一种西洛多辛及其中间体的合成方法
阅读：110发布：2024-02-13
专利汇可以提供一种西洛多辛及其中间体的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及药物化学领域，为解决 现有技术 存在的反应步骤繁琐、生产 风 险高、收率低等不足，提供一种西洛多辛及其中间体的合成方法，步骤为：以氯代物2经 盐酸 / 醋酸 脱乙酰基获得吲哚啉3，再发生SN2取代反应得到酰亚胺4，随后发生N烷基化反应获得苯 甲酸 酯5，再通过还原羰基得到吲哚啉6，然后通过Vilsmeier反应得到 醛 7，再通过肟化脱 水 得腈8，通过水合肼反应所得的胺9经L‑ 酒石酸 拆分获得西洛多辛关键中间体10。在 碱 性条件下缩合得11，与L‑苹果酸成盐结晶形成盐12，经碱性双 氧 水 水解 得到西洛多辛1。本发明使用L‑苹果酸成盐结晶，有效去除二聚物等不易去除的杂质，反应转化率较高，有效降低工业生产成本，避免使用危险 试剂 提升合成的安全性。，下面是一种西洛多辛及其中间体的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种西洛多辛中间体10的合成方法，其特征是通过如下的反应步骤：
具体的步骤为：
步骤1，氯化物2经盐酸/乙酸脱乙酰基获得吲哚啉3，
步骤2，吲哚啉3与邻苯二甲酰亚胺钾发生SN2取代反应得到酰亚胺4，
步骤3，在有机溶剂中，一定温度下，在相转移催化剂、碳酸钾、碘化钾存在的条件下，酰亚胺4与苯甲酸-3-氯丙酯发生N烷基化反应即可获得苯甲酸酯5，
步骤4，将苯甲酸酯5通过三乙基硅烷还原羰基得到吲哚啉6，
步骤5，吲哚啉6在二甲基甲酰胺或三氯氧磷作用下发生维尔斯迈尔反应(Vilsmeier反应)得到醛7，
步骤6，醛7通过肟化、脱水得腈8，
步骤7，腈8与水合肼反应脱去邻苯二甲酰基后所得的胺9经L-酒石酸拆分获得西洛多辛中间体10。
2.根据权利要求1所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤2中吲哚啉3、邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:1.0-2.0。
3.根据权利要求2所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤2中吲哚啉3、邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:1.1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤3中相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵。
5.根据权利要求4所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤3中，酰亚胺4与苯甲酸-3-氯丙酯、碳酸钾、碘化钾、相转移催化剂的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～
2.0:2.0～4.0:0.05～0.1。
6.根据权利要求5所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述的酰亚胺4与苯甲酸-3-氯丙酯、碳酸钾、碘化钾、相转移催化剂的摩尔比为1:1.6:2.4:1.6:
0.07。
7.根据权利要求5或6所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤3中的反应温度为90～100℃。
8.根据权利要求5或6所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤3中，有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮。
9.一种使用上述任一权利要求生成西洛多辛1的合成方法，其特征是通过如下的反应步骤：所述中间体10在碱性条件下与甲磺酸2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯缩合得化合物11，将所得化合物11与L-苹果酸结晶得盐12，盐12在碱性条件下脱除苯甲酰基保护基后经碱性双氧水水解得到西洛多辛
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，生成的盐12晶型I
，
盐12的熔点在71～73℃，其DCS峰值为71.82℃，其粉末X射线衍射光谱中主峰2θ为8.6°±0.2°，11.3°±0.2°，11.4°±0.2°，11.8°±0.2°，14.2°±0.2°，15.3°±0.2°，17.6°±
0.2°，20.1°±0.2°，22.8°±0.2°，23.7°±0.2°，24.0°±0.2°，24.6°±0.2°，34.6°±0.2°，
35.8°±0.2°。
一种西洛多辛及其中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种西洛多辛及其中间体的合成方法。
背景技术
[0002] 西洛多辛是日本Kissei制药公司发明的一种α-肾上腺素受体拮抗剂，临床用于良性前列腺增生有关的排尿障碍。西洛多辛的化学名称为：2，3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，其化学结构如式一所示。
