MAPKAP-K2(促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2)是丝氨酸 /苏氨酸激酶，在应激反应诱发的MAPK途径中紧邻p38激酶的下 游动作(图1)。
该p38激酶途径通过热、紫外线、细菌型脂多糖、以及炎症性 细胞因子等各种应激反应相关的细胞外刺激活化。该途径的活化导 致转录和起始因子的磷酸化、对细胞分裂、编程性细胞死亡、细胞 分化、炎症应答和癌细胞的浸润有影响(Martin-Blanco著、Bioessays 22，637-645页)。
p38激酶本身活化MAPKAP激酶以外的很多蛋白激酶，例如 Mnk1/2、PRAK和MSK1(图1)。该途径对于新型抗炎症药物的发现 特别重要。p38激酶的选择性抑制剂对于抑制慢性炎症的细胞模型 和动物模型的炎症性细胞因子有效(Lee等著、Immunopharmacology 47，185-201(2000))。但是，p38激酶剔除小鼠具有胚胎致死性。还 证明了由上述胚胎诱导的细胞在基本性的细胞应答中有很多异常 性。与抗炎症药开发有关的其它策略有：在MAPKAP-K2水平的该 途径的抑制剂。MAPKAP-K2存在于未刺激细胞的核中，细胞受到 刺激则转移到细胞质中。已知该激酶使很多核转录因子、以及胞质 蛋白例如与细胞保护相关的热激蛋白、和与生物保护或炎症相关的 5-脂氧化酶磷酸化(Stokoe等著、FEBS Lett.313，307-313(1992))、Werz 等著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97，5261-5266(2000))、Heindenreich 等著、J.Biol.Chem.274，14434-14443(1999))、Tan等著、EMBO J.15， 4629-4642(1996))、Neufeld著、J.Biol.Chem.275，20239-20242 (2000))。上述底物全部含有MAPKAP-K2引起的有效磷酸化所必须 的独特的氨基酸基序(XX-Hyd-XRXXSXX，这里，Hyd是体积大的 疏水性残基)(Stokoe等著、Biochem.J.296，843-849(1993))。
目前，MAPKAP-K2是鉴定出特别功能的唯一的p38激酶底物。 炎症应答中介中MAPKAP-K2的特别作用通过MAPKAP-K2剔除小 鼠(MAPKAP-K2-/-)的表型强烈显示(Kotlyarov等著、Nature Cell Biol.1， 94-97(1999))。该小鼠可以存活，除炎症应答性特别少之外均正常。 最近证明了MAPKAP-K2的缺失会导致来自缺血性脑损伤的特别的 神经细胞的保护(Wang等著、J.Biol.Chem.277，43968-43972 (2002))。认为MAPKAP-K2调节重要的炎症性细胞因子的mRAN的 翻译和/或稳定性。这可能是由于MAPKAP-K2使蛋白质磷酸化，所 述蛋白质与在这些细胞因子的未翻译区域内发现的富含AU的要素 结合。这些蛋白质的鉴定目前正在研究中。
有报告指出：MAPKAP-K2具有修复由紫外线引发的DNA异常 的活性(Isaac A.Manke等著、Molecular Cell 17，37-48(2005))。抑制 MAPKAP-K2的活性则无法根据癌细胞的类型修复DAN的损伤，有 死亡的可能性。
以上内容显示，MAPKAP-K2抑制剂对于神经变性/神经病学障 碍(包括痴呆)、败血症、自身免疫性疾病、破坏性骨病、炎性肠病、 银屑病、糖尿病、癌症、缺血再灌注障碍、血管形成性障碍、恶病 质、肥胖症、血管生成、哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)有效。
MAPKAP-K2抑制剂已知有WO2004/054504、WO2004/054505、 WO2004/055015、WO2004/055019、WO2004/058176、WO2004/ 058762、WO2004/099127、WO2005/009370、WO2005/007092、 WO2004/076458、WO2004/081013，但与本发明的化合物结构不同。
吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物已知有WO2004/026872、 WO2005/028445和WO2005/077948。但是，这些化合物与本发明的 化合物结构不同，或者例如在WO2005/077948中公开的化合物中， 具体的R3为羟基或氨基的化合物并未公开，只公开了R3为甲基的 化合物，这些文献中并未具体公开本发明的化合物，且目标酶也不 同。

本发明的目的在于提供可用作MAPKAP-K2抑制剂的新型的吡 唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的盐。
本发明的目的还在于提供新型的MAPKAP-K2抑制剂、或者新 型的神经变性/神经病学障碍(包括痴呆)、败血症、自身免疫性疾病、 破坏性骨病、炎性肠病、银屑病、糖尿病、癌症、缺血再灌注障碍、 血管形成性障碍、恶病质、肥胖症、血管生成、哮喘和/或慢性阻塞 性肺病(COPD)的治疗药或预防药。
本发明的目的还在于提供新型的MAPKAP-K2抑制剂的新型中 间体。
本发明人进行了深入的研究，结果发现：下式(I)所示的新型吡 唑并[1，5-a]吡啶衍生物及其医药上可接受的盐显示优异的MAPKAP- K2抑制活性，从而完成了本发明。
即，本发明如下：
<1>式(I)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的 盐：

