3H),7.37(t,1H),7.26(t,1H),7.04-7.21(m,2H),5.36(t,1H),4.59(t,1H),4.37-4.49(m,1H),4.21-4.37(m,1H),3.81-3.94(m,1H),3.53-3.81(m,3H),2.34-2.40(m,1H),1.97-2.18(m,1H)。
[3449] 实 施 例 183:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56(s,1H),8.45(t,1H),8.28(d,1H),8.02(s,1H),7.80(d,1H),7.44(m,2H),7.22-7.38(m,5H),7.18(t,1H),4.30(m,1H),4.17(dd,1H),3.82(m,1H),2.33(dd,1H),2.12(m,1H),1.78(br.s,1H),0.86(m,1H),0.56(dt,1H)。
[3450] 实施例184:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.54(s,1H),8.47(m,1H),8.28(d,1H),8.01(s,1H),7.81(d,1H),7.47(t,1H),7.44(m,2H),7.36(t,1H),7.27(t,1H),7.18(t,2H),4.36(m,2H),4.23(m,1H),3.77(m,1H),3,45(d,1H),3.36(d,1H),3.29(s,3H),2.39(dd,1H),2.10(dd,1H),0.95(m,1H),0.82(m,1H)。
[3451] 实施例186:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(t,1H),8.27(d,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.73(d,1H),7.34-7.52(m,4H),7.26(t,1H),7.09-7.20(m,2H),4.59(d,1H),4.27-4.47(m,2H),4.11-4.19(m,1H),3.72-3.82(m,1H),3.50-3.61(m,1H),3.34(s,3H),2.03-2.23(m,2H)。
[3452] 实施例190:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56(t,1H),8.37(s,1H),8.28(d,1H),8.02(s,1H),7.80(d,1H),7.33-7.52(m,4H),7.26(t,1H),7.10-7.20(m,2H),5.32-5.58(m,1H),4.59-4.71(m,1H),4.30-4.48(m,2H),3.81-3.91(m,1H),3.69-3.79(m,1H),2.15-2.32(m,2H)。
[3453] 实施例194:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.63(s,1H),8.68(d,1H),8.45(s,1H),8.39-8.43(m,2H),8.26(d,1H),7.97(s,1H),7.76(d,1H),7.41(br.s,2H),7.25(t,1H),7.17(t,1H),5.51(d,1H),4.55-4.68(m,1H),3.74-4.14(m,2H),2.53-2.64(m,1H),2.04-2.28(m,1H)。
[3454] 实施例195:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56(s,1H),8.45(t,1H),8.29(d,1H),8.01(s,1H),7.79(d,1H),7.44(br.s,2H),7.23-7.36(m,2H),7.11-7.23(m,3H),4.27-4.48(m,2H),4.18(dd,1H),3.81(m,1H),2.33(dd,1H),2.12(m,1H),1.78(m,1H),0.87(m,1H),0.56(m,1H)。
[3455] 实施例200:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.52(m,1H),8.23(m,2H),7.97(s,1H),7.75(d,1H),7.28-7.51(m,4H),7.22(t,1H),7.04-7.18(m,2H),4.32-4.50(m,2H),4.18-4.32(m,1H),3.96(t,1H),3.80(t,1H),3.61(s,3H),3.31(m,2H),2.08(m,1H)。
[3456] 实施例203:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s,1H),8.19-8.33(m,2H),7.95(s,1H),7.74(d,1H),7.34-7.52(m,4H),7.27(t,1H),6.96-7.23(m,2H),5.12(m,1H),5.02(t,1H),4.24(dd,1H),3.79(m,1H),3.58(m,2H),2.21-2.31(m,1H),2.07-2.17(m,1H),1.77(m,1H),0.85(m,1H),0.53(m,1H)。
[3457] 实施例205:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.65(t,1H),8.32(s,1H),8.27(d,1H),8.00(s,1H),7.75(d,1H),7.32-7.57(m,4H),7.26(t,1H),7.06-7.21(m,2H),4.57(t,1H),4.38-4.50(m,1H),4.23-4.38(m,1H),3.97(dd,1H),3.61-3.80(m,1H),2.4(m,1H),1.86-2.14(m,1H),1.57(d,3H)。
[3458] 实施例208:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.87(t,1H),8.24-8.32(m,2H),7.99(s,1H),7.73(d,1H),7.38-7.52(m,3H),7.31-7.37(m,1H),7.23-7.30(m,1H),7.11-7.20(m,2H),5.13-5.36(m,1H),4.62-4.74(m,1H),4.29-4.45(m,2H),3.87-3.97(m,1H),3.60-3.
72(m,1H),2.07-2.36(m,2H)。
72(m,1H),2.07-2.36(m,2H)。
[3459] 实施例210:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.41(t,1H),8.27(d,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.74(d,1H),7.45(m,4H),7.25(t,1H),7.15(m,2H),4.37-4.49(m,2H),4.25-4.37(m,1H),3.93(d,1H),3.64(dd,1H),1.91(m,1H),1.78(m,1H),0.73(q,1H),0.63(m,1H)。
[3460] 实施例213:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.24-8.33(m,2H),8.08(s,1H),7.99(s,1H),7.73(d,1H),7.53(t,1H),7.37-7.48(m,3H),7.26(t,1H),7.16(t,1H),7.08(t,1H),5.35(d,1H),4.30-4.52(m,4H),3.74-3.84(m,1H),3.50-3.60(m,1H),1.96-2.16(m,2H)。
[3461] 实施例216:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s,1H),8.46(t,1H),7.88(m,2H),7.68(d,1H),7.27-7.57(m,4H),7.18(t,1H),6.83(dd,1H),4.22-4.47(m,2H),4.16(dd,1H),3.79(m,4H),2.32(m,1H),2.02-2.17(m,1H),1.77(m,1H),0.84(m,1H),0.54(m,1H)。
[3462] 实施例218:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(s,1H),8.68(s,1H),8.29(d,1H),8.17-8.25(m,1H),8.00(s,1H),7.80(d,1H),7.34-7.57(m,4H),7.23-7.31(m,1H),7.1
6-7.23(m,1H),4.34-4.46(m,1H),3.85-3.95(m,1H),2.31-2.43(m,1H),2.19-2.29(m,1H),
1.77-1.88(m,1H),0.81-0.92(m,1H),0.55-0.64(m,1H)。
6-7.23(m,1H),4.34-4.46(m,1H),3.85-3.95(m,1H),2.31-2.43(m,1H),2.19-2.29(m,1H),
1.77-1.88(m,1H),0.81-0.92(m,1H),0.55-0.64(m,1H)。
[3463] 实 施 例 223:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.52(s,1H),8.34(d,1H),8.27(d,1H),7.95(s,1H),7.74(d,1H),7.48-7.41(m,4H),7.27(t,1H),7.22-7.16(m,2H),
5.19(m,1H),4.18(dd,1H),3.79(m,1H),3,40(2H，在H2O信 号 下 ),2.28(dd,1H),2.10–
2.04(m,1H),1.92–1.73(m,3H),0.85(m,1H),0.53(m,1H)。
5.19(m,1H),4.18(dd,1H),3.79(m,1H),3,40(2H，在H2O信 号 下 ),2.28(dd,1H),2.10–
2.04(m,1H),1.92–1.73(m,3H),0.85(m,1H),0.53(m,1H)。
[3464] 实施例237:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.71(br.s,1H),8.48(s,2H),8.35(s,1H),8.26(d,1H),8.02(s,1H),7.88(br.s,1H),7.75(d,1H),7.42(br.s,2H),7.26(t,1H),7.16(t,1H),5.27-5.66(m,1H),4.53(m,1H),4.37(m,2H),4.01(m,1H),3.73-3.93(m,1H),2.08-2.24(m,1H),1.94-2.08(m,1H)。
[3465] 实施例258:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s,1H),8.37(t,1H),8.29(d,1H),8.01(s,1H),7.79(d,1H),7.44(br.s,2H),7.15-7.34(m,5H),4.22-4.39(m,2H),4.20(dd,1H),3.81(m,1H),2.31(m,1H),2.13(m,1H),1.77(m,1H),0.85(m,1H),0.54(td,1H)。
[3466] 实施例274:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.22(br.s,1H),8.43(br.s,1H),8.27(d,1H),7.94-8.06(m,2H),7.77(d,1H),7.41(br.s,2H),7.13-7.34(m,4H),5.39-5.62(m,1H),4.83(t,1H),3.79-4.14(m,2H),2.58-2.65(m,1H),2.06-2.30(m,1H)。
[3467] 实 施 例 285:HRMS:446.2186[M+H]+( 对 于 C25H27N5O3F3 的 计 算值 446.2187),468.2005[M+Na]+( 对 于 C25H27N5O3Na 的 计 算 值 468.2006)；1
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.83(s,1H),8.62(s,1H),8.29(d,1H),8.02(s,1H),7.81(d,1H),7.53(br.s,1H),7.47(d,1H),7.38(br.s,2H),7.12-7.31(m,3H),6.93(d,1H),4.23(t,1H),3.93(br.s,1H),2.85(m,1H),2.35(m,1H),2.20(m,1H),1.82(br.s,1H),1.20(d,6H),0.86(br.s,1H),0.58(br.s,1H)。
HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.83(s,1H),8.62(s,1H),8.29(d,1H),8.02(s,1H),7.81(d,1H),7.53(br.s,1H),7.47(d,1H),7.38(br.s,2H),7.12-7.31(m,3H),6.93(d,1H),4.23(t,1H),3.93(br.s,1H),2.85(m,1H),2.35(m,1H),2.20(m,1H),1.82(br.s,1H),1.20(d,6H),0.86(br.s,1H),0.58(br.s,1H)。
[3468] 实施例294:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56(s,1H),8.47(t,1H),8.26-8.32(m,1H),8.09(s,1H),7.61-7.66(m,1H),7.42-7.58(m,3H),7.35(t,1H),7.08-7.20(m,2H),4.26-4.45(m,2H),4.13-4.20(m,1H),3.75-3.82(m,1H),2.28-2.37(m,1H),2.06-2.15(m,
1H),1.74-1.84(m,1H),0.82-0.90(m,1H),0.52-0.60(m,1H)。
1H),1.74-1.84(m,1H),0.82-0.90(m,1H),0.52-0.60(m,1H)。
[3469] 实施例298:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.22(s,1H),8.33(s,1H),8.15(d,1H),7.93-8.05(m,2H),7.22-7.41(m,5H),6.83-6.91(m,1H),5.39-5.62(m,1H),4.83(t,1H),3.80-4.13(m,2H),3.78(s,3H),2.54-2.66(m,1H),2.07-2.29(m,1H)。
[3470] 实施例300:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.41-8.49(m,2H),8.16(d,1H),8.00(s,1H),7.46(m,1H),7.27-7.42(m,4H),7.16(t,1H),6.90(dd,1H),4.24-4.45(m,2H),4.1
6(dd,1H),3.98-4.13(m,2H),3.84(m,1H),3.67(t,2H),3.32(s,3H),2.35(m,1H),2.05-2.1
7(m,1H),1.71-1.86(m,1H),0.86(m,1H),0.55(m,1H)。
6(dd,1H),3.98-4.13(m,2H),3.84(m,1H),3.67(t,2H),3.32(s,3H),2.35(m,1H),2.05-2.1
7(m,1H),1.71-1.86(m,1H),0.86(m,1H),0.55(m,1H)。
[3471] 实施例302:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.49(t,1H),8.27(d,1H),7.99(s,1H),7.58(s,1H),7.34–7.52(m,4H),7.19-7.32(m,2H),7.11(t,1H),6.85(t,1H),4.67-4.85(m,1H),4.28-4.50(m,2H),2.14-2.32(m,1H),1.83-1.98(m,2H),1.70-1.82(m,1H),1.58(s,3H),1.44(s,3H)。
[3472] 实施例306:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56(s,1H),8.45(t,1H),8.21(d,1H),8.01(s,1H),7.69(s,1H),7.40-7.54(m,3H),7.34(t,1H),7.11-7.21(m,2H),4.27-4.4
5(m,2H),4.18(dd,1H),4.09(q,2H),3.82(m,1H),3.70(s,2H),2.35(m,1H),2.12(m,1H),1.
80(m,1H),1.19(t,3H),0.85(m,1H),0.56(m,1H)。
5(m,2H),4.18(dd,1H),4.09(q,2H),3.82(m,1H),3.70(s,2H),2.35(m,1H),2.12(m,1H),1.