[0003]
[0004] 专利US5387603公开了西洛多辛化合物及其基本合成路线(式二)，吲哚啉经乙酰基保护后，与丙酰氯发生Friedel-Crafts酰化反应再用浓硫酸/氢溴酸进行卤代获得卤代酮，卤代酮经三乙基硅烷/三氟乙酸体系还原羰基，所得卤代物依次经硝化、还原、Sandmeyer反应在吲哚啉的7位引入氰基，氰基物与叠氮化钠反应再经钯/硫酸钡还原及手性拆分后获得R构型的丙胺，随后与甲磺酸2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯缩合，所得产物用Boc保护氨基，再依次经过脱乙酰基，氧化水解，上苯甲酰氧丙基，脱苯甲酰基，脱Boc保护获得西洛多辛。
[0005]
[0006] 综上所述，现有的合成工艺该路线步骤冗长，保护去保护步骤较多，总收率较低，需进行硝化，叠氮化，氰基化等危险反应，工艺条件不宜控制等不足，有必要改进西洛多辛及其中间体的合成工艺，提高收率，降低生产成本和安全风险。
发明内容
[0007] 本发明的目的是克服上述现有技术中的不足，提供了一种新的西洛多辛及其中间体的合成方法，本发明的合成方法改进了西洛多辛及其中间体的合成工艺，避开危险试剂叠氮化钠的使用，降低了生产风险性，并提高了生产收率。
[0008] 具体地，一种西洛多辛中间体10的合成方法是通过如下的反应步骤：
[0009]
[0010] 具体的步骤为：
[0011] 步骤1，氯化物2经盐酸或乙酸脱乙酰基获得吲哚啉3，
[0012] 步骤2，吲哚啉3与邻苯二甲酰亚胺钾发生SN2取代反应得到酰亚胺4，
[0014] 步骤4，将苯甲酸酯5通过三乙基硅烷还原羰基得到吲哚啉6，
[0015] 步骤5，吲哚啉6在二甲基甲酰胺或三氯氧磷作用下发生维尔斯迈尔反应(Vilsmeier反应)得到醛7，
[0016] 步骤6，醛7通过肟化、脱水得腈8，
[0017] 步骤7，腈8与水合肼反应脱去邻苯二甲酰基后所得的胺9经L-酒石酸拆分获得西洛多辛中间体10，
[0018] 优选的，步骤2中，化合物3、邻苯二甲酰亚胺钾和碳酸钾的摩尔比为1∶1.0-2.0∶1.0-2.0。
[0019] 优选的，步骤2中，化合物3、邻苯二甲酰亚胺钾和碳酸钾的摩尔比为1∶1.1∶1.05。
[0020] 优选的，步骤3中，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵。
[0021] 优选的，步骤3中，化合物4与苯甲酸-3-氯丙酯、碳--酸钾、碘化钾、相转移催化剂的摩尔比为1∶1.0～2.0∶1.0～2.0∶2.0～4.0∶0.05～0.1。
[0022] 优选的，步骤3中，所述的化合物4与苯甲酸-3-氯丙酯、碳--酸钾、碘化钾、相转移催化剂的摩尔比为1∶1.6∶2.4∶1.6∶0.07。
[0023] 优选的，步骤3中，反应温度为90～100℃。
[0024] 优选的，步骤3中，有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮。
[0025] 本发明还公开一种使用上述任一步骤合成西洛多辛的方法，是通过如下的反应步骤：
[0026]
[0027] 具体的步骤为：
[0028] 步骤8，在有机溶剂乙腈中，西洛多辛中间体10在碳酸钾存在的条件下与甲磺酸-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯缩合得化合物11；
[0029] 步骤9，在乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂中，将所得化合物11与L-苹果酸成盐结晶得盐12，
[0030] 步骤10，在碱性条件下，将化合物12解苯甲酰基保护得腈13；
[0031] 步骤11，在有机溶剂DMSO中，在碳酸钾碱性条件下，双氧水水解12得到西洛多辛1，[0032] 优选地，通过上述步骤8-11合成方法产生的盐12晶型I
[0033]
[0034] ，该盐12的熔点在71～73℃，其DCS峰值为71.82℃。其粉末X射线衍射光谱中主峰2θ为8.6°±0.2°，11.3°±0.2°，11.4°±0.2°，11.8°±0.2°，14.2°±0.2°，15.3°±0.2°，17.6°±0.2°，20.1°±0.2°，22.8°±0.2°，23.7°±0.2°，24.0°±0.2°，24.6°±0.2°，34.6°±0.2°，35.8°±0.2°。
[0035] 本发明的有益效果在于：
[0036] (1)本发明简化转化步骤，各步反应收率较高，有效降低工业生产成本和风险，适合工业化生产。
[0038] 附图1，本发明实施例所制备的化合物12的XPRD图；
[0039] 附图2，本发明实施例所制备的化合物12的DSC图。
具体实施方式
[0040] 下面通过具体的实施方式，对本发明作进一步的描述，以便更好地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下面实施例中未注明具体条件的试验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0041] 实施例1化合物3的制备
[0042]
