一种高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法专利检索-进程操作系统软件专利检索查询-专利查询网

一种高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法

阅读：205发布：2024-02-29

专利汇可以提供一种高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，本发明提出的合成方法，以溴辛烷为起始原料，按合理比例进行反应，合成所需炔醇，再经过还原，溴代，偶联反应，脱硅以及与手性分子的对接实现了活性分子(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的高效合成。该方法反应过程中的产率高，合成路线简单，原料简单易得，合成成本低，反应条件温和，分离纯化操作简单，可直接获得纯度高的目标化合物；手性中心在最后一步引入，避免了该物质在反应中发生消旋化现象的可能性；除此之外，合成的活性分子(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇具有广阔的应用前景。，下面是一种高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，其特征在于，所述手性炔醇(S ,E)-1 ,9-二烯-4 ,6-二炔-3-十八醇的结构为
所述手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的
合成方法包括以下步骤：
(1)炔醇的合成：在配有磁力搅拌器，惰性气体保护下的三口瓶中，依次加入丙炔醇、六甲基磷酰三胺和四氢呋喃，降至-78℃，缓慢加入正丁基锂，-20℃条件下搅拌3h，然后于-20℃条件下缓慢加入溴辛烷，反应体系继续搅拌50min，待体系澄清后，加热至室温，搅拌24h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得所需炔醇；所述炔醇的结构式为
(2)烯醇的合成：向四氢锂铝和无水四氢呋喃的体系中加入步骤(1)所制得的炔醇，回流4h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得所需烯醇；所述烯醇的结构式为
(3)烯基溴代物的合成：0℃下，向步骤(2)制备的烯醇，四溴化碳和二氯甲烷混合体系中缓慢加入三苯基膦与二氯甲烷混合溶液，滴加完毕后，反应体系保持在25℃，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得所需烯基溴代物；所述烯基溴代物的结构式为
(4)烯基硅炔的合成：-20℃下，向碳酸钠、碘化亚铜和四丁基氯化铵体系中依次加入N,N二甲基甲酰胺、三甲基硅基乙炔和步骤(3)制备的烯基溴代物，反应体系于-20℃搅拌2h后，移至室温搅拌24h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得所需烯基硅炔；所述烯基硅炔的结构式为
(5)烯基末端炔的合成：室温下，向步骤(4)制备的烯基硅炔和甲醇体系中加入碳酸钾，继续搅拌50min，移至室温继续反应24h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得所需烯基末端炔；所述烯基末端炔的结构式为(6)天然产物的合成：0℃下，向氯化亚铜和正丁胺水溶液中加入盐酸羟胺，然后缓慢加入步骤(5)制备的烯基末端炔和甲醇混合溶液，混合体系搅拌1min后，缓慢加入手性溴代炔醇和甲醇的混合体系，滴加完毕后，继续反应30min，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇。
2.根据权利要求1所述的高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中丙炔醇与溴辛烷的摩尔比为2:1，所述正丁基锂与溴辛烷的摩尔比为4:1，所述六甲基磷酰三胺与溴辛烷的摩尔比为6:1。
3.根据权利要求1所述的高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中四氢锂铝与炔醇的摩尔比为2.3:1。
4.根据权利要求1所述的高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中四溴化碳与烯醇的摩尔比为1.5:1，所述三苯基膦与烯醇的摩尔比为1.5:1。
5.根据权利要求1所述的高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中碳酸钠与烯基溴代物的摩尔比为1.5:1，碘化亚铜与烯基溴代物的摩尔比为1.1:1，四丁基氯化胺与烯基溴代物的摩尔比为1.1:1，三甲基硅基乙炔与烯基溴代物的摩尔比为2:1。
6.根据权利要求1所述的高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中碳酸钾与烯基硅炔的摩尔比为2:1。
7.根据权利要求1所述的高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中的手性溴代炔醇的结构通式为其中：R为氢、乙烯基、1-丙烯基，1-丁烯基、甲基、乙基、丙基或丁基中的一种。
8.根据权利要求1所述的高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中氯化亚铜的物质的量为手性溴代炔醇物质的量的3％，烯基末端炔的物质的量为手性溴代炔醇物质的量的1.5倍，盐酸羟胺的物质的量为手性溴代炔醇物质的量的5％，正丁胺水溶液的体积浓度为30％，其用量体积与手性溴代炔醇的摩尔比为2.2ml/mmol。