80(m,1H),1.19(t,3H),0.85(m,1H),0.56(m,1H)。
[3473] 实施例312:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.50(t,1H),8.27(d,1H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.77(d,1H),7.31-7.53(m,4H),7.25(t,1H),7.14(m,2H),4.76(t,1H),4.35-4.49(m,2H),4.30(dd,1H),3.83(t,1H),3.37-3.52(m,3H),2.41(m,1H),2.30(m,1H),1.6
2(m,1H)。
2(m,1H)。
[3474] 实施例315:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55(s,1H),8.46(t,1H),8.22(s,1H),7.98(s,1H),7.72(d,1H),7.41-7.55(m,3H),7.35(m,1H),7.17(t,1H),7.08(dd,1H),4.26-4.46(m,2H),4.17(dd,1H),4.09(q,2H),3.80(m,1H),3.75(s,2H),2.28-2.34(m,1H),2.
10(m,1H),1.78(m,1H),1.19(t,3H),0.85(m,1H),0.56(m,1H)。
10(m,1H),1.78(m,1H),1.19(t,3H),0.85(m,1H),0.56(m,1H)。
[3475] 实施例331:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.57(t,1H),8.27(d,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.76(d,1H),7.31-7.56(m,4H),7.26(t,1H),7.07-7.21(m,2H),5.33(d,1H),4.44(dd,1H),4.26-4.40(m,3H),3.76(dd,1H),3.57(dd,1H),2.30-2.42(m,1H),1.82-1.94(m,1H)。
[3476] 实 施 例 332:HRMS:512.1350[M+H]+( 对 于 C22H18F5N5O4 的 计算 值 512.1352),534.1169[M+Na]+( 对 于 C22H18F5N5O4Na 的 计 算 值
534.1171),529.1617[M+NH4]+(对于C22H18F5N5O4NH4的计算值529.1617)。
534.1171),529.1617[M+NH4]+(对于C22H18F5N5O4NH4的计算值529.1617)。
[3477] 实施例333:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.31(s,1H),8.59-8.69(m,1H),8.43(s,1H),8.26(d,1H),7.98(s,1H),7.90-7.96(m,1H),7.76(d,1H),7.30-7.51(m,2H),7.2
5(t,1H),7.17(t,1H),5.50(d,1H),4.83(t,1H),4.31(q,2H),3.77-4.12(m,2H),2.53-2.66(m,1H),2.09-2.30(m,1H),1.30(t,3H)。
5(t,1H),7.17(t,1H),5.50(d,1H),4.83(t,1H),4.31(q,2H),3.77-4.12(m,2H),2.53-2.66(m,1H),2.09-2.30(m,1H),1.30(t,3H)。
[3478] 实 施 例 334:HRMS:488.1539[M+H]+( 对 于 C23H20F3N5O4 的 计 算 值1
488.1540),510.1358[M+Na]+( 对 于 C23H20F3N5O4Na 的 计 算 值 510.1360)。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.22(s,1H),8.66(s,1H),8.27(d,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.80(d,1H),7.54(d,1H),7.43(t,1H),7.40(m,2H),7.26(t,1H),7.19(t,1H),7.03(d,1H),4.18(t,1H),3.95(m,1H),2.30(m,1H),2.10(m,1H),1.80(m,1H),0.83(m,1H),0.59(m,1H)。
488.1540),510.1358[M+Na]+( 对 于 C23H20F3N5O4Na 的 计 算 值 510.1360)。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.22(s,1H),8.66(s,1H),8.27(d,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.80(d,1H),7.54(d,1H),7.43(t,1H),7.40(m,2H),7.26(t,1H),7.19(t,1H),7.03(d,1H),4.18(t,1H),3.95(m,1H),2.30(m,1H),2.10(m,1H),1.80(m,1H),0.83(m,1H),0.59(m,1H)。
[3479] 实施例340:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.27(s,1H),8.68(s,1H),8.29(d,1H),8.15-8.24(m,2H),8.01(s,1H),7.82(d,1H),7.71(s,1H),7.39(br.s,2H),7.28(t,1H),7.21(t,1H),4.18(t,1H),3.86-4.00(m,1H),2.30-2.44(m,2H),2.10-2.24(m,1H),1.74-1.89(m,1H),0.77-0.92(m,1H),0.54-0.68(m,1H)。
[3480] 实施例343:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.32-10.48(m,1H),8.51-8.59(m,1H),8.48(s,1H),8.25(d,1H),7.97(s,1H),7.86-7.92(m,1H),7.77(d,2H),7.40(br.s,2H),7.23(t,1H),7.15(t,1H),5.48(d,1H),4.87(t,1H),3.76-4.12(m,2H),2.54-2.65(m,1H),
2.03-2.29(m,1H)。
2.03-2.29(m,1H)。
[3481] 实施例344:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.37(s,1H),8.69(s,1H),8.40(s,1H),8.28(d,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,1H),7.40(br.s,2H),7.27(t,1H),7.20(t,1H),4.21(t,1H),3.90-4.01(m,1H),2.41(dd,1H),2.19(dt,1H),1.78-1.91(m,1H),0.86(dt,1H),0.58-0.68(m,1H)。
[3482] 实施例350:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(t,1H),8.27(d,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.68(d,1H),7.37-7.48(m,3H),7.21-7.33(m,2H),7.14(t,1H),6.99(br.s,1H),4.27-4.57(m,4H),2.26-2.42(m,1H),2.08-2.23(m,1H),1.77-1.89(m,1H),1.55-1.66(m,1H),1.22(d,2H)。
[3483] 实施例358:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s,1H),8.39-8.45(m,1H),8.28(d,1H),8.00(s,1H),7.81(d,1H),7.31-7.54(m,4H),7.27(t,1H),7.17(t,2H),4.29-4.44(m,2H),4.17-4.26(m,1H),3.69(m,1H),3.49–3.44(m,2H,在DMSO信号下),2.30-2.37(m,
1H),2.04-2.16(m,1H),0.97(m,1H),0.75(m,1H)。
1H),2.04-2.16(m,1H),0.97(m,1H),0.75(m,1H)。
[3484] 实施例359:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.6(t,1H),8.26(m,2H),7.97(s,1H),7.75(d,1H),7.45-7.34(m,4H),7.24(t,1H),7.14(m,2H),6.28-6.05(tt,1H),4.46-4.27(m,3H),3.89(m,1H),3.65(m,1H),2.88(m,1H),2.39(m,1H),1.8(m,1H)。
[3485] 实施例362:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.80(s,1H),8.75(m,1H),8.27(d,1H),7.98(s,1H),7.66(d,1H),7.41-7.56(m,3H),7.37(t,1H),7.25(t,1H),7.03-7.22(m,3H),4.72(dd,1H),4.21-4.47(m,2H),3.30(m,1H),2.88(dd,1H)。
[3486] 实施例371:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(br.s,1H),8.44(m,2H),8.06(d,1H),7.92(s,1H),7.46(t,1H),7.24-7.40(m,3H),7.19(t,1H),7.11(d,1H),6.75(dd,1H),4.24-4.47(m,2H),4.16(dd,1H),3.80(m,1H),2.31(dd,1H),2.00-2.20(m,1H),1.77(m,1H),0.85(m,1H),0.54(m,1H)。
[3487] 实施例374:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.95(br.s,1H),8.46(m,2H),8.17(d,1H),8.01(s,1H),7.25-7.55(m,5H),7.17(t,1H),6.92(dd,1H),4.66(m,2H),4.27-4.43(m,2H),4.17(dd,1H),3.82(m,1H),2.33(dd,1H),2.10(m,1H),1.78(m,1H),0.86(m,1H),0.55(d,1H)。
[3488] 实施例377:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56(s,1H),8.45(t,1H),8.21(d,1H),8.01(s,1H),7.69(s,1H),7.27-7.57(m,4H),7.17(m,2H),4.26-4.45(m,2H),4.18(dd,1H),3.83(m,1H),3.62(s,2H),2.31-2.37(m,1H),2.04-2.17(m,1H),1.78(m,1H),0.85(m,1H),0.55(m,1H)。
[3489] 实施例378:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.28(br.s,1H),8.54(s,1H),8.45(t,1H),8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.71(d,1H),7.41-7.54(m,3H),7.35(t,1H),7.17(t,1H),7.08(dd,1H),4.27-4.45(m,2H),4.17(dd,1H),3.81(m,1H),3.66(s,2H),2.24-2.33(m,1H),2.12(m,1H),1.77(m,1H),0.84(m,1H),0.55(m,1H)。
[3490] 实施例379:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(m,2H),8.16(d,1H),8.00(s,1H),7.46(m,1H),7.24-7.42(m,4H),7.17(t,1H),6.90(dd,1H),4.89(t,1H),4.22-4.46(m,2H),4.16(dd,1H),3.99(m,2H),3.84(m,1H),3.74(q,2H),2.34(m,1H),2.10(m,1H),1.73(m,1H),0.85(m,1H),0.55(m,1H)。
[3491] 实施例384:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,1H),8.45(t,1H),8.14(s,1H),7.93(s,1H),7.68(d,1H),7.27-7.55(m,4H),7.18(t,1H),7.05(dd,1H),4.65(t,1H),4.25-4.46(m,2H),4.17(dd,1H),3.81(m,1H),3.63(m,2H),2.83(t,2H),2.26-2.33(m,1H),2.
10(m,1H),1.77(m,1H),0.84(m,1H),0.54(m,1H)。
10(m,1H),1.77(m,1H),0.84(m,1H),0.54(m,1H)。
[3492] 实施例385:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.39-8.53(m,2H),8.17(d,1H),7.98(s,1H),7.63(s,1H),7.46(t,1H),7.27-7.40(m,3H),7.09-7.21(m,2H),4.65(t,1H),4.26-4.45(m,2H),4.17(dd,1H),3.83(m,1H),3.64(m,2H),2.81(t,2H),2.27-2.34(m,1H),2.12(m,1H),1.77(m,1H),0.87(m,1H),0.55(m,1H)。
[3493] 实施例387:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(m,2H),8.16(m,2H),7.99(s,1H),7.46(m,1H),7.25-7.41(m,3H),7.15(t,1H),6.89(dd,1H),4.25-4.45(m,2H),4.16(dd,1H),3.96-4.12(m,2H),3.84(m,1H),2.59-2.72(m,2H),2.34(m,1H),2.24(s,6H),2.11(m,1H),1.71-1.83(m,1H),0.84(m,1H),0.55(m,1H)。
[3494] 实施例388:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(m,2H),8.17(s,2H),7.98(s,1H),7.45(t,1H),7.34(m,4H),7.14(t,1H),6.90(dd,1H),4,36(m,3H),4,16(m,1H),4.24(dd,1H),4,06(m,3H),3.82(m,1H),2,82(m,2H),2,34(m,1H),2,10(m,1H),1,78(m,1H),1,70(m,4H),0,85(m,1H),0,56(m,1H)。
[3495] 实施例392:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.28(s,1H),8.43(m,2H),7.78(m,2H),7.56(d,1H),7.47(t,1H),7.35(t,1H),7.30(br.s,2H),7.18(t,1H),6.66(dd,1H),4.25-4.48(m,2H),4.16(m,1H),3.79(m,1H),2.31(dd,1H),2.03-2.13(m,1H),1.70-1.83(m,1H),0.85(m,1H),0.52(m,1H)。
[3496] 实施例394:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s,1H),8.44(t,1H),7.88(s,1H),7.82(d,1H),7.68(d,1H),7.27-7.49(m,4H),7.16(t,1H),6.85(dd,1H),4.79(s,2H),4.22-4.45(m,2H),4.14(dd,1H),3.78(m,1H),3.70(s,3H),2.32(m,1H),1.98-2.15(m,1H),1.
