包含离子性液体形式的依托度酸的胶带制剂
阅读：631发布：2023-02-24
专利汇可以提供包含离子性液体形式的依托度酸的胶带制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种包含离子性液体形式的依托度酸的 胶带 制剂，其具有高透皮吸收性。依托度酸与有机胺化合物反应以产生依托度酸的离子性液体。使用所述离子性液体，可以提高依托度酸的透皮吸收性。此外，为了提高依托度酸的离子性溶液的透皮吸收性和组织渗透能 力 的目的，研究了用于依托度酸的离子性溶液的 有机 溶剂 系统的组成，并且发现醇和酯的混合溶剂(1∶2-2∶1)适合用作 有机溶剂 。此外，通过适当选择 软化 剂可以获得适当的黏附力。以这种方式，可以制备具有良好的透皮吸收性的胶带制剂。所述胶带制剂可以快速发挥其药理学功效，并且因此对于 治疗 慢性 疼痛 如类 风 湿性关节炎、骨关节炎和腰痛，炎性病如肩关节周炎和 腱 鞘炎，颈综合征，由手术或损伤诱发的疼痛等非常有效。，下面是包含离子性液体形式的依托度酸的胶带制剂专利的具体信息内容。
1.包含依托度酸的离子性液体的胶带制剂，其特征在于
a)依托度酸与利多卡因或三异丙醇胺形成等摩尔盐，
b)加入有机溶剂，其中醇和酯以1∶2-2∶1(w/w％)的比例混合，和c)包含胶态烃作为软化剂。
2.根据权利要求1所述的胶带制剂，其中所述依托度酸的离子性液体是依托度酸与利多卡因的等摩尔盐。
3.根据权利要求1或2所述的胶带制剂，其中所述醇是丙二醇。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的胶带制剂，其中所述酯是癸二酸二乙酯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的胶带制剂，其中还加入凡士林作为软化剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的胶带制剂，其中所述胶态烃为plastibase。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的胶带制剂，其中包含1-5(w/w)％的依托度酸。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的胶带制剂，其中所述醇和所述酯以1∶1的比例(w/w％)加入。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的胶带制剂，其中增粘剂树脂是选自聚丁烯、氢化石油树脂和萜烯树脂中的一种或多种。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的胶带制剂，其中所述增粘剂树脂是萜烯树脂。
包含离子性液体形式的依托度酸的胶带制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及包含具有消炎和止痛作用的离子性液体形式的依托度酸(etodolac)的胶带制剂(tape preparation)。
背景技术
[0002] 过去，已知非类固醇消炎药(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug)(以下称为NSAID)作为消炎止痛剂。NSAID通过抑制环加氧酶(以下称为COX)而具有控制与炎症和/或疼痛产生相关的前列腺素生成的活性，所述环加氧酶催化代谢途径花生四烯酸(arachidonate)级联中的第一反应而加重疼痛。
[0003] 然而，当通过施用NSAID过度控制前列腺素产生时，由于前列腺素除了产生炎症或疼痛之外还具有多种作用，所以有时报道严重的副作用。例如，当COX活性被抑制时，相反刺激脂加氧酶活性，并且白三烯的增加减少胃分泌；同时消化器官黏膜受到增加的活性氧的损害，并且产生溃疡。其它副作用的实例包括肾功能不良、肝功能不良、皮疹(skin rush)等，并且其中特别是诱发阿司匹林哮喘是致命的。
[0005] 然而，一些NSAID具有非常有限的透皮渗透性，且当作为外用制剂施用时，药物作用与口服施用的药物作用相比急剧降低。因此，提议一种包含NSAID和局部麻醉剂的外用消炎止痛剂组合物，以提高NSAID的透皮吸收性(专利文献1)。
[0006] 专利文献2还公开了一种包含作为NSAID的依托度酸的制剂，且描述了当组合利多卡因(lidocaine)和依托度酸时，提高了依托度酸的透皮渗透性。但是，所有其中记述的是宽范围的结合的利多卡因，其与1摩尔的依托度酸相比是0.1-1.8摩尔，且在检测实施例1中记述了1.2摩尔利多卡因与1摩尔依托度酸组合的效果。因此，从未公开过本发明的特征性透皮渗透性和/或组织渗透能力，本发明是包含依托度酸离子性液体(环境温度熔融盐与等摩尔的利多卡因)的胶带制剂。
[0008] 专利文献1：JP2002-128699A
[0009] 专利文献2：JP2005-239709A
[0010] 专利文献1：JP2005-82512A
发明内容
[0011] 发明拟解决的问题
[0012] 本发明要解决的问题是提供一种包含依托度酸离子性液体的胶带制剂，其在施用于皮肤后很快具有极好的透皮渗透性以及很快表现出消炎止痛作用的特性。
[0013] 解决问题的方式
[0014] 本发明人广泛研究了作为关于依托度酸离子性液体的新型制剂的胶带制剂。结果，他们发现，当与作为有机氨基化合物的利多卡因或三异丙醇胺形成离子性液体且适当地选择醇和酯的混合溶剂作为有机溶剂时，获得显著的透皮吸收作用和极佳的组织渗透性。此外，他们发现怎样通过选择软化剂调节所述胶带制剂的粘附性，并且最终实现了本发明。
[0015] 本发明概述如下：
[0016] (1)包含依托度酸的离子性液体的胶带制剂，其特征在于
[0017] a)依托度酸与利多卡因或三异丙醇胺形成等摩尔盐，
[0018] b)加入有机溶剂，其中醇和酯以1∶2-2∶1的比例混合，和
[0019] c)包含胶态烃作为软化剂。
[0020] (2)根据上述(1)所述的胶带制剂，其中所述依托度酸的离子性液体是依托度酸与利多卡因的盐。
[0021] (3)根据上述(1)或(2)所述的胶带制剂，其中所述醇是丙二醇。
