技术领域
[0001] 本
发明属于
原料药合成技术领域，具体涉及一种天麻素半水合物的合成方法及其应用。
背景技术
[0002] 天麻素半水合物(Gastrodin)，为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃
葡萄糖苷半水合物，分子式为(C13H18O7)〃1/2H2O，分子量为295.38。本品为白色结晶性粉末，结构如下式：
[0003]
[0004] 1980年周俊等人首次完成天麻素的化学合成[周军，杨雁宾，杨崇仁。天麻的化学研究Ⅱ，化学学报，1980,32(2)，162-166]。该合成路线使用了毒性较大的红磷和溴素，存在严重的三废处理问题，且总收率较低(24％左右)。
[0005] 1984年庞其捷等人报道了天麻素合成工艺的改进方法[庞其捷，钟裕国。天麻素合成方法的改进，中国医药工业杂志，1984(3)，3-4]，该方法将
硼氢化
钾还原改为了Raney镍催化加氢。该方法收率有所提高(31％左右)，但是引入了重金属的问题，不利于环保。
[0006] 中国
专利(CN102516329B)《天麻素合成方法》公开了一种由无水葡萄糖经过乙酰化、溴代、取代、还原和
水解共5步反应得到天麻素的方法。该方法收率较低(33.3％)，且使用重金属镍，不利于工业化生产。
[0007] 中国专利(CN103804438B)《一种高纯度、高
稳定性天麻素的半合成方法》公开了由4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(简称四乙酰)经过硼氢化钾还原，再脱去乙酰基得到天麻素的方法，该方法操作简便，收率较高(80％左右)，但原料四乙酰价格较贵，成本较高。
[0008] 中国专利(CN102977161B)《一种化学合成天麻素的方法》公开了五乙酰-β-D-葡萄糖在
路易斯酸催化下与对甲基
苯酚缩合，然后经过溴代、取代和水解得到天麻素的方法。该方法收率不高(41％左右)，路线较长，不利于工业化生产。
[0009] 中国专利(CN104072549B)《天麻素的生产工艺》公开了由五乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷与对羟基苯甲醇乙酸酯在路易斯酸催化下缩合，再脱水制备天麻素的工艺；但该工艺收率不高(44.1％)。
[0010] 中国专利(CN106279311B)《一种4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷合成方法》中公开了五乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷在路易斯酸催化下与对甲基苯酚缩合，然后经过
氧化、水解和还原合成天麻素的方法，该方法用到了
硝酸铈铵，成本较高，有重金属生成，不利于工业化生产。
[0011] 中国专利(CN106905388A)《一种天麻素的合成方法》公开了4- 甲酰苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(简称四乙酰)经过还原、上乙酰基及水解的方法得到天麻素的方法，该方法与专利 CN103804438B中方法无本质区别，还延长了反应路线，导致收率较低。
发明内容
[0012] 为了克服上述技术问题，本发明提供一种天麻素半水合物的合成方法。所述合成方法的反应路线合理，且操作方法简单易行，天麻素半水合物收率高，纯度高，成本合理，更有利于天麻素半水合物工业化生产。
[0013] 所述天麻素半水合物的合成方法，包括：在
碱、相转移催化剂、水及
有机溶剂的存在下，2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯与4-羟甲基苯酚反应，即得。
[0014] 其合成路线如下：
[0015]
[0016] 本发明以2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯(以下简称四乙酸酯)和4- 羟甲基苯酚为生产原料合成得到天麻素半水合物，所述合成方法具有如下优势：1)合成路线合理，仅需2步反应即可得到成品，而现有合成方法至少要3步以上反应；2)产物纯度高、收率高，所得中间体的纯度可以达到95％以上；3)操作方法简单易行、反应条件温和、原料易得，成本更低，更有利于工业化生产。
[0017] 根据本发明的一些
实施例，所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯与4- 羟甲基苯酚的摩尔比为1：(1.1-1.9)；优选1：1.3。研究表明，当4- 羟甲基苯酚相对过量一些，更有利于反应的充分进行。