77(m,1H),0.83(m,1H),0.54(m,1H)。
77(m,1H),0.83(m,1H),0.54(m,1H)。
[3497] 实施例395:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.52(s,1H),8.45(t,1H),7.88(m,2H),7.68(d,1H),7.26-7.55(m,4H),7.18(t,1H),6.84(dd,1H),4.88(br.s,1H),4.26-4.46(m,2H),4.16(dd,1H),4.00(t,2H),3.70-3.85(m,3H),2.32(dd,1H),2.02-2.18(m,1H),1.77(m,1H),0.85(m,1H),0.55(m,1H)。
[3498] 实施例396:HRMS:494.1648[M+H]+(的计算值491.1649对于C22H21F3N6O4)。
[3499] 实施例409:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.57(t,1H),8.28(m,3H),8.02(s,1H),7.8(d,1H),7.4(t,2H),7.3(t,1H),7.2(t,1H),7.15(m,2H),4.7(d,1H),4.4(d,2H),3.94(m,2H),3.0(d,2H),2.4(t,1H),2.3(t,1H)。
[3500] 实施例412:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.7(t,1H),8.53(s,1H),8.35(d,1H),7.87(m,2H),7.47(t,1H),7.41(t,1H),7.36(t,1H),7.28(t,1H),7.12(t,1H),4.60(t,1H),4.37(m,2H),3.97(dd,1H),3.80(dd,1H),3.0(dd,2H),2.61(s,3H),2.45(m,1H),2.07(m,1H)。
[3501] 实施例415:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.81-7.92(m,3H),7.41-7.57(m,2H),7.33-7.41(m,1H),7.23-7.33(m,1H),7.04-7.17(m,1H),4.54-4.64(m,2H),4.40(dd,2H),4.09-4.17(m,1H),3.94-3.66(m,2H),2.61(s,3H)。
[3502] 实施例417:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.80(t,1H),8.26-8.32(m,2H),8.16(br.s,2H),7.95(s,1H),7.72(d,1H),7.41-7.51(m,4H),7.22-7.30(m,1H),7.10-7.17(m,2H),4.49-4.62(m,2H),4.31-4.42(m,1H),3.84-3.99(m,2H),3.56-3.67(m,1H),2.28-2.37(m,1H),2.01-2.14(m,1H)。
[3503] 实施例430:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.88(br.s,1H),8.23-8.32(m,1H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.73(d,1H),7.37-7.51(m,2H),7.24(t,1H),7.09-7.18(m,2H),4.90(d,1H),4.57(d,1H),4.29-4.47(m,2H),3.81-3.88(m,1H),3.51-3.64(m,1H)。
[3504] 实施例431:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.78(br.s,1H),8.42(s,1H),8.25(d,1H),7.93(s,1H),7.67(d,1H),7.38-7.56(m,2H),7.25(t,1H),7.06-7.19(m,2H),5.18-5.40(m,1H),4.69(d,1H),4.25-4.48(m,2H),4.02-4.25(m,2H),3.77-3.92(m,1H)。
[3505] 实施例432:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.80(s,1H),8.54(t,1H),8.27(d,1H),8.03(s,1H),7.60(d,1H),7.37-7.54(m,3H),7.34(t,1H),7.27(t,1H),7.06-7.23(m,2H),5.43(dd,1H),4.48(t,1H),4.24-4.44(m,2H),3.22(m,1H),2.63-2.80(m,1H),1.95(m,1H)。
[3506] 实施例446:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(t,1H),8.22-8.28(m,1H),7.77(s,1H),7.55-7.60(m,1H),7.42-7.54(m,3H),7.21-7.31(m,2H),7.09-7.20(m,2H),4.28-
4.47(m,2H),4.22-4.28(m,1H),3.94(s,2H),3.64-3.72(m,1H),2.08-2.29(m,2H),1.75-1.
85(m,1H),0.75-0.92(m,1H),0.51-0.57(m,1H)。
4.47(m,2H),4.22-4.28(m,1H),3.94(s,2H),3.64-3.72(m,1H),2.08-2.29(m,2H),1.75-1.
85(m,1H),0.75-0.92(m,1H),0.51-0.57(m,1H)。
[3507] 实施例452:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(t,1H),8.13(d,1H),7.74(s,1H),7.33-7.54(m,3H),7.28(t,1H),7.03-7.19(m,2H),6.87(dd,1H),4.29-4.42(m,2H),4.25(dd,1H),3.90(s,2H),3.75(s,3H),3.68(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.04-2.19(m,1H),1.7
8(m,1H),0.94(m,1H),0.54(m,1H)。
8(m,1H),0.94(m,1H),0.54(m,1H)。
[3508] 实施例466:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.40-8.82(m,1H),8.11-8.37(dd,1H),7.73(s,1H),7.54-7.55(dd,1H),7.07-7.46(m,8H),4.90-5.04(m,1H),4.34-4.47(m,3H),4.08-4.16(m,1H),3.61-3.87(m,4H)
[3509] 实施例476:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.02(t,0.2H),8.63(t,0.8H),8.11-8.21(m,1H),7.89-7.96(m,1H),7.36-7.51(m,2H),6.96-7.29(m,4H),5.41-5.61(m,1H),5.08-5.40(m,2H),4.88(t,0.2H),4.13-4.56(m,3.8H),
3.81-4.11(m,1H),2.43-2.49(m,1H),1.97-2.18(m,1H)。
3.81-4.11(m,1H),2.43-2.49(m,1H),1.97-2.18(m,1H)。
[3510] 实施例483:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.51-8.46(m,3H),8.35(m,1H),7.46(m,1H),7,31(dd,1H),7.21(m,1H),7.09(t,1H),5,53(d,1H),5,37(d,1H),4.41-4.27(m,3H),3.72(m,1H),2.47(s,3H),2,26(m,1H),2.19-2.13(m,1H),1.89(m,1H),1.08(m,1H),0.75(m,1H)。
[3511] 实施例491:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.03(t,0.2H),8.64(t,0.8H),8.11-8.19(m,1H),7.91-7.99(m,1H),7.61(m,0.8H),7.48-7.58(br s,1H),7.34-7.48(m,1.2H),7.11-7.28(m,2H),6.97(t,1H),5.43-5.63(m,1H),5.09-5.43(m,2H),4.89(t,0.2H),4.10-4.59(m,3.8H),3.83-4.05(m,0.8H),3.42-3.59(m,0.2H),2.71-2.85(m,0.2H),2.42-2.47(m,0.8H),1.98-2.27(m,1H)。
[3512] 实施例496:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.01(t,0.2H),8.63(t,0.8H),8.12-8.19(m,1H),7.89-7.94(m,1H),7.36-7.49(m,2H),7.20-7.27(m,0.8H),7.09-7.19(m,3H),6.90-7.04(m,0.8H),6.74-6.81(m,0.2H),6.54-6.61(m,0.2H),5.33(d,0.8H),5.22(d,0.2H),5.07(d,0.8H),4.88(t,0.2H),4.56(d,0.2H),4.33-4.52(m,2H),4.11-4.31(m,1.8H),3.90-4.03(m,0.2H),3.70-3.87(m,0.8H),2.46-2.54(m,1H,与DMSO残余信号重叠)1.90-2.27(m,1H),1.47-1.66(m,3H)。
[3513] 实 施 例 497:1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 旋 转 异 构 体 的 4:1 混 合 物δ(ppm):9.02(t,0.2H),8.82(br.s,NH2)8.63(t,0.8H),7.83-7.90(m,1H),7.66(s,1H),7.12-7.51(m,3H),7.02(t,1H),6.72-6.80(m,1H),5.39-5.58(m,0.8H),5.00-5.37(m,2H),4.
86(t,0.2H),4.23-4.62(m,3.4H),4.09-4.22(m,0.8H),3.81-4.05(m,0.8H),3.78(s,3H),2.71-2.85(m,0.2H),1.97-2.26(m,0.8H),(部分与氘交换的NH2质子)。
86(t,0.2H),4.23-4.62(m,3.4H),4.09-4.22(m,0.8H),3.81-4.05(m,0.8H),3.78(s,3H),2.71-2.85(m,0.2H),1.97-2.26(m,0.8H),(部分与氘交换的NH2质子)。
[3514] 实施例499:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.03(t,0.2H),8.65(t,0.8H),8.00(d,1H),7.72-7.84(m,1H),7.33-7.48(m,1H),7.24(t,0.8H),7.14(t,0.2H),6.88-7.01(m,1.6H),6.69-6.82(m,1.4H),5.40-5.61(m,1H),5.30(d,0.8H),5.14-5.22(m,0.2H),5.05(d,0.8H),4.88(t,0.2H),4.23-4.57(m,3.2H),4.09-4.23(m,0.8H),3.80-4.06(m,1H),3.68-3.77(m,3H),3.42-3.61(m,1H),2.71-2.84(m,0.2H),1.98-2.2
8(m,0.8H),(与氘交换的NH2质子)。
8(m,0.8H),(与氘交换的NH2质子)。
[3515] 实施例500:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.05(t,0.2H),8.65(t,0.8H),8.06-8.12(m,1H),8.01-8.05(m,1H),7.35-7.47(m,1.2H),7.11-7.27(m,1H),6.98(d,0.8H),6.92(t,0.8H),6.80-6.88(m,1.2H),5.40-5.61(m,1H),5.28-5.3
9(m,0.8H),5.08-5.24(m,1H),4.88(t,0.2H),4.59(d,0.2H),4.24-4.53(m,2.8H),4.08-4.
20(m,1H),3.83-4.05(m,1H),3.68-3.77(m,3H),2.70-2.84(m,0.2H),2.40(s,3H),1.99-2.
27(m,0.8H)。
9(m,0.8H),5.08-5.24(m,1H),4.88(t,0.2H),4.59(d,0.2H),4.24-4.53(m,2.8H),4.08-4.
20(m,1H),3.83-4.05(m,1H),3.68-3.77(m,3H),2.70-2.84(m,0.2H),2.40(s,3H),1.99-2.
27(m,0.8H)。
[3516] 实施例505:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.72(t,1H),8.23(s,1H),8.20(m,1H),7.45(m,2H),7.27(t,1H),7.21(m,2H),7.03(t,1H),5.37(d,1H),5.2(m,2H),4.65(d,1H),4.4(dd,1H),4.3(m,3H),4.1(m,2H),3.4(s,3H),2.42(s,3H)。
[3517] 实施例507:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.03(t,0.2H),8.63(t,0.8H),8.15-8.29(m,2H),7.38-7.51(m,2H),7.13-7.31(m,3.2H),6.97(t,0.8H),5.43-5.61(m,1H),5.14-5.43(m,1.8H),4.87(t,0.2H),4.64(d,0.2H),4.10-4.54(m,3.8H),3.84-4.05(m,0.8H),3.43-3.61(m,0.2H),2.44(s,3H 和m,1H),1.96-2.30(m,1H)。
[3518] 实施例508:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.02(t,0.2H),8.62(t,0.8H),8.12-8.22(m,1H),7.75-7.83(m,1H),7.30-7.53(m,7H),7.24(t,0.8H),7.16(t,0.2H),7.10(d,0.2H),6.96-7.03(m,0.8H),6.88-6.96(m,1H),5.41-5.61(m,0.8H),5.27-5.41(m,1H),5.19-5.26(m,0.2H),5.09-5.19(m,2.8H),4.85(t,0.2H),4.59(d,
0.2H),4.22-4.51(m,2.8H),4.07-4.21(m,0.8H),3.80-4.05(m,1H),3.43-3.60(m,0.2H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.68-2.84(m,0.2H),2.41(s,3H),1.98-2.19(m,0.8H)。
0.2H),4.22-4.51(m,2.8H),4.07-4.21(m,0.8H),3.80-4.05(m,1H),3.43-3.60(m,0.2H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.68-2.84(m,0.2H),2.41(s,3H),1.98-2.19(m,0.8H)。
[3519] 实施例510:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.49(t,1H),8.31(s,1H),8.16-8.24(m,1H),7.41-7.55(m,2H),7.15-7.28(m,3H),7.04(t,1H),5.39(dd,2H),4.37-4.46(m,1H),4.21-4.35(m,2H),3.68-3.80(m,1H),2.45(s,3H),2.23-2.33(m,1H),2.11-2.22(m,1H),1.80-1.95(m,1H),1.00-1.13(m,1H),0.70-0.82(m,1H)。
[3520] 实施例514:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):10.54(s,0.2H),10.20(s,0.8H),8.23-8.31(m,1H),8.15-8.21(m,1H),7.84-8.00(m,1H),7.39-7.49(m,1H),7.18-7.39(m,4H),5.33-5.66(m,2H),5.13-5.28(m,1H),4.69-4.89(m,1H),4.15-4.28(m,1H),3.89-4.14(m,1H),2.56-2.66(m,1H),2.44(s,3H),2.08-2.30(m,1H)。
[3521] 实施例515:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.31(s,1H),8.27-8.41(m,2H),8.18(d,1H),8.04-8.11(m,1H),7.88(s,1H),7.52(d,1H),7.10-7.32(m,2H),5.45(dd,2H),4.31(dd,1H),3.86(t,1H),2.44(s,3H),2.32-2.40(m,1H),2.21-2.32(m,1H),1.83-2.02(m,1H),0.98-1.13(m,1H),0.73-0.89(m,1H)。
[3522] 实施例521:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的3:1混合物9.23(t,0.25H),8.75(t,0.75H),8.24(s,0.75H),8.05-8.18(m,2.25H),7.97(m,1H),7.41(m,0.75H),7.01-7.21(m,2.25H),5.13-5.63(m,2.75H),4.91(t,0.25H),3.83-4.64(m,5H),2.37-2.