[0022] (4)根据上述(1)-(3)中任一项所述的胶带制剂，其中所述酯是癸二酸二乙酯。
[0023] (5)根据上述(1)-(4)中任一项所述的胶带制剂，其中还加入凡士林作为软化剂。
[0024] (6)根据上述(1)-(5)中任一项所述的胶带制剂，其中所述胶态烃为plastibase。
[0025] (7)根据上述(1)-(6)中任一项所述的胶带制剂，其中包含1-5(w/w)％的依托度酸。
[0026] (8)根据上述(1)-(7)中任一项所述的胶带制剂，其中所述醇和所述酯以相同的组成比例(w/w％)加入。
[0028] (10)根据上述(1)-(9)中任一项所述的胶带制剂，其中所述增粘剂树脂是萜烯树脂。
[0029] 发明效果
[0030] 本发明中包含依托度酸离子性液体的胶带制剂具有极佳的透皮渗透性和组织渗透能力，快速发挥其药物活性，且还具有良好的黏附特性。因此，所述制剂有效用于治疗慢性疼痛，如类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、骨关节炎(osteoarthritis)、和腰痛(lumbago)、炎性疾病如肩关节周炎(shoulder periarthritis)和腱鞘炎(tendovaginitis)、颈综合征(cervical syndrome)、由手术或损伤诱发的疼痛等。
[0031] 实施发明的最佳方式
[0032] 本申请中的“醇”的实例包括高级醇，如苯甲醇、月桂醇、十四醇、十六醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇等，C1-C10低级醇如乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、辛醇、十二醇等，或多价醇如乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇等。其中，乙醇、异丙醇、乙二醇和丙二醇是优选的。
[0033] 本申请中的“酯”的实例包括酮如甲基异丁酮；低级烷基羧酸酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸乙酯等；脂肪酸酯如癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸肉豆蔻酯、硬脂酸十八酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸甘油三酯(oleic acid triglyceride)、丝氨酰二十四酸酯(seryllignocerate)、虫漆蜡醇serolate、紫胶蜡酸三十二烷酯(lacceryl laccerylate)，碳酸酯如碳酸异丙烯酯(propylene carbonate)和植物油如橄榄油、棕榈油等。其中，脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯等和植物油如棕榈油、橄榄油等是优选的。
[0034] 措词“加入组成比例为1∶2-2∶1(w/w％)的有机溶剂”意指上述醇和酯以1∶2-2∶1(w/w％)的组成比例范围混合并且用作溶剂。优选地，举例说明1∶1.5-1.5∶1(w/w％)的组成比例范围，且更优选约1∶1的组成比例。
[0035] 另外，超过上述组成比例范围(1∶2-2∶1)倾向于降低透皮吸收性。例如，当醇组成增加至4∶1的比例时，依托度酸的透皮吸收性减少至约三分之一。
[0036] 关于醇和酯的组合，可以使用上述任何醇和任何酯，且优选组合的实例包括丙二醇或乙二醇作为醇，和癸二酸二乙酯或肉豆蔻酸异丙酯作为酯。作为醇的丙二醇与作为酯的癸二酸二乙酯的组合是更优选的。
[0037] 本申请中“软化剂”意指提高黏附物(adhesive mass)(黏附层)特性的添加剂，且通常使用胶态烃。此外，出于任何目的，可以使用石油软化剂如液体石蜡、凡士林、操作油或低分子聚丁烯；脂肪油软化剂如蓖麻油或棕榈油；或纯化的羊毛脂。在本发明中，可以使用单独的胶态烃或一类或多类软化剂的组合作为软化剂。优选地，添加至胶态烃中的软化剂的实例包括石油软化剂如液体石蜡、凡士林、操作油或低分子聚丁烯。更优选地，例举液体石蜡或凡士林。还可以使用Plastibase(商标名)作为胶态烃。
[0038] 本申请中“增粘剂树脂”意指适用于胶带制剂的任何树脂，且该树脂的实例包括萜烯树脂、聚烯烃树脂、芳香石油树脂、氢化石油树脂、松香和松香衍生物(例如，氢化松香)。优选地，例举萜烯树脂(例如，Clearonp-125，YS树脂PX-1150N等)、聚烯烃树脂(例如，聚丁烯)和氢化石油树脂(例如，alcon P-100)。其中，萜烯树脂是特别优选的。与制剂中的其它增粘剂树脂相比较，萜烯树脂具有更好的热稳定性，且由萜烯树脂制成的黏附层难以穿透背衬布料。因此，由萜烯树脂制成的胶带制剂的黏附不易被损害，且这些增粘剂树脂可以单独使用或者两种以上的增粘剂树脂组合使用，用于任何目的。
[0039] 一般地，胶带制剂由高弹体和增粘剂、软化剂、填充剂、抗氧化剂等组成，且在本发明中可以使用任何常用和广泛应用的成分，特别是可以任选地添加或者取消填充剂和抗氧化剂。
[0040] 上述高弹体(elastmer)的实例包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(styrene-isoprene-styrene block copolymer)(SIS)，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(styrene-butadiene-styrene block copolymer)，苯乙烯-乙烯-丁二烯橡胶-苯乙烯嵌段共聚物(styrene-ethylene-butadienerubber-styrene block copolymer)，苯乙烯-丁二烯橡胶(styrene-butadienerubber)，合成橡胶如聚异戊二烯(polyisoprene)，聚异丁烯(polyisobutylene)，聚丁烯(polybutene)，丁基橡胶和硅橡胶等；丙烯酸树脂如聚丙烯酸甲酯(methyl polyacrylate)和聚甲基丙烯酸甲酯(methylpolymetacrylate)；天然橡胶等。优选的实例包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶和橡胶聚合物如聚丁烯、聚异戊二烯、丁基橡胶和天然橡胶等，且这些可以单独使用或者以两种以上的这些的层压方式使用。
