速激肽属于广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统的短肽家族 (Bertrand和Geppetti，Trends Pharmacol.Sci.17：255-259(1996)； Lundberg，Can.J.Physiol.Pharmacol.73：908-914(1995)；Maggi， Gen.Pharmacol.26：911-944(1995)；Regoli等人，Pharmacol.Rev.46 (1994))。它们含有共同的C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。 从外周神经末梢释放的速激肽被认为与神经源性炎症相关，在脊髓/中 枢神经系统内，速激肽在疼痛传递/感觉和一些自主反射和行为中起作 用。三种重要的速激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽 B(NKB)，它们对三种直接神经激肽受体亚型有优先亲和力，分别称 为NK1、NK2和NK3。然而，在克隆受体上的功能性研究表明在3种 速激肽和它们相对应的神经激肽受体之间有强烈的功能交叉相互作用 (Maggi和Schwartz，Trends Pharmacol.Sci.18：351-355(1997))。
在NK1受体结构中的种属差异与种属相关的NK1拮抗剂的效应差 异有关(Maggi，Gen.Pharmacol.26：911-944(1995)；Regoli等人， Pharmacol.Rev.46(4)：551-599(1994))。人类NK1受体与豚鼠和沙鼠 的NK1受体极相似，而与啮齿类的NK1受体明显不同。神经激肽拮抗 剂的发展迄今有一系列的肽化合物，可以预期它们的代谢太不稳定以 至于不能作为药学活性物质使用(Longmore J.等人，DN&P 8(1)：5-23 (1995))。
速激肽与精神分裂症、抑郁症、(压力相关的)焦虑病症、呕吐、 炎性反应、平滑肌收缩和痛觉有关。神经激肽拮抗剂发展的适应症如 呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、内脏痛、 神经源性炎症、哮喘、排尿障碍和伤害感受。尤其是，NK1拮抗剂对 于呕吐和抑郁症有高的治疗潜能，并且NK2拮抗剂在哮喘的治疗中有 高的治疗潜能。NK3拮抗剂似乎在治疗疼痛/炎症(Giardina，G.等人 Exp.Opin.Ther.Patents，10(6)：939-960(2000))和精神分裂症中发 挥作用。
精神分裂症
NK3拮抗剂SR142801(Sanofi)最近表明在精神分裂症患者中有抗 精神病的活性而不影响负性症状(Arvantis，L.ACNP Meeting， December 2001)。NK1受体的激活造成焦虑、压力事件引起P物质(SP) 血浆水平增加，且有报道NK1拮抗剂在几个动物模型中有抗焦虑作 用。来自Merck的NK1拮抗剂，MK-869显示在严重抑郁症有抗抑郁 作用，但是由于较高的安慰剂反应率数据没有得出结论。而且，来自 Glaxo-Welcome的NK1拮抗剂(S)-GR205,171显示增加额皮质内而不 是在纹状体内的多巴胺的释放(Lejeune等人Soc.Neurosci.，November 2001)。因此，假设NK3拮抗剂和NK1拮抗剂联用将有利于对抗精神 分裂症的正性和负性症状。
焦虑症和抑郁症
抑郁症是现代社会最常见的情感障碍之一，具有较高的和仍在增 加的患病率，特别是在青年人群中。目前，估计严重抑郁症(MDD， DSM-IV)的患病率女性为10-25％，男性为5-12％，而在约25％患 者中会复发寿命MDD，没有完全内部发作的恢复和重叠的情绪恶劣 性障碍。抑郁症与其它精神疾病有较高的共同发病率，且尤其是在与 药物及酒精滥用相关的青年人群中。鉴于抑郁症主要影响年龄在18- 44岁之间的人口，也就是最有生产力的人口，很明显，这对于个人、 家庭和整个社会构成高度的负担。
在所有治疗的可能性中，无讨论余地地，使用抗抑郁药治疗是最 有效的。在最近的40年内有大量的抗抑郁药被开发并投放市场。然 而，现有的抗抑郁药中没有一种符合理想药物的所有标准(高治疗和预 防效能、快速起作用、完全满足短期和长期安全性、简单且良好的药 物动力学)或没有副作用，这在一种或其它程度上限制其在所有抑郁患 者群或亚群中的使用。
既然目前或最近不存在抑郁症病因的治疗，且在超过60-70％的 患者中没有抗抑郁药是有效的；那么开发可以防止可用药物缺点的新 抗抑郁药是合乎道理的。
一些研究表明SP与压力相关的焦虑病症有关。中枢注射SP引起 类似经典的“战斗或飞行”反应的心血管反应，此反应的生理学特征 为骨骼肌的血管扩张、肠系膜和肾血流降低。在伤害性刺激或压力后 在啮齿类动物中可见该心血管反应伴发行为反应(Culman和Unger， Can.J.Physiol.Pharmacol.73：885-891(1995))。在小鼠中，中枢关 于NK1激动剂和拮抗剂分别增加焦虑及减去焦虑(Teixeira等人，Eur.J. Pharmacol.311：7-14(1996))。NK1拮抗剂抑制SP(或电击；Ballard 等人，Trends Pharmacol.Sci.17：255-259(2001))诱发的撞打的能力 可对应于此抗抑郁/抗焦虑活性，因为在沙鼠中，撞打对于同种性起着 改变或警告信号的作用。
NK1受体广泛分布于大脑边缘系统和大脑的恐惧处理路径中，包 括扁桃体、海马、隔膜、下丘脑和中脑导水管周围灰质。另外，回应 创伤性或伤害性刺激，P物质在中枢释放，并且P物质相关的神经传 递可以导致或参与焦虑、恐惧和伴发情感障碍例如抑郁和焦虑的情感 紊乱。为支持本观点，在个别脑区域P物质含量的改变可能在回应压 力刺激时观察到(Brodin等人，Neuropeptides 26：253-260(1994))。
中枢注射拟P物质(激动剂)诱发防御性行为和心血管改变，包括 条件性空间移位(Elliott，Exp.Brain.Res.73：354-356(1988))、听觉 的惊恐反应(Krase等人，Behav.Brain.Res.63：81-88(1994))、压力 发声、逃跑行为(Kramer等人，Science 281：1640-1645(1998))和提 升的正迷宫的焦虑(Aguiar和Brandao，Physiol.Behav.60：1183-1186 (1996))。这些化合物不会改变旋转装置的马达性能或协调或在活动笼 内的移动。回应给予已知的抗焦虑药和抗抑郁药，P物质的生物合成 发生了向下的调节(Brodin等人，Neuropeptides 26：253-260(1994)； Shirayama等人，Brain.Res.739：70-78(1996))。类似地，在豚鼠中 枢给予NK1激动剂诱发的发声反应可能被抗抑郁药如丙咪嗪和氟西汀 以及L-733,060，一种NK1拮抗剂所拮抗。这些研究提供的证据表明 阻断中枢NK1受体可以通过类似的抗抑郁药和抗焦虑药抑制心理应激 (Rupniak和Kramer，Trends Pharmacol.Sci.20：1-12(1999))，但没 有现有药物治疗的副反应。
呕吐
恶心和呕吐是癌症化学治疗最令人痛苦的副作用之一。这降低了 生活质量，并引起患者延缓或拒绝潜在的治疗药物(Kris等人，J.Clin. Oncol.，3：1379-1384(1985))。呕吐的发病率、强度和方式由各种因 素决定，如化疗药物、剂量和给药途径。通常地，早期或急性呕吐在 化疗给药后的最初4小时内开始，在4小时-10小时内达到高峰，12 小时-24小时降低。延缓呕吐(化疗后24小时发生并持续至3-5天) 在最“高-催吐性”化学治疗药物(第4和5级，按照Hesketh等人，J. Clin.Oncol.15：103(1997))中观察到。在人类中，这些“高-催吐性” 抗癌治疗，包括顺铂，在＞98％癌症患者中引发急性呕吐，在60-90％ 中引发延缓呕吐。
化疗的动物模型，例如顺铂在白鼬中引发的呕吐(Rudd和 Naylor，Neuropharmacology 33：1607-1608(1994)；Naylor和Rudd， Cancer.Surv.21：117-135(1996))已经成功地提示5-HT3受体拮抗剂 的临场效应。尽管这一发现导致在癌症患者中成功治疗化疗和放射引 起的呕吐，但是5-HT3拮抗剂例如昂丹司琼和格拉司琼(都与或都不与 地塞米松联合使用)可有效控制急性催吐阶段(最初24小时)，而仅能 以极低的效率减缓延缓呕吐(＞24小时)的发展(De Mulder等人， Annualsof Internal Medicine 113：834-840(1990)；Roila，Oncology 50：163-167(1993))。尽管对于防止急性和延缓呕吐有现在的最有效 的这些治疗，但仍旧有50％的患者受延缓呕吐和/或恶心之苦 (Antiemetic Subcommittee，Annals Oncol.9：811-819(1998))。