[0043] 在室温下，向反应容器中投入251g化合物2、1500mL 30％盐酸、1000mL乙酸，可选的是，化合物2、盐酸和乙酸的投料比(质量)为1∶5～10∶5～10；而后缓慢升温至80-90℃反应，液相色谱监控至反应完全(4-10小时)，将反应液减压浓缩至干，加入1500mL二氯甲烷和2000mL冷的饱和碳酸钠水溶液，搅拌1小时后分层，有机层用饱和食盐水洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得203g黄色固体化合物3，收率：97％。熔点：
91-93℃；HRMS m/z(ESI)：C11H13C1NO[M+H+]理论计算值：210.0680，实测值：210.0689；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.74(m，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22(q，J＝6.4Hz，1H)，4.38(br，1H)，2.69(t，J＝8.4Hz，2H)，3.09(t，J＝8.4Hz，2H)，1.71(d，J＝6.4Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：191.73，156.82，131.14，129.13，125.86，124.17，107.06，52.82，47.18，
28.63，20.50。
91-93℃；HRMS m/z(ESI)：C11H13C1NO[M+H+]理论计算值：210.0680，实测值：210.0689；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.74(m，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22(q，J＝6.4Hz，1H)，4.38(br，1H)，2.69(t，J＝8.4Hz，2H)，3.09(t，J＝8.4Hz，2H)，1.71(d，J＝6.4Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：191.73，156.82，131.14，129.13，125.86，124.17，107.06，52.82，47.18，
28.63，20.50。
[0044] 实施例2：化合物4的制备
[0045]
[0046] 在室温下，在有机溶剂中，向反应容器中投入209g化合物3、194g邻苯二甲酰亚胺钾、1000mL乙腈、151g碳酸钾，可选的是，有机溶剂可选自乙腈，甲苯，四氢呋喃等等，优选的是乙腈。其中化合物3、邻苯二甲酰亚胺钾和碳酸钾的摩尔比可选为1∶1.0-2.0∶1.0-2.0；优选的是1∶1.1∶1.05。
[0047] 而后缓慢升温至80-90℃反应，液相色谱监控至反应完全(4-10小时)，将反应液减压浓缩至干，加入1500mL二氯甲烷和2000mL冷的饱和碳酸钠水溶液中，搅拌1小时后分层，有机层用饱和食盐水洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得295g黄色固体4，收率：92％。熔点：167-169℃；HRMS m/z(ESI)：C19H17N2O3[M+H+]理论计算值：321.1234，实测值：321.1240；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.81(m，2H)，7.68(m，2H)，7.65(m，
1H)，7.57(m，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，1H)，5.62(q，J＝6.4Hz，1H)，4.27(br，1H)，3.62(t，J＝
8.4Hz，2H)，3.01(t，J＝8.4Hz，2H)，1.72(d，J＝6.4Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：
193.45，167.79，156.34，134.02，131.96，129.98，129.14，125.29，125.01，123.39，107.09，
50.69，47.12，28.70，15.45。
1H)，7.57(m，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，1H)，5.62(q，J＝6.4Hz，1H)，4.27(br，1H)，3.62(t，J＝
8.4Hz，2H)，3.01(t，J＝8.4Hz，2H)，1.72(d，J＝6.4Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：
193.45，167.79，156.34，134.02，131.96，129.98，129.14，125.29，125.01，123.39，107.09，
50.69，47.12，28.70，15.45。
[0048] 实施例3：化合物5的制备
[0049]
[0050] 在室温下，在有机溶剂中，向反应瓶中投入48g化合物4、32g苯甲酸-3-氯丙酯、26g碘化钾、33g碳酸钾、2.2g四丁基溴化铵、600mL DMF，可选的是，有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮，优选的是二甲基甲酰胺。其中化合物4与苯甲酸-3-氯丙酯、碳酸钾、碘化钾、相转移催化剂四丁基溴化铵的摩尔比可选为1∶1.0～2.0∶1.0～2.0∶2.0～4.0∶0.05～0.1，优选的是1∶1.6∶2.4∶1.6∶0.07；其中相转移催化剂还可以选用四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、苄基三甲基氯化铵或苄基三乙基氯化铵。