[0043] 根据目标疾病或者需要，本发明中可以包含可变量的活性成分依托度酸。通常，依托度酸含量的实例包括1-10(w/w)％。优选包含1-5(w/w)％的依托度酸。更优选地，包含2-3(w/w)％的依托度酸。
[0044] 本发明包含依托度酸的离子性液体的膏药可以按照已知的任何方法制备，例如，其可以通过将依托度酸的离子性液体与赋形剂如醇溶剂、酯溶剂、软化剂或增粘剂等一起溶解在如甲苯、己烷或乙酸乙酯等的溶剂中，在将其铺展在剥离衬垫或背衬上后通过干燥去除所述溶剂，且最后用另一剥离衬垫或背衬将其覆盖。
[0045] 在本发明的膏药中可以使用任何背衬，例如，可以使用任何拉伸背衬或非拉伸背衬。背衬的实例包括布料、无纺布料、聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏1，1-二氯乙烯(polyvinylidene chloride)、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate)、铝片、或其组合材料。
[0046] 本发明的膏药中所用的剥离衬垫包括聚酯如聚对苯二甲酸乙二酯；薄膜如聚氯乙烯或聚偏1，1-二氯乙烯；和由高级报纸和聚烯烃组成的层压膜。为了提供易于去除的衬垫，优选用硅或氟处理粘合到黏附物层的衬垫表面。实施例
[0047] 本发明通过下述工作实施例和检测实施例更具体地阐述，但是本发明不限于这些实施例。
[0048] 实施例1：通过有机胺化合物形成依托度酸的离子性液体和透皮吸收[0049] 通过将等摩尔量的依托度酸和有机胺化合物按照表1的混合比例(w/w％)混合，制备依托度酸的离子性液体(熔融盐)且在80℃加热。将除依托度酸之外的成分分别溶解在甲苯中，将依托度酸的离子性液体加入其中，且混合，以产生均匀的溶液。通过运行充满所述溶液的涂布机制备胶带制剂。即，首先将剥离膜(聚酯)用所述溶液涂层，以致在干燥2
后黏附物质的量为100g/m，且通过在加热条件下干燥而将甲苯蒸发掉。将背衬(无纺布)黏附到膏药的表面，切割整个膜以产生胶带制剂。
后黏附物质的量为100g/m，且通过在加热条件下干燥而将甲苯蒸发掉。将背衬(无纺布)黏附到膏药的表面，切割整个膜以产生胶带制剂。
[0050] 使用Franz池(Franz Cell)评估所形成的胶带制剂的透皮吸收，且在开始实验两2
小时后评估依托度酸的透皮吸收(μg/cm)。这些结果显示在表1中。
小时后评估依托度酸的透皮吸收(μg/cm)。这些结果显示在表1中。
[0051] [表1]
[0052]检测号 参照实 1 2 3 4
施例1
依托度酸 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
有机胺化合物 无 利多卡 TEA： TIA： DIA：
因： 1.20 1.60 1.10
1.96
有机溶剂：
丙二醇 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
癸二酸二乙酯 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
抗氧化剂：
BHT 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
软化剂
液体石蜡 21.6 19.64 20.0 20.5 20.4
白凡士林 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
plastibase 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
增粘剂树脂：
聚丁烯 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
alcon P-100 38.0 38.0 38.0 38.0 38.0
高弹体：
SIS 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
总量 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
透皮吸收
(μg/cm2) 4.5 19.0 1.0 5.2 0.2
施例1
依托度酸 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
有机胺化合物 无 利多卡 TEA： TIA： DIA：
因： 1.20 1.60 1.10
1.96
有机溶剂：
丙二醇 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
癸二酸二乙酯 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
抗氧化剂：
BHT 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
软化剂
液体石蜡 21.6 19.64 20.0 20.5 20.4
白凡士林 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
plastibase 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
增粘剂树脂：
聚丁烯 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
alcon P-100 38.0 38.0 38.0 38.0 38.0
高弹体：
SIS 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
总量 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