与5-HT3拮抗剂相反，NK1拮抗剂例如CP-99,994(Piedimonte等 人，L.Pharmacol.Exp.Ther.266：270-273(1993))和阿瑞吡坦(也称 为MK-869或L-754,030；Kramer等人，Science 281：1640-1645 (1998)；Rupniak和Kramer，Trends Pharmacol.Sci.20：1-12(1999)) 现在已证明在动物中不仅抑制顺铂引起的呕吐的急性而且抑制延缓阶 段(Rudd等人，Br.J.Pharmacol.119：931-936(1996)；Tattersall等 人，Neuropharmacology 39：652-663(2000))。在人类中在没有伴随 治疗下，NK1拮抗剂也被证明减少延缓呕吐(Cocquyt等人，Eur.J. Cancer 37：835-842(2001)；Navari等人，N.Engl.L.Med.340：190- 195(1999))。而且，当与地塞米松和5-HT3拮抗剂一同给药时，已证 明NK1拮抗剂(例如MK-869和CJ-11,974，也称为依洛匹坦(Ezlopitant)) 在防止急性呕吐方面产生相加作用(Campos等人，J.Clin.Oncol.19： 1759-1767(2001)；Hesketh等人，Clin.Oncol.17：338-343(1999))。
在调节呕吐中，中枢神经激肽NK1受体发挥重要作用。NK1拮抗 剂有抗多种催吐刺激的活性(Watson等人，Br.J.Pharmacol.115：84- 94(1995)；Tattersall等人，Neuropharmacol.35：1121-1129(1996)； Megens等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.302：696-709(2002))。研究 表明这些化合物通过阻断孤束核内的中枢NK1-受体。除NK1的拮抗 作用外，CNS渗透是这些化合物抗呕吐活性的一个必要条件。在白鼬 中洛哌丁胺引起的呕吐可能被用作快速且可靠的检视模型，用于NK1 拮抗剂的抗呕吐活性。在治疗顺铂引起的呕吐的急性和延缓阶段进一 步评估它们的治疗值已在已建立的白鼬模型中被证明(Rudd等人，Br.J. Pharmacol.119：931-936(1994))。此模型研究了在使用顺铂后的‘急 性’和‘延缓性’呕吐，并且已确认其对于5-HT3受体拮抗剂、糖皮 质激素(Sam等人，Eur.J.Pharmacol.417：231-237(2001))和其它药 理学激发的敏感性。有人认为不可能，将来的任何抗呕吐药可发现临 床接受性，除非成功地治疗呕吐的‘急性’和‘延缓性’呕吐。
内脏痛和肠易激综合征(IBS)
内脏感觉是指起源于内脏(心脏、肺、胃肠道、肝胆道和生殖泌尿 道)的所有感觉信箱，并且是传至中枢神经系统导致有意思的知觉。通 过结状神经节的迷走神经和通过背侧根神经节(DRG)的主要交感传入 神经以及背角的二级神经元都是作为最初的通道，内脏感觉信息沿此 传输至脑干及内脏躯体皮层。内脏疼痛可以是由瘤形成的过程(例如胰 腺癌)、炎症(例如胆囊炎、腹膜炎)、局部缺血和机械性梗阻(例如尿路 结石)所引起。
与器质性功能紊乱(尤其是内脏癌症)相关的内脏疼痛的药物治疗 的主要依据仍旧集中在阿片制剂上。
现有的证据显示非器质性内脏功能紊乱如肠易激综合征(IBS)、非 心脏性胸痛(NCCP)和慢性骨盆病，可以起源于“内脏痛觉过敏”状态。 后者被定义为一种状态，在该状态下，由于疼痛阈值降低，生理学的 非疼痛性内脏刺激(例如肠膨胀)引起的有意识的疼痛知觉。内脏痛觉 过敏可以反映一种内内脏感觉通道内的神经突触的膜去极化阈值的永 久性发炎后再复原的状态。最初的炎症可以发生在末梢(例如感染性胃 肠炎)或在内脏感觉信息的整合位点(背角的神经源性)。SP和降钙素 基因相关肽(CGRP)已被证明在神经源性炎症中作为促炎症反应神经 肽。
内脏痛觉过敏目前被认为是治疗功能性肠疾病的药物开发的主要 目的之一，上述疾病在15-25％的西方人群中发生。就医疗护理花费、 处分花费和absenteism而言，它们构成了一个巨大的社会-经济问 题。现有的治疗方法包括解痉药(IBS和NCCP)、促蠕动剂(例如便秘 -IBS中的tegasorod)、缓泻药(便秘-IBS)和洛哌丁胺(腹泻-IBS)等。 这些方法中没有一种被证明是非常有效的，尤其是在治疗疼痛中。在 疼痛占主要的IBS中，低剂量三环类抗抑郁药和SSRI被用于治疗内 脏痛觉过敏，而这两类化合物都被视为作用在结肠通过。在本领域内 的持续研究已经鉴定多种在内脏痛觉过敏内用作药物开发的分子靶 向。这些包括NK受体、CGRP受体、5-HT3受体、谷氨酸受体和κ阿 片受体。理想地，“内脏止痛化合物”应阻止升高的感觉从内脏到CNS 的传递，而不影响胃肠道关于推进蠕动活性、吸收和分泌和感觉的正 常生理自体调节。有强有力的证据连接速激肽与内脏伤害性信号系 统。关于内脏疼痛和内脏痛觉过敏中NK1、NK2和NK3受体的作用， 大量临床前刊物指出NK1、NK2和NK3受体在不同发炎过敏症啮齿类 模型之间的矛盾。最近，Kamp等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.299： 105-113(2001)建议组合的神经激肽受体拮抗剂比选择的神经激肽受体 拮抗剂更有活性。P物质和NK1、NK2和NK3受体在临床疼痛状态中 增加，包括内脏疼痛状态(Lee等人，Gastroenterol.118：A846(2000))。 由于最近NK1受体拮抗剂在人类疼痛试验中作为止痛剂失败 (Goldstein等人，Clin.Pharm.Ther.67：419-426(2000))，拮抗剂的 组合是必要的以发挥明显的临床效应。NK3受体拮抗剂是抗痛觉过敏 剂(Julia等人，Gastroenterol.116：1124-1131(1999))；J.Pharmacol.Exp. Ther.299：105-113(2001))。近来，在由伤害性和非伤害性传入信号 介导的内脏痛觉过敏中，已证明在脊柱中涉及NK1和NK3受体，而不 是NK2受体(Gaudreau & Ploudre，Neurosci.Lett.351：59-62(2003)。 因此，联合NK1-2-3拮抗的活性可以代表有价值的用于开发新型内脏痛 觉过敏治疗的治疗靶向。
内脏疼痛的NK1受体的作用在合理数量的临床前出版物中公布。 在动物模型中使用NK1受体敲除的小鼠和NK1拮抗剂，不同的群组证 明在痛觉过敏和内脏而不是在躯体中发挥重要作用。NK1受体和P物 质的分布有利于在内脏而不是在躯体中发挥重要作用。实际上超过80 ％的内脏初级传入含P物质，而只有25％的皮肤传入。NK1受体也牵 涉胃肠蠕动(Tonini等人，Gastroenterol.120：938-945(2001)；Okano 等人，J.Phannacol.Exp.Ther.298：559-564(2001))。因为在胃肠道 蠕动及疼痛中的双重作用，NK1拮抗剂被视为在IBS患者中有潜在改 善症状的作用。
尿失禁
急性尿失禁由膀胱或逼尿肌反射亢进(“应激性膀胱”)引起。此 反射亢进是指伸出脊髓的膀胱感觉传入C-纤维兴奋性过度。C-纤维兴 奋性过度的起源是多因子的，但是发生在例如膀胱感染和膀胱壁长期 膨胀(例如良性前列腺肥大，BPH)后。因此，治疗应针对降低神经元 过度兴奋性。对于用抗胆碱能药物的传统治疗难治的逼尿肌反射亢 进，膀胱内滴注vanilloids(例如辣椒碱)导致长期有利的效应。类似于 动物研究，vanilloids的作用通过感觉神经末梢的神经毒性作用介导。 在人类膀胱中，内皮下的感觉神经含推进逼尿肌反射亢进的速激肽。 后者宣称在脊柱中对膀胱反射亢进起作用。因此，中枢作用的NH1/末 梢作用的NK2拮抗剂是优选用于治疗逼尿肌反射亢进。有趣的是，激 活NK2受体增加Sertoli细胞中芳香酶的活性。NK2受体拮抗剂降低 小鼠血清睾酮水平，并且这在BPH治疗中可以有治疗重要性。
现有技术背景
含有被哌啶基或吡咯烷基部分取代的哌啶基部分的化合物公开在 WO97/24324(1997年7月10日)、WO 97/24350(1997年7月10日) 和WO97/24356(1997年7月10日)中，都是Janssen Pharmaceutica N.V. 的专利，用作P物质(神经激肽)拮抗剂。包含取代的二氮杂螺[4.5]癸 基部分的化合物公开在F.Hoffinann-La Roche AG的WO01/94346 (2001年12月13日)中，用作神经激肽受体拮抗剂。
本发明化合物在结构上不同于现有技术中的化合物，不同之处在 于，本发明化合物都包含被二氮杂-螺-[4.5]-癸基取代的哌啶基，以及 它们作为有治疗价值的有效的、口服和中枢活性神经激肽拮抗剂的改 善的能力，尤其是用于治疗和/或预防精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑 郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼 痛，特别是内脏和神经病性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、COPD 和排尿障碍例如尿失禁。
发明描述
本发明涉及通式(I)所示新的取代的二氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物