[式(I)中，
R1表示可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被 取代的C2-C8炔基、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳 族杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、可被取代的芳族杂环 烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、或可被取代的脂族杂环基，
R1的取代基是选自卤素原子、氰基、硝基、可被取代的C1-C8 烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、可被取代的脂族杂环基、可 被取代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、-OR1a、-SR1b、 -NR1cR1d、-C(＝O)R1e、-S(＝O)2NR1fR1g、-C(＝O)OR1h、-C(＝O)NR1iR1j、 -NR1kC(＝O)R1l和-NR1mS(＝O)2R1n的一种以上的取代基，
R1x(x表示a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m或n)可以 相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1-C8烷基(一个氮原子上结 合有两个作为R1x的C1-C8烷基时，可经由氧原子、氮原子、硫原 子或单键互相结合形成环)、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取 代的芳族杂环基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、可被取代的脂族 杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、可被取代的芳族杂环烷 基、或可被取代的脂族杂环烷基，
R1为可被取代的C6-C14芳族烃基或可被取代的芳族杂环基， 且该R1上结合有两个以上R1的取代基时，这些取代基可经由氧原 子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环，
R2表示氢原子、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯 基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被 取代的芳族杂环基、可被取代的脂族杂环基、可被取代的C7-C16 芳族烃烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、或可被取代的芳族杂 环烷基，
R2的取代基为选自卤素原子、氰基、硝基、可被取代的C1-C8 烷基、-OR2a、-SR2b、-NR2cR2d、-C(＝O)R2e、-S(＝O)2NR2fR2g、-C(＝O)OR2h、 -C(＝O)NR2iR2j、-NR2kC(＝O)R2l和-NR2mS(＝O)2R2n的一个以上的取代 基，
R2y(y表示a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m或n)可以 相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1-C8烷基(一个氮原子上结 合有两个作为R2y的C1-C8烷基时，可经由氧原子、氮原子、硫原 子或单键互相结合形成环)、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取 代的芳族杂环基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、可被取代的脂族 杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、或可被取代的芳族杂环 烷基，
R2为可被取代的C6-C14芳族烃基或可被取代的芳族杂环基， 且该R2上结合有两个以上R2的取代基时，这些取代基可以经由氧 原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环。
R3表示可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、 或可被取代的脂族杂环基，
R3的取代基为选自卤素原子、氰基、硝基、-OR3a、-SR3b、-NR3cR3d、 可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、以及可被 取代的脂族杂环基的一个以上的取代基，
R3z(z表示a、b、c或d)可以相同或不同，表示氢原子、可被取 代的C1-C8烷基(一个氮原子上结合有两个作为R3z的C1-C8烷基时， 可以经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)、可被取 代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、可被取代的C3-C8 脂环式烃基、可被取代的脂族杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃 烷基、或可被取代的芳族杂环烷基，
R1、R2和R3的取代基的取代基在没有特别指定时，是选自卤素 原子、羟基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、三氟甲基、五氟 乙基、三氟甲氧基、可被(卤素原子、羟基、氰基或氧代基)取代的C1-C8 烷基、可被(甲基、卤素原子、羟基、氰基或氧代基)取代的C3-C8 脂环式烃基、可被(卤素原子、羟基或氰基)取代的C1-C8烷氧基、 可被(甲基、卤素原子、羟基、或氰基)取代的C3-C8脂环式烃氧基、 可被(甲基、卤素原子、羟基或氰基)取代的脂族杂环基、可被(甲基、 卤素原子、羟基或氰基)取代的C6-C14芳族烃基、以及可被(甲基、 卤素原子、羟基或氰基)取代的芳族杂环基的一个以上的取代基]。
<2><1>的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的盐，其 中，R1表示可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被 取代的C2-C8炔基、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳 族杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、可被取代的芳族杂环 烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、或可被取代的脂族杂环基，
R1的取代基为选自卤素原子、氰基、硝基、可被取代的C1-C8 烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、可被取代的脂族杂环基、可 被取代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、-OR1a、-SR1b、 -NR1cR1d、-C(＝O)R1e、-S(＝O)2NR1fR1g、-C(＝O)OR1h、-C(＝O)NR1iR1j、 -NR1kC(＝O)R1l和-NR1mS(＝O)2R1n的一个以上的取代基，
R1x(x表示a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m或n)可以 相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1-C8烷基(一个氮原子上结 合有两个作为R1x的C1-C8烷基时，可经由氧原子、氮原子、硫原 子或单键互相结合形成环)、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取 代的芳族杂环基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、可被取代的脂族 杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、可被取代的芳族杂环烷 基或可被取代的脂族杂环烷基，
R1为可被取代的C6-C14芳族烃基或可被取代的芳族杂环基， 且该R1上结合有两个以上R1的取代基时，这些取代基可以经由氧 原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环，
R2表示氢原子、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯 基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被 取代的芳族杂环基、可被取代的脂族杂环基、可被取代的C7-C16 芳族烃烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、或可被取代的芳族杂 环烷基，
R2的取代基为选自卤素原子、氰基、硝基、可被取代的C1-C8 烷基、-OR2a、-SR2b、-NR2cR2d、-C(＝O)R2e、-S(＝O)2NR2fR2g、-C(＝O)OR2h、 -C(＝O)NR2iR2j、-NR2kC(＝O)R2l、以及-NR2mS(＝O)2R2n的一个以上的 取代基，
R2y(y表示a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m或n)可以 相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1-C8烷基(一个氮原子上结 合有两个作为R2y的C1-C8烷基时，可以经由氧原子、氮原子、硫 原子或单键互相结合形成环)、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被 取代的芳族杂环基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、可被取代的脂 族杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、或可被取代的芳族杂 环烷基，
R2为可被取代的C6-C14芳族烃基或可被取代的芳族杂环基， 且该R2上结合有两个以上R2的取代基时，这些取代基可以经由氧 原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环，
R3表示可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、 或可被取代的脂族杂环基，
R3的取代基为选自卤素原子、氰基、硝基、-OR3a、-SR3b、-NR3cR3d、 可被取代的C1-8烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、以及脂族 杂环基的一个以上的取代基，
R3z(z表示a、b、c或d)可以相同或不同，表示氢原子、可被取 代的C1-C8烷基(一个氮原子上结合有两个作为R3z的C1-C8烷基时， 可以经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)、可被取 代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、可被取代的C3-C8 脂环式烃基、可被取代的脂族杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃 烷基、或可被取代的芳族杂环烷基，
R1、R2和R3的取代基的取代基在没有特别指定时，为选自卤素 原子、羟基、氰基、硝基、氨基、可被(卤素原子、羟基、氰基或氧 代基)取代的C1-C8烷基、可被(甲基、卤素原子、羟基、氰基或氧 代基)取代的C3-C8脂环式烃基、可被(卤素原子、羟基或氰基)取代 的C1-C8烷氧基、可被(甲基、卤素原子、羟基或氰基)取代的C3-C8 脂环式烃氧基、可被(甲基、卤素原子、羟基或氰基)取代的脂族杂 环基、可被(甲基、卤素原子、羟基或氰基)取代的C6-C14芳族烃基、 和可被(甲基、卤素原子、羟基或氰基)取代的芳族杂环基的一个以 上的取代基。
<3><1>或<2>的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的 盐，其中，下述情况除外：
R1为无取代或被氟原子取代的C1-C6烷基、或者无取代的C3- C7脂环式烃基，R2为无取代或被(卤素原子、羟基、或-NR2cR2d)取 代的C1-C6烷基、或者无取代的C3-C7脂环式烃基(R2c或R2d各自 独立，可以相同或不同，为氢原子、无取代或被氟原子取代的C1-C6 烷基、或者无取代的C3-C7脂环式烃基)，且R3为无取代的C1-C6 烷基；
R1为无取代的C1-C6烷基、或者无取代或被卤素原子取代的苯 基，R2为无取代或被(卤素原子、-OH或-NR2cR2d)取代的C1-C6烷基、 或者无取代的C3-C7脂环式烃基(R2c或R2d各自独立，可以相同或不 同，为氢原子、无取代或氟取代的C1-C6烷基、或者无取代的C3-C7 脂环式烃基)，且R3为无取代或被氟原子取代的C1-C6烷基、或无 取代的C3-C7脂环式烃基；
R1为被(-NR1cR1d、-NR1k-CO-R1l、或-NR1mS(＝O)2R1n)取代的(C1- C8烷基或C3-C8脂环式烃基)，且R3为无取代或OR3a取代的烷基。
<4><1>或<2>的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的 盐，其中，R1为被(氟原子、-NR1cR1d、-NR1k-CO-R1l或NR1mS(＝O)2R1n) 以外的基团取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代 的C2-C8炔基、被卤素原子以外的基团取代的C6芳族烃基、可被 取代的C7-C14芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、可被取代的C7- C16芳族烃烷基、可被取代的芳族杂环烷基、被(-NR1cR1d、-NR1k- CO-R1l、或-NR1mS(＝O)2R1n)以外的基团取代的C3-C8脂环式烃基或 可被取代的脂族杂环基，
R3为被氟原子或-OR3a以外的基团取代的C1-C8烷基、可被取 代的C3-C8脂环式烃基或可被取代的脂族杂环基。
<5><1>-<4>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可 接受的盐，其中，R1为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C6-C14 芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷 基、可被取代的芳族杂环烷基、或可被取代的C3-C8脂环式烃基。
<6><1>-<4>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可 接受的盐，其中，R1为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C6-C14 芳族烃基、或可被取代的芳族杂环基。
<7><1>-<4>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可 接受的盐，其中，R1为可被取代的C6-C14芳族烃基或可被取代的 芳族杂环基。
<8><1>-<4>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可 接受的盐，其中，R1为可被取代的苯基。
<9><1>-<4>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可 接受的盐，其中，R1为可被取代的芳族杂环基。
<10><9>的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的盐， 其中，R1是具有苯基与可被取代的单环芳族杂环稠合的结构，且该 苯基一侧与式(I)的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物的7位NH基团结合的芳 族杂环基。
<11><1>-<4>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1是可被取代的C7-C16芳族烃烷基或可被取 代的芳族杂环烷基。
<12><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为选自氟原子、氯原子、氰基、硝 基、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、可被 取代的C1-C6烷氧基、可被取代的C1-C6烷硫基、可被取代的苯基、 可被取代的芳族杂环基、可被取代的C1-C6酰基、可被取代的C1-C6 酰基氨基、可被取代的氨基磺酰基(该氨基磺酰基有两个烷基取代基 时，它们各自独立，可以相同或不同，可经由氧原子、氮原子、硫 原子或单键互相结合形成环)、可被取代的C2-C7烷氧基羰基、可被 取代的磺酰基氨基、以及可被取代的氨基甲酰基(该氨基甲酰基有两 个烷基取代基时，它们各自独立，可以相同或不同，可经由氧原子、 氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)的一个以上的取代基。
<13><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为选自氟原子、氯原子、氰基、硝 基、可被取代的C1-C6烷硫基、可被取代的C1-C6酰基、可被取代 的C1-C6酰基氨基、可被取代的氨基磺酰基(该氨基磺酰基有两个烷 基取代基时，它们各自独立，可以相同或不同，可经由氧原子、氮 原子、硫原子或单键互相结合形成环)、可被取代的C2-C7烷氧基羰 基、可被取代的磺酰基氨基、以及可被取代的氨基甲酰基(该氨基甲 酰基有两个烷基取代基时，它们各自独立，可以相同或不同，可经 由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)的一个以上的取 代基。
<14><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为选自氟原子、氯原子、氰基、硝 基、可被取代的苯基、以及可被取代的芳族杂环基的一个以上的取 代基。
<15><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为选自可被取代的苯基、可被取代 的芳族杂环基的一个取代基，且可含有选自氟原子、氯原子、氰基 和硝基的一个以上的取代基。
<16><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为选自氟原子、氯原子、氰基、可 被(选自卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基)取代的C1-C6 烷基、可被(选自卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基)取代 的C3-C8脂环式烃基、以及被(可被取代的C1-C6烷氧基或可被取 代的C3-C6脂环式烃氧基)取代的C1-C6烷基的一个以上的取代基； C3-C6脂环式烃氧基)取代的C1-C6烷基的一个以上的取代基；其中 可被取代的C1-C6烷氧基的取代基是选自卤素原子、羟基和氰基的 一个以上的取代基，可被取代的C3-C6脂环式烃氧基的取代基是选 自甲基、卤素原子、羟基、氰基和氧代基的一个以上的取代基。
<17><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为选自可被(选自卤素原子、羟基和 氰基的一个以上的取代基)取代的C1-C6烷基、可被(选自卤素原子、 羟基和氰基的一个以上的取代基)取代的C3-C8脂环式烃基、以及被 取代的C1-C6烷基的一个以上的取代基，且可含有选自氟原子、氯 原子和氰基的一个以上的取代基；其中，被取代的C1-C6烷基的取 代基是可被(选自卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基)取代 的C1-C6烷氧基、或可被(选自甲基、卤素原子、羟基、氰基和氧代 基的一个以上的取代基)取代的C3-C6脂环式烃氧基。
<18><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为选自可被取代的C1-C6烷基(1)和 可被取代的C1-C6烷基(2)的一个以上的取代基，且可以含有选自氟 原子、氯原子、氰基和甲基的一个以上的取代基；其中，可被取代 的C1-C6烷基(1)的取代基是选自羧基、氧代基、以及可被(选自卤素 原子、羟基和氰基的一个以上的取代基)取代的C1-C6烷氧基的一个 以上的取代基，可被取代的C1-C6烷基(2)的取代基是可被(选自甲 基、卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基)取代的芳族杂环基、 或可被(选自甲基、卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基)取代 的脂族杂环基。
<19><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为可被(选自卤素原子、羟基和氰基 的一个以上的取代基)取代的C1-C6烷基。
<20><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为选自氟原子、氯原子、氰基、可 被(选自卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基)取代的C1-C6 烷氧基、被脂族杂环基取代的C1-C6烷氧基(该脂族杂环基可被(选 自甲基、卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基)取代)、以及 被[可被(选自卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基)取代的 C1-C6烷氧基或可被(选自甲基、卤素原子、羟基、氰基和氧代基的 一个以上的取代基)取代的C3-C6脂环式烃氧基]取代的C1-C6烷氧 基的一个以上的取代基。
<21><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为选自可被取代的C1-C6烷氧基(1)、 被脂族杂环基取代的C1-C6烷氧基(2)、以及被取代的C1-C6烷氧基 (3)的一个以上的取代基，且可以含有选自氟原子、氯原子和氰基的 一个以上的取代基；其中，可被取代的C1-C6烷氧基(1)的取代基是 选自卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基；脂族杂环基可被 选自甲基、卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基取代；被取 代的C1-C6烷氧基(3)的取代基是可被(选自卤素原子、羟基和氰基的 一个以上的取代基)取代的C1-C6烷氧基、或可被(选自甲基、卤素 原子、羟基、氰基和氧代基的一个以上的取代基)取代的C3-C6脂环 式烃氧基。
<22><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基是选自可被取代的C1-C6烷氧基(1)、 和可被芳族杂环基取代的C1-C6烷氧基(2)的一个以上的取代基，且 可含有选自氟原子、氯原子、氰基和甲基的一个以上的取代基；其 中，可被取代的C1-C6烷氧基(1)的取代基是选自羧基、氧代基、以 及可被(选自卤素原子、羟基和氰基的一个以上的取代基)取代的C1- C6烷氧基(3)的一个以上的取代基；芳族杂环基可被选自甲基、卤素 原子、羟基和氰基的一个以上的取代基取代。
<23><1>-<11>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R1的取代基为可被(选自卤素原子、羟基和氰基 的一个以上的取代基)取代的C1-C6烷氧基。
<24><1>-<23>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R2为氢原子、可被取代的C1-C8烷基、可被取 代的C2-C8烯基、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族 杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、可被取代的芳族杂环烷 基、或可被取代的C3-C8脂环式烃基。
<25><1>-<24>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R2为氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取 代的C2-C6烯基、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族 杂环基、可被取代的C7-C12苯基烷基、或可被取代的C3-C6脂环 式烃基。
<26><1>-<23>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R2为氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取 代的C2-C6烯基、或可被取代的C3-C6脂环式烃基。
<27><1>-<23>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R2为可被取代的C1-C6烷基或可被取代的C2- C6烯基。
<28><1>-<23>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R2为可被取代的C1-C4烷基。
<29><1>-<23>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R2为氢原子。
<30><1>-<23>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R2为可被取代的苯基或可被取代的芳族杂环基。
<31><1>-<4>、<24>-<30>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物 或其医学上可接受的盐，其中，R2的取代基为选自卤素原子、氰基、 硝基、羟基、可被取代的氨基(该氨基上有两个烷基取代基时，它们 各自独立，可以相同或不同，可经由氧原子、氮原子、硫原子或单 键互相结合形成环)、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6 烷氧基、可被取代的C1-C6酰基、可被取代的氨基磺酰基(该氨基磺 酰基有两个烷基取代基时，它们各自独立，可以相同或不同，可经 由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)、可被取代的磺 酰基氨基、以及可被取代的氨基甲酰基(该氨基甲酰基上有两个烷基 取代基时，它们各自独立，可以相同或不同，可经由氧原子、氮原 子、硫原子或单键互相结合形成环)的一个以上的取代基。
<32><1>-<4>、<24>-<30>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物 或其医学上可接受的盐，其中，R2的取代基为选自卤素原子、氰基、 硝基、羟基、可被取代的氨基(该氨基上有两个烷基取代基时，它们 各自独立，可以相同或不同，可经由氧原子、氮原子、硫原子或单 键互相结合形成环)、可被取代的C1-C6酰基、以及可被取代的氨基 甲酰基(该氨基甲酰基上有两个烷基取代基时，它们各自独立，可以 相同或不同，可经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成 环)的一个以上的取代基。
<33><1>-<4>、<24>-<30>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物 或其医学上可接受的盐，其中，R2的取代基为选自卤素原子、氰基、 硝基、羟基、可被取代的氨基(该氨基上有两个烷基取代基时，它们 各自独立，可以相同或不同，可经由氧原子、氮原子、硫原子或单 键互相结合形成环)、可被取代的C1-C6烷基、以及可被取代的C1- C6烷氧基的一个以上的取代基。
<34><1>-<33>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R3为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3- C8脂环式烃基、或可被取代的脂族杂环基。
<35><1>-<33>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R3为可被取代的C3-C8脂环式烃基或可被取代 的具有1-4个氮原子作为杂原子的脂族杂环基。
<36><1>-<33>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R3为可被取代的C5-C6脂环式烃基或可被取代 的(哌啶基、吡咯烷基或六氢氮杂基)。
<37><1>-<33>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R3为可被取代的环己基、可被取代的哌啶基、 或可被取代的吡咯烷基。
<38><1>-<33>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R3为可被取代的哌啶基。
<39><1>-<33>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上 可接受的盐，其中，R3为可被取代的C1-C4烷基。
<40><1>-<4>、<34>-<39>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物 或其医学上可接受的盐，其中，R3的取代基为选自氟原子、羟基、 氰基、可被取代的C1-C6烷基、以及可被取代的氨基(该氨基上有两 个烷基取代基时，它们各自独立，可以相同或不同，可经由氧原子、 氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)的一个以上的取代基。
<41><1>-<4>、<34>-<39>中任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物 或其医学上可接受的盐，其中，R3的取代基为选自氟原子、羟基、 氰基、可被取代的氨基(该氨基上有两个烷基取代基时，它们各自独 立，可以相同或不同，可经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相 结合形成环)、可被取代的C5-C6脂环式烃基[取代基是可被取代的 氨基(该氨基上有两个烷基取代基时，它们各自独立，可以相同或不 同，可经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)]、以及 可被取代的(哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基)(取代基是可被氟原子或羟 基取代的C1-C6烷基)的一个以上的取代基。
<42>式(6)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或盐：

[式中，R2如式(I)的定义]。
<43>式(7)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或盐：

[式中，R2如式(I)的定义，W表示卤素原子]。
<44>式(8)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或盐：

[式中，R1和R2如式(I)的定义]。
<45>式(9)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或盐：

[式中，R1和R2如式(I)的定义，其中，P表示氨基的保护基]。
<46>式(10)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或盐：

[式中，R1和R2如式(I)的定义，其中，Boc表示叔丁氧基羰基]。
<47>式(11)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或盐：

[式中，R1和R2如式(I)的定义，其中，P表示氨基的保护基，L表示 全氟烷基磺酰基]。
<48>式(12)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或盐：

[式中，R1和R2如式(I)的定义，其中，Boc表示叔丁氧基羰基，Tf 表示三氟甲磺酰基]。
<49>式(13)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或盐：

[式中，R1、R2和R3如式(I)的定义，其中，P表示氨基的保护基]。
<50>式(14)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或盐：

