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合成儿茶素的新方法

阅读：56发布：2020-05-12

专利汇可以提供合成儿茶素的新方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本申请涉及合成儿茶素的新方法。本发明公开了用于合成(+)表儿茶素和/或(-)表儿茶素及其中间体的对映体纯或对映体富集或外消旋混合物的方法，其包括以下步骤：(i)获得五保护的槲皮素；(ii)还原步骤(i)中获得的五保护的槲皮素；(iii)任选地使步骤(ii)的化合物脱保护；(iv)在手性 /非手性还原剂的存在下，还原步骤(ii)或步骤(iii)中获得的化合物，以获得手性中间体；(v)使步骤(iv)中获得的手性中间体脱保护和/或氢化，以获得(-)表儿茶素；(vi)任选地同时使步骤(ii)中获得的化合物脱保护和氢化，以获得外消旋表儿茶素。，下面是合成儿茶素的新方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于合成(+)表儿茶素和(-)表儿茶素或其中间体的对映体纯表儿茶素或对映体富集表儿茶素或外消旋混合物的方法，其包括：
I.通过一个或多于一个的选择性保护步骤获得五保护的槲皮素；
II.还原步骤I中获得的所述五保护的槲皮素；
III.任选地使步骤II的化合物脱保护；
IV.在手性/非手性还原剂的存在下，还原步骤II或步骤III中获得的化合物，以获得手性中间体；以及
V.使步骤IV中获得的所述手性中间体脱保护和/或氢化，以获得(-)表儿茶素或(+)表儿茶素；或者
VI.任选地同时使步骤II中获得的化合物氢化和脱保护，以获得外消旋表儿茶素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在大气压力下，在0℃至80℃的温度下，且在保护剂、碱和有机溶剂的存在下进行羟基的选择性保护，其中所述保护剂选自：烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、苄基氯、2-氟乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α-溴-对甲基苯甲腈、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、
3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-皮考基氯、3-皮考基氯、4-皮考基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、表氯醇、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基砜、1，3-二溴-1-丙烯、三甲基氯硅烷和叔丁基二甲基氯硅烷，
所述碱选自：碱金属氢化物、二烷基酰胺、双(三烷基硅基)酰胺、二氮杂二环十一碳烯、碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物，并且所述有机溶剂选自：丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮，或其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在还原剂存在下在有或没有路易斯酸的情况下进行步骤II的所述还原，所述还原剂选自钠汞齐、锌汞齐、金属氢化物和红铝溶液，所述路易斯酸选自氯化铝、氯化铈、氯化锌、三氟化硼和碘。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤IV的所述手性/非手性还原剂选自：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷、‘S’或‘R’型硼-(3-蒎基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷、(-)二异松蒎烯基硼烷、L-selectride、威尔金森催化剂、2，3-二氯-
5，6-二氰基-1，4-苯醌、Hantzsch酯、氢化铝、二异丁基氢化铝、三烷氧基氢化铝和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(V)的脱保护和/或氢化在20℃至60℃的温度下，在氢化催化剂、以及溶剂或溶剂混合物的存在下使用氢气进行，
其中
所述氢化催化剂选自铂、钯和镍，并且所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙酸，或其混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其包括：
i.选择性地保护槲皮素的7、3’和4’位；
ii.同时或按顺序保护步骤(i)中获得的化合物的3位和5位的羟基；
iii.用还原剂还原步骤(ii)中获得的化合物；
iv.使步骤(iii)中获得的化合物选择性脱保护；
v.选择性还原步骤(iv)中获得的化合物，从而获得经保护的(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物；以及
vi.使经保护的表儿茶素脱保护，以提供(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其包括：
i.在碳酸钾和DMF或丙酮的存在下用苄基溴处理槲皮素以获得式[2]化合物；
ii-a.在选自DCM和THF的溶剂存在下，在碱存在或不存在的情况下，用TBDMS保护式[2]化合物3位的羟基，以获得式[3]化合物；
ii-b.在碳酸钾和DMF或丙酮的存在下，用苄基溴保护式[3]化合物的羟基，以获得式[4]化合物；
iii.在溶剂的存在下用LiAlH4还原式[4]化合物，以获得包含式[5]化合物和式[6]化合物的混合物；
iv.在氮气气氛下用四丁基溴化铵使步骤(iii)中获得的所述混合物中的化合物的3位脱保护，以获得式[7]化合物；
v.在氮气气氛下于-78℃在无水THF中，在L-selectride的存在下还原式[7]化合物，以获得手性中间体；以及
vi.在氢气气氛下在环境温度至60℃的温度下，在钯碳的存在下使步骤(v)的所述手性中间体氢化，以获得(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其包括：
i.使用一个或更多个非手性保护基保护槲皮素的羟基；
ii.还原步骤(i)中获得的化合物；
iii.在手性/非手性还原剂的存在下，进一步还原步骤(ii)中获得的化合物；
iv.使步骤(iii)中获得的化合物脱保护，以提供(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其包括：
i.在NMP和丙酮的混合物中在碳酸钾的存在下用苄基溴处理槲皮素，以获得式[11]的
3，5，7-三(苄氧基)-2-(3，4-二(苄氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮；
ii.在溶剂存在下，在红铝溶液的存在下，还原式[11]化合物，以获得式[12]化合物；
iii.在手性/非手性还原剂的存在下，还原式[12]化合物，以获得式[13A]化合物或式[13B]化合物或两者的混合物，其中所述手性/非手性还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、威尔金森催化剂、硼氢化钾、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷、Hantzsch酯和(-)二异松蒎烯基硼烷；
iv.在氢气气氛下在环境温度至60℃的温度下，在钯碳的存在下使式[13A]化合物或式[13B]化合物或两者的混合物氢化，以获得(+)表儿茶素或(-)表儿茶素或两者的混合物。

说明书全文

合成儿茶素的新方法

[0001] 本申请是申请日为2014年1月27日、申请号为“201480010682.2”、发明名称为“合成儿茶素的新方法”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/IN2014/000061的中国国家阶段申请。

技术领域

[0002] 本发明提供了用于合成(+)表儿茶素和/或(-)表儿茶素及其中间体(例如，作为外消旋体或作为其对映体富集形式的2H色烯、4H色烯、花青素)的对映体纯或对映体富集或外消旋混合物的方法。

背景技术

[0003] 多酚类天然产物由于其多种生物活性及其产生的与人类健康的相关性而在最近受到关注。多酚类天然产物具有多于一个且经常为多个的羟基。已经在自然界中发现了数种不同的羟基化模式。代表性实例包括：(-)-表阿福儿茶精((-)-epiafzelechin)、(+)-儿茶素、(-)表儿茶素、(-)-没食子儿茶素、(-)-表没食子儿茶素、其各自的3-没食子酸酯类以及两种3-(30-甲基)没食子酸酯，其在本文中统称为“儿茶素”。(+)-儿茶素、(-)-儿茶素、(+)表儿茶素和(-)表儿茶素是黄烷-3-醇类。儿茶素存在于人类饮食巧克力、水果、蔬菜和酒中，已经发现其在治疗以下疾病中的用途：急性冠脉综合征，包括但不限于心肌梗死和心绞痛；其他器官和组织中的急性缺血事件，包括但不限于肾损伤、肾缺血和主动脉及其分支的疾病；由医疗干预产生的损伤，包括但不限于冠状动脉旁路移植(coronary artery bypass grafting，CABG)手术和动脉瘤修复；癌症；以及代谢疾病，包括但不限于糖尿病。儿茶素的健康益处大致归因于其抗氧化性质和线粒体生物发生性质，对肠微生物和营养物吸收的作用以及对代谢和代谢酶的作用。