透皮吸收
(μg/cm2) 4.5 19.0 1.0 5.2 0.2
[0053] [注]
[0054] TEA：三乙醇胺
[0055] TIA：三异丙醇胺
[0056] DIA：二异丙醇胺
[0057] 包含由依托度酸和利多卡因或异丙醇胺获得的依托度酸盐(离子性液体)的胶带制剂的透皮吸收好于仅包含依托度酸的胶带制剂的透皮吸收。有机胺化合物的碱度显示在下表2中，且该数据表明依托度酸盐的透皮吸收除受该有机胺化合物的碱度影响之外还受其它因素的影响，如受疏水性等的影响。
[0058] [表2]
[0059]酸性物质 pKa 碱性物质 pKa
依托度酸 4.65 二异丙醇胺 9.00
三异丙醇胺 8.03
利多卡因 7.86
三乙醇胺 7.77
依托度酸 4.65 二异丙醇胺 9.00
三异丙醇胺 8.03
利多卡因 7.86
三乙醇胺 7.77
[0060] 依托度酸和利多卡因之间的pKa值的差别约为3.2，且预测有平衡的混合物，但是由IR和/或H-NMR判断，证实依托度酸和利多卡因的混合物不是平衡混合物，而是形成盐。由pKa值的差别从未预测到盐的形成。
[0061] 如上表1所示，与无利多卡因的依托度酸的透皮吸收性相比，依托度酸的利多卡因盐具有约四倍的透皮吸收性。此外，在如检测实施例2所示例的大鼠体内检测中，观察到依赖于利多卡因的存在，依托度酸的血液水平增加约五倍。因此，与无利多卡因的依托度酸的透皮吸收性相比较，在包含依托度酸的利多卡因盐(离子性液体)的胶带制剂中证实了优异的透皮吸收性。
[0062] 实施例2：溶剂对包含依托度酸的离子性液体(与利多卡因的盐)的胶带制剂的影响
[0063] (1)依托度酸的利多卡因盐的溶解性
[0064] 估测依托度酸的利多卡因盐(离子性液体)在有机溶剂中的溶解性，并且通过调节有机溶剂的组成而尝试控制透皮吸收性。首先，评估了依托度酸的利多卡因盐在表3所示的有机溶剂中的溶解性。
[0065] [表3]
[0066]
[0067] [注]
[0068] ○：溶解的
[0069] △：部分不溶解的
[0070] ×：不溶解的
[0071] 由于依托度酸的利多卡因盐在软化剂如液体石蜡等中难溶，表明在生产胶带制剂中加入具有高溶解性的有机溶剂以避免依托度酸盐的沉淀的必要性。
[0072] (2)溶剂对胶带制剂的透皮吸收性的影响
[0073] 如表3所示，依托度酸的利多卡因盐在醇和酯中具有良好的溶解性，并且研究溶剂对透皮吸收性的影响，如选择丙二醇、1，3-丁二醇和癸二酸二乙酯作为增溶剂。首先，按照实施例1的方法制备具有表4的组成(w/w％)的胶带制剂。然后，在按照检测实施例12
使用Franz池进行的检测开始两小时后评估依托度酸的透皮吸收性(μg/cm)。结果也显示在表4中。
使用Franz池进行的检测开始两小时后评估依托度酸的透皮吸收性(μg/cm)。结果也显示在表4中。
[0074] [表4]
[0075]检测号 参照实 5 6 7 1 8
施例2
依托度酸 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
有机胺化合物
(利多卡因) 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96
有机溶剂：
丙二醇 0 4.0 2.0
1，3-丁二醇 0 4.0 2.0
癸二酸二乙酯 0 4.0 2.0 2.0
抗氧化剂：
BHT 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
软化剂
液体石蜡 23.64 19.64 19.64 19.64 19.64 19.64
白凡士林 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
plastibase 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
增粘剂树脂：
聚丁烯 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
alcon P-100 38.0 38.0 38.0 38.0 38.0 38.0
高弹体：
SIS 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
总量 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
透皮吸收
2
(μg/cm) 9.0 8.5 8.5 7.0 19.0 18.0
施例2
依托度酸 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
有机胺化合物
(利多卡因) 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96
有机溶剂：
丙二醇 0 4.0 2.0
1，3-丁二醇 0 4.0 2.0
癸二酸二乙酯 0 4.0 2.0 2.0
抗氧化剂：
BHT 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
软化剂
液体石蜡 23.64 19.64 19.64 19.64 19.64 19.64
白凡士林 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
plastibase 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
增粘剂树脂：
聚丁烯 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
alcon P-100 38.0 38.0 38.0 38.0 38.0 38.0
高弹体：
SIS 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
总量 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
透皮吸收
2
(μg/cm) 9.0 8.5 8.5 7.0 19.0 18.0