[式中，R1、R2和R3如式(I)的定义，其中，Boc表示叔丁氧基羰基]。
<51><44>-<50>中任一项的式(8)-(14)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶 衍生物或盐，其中，R1为被(-NR1cR1d、-NR1k-CO-R1l、或-NR1mS(＝O)2R1n) 取代的(C1-C8烷基或C3-C8脂环式烃基)的化合物除外。
<52>药物组合物，该药物组合物含有<1>-<41>中任一项的吡 唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的盐、以及制药学上可接 受的载体。
<53>MAPKAP-K2抑制剂，该抑制剂含有<1>-<41>中任一项的 吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的盐作为有效成分。
<54>神经变性/神经病学障碍(包括痴呆)、败血症、自身免疫性 疾病、破坏性骨病、炎性肠病、银屑病、糖尿病、癌症、缺血再灌 注障碍、血管形成性障碍、恶病质、肥胖症、血管生成、哮喘和/或 慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗药或预防药，该药物含有<1>-<41>中 任一项的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的盐作为有效 成分。
<55><54>的治疗药或预防药，其中，自身免疫性疾病是类风湿 性关节炎、强直性脊椎炎、少年性类风湿性关节炎、牛皮癣性关节 炎、移植物抗宿主病、糖尿病或克罗恩氏病。
附图简述
图1是p38MAPK级联的说明图。
实施发明的最佳方式
本发明的式(I)所示的化合物分别由下述定义表示。
本说明书中使用的“C1-C8烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或 支链状烷基。其例子有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2- 甲基戊基、4-甲基戊基、3-己基、正己基、正庚基、2-甲基己基、5- 甲基己基、2-甲基2-己基、6-甲基庚基、或正辛基等，但并不限于 此。优选具有1-6个碳原子的烷基。更优选具有1-4个碳原子的烷 基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁 基或叔丁基等，但并不限于此。
本说明书中使用的“C2-C8烯基”是指具有2-8个碳原子的直链或 支链状烯基。例如有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯 基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基或4-甲基-3-戊烯基等， 但并不限于此。优选具有2-6个碳原子的烯基。更优选具有2-4个 碳原子的烯基，例如有乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2- 丁烯基、1-丁烯基或2-甲基-1-丙烯基等，但并不限于此。
本说明书中使用的“C2-C8炔基”是指具有2-8个碳原子的直链或 支链状炔基，例如有乙炔基、炔丙基、3-甲基炔丙基、1-丁炔基、2- 丁炔-1-基、戊炔基或己炔基等，但并不限于此。优选具有2-6个碳 原子的炔基。更优选具有2-4个碳原子的炔基，例如有乙炔基、炔 丙基、1-丙炔基或1-丁炔基等，但并不限于此。
本说明书中使用的“C3-C8脂环式烃”是指可以部分不饱和，也 可以饱和的具有3-8个碳原子的脂环式烃基。其例子有环丙基、环 丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基等， 但并不限于此。优选为具有3-6个碳原子的脂环式烃基，例如有环 丙基、环丁基、环戊基或环己基等，但并不限于此。
本说明书中使用的“C6-C14芳族烃”是指含有一个环、或者一个 或两个以上饱和或不饱和环稠合而成的具有6-14个碳原子的芳族 烃。例如有苯基、萘基、蒽基、5-茚满基或5，6，7，8-四氢-2-萘基等， 但并不限于此。优选具有6-10个碳原子的芳族烃基，例如有苯基、 萘基或5-茚满基等，但并不限于此。更优选苯基等。
本说明书中使用的“芳族杂环”是指具有1-4个选自氧原子、硫 原子和氮原子的原子作为杂原子并具有芳香性的杂环。例如有包含 呋喃、噻吩、吡咯、唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、噻 二唑、二唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并呋喃、二苯 并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、喹啉、 异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、吩嗪、吩噻嗪、吖啶、 咔唑、噌啉、二噻唑、吲唑、异吲哚、异唑、萘啶、噻唑、2，3- 二氮杂萘、四嗪、噻三唑或三嗪的一价基团等，但并不限于此。优 选例如呋喃、噻吩、吡咯、唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三 唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噻唑、苯并唑、苯并噻吩、 苯并呋喃、吲哚、吲唑、喹啉、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌 啉或异吲哚等，但不限于此。更优选例如呋喃、噻吩、吡咯、唑、 噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噻唑、苯并 唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吲唑、喹啉、2，3-二氮杂萘、喹喔 啉、喹唑啉或噌啉等，但不限于此。
本说明书中使用的“脂族杂环”是指具有1-4个选自氧原子、硫 原子和氮原子的原子作为杂原子、可部分不饱和也可饱和的脂族杂 环。脂族杂环环内可以含有一个或两个-C(＝O)-或-C(＝S)-。具有与(芳 族烃或芳族杂环)稠合的结构的脂族杂环基也包括在脂族杂环基中。 例如有包含哌啶、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、二氢吡喃、六氢氮 杂、哌嗪、奎宁环、吗啉、硫代吗啉、唑啉、二烷、吡喃、2- 吡咯烷酮、四氢-3H-吡唑-3-酮、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹 啉、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[5，4-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3- c]吡啶、4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-2H-吡咯并[3，4- c]吡啶、4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶、1，2，3，4-四氢[2，7]萘啶、4，5，6，7- 四氢噻唑并[5，4-c]吡啶或5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，3-d]吡啶等的一价基 团等，但并不限于此。优选例如哌啶、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、 六氢氮杂、哌嗪、吗啉、唑啉、二烷、吡喃或1，2，3，4-四氢异 喹啉等，但并不限于此。更优选指作为杂原子具有1-3个至少一个 为氮原子的杂原子、可以部分不饱和也可以饱和的脂族杂环。其例 子是：哌啶、吡咯烷、吡咯啉、六氢氮杂、哌嗪、吗啉或唑啉 等，但并不限于此。更优选哌啶、吡咯烷、六氢氮杂、哌嗪或吗 啉等。
本说明书中使用的“芳族烃烷基”是将芳族烃与烷基组合的基 团。其例子有：苄基、苯乙基、(2-萘基)甲基、3-苯基丙基、4-苯基 丁基或5-(1-萘基)戊基等，但并不限于此。优选为具有苯基或萘基作 为芳族烃、与具有1-6个碳原子的烷基组合的基团。更优选为具有 苯基作为芳族烃、与具有1-4个碳原子的烷基组合的基团，其例子 有苄基、苯乙基、3-苯基丙基或4-苯基丁基等，但并不限于这些。
本说明书中使用的“芳族杂环烷基”是芳族杂环与烷基组合的基 团。优选含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-10 元单环或二环状芳族杂环与具有1-4个碳原子的烷基组合的基团。 更优选的例子有：2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-(2-噻吩基)乙基、 2-(3-噻吩基)丙基、2-甲基-1-(1-吡咯基)丙基或1-(2-吡咯基)乙基等， 但并不限于此。
本说明书中使用的“脂族杂环烷基”是脂族杂环与烷基组合的基 团。优选具有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的原子作为杂原 子、可部分不饱和也可饱和的脂族杂环与碳原子数1-4的烷基组合 的基团。更优选的例子是：3-哌啶基甲基、3-吡咯烷基甲基、2-(4- 哌啶基)乙基、2-(2-四氢呋喃基)丙基、1-(2-吗啉基)乙基、吗啉代甲 基或1-(1-吡咯烷酮基)乙基等，但并不限于此。
本说明书中使用的“C1-C8烷氧基”表示具有1-8个碳原子的直链 或支链状烷氧基，其例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基或正庚氧基等，但并不 限于此。优选具有1-6个碳原子的烷氧基，更优选具有1-4个碳原 子的烷氧基，其例子有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、叔丁氧基等，但并不限于此。
本说明书中使用的“脂环式烃氧基”是脂环式烃与氧基组合的基 团。其例子有：环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环戊烯基 氧基、环己基氧基、环己烯基氧基、环庚基氧基或环辛基氧基等， 但并不限于此。优选具有3-8个碳原子的脂环式烃氧基。更优选具 有3-6个碳原子的烷氧基，其例子有：环丙基氧基、环丁基氧基、 环戊基氧基、环己基氧基等，但并不限于此。
本说明书中使用的“C1-C6烷硫基”是C1-C6烷基与硫基组合的 基团。其例子有：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、 正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、 异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、2-甲基戊基硫基、4-甲基 戊基硫基、3-己基硫基、正己基硫基或正庚基硫基等，但并不限于 此。优选具有1-4个碳原子的硫基。更优选具有1-3个碳原子的硫 基。其例子有：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基等， 但并不限于此。
本说明书中使用的“C1-C6酰基”是指具有1-6个碳原子的烷基或 脂环式烃的酰基。优选的例子有：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁 酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基等，但并不限于此。
本说明书中使用的“C1-C6酰基氨基”是C1-C6酰基与氨基组合 的基团。优选的例子有：乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、 异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基或新戊酰基氨基等，但 并不限于此。
本说明书中使用的“C2-C7烷氧基羰基”是C1-C6烷氧基与羰基 组合的基团。优选的例子有：甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基 羰基或叔丁氧基羰基等，但并不限于此。
本说明书中使用的“C7-C12苯基烷基”是苯基与C1-C6烷基组合 的基团。优选的例子有：苄基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基 或4-苯基丁基等，但并不限于此。
本说明书中使用的“氨基的保护基”是指在该领域中常用的氨基 的保护基(参考书目：Protective Groups in Organic Synthesis，3版、John Wiley & Sons Inc.)。优选的例子有：叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、 甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、乙酰基、三氟乙 酰基、新戊酰基、苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、对甲氧基苄基、 3，4-二甲氧基苄基、叔丁基、甲氧基甲基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基 甲基或苄氧基甲基等，但并不限于此。更优选的例子有：叔丁氧基 羰基、苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰 基等烷氧基羰基，但并不限于此。进一步优选叔丁氧基羰基。
本说明书中使用的“全氟烷基磺酰基”是指在该领域中常用的将 羟基变换为离去基团的氟多取代烷基磺酰基。优选的例子有：三氟 甲磺酰基或九氟丁磺酰基等，但并不限于此。更优选三氟甲磺酰基。
本说明书中使用的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或 碘原子。优选氟原子、氯原子或溴原子，更优选氟原子或氯原子。
本说明书的R1x、R2y和R3z中，“C1-C8烷基(一个氮原子上结合 有两个作为(R1x、R2y、或R3z)的C1-C8烷基时，可以经由氧原子、 氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)”的例子有：1-吡咯烷基、2- 甲基-1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代或哌嗪基等，但 并不限于此。优选的例子有：1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉代、哌 嗪基等，但并不限于此。
本说明书的R1、R2和R3的取代基的取代基中，“可被(卤素原子、 羟基或氧代基)取代的C1-C8烷基”中的“可被氧代基取代的C1-C8烷 基”的例子有：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊 酰基、2-氧代丙基、3-氧代丁基、或者新戊酰基等，但并不限于此。 优选的例子有：乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、 新戊酰基等，但并不限于此。
本说明书的R1和R2中，“为可被取代的C6-C14芳族烃基或可 被取代的芳族杂环基，且在(该R1或R2)上结合有两个以上(R1或R2) 的取代基时，这些取代基可经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互 相结合形成环”的例子有：苯并二氢吡喃、二氢吲哚、异苯并二氢吡 喃、异二氢吲哚、2H，3H-苯并[e]1，4-二英、2H-苯并[d]1，3-二氧杂 环戊烯、2H，3H，4H-苯并[e]硫代吡喃、或2H，3H，4H-苯并[e]1，4-嗪 等，但不限于此。优选的例子有：苯并二氢吡喃、二氢吲哚、异苯 并二氢吡喃、异二氢吲哚、2H，3H-苯并[e]1，4-二英、或2H-苯并[d]1，3- 二氧杂环戊烯等，但并不限于此。
上述定义中，例如“C1”等的“C”表示碳原子，其后所带的数字表 示碳原子数。例如，“C1-C6”表示碳原子数1-碳原子数6的范围。当 然，本发明中，碳原子数不同的基团表示具有该碳原子数的该基团。 例如，“C1-C6烷基”是指“C1-C8烷基”中定义的烷基的碳原子数为 1-6。其它基团中碳原子数的含义也同样理解。
R1表示可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被 取代的C2-C8炔基、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳 族杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、可被取代的芳族杂环 烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、或可被取代的脂族杂环基。 优选可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的 C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、可被取代的C7-C16芳 族烃烷基、可被取代的芳族杂环烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃 基、或可被取代的脂族杂环基等。更优选可被取代的C6-C14芳族 烃基、可被取代的芳族杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、 或可被取代的芳族杂环烷基等。进一步优选可被取代的C6-C14芳 族烃基、或可被取代的芳族杂环基等，更进一步优选可被取代的苯 基或可被取代的芳族杂环基等。R1的可被取代的芳族杂环基优选具 有单环的芳族烃与可被取代的单环芳族杂环稠合的结构，且该芳族 烃的环一侧与式(I)的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物的7位NH基团结合。 单环的芳族烃有苯基等。优选的芳族杂环基的例子有：苯并噻唑-4- 基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-7-基、苯并唑-4-基、 苯并唑-5-基、苯并唑-6-基、苯并唑-7-基、苯并咪唑-4-基、苯 并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、吲唑-4-基、吲唑-5- 基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻 吩-6-基、苯并噻吩-7-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7- 基等，更优选苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并唑-5-基、苯并 唑-6-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、 苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基、吲哚-5-基或吲哚-6-基等。
R1的取代基是选自卤素原子、氰基、硝基、可被取代的C1-C8 烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、可被取代的脂族杂环基、可 被取代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、-OR1a、-SR1b、 -NR1cR1d、-C(＝O)R1e、-S(＝O)2NR1fR1g、-C(＝O)OR1h、-C(＝O)NR1iR1j、 -NR1kC(＝O)R1l和-NR1mS(＝O)2R1n的一个以上的取代基。优选为选自 卤素原子、氰基、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8脂环 式烃基、可被取代的脂族杂环基、可被取代的C6-C14芳族烃基、 可被取代的芳族杂环基、-OR1a、-NR1cR1d、-C(＝O)R1e、-S(＝O)2NR1fR1g、 -C(＝O)OR1h、-C(＝O)NR1iR1j、-NR1kC(＝O)R1l和-NR1mS(＝O)2R1n等的1-5 个取代基，更优选为选自卤素原子、可被取代的C1-C6烷基、可被 取代的C3-C8脂环式烃基、可被取代的脂族杂环基、可被取代的 C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、-OR1a、-NR1cR1d、- S(＝O)2NR1fR1g、-C(＝O)OR1h、-C(＝O)NR1iR1j、-NR1kC(＝O)R1l和- NR1mS(＝O)2R1n等的1-4个取代基。进一步优选为选自卤素原子、可 被取代的C1-C4烷基、可被取代的C3-C6脂环式烃基、可被取代的 脂族杂环基、可被取代的苯基、可被取代的芳族杂环基、-OR1a、- NR1cR1d、-S(＝O)2NR1fR1g、-C(＝O)OR1h、-C(＝O)NR1iR1j、-NR1kC(＝O)R1l 和-NR1mS(＝O)2R1n等的1-3个取代基。