[0004] 通过植物提取，然后(如果需要)通过使用色谱法纯化单种儿茶素种类获得用作药物和营养品制备物(nutraceutical preparation)的儿茶素。然而，从天然来源得到各种纯化儿茶素是非常有限且昂贵的。另外，目前的方法，特别是合成期望立体化学的表儿茶素的方法，涉及非常昂贵的原料和/或试剂，或者在合成方面具有挑战性且不适于较大规模合成。

[0005] 现有技术中可使用合成表儿茶素的某些方法。PCT/IN2012/000052中公开了一种这样的方法。本发明涉及新的中间体并且适用于商业规模扩大。因此，其一个目的是提供用于合成对映体纯或对映体富集形式的顺式儿茶素/表儿茶素及其中间体的有效且有成本效益的合成方法。

[0006] 发明目的

[0007] 本发明的一个目的是提供合成对映体纯或异构体富集和/或外消旋形式的表儿茶素的新方法。

[0008] 本发明的另一个目的是提供对映体纯或异构体富集和/或外消旋形式的表儿茶素的中间体。

发明内容

[0009] 本发明提供了用于合成(+)表儿茶素和/或(-)表儿茶素及其中间体的对映体纯或对映体富集或外消旋混合物的新方法，其包括以下步骤：

[0010] I.获得五保护的槲皮素(penta-protected quercetin)；

[0011] II.还原步骤(i)中获得的五保护的槲皮素；

[0012] III.任选地使步骤(ii)的化合物脱保护；

[0013] IV.在手性/非手性还原剂的存在下还原步骤(ii)或步骤(iii)中获得的化合物，以获得手性中间体；

[0014] V.使步骤(iv)中获得的手性中间体脱保护和/或氢化，以获得(-)表儿茶素；

[0015] VI.任选地同时使步骤(ii)中获得的化合物脱保护和氢化以获得外消旋表儿茶素。

具体实施方式

[0016] 本发明涉及天然的或设计的表儿茶素及其他相关多酚的合成，或者在天然的或设计的表儿茶素及其他相关多酚合成中的多种中间体如2H色烯、4H色烯、花青素等。

[0017] 多种化合物和其他中间体可以通过改变原料和化学反应合成。例如，多种中间体可以如以下方案A所述获得：

[0018]

[0019] 方案A

[0020] 其中，R和R1可以为选自以下的任意保护基：H、Ac、Bn、烯丙基、炔丙基、苄基、2-氟乙基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯甲腈、肉桂基、甲基4-巴豆酰基、丁-2-烯-1-基、2-戊烯基、(3-丙-1烯-1-基)磺酰基苯、1-三甲基硅基-丙-1-炔-3-基、2-辛炔-1-基、2-丁炔-1-基、2-皮考基、3-皮考基、4-皮考基、喹啉-4-基-甲基、乙腈、2-甲基环氧乙烷、氟甲基、硝基甲基、乙酸甲酯-2-基、甲氧基甲基、乙酰胺、1-苯乙酮-2-基、2-丁酮-1-基、氯甲基、甲基苯基砜、1-溴-丙-1-烯-3-基、叔丁基、甲基、乙基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基和叔丁基二苯基硅基乙基。

[0021] 为了获得方案A中所描述的各种化合物，可以使用如本发明所示的合成方案1、2或3。

[0022] 因此，本发明提供了用于合成(+)表儿茶素和/或(-)表儿茶素及其中间体的对映体纯或对映体富集或外消旋混合物的方法，其包括以下步骤：

[0023] I.获得五保护的槲皮素；

[0024] II.还原步骤(i)中获得的五保护的槲皮素；

[0025] III.任选地使步骤(ii)的化合物脱保护；

[0026] IV.在手性/非手性还原剂的存在下，还原步骤(ii)或步骤(iii)中获得的化合物以获得手性中间体；

[0027] V.使步骤(iv)中获得的手性中间体脱保护和/或氢化，以获得(-)表儿茶素；

[0028] VI.任选地同时使步骤(ii)中获得的化合物脱保护和氢化，以获得外消旋表儿茶素。

[0029] 本发明使用合适的原料，其中原料可以由天然或合成来源获得。优选地，原料为槲皮素或儿茶素。更优选地，原料为槲皮素。

[0030] 步骤(I)的五保护的槲皮素通过一个或多于一个的选择性保护步骤获得。对槲皮素羟基的选择性保护在保护剂(protecting agent)、碱和极性有机溶剂存在下，在大气压力下，在0℃至80℃的温度下进行。所述保护剂选自：烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、苄基氯、2-氟乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α-溴-对甲基苯甲腈、肉桂基溴、
4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-皮考基氯、3-皮考基氯、4-皮考基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、表氯醇、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、
1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基砜、1，3-二溴-1-丙烯、三甲基氯硅烷和叔丁基二甲基氯硅烷。所述碱选自：碱金属氢化物如氢化钠、二烷基酰胺、双(三烷基硅基)酰胺、二氮杂二环十一碳烯(DBU)、碱金属碳酸盐如碳酸钾(K2CO3)或碱金属氢氧化物，并且所述极性有机溶剂选自：丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、亚砜如二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选地，所述溶剂为NMP以及NMP和丙酮的混合物。

[0031] 步骤(II)的还原在有或没有路易斯酸的情况下在还原剂存在下进行，所述还原剂选自钠汞齐、锌汞齐；金属氢化物，包括氢化钠(NaH)、氢化铝锂(LAH)；红铝溶液(vitride solution)(甲苯中的NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)；所述路易斯酸选自氯化铝、氯化铈、氯化锌、三氟化硼和碘。

[0032] 步骤(IV)的手性/非手性还原剂选自硼氢化钠(NaBH4)、NaCNBH3(氰基硼氢化钠)、硼氢化钾(KBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、‘S’或‘R’型硼-(3-蒎基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(alpine borane)或(-)二异松蒎烯基硼烷((-)diisopinocampheylborane)、L-selectride(三仲丁基(氢化)硼酸锂(l-)(lithium tri-sec-butyl(hydrido)borate(l-)))、威尔金森催化剂(Willkinsons catayst)、2，3-二氯-
5，6-二氰基-1，4-苯醌、Hantzsch酯(Hantzsch Ester)、氢化铝、二异丁基氢化铝、三烷氧基氢化铝和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。

[0033] 步骤(V)的脱保护在20℃至60℃的温度下，在吸附到固体支持物上的氢化催化剂和溶剂或溶剂混合物的存在下使用氢气进行。所述氢化催化剂选自铂、钯或镍，并且所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸或其混合物，优选地，所述氢化催化剂为钯碳。

[0034] 本发明的保护、脱保护、羟基化和还原的化学反应可以按照以下方法进行：

[0035] (A)保护和脱保护

[0036] 本发明公开的保护基团的适当方法包括保护羟基的方法。保护羟基的适当方法包括形成醚、酯、乙酸酯，氯乙酸酯、三氟乙酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、苯甲酸酯、1，2-二醇和1，3-二醇、异亚丙基、烷基化、硅基化等。脱保护的适当方法将取决于所采用的保护基。