[0076] 如在表4的参照实施例2和实施例5-7中所示，存在或不存在有机溶剂，对透皮吸收性没有太大影响，但是与使用单一溶剂的情形相比较，当同时存在醇和酯时观察到约两倍的透皮吸收性增加。
[0077] 实施例3：有机溶剂的组成改变和对透皮吸收性的影响
[0078] 发现同时存在醇和酯促进透皮吸收，然后通过改变醇(丙二醇)和酯(癸二酸二乙酯)的组成，研究溶剂的最佳组成(w/w％)。为了该目的，按照实施例1的方法制备具有下表5的组成(w/w％)的胶带制剂。
[0079] 使用Franz池测定所获得的胶带制剂的透皮吸收，且在开始实验两小时后评估依2
托度酸的透皮吸收(μg/cm)。结果还显示在表5中。
托度酸的透皮吸收(μg/cm)。结果还显示在表5中。
[0080] [表5]
[0081]检测号 5 9 10 1 11 12
依托度酸 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
有机胺化合物
(利多卡因) 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96
有机溶剂：
丙二醇 4.0 3.2 2.7 2.0 1.3 0.8
癸二酸二乙酯 0.8 1.3 2.0 2.7 3.2
抗氧化剂：
BHT 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
软化剂
液体石蜡 19.64 19.64 19.64 19.64 19.64 19.64
白凡士林 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
plastibase 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
增粘剂树脂：
聚丁烯 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
alcon P-100 38.0 38.0 38.0 38.0 38.0 38.0
高弹体：
SIS 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
总量 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
透皮吸收
2
(μg/cm)
8.5 5.8 10.3 19.0 11.0 6.3
依托度酸 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
有机胺化合物
(利多卡因) 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96 1.96
有机溶剂：
丙二醇 4.0 3.2 2.7 2.0 1.3 0.8
癸二酸二乙酯 0.8 1.3 2.0 2.7 3.2
抗氧化剂：
BHT 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
软化剂
液体石蜡 19.64 19.64 19.64 19.64 19.64 19.64
白凡士林 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
plastibase 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
增粘剂树脂：
聚丁烯 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
alcon P-100 38.0 38.0 38.0 38.0 38.0 38.0
高弹体：
SIS 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
总量 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
透皮吸收
2
(μg/cm)
8.5 5.8 10.3 19.0 11.0 6.3
[0082] 如表5所示，当醇(丙二醇)和酯(癸二酸二乙酯)的组成比例在1∶2-2∶1(w/w％)范围内时，依托度酸的利多卡因盐的透皮吸收性增加。另外，当醇组成增加和醇(丙二醇)和酯(癸二酸二乙酯)的组成比例为4∶1(9号检测)时，依托度酸的透皮吸收性减少至约三分之一。
[0083] 实施例4：软化剂对胶带制剂的黏附性的影响
[0084] 认为胶带制剂的黏附性受到添加到黏附层(高弹体和增粘剂)中的软化剂的量和类型的影响。然后，按照实施例1的方法制备具有表6的组成(w/w％)的胶带制剂，以研究软化剂对胶带制剂的黏附性的影响。
[0085] 对所获得的胶带制剂进行黏附性检测(Ball-tack检测)，并且结果还显示在表6中。
[0086] [表6]
[0087]检测号 1 13
依托度酸 2.4 2.4
有机胺化合物
(利多卡因) 1.96 1.96
有机溶剂：
丙二醇 2.0 2.0
癸二酸二乙酯 2.0 2.0
抗氧化剂：
BHT 1.0 1.0
软化剂
液体石蜡 19.64 39.64
白凡士林 10.0 0
plastibase 10.0 0
增粘剂树脂：
聚丁烯 1.0 1.0
alcon P-100 38.0 38.0
高弹体：
SIS 12.0 12.0
总量 100.0 100.0
黏附性检测
50℃3M：1分钟 No.8 No.7
30秒 No.9 No.7
依托度酸 2.4 2.4
有机胺化合物
(利多卡因) 1.96 1.96
有机溶剂：
丙二醇 2.0 2.0
癸二酸二乙酯 2.0 2.0
抗氧化剂：
BHT 1.0 1.0
软化剂
液体石蜡 19.64 39.64
白凡士林 10.0 0
plastibase 10.0 0
增粘剂树脂：
聚丁烯 1.0 1.0
alcon P-100 38.0 38.0
高弹体：
SIS 12.0 12.0
总量 100.0 100.0
黏附性检测
50℃3M：1分钟 No.8 No.7
30秒 No.9 No.7
[0088] [注]
[0090] 当表6中的1号检测与13号检测相比时，包含白凡士林和plastibase的1号检测比13号检测更加有黏附性，且表现出具有足以用作胶带制剂的强度。