其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其 前药，其中：
R2是Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)烷基、Het1或Het1-烷基；
X是共价键或式-O-、-S-或-NR3-的二价基团；
Q是O或NR3；
每个R3彼此独立地为氢或烷基；
R1选自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；
n是等于0、1或2的整数；
m是等于1或2的整数，条件是如果m是2，则n是1；
Z是共价键或式-CH2-或＞C(＝O)的二价基团；
j、k、p、q是彼此独立地等于0、1、2、3或4的整数；条件是(j+k) 和(p+q)分别等于3或4，并且条件是，当(j+k)等于3时，则(p+q)等 于4；或者当(j+k)等于4时，则(p+q)等于3；
T是在相对于N-原子的α位的＝O；或者两个相邻的基团T可一起形成 式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团；并且t是等于0、1或2的整数；
每个Alk彼此独立地代表共价键；具有1-6个碳原子的二价直链或 支链饱和或不饱和烃基；或具有3-6个碳原子的环状饱和或不饱和 烃基；每一所述基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、 卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代；
Y是共价键或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基团， 其中R是H、CN或硝基；
L选自氢、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基、烷 氧基羰基、一-和二(烷基)氨基、一-和二(烷氧基羰基)氨基、一-和二(烷 基羰基)氨基、一-和二(Ar3)氨基、一-和二(Ar3烷基)氨基、一-和二(Het2) 氨基、一-和二(Het2烷基)氨基、烷基硫基、降冰片烷基、金刚烷基、 三环十一烷基、Ar3、Ar3-氧基、Ar3羰基、Het2、Het-氧基、Het2羰 基和一-和二(Het2羰基)氨基；
Ar1是苯基，所述苯基任选被1、2或3个分别彼此独立地选自下列的 取代基取代：卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；
Ar2是萘基或苯基，每一所述基团分别任选被1、2或3个分别彼此独 立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氨基、一-和二(烷基)氨基、 氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和一-和二 (烷基)氨基羰基；
Ar3是萘基或苯基，每一所述基团分别任选被1、2或3个分别彼此独 立地选自下列的取代基取代：烷氧基、烷基羰基氨基、甲磺酰基、Ar1 羰基氧基烷基、Ar1烷氧基羰基、Ar1烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、 吡啶基、吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吗啉基 羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；
Het1是选自下列的单环杂环基：吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、 噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基和哒嗪基；或选自下列的二环杂环基：喹啉基、喹喔啉基、吲 哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并 异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基和色烯基；其中每一单 环和二环杂环基可任选在任何原子上被一个或多个分别彼此独立地选 自卤素、氧代基和烷基的基团取代；
Het2是选自下列的单环杂环基：吡咯烷基、二氢-2H-吡喃基、吡喃基、 二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吡唑烷基、 哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢 呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、二噁唑基、噁唑 烷基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、1H-吡啶 基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和四唑基；或选自下列的二环 杂环基：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、八氢-苯并[1，4]二氧杂环己 烯、八二环庚基、苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚 基、色满基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噁唑基、苯并 二氧杂环戊烯基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并 异噻唑基、苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基或苯并噻吩基；其中每一 单环和二环杂环基可任选在任何原子上被一个或多个选自下列的基团 取代：Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、卤素、羟基、烷基、哌啶基、 吡咯基、噻吩基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、Ar1羰基、一-和二(烷 基)氨基烷基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；
烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原 子的环状饱和烃基；每一烃基任选在一个或多个碳原子上被一个或多 个选自下列的基团取代：苯基、卤素、三卤代甲基、氨基羰基、甲基、 乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氰基、氧代基、羟基、甲酰基和氨基； 且
烯基是具有1-6个碳原子并且具有一个或多个不饱和键的直链或支 链不饱和烃基；或具有3-6个碳原子并且具有一个或多个不饱和键 的环状不饱和烃基；每一烃基任选在一个或多个碳原子上被一个或多 个选自下列的基团取代：苯基、卤素、氰基、氧代基、羟基、甲酰基 和氨基。
更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、 其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中：
R2是Ar2；
X是共价键；
Q是O；
R1是Ar1-烷基；
n是等于1的整数；
m是等于1的整数；
Z是共价键；
j、k、p、q是彼此独立地等于1和2的整数；条件是(j+k)和(p+q)分 别等于3或4，并且条件是，当(j+k)等于3时，则(p+q)等于4；或者 当(j+k)等于4时，则(p+q)等于3；
T是在相对于N-原子的α位的＝O；或者两个相邻的基团T可一起形成 式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团；并且t是等于0、1或2的整数；
每个Alk彼此独立地代表共价键；具有1-6个碳原子的二价直链饱 和烃基；
Y是共价键或式-C(＝O)-或-SO2-的二价基团；
L选自氢、烷基、烷氧基、Ar3和Het2；
Ar1是苯基；
Ar2是被2个烷基取代的苯基；
Ar3是苯基，所述苯基任选被一个选自烷基和卤素的取代基取代；
Het2是选自下列的单环杂环基：四氢呋喃基、呋喃基和噻吩基；
烷基是具有1-6个碳原子的直链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环 状饱和烃基；每一烃基任选在一个或多个碳原子上被一个或多个选自 卤素的基团取代。
更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、 其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中螺部分具有一 个下列化学式(f1)-(f12)，其中所有变量如式(I)中所定义，并且“a” 是指式(I)的哌啶基部分，并且“b”是指式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分：


