一种索非布韦氟内酯中间体的制备方法
专利汇可以提供一种索非布韦氟内酯中间体的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种索非布韦氟内酯中间体的制备方法。本 发明 提供了一种索非布韦的重要中间体((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰 氧 基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯 甲酸 酯（氟内酯 片段 ，结构式A）的制备方法。，下面是一种索非布韦氟内酯中间体的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种合成((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯（化合物A）的制备方法，其特征在于包括如下的合成步骤：
（1）中间体18的制备
a、在无水条件下，将D-葡萄糖分散于无水乙醇中，加入冰醋酸搅拌30min后，滴加二乙胺的乙醇溶液，控制温度不超过20℃，反应液加热至75℃反应，降温至55℃，保温反应2h，减压浓缩得棕色油状物；
b、 上述油状物中加入水，氮气置换3次后，加入氧化钙，控制温度不超过20℃，加完后，在20℃下搅拌20min后，加热到40℃反应；
c、将反应液降温到3℃以下，滴加浓硫酸调节pH至酸性，控制温度不超过3℃，完成pH调节后，将反应液加热到45℃搅拌反应12h后降温到25℃，过滤，滤饼用适量水洗涤，滤液浓缩至干；
d、剩余物用丙酮/水加热反应30min后，停止加热，过滤，滤饼再用丙酮/水回流提取2次，滤液合并后浓缩，剩余物用丙酮重结晶得到中间体18；
（2）中间体19的制备
将中间体18溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，降至-20℃，滴加苯甲酰氯，控制温度不超过
5℃，滴加完成后，继续搅拌反应3-5h，反应完成后，反应液依次用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，有机相干燥后，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯/正己烷（V/V=10:1）搅拌析晶，过滤，干燥后得中间体19；
（3）中间体A的制备
将中间体19溶于二氯甲烷中，降至-15℃，慢慢加入二乙氨基三氟化硫，加完后，自然升到室温，搅拌18h，反应完成后，依次用1N盐酸、饱和食盐水洗涤反应液，干燥后浓缩至干，得((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯（化合物A）。
2.按照权利要求1的制备化合物A的方法，其特征在于合成化合物18的步骤（a）中，反应液加热至75℃反应2h。
3.按照权利要求1的制备化合物A的方法，其特征在于合成化合物18的步骤（b）中，反应液加热到40℃反应4h。
4.按照权利要求1的制备化合物A的方法，其特征在于合成化合物18的步骤（c）中，浓硫酸调节pH在3.0-3.2之间。
5.按照权利要求1的制备化合物A的方法，其特征在于合成化合物18的步骤（d）中，丙酮/水的比例为V/V=10:1。
6.按照权利要求1的制备化合物A的方法，其特征在于合成化合物19的过程中， 滴加苯甲酰氯时应控制温度不超过0℃。
一种索非布韦氟内酯中间体的制备方法
技术领域
背景技术
4R，5R)-5-(2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1 (2H) -基) -4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）膦酰基)氨基）丙酸酯是一种丙型肝炎病毒复制所必需的HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。该药是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸（GS-461203），通过抑制HCV NS5B聚合酶的活性可以阻止HCV基因的复制。
吉利德公司表示，Sova1di可以单用也可与利巴韦林联合使用。
该侧链具有多个手性中心，且手性中心都集中在氟代呋喃环上，因此如何合成此氟代呋喃环内酯（结构式A）就成了合成片段2的关键。
发明内容
1、中间体18的制备
a、在无水条件下，将D-葡萄糖分散于无水乙醇中，加入冰醋酸搅拌30min后，滴加二乙胺的乙醇溶液，控制温度不超过20℃，反应液加热至75℃反应半小时后，降温至55℃，保温反应2h，减压浓缩得棕色油状物；
b、 上述油状物中加入水，氮气置换3次后，加入氧化钙，控制温度不超过20℃，加完后，在20℃下搅拌20min后，加热到40℃反应4h；
c、将反应液降温到3℃以下，滴加浓硫酸调节pH在2.4-2.7之间，控制温度不超过3℃，完成pH调节后，将反应液加热到45℃搅拌反应12h后降温到25℃，过滤，滤饼用适量水洗涤，滤液浓缩至干；
d、剩余物用丙酮/水（V/V=10:1）回流30min后，停止加热，过滤，滤饼再用丙酮/水（V/V=
10:1）回流提取2次，滤液合并后浓缩，剩余物用丙酮重结晶得到中间体18；
2、中间体19的制备
将中间体18溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，降至-20℃，滴加苯甲酰氯，控制温度不超过
5℃，滴加完成后，继续搅拌反应3-5h，反应完成后，反应液依次用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，有机相干燥后，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯/正己烷（V/V=10:1）搅拌析晶，过滤，干燥后得中间体19；
3、中间体A的制备
将中间体19溶于二氯甲烷中，降至-15℃，慢慢加入二乙氨基三氟化硫，加完后，自然升到室温，搅拌18h，反应完成后，依次用1N盐酸、饱和食盐水洗涤反应液，干燥后浓缩至干，得((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯（结构式A）。
2）避免使用含磷化合物（三苯基膦）、强氧化剂（高锰酸钾）和重金属盐（氯化钡），工艺复杂，污染大，不利于工业化生产；
3）本路线总收率高，原料便宜易得，中间体纯化简单，成本低，适合工业化生产。
实施例
1.02eq），控制温度不超过20℃。反应液加热至75℃反应2小时后，降温至55℃，保温反应2h。
50℃下减压浓缩得棕色油状物。油状物中加入400ml水，氮气置换3次后，加入氧化钙73.1g（1.3mol，1.3eq），控制温度不超过20℃，加完后，在20℃下搅拌20min后，加热到40℃反应
4h。将反应液降温到3℃以下，滴加浓硫酸调节pH在3.0-3.2之间，控制温度不超过3℃。完成pH调节后，将反应液加热到45℃搅拌反应12h后降温到25℃。过滤，滤饼用适量水洗涤，滤液浓缩至干。剩余物用丙酮/水（V/V=10:1）1L回流30min后，停止加热，过滤，滤饼再用丙酮/水（V/V=10:1）各500ml回流提取2次。滤液合并后浓缩，剩余物加入丙酮200ml，加热溶解，热滤，室温下搅拌析晶，得3R,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮（中间体18）105g，类白色固体，收率65%。
3.0eq），降至-20℃，滴加苯甲酰氯177.7g（1.26mol，2.05eq），控制温度不超过0℃，滴加完成后，继续搅拌反应3-5h。反应完成后，反应液依次用5%碳酸氢钠水溶液（500ml）、饱和食盐水（500mlx2）洗涤，有机相干燥后，减压浓缩，剩余物加入500ml乙酸乙酯/正己烷（V/V=10:
1）搅拌析晶，过滤，干燥后得((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-羟基-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯（中间体19），182.7g，类白色固体，收率80%。
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