R1x(x表示a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m或n)可以 相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1-C8烷基(一个氮原子上结 合有两个作为R1x的C1-C8烷基时，可经由氧原子、氮原子、硫原 子或单键互相结合形成环)、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取 代的芳族杂环基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、可被取代的脂族 杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、可被取代的芳族杂环烷 基、或可被取代的脂族杂环烷基。优选R1x表示氢原子、可被取代 的C1-C4烷基(一个氮原子上结合有两个作为R1x的C1-C4烷基时， 可经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)、可被取代 的苯基、可被取代的芳族杂环基、可被取代的C3-C6脂环式烃基、 可被取代的脂族杂环基、可被取代的苯基烷基、可被取代的芳族杂 环烷基、或可被取代的脂族杂环烷基。更优选R1x表示氢原子、可 被取代的C1-C4烷基(一个氮原子上结合有两个作为R1x的C1-C4烷 基时，可经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)、可 被取代的芳族杂环基、可被取代的脂族杂环基、可被取代的芳族杂 环烷基、或可被取代的脂族杂环烷基。
R1为可被取代的C6-C14芳族烃基或可被取代的芳族杂环基， 且该R1上结合有两个以上R1的取代基时，这些取代基可经由氧原 子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环。
R2表示氢原子、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯 基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被 取代的芳族杂环基、可被取代的脂族杂环基、可被取代的C7-C16 芳族烃烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、或可被取代的芳族杂 环烷基。优选为氢原子、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C2-C6 烯基、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、或 可被取代的C3-C8脂环式烃基等。更优选为氢原子、可被取代的 C1-C4烷基、可被取代的苯基、可被取代的芳族杂环基、或可被取 代的C3-C6脂环式烃基等。更进一步优选为氢原子或可被取代的 C1-C4烷基等。
R2的取代基为选自卤素原子、氰基、硝基、可被取代的C1-C8 烷基、-OR2a、-SR2b、-NR2cR2d、-C(＝O)R2e、-S(＝O)2NR2fR2g、-C(＝O)OR2h、 -C(＝O)NR2iR2j、-NR2kC(＝O)R2l、和-NR1mS(＝O)2R1n的一个以上的取 代基。优选为选自卤素原子、氰基、可被取代的C1-C6烷基、-OR2a、 -NR2cR2d、-S(＝O)2NR2fR2g、-C(＝O)OR2h、-C(＝O)NR2iR2j、- NR2kC(＝O)R2l、和-NR1mS(＝O)2R1n等的1-5个取代基。更优选选自卤 素原子、可被取代的C1-C4烷基、-OR2a、-NR2cR2d、-C(＝O)OR2h、- C(＝O)NR2iR2j、以及-NR2kC(＝O)R2l等的1-3个取代基。
R2y(y表示a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m或n)可以 相同或不同，表示氢原子、可被取代的C1-C8烷基(一个氮原子上结 合有两个作为R2y的C1-C8烷基时，可经由氧原子、氮原子、硫原 子或单键互相结合形成环)、可被取代的C6-C14芳族烃基、可被取 代的芳族杂环基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、可被取代的脂族 杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃烷基、或可被取代的芳族杂环 烷基。优选表示氢原子、可被取代的C1-C4烷基(一个氮原子上结合 有两个作为R2y的C1-C4烷基时，可经由氧原子、氮原子、硫原子 或单键互相结合形成环)、可被取代的苯基、可被取代的芳族杂环基、 可被取代的C3-C6脂环式烃基、可被取代的脂族杂环基、可被取代 的苯基烷基、或可被取代的芳族杂环烷基等。更优选表示氢原子、 可被取代的C1-C4烷基(一个氮原子上结合有两个作为R2y的C1-C4 烷基时，可经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)、 可被取代的芳族杂环基、可被取代的脂族杂环基、或可被取代的芳 族杂环烷基等。
R2为可被取代的C6-C14芳族烃基或可被取代的芳族杂环基， 且该R2上结合有两个以上R2的取代基时，这些取代基可经由氧原 子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环。
R3表示可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、 或可被取代的脂族杂环基。优选可被取代的C3-C6脂环式烃基、或 可被取代的脂族杂环基等。更优选被氨基取代的C3-C8脂环式烃基 或可被取代的脂族杂环基等，其中，该氨基可具有取代基，该脂族 杂环基具有1-4个氮原子作为杂原子。
R3的取代基为选自卤素原子、氰基、硝基、-OR3a、-SR3b、-NR3cR3d、 可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8脂环式烃基、以及可被 取代的脂族杂环基的一个以上的取代基。
R3为可被取代的C1-C8烷基时，优选的R3的取代基为选自- OR3a、-NR3cR3d、可被氨基取代的C3-C8脂环式烃基(该氨基可具有 取代基)、可被取代的脂族杂环基的1-3个取代基。除该取代基之外， 还可以被1-5个选自卤素原子、氰基和可被取代的C1-C6烷基等的 取代基取代。R3为可被取代的C1-C8烷基时，更优选的R3的取代基 为选自-OR3a、-NR3cR3d、可被氨基取代的C5-C6脂环式烃基、以及 可被取代的含有1-2个氮原子的脂族杂环基的1-2个取代基。并且， 除该取代基之外，还可以被1-4个选自氟原子、氰基和可被取代的 C1-C4烷基等的取代基取代。
R3为可被取代的C3-C8脂环式烃基时，优选的R3的取代基为 选自-OR3a、-NR3cR3d、可被氨基取代的C1-C6烷基(该氨基可具有取 代基)、以及可被取代的脂族杂环基的1-3个取代基。并且，除该取 代基之外，还可以被1-5个选自卤素原子、氰基和可被取代的C1-C6 烷基等的取代基取代。R3为可被取代的C3-C8脂环式烃基时，更优 选的R3的取代基为选自-OR3a、-NR3cR3d、可被氨基取代的C1-C6烷 基、以及可被取代的含有1-2个氮原子的脂族杂环基的1-2个取代 基。并且，除该取代基之外，还可以被1-4个选自氟原子、氰基和 可被取代的C1-C4烷基等的取代基取代。
R3为可被取代的脂族杂环基时，优选的R3的取代基为选自- OR3a、-NR3cR3d、卤素原子、氰基、可被取代的C1-C6烷基、可被 取代的C3-C8脂环式烃基和可被取代的脂族杂环基等的1-5个取代 基。R3为可被取代的脂族杂环基时，更优选的R3的取代基为选自- OR3a、-NR3cR3d、氟原子、氰基、可被取代的C1-C4烷基、可被取 代的C3-C6脂环式烃基和可被取代的脂族杂环基等的1-4个取代基。
R3z(z表示a、b、c或d)可以相同或不同，表示氢原子、可被取 代的C1-C8烷基(一个氮原子上结合有两个作为R3z的C1-C8烷基时， 可以经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)、可被取 代的C6-C14芳族烃基、可被取代的芳族杂环基、可被取代的C3-C8 脂环式烃基、可被取代的脂族杂环基、可被取代的C7-C16芳族烃 烷基、或可被取代的芳族杂环烷基。优选R3z表示氢原子、可被取代 的C1-C4烷基(一个氮原子上结合有两个作为R3z的C1-C4烷基时， 可经由氧原子、氮原子、硫原子或单键互相结合形成环)、可被取代 的苯基、可被取代的芳族杂环基、可被取代的C3-C6脂环式烃基、 可被取代的脂族杂环基、可被取代的苯基烷基、或可被取代的芳族 杂环烷基等。更优选R3z表示氢原子、可被取代的C1-C4烷基(一个 氮原子上结合有两个作为R3z的C1-C4烷基时，可经由氧原子、氮 原子、硫原子或单键互相结合形成环)、可被取代的芳族杂环基、可 被取代的脂族杂环基、或可被取代的芳族杂环烷基等。
R1、R2和R3的取代基的取代基在没有特别限定时，是选自卤素 原子、羟基、氰基、硝基、氨基、可被(选自1-9个卤素原子、1-2 个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的取代基)取代的 C1-C8烷基、可被(选自1-4个甲基、1-9个卤素原子、1-2个羟基、 1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的取代基)取代的C3-C8脂 环式烃基、可被(选自1-9个卤素原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的 一个以上的取代基)取代的C1-C8烷氧基、可被(选自1-2个甲基、1- 9个卤素原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代 的C3-C8脂环式烃氧基、可被(选自1-4个甲基、1-8个卤素原子、1-2 个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的脂族杂环基、可 被(1-4个甲基、1-5个卤素原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个 以上的取代基)取代的C6-C14芳族烃基、以及可被(选自1-4个甲基、 1-5个卤素原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取 代的芳族杂环基的一个以上的取代基。
R1的取代基的取代基优选为选自卤素原子、羟基、氨基、可被(选 自1-7个氟原子、1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个 以上的取代基)取代的C1-C6烷基、可被(选自1-4个甲基、1-7个氟 原子、1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的取代 基)取代的C3-C8脂环式烃基、可被(选自1-7个氟原子、1-2个羟基、 和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的C1-C6烷氧基、可被(选自 1-4个甲基、1-7个氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的 取代基)取代的C3-C8脂环式烃氧基、可被(选自1-4个甲基、1-6个 氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的脂 族杂环基、可被(选自1-4个甲基、1-5个卤素原子、1-2个羟基、和 1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的C6-C14芳族烃基、以及可被 (选自1-4个甲基、1-5个卤素原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一 个以上的取代基)取代的芳族杂环基等的一个以上的取代基，R1的取 代基的取代基含有卤素原子时，优选为1-8个；只从除卤素原子之 外的取代基中选择R1的取代基的取代基时则优选为1-3个。更优选 R1的取代基的取代基为选自卤素原子、羟基、氨基、可被(选自1-5 个氟原子、1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的 取代基)取代的C1-C4烷基、可被(选自1-4个甲基、1-7个氟原子、 1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的取代基)取代 的C3-C6脂环式烃基、可被(选自1-7个氟原子、1-2个羟基、和1-2 个氰基的一个以上的取代基)取代的C1-C4烷氧基、可被(选自1-4 个甲基、1-7个氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取 代基)取代的C3-C6脂环式烃氧基、以及可被(选自1-4个甲基、1-6 个氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的 脂族杂环基等的一个以上的取代基，R1的取代基的取代基含有卤素 原子时，优选为1-6个；只从除卤素原子之外的取代基中选择R1的 取代基的取代基时则优选为1-2个。
R2的取代基的取代基优选为选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、 氨基、可被(选自1-9个氟原子、1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个 氧代基的一个以上的取代基)取代的C1-C6烷基、可被(选自1-4个甲 基、1-9个氟原子、1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个 以上的取代基)取代的C3-C8脂环式烃基、可被(选自1-9个氟原子、 1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的C1-C6烷氧 基、可被(选自1-4个甲基、1-9个氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰 基的一个以上的取代基)取代的C3-C8脂环式烃氧基、以及可被(选 自1-4个甲基、1-6个卤素原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个 以上的取代基)取代的脂族杂环基等的一个以上的取代基，R2的取代 基的取代基含有卤素原子时，优选为1-8个；只从除卤素原子之外 的取代基中选择R2的取代基的取代基时则优选为1-3个。更优选为 选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基、可被(选自1-7个氟原子、 1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的取代基)取代 的C1-C4烷基、可被(选自1-4个甲基、1-7个氟原子、1-2个羟基、 1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的取代基)取代的C3-C6脂 环式烃基、可被(选自1-7个氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一 个以上的取代基)取代的C1-C4烷氧基、可被(选自1-4个甲基、1-7 个氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的 C3-C6脂环式烃氧基、以及可被(选自1-4个甲基、1-6个卤素原子、 1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的脂族杂环基 等的一个以上的取代基，R2的取代基的取代基含有卤素原子时，优 选为1-8个；只从除卤素原子之外的取代基中选择R2的取代基的取 代基时则优选为1-3个。更进一步优选为选自1-5个卤素原子、1-2 个羟基、1-2个氰基、1-2个氨基、可被(选自1-5个氟原子、1-2个 羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的取代基)取代的C1- C4烷基、可被(选自1-5个氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一 个以上的取代基)取代的C1-C4烷氧基、以及可被(选自1-4个甲基、 1-6个卤素原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取 代的脂族杂环基等的一个以上的取代基，R2的取代基的取代基含有 卤素原子时，优选为1-6个；只从除卤素原子之外的取代基中选择 R2的取代基的取代基时则优选为1-2个。
R3的取代基的取代基优选为选自卤素原子、羟基、氨基、可被(选 自1-9个氟原子、1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个 以上的取代基)取代的C1-C6烷基、可被(选自1-4个甲基、1-9个氟 原子、1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的取代 基)取代的C3-C8脂环式烃基、可被(选自1-9个氟原子、1-2个羟基、 和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的C1-C6烷氧基、可被(选自 1-4个甲基、1-9个氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的 取代基)取代的C3-C8脂环式烃氧基、可被(选自1-4个甲基、1-6个 氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的脂 族杂环基、可被(选自1-2个甲基、1-5个氟原子、1-2个羟基、和1- 2个氰基的一个以上的取代基)取代的C6-C14芳族烃基、以及可被(选 自1-4个甲基、1-5个氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以 上的取代基)取代的芳族杂环基等的一个以上的取代基，R3的取代基 的取代基含有卤素原子时，优选为1-8个；只从除卤素原子之外的 取代基中选择R3的取代基的取代基时则优选为1-3个。更优选R3的 取代基的取代基为选自卤素原子、羟基、氨基、可被(选自1-7个氟 原子、1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的取代 基)取代的C1-C4烷基、可被(选自1-4个甲基、1-7个氟原子、1-2 个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个以上的取代基)取代的 C3-C6脂环式烃基、可被(选自1-7个氟原子、1-2个羟基、和1-2个 氰基的一个以上的取代基)取代的C1-C4烷氧基、可被(选自1-4个甲 基、1-7个氟原子、1-2个羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基) 取代的C3-C6脂环式烃氧基、可被(选自1-4个甲基、1-6个氟原子、 和1-2个羟基的一个以上的取代基)取代的脂族杂环基、可被(选自1- 4个甲基、1-5个氟原子、和1-2个羟基的一个以上的取代基)取代的 苯基、以及可被(选自1-4个甲基、1-5个氟原子、和1-2个羟基的一 个以上的取代基)取代的芳族杂环基等的一个以上的取代基，R3的取 代基的取代基含有卤素原子时，优选为1-8个，只由除卤素原子之 外的取代基中选择R3的取代基的取代基时则优选为1-3个。更进一 步优选R3的取代基的取代基为选自卤素原子、羟基、氨基、可被(选 自1-5个氟原子、1-2个羟基、1-2个氰基、和1-2个氧代基的一个 以上的取代基)取代的C1-C4烷基、可被(选自1-5个氟原子、1-2个 羟基、和1-2个氰基的一个以上的取代基)取代的C1-C4烷氧基、可 被(选自1-4个甲基、1-6个氟原子、和1-2个羟基的一个以上的取代 基)取代的脂族杂环基、以及可被(选自1-4个甲基、1-5个氟原子、 和1-2个羟基的一个以上的取代基)取代的芳族杂环基等的一个以上 的取代基，R3的取代基的取代基含有卤素原子时，优选为1-6个， 只由除卤素原子之外的取代基中选择R3的取代基的取代基时则优选 为1-2个。
式(I)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物可例举上述R1-R3的定义和 优选的这些基团的组合、以及优选的这些基团之间组合的化合物等 作为优选的化合物。
本发明的化合物在其分子中有时会存在碱性基团。这种情况下， 可以根据需要变换成医学上可接受的酸加成盐。所述酸例如有盐酸、 氢溴酸、硫酸、磷酸和碳酸等无机酸；或者乙酸、柠檬酸、苹果酸、 草酸、酒石酸、乳酸、马来酸、富马酸和甲磺酸等有机酸等。
本发明的化合物在其分子中有时会存在酸性基团。这种情况下， 可以根据需要变换成医学上可接受的盐。上述盐有非毒性的阳离子 盐，例如有与Na+、K+等碱金属离子，Mg2+、Ca2+等碱土金属离子， Al3+、Zn2+等金属离子，或者氨、三乙胺、乙二胺、丙二胺、吡咯烷、 哌啶、哌嗪、吡啶、赖氨酸、胆碱、乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、4- 羟基哌啶、葡糖胺和N-甲基葡糖胺等有机碱的盐。
本发明的化合物可以含有一个或两个以上不对称碳原子，这种 情况下，光学活性体和外消旋体也包括在本发明中。本发明的化合 物中存在反式构型和顺式构型时，反式构型和顺式构型也包括在本 发明中。
本发明的式(I)所示化合物的例子可例举下述表A所示的化合 物。
表A






