更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、 其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中螺部分具有式 (f1)(其中j和k分别等于2，p等于1，且q等于2)、f(6)(其中j等 于1，k等于3，m等于3，且n等于0)和f(11)(其中j等于1，k等 于2，且m和n分别等于2)。
更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、 其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中R1是Ar1甲 基，并且连接在2-位上，或者R1是Ar1，并且连接在3-位上，如式(I) 化合物的下列式所举例说明，其中m和n等于1，且Ar是未取代的 苯基。优选地，Ar1甲基是苄基。

更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、 其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中R2-X-C(＝Q)- 部分是3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、 其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中m和n都等 于1。
更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、 其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中Y是-C(＝O)-。
更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、 其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中Alk是共价键 或-CH2-。
更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、 其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中L选自环丙 基、苯基、四氢呋喃基、呋喃基和噻吩基。
更特别地，本发明涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、 其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中所述化合物是 如在本申请中，特别是在本申请任一表1-5中描述的具有化合物编 号16、8、31、27、30、24和15的化合物。
在本申请上下文中，烷基定义为具有1-6个碳原子的单价直链 或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1- 二甲基乙基、戊基、己基；烷基还定义为具有3-6个碳原子的单价 环状饱和烃基，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。 烷基的定义还包括任选在一个或多个碳原子上被一个或多个下列基团 取代的烷基：苯基、卤素、氰基、氧代基、羟基、甲酰基和氨基，例 如羟基烷基，特别是羟基甲基和羟基乙基，以及全卤代烷基，特别是 二氟甲基和三氟甲基。
在本申请上下文中，烯基定义为具有1-6个碳原子并且具有一 个或多个不饱和键的单价直链或支链不饱和烃基，例如甲烯基、乙烯 基、丙烯基、丁烯基、1-甲基丙烯基、1，1-二甲基乙烯基、戊烯基和 己烯基；烯基还定义为具有3-6个碳原子并且具有一个或多个不饱 和键的单价环状不饱和烃基，例如环丙烯基、甲基-环丙烯基、环丁烯 基、环戊烯基和环己烯基。烯基的定义还包括任选在一个或多个碳原 子上被一个或多个下列基团取代的烯基：苯基、卤素、氰基、氧代基、 羟基、甲酰基和氨基，例如羟基烯基，特别是羟基乙烯基和羟基乙基， 以及全卤代烷基，特别是二氟甲基和三氟甲基。
在本申请上下文中，卤素是指氟、氯、溴和碘。
在本申请上下文中，“本发明化合物”是指通式(I)化合物、其可 药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。
在本申请上下文中，尤其是在式(I)的Alka-Y-Alkb部分中，当所 述部分的两个或多个连续构成单位表示共价键时，则是表示一个共价 键。例如，当Alka和Y都表示共价键，并且Alkb是-CH2-时，则 Alka-Y-Alkb部分表示-CH2-。类似地，如果Alka、Y和Alkb分别表示 共价键，且L表示H，则Alka-Y-Alkb-L部分表示-H。
可药用盐定义为包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸 加成盐形式。所说的盐可以通过式(I)化合物的碱形式与适宜的酸处理 获得，例如无机酸，如氢卤酸，尤其是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和 磷酸；有机酸，例如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙 二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、 乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环乙烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水 杨酸和双羟萘酸。
含酸性质子的式(I)化合物也可以通过用适宜的有机和无机碱处理 转化为其治疗活性的非毒性金属或胺加成盐形式。例如，适宜的碱盐 形式包含铵盐、碱金属和碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐， 有机碱盐，便如已二苄胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、哈胺盐，和氨基酸 盐，例如精氨酸和赖氨酸。
相反地，所说的盐形式可以通过适宜的碱或酸处理转化为游离形 式。
在本申请上下文中使用的术语加成盐也包括式(I)化合物和其盐可 以形成的溶剂化物。例如，这些溶剂化物是水化物和醇化物。
式(I)化合物的N-氧化物形式意味着包含那些化合物式(I)化合物， 其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物，特别是其中一个或 多个叔氮(例如哌嗪基或哌啶基)是N-氧化的那些N-氧化物。该N- 氧化物可通过技术人员不需任何发明技艺很容易地得到，并且很明显 是根据式(I)化合物的替代物，因为这些化合物被代谢，在人体内摄取 后被氧化形成。众所周知，氧化通常是药物代谢的第一步 (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry， 1977，p.70-75)。众所周知，化合物的代谢产物形式也能被给予人类 来代替药物本身，有同样的效应。
本发明化合物具有至少2个可氧化的氮原子(叔胺部分)。因此 N-氧化物很有可能在人类代谢中形成。
用本领域已知的将三价氮原子转换为其N-氧化物形式的方法，化 合物式(I)可以转化为相应N-氧化物形式。所说的N-氧化反应通常可 以通过起始原料式(I)和适宜有机或无机过氧化物反应来操作。适宜的 无机过氧化物包括例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例 如过氧化钠、过氧化钾；适宜的有机过氧化物包含过氧酸如苯过氧酸 或卤代苯过氧酸，例如3-氯苯过甲酸，过氧链烷酸，例如过乙酸，烷 基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水，低级链烷 醇类例如乙醇等，烃类例如甲苯，酮类例如2-丁酮，卤代烃例如二氯 甲烷，和这些溶剂的混合物。
在上文中使用的术语“立体化学异构形式”定义为化合物式(I)可具 有的所有可能的异构形式。除非另有说明或指明，化合物的化学名称 是指具有该名称的所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合 物含基本分子结构的所有非对映体和对映体。更特别地，立体中心可 以有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代物可以有顺 式-或反式-构型。含双键的化合物在所说的双键处可能有E或Z-立体 化学。式(I)化合物的立体化学异构体形式明显地包括在本发明的范围 之内。
根据CAS命名常规，当一个分子中存在两个已知的绝对构型的 立体中心时，将R或S标记命名(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则) 至最低-编号的手性中心，即参考中心。R*和S*各代表光学上纯的未 确定的绝对构型的立体中心。如果使用“α”和“β”：在最小环数的环系 中，在不对称碳原子上的最高优先取代基的的位置，永远是环系决定 的平均面的“α”位置。相对于参考原子上的最高优先取代基的位置， 环系(式(I)化合物中的氢原子)中在其它不对称碳原子上的最高优先取 代基的位置，如果是在环系决定的平均面同侧则称为“α”，或者如果 是在环系决定的平均面的另一侧则是“β”。
式(I)化合物和一些中间体化合物在它们的结构中有至少两个立体 中心。
本发明也包含根据本发明的有药理学活性的化合物的衍生化合物 (通常称为“前药”)，该衍生化合物在体内分解为本发明化合物。前 药通常(而不是总是)在靶向受体的效能低于它们分解成的化合物。 当期望的化合物有使其给药困难或无效的化学或物理性质时，前药尤 其有用。例如，期望的化合物可能仅溶解度不好，它不容易通过粘膜 上皮转运，或者它可能有较短的血浆半衰期。关于前药的进一步计论 可见Stella，V.J.等人，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985， pp.112-176，和Drugs，1985，29，pp.455-473。
根据本发明的药理学活性化合物的前药形式通常是含酯化或酰胺 化酸性基团的式(I)化合物，其可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构 体形式和其N-氧化形式。这类酯化的酸性基团是式-COORx所示基团， 其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或下面的基团之一：