[0051] 而后缓慢升温至90～100℃反应，液相色谱监控至反应完全(18-26小时)，将反应液减压蒸馏脱去DMF，所得残余物缓慢滴至二氯甲烷(400mL)和5％盐酸水溶液(800mL)的混合物中，搅拌分层，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水依次洗涤，收集有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得39g黄色液体5，收率82％，ESI-HRMS(m/z)：C29H27N2O5[M+H+]理论计算值：483.1914，实测值：483.1919；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.01(m，2H)，7.81(m，2H)，7.69(m，2H)，7.61-7.43(m，5H)，6.30(d，J＝6.4Hz，1H)，5.62(q，J＝
6.4Hz，1H)，4.39(t，J＝8.4Hz，2H)，3.55(t，J＝8.4Hz，2H)，3.32(t，J＝8.4Hz，2H)，2.99(d，J＝8.4Hz，2H)，2.05(m，2H)，3.32(d，J＝6.4Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：192.99，
167.80，166.47，156.17，133.99，133.12，132.01，130.45，130.06，129.83，129.51，128.47，
124.97，123.90，123.38，104.31，62.50，52.43，50.63，44.33，27.56，26.58，15.51。
6.4Hz，1H)，4.39(t，J＝8.4Hz，2H)，3.55(t，J＝8.4Hz，2H)，3.32(t，J＝8.4Hz，2H)，2.99(d，J＝8.4Hz，2H)，2.05(m，2H)，3.32(d，J＝6.4Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：192.99，
167.80，166.47，156.17，133.99，133.12，132.01，130.45，130.06，129.83，129.51，128.47，
124.97，123.90，123.38，104.31，62.50，52.43，50.63，44.33，27.56，26.58，15.51。
[0052] 实施例4：化合物6的制备
[0053]
[0054] 在-5～0℃下，在有机溶剂中，向反应容器中投入30g三氟乙酸、48.2g化合物5、300mL二氯甲烷，在此温度下缓慢滴加24g三乙基硅烷的100mL二氯甲烷溶液。其中三乙基硅烷还可选用三氟乙酸。可选的是，化合物5和三乙基硅烷或三氟乙酸的摩尔比为1∶2.0～3.0∶2.0～3.0，优选的是1∶2.0∶2.6。上述有机溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃。
[0055] 滴完后保温反应1小时，而后缓慢升温至室温反应，液相色谱监控至反应完全(8-12小时)，将反应液倒入冰水中，有机层用分别用碳酸氢钠溶液(800mL)，饱和食盐水(800mL)依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得44.4g浅黄色固体6，收率95％。熔点：80-82℃；ESI-HRMS(m/z)：C29H29N2O4[M+H+]理论计算值：469.2122，实测值：469.2117；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(m，2H)，7.78(m，2H)，7.65(m，2H)，7.58(m，
1H)，7.44(m，2H)，6.92(s，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(m，1H)，
4.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.32(m，2H)，3.15(m，3H)，3.00(m，1H)，2.85(m，2H)，2.05(m，2H)，
1.47(d，J＝6.4Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.48，166.57，151.11，133.69，132.97，
132.00，130.33，130.30，129.55，128.41，127.79，127.77，125.19，122.98，106.85，62.93，
53.51，49.00，46.45，39.41，28.53，26.92，18.07。
1H)，7.44(m，2H)，6.92(s，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(m，1H)，
4.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.32(m，2H)，3.15(m，3H)，3.00(m，1H)，2.85(m，2H)，2.05(m，2H)，
1.47(d，J＝6.4Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.48，166.57，151.11，133.69，132.97，