说明书全文

一种高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的

合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法。

背景技术

[0002] 屏边三七(panax stipuleanatus)，又被称为野三七、土三七，是一种多年生草本植物，分布于云南东南部(马关、麻栗坡、屏边)海拔1100－1700米山谷潮湿林内，以及越南北部老街，较为罕见。《本草拾遗》记载，屏边三七的根部常用来入药，味微苦、甘，性温，具有“利九窍，通血脉，排脓，治血”之功效。由于这种特殊的活性，从屏边三七提取出的活性物质一直受到药学界的广泛关注。2011年，越南科学技术研究院、韩国忠南国立大学以及济州国立大学药学院的研究组在屏边三七的根部中提取出了一种具有高抗癌活性的手性炔醇物质(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇(Bull.Korean Chem.Soc.,2011,32(9):3513-3516.)。在此基础上，该课题组进一步对比了(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇与常用抗肿瘤药物米托葱醌(二羟葱二酮)(Mitoxantrone)针对特定癌细胞的功效。在抗结肠癌细胞(HCT-116)方面，(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的表现优于米托葱醌。

[0003] 截至目前，尚未有人报道过(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，而且屏边三七分布也较为局限，不利于(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的提取与生产。因此，开发一种高效的手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，显得尤为重要。

发明内容

[0004] 针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，反应条件温和，分离纯化操作简单，可直接获得纯度高的目标化合物。

[0005] 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

[0006] 一种高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，所述手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的结构为所述手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法包括以下步骤：

[0007] (1)炔醇的合成：在配有磁力搅拌器，惰性气体保护下的三口瓶中，依次加入丙炔醇、六甲基磷酰三胺和四氢呋喃，降至-78℃，缓慢加入正丁基锂，-20℃条件下搅拌3h，然后于-20℃条件下缓慢加入溴辛烷，反应体系继续搅拌50min，待体系澄清后，加热至室温，搅拌24h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得所需炔醇；所述炔醇的结构式为

[0008]

[0009] (2)烯醇的合成：向四氢锂铝和无水四氢呋喃的体系中加入步骤(1)所制得的炔醇，回流4h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得所需烯醇；所述烯醇的结构式为

[0010] (3)烯基溴代物的合成：0℃下，向步骤(2)制备的烯醇、四溴化碳和二氯甲烷混合体系中缓慢加入三苯基膦与二氯甲烷混合溶液，滴加完毕后，反应体系保持在25℃，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得所需烯基溴代物；所述烯基溴代物的结构式为

[0011] (4)烯基硅炔的合成：-20℃下，向碳酸钠、碘化亚铜和四丁基氯化铵体系中依次加入N,N二甲基甲酰胺、三甲基硅基乙炔和步骤(3)制备的烯基溴代物，反应体系于-20℃搅拌2h后，移至室温搅拌24h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得所需烯基硅炔；所述烯基硅炔的结构式为

[0012] (5)烯基末端炔的合成：室温下，向步骤(4)制备的烯基硅炔和甲醇体系中加入碳酸钾，继续搅拌50min，移至室温继续反应24h，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得所需烯基末端炔；所述烯基末端炔的结构式为

[0013] (6)天然产物的合成：0℃下，向氯化亚铜和正丁胺水溶液中加入盐酸羟胺，然后缓慢加入步骤(5)制备的烯基末端炔和甲醇混合溶液，混合体系搅拌1min后，缓慢加入手性溴代炔醇和甲醇的混合体系，滴加完毕后，继续反应30min，并用薄层色谱随时监测反应进程，待反应完毕后，对反应进行处理得(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇Ⅰ；

[0014] 合成路线如下：

[0015]

[0016] 所述步骤(1)中丙炔醇与溴辛烷的摩尔比为2:1，所述正丁基锂与溴辛烷的摩尔比为4:1，所述六甲基磷酰三胺与溴辛烷的摩尔比为6:1。

[0017] 所述步骤(2)中四氢锂铝与炔醇的摩尔比为2.3:1。

[0018] 所述步骤(3)中四溴化碳与烯醇的摩尔比为1.5:1，所述三苯基膦与烯醇的摩尔比为1.5:1。

[0019] 所述步骤(4)中碳酸钠与烯基溴代物的摩尔比为1.5:1，碘化亚铜与烯基溴代物的摩尔比为1.1:1，四丁基氯化胺与烯基溴代物的摩尔比为1.1:1，三甲基硅基乙炔与烯基溴代物的摩尔比为2:1。