酰胺化的基团包括式-CONRyRz所示基团，其中Ry是H、C1-6烷基、 苯基或苄基，并且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。根据本发 明的含有氨基的化合物可以用酮或醛如甲醛衍生而形成曼尼希碱。此 碱在水溶液中以一级动力学水解。
下述方法中制备的式(I)化合物可以合成对映体的外消旋混合物形 式，其可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。通过与适宜的手性酸 反应，式(I)外消旋化合物可以转化为相应的非对映体盐的形式。随后 通过例如选择性或分步结晶将所说的非对映体盐形式分离，并且通过 碱从其释出对映体。分离化合物式(I)对映体形式的替代方法是使用手 性固定相的液相色谱法。所说的纯立体化学异构形式也可以从适宜起 始原料的相应的纯立体化学异构形式衍生而来，条件是反应立体特异 性地发生。优选地，如果需要特定立体异构体，所述化合物可通过立 体特异性制备方法合成。这些方法适宜使用对映体纯的起始原料。
药理学
P物质与其它速激肽涉及多种生物活动例如疼痛传递(伤害感 受)、神经源性炎症、平滑肌收缩、血浆蛋白外渗、血管舒张、肥大细 胞脱粒以及免疫系统活化。有多种疾病被认为是通过神经激肽受体， 特别是NK1受体的活化而引起的，同时在特定细胞例如胃肠道中的神 经元从、无髓鞘原发感觉输入神经元、交感和拟交感神经元和非神经 元细胞类型中过量释放P物质和其它神经激肽(DN&P 8(1)：5-23(1995) 和Longmore J.等人，“Neurokinin Receptors”Pharmacological Reviews 46(4)：551-599(1994))。
本发明的化合物是神经激肽介导的效应的有效抑制剂，尤其是那 些通过NK1、NK2和NK3受体介导的效应，并且被称为神经激肽拮抗 剂，特别是P物质拮抗剂，在体外通过拮抗P物质引起的猪冠状动脉 舒张证明。本化合物与人、豚鼠和沙鼠神经激肽受体的亲和力在体外 也可以使用3H-P物质作为放射性配体在受体结合试验中测定。待测 化合物在体内也显示了P物质的拮抗活性，并且可由例如拮抗P物质 在豚鼠内引起的血浆外渗，或在白鼬中拮抗药物引起的呕吐所证明 (Watson等人，Br.J.Pharmacol.115：84-94(1995)。
由于它们通过阻断神经激肽受体来拮抗速激肽作用的能力，尤其 是通过阻断NK1、NK2和NK3受体，本发明化合物作为药物是有用的， 特别是在预防和治疗速激肽介导的病症。尤其是本发明化合物在预防 和治疗速激肽介导的病症可作为口服活性、中枢渗透的药物。
更特别地，已经发现一些化合物表现出联合的NK1/NK2拮抗活 性、联合的NK1/NK3拮抗活性或联合的NK1/NK2/NK3拮抗活性，这 可从试验部分的表中看出。
因此，本发明涉及用作药物的通式(I)化合物、其可药用酸或碱加 成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。
本发明也涉及通式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化 学异构形式、其N-氧化物形式及其前药在制备用于预防或治疗速激肽 介导的病症的药物中的应用。
本发明化合物可用于治疗CNS障碍，尤其是情感分裂性精神障 碍、抑郁症、焦虑症、应激相关的障碍、睡眠障碍、认知障碍、人格 障碍、情感性功能障碍、进食障碍、神经变性疾病、上瘾障碍、心境 障碍、性功能障碍、疼痛和其它CNS相关的状态；炎症；变应性病 症；呕吐；胃肠道病症，特别是肠易激综合征(IBS)；皮肤病症；血 管痉挛疾病；纤维化和胶原性疾病；与免疫增强或抑制相关的疾病以 及风湿性疾病和体重控制。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防由各种原因引起的情感 分裂性精神障碍，包括躁狂型、抑郁型或混合型情感分裂性精神障碍； 偏执妄想、错乱、紧张、未分化和残余型精神分裂症；精神分裂症样 精神障碍；情感分裂性精神障碍；妄想性精神障碍；短时精神障碍； 分享性精神障碍；物质引发的精神障碍和其它无特别指定的精神障 碍。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防抑郁包括但不限于严重 的抑郁症包括双相抑郁；单相抑郁；伴或不伴精神病特征、紧张性精 神症特征、忧郁症特征、产后开始的非典型特征和在复发时有或无季 节模式的单一或复发性抑郁发作。包括在术语“严重的抑郁性障碍”中 的其它心境障碍包括早或晚发作的情绪角劣性有或无非典型牲特征、 I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环情感性精神障碍、 复发性短时抑郁症、混合型情感障碍、功能性抑郁、外伤后应激障碍 和社交恐惧症；早或晚发作的阿尔茨海默氏型痴呆，伴情感低落；伴 情感低的血管性痴呆；物质引起的心境障碍如情感低落包括酒精、 苯丙胺、可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片类、苯环利定、镇静药、催 眠药、抗焦虑剂和其它物质；抑郁型的情感分裂性精神障碍；和适应 障碍伴抑郁心境。严重的抑郁性障碍也可以由一般的健康条件引起， 包括但不限于，心肌梗塞、糖尿病或流产等。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防焦虑症，包括但不限于 恐慌发作；广场恐怖；不伴广场恐怖的惊恐性障碍；立场恐怖无恐怖 性病症史；特异恐惧；社交恐惧；强制性障碍；外伤后应激障碍；急 性应激障碍；泛化性焦虑症；一般健康情况引起的焦虑障碍；物质引 发的焦虑症以及无特别指定的焦虑症。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防与抑郁和/或焦虑相关的 应激相关障碍，包括但不限于急性应激反应；适应失调，如短暂抑郁 反应、长期抑郁反应、混合型焦虑和抑郁反应、显著干扰其它情绪的 适应失调、显著干扰其它行为的适应失调、混合干扰情绪和行为的适 应失调、有其它特定显著症状的适应失调；以及对严重压力的其它反 应。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防睡眠障碍，包括但不限 于作为主要的睡眠障碍的dysomnia和/或深眠状态；失眠；睡眠性呼 吸暂停；发作性睡眠；昼夜节律紊乱；与其它精神障碍相关的睡眠障 碍；由一般的健康条件引发的睡眠障碍；以及物质引发的睡眠障碍。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防认知障碍，包括但不限 于痴呆；健忘症和非其它牧民性认知障碍，尤其是由退化性障碍、损 伤、创伤、感染、血管病症、毒素、缺氧、维生素缺乏或内分泌障碍 引起的痴呆；早或晚发作的阿尔茨海默氏痴呆，伴情感低落；AIDS 相关的痴呆或由下列原因引起的健忘症：酒精或硫胺缺乏、由单纯性 疱疹和其它边缘系脑炎引起的双侧颞叶损伤、缺氧/低血糖/重症惊厥 及手术后引起的神经元损失、退化障碍、血管疾病或室III周围的病 理的其它原因。而且，本发明化合物在没有认知和/或记忆缺失的健康 人群中也用于记忆和/或认知增强。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防人格障碍，包括但不限 于偏执型人格障碍、精神分裂样人格障碍、精神分裂型人格障碍、反 社会性人格障碍、边缘型人格障碍、表演样人格障碍、自恋性人格障 碍、回避型人格障碍、依赖性人格障碍、强迫强制型人格障碍和其它 无特别指定的人格障碍。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防进食障碍，包括神经性 厌食症、非典型的神经性厌食症、神经性贪食症、非典型的神经性贪 食症；与其它心理干扰相关的过度进食；与其它心理干扰相关的呕吐； 和未指定的进食障碍。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防神经变性疾病，包括但 不限于阿尔茨海默氏症；亨廷顿舞蹈病；Creutzfeld-Jacob症；Pick 氏症；脱髓鞘障碍，如多发性硬化症和ALS；其它神经病和神经痛； 多发性硬化症；肌萎缩性侧索硬化；中风和头部创伤。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防上瘾障碍，包括但不限 于伴或不伴生理依赖性的物质依赖或滥用，特别是其中特质是酒精、 苯丙胺、类苯丙胺物质、咖啡因、可卡因、迷幻剂、吸入剂、烟碱、 阿片类(如大麻、海洛因和吗啡)、苯环利定、类苯环利定物质、镇 静催眠药、苯二氮杂和/或其它物质，尤其是用于治疗戒断上述物质 和酒精脱瘾性谵妄。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防心境障碍，特别是由酒 精、苯丙胺、咖啡因、可卡因、迷幻剂、吸入剂、烟碱、阿片类、苯 环利定、镇静药、催眠药、抗焦虑剂和其它物质引起的心境障碍。
特别地，本发明化合物用于治疗或预防性功能障碍，包括但不限 于性欲障碍、性唤起障碍、性欲高潮障碍、性交痛障碍；由一般健康 起的性功能障碍；物质引发的性功能障碍和其它无特别指定的性功能 障碍。
特别地，本发明化合物用于治疗或预防疼痛，包括但不限于创伤 性疼痛如术后痛；创伤性撕脱疼痛如臂丛；慢性疼痛如胰腺炎引发的 慢性疼痛或关节炎疼痛如发生在骨-类风湿性或银屑病性关节炎；神经 性疼痛如疱疹后神经痛、三叉神经痛、节段性或肋间神经痛、纤维肌 痛、灼痛、周围神经病、糖尿病性神经病变、化疗引发的神经病变、 AIDS相关的神病变、枕神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、 交感反射性营养不良和肢痛；各种形式的头痛例如偏头痛、急性或慢 性紧张性头痛、颞下颌疼痛、上颌窦疼痛和从集性头痛；牙痛；癌痛； 内脏痛；胃肠痛；神经受压性痛；运动伤害痛；痛经；月经痛；脑膜 炎蛛网膜炎；肌肉骨骼痛；腰痛如脊柱狭窄、脱盘、坐骨神经痛、咽 峡炎、关节强直性脊椎炎；痛风；灼伤；瘢痕痛；瘙痒；丘脑痛如中 风后的丘脑痛。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防下列其它CNS-相关的 病症：运动不能、运动不能-僵硬综合征、运动障碍和药物治闻引起的 帕金森氏症、抽动秽语综合征及其症状、震颤、舞蹈病、肌陈挛、抽 搐和张力障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、帕金森氏病、 药物引发的帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、 多系统萎缩症、皮质延髓变性、帕金森-ALS痴呆并发症和基底神经 节钙化、在痴呆和智能发育迟缓中的行为障碍和行为素乱，包括坐立 不安和精神激动、锥体束外的运动失调、唐氏综合征和静坐不能。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防炎症，包括但不限于在 哮喘、流行性感冒、慢性支气管炎和类风湿性关节炎中的炎性病症； 在胃肠道中的炎性病症，如但不限于局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、 炎性肠病和非甾体抗炎药引起的损伤；皮肤的炎性状态如疱疹和湿 疹；膀胱的炎性状态如膀胱炎和尿失禁；以及眼和牙齿的炎症及胰腺 炎，尤其是慢性和急性胰腺炎。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防变应性病症，包括但不 限于皮肤的变应性病症例如但不限于荨麻疹；以及所道的变应性病症 例如但不限于鼻炎。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防呕吐，即恶心、干呕和 呕吐，包括但不限于急性呕吐、延缓性呕吐和预期性呕吐；由药物如 癌症化疗药物引发的呕吐如烷化剂，例如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫 司汀和苯丁酸氮芥；细胞毒抗生素，例如放线菌素D、多柔比星、丝 裂霉素C和博来霉素；抗代谢剂，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿 嘧啶；长春碱类，例如依托泊苷、长春碱和长春新碱；以及其它药物 中顺铂、达卡巴嗪、丙卡巴肼和羟基脲；和其联用；辐射病；放谢治 疗，如在癌症的治疗中；毒药；毒素如由代谢性疾病或感染如胃炎， 或细菌性或病毒性胃肠道感染期间释放的毒素；妊娠；前庭病症，如 运动病、眩晕、头晕和梅尼尔氏病；术后的疾病；胃肠梗阻；胃肠蠕 动降低；内脏痛，如心肌梗塞和肠腹膜炎；偏头痛；颅内压升高；颅 内压降低(如高山症)；麻醉性镇痛剂，如吗啡；胃-食管返流性疾病； 酸性消化不良；食物或饮食吃喝过度；胃酸过多；酸胃；反酸/反胃； 胃灼热，如发作性胃灼热、夜间性胃灼热和食物诱发的胃灼热；以及 消化不良。
特别地，本发明化合物可用于治疗或预防胃肠道病症，包括但不 限于肠易激综合征(IBS)，皮肤病症如牛皮癣、瘙痒和晒伤；血管痉 挛疾病如心绞痛、血管性头痛和Reynaud氏症，大脑局如蛛网膜下腔 出血后的脑血管痉挛；纤维化和胶原性疾病如硬皮病和嗜酸性细胞片 吸虫病；与免疫增强或抑制相关的疾病如系统性红斑狼疮和风湿性冷 热病如纤维织炎；咳嗽；以及体重控制，包括肥胖。
更特别地，本发明化合物也用于制备用于治疗和/或预防精神分裂 症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先 兆子痫、伤害感受、疼痛，特别是内脏和神经病性疼痛、胰腺炎、神 经源性炎症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍例如尿失 禁。
本发明也涉及治疗和/或预防下列病症的方法：精神分裂症、呕吐、 焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤 害感受、疼痛，特别是内脏和神经病性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、 哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障碍例如尿失禁，包含给予 需要此给药的人有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物，其可药 用酸或碱加成盐，其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。
本发明也涉及药物组合物，其中包含可药用载体和作为活性组分 的治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物、其可药用酸或碱 加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。
本发明化合物，尤其是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其 立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，或者其任何亚组或组 合可以按配方制成各种用于给药目的的药物制剂。可以例证的适宜组 合物是通常用于全身性给予药物的全部组合物。为制备本发明的药物 组合物，特定化合物的有效量，任选加成盐形式，作为活性组分与可 药用载体密切混合，其载体可以依据期望给药的制剂形式而采用各种 形式。这些药物组合物在适宜的单一剂型中是期望的，尤其是，口服、 经直肠、经皮、经注射或经吸入给药。例如，在口服制剂中制备组合 物，关于口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂，可 用任何常用的药物介质例如水、乙二醇、油脂、醇等；关于粉剂、丸 剂、胶囊剂和片剂，固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、 粘合剂、崩解剂等。因为其易于给药，片剂和胶囊剂代表最便利的口 服剂量单位形式，在该型中明显是使用固体药物载体。对于胃肠外用 组合物，载体通常包含无菌水，至少大部分无菌水，虽然可包括其它 成分，以例如增加溶解度。用于注射的溶液，例如，可用于制备的载 体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合溶液。还可 以制备注射悬浮液，其中可使用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括 用于在临用之前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。在适用于透 皮给药的组合物中，载体任选包含渗透促进剂和/或适宜的润湿剂，任 选与适宜的小比例的不给皮肤带来显著有害作用的添加剂联合使用。 所述添加剂可促进给药至皮肤和/或可有助于制备需要的组合物。组合 物可以通过各种途径给药，例如作为透皮贴剂、作为点剂、作为软膏 给药。
特别适宜将上述药物组合物制成单位剂型供给药方便和剂量均匀 度。此处使用的单位剂型是指合适作为单位剂量的个体分散的单位， 各单位含有预设量的活性组分，其经计算与所需的药物载体产生所要 的治疗效应。这种单位剂型的实例是片剂(包括刻痕和包衣片)、胶 囊剂、丸剂、粉末包装、糯米纸囊剂、栓剂、注射液和悬浮液等，和 其分离的多重份。
因为本发明化合物是口服有效的、主要中枢活性的NK1、 NK1/NK2、NK1/NK3和NK1/NK2/NK3拮抗剂，包含所述化合物的药物 组合物对于口服给药来说是特别有利的。
合成
本发明化合物一般可通过连续步骤制得，每一所述步骤都是本领 域技术人员已知的。
式(Ia)的最终化合物是通过用式(III)的中间体化合物将式(II)的中 间体化合物进行还原N-烷基化而方便地制得的。所述还原N-烷基化 可在反应惰性溶剂例如二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中，并且在 合适的还原剂例如硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基 硼氢化钠存在下进行。当使用硼氢化物作为还原剂时，可方便地使用 络合物形成剂例如异丙醇钛(IV)，描述在J.Org.Chem，1990，55， 2552-2554中。使用所述络合物形成剂还可能带来改善的顺式/反式比 例，有利于形成反式异构体。还可以方便地使用氢作为还原剂，其与 合适的催化剂例如披钯炭或披铂炭联合使用。当使用氢作为还原剂 时，可有利地向反应混合物中加入脱水剂例如叔丁醇铝。为了防止反 应物和反应产物中一些官能团发生不希望的进一步氢化，向反应混合 物中加入合适的催化剂毒物例如噻吩或喹啉-硫也可以是有利的。搅拌 并且任选高温和/或高压可提高反应速度。