[0037] 保护羟基的适当方法包括烷基化。烷化剂包括烷基氯、烷基溴、烷基碘或烷基磺酸酯/盐。烷化剂的具体实例包括：烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、苄基氯、2-氟乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α-溴-对甲基苯甲腈、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-皮考基氯、3-皮考基氯、4-皮考基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、表氯醇、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基砜和1，3-二溴-1-丙烯。适用于烷基化的试剂为苄基卤化物，例如苄基溴。
硅烷化试剂包括但不限于叔丁基二甲基氯硅烷。

[0038]

[0039] 通过烷基化反应保护羟基在强碱和极性有机溶剂的存在下进行。

[0040] 所述碱可选自碱金属氢化物如NaH、二烷基酰胺、双(三烷基硅基)酰胺、氢氧化物、碱金属氢氧化物、二氮杂二环十一碳烯(DBU)、碳酸盐，更优选碱金属碳酸盐如碳酸钾。

[0041] 所述溶剂可选自丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、亚砜如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物。优选地，所述溶剂为DMF。

[0042] 在氮气气氛中在0℃至回流的温度下将槲皮素或儿茶素在溶剂中搅拌并添加碱。向该搅拌溶液中逐滴添加保护剂，并在0℃至回流的温度下搅拌该混合物。反应物完全消耗后，用水淬灭反应混合物并用适当溶剂进行萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将有机层旋转蒸发以获得粗制产物，然后将粗产物装载到硅胶柱上并用适当的洗脱剂洗脱，以获得经保护的槲皮素/儿茶素。对羟基的保护可以通过一个或更多个步骤进行。

[0043] 脱保护反应在氮气或氢气气氛下在-10℃至0℃的温度下，在选自THF、DMF、DCM、DMSO、NMP、丙酮、乙酸乙酯或其混合物的溶剂存在下，在选自四丁基溴化铵、四丁基氟化铵(TBAF)的适当脱保护剂存在下进行。

[0044] (B)还原

[0045] 本发明的还原反应包括在有或没有路易斯酸(例如，氯化铝、氯化铈、氯化锌、三氟化硼和碘)的情况下使用适当的手性/非手性还原剂，如金属氢化物，可包括氢化钠(NaH)、氢化铝锂(LAH)、硼氢化钠(NaBH4)、NaCNBH3、硼氢化钾(KBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、红铝(Vitride)、L-selectride、威尔金森催化剂、Hantzsch酯、氢化铝、二异丁基氢化铝、三烷氧基氢化铝。适当的还原剂还可包括钠汞齐、锌汞齐。

[0046] 优选地，非手性还原剂为氢化铝锂。

[0047]

[0048] 产生手性中间体的手性/非手性还原剂选自硼氢化钠(NaBH4)、NaCNBH3(氰基硼氢化钠)、硼氢化钾(KBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷、‘S’或‘R’型硼-(3-蒎基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷或(-)二异松蒎烯基硼烷、L-selectride(三仲丁基(氢化)硼酸锂(l-))、威尔金森催化剂、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、Hantzsch酯、氢化铝、二异丁基氢化铝、三烷氧基氢化铝和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。

[0049] 用适当的手性/非手性还原剂的还原反应获得手性2H-色烯或手性4H-色烯或2H-色烯类似物，当使其在氢气气氛中在钯存在下进行氢化时，获得手性纯产物或外消旋混合物。

[0050]

[0051] 手性还原剂选自硼烷，优选‘S’或‘R’型硼-(3-蒎基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷或者(-)二异松蒎烯基硼烷。

[0052] 反应可在-78℃至70℃的温度下进行。该反应优选地可在氢气或氮气气氛中在适当的有机溶剂中进行，所述有机溶剂例如甲醇、乙醇、乙醚、甲苯、ACN、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、乙酸、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)等或其混合物。

[0053] 还原可在氢气气氛中在具有适当催化剂(例如吸附到固体支持物上的Pd、Pt、Ni等)的溶剂存在下进行。

[0054] 优选的方法为通过在10％钯和碳的存在下使用氢。

[0055] 反应在选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF或乙酸的溶剂的存在下进行，优选地，溶剂为甲醇。

[0056] 反应可在25℃至60℃的温度下在4psi至50psi的压力下进行。

[0057] 在一个实施方案中，还原可通过使用活性炭上的10％Pd(OH)2进行。

[0058] 如果通过苄基保护槲皮素，则可通过氢解促进脱保护。

[0059] 可获得作为外消旋混合物或纯化合物的化合物。

[0060] (C)羟基化反应

[0061] 化合物的羟基化可通过化学方法或生物方法进行。优选地，羟基化通过化学方式进行。羟基化反应可通过在环境温度至回流的温度下在适当的溶剂体系(如DCM和/或水)中使用试剂(如DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌))进行。

[0062] (D)消除反应

[0063] 消除反应可通过E1或E2机理进行。消除可以只是水分子。这样的反应可在环境温度至回流的温度下在溶剂(如二氯乙烷)中在试剂(如MsCl)和碱(如三乙胺)的存在下进行。

[0064] (E)拆分

[0065] 化合物可作为外消旋混合物获得，或者富集了两种对映体中的一种并使用以下技术拆分为光学纯对映体，所述技术例如：使用适当手性相(例如但不限于键合的多糖相)的手性制备型液相色谱法；使用酶(例如但不限于人或猪的肝酯酶)的酶拆分；使用适当脂肪酶和乙烯酯的脂肪酶催化不对称酯基转移；或者通过由用酸或酸酐(例如扁桃酸、酒石酸衍生物如二对甲苯甲酰酒石酸酐等)使表儿茶素的一个羟基官能化产生的非对映体部分结晶，随后将作为酯的高度富集的单个对映体和作为未反应醇的高度富集的其他对映体分离。

[0066] 在一个方面中，本发明的+/-表儿茶素/中间体可通过使槲皮素进行合成方案1和2所示的反应获得。

[0067]

[0068] 在另一个实施方案中，本发明的+/-表儿茶素/中间体还可通过使儿茶素进行合成方案3所示的反应获得。

[0069] 合成方案1：

[0070] 如图1所示，(±)表儿茶素可通过包括以下步骤的方法获得：

[0071] i.选择性保护槲皮素7、3’和4’位的羟基；

[0072] ii.同时或按顺序进一步保护步骤(ii)中获得的化合物3位和5位的羟基；

[0073] iii.用还原剂还原步骤(ii)中获得的化合物；

[0074] iv.使步骤(iii)中获得的化合物选择性脱保护；

[0075] v.选择性还原步骤(iv)中获得的化合物，以获得经保护的(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物；以及

[0076] vi.使经保护的表儿茶素脱保护，以提供(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物。

[0077]