上式(I)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物存在例如下式(II)表示的 互变异构体。

(式中，R1、R2、R3如上式(I)的定义)。
这些互变异构体也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可通过下述方法合成。各式中，R1、R2、R3如 式(I)的定义。关于化学式中所记载的作为条件的试剂或溶剂等，本 文中所记载的只是举例。各取代基可以根据需要用适当的保护基进 行保护，也可以在适当的阶段进行脱保护。本文中或表中的取代基、 试剂和溶剂的缩写分别如下表示。
Me：甲基
Et：乙基
Boc：叔丁氧基羰基
DMAP：4-N，N-二甲基氨基吡啶
THF：四氢呋喃
DHP：二氢吡喃
THP：四氢吡喃基
Ph：苯基
TFA：三氟乙酸
Tf：三氟甲磺酰基
1)化合物1-4的合成

式1-4中所示化合物为已知化合物，因此可按照本领域已知的 方法合成。例如可以按上述步骤合成。化合物3可参考“R.G.Jones，M. J.Mann，J.Am.Chem.Soc.1953，75，4048-4052页”合成，化合物4 可参考“R.G.Jones，J.Am.Chem.Soc.1949，71，3994-4000页”合成。
2)由化合物4合成式(6)的化合物

在适当的碱(例如乙醇钠)存在下，在适当的有机溶剂(例如乙醇) 中，在0℃至溶剂加热回流的温度范围内，使化合物4与一取代丙 二酸二酯反应，得到式(6)的化合物。
3)由式(6)的化合物合成式(7)的化合物

在适当的碱(例如N，N-二甲基苯胺)的存在或非存在下，在适当 的有机溶剂(例如乙腈)中或无溶剂条件下，在0℃-140℃的温度范围 内，使式(6)的化合物与适当的卤化剂(例如氧氯化磷)反应，进行卤 化，然后在适当的有机溶剂(例如1，4-二烷)中，在0℃至溶剂加热 回流的温度范围内，通过含有适当的碱的水溶液(例如氢氧化钠水溶 液)进行水解，得到式(7)的化合物。
4)由式(7)的化合物合成式(8)的化合物

在适当的碱(例如吡啶)的存在或非存在下，在适当的有机溶剂(例 如2-丙醇)中或无溶剂条件下，在0℃-140℃的温度范围内，使式(7) 的化合物与R1NH2表示的胺衍生物反应，得到式(8)的化合物。
5)由式(8)的化合物合成式(9)的化合物

在适当的碱(例如三乙胺)的存在或非存在下，在适当的催化剂(例 如4-N，N-二甲基氨基吡啶)的存在或非存在下，在适当的有机溶剂(例 如1，4-二烷)中，在0℃至溶剂加热回流的温度范围内，使式(7)的 化合物与适当活化的P化剂(P为Boc时，为二碳酸二叔丁酯)反应， 接着在适当的溶剂(例如1，4-二烷)中，添加适当的含有或不含碱的 水溶液(例如氢氧化钠水溶液)，在0℃至溶剂加热回流的温度范围内 进行水解，得到式(9)的化合物。
6)由式(9)的化合物合成式(11)的化合物

在适当的有机溶剂(例如吡啶)中，在适当的碱(例如三乙胺)的存 在下，在0℃-50℃的温度范围内，使式(9)的化合物与适当活化的L 化剂(L为Tf时，为三氟甲磺酸化剂(例如三氟甲磺酸酐))反应，可合 成式(11)的化合物。
7)由式(11)的化合物合成式(13)的化合物

在适当的有机溶剂(例如四氢呋喃)中或无溶剂条件下，在适当 的碱(例如三乙胺)的存在或非存在下，在室温至溶剂加热回流的温 度范围内，使式(11)的化合物与R3NH2所表示的胺衍生物反应，得 到式(13)的化合物。

参考(Journal of Organic Chemistry、2005、70、1957-1960)记载 的方法，在适当的有机溶剂(例如1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺)中， 在适当的碱(例如三乙胺)的存在下，在0℃至溶剂加热回流的温度范 围内，使式(9)的化合物与活化剂(例如溴三(吡咯烷基)六氟磷酸 盐、或苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸盐)和R3NH2表示 的胺衍生物反应，可以得到式(13)的化合物。
8)由式(13)的化合物合成式(14)的化合物

在适当的有机溶剂(例如二氯甲烷)中或无溶剂条件下，在0℃至 溶剂加热回流的温度范围内，使式(13)的化合物与适当的脱保护试 剂(P为Boc时，为强酸(例如三氟乙酸))反应，得到式(14)的化合物。
式(5)-式(10)、(13)和(14)所示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物也与上 式(II)同样，存在互变异构体。
式(5)-(14)等表示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物的R1-R3的优选基团 有上述这些最终化合物-式(I)表示的吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物中的 R1-R3的优选基团。这些R1-R3的定义与这些优选基团的组合、以及 这些优选基团之间组合的化合物等可作为式(5)-(14)等所表示的吡唑 并[1，5-a]吡啶衍生物的优选化合物。
含有本发明的化合物或医学上可接受的盐作为有效成分的制剂 使用在通常的制剂化中使用的载体或赋形剂、其它添加剂制备。制 剂用的载体或赋型剂可以是固体或液体，例如有乳糖、硬脂酸镁、 淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、橄榄油、芝麻油、 可可脂、乙二醇等或其它常用的载体或赋型剂。给药方式可以是片 剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂和液体制剂等口服给药，或者静 脉注射、肌肉注射等注射剂，栓剂，透皮等非口服给药的任意方式。
本发明的MAPKAP-K2抑制剂可适用的疾病有神经变性/神经病 学障碍(包括痴呆)、败血症、自身免疫疾病、破坏性骨病、炎性肠 病、银屑病、糖尿病、癌症、缺血再灌注障碍、血管形成性障碍、 恶病质、肥胖症、血管生成、哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)等。
自身免疫性疾病具体有类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、少年 性类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、移植物抗宿主病、糖尿病或 克罗恩氏病。
本发明的化合物的给药量根据疾病的种类、给药途径、患者的 年龄和性别、以及疾病的程度等而不同，通常成人每人为1-500mg/ 天。
实施例
以下根据具体的实施例说明本发明。但是本发明并不限定于这 些实施例。
以下的实施例中，各化合物所带的化合物编号对应于上述表A 中作为优选的具体例所例举的化合物所带的化合物编号。分离的新 型化合物的结构通过使用1H-NMR和/或具备电子喷雾源的单四极装 置进行的质量分析、其它适当的分析方法确认。
1H-NMR谱(400MHz、DMSO-d6或CDCl3)给出其化学位移(δ： ppm)和偶合常数(J：Hz)。以下的缩写分别表示以下内容。s＝单峰、 d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、brs＝宽单峰、m＝多峰。质量分析的结果 给出以M++H、即化合物的分子质量(M)附加质子(H+)的值观测的测 定值。“HPLC保留时间”表示在下述分析条件下HPLC分析中化合 物的保留时间(单位：分钟)。
HPLC(高效液相色谱)条件
测定体系：Hewlett-Packard 1100HPLC
柱：Cadenza  CD-C18(Imtakt)100mm×4.6mm(内径)
溶剂：A：H2O/乙腈＝95/5
0.05％TFA
B：H2O/乙腈＝5/95
0.05％TFA
流速：1.0ml/分钟
梯度：
0-1分钟、溶剂B：10％溶剂A：90％
1-13分钟、溶剂B：10％→70％溶剂A：90％→30％
13-14分钟、溶剂B：70％→100％溶剂A：30％→0％
14-16分钟、溶剂B：100％溶剂A：0％
16-19分钟、溶剂B：100％→0％溶剂A：0％→90％
[实施例1]
5，7-二羟基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(5)的合成

将2.14g按照上述方案(S1)所示合成的2-(吡唑-3-基)乙腈(4)溶 解于40ml脱水乙醇中，加入3.78ml甲基丙二酸二乙酯搅拌。向该 溶液中加入3.40g乙醇钠，然后在加热回流条件下搅拌3天。将反 应溶液回复至室温，然后加入100ml水进行稀释，加入6mol/L盐 酸，将pH调节至2，获得生成的粗产物。将所得粗产物用饱和食盐 水洗涤，然后减压干燥，得到3.06g标题化合物(5)。将其中的一部 分用制备HPLC纯化，测定NMR。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.37(br s，1 H)，8.22(d，J＝3.2Hz，1H)，6.42(d，J＝3.2Hz，1H)， 1.99(s，3H).
ESI/MS：190.0(M++H，C9H7N3O2)
HPLC保留时间：4.58分钟
以下，实施例2-实施例8的化合物按照实施例1的方法，使用 对应的原料和试剂合成。
[实施例2]
5，7-二羟基-6-(2-丙烯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(6)

ESI/MS：216.2(M++H，C11H9N3O2).
HPLC保留时间：4.84分钟
[实施例3]
5，7-二羟基-6-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(7)

ESI/MS：252.2(M++H，C14H9N3O2).
[实施例4]
5，7-二羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(8)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.41(brs，1 H)，8.19(d，J＝2.8Hz，1H)，6.41(d，J＝2.8Hz，1H)， 5.55(s，1H).
ESI/M S：176.3(M++H，C8H5N3O2).
[实施例5]
5，7-二羟基-6-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(9)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm) ：8.24(dd，J＝3. 2Hz，0.8Hz，1H)，6.42(dd，J＝3.2Hz，0.8Hz，1H)，2. 56(q，J＝7.6H，2H)，1.00(t，J＝7.6H，3H).
ESI/M S：204.0(M++H，C10H9N3O2).
[实施例6]
5，7-二羟基-6-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(10)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.22(d，J＝4.0 Hz，1H)，6.41(d，J＝4.0Hz，1H)，2.54-2.48(m，2H)， 1.42(m，J＝7.5Hz，7.3Hz，2H).0.87(t，J＝7.3H，3 H).
ESI/MS：218.1(M++H，C11H11N3O2).
[实施例7]
5，7-二羟基-6-(甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(11)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.23(d，J＝3.2 Hz，1H)，6.40(d，J＝3.2Hz，1H)，3.16(m，J＝7.0Hz， 1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，6H).
ESI/MS：218.1(M++H，C11H11N3O2).
[实施例8]
5，7-二羟基-6-环丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(12)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm) ：8.17(brs，1H)， 6.37(brs，1H)，1.54-1.50(m，1H)，0.83-0.80(m， 2H)，0.72-0.68(m，2H).
ESI/MS：216.1(M++H，C11H9N3O2).
[实施例9]
7-氯-5-羟基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(13)的合成

向378mg 5，7-二羟基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(5)的粗产物 中加入380μl N，N-二甲基苯胺，然后悬浮于20ml氧氯化磷中，在 加热回流条件下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，然后将过量 的氧氯化磷减压馏去。将残余物用乙酸乙酯和水稀释，分层，将有 机层用饱和碳酸氢钠水溶液反提取，与水层合并，然后用2mol/l氢 氧化钠水溶液将pH调节为10，搅拌4天。用1mol/l盐酸将pH调 节为2，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和食盐水和1mol/l 盐酸的混合水溶液(5∶1)洗涤。将该有机层用硫酸钠干燥，然后减压 馏去溶剂，得到211mg标题化合物(13)。将其中的一部分用制备HPLC 纯化，测定NMR。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.04(d，J＝2.2 Hz，1H)，6.53(d，J＝2.2Hz，1H)，2.29(s，3H).ESI/M
S：208.0(M++H，C9H6ClN3O).
HPLC保留时间：8.07分钟
以下，实施例10-实施例16的化合物按照实施例9的方法，使 用对应的原料和试剂合成。
[实施例10]
7-氯-5-羟基-6-(2-丙烯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(14)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.05(d，J＝2.2Hz， 1H)，6.62(d，J＝2.2Hz，1H)，5.93(m，1H)，5.21-5. 15(m，2H)，3.64(dt，J＝6.2Hz，1.5Hz，2H).
ESI/MS：234.3(M++H，C11H8ClN3O).
[实施例11]
7-氯-5-羟基-6-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(15)

ESI/MS：270.1(M++H，C14H8ClN3O).
[实施例12]
7-氯-5-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(16)

(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.12(d，J＝2.0Hz，1H)， 6.86(s，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H).
ESI/MS：194.1(M++H，C8H4ClN3O).
[实施例13]
7-氯-5-羟基-6-乙基吡唑并[15-a]吡啶-4-腈(17)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.06(dd，J＝1.7 Hz，1.7Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7Hz，1.7Hz，1H)，2. 77(q，J＝7.6Hz，2H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H).
ESI/MS：222.0(M++H，C10H8ClN3O).
[实施例14]
7-氯-5-羟基-6-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(18)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.06(d，J＝2.2H z，1H)，6.54(d，J＝2.2Hz，1H)，2.74(t，J＝7.8Hz，2 H)，1.53(m，J＝7.8Hz，7.6Hz，2H)，0.94(t，J＝7.6Hz， 3H).
ESI/MS：236.1(M++H，C11H10ClN3O).
[实施例15]
7-氯-5-羟基-6-(甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(19)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.04(d，J＝2.2Hz， 1H)，6.58(d，J＝2.2Hz，1H)，3.69(m，J＝7.1Hz，1H)， 1.43(d，J＝7.1Hz，6H).
ESI/MS：236.2(M++H，C11H10ClN3O).
[实施例16]
7-氯-5-羟基-6-环丙基吡唑并[1，5-a] 吡啶-4-腈(20)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.05(d，J＝2.2Hz， 1H)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H)，1.78(tt，J＝8.0Hz，3. 6Hz，1H)，1.35-1.31(m，2H)，1.35-1.31(m，2H).
ESI/MS：234.0(M++H，C11H8ClN3O).
[实施例17]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-5-羟基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(21)的 合成

将9.25mg 7-氯-5-羟基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(13)的粗 产物溶解于2.2ml 2-丙醇中，加入289μl对氨基苯乙醚，然后在加 热回流的条件下搅拌3天。将反应溶液冷却至室温，然后用乙酸乙 酯稀释。将该溶液用饱和食盐水和1mol/L盐酸的混合水溶液(1∶1)洗 涤，接着用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液(9∶1)洗涤，用硫酸钠 干燥，减压馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1) 纯化，得到77.8mg标题化合物(21)(收率56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.09(brs，1H)，7. 91(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，6.88 (d，J＝8.9Hz，2H)，6.48(d，J＝2.2Hz，1H)，5.30(br s，1H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.43 (t，J＝7.0Hz，3H).
ESI/MS：309.1(M++H，C17H16N4O2).
HPLC保留时间：13.14分钟
以下，实施例18-实施例21的化合物按照实施例17的方法，使 用对应的原料和试剂合成。
[实施例18]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-5-羟基-6-(2-丙烯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈 (22)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.09(s，1H)，7.9 1(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d， J＝8.8Hz，2H)，6.49(d，J＝2.0Hz，1H)，5.72-5.60 (m，1H)，5.04(dq，J＝10.1Hz，1.5Hz，1H)，4.93(dq， J＝17.1Hz，1.5Hz，1H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.0 9(dt，J＝5.8Hz，1.6Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H).
ESI/MS：335.4(M++H，C19H18N4O2).
[实施例19]
5-羟基-7-{[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡 啶-4-腈(23)

ESI/M S：339.1(M++H，C18H18N4O3).
[实施例20]
5-羟基-6-甲基-7-[(2-甲基苯并噻唑-6-基)氨基]吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈 (24)

ESI/MS：336.0(M++H，C17H13N5OS).
[实施例21]
7-(苯并噻唑-6-基氨基)-5-羟基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈(25)

ESI/MS：322.1(M++H，C16H11N5OS).
[实施例22]
叔丁氧基-N-(4-氰基-5-羟基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-(4-乙氧 基苯基)甲酰胺(26)的合成