46(m,3H),1.96-2.20(m,1H)。
46(m,3H),1.96-2.20(m,1H)。
[3523] 实施例524:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.35(s,1H),8.50(t,1H),8.40(s,1H),8.32(d,1H),7.54(d,1H),7.46(m,1H),7.19(t,1H),7.03(t,1H),5.53(d,1H),5.33(d,1H),4.43(dd,1H),4.31-4.26(m,2H),3.71(m,1H),2.49(s,3H),2.34-2.26(m,1H),2.20-2.14(m,1H),1.90(m,1H),1.06(m,1H),0.78(m,1H)。
[3524] 实施例525:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.61(t,1H),8.30(s,1H),8.14-8.20(m,1H),8.11(dd,1H),7.97-8.02(m,1H),7.41-7.51(m,1H),7.18(dd,2H),5.39(dd,2H),4.39-4.46(m,2H),4.33(dd,1H),3.71-3.79(m,1H),2.44(s,3H),2.13-2.37(m,2H),1.86-1.98(m,1H),1.02-1.15(m,1H),0.74-0.84(m,1H)。
[3525] 实施例526:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.51-8.61(m,2H),8.26-8.33(m,1H),8.22(s,1H),7.85(dd,1H),7.37-7.44(m,1H),7.16(t,1H),6.91(t,1H),5.63(d,1H),5.40(d,1H),4.38-4.47(m,1H),4.24-4.33(m,2H),3.67-3.91(m,4H),2.47(s,3H),2.26-2.35(m,1H),2.13-2.22(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.04-1.13(m,1H),0.73-0.80(m,1H)。
[3526] 实施例534:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.05(t,0.2H),8.67(t,0.8H),8.13(s,0.8H),8.05(m,1.2H),7.29-7.50(m,6.2H),7.22(t,0.8H),7.08-7.15(m,1H),6.83-6.98(m,2H),5.41-5.63(m,0.8H),5.28-5.40(m,1H),4.87-5.25(m,3.2H),4.23-4.67(m,3H),3.83-4.21(m,1.8H),3.43-3.61(m,0.2H),2.54-2.60(m,1H),2.
41(s,3H),1.99-2.21(m,1H)。
41(s,3H),1.99-2.21(m,1H)。
[3527] 实施例536:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.53(t,1H),8.21(s,1H),8.00-8.09(m,1H),7.30-7.42(m,6H),7.14-7.21(m,2H),6.88-6.97(m,2H),5.20-5.48(m,2H),4.89-5.07(m,2H),4.38-4.50(m,1H),4.23-4.33(m,2H),3.70-3.78(m,1H),2.42(s,3H),2.26-2.36(m,1H),2.12-2.22(m,1H),1.84-1.94(m,1H),1.01-1.09(m,1H),0.70-0.79(m,1H)。
[3528] 实施例542:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.05(t,0.2H),8.66(t,0.8H),8.38-8.46(m,1H),8.28(d,1H),7.95-8.20(m,1H),7.84(dd,1H),7.34-7.48(m,1.2H),7.10-7.22(m,1H),6.85(t,0.8H),5.28-5.63(m,2.8H),4.92(t,0.2H),4.72(d,0.2H),4.11-4.55(m,3.8H),3.88-4.06(m,1H),3.78-3.88(m,3H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.56-2.61(m,0.2H),2.46(s,3H),2.02-2.23(m,0.8H)。
[3529] 实施例545:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.51(t,1H),8.27-8.33(m,1H),8.12(d,1H),7.40-7.50(m,2H),7.10-7.23(m,2H),6.96-7.09(m,1H),5.46(d,1H),5.29(s,1H),4.36-4.50(m,1H),4.22-4.36(m,2H),3.56-3.78(m,5H),2.44(s,3H),2.24-2.37(m,1H),2.12-2.22(m,1H),1.84-1.95(m,1H),1.26(d,1H),1.02-1.10(m,1H),0.73-0.80(m,1H)。
[3530] 实施例548:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.04(t,0.2H),8.67(t,0.8H),8.38-8.46(m,1H),8.25-8.31(m,1H),8.16(s,0.8H),7.95(s,0.2H),7.84(d,1H),7.34-7.46(m,1.2H),7.11-7.22(m,1H),6.84(t,0.8H),5.
47-5.58(m,0.8H),5.35-5.44(m,0.2H),5.28(d,0.8H),4.89-4.99(m,0.2H),4.70(d,
0.2H),4.35-4.58(m,2H),4.09-4.29(m,1.6H),3.92-4.04(m,0.2H),3.84-3.91(m,1H),3.72-3.84(m,3H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.55-2.60(m,0.2H),2.46(s,3H),
1.93-2.18(m,0.8H),1.47-1.69(m,3H)。
47-5.58(m,0.8H),5.35-5.44(m,0.2H),5.28(d,0.8H),4.89-4.99(m,0.2H),4.70(d,
0.2H),4.35-4.58(m,2H),4.09-4.29(m,1.6H),3.92-4.04(m,0.2H),3.84-3.91(m,1H),3.72-3.84(m,3H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.55-2.60(m,0.2H),2.46(s,3H),
1.93-2.18(m,0.8H),1.47-1.69(m,3H)。
[3531] 实施例549:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):8.99-9.09(m,0.2H),8.64(t,0.8H),8.15-8.24(m,1H),8.12(d,1H),7.35-7.50(m,2H),7.22(t,0.8H),7.04-7.19(m,1.4H),6.95(t,0.8H),5.28-5.61(m,1.8H),5.11-5.28(m,1H),4.88(t,0.2H),4.62(d,0.2H),4.23-4.54(m,3H),4.09-4.23(m,0.8H),3.81-4.05(m,1H),3.56-3.75(m,6H),2.54-2.60(m,0.2H),2.39-2.45(m,3H),1.97-2.29(m,0.8H)。
[3532] 实施例550:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.90(m,1H),8.51(t,1H),8.49(s,1H),8.33(d,1H),8.06(m,1H),7.45(m,1H),7.20(m,1H),7.06(t,1H),5.63(d,1H),5.42(d,1H),4.42(dd,1H),4.32-4.28(m,2H),3.72(m,1H),2.48(s,3H),2.34-2.26(m,1H),2.21-2.14(m,1H),1.90(m,1H),1.08(m,1H),0.81(m,1H)。
[3533] 实施例551:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的3:1混合物9.24(d,0.25H),8.78(d,0.75H),8.31(s,0.75H),8.23(s,0.25H),8.13-8.21(m,1H),7.69(s,0.25H),7.62(s,0.75H),7.32-7.50(m,3H),7.10-7.27(m,3.25H),7.04(d,0.25H),5.43-5.63(m,
1H),5.06-5.43(m,3H),4.94(t,0.25H),4.74(d,0.25H),4.40-4.67(m,5H),4.09-4.24(m,0.75H),3.81-4.06(m,1.25H),2.00-2.21(m,1H)。
1H),5.06-5.43(m,3H),4.94(t,0.25H),4.74(d,0.25H),4.40-4.67(m,5H),4.09-4.24(m,0.75H),3.81-4.06(m,1.25H),2.00-2.21(m,1H)。
[3534] 实施例556:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.49(t,1H),8.39(s,1H),8.15-8.26(m,1H),7.40-7.55(m,2H),7.13-7.30(m,3H),7.05(t,1H),5.40(dd,2H),4.55(s,2H),4.36-4.45(m,1H),4.20-4.35(m,2H),3.67-3.78(m,1H),2.23-2.32(m,1H),2.12-2.21(m,1H),1.81-1.95(m,1H),1.06(ddd,1H),0.71-0.82(m,1H)。
[3535] 实施例561:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:旋转异构体的4:1混合物9.04(t,0.2H),8.63(t,0.8H),8.42-8.57(m,1H),8.11-8.29(m,1H),7.59(d,0.8H),7.29-7.50(m,3.4H),7.09-7.27(m,1H),6.94(t,0.8H),5.23-5.68(m,2.8H),4.86(t,0.2H),4.78(d,0.2H),3.82-4.57(m,4.4H),3.43-3.63(m,0.2H),2.57(d,0.2H),1.97-2.24(m,1H)。
[3536] 实施例563:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm旋转异构体的4:1混合物9.03(t,0.2H),8.63(t,0.8H),8.34(s,0.8H),8.29(s,0.2H),8.20(d,1H),7.34-7.51(m,2H),7.11-7.30(m,3.2H),6.98(t,0.8H),5.14-5.63(m,2.8H),4.87(t,0.2H),4.64(d,0.2H),4.54(s,2H),3.79-4.52(m,4.8H),1.97-2.20(m,1H)。
[3537] 实施例564:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm旋转异构体的4:1混合物9.02(t,0.2H),8.62(t,0.8H),8.34(s,0.8H),8.29(s,0.2H),8.14-8.25(m,1H),7.51-7.62(m,1H),7.38-7.50(m,1H),7.17-7.31(m,3H),7.10(t,0.2H),6.91(t,0.8H),5.11-5.65(m,2.8H),4.87(t,0.2H),4.63(d,0.2H),4.54(s,2H),3.82-4.51(m,4.8H),1.97-2.21(m,1H)。
[3538] 实施例565:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的4:1混合物9.04(t,0.2H),8.63(t,0.8H),8.33(s,0.8H),8.29(s,0.2H),8.15-8.25(m,1H),7.37-7.50(m,2H),
7.19-7.28(m,3H),7.16(t,0.2H),6.97(t,0.8H),5.15-5.63(m,2.8H),4.87(t,0.2H),4.64(d,0.2H),3.78-4.54(m,6.8H),3.39(s,3H),1.98-2.20(m,1H)。
7.19-7.28(m,3H),7.16(t,0.2H),6.97(t,0.8H),5.15-5.63(m,2.8H),4.87(t,0.2H),4.64(d,0.2H),3.78-4.54(m,6.8H),3.39(s,3H),1.98-2.20(m,1H)。
[3539] 实施例568:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.41(d,1H),8.29(s,1H),8.19(m,1H),7.48-7.42(m,2H),7.30(t,1H),7.26-7.20(m,2H),7.10(t,1H),5.47(d,1H),5.28-4.2
1(m,2H),4.33(dd,1H),3.72(m,1H),3.48(d,1H),3.33(d,1H),3.22(s,3H),2.43(s,3H),2.
27-2.22(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.87(m,1H),1.05(m,1H),0.73(m,1H)。
1(m,2H),4.33(dd,1H),3.72(m,1H),3.48(d,1H),3.33(d,1H),3.22(s,3H),2.43(s,3H),2.
27-2.22(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.87(m,1H),1.05(m,1H),0.73(m,1H)。
[3540] 实施例577:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):8.99(t,0.2H),8.62(t,0.8H),7.78-7.85(m,1H),7.56(m,1H),7.35-7.51(m,1.2H),7.25(t,0.8H),7.14-7.20(m,1H),7.04(t,0.8H),6.93(d,0.2H),6.59-6.66(m,1H),5.38-5.59(m,1H),4.96-5.31(m,1.8H),4.85(t,0.2H),4.09-4.52(m,4H),3.96-4.04(m,0.2H),3.78-3.95(m,0.8H),2.40-2.49(m,1H,在DMSO残余峰下),1.96-2.25(m,1H)。
[3541] 实施例578:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):8.93-9.19(m,1H),8.63(t,1H),7.90(d,1H),7.67-7.74(m,1H),7.22-7.53(m,2H),7.01-7.22(m,1H),6.55-6.75(m,2H),5.27-5.62(m,1H),4.79-5.26(m,2H),4.10-4.54(m,3.8H),3.96-4.05(m,0.2H),3.78-3.95(m,0.8H),3.42-3.58(m,0.2H),2.70-2.84(m,0.2H),2.40-2.49(m,0.8H),1.97-2.31(m,1H)。
[3542] 实施例579:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):8.96-9.10(m,1.2H),8.63(t,0.8H),8.05-8.14(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.36-7.51(m,1.2H),7.11-7.29(m,1.8H),6.95-7.05(m,1H),6.67(dd,1H),5.40-5.60(m,0.8H),5.04-5.35(m,2H),4.84(t,0.2H),4.23-4.62(m,3H),3.96-4.22(m,1H),3.79-3.96(m,0.8H),3.42-3.59(m,0.2H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.70-2.83(m,0.2H),2.38(s,3H),1.97-2.17(m,0.