[0091] 此外，当在严格条件下保存时(在50℃3个月)，1号检测的胶带制剂的黏附性恶化得以改善。
[0092] 实施例5：增粘剂的影响
[0093] 为了研究作为胶带制剂的基质的增粘剂对试剂的透皮吸收的影响，制备具有表7的组成(w/w％)的胶带制剂。
[0094] 使用Franz池按照检测实施例1测定所获得的胶带制剂的透皮吸收性，且评估了2
开始实验两小时后的依托度酸的透皮吸收(μg/cm)。结果还显示在表7中。
开始实验两小时后的依托度酸的透皮吸收(μg/cm)。结果还显示在表7中。
[0095] [表7]
[0096]检测号 1 14
依托度酸 2.4 2.4
有机胺化合物
(利多卡因) 1.96 1.96
有机溶剂：
丙二醇 2.0 2.0
癸二酸二乙酯 2.0 2.0
抗氧化剂：
BHT 1.0 1.0
软化剂
液体石蜡 19.64 26.64
白凡士林 10.0 10.0
plastibase 10.0 10.0
增粘剂树脂：
聚丁烯 1.0
氢化石油树脂(alcon P-100) 38.0
萜烯树脂 32.0
高弹体：
SIS 12.0 12.0
总量 100.0 100.0
2
透皮吸收(μg/cm) 19.0 17.4
依托度酸 2.4 2.4
有机胺化合物
(利多卡因) 1.96 1.96
有机溶剂：
丙二醇 2.0 2.0
癸二酸二乙酯 2.0 2.0
抗氧化剂：
BHT 1.0 1.0
软化剂
液体石蜡 19.64 26.64
白凡士林 10.0 10.0
plastibase 10.0 10.0
增粘剂树脂：
聚丁烯 1.0
氢化石油树脂(alcon P-100) 38.0
萜烯树脂 32.0
高弹体：
SIS 12.0 12.0
总量 100.0 100.0
2
透皮吸收(μg/cm) 19.0 17.4
[0097] 如上表7所示，增粘剂的改变对依托度酸的透皮吸收影响很小。
[0098] 如上所示。在体外透皮吸收的评估检测中观察到相似的透皮吸收性，但是14号胶带制剂在基于检测实施例5使用无毛大鼠的体内检测(评估血液水平的检测)中给出优选的依托度酸血液动力学，其结果显示在图4中。
[0099] 由于14号检测的胶带制剂具有优越的作用，使用角叉菜胶足垫水肿模型进行14号检测的胶带制剂与其它胶带制剂(Flector贴片)的比较实验。如图5所示的结果，表明14号比其它胶带制剂(Flector贴片)更有效。
[0100] 检测实施例1：使用Franz池评估透皮吸收性
[0101] 关于基于表1所述的配方制备的每种胶带制剂，使用Franz池在体外评估依托度酸在大鼠中的透皮渗透性。
[0102] 将Franz池的接受室充满生理盐水，且温热至32℃。在检测前一天将Wister大鼠(5周龄)腹部的毛去掉，并且挑取一块腹部。将腹部皮肤应用于Franz池并固定。接着，将每种胶带制剂应用在固定的皮肤上，且使用池盖夹住。一小时或两小时后，取样约300μl的检测液体，并且使用HPLC(λ：225nm)分析。
[0103] 检测实施例2：大鼠中的血液水平的评估检测
[0104] 在检测前一天，使用电动剪刀或剃须刀小心去除雄性SD大鼠(4周龄)皮肤背面的毛。在验证夹住区域未被损害后，在该背部涂覆检测实施例(1号检测，参照实施例1或参照实施例3)，且通过无纺黏附敷料封闭。在封闭24小时后，去除涂覆的样品，且用温水润湿的药棉擦拭所涂覆的部位。再次封闭涂覆部位，以防止动物对其舔舐。另外，第二组在一只动物的同一背部同时涂覆参照实施例1和3，以避免重叠。
[0105] 结果显示在图1中。发现包含依托度酸·利多卡因盐(离子性液体)的胶带制剂产生比仅包含依托度酸的胶带制剂的血液水平高五倍的血液水平。
[0106] 检测实施例3：验证依托度酸·利多卡因盐(离子性液体)的结构的检测(1)制备检测样品
[0107] A依托度酸·利多卡因盐：
[0108] 将等摩尔的依托度酸(2.4g)和利多卡因(1.96g)在约70℃混合，且冷却至室温，以产生高粘性明胶样油性物质。
[0109] B依托度酸·利多卡因盐的丙二醇溶液：
[0110] 将依托度酸(2.4g)，利多卡因(1.96g)和丙二醇(4.4g)在50℃混合以产生油性物质。
[0111] (2)元素分析
[0112] 作为在上述A中获得的依托度酸·利多卡因的元素分析的结果，测量值与表8中的计算值相对应。
[0113] [表8]
[0114]C(％) H(％) N(％)
关于C31H41N3O4计算的 71.65 7.95 8.09
发现的 71.80 7.86 8.18
关于C31H41N3O4计算的 71.65 7.95 8.09
发现的 71.80 7.86 8.18
[0115] (3)测量IR光谱
[0116] 使用傅里叶转换IR分光计(FTIR-8400S，Shimazu公司)测量IR吸收光谱。
[0117] 上述A的依托度酸利多卡因盐非常粘，以致其溶解在少量的氯仿中，夹在NaCl板之间，并且测量。另一方面，依托度酸·利多卡因B的PG溶液夹在NaCl板之间直接进行测量。另外，分别在氯仿和丙二醇(PG)中测量依托度酸和利多卡因中的每一种，以进行比较。
[0118] 结果显示在下表9中。
[0119] [表9]
[0120]
[0121] 关于依托度酸的IR光谱，在氯仿和PG中分别在1705cm-1和1710cm-1处发现基于游离羧酸基团的C＝O伸缩振动的宽吸收带。关于利多卡因，酰胺羰基的C＝O伸缩振动检测为在1665-1670cm-1处的宽吸收带。
[0122] 在依托度酸·利多卡因的情形中，在氯仿和在PG中均未在1705-1710cm-1处观察到任何基于游离-COOH的峰。然而，在1575cm-1处观察到PG溶液的IR光谱，即基于羧基阴离子(COO-)的新吸收带。
[0123] (4)测量质子NMR光谱
[0124] 使用傅里叶转换400mHz NMR分光计(Ultra Shield 400Plus，Bruker公司)测量质子NMR光谱。
[0125] 将上述A的依托度酸·利多卡因盐、单独的依托度酸和单独的利多卡因中的每一种溶解在氯仿-d3中，并且测量NMR光谱。
[0126] 结果显示在表10和表11中。
[0127] [表10]
[0128]
[0129] (A)：依托度酸-利多卡因