将195mg 7-(4-乙氧基苯基氨基)-5-羟基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡 啶-4-腈(21)溶解于6.3ml 1，4-二烷中，加入346mg二碳酸二叔丁 酯和19mg 4-N，N-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌1小时。向该溶 液中加入1.3ml 0.5mol/l氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3小时。 将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水和饱和氯化铵水溶液的 混合水溶液(1∶1)洗涤，然后用硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残余 物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到242mg标题化合 物(26)(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.01(brs，1H)， 7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.5 1(d，J＝2.0Hz，1H)，6.12(brs，1H)，3.96(q，J＝7.0 Hz，2H)，2.07(brs，3H)，1.35(s，9H)，1.28(t，J＝7. 0Hz，3H).
ESI/MS：409.2(M++H，C22H24N4O4).
HPLC保留时间：14.54分钟
以下，实施例23-实施例37的化合物按照实施例22的方法，使 用对应的原料和试剂合成。
[实施例23]
叔丁氧基-N-[4-氰基-5-羟基-6-(2-丙烯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基]-N- (4-乙氧基苯基)甲酰胺(27)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.09(brs，1 H)，8.07(brs，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d， J＝8.8Hz，2H)，6.54(d，J＝1.7Hz，1H)，5.75-5.55 (m，1H)，5.00-4.80(m，2H)，3.96(q，J＝7.2Hz，2H)， 3.45-3.30(m，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15(b rs，9H).
ESI/MS：435.3(M++H，C24H26N4O4).
HPLC保留时间：15.29分钟
[实施例24]
(叔丁氧基)-N-(4-氰基-5-羟基-6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基))-N-[4- (2-甲氧基乙氧基)苯基]甲酰胺(28)

ESI/MS：383.1(M++H，C23H26N4O5：观测除去了异丁烯(C4H8：56)的 MS)
[实施例25]
(叔丁氧基)-N-[4-氰基-5-羟基-6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]-N-(2- 甲基苯并噻唑-6-基)甲酰胺(29)

ESI/MS：436.1(M++H，C22H21N5O3S).
[实施例26]
叔丁氧基-N-(4-氰基-5-羟基-6-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-(4-乙氧 基苯基)甲酰胺(30)

ESI/MS：471.4(M++H，C27H26N4O4)
[实施例27]
叔丁氧基-N-(4-氰基-5-羟基-6-乙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-(4-乙氧 基苯基)甲酰胺(31)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.81(d，1.7H，1 H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)6.75(d，J＝8.7Hz，2H)，6. 26(d，1.7H，1H)，3.94(q，J＝7.1Hz，2H)，3.14(q，J ＝7.3Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30(t，J＝7. 3Hz，3H)，1.26(s，9H)，
ESI/MS：423.2(M++H，C23H26N4O4).
[实施例28]
叔丁氧基-N-(4-氰基-5-羟基-6-丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-(4-乙氧 基苯基)甲酰胺(32)

ESI/MS：437.2(M++H，C24H28N4O4).
[实施例29]
叔丁氧基-N-{4-氰基-5-羟基-6-(甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基}-N- (4-乙氧基苯基)甲酰胺(33)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.97(d，1.7H，1 H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6. 51(d，1.7H，1H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，3.45-3.3 8(m，1H)，1.37(br，6H)，1.27(brs，9H).
ESI/MS：437.2(M++H，C24H28N4O4).
[实施例30]
叔丁氧基-N-(4-氰基-5-羟基-6-环丙基吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-N-(4-乙 氧基苯基)甲酰胺(34)

ESI/MS：435.2(M++H，C24H26N4O4)
[实施例31]
(叔丁氧基)-N-(2-氯苯基)-N-[4-氰基-5-羟基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)] 甲酰胺(35)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.08(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.64(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0， 2.4Hz，1H)，7.32-7.22(m，2H)，6.75(s，1H)，6.68 (d，J＝2.4Hz，1H)，1.47(s，9H).
ESI/MS：385.2(M++H，C19H17ClN4O3).
[实施例32]
(叔丁氧基)-N-[4-氰基-5-羟基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]-N-(2-甲硫基 苯基)甲酰胺(36)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.00(s，1H)，7.4 8(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.04 (t d，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.54(d，J＝2. 4Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.36(s，9H).
ESI/MS：397.4(M++H，C20H20N4O3S).
[实施例33]
(叔丁氧基)-N-[4-氰基-5-羟基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]-N-(2-甲氧基 苯基)甲酰胺(37)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.98(d，1H)，7.3 7(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)，6.9 4(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(t，J＝8.0Hz，1H)，6.53(d， J＝2.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.83(s，3H)，1.35(s， 3H).
ESI/MS：381.4(M++H，C20H20N4O4).
[实施例34]
(叔丁氧基)-N-[4-氰基-5-羟基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]-N-(2-甲基苯 基)甲酰胺(38)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.98(d，J＝2.0Hz， 1H)，7.25-7.15(m，3H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6. 87(s，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，2. 28(s，3H)，1.35(s，9H).
ESI/MS：365.6(M++H，C20H20N4O3).
[实施例35]
(叔丁氧基)-N-[4-氰基-5-羟基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]-N-(2-甲基苯 并噻唑-6-基)甲酰胺(39)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.03(d，J＝2.0Hz 1H)，7.45(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.05(ddd，J＝8. 0，2.0，1.6Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47(s， 1H)，2.89(s，3H)，1.32(s，9H).
ESI/MS：422.3(M++H，C21H19N5O3S).
[实施例36]
(叔丁氧基)-N-[4-氰基-5-羟基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]-N-(4-联苯基) 甲酰胺(40)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.01(d，J＝2.0Hz 1H)，7.52-7.50(m，4H)，7.41-7.35(m，5H)，6.87 (s，1H)，6.58(d，J＝2.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，1.38 (s，9H).
ESI/MS：427.1(M++H，C25H22N4O3)
[实施例37]
N-苯并噻唑-6-基(叔丁氧基)-N-[4-氰基-5-羟基-6-甲基(吡唑并[1，5-a] 吡啶-7-基)]甲酰胺(41)

ESI/MS：422.3(M++H，C21H19N5O3S)
[实施例38]
叔丁氧基-N-[4-氰基-5-羟基-6-(2-羟基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基]- N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(42)的合成

将248mg叔丁氧基-N-[4-氰基-5-羟基-6-(2-丙烯基)吡唑并[1，5-a] 吡啶-7-基N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(27)溶解于4.6ml四氢呋喃和1.1 ml水中，添加611mg高碘酸钠，然后冷却至0℃。向该溶液中滴加 0.58ml四氧化锇(2.5重量％，2-甲基-2-丙醇溶液)，在室温下搅拌2 小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液终 止反应。分离有机层，然后将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机 层用饱和食盐水和饱和氯化铵水溶液的混合水溶液(9∶1)洗涤。将有 机层用硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。向残余物中加入5.7ml甲 醇溶解，加入21.6mg硼氢化钠，在室温下搅拌1小时。将反应溶 液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层， 然后减压馏去溶剂。将该粗产物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯 ＝2/1→1/2)纯化，得到128mg标题化合物(42)(收率51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.39(brs，1H)， 7.95(brs，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝ 9.0Hz，2H)，6.55(brs，1H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)， 3.78(brs，1H)，3.10(brs，1H)，3.04-2.86(m，2H)， 1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26(brs，9H).
ESI/MS：439.4(M++H，C23H26N4O5).
[实施例39]
叔丁氧基-N-{4-氰基-5-羟基-6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]吡 唑并[1，5-a]吡啶-7-基}-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(43)的合成

将128mg叔丁氧基-N-[4-氰基-5-羟基-6-(2-羟基乙基)吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基]-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(42)溶解于2.9ml二氯甲 烷中，添加110mg叔丁基二甲基氯硅烷和50mg咪唑，然后在室温 下搅拌3小时。向该反应溶液中添加2.9ml甲醇，再在室温下搅拌 15小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗 涤。用硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂，然后通过硅胶柱层析(己 烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)纯化，得到107.3mg标题化合物(43)(收率 66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.96(brs，1H)，7. 99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79 (d，J＝8.8Hz，2H)，6.59(d，J＝1.8Hz，1H)，3.97(m， 2H)，3.76(brs，1H)，3.15-2.90(m，3H)，1.38(t，J ＝6.9Hz，3H)，1.26(brs，9H)，0.84(s，9H)，0.03(s， 3H)，0.01(s，3H).
ESI/MS：553.5(M++H，C29H40N4O5Si).
[实施例40]
7-[N-叔丁氧基羰基-N-(4-乙氧基苯基)氨基]-4-氰基-6-甲基吡唑并 [1，5-a]吡啶-5-基(三氟甲基)磺酸酯(44)的合成

将20.4mg叔丁氧基-N-(4-氰基-5-羟基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶 -7-基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(26)溶解于250μl吡啶，冷却至0℃。 向该溶液中滴加12.6μl三氟甲磺酸酐，在室温下搅拌1小时。将反 应溶液用乙酸乙酯稀释，用1mol/l盐酸洗涤有机层。将有机层用硫 酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到27.0mg标题化合物(44)。将其 中的一部分用制备HPLC纯化，测定NMR。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.16(d，J＝2.1Hz， 1H)，7.20(d，J＝8.9Hz，2H)，6.94(d，J＝2.1Hz，1H)， 6.82(d，J＝8.9Hz，2H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，2.3 3(s，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(brs，9H).
ESI/MS：541.2(M++H，C23H23F3N4O6S).
[实施例41]
(3S)-3-{7-[N-叔丁氧基羰基-N-(4-乙氧基苯基)氨基]-4-氰基-6-甲基吡 唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基}哌啶甲酸叔丁酯(45)的合成

向108mg 7-[N-叔丁氧基羰基-N-(4-乙氧基苯基)氨基]-4-氰基-6- 甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基(三氟甲基)磺酸酯(44)中添加801mg(3S)- 3-氨基哌啶甲酸叔丁酯，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却 至室温，然后用乙酸乙酯稀释，将有机层依次用0.1mol/l氢氧化钠 水溶液、饱和氯化钠水溶液与1mol/l盐酸的混合水溶液(1∶1)、饱和 氯化钠水溶液与饱和碳酸氢钠水溶液的混合水溶液(1∶1)洗涤。将有 机层用硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，然后通过硅胶柱层析(己烷/乙酸 乙酯＝7/3)纯化，得到5.9mg标题化合物(45)(收率5％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.89(brs，1H)， 7.24-7.12(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，6.30(brs， 1H)，5.91(brs，1H)，4.21(brs，1H)，3.96(q，J＝7. 1Hz，2H)，3.88-3.52(m，2H)，3.40-2.86(m，2H)，2. 08(brs，3H)，1.78-1.65(m，2H)，1.50-1.10(m，23 H).
ESI/MS：591.2(M++H，C32H42N6O5).
HPLC保留时间：16.38分钟
[实施例42]
N-{5-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-4-氰基(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基）}(叔 丁氧基)-N-(4-联苯基)甲酰胺(46)的合成

将27mg(叔丁氧基)-N-(4-氰基-5-羟基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基))- N-(4-联苯基)甲酰胺(40)溶解于600μl 1，4-二烷中，添加22μl三乙 胺、36mg苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸盐，在室温下 搅拌10分钟。加入145mg反式-1，4-二氨基环己烷，再在室温下搅 拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1mol/L氢氧化钠水 溶液洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂，然后通过 薄层硅胶柱层析(乙酸乙酯/2mol/l氨甲醇溶液＝5/1)纯化，得到标题 化合物(46)。
ESI/MS：523.2(M++H，C31H34N6O2)
以下，实施例43-实施例80的化合物按照(实施例40和实施例 41)的方法、或实施例42的方法，使用对应的原料和试剂合成。
[实施例43]
(3S)-3-({7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-4-氰基-6-(2-丙烯 基)(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)}氨基)哌啶甲酸叔丁酯(47)

ESI/MS：617.4(M++H，C34H44N6O5).
[实施例44]
(3R)-3-[(7-{(叔丁氧基)-N-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]羰基氨基}-4-氰 基-6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基))氨基]哌啶甲酸叔丁酯(48)

ESI/MS：621.3(M++H，C33H44N6O6).
[实施例45] 
(3S)-3-[(7-{(叔丁氧基)-N-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]羰基氨基}-4-氰基 -6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基))氨基]哌啶甲酸叔丁酯(49)

ESI/MS：607.3(M++H，C32H42N6O6).
[实施例46]
N-{5-[反式-(4-氨基环己基)氨基]-4-氰基-6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7- 基)}(叔丁氧基)-N-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲酰胺(50)

ESI/MS：535.3(M++H，C29H38N6O4).
[实施例47]
(3S)-3-({7-[(叔丁氧基)-N-(2-甲基苯并噻唑-6-基)羰基氨基]-4-氰基-6- 甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)}氨基)哌啶甲酸叔丁酯(51)

ESI/MS：618.2(M++H，C32H39N7O4S).
[实施例48]
(3S)-3-{ 7-[N-叔丁氧基羰基-N-(4-乙氧基苯基)氨基]-4-氰基-6-苯基吡 唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基}哌啶甲酸叔丁酯(52)

ESI/MS：653.5(M++H，C37H44N6O5).
[实施例49]
(3S)-3-{7-[N-叔丁氧基羰基-N-(4-乙氧基苯基)氨基]-4-氰基-6-乙基吡 唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基}哌啶甲酸叔丁酯(53)

ESI/MS：605.5(M++H，C33H44N6O5).
[实施例50]
N-{5-[反式-4-氨基环己基)氨基]-4-氰基-6-乙基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7- 基)}(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(54)

ESI/MS：519.5(M++H，C29H38N6O3).
[实施例51]
(3S)-3-{7-[N-叔丁氧基羰基-N-(4-乙氧基苯基)氨基]-4-氰基-6-丙基吡 唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基}哌啶甲酸叔丁酯(55)

ESI/MS：619.6(M++H，C34H46N6O5).
[实施例52]
N-{ 5-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-4-氰基-6-丙基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7- 基)}(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(56)

ESI/MS：533.6(M++H，C30H40N6O3)
[实施例53]
(3S)-3-{7-[N-叔丁氧基羰基-N-(4-乙氧基苯基)氨基]-4-氰基-6-(甲基乙 基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基}哌啶甲酸叔丁酯(57)

ESI/MS：619.7(M++H，C34H46N6O5).
[实施例54]
N-{5-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-4-氰基-6-(甲基乙基)(吡唑并[1，5-a] 吡啶-7-基)})叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(58)

ESI/MS：533.5(M++H，C30H40N6O3).
[实施例55]
(3S)-3-{7-[N-叔丁氧基羰基-N-(4-乙氧基苯基)氨基]-4-氰基-6-环丙基 吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基}哌啶甲酸叔丁酯(59)