[0020] 所述步骤(5)中碳酸钾与烯基硅炔的摩尔比为2:1。

[0021] 所述步骤(6)中的手性溴代炔醇的结构通式为其中：R为氢、乙烯基、1-丙烯基，1-丁烯基、甲基、乙基、丙基或丁基中的一种。

[0022] 所述步骤(6)中氯化亚铜的物质的量为手性溴代炔醇物质的量的3％，烯基末端炔的物质的量为手性溴代炔醇物质的量的1.5倍，盐酸羟胺的物质的量为手性溴代炔醇物质的量的5％，正丁胺水溶液的体积浓度为30％，其用量体积与手性溴代炔醇的摩尔比为2.2ml/mmol。

[0023] 本发明的有益效果：本发明提出的合成方法，以溴辛烷为起始原料，按合理比例进行反应，合成所需炔醇，再经过还原，溴代，偶联反应，脱硅以及与手性分子的对接实现了活性分子(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的高效合成。该方法反应过程中的产率高，合成路线简单，原料简单易得，合成成本低，反应条件温和，分离纯化操作简单，可直接获得纯度高的目标化合物；反应过程严格控制反应的温度以及各种试剂的加入顺序和加入速度，以最大程度降低或消除副反应的发生，提高目标产物的纯度和产率，而且，反应物的投料比合理，反应进程随时监控，均为提高合成产率起着至关重要的作用，同时，手性中心在最后一步引入，避免了该物质在反应中发生消旋化现象的可能性；除此之外，合成的活性分子(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇具有广阔的应用前景。

具体实施方式

[0024] 下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。

[0025] 实施例1

[0026] 本实施例高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成方法，步骤如下：

[0027] (1)2-十一炔-1-醇的合成：在配有磁力搅拌器，惰性气体保护下的250ml三口瓶中，依次加入加入丙炔醇(4.7ml，80mmol)和六甲基磷酰三胺(42ml，240mmol)，四氢呋喃(40ml)，降至-78℃，缓慢加入正丁基锂(64ml，160mmol)。-20℃条件下搅拌3h，然后于-20℃条件下缓慢加入1-溴辛烷(7.7248g，40mmol)。反应体系继续搅拌50min后，加热至室温，搅拌24h，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(10:1)的混合物，最终得到产物2-十一炔-1-醇(6.3778g,37.9mmol),产率为95％。对产物进行监测分析：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.92(d,J＝2.2Hz,
2H),2.28–2.19(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.37(dt,J＝13.1,6.7Hz,2H),1.28(t,J＝
15.0Hz,9H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ88.22,75.27,31.85,29.19,
29.09,28.85,28.40,22.68,18.96,15.67,14.09.

[0028] (2)(E)-2-十一烯-1-醇的合成：向四氢锂铝(2.6188克，69mmol)和无水THF(400ml)混合体系中加入2-十一炔-1-醇(5.0484g，30mmol)，回流4h，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，将反应在冰浴中冷却，向反应体系中加入饱和硫酸钠水溶液(12ml)，加入14g硫酸钠,搅拌2h，使用硅藻土进行过滤，滤饼用乙醚洗涤，合并的有机层用水洗，氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、脱溶和柱层析纯化。柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(10:1)的混合物，最终得到产物(E)-2-十一烯-1-醇(3.6273g,21.3mmol)，产率为71％。对产物进行监测分析：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.86–5.50(m,2H),3.99–3.86(m,13
2H),2.08–1.97(m,2H),1.29(dd,J＝38.3,11.5Hz,13H),0.91–0.80(m,3H). C NMR(126MHz,CDCl3)δ136.76,126.26,33.63,32.10,31.89,29.43,29.27,29.14,28.84,22.69,
14.12.