[0130] (B)：依托度酸
[0131] [表11]
[0132]
[0133] (A)：依托度酸-利多卡因
[0134] (C)：利多卡因
[0135] IR和NMR光谱测量支持依托度酸和利多卡因不是两种化合物的混合物，而是在依托度酸和利多卡因之间形成的作为新型离子性液体化合物的盐。
[0136] 参照实施例3：制备仅包含利多卡因的胶带制剂
[0137] 将利多卡因0.98g，丙二醇1.0g，癸二酸二乙酯1.0g，BHT 0.5g，液体石蜡10.08g，白凡士林5.0g，plastibase 5.0g，聚丁烯0.5g，alcon P-10019.0g和SIS 6.0g溶解在甲苯中，并且通过按照实施例1运行涂布机制备胶带制剂。
[0138] 参照实施例4：制备仅包含基质而无依托度酸和利多卡因的胶带制剂[0139] 将丙二醇2.0g，癸二酸二乙酯2.0g，BHT 1.0g，液体石蜡19.64g，白凡士林10.0g，plastibase 10.0g，聚丁烯1.0g，alcon p-10038.0g和SIS 12.0g溶解在甲苯中，并且通过按照实施例1运行涂布机制备胶带制剂。
[0140] 检测实施例4：检测以验证包含依托度酸·利多卡因盐(离子性液体)的胶带制剂的消炎或止痛作用
[0141] (1)用佐剂关节炎大鼠模型评估检测胶带制剂
[0142] 使用雄性SPF大鼠(7周龄)。使用足垫体积测量仪器(Unicom)进行测量。将结核菌素注射器(1ml)充满包含6mg/ml分枝杆菌(Mycobacterium)B的液体石蜡的混悬液(下文称为佐剂)，并且在尾部底部透皮施用0.05ml/大鼠。另外，在透皮施用前用电动毛发剪刀剔除注射部位周围的毛发。
[0143] 在施用佐剂后第14天，测量右腿和左腿的足垫体积，并且基于施用佐剂前的足垫体积计算每条腿的足垫水肿率和两条腿的总水肿率。
[0144] 涂覆样品物质的每种胶带制剂(2.5x2.5cm)(检测实施例1、或参照实施例4的胶带制剂，Flector胶带或Mohrus胶带)，以覆盖整个右腿和左腿，每天一次，持续五天。在涂覆后6小时，覆盖涂覆的胶带制剂，以防止动物舔舐制剂。
[0145] 结果显示在图2中。在检测实施例1的胶带制剂和Flector胶带或Mohrus胶带中观察到消炎作用。
[0147] 使用针对压力刺激的止痛作用的测量仪器(Ugo Basile)，在雄性SD大鼠(5周龄)中测量右腿足垫的疼痛阈值。将大鼠基于疼痛阈值分组。在分组后的次日，将样品物质的每种胶带制剂(检测实施例1或参照实施例4的胶带制剂，Flector胶带或Mohrus胶带)涂覆到大鼠上，以覆盖该足垫，然后用手术胶带等固定。将未处理组的大鼠仅用手术胶带固定。
[0148] 在从涂覆检测样品后经过一定的时间后，将1ml 10％啤酒酵母的生理盐水溶液透皮施用至右腿足垫。在注射啤酒酵母后0.5，1，2和3小时，以相同方式测量右腿的疼痛阈值，且计算疼痛阈值比率。
[0149] 结果显示在图3中。表明检测实施例1的胶带制剂具有与Flector胶带或Mohrus胶带相同的消炎作用。
[0150] 检测实施例5：在无毛大鼠中评估检测血液水平
[0151] 关于雄性无毛大鼠(6周龄)，验证在背部皮肤的涂覆部位没有任何损伤如伤口。检测实施例(1号检测，14号检测或参照实施例1)涂覆在每组大鼠的背部，并且用无纺黏附敷料包裹而封闭。在封闭48小时后，去除涂覆的样品，且用温水润湿的药棉擦拭涂覆部位。
将涂覆部位再次封闭，以防止动物对其舔舐。从大鼠尾静脉收集血液样品，并且通过LC/MS/MS评估依托度酸的血液水平。
将涂覆部位再次封闭，以防止动物对其舔舐。从大鼠尾静脉收集血液样品，并且通过LC/MS/MS评估依托度酸的血液水平。
[0152] 结果显示在图4中。表明14号检测产生比1号检测更有利的血液水平。
[0153] 检测实施例6：依托度酸·利多卡因盐(离子性液体)的胶带制剂的消炎作用[0154] (1)用角叉菜胶诱发的足垫水肿来评估检测胶带制剂
[0155] 使用足垫体积测量仪器(Unicom)测量雄性SD大鼠(5周龄)的右腿足垫体积。将动物按照作为指数的获得的足垫体积分组。在从分组日起禁食约18小时后，测量右腿的足垫体积。
[0156] 通过涂覆胶带制剂(2.5x2.5cm2)来施用检测样品(14号检测或Flector)，以覆盖整个右腿，且所述制剂用手术胶带进一步固定。另外，将大鼠用头巾包覆，以防止动物在涂覆检测样品到完成促炎性试剂的施用期间对其舔舐。
[0157] 在从涂覆检测样品经过一定时间后，将0.1ml1％角叉菜胶生理盐水溶液透皮施用至右腿足垫。在注射角叉菜胶后分别3，4和5小时，测量右腿足垫的体积，并且基于足垫体积计算水肿率。
[0158] 结果显示在图5中。表明14号检测的胶带制剂具有比Flector的消炎效果更好的消炎效果。
[0159] 检测实施例7：依托度酸·利多卡因盐(离子性液体)的胶带制剂的组织渗透性[0160] (1)大鼠右腿的肌肉组织
[0161] 为了在体内评估14号检测的药物渗透性，考虑了使用大鼠腿的方法。通过测量大鼠腿部肌肉中的样品浓度而评估药物至肌肉组织深部的渗透性。Fector(双氯芬酸依泊胺(diclofenac Epolamine)1.3％)用作阳性对照。
[0162] 将在检测日前一天修剪腿部的4只雄性SD大鼠(5周龄)用作一组。将检测样品(14号检测和Flector)涂覆2.5x2.5cm的尺寸。将涂覆的部位用纱布覆盖，并且用黏附敷料包裹而封闭。在从涂覆检测样品经过一定时间后，通过在麻醉条件下放血而处死动物。然后切除腿，分开皮肤与其它组织，并且测定在肌肉组织中的药物浓度。
[0163] 图6显示在所获得的组织中的药物浓度的随时间-变化。关于14号检测和Flector，由该结果计算的组织浓度的AUC(0-24)分别为235μg/ghr和141μg/ghr。表明与Flector的AUC相比，14号检测的胶带制剂具有约1.7-倍的功效。
[0164] (2)大鼠腹部的肌肉组织
[0165] 以与上述(1)相同的方式评估药物在大鼠腹部肌肉组织的渗透性。