ESI/MS：617.6(M++H，C34H44N6O5).
[实施例56]
N-{5-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-4-氰基-6-环丙基(吡唑并[1，5-a]吡啶- 7-基)}(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(60)

ESI/MS：531.6(M++H，C30H38N6O3).
[实施例57]
(叔丁氧基)-N-(2-氯苯基)-N-[4-氰基-5-((3S)-3-哌啶基氨基)(吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基)]甲酰胺(61)

ESI/MS：567.4(M++H，C29H35ClN6O4).
[实施例58]
N-{5-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-4-氰基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)}(叔 丁氧基)-N-(2-氯苯基)甲酰胺(62)

ESI/MS：481.4(M++H，C25H29ClN6O2).
[实施例59]
(叔丁氧基)-N-[5-({反式-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-4-氰基 (吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)]-N-(2-甲基苯并噻唑-6-基)甲酰胺(63)

ESI/MS：618.5(M++H，C32H39N7O4S).
[实施例60]
N-{5-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-4-氰基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)} (叔 丁氧基)-N-(2-甲氧基苯基)甲酰胺(64)

ESI/MS：477.2(M++H，C26H32N6O3).
[实施例61]
N-{5-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-4-氰基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)}(叔 丁氧基)-N-(2-甲硫基苯基)甲酰胺(65)

ESI/MS：493.3(M++H，C26H32N6O2S).
[实施例62]
(叔丁氧基)-N-[4-氰基-5-((3S)-3-哌啶基氨基)(吡唑并[1，5-a]吡啶-7- 基)]-N-(4-联苯基)甲酰胺(66)

ESI/MS：609.6(M++H，C35H40N6O4).
[实施例63]
N-{5-[(反式-2-氨基环己基)氨基]-4-氰基-6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7- 基)}(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(67)

ESI/MS：505.6(M++H，C28H36N6O3).
[实施例64]
(叔丁氧基)-N-[4-氰基-6-甲基-5-(4-哌啶基氨基)(吡唑并[1，5-a]吡啶-7- 基)]-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(68)

ESI/MS：591.6(M++H，C32H42N6O5).
[实施例65]
N-{5-[(3-氨基环己基)氨基]-4-氰基-6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7- 基)} (叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(69)

ESI/MS：505.6(M++H，C28H36N6O3).
[实施例66]
N-{5-[(2-氨基乙基)氨基]-4-氰基-6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)}(叔 丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(70)

ESI/MS：551.6(M++H，C29H38N6O5).
[实施例67]
N-{5-[(3-氨基丙基)氨基]-4-氰基-6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)}(叔 丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(71)

ESI/MS：565.5(M++H，C30H40N6O5).
[实施例68]
N-{5-[(4-氨基丁基)氨基]-4-氰基-6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)} (叔 丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(72)

ESI/MS：579.6(M++H，C31H42N6O5).
[实施例69]
(叔丁氧基)-N-{4-氰基-6-甲基-5-[(吡咯烷-3-基甲基)氨基](吡唑并[1，5- a]吡啶-7-基)}-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(73)

ESI/MS：591.6(M++H，C32H42N6O5).
[实施例70]
(叔丁氧基)-N-(4-氰基-6-甲基-5-{[2-(2-哌啶基)乙基]氨基}{吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基))-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(74)

ESI/MS：619.6(M++H，C34H46N6O5).
[实施例71]
(叔丁氧基)-N-{4-氰基-6-甲基-5-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基](吡唑并[1，5- a]吡啶-7-基)}-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(75)

ESI/MS：591.5(M++H，C32H42N6O5).
[实施例72]
(叔丁氧基)-N-{4-氰基-6-甲基-5-[(2-哌啶基甲基)氨基](吡唑并[1，5-a] 吡啶-7-基)}-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(76)

ESI/MS：605.5(M++H，C33H44N6O5).
[实施例73]
(叔丁氧基)-N-{4-氰基-5-{[3-(环己基氨基)丙基]氨基}-6-甲基(吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基)}-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(77)

ESI/MS：547.6(M++H，C32H42N6O3).
[实施例74]
(叔丁氧基)-N-{4-氰基-6-甲基-5-[(3-哌啶基甲基)氨基](吡唑并[1，5-a] 吡啶-7-基)}-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(78)

ESI/MS：605.7(M++H，C33H44N6O5).
[实施例75]
(叔丁氧基)-N-{4-氰基-6-甲基-5-[(2-吡咯烷-2-基乙基)氨基](吡唑并 [1，5-a]吡啶-7-基)}-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(79)

ESI/MS：605.6(M++H，C33H44N6O5).
[实施例76]
N-{5-[(6-氨基己基)氨基]-4-氰基-6-甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)}(叔 丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(80)

ESI/MS：507.6(M++H，C28H38N6O3).
[实施例77]
(叔丁氧基)-N-{4-氰基-6-甲基-5-{[2-( 1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨 基}(吡唑并[1，5-a]吡啶-7-基)}-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(81)

ESI/MS：519.5(M++H，C29H38N6O3).
[实施例78]
(3S)-3-({7-[N-苯并噻唑-6-基(叔丁氧基)羰基氨基]-4-氰基-6-甲基(吡 唑并[1，5-a]吡啶-5-基)}氨基)哌啶甲酸叔丁酯(82)

ESI/MS：604.5(M++H，C31H37N7O4S).
[实施例79]
(3S)-3-({7-[(叔丁氧基)-N-(2-乙基苯并噻唑-6-基)羰基氨基]-4-氰基-6- 甲基(吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基)}氨基)哌啶甲酸叔丁酯(83)

ESI/MS：632.6(M++H，C33H41N7O4S).
[实施例80]
4-({7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-4-氰基-6-甲基吡唑并 [1，5-a]吡啶-5-基}氨基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(84)

ESI/MS：639.5(M++H，C36H42N6O5).
[实施例81]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡 啶-4-腈(85)的合成

将6.1mg(3S)-3-{7-[N-叔丁氧基-羰基-N-(4-乙氧基苯基)氨基]-4- 氰基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基氨基}哌啶甲酸叔丁酯(45)的粗产 物溶解于350μl二氯甲烷，加入150μl三氟乙酸，在室温下搅拌1 小时。减压馏去溶剂和三氟乙酸，用制备HPLC纯化，得到1.81mg 标题化合物(85)(收率24％、三氟乙酸盐)。
将所得标题化合物(85)(三氟乙酸盐)溶解于甲醇中，负载于强酸 性阳离子交换树脂SCX柱上，然后用甲醇洗涤，用0.1mol/l氨/甲 醇溶液洗脱，然后减压馏去溶剂，得到标题化合物(85)(游离体)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.79(d，J＝2.1Hz， 1H)，7.67(s，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，6.85(d， J＝8.9Hz，2H)，6.38(d，J＝2.1Hz，1H)，5.37(brs，1 H)，4.41(brs，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.09(d d，J＝11.6Hz，2.6Hz，1H)，2.93-2.87(m，2H)，2.77 (td，J＝15.0Hz，5.4Hz，1H)，2.00-1.50(m，4H)，1. 81(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).
ESI/MS：391.2(M++H，C22H26N6O).
HPLC保留时间：9.34分钟
以下，实施例82-实施例1 29的化合物按照实施例81的方法， 使用对应的原料和试剂合成。
[实施例82]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-(2-丙烯基)吡唑并[1，5- a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(86)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.76(brs，1H)， 8.63(s，1H)，8.59(brs，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1 H)，6.90-6.79(m，4H)，6.30(d，J＝2.1Hz，1H)，5.7 0(d，J＝9.3Hz，1H)，5.68-5.50(m，1H)，4.97-4.84 (m，2H)，4.40-4.28(m，1H)，3.96(q，J＝7.1Hz，2H)， 3.40-3.15(m，4H)，2.99-2.86(m，1H)，2.83-2.70 (m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1. 76-1.63(m，1H)，1.62-1.48(m，1H)，1.29(t，J＝7. 1Hz，3H).
ESI/MS：417.2(M++H，C24H28N6O).
HPLC保留时间：10.17分钟
[实施例83]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基]-6-甲基吡唑 并[1，5-a]吡啶-4-腈 三氟乙酸盐(87)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm) ：8.82(s，1H)，8. 79(brs，1H)，8.61(brs，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1 H)，6.90-6.85(m，4H)，6.30(d，J＝2.2Hz，1H)，5.8 6(d，J＝9.3Hz，1H)，4.31(brs，1H)，4.03(t，J＝4.6 Hz，2H)，3.63(t，J＝4.6Hz，2H)，3.40(d，J＝11.0Hz， 1H)，3.29(s，3H)，3.23(d，J＝12.0Hz，1H)，3.07-2. 99(m，1H)，2.78(d，J＝11.0Hz，1H)，2.17(d，J＝12. 0Hz，1H)，1.88(brs，1H)，1.75(s，3H)，1.75-1.60 (m，2H).
ESI/MS：421.3(M++H，C23H28N6O2).
HPLC保留时间：8.17分钟
[实施例84]
5-[(3S)-3-吡咯烷基氨基]-7-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基]-6-甲基吡 唑并[1，5-a]吡啶-4-腈  三氟乙酸盐(88)

ESI/MS：407.2(M++H，C22H26N6O2).
HPLC保留时间：8.10分钟
[实施例85]
5-(反式-4-氨基环己基氨基)-7-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基]-6-甲基 吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(89)

ESI/MS：435.3(M++H，C24H30N6O2).
HPLC保留时间：8.41分钟
[实施例86]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-(2-羟基乙基)吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈(90)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.32(s，1H)，7. 78(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82-6.73(m，4H)，6.61(d，J ＝8.5Hz，1H)，6.19(d，J＝2.0Hz，1H)，5.23(brs，1 H)，4.17-4.08(m，1H)，3.94(q，J＝7.0Hz，2H)，3.4 0-3.30(m，2H)，3.08-3.01(m，1H)，2.78-2.71(m， 1H)，2.67-2.51(m，4H)，2.03-1.94(m，1H)，1.67- 1.35(m，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H).
ESI/MS：421.3(M++H，C23H28N6O2).
HPLC保留时间：8.29分钟
[实施例87]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(2-甲基苯并噻唑-6-基氨基)-6-甲基吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈(91)

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.10(s，1H)，7. 87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35 (d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)， 6.29(d，J＝2.1Hz，1H)，5.94(d，J＝9.0Hz，1H)，4.2 7-4.25(m，1H)，3.18(d，J＝9.0Hz，1H)，2.94(d，J＝ 12.0Hz，1H)，2.85(dd，J＝12.0Hz，9.0Hz，1H)，2.7 2(s，3H)，2.69-2.64(m，1H)，2.03(brs，1H)，1.85 (s，3H)，1.74-1.54(m，3H).
ESI/MS：418.2(M++H，C22H23N7S).
HPLC保留时间：7.80分钟
[实施例88]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(4-乙氧基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈 三氟乙酸盐(92)

ESI/MS：377.2(M++H，C21H24N6O).
HPLC保留时间：8.49分钟
[实施例89]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(2-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈三氟 乙酸盐(93)

ESI/MS：367.1(M++H，C19H19ClN6).
HPLC保留时间：10.91分钟
[实施例90]
5-(反式-4-氨基环己基氨基)-7-(2-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈 三氟乙酸盐(94)

ESI/MS：381.2(M++H，C20H21ClN6).
HPLC保留时间：8.81分钟
[实施例91]
5-(3-哌啶基氨基)-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-4- 腈三氟乙酸盐(95)

ESI/MS：453.3(M++H，C27H28N6O).
HPLC保留时间：9.80分钟
[实施例92]
5-(反式-4-氨基环己基氨基)-7-(2-甲基苯并噻唑-6-基氨基)吡唑并[1，5- a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(96)

ESI/MS：418.2(M++H，C22H23N7S).
HPLC保留时间：8.06分钟
[实施例93]
5-(反式-4-氨基环己基氨基)-7-(4-联苯基氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈 三氟乙酸盐(97)

ESI/MS：423.1(M++H，C26H26N6).
HPLC保留时间：10.05分钟
[实施例94]
5-(反式-4-氨基环己基氨基)-7-(2-甲氧基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶- 4-腈三氟乙酸盐(98)

ESI/MS：377.1(M++H，C21H24N6O).
HPLC保留时间：8.87分钟
[实施例95]
5-(反式-4-氨基环己基氨基)-7-(2-甲硫基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶- 4-腈三氟乙酸盐(99)

ESI/MS：390.1(M++H，C21H24N6S).
HPLC保留时间：9.12分钟
[实施例96]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(4-联苯基氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈三氟 乙酸盐(100)

ESI/MS：409.1(M++H，C25H24N6).
HPLC保留时间：9.52分钟
[实施例97]
5-[(反式-2-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基氨基)]-6-甲基吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(101)

ESI/MS：405.2(M++H，C23H28N6O).
HPLC保留时间：9.37分钟
[实施例98]
5-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(102)

ESI/MS：405.1(M++H，C23H28N6O).
HPLC保留时间：9.94分钟
[实施例99]
7-[(4-乙氧基苯基氨基)-6-甲基-5-(4-哌啶基氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4- 腈三氟乙酸盐(103)

ESI/MS：391.1(M++H，C22H26N6O).
HPLC保留时间：9.49分钟
[实施例100]
5-[(3-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a ]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(104)

ESI/MS：405.1(M++H，C23H28N6O).
HPLC保留时间：10.04分钟
[实施例101]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-乙基吡唑并[1，5-a]吡 啶-4-腈(105)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.03(d，J＝8.3 Hz，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，2H)，6.36(d，J＝2.2Hz，1H)，5.42(brs，1H)，4.50-4.47(m，1H)， 4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，3.19-3.12(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.87-2.78 (m，1H)，2.37(q，J ＝7.6Hz，2H)，2.00-1.50(m，4H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(t，J＝7.6Hz，3H).
ESI/MS：405.2(M++H，C23H28N6O).
HPLC保留时间：9.20分钟
[实施例102]
5-[(2-氨基乙基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡 啶-4-腈三氟乙酸盐(106)

ESI/MS：351.1(M++H，C19H22N6O).
HPLC保留时间：8.41分钟
[实施例103]
5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡 啶-4-腈三氟乙酸盐(107)

ESI/MS：365.1(M+H，C20H24N6O).
HPLC保留时间：8.60分钟
[实施例104]
5-[(4-氨基丁基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡 啶-4-腈三氟乙酸盐(108)

ESI/MS：379.1(M++H，C21H26N6O).
HPLC保留时间：8.88分钟
[实施例105]
5-(反式-4-氨基环己基氨基)-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-乙基吡唑并[1，5- a]吡啶-4-腈(109)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.78(d，J＝2.2Hz， 1H)，7.53(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d， J＝8.8Hz，2H)，6.37(d，J＝2.2Hz，1H)，4.32-4.27 (m，1H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，2.34-2.23(m，4H)， 2.23-1.97(m，10H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)，0.85 (t，J＝7.6Hz，3H).
ESI/MS：419.3(M++H，C24H30N6O).
HPLC保留时间：9.38分钟
[实施例106]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-(反式-{4-[(2-甲基丙基)氨基]环己基} 氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(110)