[0018] 根据本发明的一些实施例，所述碱选自NaOH和/或KOH。其中，所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯与所述碱的摩尔比为(1.2-2.0)：1；优选1.4：1。
[0019] 根据本发明的一些实施例，所述相转移催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基
氯化铵或四丁基溴化铵中的一种或多种，优选四丁基溴化铵；研究中发现，四丁基溴化铵的催化效果最好，所得产品纯度最高，收率最高。其中，所述相转移催化剂与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的摩尔比为(0.05-0.2)：1；优选0.1:1。
[0020] 根据本发明的一些实施例，所述
有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一种；优选二氯甲烷。研究表明，二氯甲烷较其他溶剂而言，使用更安全且反应收率更高。其中，所述有机溶剂与所述2-溴-α-D- 葡萄糖四乙酸酯的体积
质量比为(5-10)mL：1g，优选8mL：1g。
[0021] 根据本发明的一些实施例，所述水与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的体积质量比(5-10)mL：1g，优选8mL：1g。
[0022] 根据本发明的一些实施例，所述反应的
温度为15-45℃，优选 20-30℃；所述反应的时间为3-24h，优选12h。
[0023] 通常情况下，上述反应所得产物还须经过重结晶得到纯度大于 99.5％的成品。具体操作为：将反应完毕的反应液，用水洗涤除去残余的碱和部分对羟甲基苯酚钠，将溶剂蒸干后，用有机溶剂打浆得到中间体天麻素半水合物粗品，粗品用有机溶剂泡洗，过滤，干燥后得天麻素半水合物精品。其中，所用有机溶剂为二氯甲烷和
乙醇的混合物，其中二氯甲烷与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的体积质量比为 (2-4)：1，优选3：1。乙醇与所述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的体积质量比为(1-2)：1，优选1.5：1。
[0024] 同时，本发明还提供上述2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的制备方法，包括：在
醋酸的水溶液、有机溶剂的存在下，以β-D-葡萄糖五乙酸酯(以下简称五乙酸酯)为起始原料，在溴代
试剂作用下反应生成2- 溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯。
[0025] 合成路线如下：
[0026]
[0027] 根据本发明的一些实施例，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇或乙腈中的一种或几种；其中，所述有机溶剂与所述β-D-葡萄糖五乙酸酯的体积质量比为(3-5)mL：1g，优选为4mL:1g。
[0028] 根据本发明的一些实施例，所述溴代试剂选自溴化氢和/或三溴化磷。其中，所用溴代试剂的加入方式为滴加或分批次加入；所述溴代试剂与所述β-D-葡萄糖五乙酸酯的摩尔比为1：(1.5-3)；优选摩尔比为1：2.0。
[0029] 根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为15-45℃，优选 20-30℃。
[0030] 根据本发明的一些实施例，所述反应的时间为2-6h；优选4h。
[0031] 通常情况下，上述反应所得产物还需要进行后处理，具体操作包括：将反应完毕的反应液，用碱水和水洗涤除去残余的酸，然后用干燥剂除去水分，将溶剂蒸干后，用有机溶剂打浆得到中间体四乙酸酯。其中，所述碱水中使用的碱为NaHCO3、Na2CO3或K2CO3中的一种。优选NaHCO3。所述干燥剂选自无水Na2SO4或无水MgSO4；优选无水 Na2SO4。所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或者几种；优选乙醇。所述有机溶剂与所述β-D-葡萄糖五乙酸酯的体积质量比为(1-2):1；优选1.5:1。
[0032] 本发明的有益效果如下：