[0078] 当在0℃至回流的温度下，在有或没有任何相转移催化剂(例如TBAB)的情况下，在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺或NMP)中在适当的碱(例如碳酸钾)的存在下用保护基(例如苄基溴或苄基氯)处理时，槲皮素[1]可转化为化合物[2]。在溶剂(例如DCM和/或THF)的存在下，在有或没有碱(例如DBU)的情况下，在保护剂(例如三甲基氯硅烷)的存在下，化合物[2]可转化为化合物[3]。化合物[3]可用保护基(例如，如上所述的苄基溴)选择性地保护以获得[4]。在0℃至回流的温度下，在溶剂(THF或醚)中，在还原剂(例如氢化铝锂)的存在下化合物[4]可转化为化合物[5]和[6](即，分别为4H-色烯和2H-色烯)的混合物。在溶剂(例如THF或DCM)中，在适当试剂(例如四丁基溴化铵)的存在下，可使化合物[5]和[6]选择性地脱保护以获得[7]。在-78℃至环境温度的温度下，在溶剂(例如THF)中，在还原剂(例如L-selectride)存在下，化合物[7]可转化为化合物[8]。当在氢气气氛中在环境温度至回流的温度下，在催化剂(例如钯碳)的存在下进行氢化时，化合物[8]可转化为外消旋表儿茶素[9]。

[0079] 合成方案2

[0080] 如图2所示，表儿茶素可通过包括以下步骤的方法获得：

[0081] I.使用一个或更多个非手性保护基保护槲皮素的羟基；

[0082] II.还原步骤(i)中获得的化合物；

[0083] III.在手性/非手性还原剂的存在下，进一步还原步骤(ii)中获得的化合物；

[0084] IV.使步骤(iii)中获得的化合物脱保护，以提供(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物。

[0085]

[0086] 当在0℃至回流的温度下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺或NMP)存在下，在有或没有任何相转移催化剂(例如TBAB)的情况下，在碱(例如碳酸钾)存在下用保护剂(例如苄基溴或苄基氯)处理槲皮素[1]时，获得3，5，7-三(苄氧基)-2-(3，4-二(苄氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮[11]。在0℃至回流的温度下，在溶剂(例如四氢呋喃或醚)的存在下，在还原剂(例如红铝溶液)存在下，化合物[11]可转化为化合物[12]。在手性/非手性还原剂(例如硼氢化物或硼烷)的存在下，化合物[12]可转化为式13A或13B的手性/非手性2H-色烯类似物。在氢气气氛下，在环境温度至60℃的温度下，当在催化剂(例如钯碳)存在下进行氢化时[13A]或[13B]可转化为手性/非手性的(+/-)表儿茶素[9]。所述手性/非手性还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、威尔金森催化剂、硼氢化钾、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷、Hantzsch酯和(-)二异松蒎烯基硼烷。Hantzsch酯仅提供4H色烯，而使用9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)仅提供2H色烯，因此通过本发明的方法可获得R，R-/(-)或S，S-/(+)构型的对映体纯顺式表儿茶素。

[0087]

[0088] 在一个实施方案中，表儿茶素还可通过包括以下步骤的方法由儿茶素获得：

[0089] i.使用一个或更多个非手性保护基通过一个或更多个步骤保护儿茶素任何异构体的羟基；

[0090] ii.使步骤(i)中获得的化合物羟基化；

[0091] iii.使步骤(ii)中获得的化合物脱水以获得对映体富集的经保护表儿茶素；

[0092] iv.使对映体富集的经保护表儿茶素脱保护，以提供作为基本纯对映体的(+/-)表儿茶素。

[0093] 合成方案3

[0094]

[0095] 在0℃至回流的温度下，在溶剂(例如DMF或NMP)中，在有或没有任何相转移催化剂(例如TBAB)的情况下，使用适当的碱(例如碳酸钾或氢化钠)通过与文献中已知的任何保护基(例如苄基溴或苄基氯)反应，儿茶素[10]可转化为[14]，以产生[14.2]。在环境温度至回流的温度下，在溶剂(例如DCM和/或水)中，化合物[14.2]使用涉及试剂(例如DDQ)的羟基化反应可转化为[15]。在环境温度至回流的温度下，在溶剂(例如二氯乙烷)中，化合物[15]在试剂(例如MsCl)和碱(例如三乙胺)的存在下通过消除水可转化为化合物[13]。在氢气气氛下在环境温度至60℃的温度下，在溶剂(例如THF)中，在有或没有添加剂(例如乙酸)的情况下，化合物[13]使用试剂(例如Pd/C)通过一锅氢化和氢解可转化为表儿茶素[9]。

[0096] 如合成方案1、2和3所公开的，反应的期望中间体和最终产物(即，2H-色烯、4H-色烯、花青素和表儿茶素)可通过选择性保护、还原、羟基化和脱保护反应获得。

[0097] 在另一个方面中，本发明涉及在本文所公开的合成方案中形成的中间体化合物。

[0098] 在又一个方面中，本发明涉及制备包含(+/-)表儿茶素的药物或营养品组合物的方法。这些方法包括通过本文所述方法制备表儿茶素或其可药用盐，以及使其与可药用载体或可营养品用(neutraceutially acceptable)的载体相组合。

[0099] 在一个相关方面中，本发明涉及向有此需要的对象施用这样的药物或营养品组合物的方法。本发明的药物和营养品组合物的施用途径包括胃肠外途径和肠内途径。优选的肠内施用途径包括通过口(经口)、经鼻、经直肠和经阴道途径的递送。优选的胃肠外施用途径包括静脉内、肌内、皮下和腹膜内途径。

[0100] 优选地，本发明的药物或营养品组合物以“有效量”施用。该术语在下文中定义。除非另有明确的描述或另有规定，否则“有效量”不限于足以减轻病症的最小量，或导致病症的最佳或最大减轻的量。在当两种或更多种药物一起施用的情况下，一种这样的药物的有效量可能不在有效量内以及可能其本身不是有效量，但是当与另外的药物一起使用时可能是有效量。

[0101] 本发明的化合物可以用于药物、化妆品、营养品或食品目的。另外，本发明的化合物可用于调节线粒体功能障碍或线粒体耗竭(mitochondrial depletion)。本发明的化合物的使用可用于活化线粒体生物发生和功能。

[0102] 不受限于理论，本申请的发明适用于商业合成。本申请公开了花青素至手性2H色烯或手性3-酮的选择性转化。这种选择性转化能够合成手性2H色烯，其导致合成了异构体纯的表儿茶素。本发明首次公开了涉及手性2H色烯作为主要中间体的由手性儿茶素至手性表儿茶素的转化。

[0103] 虽然对于本领域技术人员制备和使用本发明来说，已足够详细地描述并举例说明了本发明，但是在不背离本发明的精神和范围的情况下，多种替换、修改和改进是显而易见的。本文中提供的实施例是优选实施方案的代表，是示例性的且并不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员将想到其中的修改和其他用途。这些修改包括在本发明的精神内并且由权利要求书的范围所限定。对于本领域技术人员将显而易见的是，可对本文所公开的发明进行不同的替换和修改而不偏离本发明的范围和精神。

[0104] 通过方案-1制备表儿茶素

[0105] (-)表儿茶素和(+)表儿茶素的合成由6步组成，合成从天然分子槲皮素的苄基化开始，接着进行还原和脱苄基化以获得外消旋的表儿茶素，随后通过从制备型HPLC中手性分离产生(-)表儿茶素和(+)表儿茶素。

[0106] 实施例1

[0107] 步骤1：由槲皮素制备3′，4′，7-三苄基化槲皮素

[0108]

[0109] 在氮气气氛中在0℃下向在DMF中搅拌的[1](3.0g，9.9mmol)中添加K2CO3(1.3g，29.7mmol)。在该温度下搅拌15分钟后，逐滴添加苄基溴。使反应混合物的温度升至室温并将其搅拌过夜。TLC显示[1]被完全消耗。反应混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×
100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将有机层旋转蒸发以获得浅棕色的粘性物质。将该粗产物装载到硅胶柱上并用8％乙酸乙酯/己烷洗脱，以获得淡黄绿色粉末[2](3.2g，57％)。分析数据：ESIMS：573[M++1]