8H)。
8H)。
[3543] 实施例580:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):8.59-9.06(m,1H),8.06-8.15(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.33-7.51(m,1.2H),7.13-7.30(m,1.8H),
6.94-7.07(m,1H),6.67(dd,1H),4.95-5.31(m,2H),4.85(t,0.2H),4.39-4.58(m,1.8H),4.
06-4.39(m,2H),3.90-4.03(m,0.2H),3.68-3.84(m,0.8H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.70-2.84(m,0.2H),2.38(s,3H),1.90-2.27(m,0.8H),1.48-1.65(m,3H),(与氘交换的OH质子)。
6.94-7.07(m,1H),6.67(dd,1H),4.95-5.31(m,2H),4.85(t,0.2H),4.39-4.58(m,1.8H),4.
06-4.39(m,2H),3.90-4.03(m,0.2H),3.68-3.84(m,0.8H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.70-2.84(m,0.2H),2.38(s,3H),1.90-2.27(m,0.8H),1.48-1.65(m,3H),(与氘交换的OH质子)。
[3544] 实施例581:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.48(t,1H),8.18(s,1H),7.61(d,1H),7.43-7.51(m,1H),7.17-7.30(m,2H),7.07(t,1H),6.69(dd,1H),5.15-5.44(m,2H),4.
23-4.50(m,3H),3.65-3.74(m,1H),2.39(s,3H),2.21-2.32(m,1H),2.10-2.21(m,1H),1.81-1.94(m,1H),0.99-1.10(m,1H),0.70-0.79(m,1H),(与氘交换的OH质子)。
23-4.50(m,3H),3.65-3.74(m,1H),2.39(s,3H),2.21-2.32(m,1H),2.10-2.21(m,1H),1.81-1.94(m,1H),0.99-1.10(m,1H),0.70-0.79(m,1H),(与氘交换的OH质子)。
[3545] 实施例582:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):8.60-9.04(m,1H),7.98-8.07(m,0.8H),7.90-7.98(m,1H),7.84-7.90(m,0.2H),7.37-7.52(m,1.2H),7.14-7.29(m,1H),7.03(t,0.8H),6.70-6.79(m,1.8H),6.59(d,0.2H),4.93-5.30(m,1.8H),4.85(t,0.2H),4.40-4.57(m,1.8H),4.09-4.40(m,2H),3.91-4.05(m,0.2H),3.66-3.8
5(m,1H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.71-2.85(m,0.2H),2.32-2.42(m,3H),1.88-2.25(m,0.8H),1.47-1.66(m,3H),(与氘交换的OH质子)。
5(m,1H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.71-2.85(m,0.2H),2.32-2.42(m,3H),1.88-2.25(m,0.8H),1.47-1.66(m,3H),(与氘交换的OH质子)。
[3546] 实施例583:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.18-9.36(m,1H),9.00(t,0.2H),8.63(t,0.8H),7.89-8.17(m,2H),7.37-7.53(m,1.2H),7.22-7.31(m,0.8H),6.99-7.21(m,1H),6.58-6.82(m,2H),5.40-5.61(m,0.8H),5.27(d,1H),4.98-
5.20(m,1H),4.85(t,0.2H),4.23-4.58(m,3.2H),4.09-4.23(m,0.8H),3.78-4.07(m,1H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.69-2.83(m,0.2H),2.38(s,3H),1.95-2.25(m,0.8H)。
5.20(m,1H),4.85(t,0.2H),4.23-4.58(m,3.2H),4.09-4.23(m,0.8H),3.78-4.07(m,1H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.69-2.83(m,0.2H),2.38(s,3H),1.95-2.25(m,0.8H)。
[3547] 实施例584:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.51(t,1H),8.10(s,1H),7.87-8.00(m,1H),7.45(t,1H),7.23(t,1H),7.10(t,1H),6.69-6.85(m,2H),5.08-5.42(m,2H),4.2
3-4.53(m,3H),3.64-3.78(m,1H),2.39(s,3H),2.21-2.31(m,1H),2.11-2.21(m,1H),1.83-
1.94(m,1H),1.01-1.11(m,1H),0.69-0.77(m,1H),(与氘交换的OH质子)。
3-4.53(m,3H),3.64-3.78(m,1H),2.39(s,3H),2.21-2.31(m,1H),2.11-2.21(m,1H),1.83-
1.94(m,1H),1.01-1.11(m,1H),0.69-0.77(m,1H),(与氘交换的OH质子)。
[3548] 实施例585:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.04(t,0.2H),8.66(t,0.8H),8.03-8.11(m,1H),7.80-7.88(m,1H),7.34-7.49(m,1.2H),7.23(t,0.8H),7.11-7.19(m,1H),6.88-7.04(m,2H),5.27-5.60(m,3.8H),5.21(d,0.2H),5.08(d,0.8H),4.88(t,0.2H),4.23-4.60(m,3.2H),4.09-4.23(m,0.8H),3.82-4.06(m,1H),3.51-3.
60(m,1H),2.70-2.87(m,0.2H),1.95-2.31(m,0.8H),(与氘交换的NH2质子)。
60(m,1H),2.70-2.87(m,0.2H),1.95-2.31(m,0.8H),(与氘交换的NH2质子)。
[3549] 实施例586:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.22-9.34(m,1H),8.95-9.10(m,0.2H),8.59-8.79(m,0.8H),7.90-8.24(m,2H),7.34-7.51(m,1.2H),7.14-7.29(m,1.6H),6.95-7.14(m,1.2H),6.70-6.95(m,1H),5.28-5.62(m,3H),5.01-5.27(m,1H),4.82-4.92(m,0.2H),4.53-4.65(m,0.2H),4.23-4.53(m,2.8H),4.07-4.23(m,0.8H),3.76-4.07(m,1H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.37-2.44(m,3H),1.94-2.28(m,1H)。
[3550] 实施例587:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.51(t,1H),8.23(s,1H),8.02-8.14(m,1H),7.33-7.46(m,1H),7.10-7.25(m,2H),6.89-7.05(m,2H),5.37-5.53(m,2H),5.20-5.35(m,2H),4.34-4.54(m,1H),4.21-4.34(m,2H),3.67-3.78(m,1H),2.40-2.45(m,3H),2.26-2.37(m,1H),2.11-2.23(m,1H),1.90(d,1H),1.00-1.15(m,1H),0.73-0.86(m,1H)。
[3551] 实施例588:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.02(t,0.2H),8.63(t,0.8H),8.11-8.22(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.30-7.53(m,2H),7.12-7.28(m,1H),6.96-7.11(m,1H),6.80-6.87(m,1H),5.40-5.61(m,0.8H),5.08-5.39(m,2H),4.85(t,0.2H),4.59(d,0.2H),4.22-4.52(m,2.8H),4.08-4.21(m,0.8H),3.81-4.05(m,1H),3.79(s,3H),3.53-3.62(m,0.2H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.70-2.85(m,0.2H),2.41(s,3H),1.98-2.19(m,0.8H)。
[3552] 实施例589:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):8.58-9.07(m,2H),8.14-8.24(m,1H),7.98(t,1H),7.76-7.82(m,1H),7.66(d,1H),7.35-7.51(m,3H),7.09-7.28(m,1.2H),6.92-7.03(m,1.8H),5.41-5.63(m,1H),5.10-5.40(m,3.8H),4.85(t,0.2H),4.59(d,0.2H),4.22-4.52(m,2.8H),4.08-4.20(m,1H),3.80-4.05(m,1H),2.40(s,3H),1.96-2.27(m,1H)。
[3553] 实施例590:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):8.58-9.05(m,3H),8.11-8.19(m,1H),7.68-7.72(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.32-7.40(m,1H),7.13-7.27(m,1H),6.95-7.11(m,1H),6.91(dd,1H),5.40-5.59(m,1H),5.27-5.39(m,3H),5.09-5.25(m,1H),4.85(t,0.2H),4.58(d,0.2H),4.42-4.51(m,1H),4.23-4.4
2(m,1.8H),4.07-4.20(m,0.8H),3.80-4.04(m,1H),3.35(m,1H, 与 H2O 残 余 信 号 重叠)2.38(s,3H),1.97-2.19(m,1H)。
2(m,1.8H),4.07-4.20(m,0.8H),3.80-4.04(m,1H),3.35(m,1H, 与 H2O 残 余 信 号 重叠)2.38(s,3H),1.97-2.19(m,1H)。
[3554] 实施例592:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.02(t,0.2H),8.65(t,0.8H),8.02(d,1H),7.78-7.84(m,1H),7.34-7.49(m,1H),7.11-7.27(m,1H),6.91-7.02(m,1.8H),6.81(m,1.2H),5.25-5.60(m,1.8H),5.18(d,0.2H),5.04(d,0.8H),4.87(t,0.2H),4.53-4.76(m,2H),4.24-4.52(m,3H),4.08-4.23(m,0.8H),3.81-4.06(m,1H),3.69(s,3H),3.42-3.59(m,0.2H),2.71-2.85(m,0.2H),1.97-2.18(m,0.8H)。(部分与氘交换的NH2质子)。
[3555] 实 施 例 593:1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 旋 转 异 构 体 的 4:1 混 合 物δ(ppm):12.90(br.s,1H),9.01(t,0.2H),8.64(t,0.8H),8.02(d,1H),7.77-7.85(m,1H),7.36-7.50(m,1H),7.24(t,0.8H),7.16(t,0.2H),6.94-7.04(m,1.6H),6.76-6.90(m,1.4H),5.39-5.61(m,0.8H),5.24-5.35(m,1H),5.19(d,0.2H),5.05(d,0.8H),4.87(t,0.2H),4.24-4.68(m,5H),4.09-4.22(m,1H),3.81-4.05(m,1H),3.43-3.64(m,0.8H),3.35(m,0.2H,与H2O残余信号重叠)2.71-2.85(m,0.2H),1.98-2.17(m,0.8H)。(与氘交换的NH2质子)。
[3556] 实 施 例 595:1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 旋 转 异 构 体 的 4:1 混 合 物δ(ppm):12.29(br.s,1H),9.05(t,0.2H),8.64(t,0.8H),8.15-8.22(m,1H),8.11(d,1H),7.35-7.49(m,2H),7.23(t,0.8H),7.09-7.19(m,1.4H),6.95(t,0.8H),5.41-5.63(m,1H),5.38(d,0.8H),5.22-5.33(m,0.2H),5.16(d,0.8H),4.88(t,0.2H),4.61(d,0.2H),4.23-4.53(m,3H),4.10-4.22(m,0.8H),3.81-4.06(m,1H),3.48-3.64(m,2H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.70-2.84(m,0.2H),2.42(s,3H),1.98-2.27(m,0.8H)。
[3557] 实施例596:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.29(br.s,1H),8.52(t,1H),8.28(s,1H),8.11(d,1H),7.36-7.50(m,2H),7.10-7.23(m,2H),7.01(t,1H),5.45(d,1H),5.27(d,1H),4.35-4.51(m,1H),4.23-4.35(m,2H),3.70-3.79(m,1H),3.50-3.67(m,2H),2.44(s,3H),2.24-2.36(m,1H),2.11-2.22(m,1H),1.90(q,1H),1.01-1.13(m,1H),0.73-0.81(m,1H)。
[3558] 实 施 例 597:1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 旋 转 异 构 体 的85:15 混 合 物δ(ppm):12.77(br.s,1H),9.06(t,0.15H),8.68(t,0.85H),8.36-8.46(m,1H),8.26(d,1H),8.18(s,0.85H),7.98(s,0.15H),7.83(d,1H),7.36-7.49(m,1.15H),7.10-7.27(m,1H),6.92(t,0.85H),5.24-5.64(m,2.85H),4.92(t,0.15H),4.72(d,0.15H),4.11-4.55(m,3.85H),3.86-4.06(m,1H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.55-2.60(m,0.15H),2.46(s,3H),2.00-2.20(m,0.85H)。
[3559] 实施例598:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.46-8.60(m,2H),8.18-8.31(m,2H),7.84(dd,1H),7.42(t,1H),7.19(t,1H),6.98(t,1H),5.61(d,1H),5.38(d,1H),4.35-4.45(m,1H),4.23-4.35(m,2H),3.74-3.82(m,1H),2.47(s,3H),2.24-2.35(m,1H),2.11-2.2
2(m,1H),1.85-1.94(m,1H),1.04-1.13(m,1H),0.73-0.81(m,1H)。
2(m,1H),1.85-1.94(m,1H),1.04-1.13(m,1H),0.73-0.81(m,1H)。
[3560] 实施例599:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.03(t,0.2H),8.66(t,0.8H),8.35-8.44(m,1H),8.21-8.29(m,1H),8.16(s,0.8H),7.96(s,0.2H),7.83(d,1H),7.36-7.49(m,1.2H),7.13-7.25(m,1H),6.92(t,0.8H),5.46-5.57(m,0.8H),5.34-5.43(m,0.2H),5.27(d,0.8H),4.88-5.00(m,0.2H),4.71(d,0.2H),4.34-4.57(m,2H),4.09-4.29(m,1.8H),3.98(dd,1H),3.73-3.91(m,0.8H),3.40-3.48(m,0.2H),2.55-2.60(m,0.2H),2.46(s,3H),1.93-2.27(m,0.8H),1.47-1.67(m,3H),(与氘交换的COOH质子)。
[3561] 实施例604:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.04(t,0.2H),8.65(t,0.8H),8.14-8.21(m,1H),8.10-8.14(m,1H),7.38-7.47(m,2H),7.14-7.26(m,2.2H),6.97(t,0.8H),5.43-5.61(m,0.8H),5.39(d,0.8H),5.12-5.32(m,1H),4.88(t,0.2H),4.63(d,0.2H),4.52-4.59(m,2H),4.34-4.52(m,2H),4.11-4.32(m,2H),3.83-4.06(m,1H),3.35(m,1H,与H2O残余信号重叠)2.42(s,3H),1.98-2.27(m,1H)。
[3562] 实施例605:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的3:1混合物9.14(t,0.25H),8.69(t,0.75H),8.24(s,1H),8.18(d,1.75H),7.92-8.02(m,1.25H),7.87(m,1H),7.44(m,1H),7.08-7.27(m,3H),5.17-5.60(m,3.75H),4.85-4.95(t,0.25H),4.59(d,0.25H),3.78-4.55(m,5.75H),2.70-2.85(m,0.25H),1.90-2.16(m,0.75H)。
[3563] 实施例615:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.27(s,1H),8.86(s,1H),8.52(d,1H),8.50(m,1H),8.41(d,1H),7.74(d,1H),7.47-7.40(m,2H),7.20(t,1H),7.05(t,1H),5.