[0029] (3)(E)-1-溴-2-十一烯醇的合成：0℃下，向(E)-2-十一烯醇(5.1089g，30mmol)、四溴化碳(14.9234g，45mmol)和二氯甲烷(90ml)混合体系中缓慢加入三苯基膦(11.8035g，45mmol)与二氯甲烷(60ml)混合溶液。滴加完毕后，反应体系保持在25℃，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(100:1)的混合物，最终得到产物(E)-1-溴-2-十一烯醇(6.9259g,29.7mmol)，产率为99％。对产物进行监测分析：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.64–5.45(m,2H),3.93(d,J＝
5.4Hz,2H),1.92(dd,J＝14.0,6.8Hz,2H),1.29–1.24(m,2H),1.18(d,J＝14.4Hz,10H),
0.78(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ135.12,131.10,65.47,34.42,34.08,
31.88,31.67,31.48,31.42,31.38,24.83,16.21.

[0030] (4)(E)-三甲基硅基-4-十三碳烯-1-炔的合成：-20℃下，向碳酸钠(1.3609g,12.84mmol)、碘化亚铜(1.7933g,9.42mmol)和四丁基氯化胺(2.6169g,9.42mmol)体系中依次加入N,N二甲基甲酰胺(20mL)、三甲基硅基乙炔(1.6815g,17.12mmol)和(E)-1-溴-2-十一烯醇(1.9961g,8.56mmol)。反应体系于-20℃搅拌2h后，移至室温搅拌24h，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(100:1)的混合物，最终得到产物(E)-三甲基硅基-4-十三碳烯-1-炔(1.7786g,
7.1mmol)，收率为83％。对产物进行监测分析：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.51(m,1H),5.22(m,
1H),2.78(d,J＝5.4Hz,2H),1.85(q,J＝7.0Hz,2H),1.39(s,1H),1.19(dd,J＝13.7,6.6Hz,
2H),1.10(s,8H),0.71(d,J＝7.0Hz,4H),0.00(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ132.40,
123.29,104.65,85.92,32.15,31.77,29.58,29.35,29.18,29.13,29.07,22.97,22.56,
13.99,0.00.

[0031] (5)(E)-4-十三碳烯-1-炔的合成：向(E)-三甲基硅基-4-十三碳烯-1-炔(1.3778g,5.5mmol)和甲醇(18mL)体系中加入碳酸钾(1.5203g,11mmol)。继续搅拌50min，移至室温继续反应24h，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(100:1)的混合物，最终得到产物(E)-4-十三碳烯-1-炔(0.8838g,4.96mmol)，收率为90％。对产物进行监测分析：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.81–5.73(m,1H),5.67(dt,J＝15.0,7.4Hz,1H),3.94(d,J＝7.5Hz,2H),2.05(dd,J＝
14.2,7.0Hz,2H),1.45–1.23(m,13H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ
136.65,126.26,63.86,55.66,33.52,32.07,31.87,29.41,29.25,29.12,28.81,22.67,
14.12.

[0032] (6)(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的合成：0℃下，向氯化亚铜(2.9mg,0.03mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2mL)中加入盐酸羟胺(3.5mg,0.05mmol)，然后缓慢加入(E)-4-十三碳烯-1-炔(0.2675g,1.5mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应30分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(100:1)的混合物，最终得到天然产物高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇(0.2248g,0.87mmol)，收率为
87％。所述高活性手性炔醇(S,E)-1,9-二烯-4,6-二炔-3-十八醇的结构为

[0033] 对产物进行监测分析：[α]20D＝+11.9(c 0.1,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.95(M,1H),5.72–5.64(m,1H),5.47(d,J＝17.1Hz,1H),5.35(M,1H),5.24(d,J＝10.2Hz,1H),4.93(s,1H),3.00(d,J＝5.1Hz,2H),2.28–2.06(m,1H),2.01(q,J＝7.0Hz,2H),1.39–1.32(m,2H),1.28(d,J＝16.9Hz,11H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ136.15,
133.59,122.02,117.08,79.69,74.55,71.24,65.72,63.54,32.32,31.90,29.46,29.28,- -
29.20,29.17,22.69,22.49,14.13.HRMS(EI):calcd for C18H25O [M-H]257.1911,found
257.1909.

[0034] 杀菌活性测试

[0035] 采用菌丝生长法(NY/T 1156.2-2006)，化合物I(10μg/mg)在小麦根腐，小麦赤霉，小麦纹枯，杏褐腐病和辣椒疫霉病等真菌离体抑制活性如下：

[0036] I＝(D1-D2)/D1╳100％

[0037] 其中I为抑制率，D1为空白对照样品的菌斑平均直径，D2为待测样品菌斑的平均直径。

[0038]

[0039] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

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