[0166] 将在检测日前一天修剪腹部的4只雄性SD大鼠(5周龄)用作组。将检测样品(14号检测和Flector)涂覆3x4cm的尺寸。将涂覆的部位用纱布覆盖，并且用黏附敷料包裹而封闭。在从涂覆检测样品经过一定时间后，通过在麻醉条件下放血而处死动物。然后切开腹部，选取涂覆部位的一部分皮肤。将所收集的皮肤部分的皮肤与其它组织分开，并且测定在肌肉组织中的药物浓度。
[0167] 图7显示在所获得的组织中的药物浓度的随时间-变化。关于14号检测和Flector，由该结果计算的组织浓度的AUC(0-24)分别为44μg/ghr和24μg/ghr。表明与Flector的AUC相比，14号检测的胶带制剂具有约1.8-倍的功效。
[0168] 检测实施例8：基于依托度酸施用途径的不同计算组织浓度的变化
[0169] 在口服施用和透皮施用之间比较渗透至大鼠腿部肌肉组织中的依托度酸的组织浓度，并且因此证明本发明的胶带制剂的功效。
[0170] 在口服施用的情形中，4只雄性SD大鼠(5周龄)用作一组，且通过使用探头迫使服用混悬在CMC中的12mg/kg依托度酸。剂量固定为约1.1～1.5mg/大鼠。在从迫使喂饲经过一定时间后，将动物在麻醉条件下放血处死。然后，切除腿，分开皮肤与其它组织，并且测定在肌肉组织和血浆中的药物浓度。
[0171] 在透皮施用的情形中，将14号检测样品以与检测实施例6(1)相同的方式用具有2
6.25cm 面积的胶带涂覆至腿部。调整样品的涂覆面积，以使在涂覆24小时时，依托度酸的透皮可用量为约0.7mg/大鼠。在从涂覆样品经过一定时间后，将动物在麻醉条件下放血处死。然后，切除腿，分开皮肤与其它组织，并且测定在肌肉组织和血浆中的药物浓度。
6.25cm 面积的胶带涂覆至腿部。调整样品的涂覆面积，以使在涂覆24小时时，依托度酸的透皮可用量为约0.7mg/大鼠。在从涂覆样品经过一定时间后，将动物在麻醉条件下放血处死。然后，切除腿，分开皮肤与其它组织，并且测定在肌肉组织和血浆中的药物浓度。
[0172] 图8显示在所获得的肌肉组织中的药物浓度的随时间-变化。发现当透皮施用时，肌肉组织中的药物浓度显著增加，而当口服施用时其没有增加这样多。并且，图9显示由血浆和肌肉组织中的药物浓度的随时间-变化计算的AUC(0-24)。在透皮施用14号检测的情形中，当每只大鼠的依托度酸的有效剂量调整为几乎相同时，证明透皮施用14号检测时的药物渗透性比口服施用依托度酸时的渗透性高约6倍。
[0173] 检测 实施例 9：在本发 明的 制剂(1号 检测 实施 例)和专 利文 献2(JP2005-239709A)的制剂之间的透皮吸收性的平行比较检测
[0174] 为了证明本发明制剂的有效性，考虑在本发明的制剂和专利文献2所述的依托度酸胶带制剂之间的平行比较检测。然后，制备具有表12的组成(w/w％)的1号检测实施例的胶带制剂和专利文献2中生产实施例2的胶带制剂，并且使用Franz池按照检测实施例1进行透皮吸收性的评估检测。将每种样品涂覆至大鼠腹部皮肤，并且测量6小时后的2
依托度酸透皮吸收(μg/cm)。结果显示在表12中。
依托度酸透皮吸收(μg/cm)。结果显示在表12中。
[0175] [表12]
[0176]检测号 专利文献2 1
(生产实施例2)
依托度酸 5.0 2.4
有机胺化合物
(利多卡因) 4.0 1.96
有机溶剂：
丙二醇 2.0
癸二酸二乙酯 2.0 2.0
聚乙二醇 7.0
抗氧化剂：BHT 1.0 1.0
软化剂：
液体石蜡 20.0 19.64
白凡士林 10.0
plastibase 10.0
甘油 35.0
增粘剂：
聚丁烯 2.0 1.0
氢化石油树脂
(alcon p-100) 16.0 38.0
高弹体：
SIS 8.0 12.0
总量 100.0 100.0
2
透皮吸收(μg/cm) 25 93
(生产实施例2)
依托度酸 5.0 2.4
有机胺化合物
(利多卡因) 4.0 1.96
有机溶剂：
丙二醇 2.0
癸二酸二乙酯 2.0 2.0
聚乙二醇 7.0
抗氧化剂：BHT 1.0 1.0
软化剂：
液体石蜡 20.0 19.64
白凡士林 10.0
plastibase 10.0
甘油 35.0
增粘剂：
聚丁烯 2.0 1.0
氢化石油树脂
(alcon p-100) 16.0 38.0
高弹体：
SIS 8.0 12.0
总量 100.0 100.0
2
透皮吸收(μg/cm) 25 93
[0177] 如表12所示，表明本发明的制剂(1号检测实施例)具有的依托度酸透皮吸收性是专利文献2生产实施例2中公开的胶带制剂的依托度酸透皮吸收性的约4倍，尽管含有的依托度酸的浓度约为一半。
[0178] 透皮吸收性非常不同的一个原因归因于这样的事实，即，癸二酸二乙酯和聚乙二醇之间的组成比例为1∶3.5，其远离本发明的优选范围(1∶2-2∶1)，换言之，聚乙二醇的含量太高。
[0180] 图1是显示血浆中依托度酸浓度的24小时的随时间-变化的图。
[0181] 图2是显示胶带制剂在佐剂关节炎大鼠模型中的作用的图。
[0182] 图3是显示胶带制剂在啤酒酵母诱发的炎症的大鼠疼痛模型中的作用的图。
[0183] 图4是显示当将胶带制剂施用至无毛大鼠时在血液中的浓度变化的图。
[0184] 图5是显示胶带制剂在角叉菜胶诱发的足垫水肿的大鼠模型中的作用的图。
[0185] 图6是显示在施用胶带制剂后在大鼠腿部肌肉组织中的药物浓度变化的图。
[0186] 图7是显示在施用胶带制剂后在大鼠腹部肌肉组织中的药物浓度变化的图。
[0187] 图8是显示肌肉组织中药物浓度随时间-变化的图，其中反映口服施用和透皮施用的依托度酸之间的差异。
[0188] 图9是显示肌肉组织和血浆中的药物浓度的AUC的图，其中反映口服施用和透皮施用的依托度酸之间的差异。
[0189] 工业适用性
[0190] 通过依托度酸的离子性液体和一些成分改进，本发明的依托度酸胶带制剂具有极佳的透皮吸收性、组织渗透性和适当的黏附性。因此，加速依托度酸向疼痛侵袭部位的组织渗透性，且可以提供有效用于治疗慢性疼痛如慢性类风湿性关节炎、骨关节炎或腰痛(low back pain)等，炎性病如肩关节周炎或腱鞘炎(thecitis)等，颈-肩-臂(cervico-omo-brachial)综合征，手术或外伤疼痛等的DDS制剂。
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