60(d,1H),5.37(d,1H),4.40(dd,1H),3.32-4.26(m,2H),3,73(m,1H),3.25(s,3H),3.02(s,
3H),2.49(s,3H),2.34–2.26(m,1H),2.20–2.14(m,1H),1.90(m,1H),1.08(m,1H),0.78(m,1H)。
60(d,1H),5.37(d,1H),4.40(dd,1H),3.32-4.26(m,2H),3,73(m,1H),3.25(s,3H),3.02(s,
3H),2.49(s,3H),2.34–2.26(m,1H),2.20–2.14(m,1H),1.90(m,1H),1.08(m,1H),0.78(m,1H)。
[3564] 实施例617:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的85:15混合物δ(ppm):9.06(t,0.15H),8.70(t,0.85H),8.33-8.44(m,2H),8.25(s,0.85H),8.09(s,0.15H),7.85(d,1H),7.38-7.49(m,0.15H),7.28-7.35(m,0.85H),7.11-7.22(m,1H),6.81(t,1H),5.42-5.65(m,1.85H),5.27-5.42(m,1H),4.93(t,0.15H),4.75(d,0.15H),4.11-4.58(m,3.85H),3.89-4.09(m,1H),2.54-2.62(m,0.15H),2.48(s,3H),2.00-2.29(m,0.85H)。
[3565] 实 施 例 621:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.51(t,1H),8.34(d,1H),8.18(br.d,1H),7,46(m,1H),7.35(m,1H),7,22(m,1H),7.08(t,1H),6,95(dt,1H),4,63(d,1H),4.24-4.45(m,4H),3,69(m,1H),2,51(s,3H),2,29(m,1H),2,18(m,1H),1,84(m,1H),1-,02(m,1H),0,79(m,1H)。
[3566] 实施例628:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):10.51(s,0.2H),10.16(s,0.8H),8.18(m,1H),7.91(m,0.2H),7.83(m,0.8H),7.65(m,1H),7.62(d,0.8H),7.56(d,0.2H),7.46-7.22(m,5H),5.66-5.24(m,3H),5.08(d,0.2H),4.95(d,0.8H),
4.56(m,0.2H),4.33(ddd,0.8H),4.24-4.00(m,1.6H),3.87-3.60(m,0.4H),3.47(s,0.6H),
3.43(s,2.4H)。
4.56(m,0.2H),4.33(ddd,0.8H),4.24-4.00(m,1.6H),3.87-3.60(m,0.4H),3.47(s,0.6H),
3.43(s,2.4H)。
[3567] 实施例652:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.48(br.s,1H),8.22(d,1H),7.71(d,1H),7.36-7.52(m,4H),7.20(t,1H),7.05(t,1H),5.84(d,1H),5.55(d,1H),4.85(s,2H),4.37-4.47(m,2H),4.25-4.33(m,2H),3.68-3.76(m,1H),2.24-2.36(m,1H),2.10-2.21(m,1H),1.83-1.94(m,1H),0.99-1.08(m,1H),0.83(m,1H)。
[3568] 实施例657:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.17(br.s,1H),8.65(br.s,1H),8.38(t,1H),8.07(d,1H),7.85(br.s,1H),7.56(br.s,1H),7.46(t,1H),7.22(t,1H),6.99-7.15(m,1H),5.76(br.s,2H),5.45(d,1H),4.38(d,1H),4.28(d,1H),4.15-4.24(m,1H),4.02-4.12(m,1H)。
[3569] 实施例661:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):8.99(d,0.8H),8.92(s,0.2H),8.63(t,1H),7.90(s,1H),7.77(br.s,1H),7.48-7.55(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.17-7.29(m,1H),7.04(t,1H),5.53-5.80(m,1.8H),5.43-5.50(m,0.2H),5.3
0-5.41(m,0.4H),5.19-5.27(m,0.2H),5.01-5.13(m,0.4H),4.66(d,0.8H),4.51-4.60(m,0.2H),4.34-4.49(m,1.2H),4.09-4.32(m,2.6H),3.95-4.09(m,0.8H),3.56-3.86(m,0.4H),
3.39(s,3H),2.61(s,3H)。
0-5.41(m,0.4H),5.19-5.27(m,0.2H),5.01-5.13(m,0.4H),4.66(d,0.8H),4.51-4.60(m,0.2H),4.34-4.49(m,1.2H),4.09-4.32(m,2.6H),3.95-4.09(m,0.8H),3.56-3.86(m,0.4H),
3.39(s,3H),2.61(s,3H)。
[3570] 实施例662:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.12(d,0.8H),8.97-9.07(m,0.4H),8.64(br.s,0.8H),8.37(d,1H),8.07(dd,1H),7.84(br.s,1H),7.56(br.s,1H),7.40-7.52(m,1.2H),7.18-7.30(m,1H),7.05(t,0.8H),5.57-5.81(m,1.6H),5.47(m,0.4H),5.34(m,0.4H),5.17-5.28(m,0.2H),5.05-5.17(m,0.4H),4.67(d,
0.8H),4.50-4.62(m,0.2H),4.35-4.49(m,1.2H),4.11-4.32(m,2.8H),3.99-4.10(m,0.8H),3.64-3.83(m,0.2H),3.40(s,3H)。
0.8H),4.50-4.62(m,0.2H),4.35-4.49(m,1.2H),4.11-4.32(m,2.8H),3.99-4.10(m,0.8H),3.64-3.83(m,0.2H),3.40(s,3H)。
[3571] 实施例663:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.43(d,0.8H),8.99(m,0.2H),8.62(m,1H),8.39-8.48(m,1H),7.89(br.s,1H),7.63(m,1.8H),7.40-7.55(m,1.2H),7.17-7.30(m,1.2H),7.04(t,0.8H),5.55-5.71(m,1H),5.43-5.54(m,1H),5.20-5.41(m,0.6H),4.90-5.13(m,0.4H),4.65(d,0.8H),4.50-4.60(m,0.2H),4.35-4.48(m,1.2H),4.08-4.32(m,2.8H),3.96-4.08(m,0.8H),3.61-3.85(m,0.2H),3.39(s,3H)。
[3572] 实施例664:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.12(s,0.8H),8.96-9.03(m,0.2H),8.93(s,0.2H),8.55-8.66(m,0.8H),8.34-8.41(m,1H),8.05-8.11(m,1H),7.84(br.s,0.8H),7.78(br.s,0.2H),7.50-7.60(m,1H),7.35-7.50(m,1.2H),
7.30(t,0.8H),7.04-7.19(m,1H),5.55-5.79(m,1.8H),5.47(m,0.2H),5.20-5.39(m,0.8H),5.00-5.13(m,1.2H),4.95(d,0.2H),4.67(d,0.8H),4.12-4.30(m,1.8H),3.93-4.08(m,0.
8H),3.57-3.85(m,0.4H),3.41-3.48(m,3H),1.48(d,0.6H),1.34(d,2.4H)。
7.30(t,0.8H),7.04-7.19(m,1H),5.55-5.79(m,1.8H),5.47(m,0.2H),5.20-5.39(m,0.8H),5.00-5.13(m,1.2H),4.95(d,0.2H),4.67(d,0.8H),4.12-4.30(m,1.8H),3.93-4.08(m,0.
8H),3.57-3.85(m,0.4H),3.41-3.48(m,3H),1.48(d,0.6H),1.34(d,2.4H)。
[3573] 实施例668:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.86(s,1H),9.18(s,1H),8.37(d,1H),8.07(d,1H),7,84(m,1H),7.76(t,1H),7.55(m,1H),7.46(t,1H),7.12(t,1H),5.97(d,
1H),5.67(d,1H),4.52(m,1H),3.80(m,1H),2.40-2.20(m,2H),1.93(m,1H),1.05(m,1H),0.
83(m,1H)。
1H),5.67(d,1H),4.52(m,1H),3.80(m,1H),2.40-2.20(m,2H),1.93(m,1H),1.05(m,1H),0.