[0110] 步骤2：通过TBPMS基团保护3位羟基

[0111]

[0112] 在氮气气氛中在室温下向在无水DCM(10ml)中搅拌的[2](0.500g，0.87mmol)中添加DBU(1.5ml)。在该温度下搅拌5分钟后，逐滴添加DCM中的TBDMSCl(0.168ml，0.957mmol)。使反应混合物在该温度下搅拌30分钟。TLC显示[2]被完全消耗。反应混合物通过添加水(20ml)淬灭并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。
将有机层旋转蒸发以获得浅黄色的粘性物质(550mg，93％)。该粗产物原样用于之后的步骤。

[0113] 分析数据：ESIMS：687[M++1]

[0114] 步骤3：制备五保护的槲皮素[4]

[0115]

[0116] 在氮气气氛中在0℃下向在DMF中搅拌的[3](0.300g，0.43mmol)中添加K2CO3(0.072g，0.52mmol)。在该温度下搅拌15分钟后，逐滴添加苄基溴(0.063ml，0.52mmol)。使反应混合物的温度升至室温并将其搅拌过夜。TLC显示[3]被完全消耗。反应混合物用水(20ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将有机层旋转蒸发以获得浅棕色的粘性物质。将该粗产物装载到硅胶柱上并用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，以获得白色固体粉末[4](0.300g，95％)。

[0117] 分析数据：ESIMS：777[M++1]

[0118] 步骤4：由五保护的槲皮素[4]合成4H色烯和2H色烯

[0119]

[0120] 在氮气气氛中在室温下向[4](0.300g)的甲基叔丁基醚(10.0ml)搅拌悬液中一次添加氢化铝锂(0.052g，3.6当量)。在该温度下搅拌10分钟后，将反应温度升至65℃至70℃。在相同的温度下搅拌30分钟后，反应物料在0℃至5℃下用1N HCl(10ml)溶液淬灭，随后将反应物料的温度升至室温。将乙酸乙酯(10ml)添加到反应物料中并搅拌30分钟，然后倾出有机层，水层用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土床过滤，将水层和有机层二者分离。合并的有机层在减压下浓缩，以获得淡粉色的粘性物质(0.220g，74％)。

[0121] 分析数据：ESIMS：763[M++1]

[0122] 步骤5：合成酮中间体[7]

[0123]

[0124] 在氮气气氛中在-10℃下向[5]和[6]的无水THF搅拌溶液中逐滴添加四丁基溴化铵。将反应混合物在该温度搅拌1小时，随后使温度升至0℃。通过TLC监测反应，直到全部的原料被消耗。5小时后，反应混合物通过添加饱和氯化铵淬灭并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并旋转蒸发以获得深红色的粘性物质。该粗料原样用于进一步的反应。

[0125] 分析数据：ESIMS：649[M++1]

[0126] 步骤6：合成外消旋的四苄基化表儿茶素[8]

[0127]

[0128] 在氮气气氛中在-78℃下向[7](0.100g)的无水THF搅拌溶液中逐滴添加L-selectride。将所得溶液在-78℃下搅拌5小时，随后使反应混合物的温度回到室温。通过TLC监测反应。在[7]被完全消耗后，添加饱和NaHCO3并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并旋转蒸发以获得期望物质(0.080g，85％)。

[0129] 分析数据：ESIMS：651[M++1]

[0130] 步骤7：

[0131]

[0132] 在室温下向[8](0.180g，0.24mmol)的乙酸乙酯和甲醇(8ml)1∶1混合物的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.020g)浆料。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，随后将反应温度升至50℃至55℃，并在该温度下搅拌过夜。反应物料经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上移除溶剂以获得浅棕色的粘性物质。将该粗产物装载到硅胶柱上并用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，以获得类白色粉末[9](0.045，65％)。

[0133] 分析数据：ESIMS：291[M++1]

[0134] 制备外消旋表儿茶素的方法

[0135] (-)表儿茶素和(+)表儿茶素的合成由如方案2所示的4步组成，合成从天然分子槲皮素的苄基化开始，接着进行还原和脱苄基化以获得外消旋的四苄基化表儿茶素，然后是外消旋表儿茶素。(+)和(-)异构体可使用制备型手性HPLC通过手性分离获得。

[0136] 实施例2

[0137] 步骤1：使用苄基氯由槲皮素合成五苄基化槲皮素

[0138]

[0139] 在室温下向槲皮素二水合物[1](25g，0.074mol)的N-甲基吡咯烷酮[NMP](125ml)和丙酮(375ml)的搅拌溶液中添加碳酸钾(122.5g，0.89mol)，随后缓慢添加苄基氯(85.9ml，0.75mol)和四丁基溴化铵[TBAB](1.19g，3.7mmol)。将反应混合物在85℃至90℃下加热并搅拌24小时。反应完成后，使丙酮蒸发并将反应物料冷却至0℃至5℃，随后添加水(1250ml)并继续搅拌另1小时。过滤沉淀的固体，用水洗涤三次，随后用甲醇∶水的1∶1混合物洗涤，以产生52g(93％；HPLC纯度-95％)类白色的期望产物[2]。

[0140] 分析数据：

[0141] ESIMS：753[M++1]

[0142] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.72(d，1H，Ar-H)；7.60-7.62(d，1H，Ar-H)；7.14-7.50(m，25H，5-Ar-H)；6.93(d，1H，Ar-H)；6.52(d，1H，Ar-H)；6.45(d，1H，Ar-H)；5.24-5.28(s，4H，2x CH2)；5.08-5.09(s，4H，2x CH2)；4.96(s，2H，CH2).

[0143] 步骤2：由五苄基化槲皮素合成4H色烯和2H色烯

[0144]

[0145] 在惰性气氛下在25℃至30℃下向带有温度计套管和氮气入口的10000mL四颈圆底烧瓶中装入MTBE(6000mL)、[2](200g，0.266mol)和LAH(36.4g，0.957mol)。将所得反应混合物加热到55℃至60℃并搅拌1小时，通过TLC监测反应进展。原料被完全消耗后，将反应混合物冷却至0℃至5℃，随后用1N HCl(800mL)淬灭。将反应物料的温度升至25℃至30℃，用EtOAc(1000ml)稀释并搅拌30分钟。分离有机层。铝酸盐络合物粗品用EtOAc(2000ml)稀释，经硅藻土床过滤，并用EtOAc(1000ml)洗涤该床，使有机层和水层二者分离，合并的有机层在50℃下在真空下浓缩以获得作为类白色固体的粗品化合物(200g)。在25℃至30℃下用EtOAc(1000ml)将粗品化合物(200g)研磨4小时，然后过滤固体并用EtOAc(500ml)洗涤。湿滤饼在室温下在真空下干燥4小时以产生作为类白色固体的[3](80.0g，41％)。

[0146] 分离[3]后，在减压下浓缩滤液(ML’s)，获得浅黄色残余物，向残余物中添加[4](10mg)，然后使其在室温过夜。观察到类白色半固体形成，所得半固体用50％EtOAc∶己烷(1000ml)在室温下研磨30分钟，过滤固体，并用50％EtOAc∶己烷(1000ml)洗涤。湿滤饼在室温下在真空下干燥4小时，以获得作为类白色固体的[4](60.0g，31％)。

[0147] 分析数据：

[0148] ESIMS：739[M++1]

[0149] 1H NMR(300MHz，CDCl3)[3]：δ(ppm)7.53-7.54(d，1H，J＝2.1Hz)，7.26-7.46(m，25H)，6.91-6.94(d，1H，J＝9Hz)，6.25-6.91(2H，m)，5.190(1H，s)，4.982-5.133(6H，m)，
4.735(2H，s)，3.62(s，2H).