[0033] 本发明所述合成方法成功制备得到了纯度＞99.5％的天麻素，且路线合理，操作方法简单易行，收率高，成本合理，适于天麻素工业化生产的进一步开发。
附图说明
[0034] 图1为本发明2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯1HNMR图谱。
[0035] 图2为本发明天麻素半水合物1HNMR图谱。
具体实施方式
[0036] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0037] 下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0038] 实施例1
[0039] 本实施例提供一种中间体2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的制备，其合成路线如下：
[0040]
[0041] 具体步骤包括：
[0042] 将100.0g的β-D-葡萄糖五乙酸酯加入400ml的二氯甲烷中，降温到5℃以下；
[0043] 控温不超过5℃，滴入125.6g的33％
氢溴酸醋酸，滴完，升温至 15～25℃搅拌6h。
[0044] TLC监测原料SM1反应完全后，将反应液加入到5℃的800mL饱和
碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min，分液。
[0045] 水相用400ml的DCM萃取一次，合并有机相，用400ml水溶液洗涤。
[0046] 有机相用40g无水
硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得淡黄色透明油状物。
[0047] 油状物中加入200ml的乙醇，室温下搅拌20min，过滤，100ml正己烷洗涤
滤饼，滤饼20℃下减压干燥3h，得白色固体98.7g，摩尔收率93.7％。
[0048] 实施例2
[0049] 本实施例提供一种中间体2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的制备，其合成路线如下：
[0050]
[0051] 具体步骤如下：
[0052] 将100.0g的β-D-葡萄糖五乙酸酯加入300ml的四氢呋喃中，降温到5℃以下；
[0053] 控温不超过5℃，滴入94.2g的33％氢溴酸醋酸，滴完，升温至 25～35℃搅拌4h。
[0054] TLC监测原料SM1反应完全后，将反应液加入到5℃的800mL 5％的碳酸钠水溶液中，搅拌10min，析出大量白色固体，抽滤，水洗滤饼。
[0055] 滤饼中加入100mL的甲醇，室温搅拌30min，过滤，100ml正庚烷洗涤滤饼，滤饼20℃下减压干燥3h，得白色固体94.1g，摩尔收率 89.3％。
[0056] 实施例3
[0057] 本实施例提供一种中间体2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯的制备，其合成路线如下：
[0058]
[0059] 具体步骤如下：
[0060] 将100.0g的β-D-葡萄糖五乙酸酯加入500ml的乙醇中，降温到 5℃以下；
[0061] 控温不超过5℃，滴入198.4g的33％氢溴酸醋酸，滴完，升温至 35～45℃搅拌2h。
[0062] TLC监测原料SM1反应完全后，将反应液加入到5℃的1000mL 5％碳酸钾水溶液中，搅拌10min，析出大量白色固体，抽滤，水洗滤饼。
[0063] 滤饼中加入150mL的异丙醇，室温搅拌30min，过滤，100ml正己烷洗涤滤饼，滤饼20℃下减压干燥3h，得白色固体96.8g，摩尔收率 91.9％。
[0064] 所得中间体2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯进行HNMR测试，如图1 所示，结果如下：
[0065] 1H-NMR(δ,CDCL3,400MHz):2.041-2.108(12H,m),4.114(1H,t), 4.281-4.357(2H,m),4.844(1H,dd,J1＝10.0Hz,J2＝4.0Hz),5.167(1H,t, J＝10.0Hz),5.563(1H,t,J＝10.0Hz),6.617(1H,d,J＝4.0Hz)。
[0066] 实施例4
[0067] 本实施例提供一种天麻素半水合物的制备，其合成路线如下：
[0068]
[0069] 具体步骤如下：
[0070] 将9.3g氢氧化钠和3.1g四丁基溴化铵(TBAB)溶于400ml水中，在15～25℃下加入26.6g 4-羟甲基苯酚，搅拌15min使其溶解。