在这一和下列制备中，反应产物可以从反应介质中分离出来，并 且如果需要的话，根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如萃取、 结晶、研制和色谱法。
式(Ib)的最终化合物是通过用式(III)的中间体化合物将式(IV)的中 间体化合物进行还原N-烷基化而方便地制得的。所述还原N-烷基化 可在反应惰性溶剂例如二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中，并且在 合适的还原剂例如硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基 硼氢化钠存在下进行。当使用硼氢化物作为还原剂时，可方便地使用 络合物形成剂例如异丙醇钛(IV)，描述在J.Org.Chem，1990，55， 2552-2554中。还可以方便地使用氢作为还原剂，其与合适的催化剂 例如披钯炭或披铂炭联合使用。当使用氢作为还原剂时，可有利地向 反应混合物中加入脱水剂例如叔丁醇铝。为了防止反应物和反应产物 中一些官能团发生不希望的进一步氢化，向反应混合物中加入合适的 催化剂毒物例如噻吩或喹啉-硫也可以是有利的。搅拌并且任选高温和 /或高压可提高反应速度。

式(Ic)的最终化合物是通过将式(V)的羧酸化合物与式(III)的中间 体化合物反应而方便地制得。该反应可在反应惰性溶剂例如氯代烃如 二氯甲烷中，在合适的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺存在下，以 及在激活剂例如DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(羰基二咪唑)和EDCI (1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.HCl)存在下而方便地进行。搅 拌可提高反应速度。该反应可在室温至回流温度下方便地进行。

尤其有利的是根据上述反应方案制备任何式(Ia)、(Ib)和(Ic)的最 终化合物，其中是将式(II)、(IV)或(V)化合物与其中Alk-Y-Alk-L-部 分是苄基的式(III)化合物(式(XI))反应，由此生成其中Alk-Y-Alk-L- 部分是苄基的化合物。所述最终化合物是药理活性的，并且可通过还 原氢化而转化成其中Alk-Y-Alk-L-部分是氢的式(I′)的最终化合物， 所述还原氢化是使用例如氢作为还原剂，其与合适的催化剂例如披钯 炭或披铂炭联合使用。然后可通过本领域已知的转化例如酰化和烷基 化将所得本发明的最终化合物转化成其它式(I)化合物。

特别是，式(Id)的最终化合物可通过将式(I′)的最终化合物与其中 W1是合适的离去基团例如卤素如氯或溴或磺酰氧基离去基团例如甲 磺酰氧基或苯磺酰氧基的式(VI)的中间体化合物反应而制得。该反应 可在反应惰性溶剂例如氯代烃如二氯甲烷或酮例如甲基异丁基酮中， 并且在合适的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺存在下进行。搅拌可 提高反应速度。该反应可在室温至回流温度下方便地进行。

或者，式(Id)的最终化合物可通过将式(I′)的最终化合物与式(VII) 羧酸反应而制得。该反应可在反应惰性溶剂例如氯代烃如二氯甲烷 中，在合适的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺存在下，以及在激活 剂例如DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(羰基二咪唑)和EDCI(1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.HCl)存在下进行。搅拌可提高反应 速度。该反应可在室温至回流温度下方便地进行。

式(Ie)的最终化合物可通过将式(I′)的最终化合物与其中式(VIII) 中的W2是合适的离去基团例如卤素如氯或溴或磺酰氧基离去基团例 如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基的式(VIII)化合物反应而制得。该反应可 在反应惰性溶剂例如氯代烃如二氯甲烷，醇例如乙醇或酮例如甲基异 丁基酮中，并且在合适的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺存在下进 行。搅拌可提高反应速度。该反应可在室温至回流温度下方便地进行。

式(If)的最终化合物可通过用式(IX)的中间体化合物将式(I’)的中 间体化合物进行还原N-烷基化而制得。所述还原N-烷基化可在反应 惰性溶剂例如二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中，并且在合适的还 原剂例如硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠 存在下进行。当使用硼氢化物作为还原剂时，可方便地使用络合物形 成剂例如异丙醇钛(IV)，描述在J.Org.Chem，1990，55，2552-2554 中。还可以方便地使用氢作为还原剂，其与合适的催化剂例如披钯炭 或披铂炭联合使用。当使用氢作为还原剂时，可有利地向反应混合物 中加入脱水剂例如叔丁醇铝。为了防止反应物和反应产物中一些官能 团发生不希望的进一步氢化，向反应混合物中加入合适的催化剂毒物 例如噻吩或喹啉-硫也可以是有利的。搅拌并且任选高温和/或高压可 提高反应速度。

式(Ig)的最终化合物是通过Tetrahedron，1997，53，16463-16470； J.Am.Chem.Soc.1998，120，11798-11799或Tetrahedron Letters， 2002，43，5965-5968中描述的Boronic Mannich反应，采用式(I′)的 中间体化合物与中间体化合物(X)和(XI)而方便地制得的，其中式(X) 中的Y是式-CH2-或＞C(＝O)的二价基团，并且式(XI)中的W是氢或烷 基链。所述Boronic Mannich反应可以以“一勺烩”反应方式，使用 式(X)的糖或其二聚体与式(XI)的芳基硼酸或芳基硼酸酯，在反应惰性 溶剂例如二氯甲烷、乙醇或2，2，2-三氟乙醇或其混合物来进行。搅拌 可提高反应速度。该反应可在室温至回流温度下方便地进行。

下列实施例是用来举例说明但不是限制本发明的范围。
实验部分
在下文中，“RT”是指室温，“CDI”是指1，1′-羰基二咪唑， “DIPE”是指二异丙基醚，“MIK”是指甲基异丁基酮，“BINAP” 是指[1，1′-联萘]-2，2′-二基二[二苯基膦]，“NMP”是指1-甲基-2-吡咯 烷酮，“Pd2(dba)3”是指三(二亚苄基丙酮)二钯，“DMF”是指N，N-二 甲基甲酰胺，“HOBT”是指羟基苯并三唑。
制备中间体化合物
实施例A1
a.制备中间体化合物1

将Et3N(0.55mol)加到7-(苯基甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸 烷(0.5mol)在甲苯(1500ml)内的搅拌着的混合物中。用1小时加入3，5- 二(三氟甲基)苯甲酰氯(0.5mol)(放热反应)。将该混合物在室温搅拌2 小时，然后静置一个周末，并用水洗涤3次(500ml，2×250ml)。分 离出有机层，干燥，过滤并将溶剂蒸发。产量：245g(100％)。将2g 该级份从石油醚中结晶，获得了1g中间体化合物1(50％)。
b.制备中间体化合物2

将HCl cp(300ml)加到中间体化合物1(0.5mol)在乙醇(300ml) 和H2O(300ml)内的混合物中。将该反应混合物在60℃搅拌20小时。 过滤出沉淀，研磨，在H2O中搅拌，过滤，用石油醚洗涤并干燥。产 量：192g中间体化合物2((±)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基 甲基)-4-哌啶酮)(89.4％)(R和S对映体的混合物)。
c.制备中间体化合物3和中间体化合物4
(中间体化合物3)
(中间体化合物4)
通过使用Chiralpak的手性柱色谱法(CHIR ALPAK AS 100020 mm(DAICEL)；洗脱剂：己烷/2-丙醇70/30)将中间体化合物2分离 成其旋光异构体。收集两个产物级份，并将溶剂分别蒸发。从级份1 中获得：32.6g中间体化合物3(R)，从级份2中获得：30.4g中间体 化合物4(S)。
实施例A2
a.制备中间体化合物5

在-78℃于氮气流下，将nBuLi(0.156mol)加到N-(1-甲基乙基)-2- 丙胺(0.156mol)在THF(250ml)内的溶液中。将该混合物在-78℃搅 拌30分钟。加入1-(1，1-二甲基乙基)1，4-哌啶二甲酸4-乙基酯(0.141mol) 在THF(150ml)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃ 加入溴乙酸乙酯(0.212mol)在THF(50ml)中的溶液。将该混合物在- 78℃搅拌1小时，然后温热至室温，并保持一个周末。加入H2O。 将该混合物用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并 将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：环己烷/EtOAc 80/20；15-35μm).收集纯的级份并将溶剂蒸发。产量：18g中间体 化合物5(19％)。
b.制备中间体化合物6

将中间体化合物5(0.052mol)和苄基胺(0.52mol)的混合物在密封 管中于160℃搅拌18小时，倒入H2O内，用CH2Cl2萃取。将有机 层用HCl 3N洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。残余物通 过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：环己烷/EtOAc 60/40；35-70μm)。收集 纯的级份并将溶剂蒸发。产量：2.6g中间体化合物6(14％)。
c.制备中间体化合物7

将中间体化合物6(0.0072mol)在iPrOH/HCl 6N(20ml)和iPrOH (5ml)中的混合物于室温搅拌48小时，倒入冰水内，用K2CO3碱化， 并用CH2Cl2萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸 发。产量：1.3g中间体化合物7(68％)。
d.制备中间体化合物8

在5℃于氮气流下，将LiAlH4(0.029mol)分批加到THF(10ml) 中。分批加入中间体化合物7(0.0048mol)。将该混合物在室温搅拌4 小时。加入H2O和冰。将该混合物经由硅藻土过滤。将滤液用CH2Cl2 萃取。将有机层用HCl 3N洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸 发。产量：0.75g中间体化合物8(68％)。
实施例A3
a.制备中间体化合物9

在室将EDCI(0.0062mol)加到

(0.0052mol)(根据WO2001/030780中的教导制得的，将其引入本文 内以供参考)、3-呋喃甲酸(0.0062mol)、HOBT(0.0062mol)和Et3N (0.0052mol)在CH2Cl2(10ml)内的混合物中。将该混合物在室温搅拌 过夜。加入H2O。将该混合物用CH2Cl2萃取。分离出有机层，干燥 (MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。产量：1.7g中间体化合物9(100％)。
b.制备中间体化合物10和11

(中间体化合物10)

(中间体化合物11)
将中间体化合物9(根据A3.a制得的)(0.0052mol)和Pd/C 10％ (0.3g)在甲醇(10ml)中的混合物在5巴压力下于50℃氢化过夜，然后 经由硅藻土过滤。将滤液蒸发。残余物(1.2g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗 脱剂：CH2Cl2/CH3OH/-NH4OH 80/20/2-60/40/4；15-40μm)。收集两 个级份并将溶剂蒸发。产量：0.38g中间体化合物11(32％)和0.29g 中间体化合物10(25％)。
实施例A4
a.制备中间体化合物13

在0℃于氮气流下，将NaH 60％(0.0495mol)加到3-氧代-2，8-二 氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸1，1-二甲基乙基酯