[0150] 1H NMR(300MHz，CDCl3)[4]：δ(ppm)7.53-7.54(d，1H，J＝2.1Hz)；7.26-7.46(m，25H)；6.91-6.94(d，1H，J＝9Hz)；6.14-6.23(m，2H)；6.01(s，1H)，5.6(s，1H)，4.882-5.137(m，10H).

[0151] 步骤3：由4H-色烯合成外消旋表儿茶素

[0152]

[0153] 在氮气气氛下，在氢帕尔玻璃容器(hydrogen Parr Glass vessel flask)(500ml)中向冰醋酸(50ml)和在活性炭(1.25g)上的10％Pd(OH)2的浆料中添加化合物[3](5g，6.7mmol)。将所得溶液在氢气压力(40至60psi)下在室温下搅拌3小时。反应完成后，反应混合物通过硅藻土床过滤，并在抽吸下用甲醇洗涤，滤液通过甲苯共沸进行浓缩以获得粗制固体物质(2.2g，110％)。使固体在硅胶(100-200目)上通过使用二氯甲烷/甲醇作为流动相进行柱色谱分离以获得[5](1.6g，82％；HPLC纯度：96％)。

[0154] 分析数据：

[0155] ESIMS：291[M++1]

[0156] 1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)：δ(ppm)9.2(s，1H)，8.90(s，1H)，8.81(s，1H)，8.72(s，1H)6.88(s，1H)，6.65(s，2H)，5.88(d，1H，J＝2.1)，5.71(d，1H，J＝2.4Hz)，4.722(b，1H)，
4.656-4.672(d，1H，J＝4.8Hz)，3.971-3.992(m，1H)，2.37-2.7(dd，2H).

[0157] 步骤4：外消旋表儿茶素的手性制备型HPLC拆分

[0158] 分离的分析型HPLC方法

[0159] 将表儿茶素的外消旋混合物溶解在甲醇中并在25℃的温度下在反相CHIRALIC(250×4.6)mm，5μ柱上检查其手性纯度。所用流动相为己烷/乙醇/三氟乙酸//60/40/0.05(v/v/v)，流速为1.0ml/分钟，进样体积为10μl。用PDA在UV 280nm下监测信号。
用约1.6分钟的保留时间差分离两种异构体。运行15分钟，在4.7分钟时洗脱出在HPLC上较快移动的异构体，而在6.3分钟时出现较慢移动的异构体。基于在类似HPLC条件下所合成的外消旋表儿茶素的两种对映体的保留时间与市售天然表儿茶素(2R，3R)保留时间相比较，对每种经拆分的异构体指定绝对构型。基于保留时间，将在6.3分钟时洗脱的缓慢移动的异构体指定为(-)表儿茶素((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3，4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3，5，
7-三醇)异构体，并且将在4.7分钟时洗脱的快速移动的异构体指定为(+)表儿茶素((2S，
3S)-2-(3，4-二羟基苯基)-3，4-二氢-1(2H)-苯并吡喃-3，5，7-三醇)异构体。

[0160] 分离的制备型HPLC方法

[0161] 将外消旋混合物(0.200g)溶解在甲醇中，并在25℃的温度下通过制备型HPLC在CHIRAL IC(250×20)mm柱上分离。进样体积为2.0ml，进料浓度为5mg/ml。所用流动相为己烷/EtOH//60/40v/v，流速为18ml/分钟。用PDA在UV 280nm下进行检测。在4.7分钟时洗脱出较快移动的(+)表儿茶素异构体I(0.085g；HPLC手性纯度＞99％)，而在6.3分钟时洗脱出较慢移动的(-)表儿茶素异构体II(0.084g；HPLC手性纯度＞99％)。

[0162] 实施例3

[0163]

[0164] 步骤1：

[0165] 在氮气气氛中在0℃下向在DMF中搅拌的[1](3.0g，9.9mmol)中添加K2CO3(1.3g，49.5mmol)。在该温度下搅拌15分钟后，逐滴添加苄基溴。使反应混合物的温度升至室温并将其搅拌过夜。TLC显示[10]被完全消耗。反应混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×
100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。使有机层旋转蒸发以获得浅棕色的粘性物质。将粗产物装载到硅胶柱上并用8％乙酸乙酯/己烷洗脱以获得淡黄绿色粉末[11](3.2g，57％)。

[0166] 分析数据：ESIMS：753[M++1]

[0167]

[0168] 步骤2：

[0169] 在氮气气氛中在0至5℃下经5分钟的时间向[11](25g，0.0332mol)的无水四氢呋喃搅拌溶液中添加红铝溶液(56ml，0.166ml)。将反应物在该温度下搅拌4小时。反应完成后，反应混合物在冷却下用饱和NaCl溶液淬灭。用乙酸乙酯进一步稀释反应混合物，分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以产生粗品淡黄色胶状物料(30.0g)。使以上粗制物料在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过柱色谱纯化，以获得黄色胶状物料(15.0g)，其进一步用甲醇中的HCl在0至5℃下处理2小时，随后在25℃至30℃下处理24小时。使由此获得的湿滤饼在真空下干燥以获得作为粉红色固体的[12](55％)。

[0170] 分析数据：ESIMS：738[M++1]

[0171] 步骤3：

[0172]

[0173] 在氮气气氛下向在适当的溶剂(例如，无水四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯)中[12]的搅拌溶液中添加表1中提到的还原剂。在适当的手性还原剂(例如硼烷，优选‘S’或‘R’型硼-(3-蒎基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷或(-)二异松蒎烯基硼烷)的存在下，[12]还可转化为手性2H-色烯[13B]。当手性或非手性[13B]在氢气气氛中在钯存在下进行氢化时，获得作为主要产物的手性或非手性表儿茶素[9]。

[0174] 表1产生2H色烯和/或4H色烯的实例条件

[0175]原料还原剂比例13A∶13B
[12] NaCNBH3 2∶1
[12] 威尔金森催化剂 1∶2
[12] LAH 0∶1
[12] NaBH4 1∶2
[12] LiBH4 1∶1
[12] KBH4 1∶1
[12] 9-BBN 0∶1
[12] Hantzsch酯 1∶0
[12] (-)二异松蒎烯基硼烷 1∶1

[0176] 步骤3A：

[0177]

[0178] 在氮气气氛下在-10℃下经5分钟的时间向[12](0.5g，0.67mol)的无水四氢呋喃搅拌溶液中添加9-BBN(0.5M/THF)(3.3ml，1.69mmol)。将反应在该温度下搅拌1小时，随后使温度升至室温并在该温度下搅拌12小时。反应完成后，反应混合物在冷却下用水淬灭。用乙酸乙酯进一步稀释反应混合物，分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生粗品浅粉色胶状物料(0.5g)。使以上粗品物料在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过柱色谱纯化，以获得作为浅粉色粘性物质的[13B](0.35g，70％)。