83(m,1H)。
[3574] 实施例675:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.14(s,1H),8.50(m,1H),8.38(d,1H),8.08(d,1H),7.84(m,1H),7.55(m,1H),7.45(t,1H),7.21(t,1H),7.07(t,1H),5.88(d,
1H),5.57(d,1H),4.41-4.24(m,3H),3,48(m,1H),2,44(dd,3H),1.93(dd,1H),1.28(s,3H),
1.01-0.96(m,2H)。
1H),5.57(d,1H),4.41-4.24(m,3H),3,48(m,1H),2,44(dd,3H),1.93(dd,1H),1.28(s,3H),
1.01-0.96(m,2H)。
[3575] 实施例684:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.79(br.s,1H),9.19(s,1H),8.37(d,1H),8.08(dd,1H),7.81-8.01(m,2H),7.37-7.66(m,3H),7.11-7.37(m,4H),5.98(d,1H),5.67(d,1H),4.55(dd,1H),3.75-3.89(m,1H),2.21-2.41(m,2H),1.87-2.01(m,1H),0.98-1.13(m,1H),0.82(m,1H)。
[3576] 实施例685:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.79(br.s,1H),9.28(s,1H),8.40(d,1H),8.15(d,1H),7.91(t,2H),7.53-7.70(m,2H),7.32-7.53(m,3H),7.24(t,1H),6.97-7.14(m,1H),6.00(d,1H),5.69(d,1H),4.56(dd,1H),3.75-3.86(m,1H),2.23-2.40(m,2H),
1.85-2.01(m,1H),0.94-1.13(m,1H),0.82(td,1H)。
1.85-2.01(m,1H),0.94-1.13(m,1H),0.82(td,1H)。
[3577] 实施例686:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.81(br.s,1H),8.58(m,1H),8.19(d,1H),7.81-8.03(m,2H),7.48-7.73(m,3H),7.23-7.47(m,4H),5.82(d,1H),5.51(d,1H),4.54(dd,1H),3.76-3.84(m,1H),2.32(m,2H),1.86-1.98(m,1H),1.00-1.10(m,1H),0.71-0.81(m,1H)。
[3578] 实施例688:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.81(br.s,1H),9.22(s,1H),8.64(dd,1H),8.38(d,1H),8.02-8.19(m,2H),7.82-8.02(m,2H),7.46-7.63(m,2H),7.27(t,1H),7.18-7.23(m,1H),5.99(d,1H),5.68(d,1H),4.55(dd,1H),3.75-3.91(m,1H),2.19-2.41(m,2H),1.84-2.03(m,1H),0.96-1.17(m,1H),0.75-0.90(m,1H)。
[3579] 实 施 例 690:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.42-8.51(m,1H),7.52(br.s,2H),7.46(t,1H),7.28(br.s,1H),7.20(t,1H),7.11(s,1H),7.06(t,1H),5.62(d,1H),5.35(d,1H),4.37-4.47(m,1H),4.22-4.35(m,3H),3.63-3.71(m,1H),2.21-2.32(m,1H),2.09-2.20(m,1H),1.81-1.92(m,1H),0.97-1.06(m,1H),0.67-0.76(m,1H)。
[3580] 实施例693:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.40-8.48(m,1H),8.24(d,1H),8.08(d,1H),7.89-7.98(m,1H),7.58(br.s,1H),7.37-7.44(m,1H),7.27(t,1H),6.98(t,1H),
6.00(d,1H),5.72(d,1H),5.04(m,1H),4.29(dd,1H),3.74-3.81(m,1H),2.78(s,3H),2.29(dd,1H),2.09-2.20(m,1H),1.84-1.97(m,1H),1.33(d,3H),1.01-1.11(m,1H),0.68(m,1H)。
6.00(d,1H),5.72(d,1H),5.04(m,1H),4.29(dd,1H),3.74-3.81(m,1H),2.78(s,3H),2.29(dd,1H),2.09-2.20(m,1H),1.84-1.97(m,1H),1.33(d,3H),1.01-1.11(m,1H),0.68(m,1H)。
[3581] 实施例694:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.48(t,1H),8.24(d,1H),8.08(d,1H),7.90(br.s,1H),7.61(br.s,1H),7.45(t,1H),7.21(t,1H),7.06(t,1H),6.02(d,1H),5.75(d,1H),4.20-4.40(m,3H),3.71-3.85(m,1H),2.84(s,3H),2.31(dd,1H),2.14(m,1H),1.83-2.01(m,1H),0.99-1.16(m,1H),0.62-0.80(m,1H)。
[3582] 实 施 例 695:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.47(br.s,1H),8.00(br.s,1H),7.88(br.s,1H),7.61(br.s,1H),7.45(t,1H),7.21(t,1H),7.02-7.12(m,1H),6.01(d,1H),5.73(d,1H),4.22-4.40(m,3H),3.73-3.82(m,1H),2.85(s,3H),2.62(s,3H),2.31(dd,1H),2.07-2.19(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.00-1.12(m,1H),0.64-0.76(m,1H)。
[3583] 实施例696:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.36-8.50(m,1H),7.96(m,1H),7.63(br.s,1H),7.40(t,1H),7.27(t,1H),6.98(t,1H),6.02(d,1H),5.71(d,1H),4.97-5.13(m,1H),4.28(dd,1H),3.72-3.83(m,1H),2.82(s,3H),2.60-2.72(m,3H),2.21-2.39(m,1H),
2.07-2.19(m,1H),1.83-1.97(m,1H),1.33(d,3H),1.01-1.13(m,1H),0.62-0.76(m,1H)。
2.07-2.19(m,1H),1.83-1.97(m,1H),1.33(d,3H),1.01-1.13(m,1H),0.62-0.76(m,1H)。
[3584] 实 施 例 697:1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 旋 转 异 构 体 的 4:1 混 合 物δ(ppm):9.09(s,0.8H),9.01(br.s,0.2H),8.59-8.69(m,1H),7.89-8.00(m,1H),7.81(br.s,1H),7.48-7.59(m,1.2H),7.38-7.48(m,1H),7.18-7.30(m,1H),7.04(t,0.8H),5.56-5.80(m,1.8H),5.20-5.52(m,0.8H),5.10(m,0.4H),4.66(d,0.8H),4.50-4.61(m,0.2H),4.33-
4.49(m,1.4H),3.97-4.33(m,3.4H),3.60-3.86(m,0.2H),3.39(s,3H),2.92(m,2H),1.20-1.40(m,3H)。
4.49(m,1.4H),3.97-4.33(m,3.4H),3.60-3.86(m,0.2H),3.39(s,3H),2.92(m,2H),1.20-1.40(m,3H)。
[3585] 实施例702:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.14(s,1H),8.30-8.47(m,2H),8.07(m,1H),7.88(br.s,1H),7.53(br.s,1H),7.35-7.46(m,1H),7.28(t,1H),6.94-7.16(m,1H),5.90(d,1H),5.62(d,1H),5.06(quin,1H),4.30(dd,1H),3.57-3.78(m,1H),2.20-2.36(m,1H),2.06-2.20(m,1H),1.76-1.99(m,1H),1.33(d,3H),0.94-1.10(m,1H),0.70-0.84(m,
1H)。
1H)。
[3586] 实施例703:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.16(s,1H),8.45-8.54(m,1H),8.38(d,1H),8.08(dd,1H),7.85(br.s,1H),7.55(br.s,1H),7.45(t,1H),7.20(t,1H),7.07(t,1H),5.92(d,1H),5.63(d,1H),4.36-4.51(m,1H),4.25-4.33(m,2H),3.68-3.75(m,1H),2.
24-2.37(m,1H),2.10-2.22(m,1H),1.84-1.95(m,1H),1.00-1.10(m,1H),0.80(m,1H)。
24-2.37(m,1H),2.10-2.22(m,1H),1.84-1.95(m,1H),1.00-1.10(m,1H),0.80(m,1H)。
[3587] 实施例705:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.99(br.s,1H),8.40-8.54(m,1H),8.02(s,2H),7.88(br.s,1H),7.61(br.s,1H),7.36-7.53(m,1H),7.17-7.28(m,1H),7.04-7.17(m,1H),5.75(d,1H),5.45(d,1H),4.24-4.48(m,3H),3.58-3.71(m,1H),2.21-2.32(m,
1H),2.10-2.21(m,1H),1.82-1.93(m,1H),0.97-1.07(m,1H),0.82(m,1H)。
1H),2.10-2.21(m,1H),1.82-1.93(m,1H),0.97-1.07(m,1H),0.82(m,1H)。
[3588] 实施例706:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.98(s,1H),8.39(m,1H),8.01(d,2H),7.90(br.s,1H),7.58(br.s,1H),7.36-7.49(m,1H),7.29(t,1H),7.06-7.19(m,1H),5.
73(d,1H),5.43(d,1H),5.06(quin,1H),4.28(dd,1H),3.60-3.69(m,1H),2.24(m,1H),2.12(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.34(d,3H),0.95-1.05(m,1H),0.76-0.86(m,1H)。
73(d,1H),5.43(d,1H),5.06(quin,1H),4.28(dd,1H),3.60-3.69(m,1H),2.24(m,1H),2.12(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.34(d,3H),0.95-1.05(m,1H),0.76-0.86(m,1H)。
[3589] 实施例707:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.96(br.s,1H),8.19(d,1H),7.78-7.88(m,1H),7.65(d,2H),7.21-7.49(m,5H),5.81(d,1H),5.51(d,1H),4.50(dd,1H),3.78-3.85(m,1H),2.22-2.39(m,2H),1.92(m,1H),1.04(dt,1H),0.77(m,1H)。
[3590] 实施例708:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的9:1混合物δ(ppm):10.52(s,0.1H),10.19(s,0.9H),8.12-8.25(m,1H),7.84-7.98(m,1H),7.63(d,2H),7.34-7.47(m,2H),7.20-7.34(m,3H),5.54-5.75(m,2H),5.38-5.54(m,0.9H),4.96-5.27(m,0.2H),4.73(t,0.9H),4.16-4.33(m,1H),4.00(dd,1H),3.91(m,1H),2.56-2.65(m,1H),2.04-2.31(m,1H)。
[3591] 实施例709:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.97(d,1H),9.49(s,1H),8.50(d,1H),7.99(br.s,1H),7.79-7.86(m,2H),7.69(br.s,1H),7.22-7.37(m,2H),5.90(d,1H),5.
59(d,1H),4.51(dd,1H),3.76-3.83(m,1H),2.21-2.39(m,2H),1.89-1.98(m,1H),0.99-1.0
9(m,1H),0.79(m,1H)。
59(d,1H),4.51(dd,1H),3.76-3.83(m,1H),2.21-2.39(m,2H),1.89-1.98(m,1H),0.99-1.0
9(m,1H),0.79(m,1H)。
[3592] 实施例712:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.97(br.s,1H),9.17(br.s,1H),7.99(s,1H),7.79-7.89(m,2H),7.57(br.s,1H),7.23-7.38(m,2H),5.97(d,1H),5.65(d,1H),4.51(dd,1H),3.76-3.86(m,1H),2.93(q,2H),2.23-2.41(m,2H),1.87-1.99(m,1H),1.30(t,3H),1.01-1.11(m,1H),0.82(td,1H)。
[3593] 实施例716:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.01(br.s,1H),8.24(d,1H),8.09(d,1H),7.80-7.99(m,2H),7.61(br.s,1H),7.21-7.36(m,2H),6.11(d,1H),5.76(d,1H),4.52(dd,1H),3.81-3.93(m,1H),2.90(s,3H),2.39(m,1H),2.21-2.33(m,1H),1.90-2.03[3594] 实施例717:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.01(br.s,1H),7.96(m,1H),7.6
9-7.91(m,2H),7.59(br.s,1H),7.16-7.39(m,2H),6.09(d,1H),5.72(d,1H),4.51(dd,1H),
3.73-3.98(m,1H),2.88(s,3H),2.59(s,3H),2.31-2.45(m,1H),2.20-2.31(m,1H),1.95(dt,1H),1.02-1.13(m,1H),0.68-0.78(m,1H)。
9-7.91(m,2H),7.59(br.s,1H),7.16-7.39(m,2H),6.09(d,1H),5.72(d,1H),4.51(dd,1H),
3.73-3.98(m,1H),2.88(s,3H),2.59(s,3H),2.31-2.45(m,1H),2.20-2.31(m,1H),1.95(dt,1H),1.02-1.13(m,1H),0.68-0.78(m,1H)。
[3595] 实施例718:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.95(br.s,1H),8.85(d,2H),7.78-7.87(m,1H),7.64(d,1H),7.57(s,1H),7.47(t,1H),7.17-7.37(m,3H),5.88(d,1H),5.55(d,1H),5.36(s,2H),4.51(dd,1H),3.77-3.86(m,1H),2.58(s,3H),2.23-2.37(m,2H),1.84-1.97(m,1H),0.95-1.09(m,1H),0.74-0.89(m,1H)。
[3596] 实施例719:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.96(br.s,1H),8.93-9.08(m,1H),7.92(d,1H),7.70-7.86(m,2H),7.49(br.s,1H),7.19-7.39(m,2H),5.90(d,1H),5.60(d,1H),4.50(dd,1H),3.74-3.85(m,1H),2.15-2.42(m,3H),1.84-2.03(m,1H),0.99-1.09(m,1H),0.89-0.99(m,4H),0.76-0.84(m,1H)。
[3597] 实施例721:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.63(br.s,1H),9.29(s,1H),8.40(d,1H),8.05-8.23(m,2H),7.82-8.02(m,2H),7.44-7.71(m,2H),7.15-7.33(m,3H),6.02(d,1H),5.69(d,1H),4.43-4.60(m,1H),3.72-3.93(m,1H),2.20-2.38(m,2H),1.87-1.97(m,
1H),1.00-1.08(m,1H),0.75-0.84(m,1H)。
1H),1.00-1.08(m,1H),0.75-0.84(m,1H)。
[3598] 实 施 例 723:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.98(br.s,1H),9.25(br.s,1H),8.09(br.s,1H),7.90(br.s,1H),7.78-7.87(m,1H),7.61(br.s,1H),7.22-7.39(m,2H),5.99(d,1H),5.67(d,1H),4.51(dd,1H),3.76-3.86(m,1H),2.67(s,3H),2.21-2.41(m,2H),1.88-1.99(m,1H),1.05(dt,1H),0.82(m,1H)。
[3599] 实施例724:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.98(br.s,1H),9.22(s,1H),8.39(d,1H),8.11(d,1H),7.77-7.93(m,2H),7.47-7.67(m,1H),7.22-7.36(m,2H),5.99(d,1H),5.68(d,1H),4.52(dd,1H),3.76-3.86(m,1H),2.21-2.40(m,2H),1.87-1.99(m,1H),1.01-1.10(m,1H),0.83(m,1H)。
[3600] 实施例726:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.98(br.s,1H),9.08(s,1H),8.10(s,1H),7.78-7.90(m,2H),7.57(br.s,1H),7.22-7.36(m,2H),5.79(d,1H),5.47(d,1H),4.50(m,1H),3.60-3.83(m,1H),2.44(s,3H),2.21-2.38(m,2H),1.91(m,1H),0.97-1.07(m,1H),0.80-0.90(m,1H)。
[3601] 实施例727:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.77(m,1H),8.18(d,1H),8.03(d,1H),7.72(t,1H),7,70(m,1H),7.65(d,1H),7.43(t,1H),7.40(m,1H),7.33(d,1H),7.27(t,1H),5.82(d,1H),5.50(d,1H),4.45(m,1H),3.80(m,1H),2.32(m,1H),2.21(m,1H),1.90(m,1H),1.01(m,1H),0.75(m,1H)。
[3602] 实施例731:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.86(m,1H),8.19(d,1H),7.74(br.t,1H),7.67(m,1H),7.66(d,1H),7.45(br.t,1H),7.39(m,1H),7.34(br.t,1H),7.28(td,1H),5.81(d,1H),5.51(d,1H),4.50(dd,1H),3.80(m,1H),2.30(m,2H),1.92(m,1H),1.04(m,1H),0.77(m,1H)。
[3603] 实施例741:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):11.14(br.s,1H),9.27(s,1H),8.55(s,1H),8.18(d,1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.45(t,1H),7.38(m,1H),7.27(t,1H),5.8
3(d,1H),5.51(d,1H),4.47(m,1H),3.83(m,1H),2.32-2.37(m,1H),2.22-2.28(m,1H),1.91(m,1H),1.01(m,1H),0.77(m,1H)。
3(d,1H),5.51(d,1H),4.47(m,1H),3.83(m,1H),2.32-2.37(m,1H),2.22-2.28(m,1H),1.91(m,1H),1.01(m,1H),0.77(m,1H)。
[3604] 实施例744:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.77(m,1H),8.18(d,1H),8.04(d,1H),7.72(t,1H),7.67(m,1H),7.64(d,1H),7.44(t,1H),7.37(m,1H),7.33(d,1H),7.26(t,1H),5.78(d,1H),5.44(d,1H),4.40(m,1H),3.59(m,1H),2.46(dd,1H),1.98(dd,1H),1.90(m,1H),1.30(s,3H),0.96(br.t,1H),0.90(dd,1H)。
[3605] 实施例746:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的90:10混合物，仅描述了主要的旋转异构体:δ(ppm):10.85(s,1H),8.16(d,1H),8.01(d,1H),7.70(t,1H),7.64(d,1H),7.62(m,1H),7.43(t,1H),7.37(m,1H),7.31(d,1H),7.25(t,1H),5.44(s,2H),4.