(根据J.Med.Chem.38，3772-3779(1995)中的介导制得的，将其内容 引入本文内以供参考)(0.033mol)在THF(60ml)内的溶液中。将该混 合物在5℃搅拌1小时。在0℃加入3-呋喃羰基氯(0.0368mol)在THF (40ml)中的溶液。将该混合物在室温搅拌3小时，倒入冰内，用EtOAc 萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。产量：12 g中间体化合物13(100％)。
b.制备中间体化合物14

将中间体化合物13(根据A4.a制备的)(0.033mol)在iPrOH/HCl 6N(100ml)和iPrOH(50ml)中的混合物于室温搅拌过夜，倒入冰上， 用K2CO3碱化，并用CH2Cl2萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)， 过滤，并将溶剂蒸发。产量：6.4g中间体化合物14(94％)。
实施例A5
a.制备中间体化合物15

在室温将CF3COOH(16.8ml；5当量)加到苯基肼(3.2ml；1.1当 量)在甲苯/CH3CN(49/1)(50ml)内的溶液中。将该混合物在35℃加 热。缓慢地加入1-(苯基甲基)-4-哌啶甲醛(6g；0.03mol)在甲苯/CH3CN (49/1)(10ml)中的溶液。将该混合物在35℃加热过夜，然后冷却至- 10℃。加入甲醇(7ml)，然后分批加入NaBH4(1.7g；1.5当量)。将该 混合物在室温搅拌1小时。加入NH4OH 10％，将该混合物用EtOAc 萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物(10g)通过硅胶柱色谱法 纯化(75g SiO2 35-70μm；洗脱剂：98/2 CH2Cl2/MeOH)。 产量：3.3g中间体化合物15(40％)。
b.制备中间体化合物16

在氮气流下于5℃，将二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(1当量)分批 加到中间体化合物15(根据A5.a制得的)(3.2g；0.011mol)在CH2Cl2 (30ml)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌8小时，用K2CO3 10％洗 涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(SiO2： 75g 35-70μm；洗脱剂：99/1 CH2Cl2/MeOH)。产量：2.5g中间体化 合物16(57％)。
c.制备中间体化合物17

将中间体化合物16(根据A5.b制得的)(2.5g；0.007mol)和Pd/C (0.5g)在乙醇(25ml)中的混合物在5巴压力下于60℃氢化12小时。 将该混合物经由硅藻土过滤，用CH2Cl2/MeOH洗涤，并浓缩。将残 余物(2g)通过硅胶柱色谱法纯化(SiO2：75g 35-70μm；洗脱剂：99/1 CH2Cl2/MeOH)。产量：1.5g中间体化合物17(78％)。
实施例A6
a.制备中间体化合物18

将BH3在THF中的溶液1M(34.5ml)缓慢地加到1-苯甲酰基-2-(2- 丙烯基)-脯氨酸甲酯(0.053mol)(根据Heterocycles(1994)，37(1)，245-8 中的教导制得的，将其引入本文内以供参考)在THF(100ml)内的混合 物中。将该混合物在室温搅拌1小时。加入BH3在THF中的溶液1M (34.5ml)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入H2O(9ml)，然后加 入H2O235％的H2O溶液(0.037mol)。将该混合物在室温搅拌2小时。 加入H2O和NaCl。将该混合物用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥 (MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。把残余物(20g)通过硅胶柱色谱法纯 化(梯度洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.1-90/10/0.1；15-40 μm)。收集纯的级份并将溶剂蒸发。产量：6.5g中间体化合物18 (31％)。
b.制备中间体化合物19

在5℃于氮气流下，将DIAD(0.033mol)加到中间体化合物18 (0.022mol)、邻苯二甲酰亚胺(0.033mol)和三丁基膦(0.033mol)在THF (100ml)内的混合物中。将该混合物在室温搅拌2小时。加入H2O。将 该混合物用EtOAc萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将 溶剂蒸发。将残余物(24g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：环己烷 /EtOAc 50/50)。收集纯的级份并将溶剂蒸发。产量：7.9g中间体化合 物19(86％)。
c.制备中间体化合物20

将中间体化合物19(0.019mol)和肼(0.037mol)在EtOH(100ml)中 的混合物搅拌并回流2小时。加入H2O。将该混合物用EtOAc萃取。 分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。产量：3.3g中 间体化合物20(60％)。
d.制备中间体化合物21

将中间体化合物21(0.011mol)和Et3N(0.011mol)和甲苯(20ml) 的混合物搅拌并回流一个周末，然后冷却至室温。加入乙醚。过滤出 沉淀并干燥。产量：2g(69％)中间体化合物21。
e.制备中间体化合物22

在室温于氮气流下，将中间体化合物21(0.0077mol)分批加到 LiAlH4(0.046mol)在THF(20ml)内的溶液中。将该混合物搅拌并回 流1小时。在5℃滴加H2O。将该混合物经由硅藻土过滤，并用CH2Cl2 萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。产量：1.8g 中间体化合物22(100％)。
制备最终化合物
实施例B1
a.制备最终化合物1和2

2R-反式
最终化合物1

2R-顺式
最终化合物2
将中间体化合物3(根据A1.c制得的)(0.0046mol)、中间体化合 物8(根据A2.d制得的)(0.0051mol)、Ti(iPrO)4(0.00506mol)和Pd/C (0.5g)在甲醇(20ml)和噻吩(0.1ml 10％在EtOH中的溶液)中的混合物 在5巴压力下于50℃氢化48小时，然后经由硅藻土过滤。将滤液蒸 发。把残余物置于K2CO3(10％)和CH2Cl2中，经由硅藻土过滤。将 硅藻土用CH2Cl2洗涤。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。 残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)。收集3个级份，并将溶剂蒸发。产量：0.8g最 终化合物2(37％)和0.65g最终化合物1(22％)。
b.制备最终化合物3

将最终化合物2(0.001mol)和Pd/C(0.3g)在甲醇(8ml)中的混合 物在3巴压力下于50℃氢化，然后经由硅藻土过滤。将滤液蒸发。 产量：0.5g最终化合物3(89％)。
实施例B2
a.制备最终化合物4

将中间体化合物3(根据A1.c制得的)(0.013mol)、8-苯基甲基)-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸烷(0.014mol)、Ti(OiPr)4(0.014mol)和Pd/C(1g)在 噻吩(0.3ml 10％在EtOH中的溶液)和甲醇(40ml)中的混合物在3巴 压力下于50℃氢化12小时，然后经由硅藻土过滤。将滤液蒸发。残 余物置于K2CO3(10％)和CH2Cl2内，经由硅藻土过滤。将硅藻土用 CH2Cl2洗涤。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。*残余物 通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；15-35 μm)。收集3个级份，并将溶剂蒸发。产量：1g最终化合物4(12％)。
下面的化合物是根据上述方法制得的。该化合物的纯化从*开始 单独指出：

b.制备最终化合物5

在氮气流下，将Pd/C 10％(0.1g)加到最终化合物4(根据B2.a制 得的)(0.0016mol)在甲醇(10ml)内的混合物中。将该混合物在4巴压 力下于50℃氢化过夜，然后经由硅藻土过滤。将滤液蒸发，产量：0.7 g最终化合物5(80％)。
实施例B3
制备最终化合物6

将EDCI(0.0009mol)分批加到最终化合物5(根据B2.b制得的) (0.0006mol)、环丙烷甲酸(0.0009-mol)、HOBT(0.0009mol)和Et3N (0.0009mol)在CH2Cl2(10ml)内的混合物中。将该混合物在室温搅拌 过夜。加入H2O。将该混合物用CH2Cl2萃取。分离出有机层，干燥 (MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。*残余物(0.47g)通过硅胶柱色谱法 纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；40μm)。收集纯的级 份并将溶剂蒸发，获得0.28g。将该级份置于DIPE内。过滤出沉淀 并干燥。产量：0.242g最终化合物6(65％)(熔点：160℃)。
下面的化合物是根据上述方法制得的。该化合物的纯化从*开始
单独指出：

实施例B4
制备最终化合物7和8

2R-反式
最终化合物7

2R-顺式
最终化合物8
将中间体化合物3(根据A1.c制得的)(0.0016mol)、中间体化合 物11(根据A3.b制得的)(0.0016mol)和Ti(OiPr)4(0.0027mol)在1，2- 二氯乙烷(5ml)中的混合物于50℃搅拌过夜。加入NaBH(OAc)3 (0.0027mol)。将该混合物在50℃搅拌2小时30分钟。加入H2O。 将该混合物经由硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤。将滤液用CH2Cl2萃取。 分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶 柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3；15-40μm)。 收集两个级份并将溶剂蒸发。产量：0.349g级份1(35％)和0.059g 最终化合物8。将级份1溶解在2-丙酮中，转化成其乙二酸盐。过滤 出沉淀并干燥。产量：0.324g最终化合物7。
实施例B5
制备最终化合物9

在室温，将2-噻吩磺酰氯(0.0018mol)加到最终化合物3(根据B1.b 制得的))(0.0015mol)和Et3N(0.0018mol)在CH2Cl2(10ml)内的混合 物中。将该混合物在室温搅拌过夜。加入H2O。将该混合物用CH2Cl2 萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。残余物 通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2； 15-40μm)。收集纯的级份并将溶剂蒸发。产量：0.65g最终化合物9 (65％)。
实施例B6
制备最终化合物25

将最终化合物27(见表3)(0.0035mol)和Pd/C(0.6g)在甲醇(10ml) 中的混合物在5巴压力下于50℃氢化过夜，然后经由硅藻土过滤.将 滤液蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5；15-40μm)。收集纯的级份并将溶剂 蒸发。产量：1.7g最终化合物25(74％)。
实施例B7
制备最终化合物21和22