[0179] 分析数据：ESIMS：738[M++1]

[0180] 步骤3B：

[0181]

[0182] 在氮气气氛下在室温下向[12](0.1g，0.12mol)的无水二氯甲烷搅拌溶液中一次添加Hantzsch酯(0.03g，0.14mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌15分钟。反应完成后，反应混合物在冷却下用水淬灭。用二氯甲烷进一步稀释反应混合物，分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以产生作为浅粉色粘性物质的[13A](0.07g，85％)。

[0183] 分析数据：ESIMS：738[M++1]

[0184] 步骤3C：

[0185]

[0186] 在氮气气氛下在-40℃下经5分钟的时间向[12](0.1g，0.12mol)的无水四氢呋喃搅拌溶液中添加(-)二异松蒎烯基硼烷(0.03g，0.12mmol)。将反应物在该温度下搅拌2小时。TLC显示[12]被完全消耗。然后将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯稀释，分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以产生作为浅粉色粘性物质的[13A]和手性[13B]的1∶1混合物(0.06g，70％)。

[0187] 分析数据：ESIMS：738[M++1]

[0188] 实施例4

[0189] 步骤1：

[0190]

[0191] 在氮气气氛下在0℃下向在DMF中搅拌的[10](1.0g，3.4mmol)中添加K2CO3(2.3g，17.0mmol)。在该温度下搅拌15分钟后，逐滴添加苄基溴。使反应混合物的温度升至室温并将其搅拌过夜。TLC显示[10]被完全消耗。反应混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×
100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。使有机层旋转蒸发以获得浅棕色的粘性物质。将该粗制产物装载到硅胶柱上并用8％乙酸乙酯/己烷洗脱，以获得白色粉末[14](1.5g，68％)。

[0192] 分析数据：ESIMS：651[M++1]

[0193]

[0194] 步骤2：

[0195] 在氮气气氛中在0℃下向在DMF中搅拌的[14](1.5g，2.3mmol)中分批添加NaH(0.85g，3.4mmol)。在该温度搅拌15分钟后，逐滴添加苄基溴。使反应混合物的温度升至室温并将其搅拌过夜。TLC显示[14]被完全消耗。反应混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。使有机层旋转蒸发以获得浅棕色的粘性物质。将该粗产物装载到硅胶柱上并用8％乙酸乙酯/己烷洗脱，以获得白色的粘性物质[14.2](1.4g，82％)。

[0196] 分析数据：ESIMS：741[M++1]

[0197]

[0198] 步骤3：

[0199] 将14.2(1.0g，1.3mmol)和DDQ(370mg，5.2mmol)的CH2Cl2(15ml)和H2O(6.0ml)的混合溶液在室温下剧烈搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2(3×130mL)萃取。合并的萃取物经无水MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物用快速色谱(AcOEt-CHCl3，1∶40)纯化以产生作为白色粉末的[15](0.6g，60％)。

[0200] 分析数据：ESIMS：757[M++1]

[0201]

[0202] 步骤4：

[0203] 在室温下向[15](200mg，0.24mmol)和DIPEA(0.72mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中添加MsCl(0.72mmol)。使反应混合物在80℃下加热并搅拌6.0小时。冷却后，通过添加饱和NaHCO3水溶液(40mL)使反应淬灭，并用AcOEt(3×40mL)萃取混合物。合并的萃取物经无水MgSO4干燥，在真空下蒸发，并通过快速柱色谱纯化，以产生作为粘性浅棕色物质的[13](0.15g，75％)。

[0204] 分析数据：ESIMS：738[M++1]

[0205] 步骤5：

[0206]

[0207] 在室温下向[13](0.180g，0.24mmol)的乙酸乙酯和甲醇的1∶1混合物(8ml)的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.020g)浆料。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，随后使反应温度升至50℃至55℃并在该温度下搅拌过夜。反应物料经硅藻土过滤并在旋转蒸发仪上移除溶剂以获得浅棕色的粘性物质。将该粗制产物装载到硅胶柱上并用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，以获得类白色粉末[9](0.04g，55％)，连同一些儿茶素。

[0208] 分析数据：ESIMS：291[M++1]

[0209] 发明优点

[0210] 1.本发明提供了合成异构体纯、异构体富集和/或外消旋形式的顺式表儿茶素的方法。

[0211] 2.本发明提供了可转化为表儿茶素的异构体纯、异构体富集和/或外消旋形式的新的中间体。

[0212] 3.与现有技术的其他方法相比，本申请的方法提高了产率。

[0213] 4.本发明的方法适用于大规模的商业化生产。

[0214] 本申请还涉及以下实施方案：

[0215] 1.一种用于合成(+)表儿茶素和/或(-)表儿茶素及其中间体的对映体纯或对映体富集或外消旋混合物的方法，其包括以下步骤：

[0216] I.获得五保护的槲皮素；

[0217] II.还原步骤(i)中获得的所述五保护的槲皮素；

[0218] III.任选地使步骤(ii)的化合物脱保护；

[0219] IV.在手性/非手性还原剂的存在下，还原步骤(ii)或步骤(iii)中获得的化合物，以获得手性中间体；

[0220] V.使步骤(iv)中获得的所述手性中间体脱保护和/或氢化，以获得(-)表儿茶素；

[0221] VI.任选地同时使步骤(ii)中获得的化合物脱保护和氢化，以获得外消旋表儿茶素。

[0222] 2.根据实施方案1的步骤I中所述的方法，其中所述五保护的槲皮素通过一个或多于一个的选择性保护步骤获得。

[0223] 3.根据实施方案2所述的方法，其中在大气压力下，在0℃至80℃的温度下，且在保护剂、碱和极性有机溶剂的存在下进行羟基的选择性保护。

[0224] 4.根据实施方案3所述的方法，其中所述保护剂选自：烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、苄基氯、2-氟乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α-溴-对甲基苯甲腈、肉桂基溴、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基硅基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-皮考基氯、3-皮考基氯、4-皮考基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、表氯醇、溴氟甲烷、溴硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基砜、1，3-二溴-1-丙烯、三甲基氯硅烷和叔丁基二甲基氯硅烷。

[0225] 5.根据实施方案3所述的方法，其中所述碱选自：碱金属氢化物如氢化钠、二烷基酰胺、双(三烷基硅基)酰胺、二氮杂二环十一碳烯(DBU)、碱金属碳酸盐如碳酸钾(K2CO3)或碱金属氢氧化物，并且所述极性有机溶剂选自：丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、亚砜如二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物，优选地，所述溶剂为NMP以及NMP和丙酮的混合物。

[0226] 6.根据实施方案1的步骤II中所述的方法，其中在还原剂存在下在有或没有路易斯酸的情况下进行所述还原，所述还原剂选自钠汞齐、锌汞齐；金属氢化物，包括氢化钠(NaH)、氢化铝锂(LAH)；红铝溶液[甲苯中的NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]，所述路易斯酸选自氯化铝、氯化铈、氯化锌、三氟化硼和碘，优选红铝或LAH。