132.00，130.33，130.30，129.55，128.41，127.79，127.77，125.19，122.98，106.85，62.93，
53.51，49.00，46.45，39.41，28.53，26.92，18.07。
[0056] 实施例5：化合物7的制备
[0057]
[0058] 氮气保护，在-5～0℃下，将30g三氯氧磷缓慢滴加到46.8g化合物6的DMF(45mL)溶液中，可选的是，苯甲酸酯5和三氯氧磷的摩尔比为1∶2.0～3.0，优选的是1∶2.0。而后升至室温搅拌反应，液相色谱监控至反应完全(18-24小时)，将反应液浓缩至干，残余物倒入500mL冰水中，用300mL二氯甲烷提取，有机层用分别用800mL碳酸氢钠溶液，800mL饱和食盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得45.1g黄色固体7，收率91％。熔点：146-148℃；ESI-HRMS(m/z)：C30H29N2O5[M+H+]理论计算值：497.2071，实测
1
值：497.2065；H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.79(s，1H)，8.03(m，2H)，7.76(m，2H)，7.66(m，2H)，
7.57(m，1H)，7.46(m，2H)，7.18(s，1H)，7.03(s，1H)，4.58(m，1H)，4.37(t，J＝6.4Hz，2H)，
3.60(m，4H)，3.21(m，1H)，3.00(m，3H)，2.05(m，2H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：189.84，168.41，166.55，151.58，133.84，133.72，132.98，131.97，
131.83，130.17，130.09，129.61，128.41，127.06，123.04，118.19，62.80，54.61，49.86，
48.54，38.82，27.77，26.76，18.14。
1
值：497.2065；H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.79(s，1H)，8.03(m，2H)，7.76(m，2H)，7.66(m，2H)，
7.57(m，1H)，7.46(m，2H)，7.18(s，1H)，7.03(s，1H)，4.58(m，1H)，4.37(t，J＝6.4Hz，2H)，
3.60(m，4H)，3.21(m，1H)，3.00(m，3H)，2.05(m，2H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：189.84，168.41，166.55，151.58，133.84，133.72，132.98，131.97，
131.83，130.17，130.09，129.61，128.41，127.06，123.04，118.19，62.80，54.61，49.86，
48.54，38.82，27.77，26.76，18.14。
[0059] 实施例6：化合物8的制备
[0060]
[0061] 将49.6g化合物7溶于500mL THF中，加入13.8g碳酸钾，7.0g盐酸羟胺，可选的是，化合物7和盐酸羟胺、碳酸钾的摩尔比为1∶1.0～2.0∶1.0～2.0，优选的是1∶1.0∶1.0。缓慢升温至50℃搅拌1小时，然后缓慢滴加25mL醋酸酐，随后将反应液加热回流反应。液相色谱监控至反应完全(18-24小时)，反应结束后将合成液过滤，滤液浓缩至干，残余物加入500mL水，用800mL二氯甲烷提取，有机层用分别用800mL碳酸氢钠溶液，800mL饱和食盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得43.9g白色固体8，收率89％。熔点：138-140℃；ESI-HRMS(m/z)：C30H28N3O4[M+H+]理论计算值：494.2074，实测值：
1
494.2079；H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(m，2H)，7.78(m，2H)，7.68(m，2H)，7.57(m，1H)，
7.42(m，2H)，6.98(s，1H)，6.92(s，1H)，4.52(m，1H)，4.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(m，2H)，
3.54(t，J＝8.4Hz，2H)，3.15(m，1H)，2.95(m，3H)，2.11(m，2H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.38，166.59，151.78，133.91，132.98，132.77，131.81，131.39，
130.12，129.66，129.16，128.36，127.11，123.12，119.27，87.84，62.，55，53.34，48.46，
45.21，38.68，27.28，27.13，18.15。
1
494.2079；H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(m，2H)，7.78(m，2H)，7.68(m，2H)，7.57(m，1H)，