[0071] 将80g 2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯溶解于800mL二氯甲烷中， 15～25℃搅拌下，将该二氯甲烷溶液滴加入水溶液中。滴完后，在 15～25℃下搅拌反应24h。
[0072] TLC监控PM1消失，停止反应。分液，有机相用150ml水洗涤2次，饱和
氯化钠水溶液150ml洗涤1次，有机相在35℃下减压蒸馏除去溶剂得油状物，再加入120ml乙醇和240mL二氯甲烷，搅拌1h，析出大量白色固体，抽滤，50mL二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼在40℃下鼓
风干燥
3h，得白色固体43.7g，摩尔收率83.1％。
[0073] 实施例5
[0074] 本实施例提供一种天麻素半水合物的制备，其合成路线如下：
[0075]
[0076] 具体步骤如下：
[0077] 将12.5g氢氧化钠和5.1g四丁基氟化铵(TBAF)溶于560ml水中，在25～35℃下加入36.2g 4-羟甲基苯酚，搅拌15min使其溶解。
[0078] 将80g 2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯溶解于600mL氯仿中，25～35℃搅拌下，将该氯仿溶液滴加入水溶液中。滴完后，在25～35℃下搅拌反应8h。
[0079] TLC监控PM1消失，停止反应。分液，有机相用水100ml洗涤2次，饱和氯化钠水溶液100ml洗涤1次，有机相在35℃下减压蒸馏除去溶剂得油状物，再加入160ml乙醇和160mL二氯甲烷，搅拌1h，析出大量白色固体，抽滤，50mL二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼在40℃下鼓风干燥
3h，得白色固体41.3g，摩尔收率78.5％。
[0080] 实施例6
[0081] 本实施例提供一种天麻素半水合物的制备，其合成路线如下：
[0082]
[0083] 具体步骤如下：
[0084] 将15.6g氢氧化钠和5.4g四丁基氯化铵(TBAB)溶于800ml水中，在35～45℃下加入450.9g 4-羟甲基苯酚，搅拌15min使其溶解。
[0085] 将80g 2-溴-α-D-葡萄糖四乙酸酯溶解于800mL氯仿中，35～45℃搅拌下，将该氯仿溶液滴加入水溶液中。滴完后，在35～45℃下搅拌反应3h。
[0086] TLC监控PM1消失，停止反应。分液，有机相用水250ml洗涤2次，饱和氯化钠水溶液250ml洗涤1次，有机相在35℃下减压蒸馏除去溶剂得油状物，再加入80ml乙醇和320mL二氯甲烷，搅拌1h，析出大量白色固体，抽滤，50mL二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼在40℃下鼓风干燥
3h，得白色固体46.1g，摩尔收率87.6％。
[0087] 所得终产品进行HNMR测试，如图2所示，结果如下：
[0088] 1H-NMR(δ,CDCL3,400MHz):3.384-3.508(4H，m),3.718(1H，dd， J1＝12.0Hz，J2＝5.2Hz),3.908(1H，dd，J1＝12.0Hz，J2＝1.6Hz),4.555(1H， s),4.914(1H，d，J＝3.6Hz),
7.096(2H，d，J＝8.4Hz),7.296(2H，d，J＝ 8.4Hz)。
[0089] 对比例
[0090] CN102516329B公开了一种由无水葡萄糖经过乙酰化、溴代、取代、还原和水解共5步反应得到天麻素的方法。
[0091] 其中实施例5步骤(2)-(5)为：以溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲
醛反应，得到，得到缩合物4-甲酰苯-2’,3’,4’,6’-四乙酰-β-D- 吡喃葡萄糖；在雷尼镍或钯炭作用下，氢化，再加入醇钠或
氨进行脱保护基，得到天麻素。
[0092] 该实施例以溴代四乙酰葡萄糖计，天麻素的收率为 44.2％×94.2％＝41.6％。
[0093] 比较可知，本发明所述天麻素的合成方法收率显著高于对比例，且对比例中使用重金属镍，不利于工业化生产。
[0094] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明
基础上，可以对之作一些
修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