[0227] 7.根据实施方案1的步骤IV中所述的方法，其中所述手性/非手性还原剂选自：硼氢化钠(NaBH4)、NaCNBH3(氰基硼氢化钠)、硼氢化钾(KBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、‘S’或‘R’型硼-(3-蒎基)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷或(-)二异松蒎烯基硼烷、L-selectride(三仲丁基(氢化)硼酸锂(l-))、威尔金森催化剂、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、Hantzsch酯、氢化铝、二异丁基氢化铝、三烷氧基氢化铝和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。

[0228] 8.根据实施方案1所述的方法，其中步骤(V)的脱保护和/或氢化在20℃至60℃的温度下，在吸附到固体支持物上的氢化催化剂、以及溶剂或溶剂混合物的存在下使用氢气进行。

[0229] 9.根据实施方案8所述的方法，其中所述氢化催化剂选自铂、钯或镍，并且所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸或其混合物，优选地，所述氢化催化剂为钯碳。

[0230] 10.根据实施方案1所述的方法，其中所述(±)表儿茶素通过包括以下步骤的方法获得：

[0231] i.选择性保护槲皮素7、3’和4’位的羟基；

[0232] ii.同时或按顺序进一步保护步骤(ii)中获得的化合物3位和5位的羟基；

[0233] iii.用还原剂还原步骤(ii)中获得的化合物；

[0234] iv.使步骤(iii)中获得的化合物选择性脱保护；

[0235] v.选择性还原步骤(iv)中获得的化合物，以获得经保护的(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物；以及

[0236] vi.使经保护的表儿茶素脱保护，以提供(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物。

[0237] 11.根据实施方案10所述的方法，其包括以下步骤：

[0238] i.在碳酸钾和DMF或丙酮的存在下用苄基溴处理槲皮素以获得式[2]化合物；

[0239]

[0240] ii.在选自DCM或THF的溶剂和/或优选DBU的碱存在下，用TBDMS保护步骤(i)中获得的所述化合物3位的羟基，以获得式[3]化合物；

[0241]

[0242] iii.在碳酸钾和DMF或丙酮的存在下，用苄基溴进一步保护化合物[3]的5位羟基，以获得式[4]化合物；

[0243]

[0244] iv.在溶剂的存在下用LiAlH4还原式[4]化合物，以获得包含式[5]的2H-色烯类似物和式[6]的4H-色烯类似物的混合物；

[0245]

[0246] v.在氮气气氛下用四丁基溴化铵使步骤(iv)中获得的所述混合物中的化合物的3位脱保护，以获得式[7]化合物；

[0247]

[0248] vi.在氮气气氛下于-78℃在无水THF中，在L-selectride的存在下还原化合物[7]，以获得手性中间体[8]；

[0249] vii.在氢气气氛下在环境温度至60℃的温度下，在钯碳的存在下使化合物[8]氢化，以获得(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物。

[0250]

[0251] 12.根据实施方案1所述的方法，其中所述表儿茶素通过包括以下步骤的方法获得：

[0252] I.使用一个或更多个非手性保护基保护槲皮素的羟基；

[0253] II.还原步骤(i)中获得的化合物；

[0254] III.在手性/非手性还原剂的存在下，进一步还原步骤(ii)中获得的化合物；

[0255] IV.使步骤(iii)中获得的化合物脱保护，以提供(-)表儿茶素或(+)表儿茶素或两者的混合物。

[0256] 13.根据实施方案1所述的方法，其中所述表儿茶素通过包括以下步骤的方法获得：

[0257] i.在NMP和丙酮的混合物中在碳酸钾的存在下用苄基溴处理槲皮素，以获得式[11]的3，5，7-三(苄氧基)-2-(3，4-二(苄氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮；

[0258]

[0259] ii.在优选选自THF或醚的溶剂存在下，在红铝溶液的存在下，还原步骤(i)中获得的化合物，以获得式[12]化合物；

[0260]

[0261] iii.在手性/非手性还原剂的存在下，还原式[12]化合物，以获得式[13A]或[13B]的2H色烯类似物或两者的混合物；

[0262]

[0263] iv.在氢气气氛下在环境温度至60℃的温度下，在钯碳的存在下使化合物[13A]或[13B]氢化，以获得(+)表儿茶素或(-)表儿茶素或两者的混合物。

[0264]

[0265] 14.根据实施方案13的步骤(iii)中所述的方法，其中所述手性/非手性还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、威尔金森催化剂、硼氢化钾、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷、Hantzsch酯和(-)二异松蒎烯基硼烷。

[0266] 15.根据实施方案14所述的9-硼杂双环[3.3.1]壬烷用于生产2H色烯的用途。

[0267] 16.根据实施方案14所述的Hantzsch酯通过用作还原剂用于生产4H色烯的用途。

[0268] 17.根据实施方案1所述的方法，其中所述表儿茶素通过包括以下步骤的方法获得：

[0269] i.使用一个或更多个非手性保护基通过一个或更多个步骤保护儿茶素任何异构体的羟基；

[0270] ii.使步骤(i)中获得的化合物羟基化；

[0271] iii.使步骤(ii)中获得的化合物脱水，以获得对映体富集的经保护表儿茶素；

[0272] iv.使所述对映体富集的经保护表儿茶素脱保护，以提供作为基本纯对映体的表儿茶素。

[0273] 18.根据实施方案17所述的方法，其中所述(+/-)表儿茶素通过包括以下步骤的方法获得：

[0274] i.在碳酸钾或NaH以及选自DMF或丙酮的溶剂的存在下，用苄基溴处理儿茶素，以获得式[14]的在3’、4’、5和7位被保护的四保护的儿茶素；

[0275]

[0276] ii.在碳酸钾或NaH以及选自DMF或丙酮的溶剂的存在下，用苄基溴进一步保护化合物[14]的3位羟基，以提供式[14.2]化合物；

[0277]

[0278] iii.在环境温度至回流的温度下，在例如DCM和/或水的溶剂中，在DDQ的存在下使所述式[14.2]化合物羟基化，以获得式[15]化合物；

[0279]

[0280] iv.在环境温度至回流的温度下，在例如二氯乙烷的溶剂中，在MsCl和碱如三乙胺的存在下使式[15]化合物在4位脱羟基，以获得式[13]化合物；

[0281]

[0282] v.在氢气气氛下在环境温度至60℃的温度下，在有或没有添加剂如乙酸的情况下，在THF中使用Pd/C通过一锅氢化和氢解使所述式[13]化合物脱保护，以获得(+)表儿茶素/(-)表儿茶素或两者的混合物。

[0283] 19.根据实施方案1所述的方法，其中步骤i的产物为式(3)的化合物。

[0284] 20.根据实施方案1所述的方法，其中步骤i的产物为式(4)的化合物。

[0285] 21.根据实施方案1所述的方法，其中步骤ii的产物为式(5)的化合物。

[0286] 22.根据实施方案1所述的方法，其中步骤ii的产物为式(6)的化合物。

[0287] 23.根据实施方案1所述的方法，其中步骤ii的产物为式(12)的化合物。

[0288] 24.根据实施方案1所述的方法，其中步骤ii的产物为式(13A)的化合物。

[0289] 25.根据实施方案1所述的方法，其中步骤ii的产物为式(13B)的化合物。

[0290] 26.根据实施方案1至25所述的化合物在药物和营养品制备物中的用途。

[0291] 27.根据实施方案1至25所述的化合物在调节线粒体功能障碍或线粒体耗竭中的用途。

[0292] 28.根据实施方案1至25所述的化合物在活化线粒体生物发生和功能中的用途。

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