7.42(m，2H)，6.98(s，1H)，6.92(s，1H)，4.52(m，1H)，4.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(m，2H)，
3.54(t，J＝8.4Hz，2H)，3.15(m，1H)，2.95(m，3H)，2.11(m，2H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：168.38，166.59，151.78，133.91，132.98，132.77，131.81，131.39，
130.12，129.66，129.16，128.36，127.11，123.12，119.27，87.84，62.，55，53.34，48.46，
45.21，38.68，27.28，27.13，18.15。
[0062] 实施例7：化合物9的制备
[0063]
[0064] 氮气保护，在-5～0下，将30g水合肼缓慢滴加到49.3g化合物8的THF(45mL)溶液中，而后升至回流搅拌反应，液相色谱监控至反应完全(18-24小时)，将反应液浓缩至干，残余物倒入500mL冰水中，用500mL二氯甲烷提取，有机层用分别用800mL饱和碳酸氢钠溶液，800mL饱和食盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得
45.1g油状物9，收率91％。直接用于下步反应。
45.1g油状物9，收率91％。直接用于下步反应。
[0065] 实施例8：化合物10的制备
[0066]
[0067] 在反应容器中投入上步所得油状物45.1g化合物9、6.9g L-酒石酸、500mL四氢呋喃，而后升温至50～60℃搅拌溶清，而后缓慢降至室温，得到大量晶体，将所得晶体过滤，真空干燥后得17.7g白色晶体10，收率：38％。
[0068] 实施例9：化合物11的制备
[0069]
[0070] 在碳酸钾存在的反应容器中投入51.3g化合物10、68g甲磺酸2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯、400mL乙腈，可选的是，化合物10、甲磺酸-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯和碳酸钾的摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.5～2.5，优选的是1∶1.0∶2.0。
[0071] 而后升温至80～90℃搅拌反应，液相色谱监控至反应完全(18-24小时)，将反应液浓缩至干，残余物倒入800mL水中，用500mL乙酸乙酯提取，有机层用800mL饱和食盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得43.6g油状物11，收率75％。直接用于下步反应。
[0072] 实施例10：化合物12的制备
[0073]
[0074] 在反应容器中投入上步所得油状物43.6g化合物11、10.1g L-苹果酸、250mL乙酸乙酯、250mL正己烷，其中可选的是，化合物11、苹果酸的摩尔比为1∶1.0-1.1，优选的是1∶1.05。可选的是，乙酸乙酯与正己烷的体积比为1∶1。
[0075] 再升温至60～70℃搅拌溶清，而后缓慢降至-5～0℃结晶，析出大量白色固体，将所得固体过滤，真空干燥后得45.6g白色晶体12，收率：85％。所得化合物12的晶型为晶型I，其熔点在71～73℃，其DCS峰值为71.82℃。其粉末X射线衍射光谱中主峰2θ为8.6°±0.2°，11.3°±0.2°，11.4°±0.2°，11.8°±0.2°，14.2°±0.2°，15.3°±0.2°，17.6°±0.2°，20.1°±0.2°，22.8°±0.2°，23.7°±0.2°，24.0°±0.2°，24.6°±0.2°，34.6°±0.2°，35.8°±
0.2°。
0.2°。
[0076] 实施例11：化合物13的制备
[0077]
[0078] 在反应容器中投入35.8g化合物12、200g氢氧化钠水溶液(10％)、100mL乙醇，而后室温搅拌反应，液相色谱监控至反应完全(5-10小时)，将反应液脱除乙醇，残余物倒入500mL水中，用500mL二氯甲烷提取，有机层用分别用900mL碳酸氢钠溶液，900mL饱和食盐水依次洗涤，收集有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得22.7g白色固体13，收率95％。
[0079] 实施例12：化合物1的制备
[0080]
[0081] 在反应容器中投入47.8g化合物13、13.7g碳酸钾、500mL DMSO，于18～20℃下慢慢滴加入13.7g双氧水(30％)，其中可选的是，化合物13与双氧水的摩尔比为1∶2.0～5.0，优选的是1∶2.0。
[0082] 然后于此温度下搅拌反应，液相色谱监控至反应完全(4-8小时)，反应液用600mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层再用1N HCl水溶液洗，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶、过滤，烘干得到45.5g西洛多辛1，收率：92％，纯度＞99％。
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