ESI/MS：461.2(M++H，C27H36N6O).
HPLC保留时间：10.25分钟
[实施例107]
5-[((3S)(3-哌啶基))氨基]-6-甲基-7-(苯基氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈 三氟乙酸盐(111)

ESI/MS：347.1(M++H，C20H22N6).
HPLC保留时间：8.48分钟
[实施例108]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-[(吡咯烷-3-基甲基)氨基]吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(112)

ESI/MS：391.1(M++H，C22H26N6O).
HPLC保留时间：9.54分钟
[实施例109]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-[(2-(2-哌啶基)乙基)氨基]吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(113)

ESI/MS：419.2(M++H，C24H30N6O).
HPLC保留时间：10.16分钟
[实施例110]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(114)

ESI/MS：391.1(M++H，C22H26N6O).
HPLC保留时间：9.49分钟
[实施例111]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-(反式-{4-[苄基氨基]环己基}氨基) 吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(115)

ESI/MS：495.2(M++H，C30H34N6O).
HPLC保留时间：10.44分钟
[实施例112]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-(反式-{4-[(3-苯基丙基)氨基]环己基} 氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(116)

ESI/MS：523.3(M++H，C32H38N6O).
HPLC保留时间：11.06分钟
[实施例113]
5-[((3S)-3-哌啶基)氨基]-7-(苯并噻唑-6-基氨基)-6-甲基吡唑并[1，5-a] 吡啶-4-腈三氟乙酸盐(177)

ESI/MS：404.1(M++H，C21H21N7S).
HPLC保留时间：7.02分钟
[实施例114]
5-[((3S)-3-哌啶基)氨基]-7-[(2-乙基苯并噻唑-6-基)氨基]-6-甲基吡唑 并[1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(118)

 ESI/MS：432.1(M++H，C23H25N7S).
HPLC保留时间：8.87分钟
[实施例115]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-[(2-哌啶基甲基)氨基]吡唑并[1，5-a] 吡啶-4-腈三氟乙酸盐(119)

ESI/MS：405.1 (M++H，C23H28N6O).
HPLC保留时间：9.90分钟
[实施例116]
5-{[3-(环己基氨基)丙基]氨基}-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(120)

ESI/MS：447.2(M++H，C26H34N6O).
HPLC保留时间：11.25分钟
[实施例117]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-丙基吡唑并[1，5-a]吡 啶-4-腈(121)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.02(d，J＝8.8 Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.36(d，J＝2.2Hz，1H)，5.58(brs，1H)，4.50-4.47(m，1H)， 4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，3.08-3.04(m，1H)，2.91-2.84(m，2H)，2.78-2.72(m，1H)，2.28(dd， J＝9.0，6.8Hz，2H)，2.01-1.94(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.57-1.52(m， 1H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40-1.30(m，2H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H).
ESI/MS：419.3(M++H，C24H30N6O).
HPLC保留时间：10.65分钟
[实施例118]
5-(反式-4-氨基环己基氨基)-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-丙基吡唑并[1，5- a]吡啶-4-腈(122)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.78(d，J＝1.7Hz， 1H)，7.55(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d， J＝8.8Hz，2H)，6.38(d，J＝1.7Hz，1H)，4.30-4.01 (m，2H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，2.72(brs，1H)，2. 30-2.17(m，4H)，2.01-1.95(m，2H)，1.64(brs，3 H)1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40-1.30(m，4H)，0.68 (t，J＝7.3Hz，3H).
ESI/MS：433.3(M++H，C25H32N6O).
HPLC保留时间：10.95分钟
[实施例119]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-(甲基乙基)吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈(123)

1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.01(d，J＝8.8 Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.33(d，J＝2.2Hz，1H)，5.58(brs，1H)，4.60-4.50(m，1H)， 4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.98-2.88(m，2H)， 2.79-2.71(m，1H)，2.07-2.03(m，1H)，1.85-1.65(m，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.42(t，J＝7.0 Hz，3H)，1.25(d，J＝7.3Hz，3H)，1.18(d，J＝7.3Hz，3H).
ESI/MS：419.3(M++H，C24H30N6O).
HPLC保留时间：10.37分钟
[实施例120]
5-(反式-4-氨基环己基氨基)-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-(甲基乙基)吡唑 并[1，5-a]吡啶-4-腈(124)

ESI/MS：433.3(M++H，C25H32N6O).
HPLC保留时间：10.72分钟
[实施例121]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-(反式-{4-[(2-苯基乙基)氨基]环己基} 氨基)吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(125)

ESI/MS：509.2(M++H，C31H36N6O).
HPLC保留时间：12.43分钟
[实施例122]
5-({4-[(环己基甲基)氨基]环己基}氨基)-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲 基吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈 三氟乙酸盐(126)

ESI/MS：501.2(M++H，C30H40N6O).
HPLC保留时间：12.65分钟
[实施例123]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-[4-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)氨基]吡唑 并[1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(127)

ESI/MS：439.1(M++H，C26H26N6O)
HPLC保留时间：10.81分钟
[实施例124]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-[(3-哌啶基甲基)氨基]吡唑并[1，5-a] 吡啶-4-腈三氟乙酸盐(128)

ESI/MS：405.6(M++H，C23H28N6O).
HPLC保留时间：10.30分钟
[实施例125]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-[(2-吡咯烷-2-基乙基)氨基]吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(129)

ESI/MS：405.6(M++H，C23H28N6O).
HPLC保留时间：7.73分钟
[实施例126]
5-[(3S)-3-哌啶基氨基]-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-环丙基吡唑并[1，5-a] 吡啶-4-腈(130)

ESI/MS：417.2(M++H，C24H28N6O).
HPLC保留时间：10.27分钟
[实施例127]
5-(反式-4-氨基环己基氨基)-7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-环丙基吡唑并 [1，5-a]吡啶-4-腈(131)

 ESI/MS：431.3(M++H，C25H30N6O).
HPLC保留时间：10.78分钟
[实施例128]
5-[(6-氨基己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡 啶-4-腈三氟乙酸盐(132)

ESI/MS：407.2(M++H，C23H30N6O).
HPLC保留时间：10.49分钟
[实施例129]
7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基-5-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基} 吡唑并[1，5-a]吡啶-4-腈三氟乙酸盐(133)

ESI/MS：419.2(M++H，C24H30N6O).
HPLC保留时间：11.67分钟
[实施例130]
对于以上实施例中合成的化合物，通过使用具备电子喷雾离子 源的飞行时间质谱仪(TOF-MS)的质量分析法进行确认。
关于质量分析的结果，与通过以下所示装置和分析条件观测的 “M++H”的值(obs.Mass：即化合物的分子质量(M)附加质子(H+)的实 测值)、“M++H”的计算值(pred.Mass)一起，由实测的“M++H”的值计 算的组成式(Formula)如下表B所示。
质量分析装置：岛津制作所LCMS-IT-TOF
LC：Promihence
柱：ZORBZX XDB-C18(柱)1.8μm 2.1mm×30mm
UV：PDA检测(254nm)
流量：0.5ml/分钟
柱温：40℃
检测电压：1.60kV
[梯度条件]
溶剂：A：H2O/乙腈＝95/5
0.05％TFA
B：H2O/乙腈＝5/95
0.05％TFA
流速：0.5ml/分钟
梯度：
0-0.2分钟、溶剂B：5％溶剂A：95％
0.2-2.5分钟、溶剂B：5％→100％溶剂A：95％→0％
2.5-3.8分钟、溶剂B：100％溶剂A：0％
3.8-4.0分钟、溶剂B：100％→5％溶剂A：0％→95％
4.0-4.5分钟、溶剂B：5％溶剂A：95％
表B
  实施例的   化合物编号     obs.Mass     pred.Mass     Formula     (M++H)     (M++H)     (M)     13     208.0278     208.0278     C9H6ClN3O     21     309.1351     309.1352     C17H16N4O2     26     409.1892     409.1876     C22H24N4O4     27     435.2012     435.2032     C24H26N4O4     45     591.3299     591.3295     C32H42N6O5     85     391.2288     391.2246     C22H26N6O     86     417.2428     417.2403     C24H28N6O     87     421.2357     421.2352     C23H28N6O2     88     407.2214     407.2195     C22H26N6O2     89     435.2531     435.2508     C24H30N6O2     90     421.2367     421.2352     C23H28N6O2     91     418.1827     418.1814     C22H23N7S
    实施例的     化合物编号     obs.Mass     pred.Mass     Formula     (M++H)     (M++H)     (M)     92     377.2078     377.2090     C21H24N6O     93     367.1457     367.1438     C19H19ClN6     94     381.1612     381.1594     C20H21ClN6     95     453.2427     453.2403     C27H28N6O     96     418.1834     418.1814     C22H23N7S     97     423.2320     423.2297     C26H26N6     98     377.2109     377.2090     C21H24N6O     99     393.1862     393.1861     C21H24N6S     100     409.2125     409.2141     C25H24N6     101     405.2431     405.2403     C23H28N6O     102     405.2450     405.2403     C23H28N6O     103     391.2260     391.2246     C22H26N6O
    实施例的     化合物编号     obs.Mass     pred.Mass     Formula     (M++H)     (M++H)     (M)     104     405.2447     405.2403     C23H28N6O     105     405.2432     405.2403     C23H28N6O     106     351.1901     351.1933     C19H22N6O     107     365.2110     365.2090     C20H24N6O     108     379.2245     379.2246     C21H26N6O     109     419.2537     419.2559     C24H30N6O     110     461.3022     461.3029     C27H36N6O     111     347.1956     347.1984     C20H22N6     112     391.2223     391.2246     C22H26N6O     113     419.2561     419.2559     C24H30N6O     114     391.2245     391.2246     C22H26N6O     115     495.2898     495.2872     C30H34N6O
    实施例的     化合物编号     obs.Mass     pred.Mass     Formula     (M++H)     (M++H)     (M)     116     523.3180     523.3185     C32H38N6O     117     404.1644     404.1657     C21H21N7S     118          432.1972     432.1970     C23H25N7S     119     405.2418     405.2403     C23H28N6O     120     447.2912     447.2872     C26H34N6O     121     419.2559     419.2559     C24H30N6O     122     433.2709     433.2716     C25H32N6O     123     419.2569     419.2559     C24H30N6O     124     433.2737     433.2716     C25H32N6O     125     509.3063     509.3029     C31H36N6O     126     501.3338     501.3342     C30H40N6O     128     405.2407     405.2403     C23H28N6O
    实施例的     化合物编号     obs.Mass     pred.Mass     Formula     (M++H)     (M++H)     (M)     129     405.2408     405.2403     C23H28N6O     130     417.2416     417.2403     C24H28N6O     131     431.2572     431.2559     C25H30N6O     132     407.2558     407.2559     C23H30N6O     133     419.2568     419.2559     C24H30N6O
[实施例131]
用于测定MAPKAP-K2酶活性抑制的常规测定方法
(化合物溶液的制备)
将化合物溶解于DMSO，使其浓度为20mmol/l，在-20℃下保 存。将该保存溶液用DMSO依次稀释，制备所需范围的200倍浓度 的溶液。再将其用水稀释为1∶20，制备所需范围的10倍浓度溶液， 每50μl反应中使用5μl各溶液。通过全部化合物的连续稀释，保持 最终DMSO浓度为0.5％。在最终浓度范围100μmol/l至0.03μmol/l 下进行化合物的常规试验，但根据其活性也可以以更低的浓度进行 试验。
(MAPKAP-K2酶活性测定)
向5μl受试化合物的5％DMSO溶液中加入25μl肽底物溶液， 然后加入60μmol/l底物肽、20μmol/l ATP、60mmol/l Tris缓冲液(pH 7.5)、0.2mmol/l EGTA、0.2％β-巯基乙醇、20mmol/l乙酸镁、0.1μCi [γ-33P]ATP(比放射能约为110TBq/mmol)，再加入20μl MAPKAP- K2酶溶液，引发反应[10mU重组人MAPKAP-K2、50mmol/l Tris 缓冲液(pH7.5)、0.1mmol/l EGTA、0.1％β-巯基乙醇、0.1％BSA]。 在室温下反应30分钟，然后加入50μl的200mmol/l磷酸，终止反 应，再将90μl的反应混合液吸附于多屏幕PH板上(Millipore)，用100 mmol/l磷酸洗涤。将板干燥，然后加入30μl的MicroScint-O(Perkin- Elmer)，再通过闪烁计数器测定每分钟计数，确定抑制活性。底物肽 是Lys-Lys-Leu-Asn-Arg-Thr-Leu-Ser-Val-Ala。
(注释)
对照％＝(X-B)/(Tot-B)×100
抑制％＝100-对照％
X＝受试化合物孔的每分钟计数
B＝不含酶的孔的每分钟计数
Tot＝只用DMSO溶剂、不含有受试化合物的孔的每分钟计数 (MAPKAP-K2抑制活性的计算)
IC50值＝50％抑制时的化合物浓度
各化合物对MAPKAP-K2的有效性如下表C所示。
(表中的活性强度中，++++为IC50值＜0.2μmol/l，+++为0.2≤IC50值 ＜1μmol/l，++为1μmol/l≤IC50值＜10μmol/l，+为10μmol/l≤IC50 值＜100μmol/l)
表C
  实施例的化合物编号   活性强度   实施例的化合物编号   活性强度     85     ++++     110     ++++     86     ++++     111     ++++     87     ++++     112     ++     88     +++     113     +     89     ++++     114     ++     90     ++++     115     +++
  实施例的化合物编号   活性强度   实施例的化合物编号   活性强度     91     ++++     116     +++     92     +++     117     ++++     93     +++     118     ++++     94     +++     119     ++     95     +++     120     ++     96     +++     121     ++++     97     ++++     122     ++++     98     +++     123     ++++     99     ++     124     ++++     100     +++     125     +++     101     +     126     +++     102     ++++     127     ++     103     +++     128     ++     104     ++     129     ++     105     ++++     130     +++     106     +++     131     ++++     107     +++     132     +     108     +++     133     +     109     ++++
产业实用性
本发明的化合物可用作MAPKAP-K2抑制剂或其中间体。
通过使用本发明的化合物作为有效成分，可以提供新型的 MAPKAP-K2抑制剂或神经变性/神经病学障碍(包括痴呆)、炎性障 碍、败血症、自身免疫疾病、破坏性骨病、糖尿病、癌症、缺血再 灌注障碍、血管形成性障碍、恶病质、肥胖症、血管生成、哮喘和/ 或慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗药或预防药。