2R-反式
最终化合物21

2R-顺式
最终化合物22
将中间体化合物3(根据A1.c制得的)(0.0258mol)、中间体化合 物14(根据A4.b制得的)(0.025mol)、Ti(OiPr)4(0.0268mol)和Pd/C (1.1g)在噻吩(0.3ml 10％在EtOH中的溶液)的甲醇溶液(100ml)中的 混合物在5巴压力下于50℃氢化60小时，然后经由硅藻土过滤。将 硅藻土用CH3OH洗涤。将滤液蒸发。残余物置于K2CO3(10％)和 CH2Cl2内。将该混合物经由硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤。将滤液用 CH2Cl2萃取。分离出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残 余物(14.4g)通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱剂： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5-93/7/0.5；15-40μm)。收集3个级 份，并将溶剂蒸发。产量：11.7g级份A，0.3g最终化合物22和0.4g 级份B。将级份B从CH3CN/乙醚中重结晶。过滤出沉淀并干燥。产 量：0.276g最终化合物21(熔点：152℃)。
实施例B8
制备最终化合物36

将最终化合物38(见表4；根据B7用中间体化合物17(根据A5.c 制得的)制得的)(0.002mol)在HCl/iPrOH(40ml)中的混合物于室温搅 拌4小时。将溶剂蒸发至干。产量：0.9g最终化合物36(85％)。
下列化合物是依据一个上述实施例制得的。
表1


cb＝共价键
表2


cb＝共价键
表3




cb＝共价键
表4


cb＝共价键
表5


cb＝共价键
C.分析数据
对于很多化合物，记录的是熔点或LCMS数据。
1.熔点
如果可能的话，熔点(或范围)是用Leica VMHB Koffler bank获 得的。熔点是未校正的。
表6：所选化合物的熔点
  化合物   序号   结果(℃)   6   160   7   92   19   160   20   140   27   194   30   170   33   183   37   120
2.LCMS条件
HPLC梯度是通过Waters Alliance HT 2795系统(Waters， Milford，MA)于室温提供的。从柱中流出的液流分开，进入Waters 996 光电二极管阵列(PDA)检测器和具有电喷雾离子化源的以正离子化模 式运转的Waters-LCT质谱仪上。反相HPLC是在Kromasil C18柱(5 μm，4.6×150mm)上以1ml/分钟的流速进行的。采用两个流动相(流 动相A：100％6.5mM乙酸铵+0.2％甲酸；流动相B：100％乙腈)来 运转梯度条件，从60％A和40％B 1分钟至100％B 4分钟，100％B 5分钟至60％A和40％B 3分钟，并且用60％A和40％B再平衡3 分钟)。
质谱是通过从100-900以1s扫描，使用0.1s的停延时间获得的。 毛细管针头电压是3kV，并且源温度保持在100℃。使用氮气作为喷 雾器气体。对于正离子化模式，锥电压是20V。数据获得是用 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行的。
表7：所选化合物的LCMS母峰和保留时间
  化合物序号   LCMS   MS(MH+)   保留时间   (min)   4   644   2.8   6   622   4.3   7   648   4.6   8   648   4.5   9   700   5.1   11   652   4.2   12   692   5.1   13   692   9.4   14   700   5.1   15   622   4.5   16   648   4.5   19   648   4.6   20   692   5.0   21   568   3.9   22   568   3.9   23   622   4.4   24   622   4.4   25   652   4.1   26   648   4.5   27   648   4.6   28   672   4.8   29   664   4.7
  化合物序号   LCMS   MS(MH+)   保留时间   (min)   30   664   4.8   32   672   5.0   33   676   4.9   34   692   4.8   35   692   ＜5   37   670   ＜5   39   680   5.2   42   644   5.73   44   622   5.51   45   622   5.46   46   622   5.43   47   648   5.31   48   648   5.24
D.药理学实施例
实施例D.1：对h-NK1、h-NK2和NK3受体的结合实验
使用放射性配体结合技术，研究根据本发明的化合物与各种神经 递质受体、离子通道和转运蛋白结合位点的相互作用。为表达所感兴 趣的受体或转运蛋白，用放射活性标记的物质([3H]-或[125I]配体)培养 来自匀浆或细胞的膜以标记特殊受体。通过使用已知可与放射性配体 竟争结合至受体部位的未标记的药物(空白)选择性抑制受体结合，分 辨结合放射性配体的牧民性受体与非特异性标记的膜。培养后，收获 标记的膜，并用过量的冷却的缓冲液冲洗并在吸气下快速过滤以除去 未结合的反射活性。用闪烁计数器计数结合放射性的膜，并用每分钟 的计数表示结果(cpm)。
将化合物溶解于DMSO中，并在10-10～10-5M范围中的10个浓度 下测试。
评估本发明化合物从表达在CHO细胞内的克隆人h-NK1受体取 代[3H]-P物质、从表达在Sf9细胞内的克隆人h-NK2受体取代[3H]- SR-48968和从表达在CHO细胞内的克隆人h-NK3受体取代[3H]- SR142810的能力。
对于所有本发明化合物，其对h-NK1的受体结合值(pIC50)的范 围在10和6之间。
实施例D.2：信号传导(ST)
此实验在体外评估功能性NK1的拮抗活性。为测定细胞内Ca++浓 度，细胞在来自Costar的96-孔(黑包壁/透明底)板中生长2天直至 达到融合。在37℃使细胞装载含0.1％BSA和2.5mM丙磺舒的在 DMEM中的2μM Fluo3 1小时。用含2.5mM丙磺舒和0.1％BSA (CA++-缓冲液)的Krebs缓冲液(140mM NaCl，1mM MgCl2×6H2O， 5mM KCl，10mM葡萄糖，5mM HEPES；1.25mM CaCl2；pH 7.4) 洗涤3×。在室温下用一定浓度范围内的拮抗剂将细胞预培养20分钟， 并在加入激动剂后在Fluorescence Image Plate Reader(FLIPR来自 Molecular Devices，Crawley，England)中测定Ca++信号。短暂的Ca++ 峰被视为相关信号且相应孔的平均值如下述分析。
使用GraphPad Program程序通过计算机曲线拟合分析S形剂量 响应曲线。化合物的EC50-值是显示50％最大效应的有效剂量。将对 有最大效应的激动剂的回应正常化到100％而得到平均曲线。对于拮 抗效应，IC50-值使用非线性回归计算。
测试代表性选择的化合物的信号传导的pIC50数据列于表6中。 最后一列表示-不限于此-化合物可能最适于的那种作用。当然，由 于部分神经激肽受体没有测试数据，明显地这些化合物可能归因于另 一个适宜的用途。
表8.所选化合物的信号传导的药理学数据
  化合物   序号   pIC50   NK1   pIC50   NK2   pIC50   NK3   适于   21   6.46   ＜5   ＜5   NK1   14   6.51   ＜5   ＜5   NK1   37   6.52   ＜5   5.17   NK1   11   6.55   ＜5   5.16   NK1   32   6.57   4.98   5.08   NK1   9   6.63   5.02   ＜5   NK1   48   6.63   5.44   ＜5   NK1   33   6.72   5.02   5.04   NK1   35   6.74   5.04   5.02   NK1   7   6.75   5.12   5.48   NK1   28   6.84   5.12   4.99   NK1   39   6.87   ＜5   ＜5   NK1   29   6.99   5.28   ＜5   NK1   13   7.12   5.29   5.37   NK1   34   7.16   5.35   ＜5   NK1   23   7.16   5.36   ＜5   NK1   6   7.27   n.d   ＜5   NK1   26   7.27   5.40   ＜5   NK1   25   7.50   5.26   5.16   NK1   30   6.52   6.09   ＜5   NK1/NK2   46   6.69   5.69   5.0   NK1/NK2   24   6.90   5.69   5.28   NK1/NK2   27   6.93   5.72   5.09   NK1/NK2   31   7.14   5.65   4.96   NK1/NK2   8   6.93   ＜5   6.01   NK1/NK3   16   7.15   5.65   5.68   NK1/NK2/NK3
(n.d.＝未测试)
E.组合物实施例
在这些实施例中使用的“活性组分”(A.I.)是指式(I)化合物，其 可药用酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式和其前 药。
实施例E.1：口服滴剂
于60-80℃将500g A.I.溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇 中。冷却至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，并充分搅拌混合物。 然后加入1750g糖精钠在2.5升纯净水中的溶液，并在搅拌时加入2.5 升可可调味剂和聚乙二醇至50升，得到含10mg/mlA.I.的口服滴剂溶 液。得到的溶液装入适宜的容器中。
实施例E.2：口服溶液
将9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的 纯净水中。在3升此溶液中先溶解10g 2，3-羟基丁二酸，后溶解20g A.I. 将后者溶液与前者溶液的剩余部分混合并向其中加12升1，2，3-丙三醇 和3升山梨醇70％溶液。将40g糖精钠溶于0.5升水中，加入2ml木 莓和2ml醋栗精。将后者溶液与前者合并，加入水至体积20L得每 茶匙(5ml)含5mg活性组分的口服溶液。将得到的溶液装入适宜的 容器中。
实施例E.3：薄膜包衣片
片剂核心的制备
100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，此后用5g 十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯柄在约200ml水中的溶液润湿。将 湿的粉末混合物过筛、干燥和再过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g 氢化植物油。将整个充分混合并压片，得10000片片剂，每片含10mg 活性组分。
包衣
将5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液加入10g甲基纤维 素在75ml变性乙醇内的溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3- 丙三醇。将10g聚乙二醇熔化，并溶于75ml二氯甲烷中。后者溶液 加入前者中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓 缩颜色悬浮液并将整个匀化。在包衣装置中用得到的混合物包衣片剂 核心。
实施例E.4：注射溶液
将1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶于0.5l注射 用沸水中。冷却至约50℃后，搅拌下加入4g乳酸、0.05g聚乙二醇 和4g A.I.。将溶液冷却至室温，并用注射用水补充至1升，得含4mg/ml A.I.的溶液。通过过滤将溶液灭菌并装入无菌容器中。