62(br.d,1H),4.00(dd,1H),3.87(d,1H),1.99(m,1H),1.87(m,1H),0.78(m,1H),0.73(m,1H)。
62(br.d,1H),4.00(dd,1H),3.87(d,1H),1.99(m,1H),1.87(m,1H),0.78(m,1H),0.73(m,1H)。
[3606] 实施例754:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的85:15混合物，仅描述了主要的旋转异构体:δ(ppm):10.98(m,1H),8.17(d,1H),8.03(d,1H),7.72(t,1H),7.64(d,1H),7.63(m,1H),7.44(t,1H),7.38(m,1H),7.34(d,1H),7.26(t,1H),5.63(d,1H),5.5
1(d,1H),5.50-5.34(m,1H),4.90(m,1H),4.33(m,1H),4.23-4.03(m,2H),3.41(s,3H)。
1(d,1H),5.50-5.34(m,1H),4.90(m,1H),4.33(m,1H),4.23-4.03(m,2H),3.41(s,3H)。
[3607] 实施例762:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.68(m,1H),8.65(m,1H),8.28(d,1H),8.10(d,1H),8.00(s,1H),7.80(d,1H),7.75(t,1H),7.38(m,2H),7.35(d,1H),7.27(t,1H),7.20(t,1H),4.35(t,1H),3.93(m,1H),2.38(dd,1H),2.17(m,1H),1.80(m,1H),0.85(m,1H),0.55(m,1H)。
[3608] 实施例770:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):旋转异构体的4:1混合物δ(ppm):9.95(s,1H),7.81(m,1H),7.63(d,1H),7.56(d,1H),7.30(m,1H),7.27(m,1H),7.14(dd,1H),5.89-5.52(AB系统,2H),4.50(dd,1H),4.14(m,2H),3.80(m,1H),3.70(m,2H),3.32(s,3H),2.59(s,3H),2.29(m,2H),1.91(m,1H),1.02(m,1H),0.81(m,1H)。
[3609] 实施例773:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):旋转异构体的85:15混合物δ(ppm):9.15(t,0.15H),8.72(t,0.85H),8.32(s,0.15H),8.23(s,0.85H),8.19-8.20(m,1H),7.48-7.49(m,1H),7.44(m,0.85H),7.41(m,0.15H),7.20-7.23(m,2H),7.18(t,0.15H),7.01(t,0.85H),5.75(m,0.15H),5.67(m,0.15H),5.61(m,0.85H),5.52(m,1H),5.45(d,0.85H),5.28(d,0.15H),5.22(d,0.85H),4.72(m,1H),4.54(m,0.3H),4.43(dd,0.85H),4.31(dd,0.8
5H),4.08-4.25(m,1.70H),4.01(m,0.15H),3.70(m,0.15H),2.43(s,3H)。
5H),4.08-4.25(m,1.70H),4.01(m,0.15H),3.70(m,0.15H),2.43(s,3H)。
[3610] 使用用于测定IC50的方法1获得的D因子抑制数据。
[3611]实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
1 7 31 12150 61 7100
2 25 32 3350 62 85
3 450 33 24050 63 11400
4 3980 34 90 64 22450
5 30 35 2850 65 13100
6 2100 36 3250 66 65
7 32 37 22000 67 22200
8 9 38 6300 68 15100
9 250 39 1050 69 1050
10 604 40 11150 70 2575
11 7 41 3200 71 2900
12 11135 42 2850 72 7000
13 139 43 7750 73 325
14 55 44 2600 74 3650
15 1100 45 22500 75 12550
16 94 46 22800 76 15650
17 4048 47 8950 77 14550
18 815 48 7500 78 10400
19 10 49 900 79 6000
20 1126 50 21600 80 14950
21 31 51 8500 81 4750
22 191 52 400 82 24750
23 1850 53 1750 83 2250
24 1700 54 1850 84 6000
25 6750 55 125 85 11350
26 25 56 1950 86 14300
27 8300 57 1350 87 4650
28 2525 58 350 88 6800
29 588 59 6400 89 7700
30 2700 60 800 90 1150
91 2950 124 500 157 850
92 8650 125 5100 158 80
93 4000 126 100 159 55
94 10950 127 3 160 1400
95 1350 128 2000 161 987
96 8050 129 4 162 5
97 900 130 54 163 100
98 1850 131 4600 164 400
99 23250 132 18 165 140
100 17550 133 6 166 3
101 15200 134 500 167 108
102 567 135 59 168 250
103 550 136 17900 169 268
104 1487 137 300 170 30
105 800 138 9 171 200
106 700 139 1500 172 1050
107 75 140 18300 173 111
108 55 141 650 174 35
109 2700 142 19 175 10
110 20 143 350 176 30
111 60 144 15 177 85
112 550 145 300 178 6
113 1150 146 9 179 400
114 500 147 120 180 650
115 1536 148 45 181 20
116 1150 149 10800 182 63
117 11850 150 25 183 20
118 17500 151 9323 184 9
119 4800 152 4400 185 550
120 3200 153 55 186 20
121 1250 154 1367 187 22200
122 150 155 20 188 1067
123 2930 156 150 189 942
190 20 223 12 256 4000
191 48 224 700 257 3950
192 17750 225 350 258 78
193 160 226 417 259 25
194 93 227 800 260 200
195 14 228 100 261 75
196 700 229 29 262 200
197 100 230 2550 263 400
198 357 231 103 264 10
199 8650 232 989 265 83
200 25 233 850 266 1625
201 20 234 150 267 83
202 450 235 80 268 8
203 6 236 8 269 1600
204 7 237 70 270 54
205 14 238 650 271 629
206 187 239 52 272 271
207 321 240 141 273 2263
208 29 241 250 274 14
209 1900 242 200 275 30
210 22 243 200 276 1310
211 1319 244 17 277 627
212 10 245 1046 278 350
213 12 246 2000 279 2900
214 1572 247 400 280 250
215 386 248 119 281 18
216 65 249 1425 282 3675
217 41 250 549 283 900
218 24 251 325 284 286
219 1850 252 114 285 55
220 233 253 1068 286 2650
221 23 254 150 287 112
222 137 255 434 288 1100
289 555 322 348 355 104
290 15783 323 902 356 480
291 3250 324 4250 357 389
292 3 325 2250 358 8
293 35 326 7151 359 250
294 5 327 1700 360 1000
295 150 328 102 361 25
296 218 329 181 362 5
297 350 330 250 363 9250
298 7 331 35 364 900
299 1800 332 450 365 45
300 4 333 47 366 3250
301 95 334 53 367 7950
302 75 335 550 368 66
303 8 336 750 369 850
304 653 337 250 370 95
305 1354 338 18900 371 3
306 4 339 65 372 45
307 13300 340 29 373 1
308 127 341 95 374 3
309 550 342 55 375 2
310 475 343 30 376 247
311 70 344 68 377 20
312 115 345 800 378 24
313 1300 346 69 379 5
314 20 347 677 380 17
315 13 348 200 381 57
316 3100 349 150 382 184
317 2800 350 85 383 4
318 3 351 600 384 32
319 548 352 200 385 7
320 7 353 252 386 8
321 85 354 1664 387 57
388 28 421 9300 454 103
389 30 422 888 455 767
390 38 423 780 456 85
391 30 424 68 457 107
392 7 425 1232 458 169
393 7 426 436 459 211
394 70 427 665 460 20
395 25 428 478 461 6250
396 667 429 1036 462 75
397 3161 430 58 463 3114
398 3050 431 31 464 254
399 1600 432 7 465 1589
400 3950 433 1789 466 43
401 1050 434 35 467 47
402 300 435 250 468 350
403 1000 436 150 469 3350
404 1000 437 107 470 250
405 295 438 924 471 89
406 150 439 1250 472 255
407 1050 440 1050 473 463
408 1400 441 5625 474 95
409 25 442 850 475 350
410 15 443 4468 476 33
411 26 444 243 477 628
412 14 445 580 478 258
413 101 446 16 479 89
414 311 447 739 480 33
415 48 448 26 481 22
416 315 449 51 482 188
417 40 450 25 483 60
418 168 451 90 484 358
419 476 452 15 485 15
420 1150 453 13 486 2450
487 13 520 22 553 5297
488 250 521 37 554 44
489 124 522 415 555 2272
490 214 523 51 556 25
491 28 524 64 557 134
492 237 525 36 558 1986
493 108 526 54 559 15700
494 50 527 483 560 141
495 19 528 75 561 14
496 176 529 186 562 804
497 128 530 72 563 42
498 692 531 11 564 13
499 36 532 223 565 369
500 36 533 34 566 436
501 471 534 51 567 293
502 449 535 62 568 121
503 115 536 121 569 13
504 57 537 609 570 27
505 14 538 911 571 99
506 331 539 31 572 284
507 16 540 236 573 865
508 12 541 91 574 217
509 58 542 19 575 843
510 16 543 245 576 400
511 71 544 1110 577 71
512 411 545 113 578 50
513 193 546 10 579 39
514 95 547 38 580 252
515 268 548 363 581 60
516 8 549 69 582 134
517 1456 550 33 583 25
518 41 551 899 584 38
519 722 552 40 585 17
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|---|---|---|
| N6-甲基腺嘌呤在自身免疫性疾病的用途 | 2020-05-12 | 267 |
| 自身免疫性疾病的治疗 | 2020-05-11 | 542 |
| 防治自身免疫性疾病的化合物及其用途 | 2020-05-13 | 112 |
| 预防与治疗自身免疫性疾病的物质 | 2020-05-11 | 722 |
| 预防与治疗自身免疫性疾病的物质 | 2020-05-11 | 966 |
| 用于治疗自身免疫性疾病的药物组合物 | 2020-05-12 | 661 |
| 用于治疗自身免疫性疾病的联合疗法 | 2020-05-11 | 812 |
| 用于治疗自身免疫性疾病的联合疗法 | 2020-05-12 | 831 |
| 自身免疫性疾病的诊断和治疗 | 2020-05-12 | 25 |
| 减少自身免疫性疾病的风险 | 2020-05-11 | 261 |
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