一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法
阅读：397发布：2020-05-08
专利汇可以提供一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 手性 氧 化吲哚螺环茚 酮 化合物及其合成方法。所述手性氧化吲哚螺环茚酮化合物具有下式所示结构： 其中R1包括氢、卤素取代基、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的 位置 选自式(1)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。本发明的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物是通过手性四齿氮配体的锰配合物直接催化苄基C-H键的不对称氧化，高对映选择性的直接合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，该方法反应条件温和，利用液相过氧化氢作为 氧化剂 ，反应的对映选择性高，为这类化合物合成提供了一条更经济、高效和环保的合成工艺。，下面是一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法专利的具体信息内容。
1.一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，其特征在于它具有式(1)所示的结构：
其中R1包括氢、卤素取代基、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置选自式(1)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。
2.根据权利要求1所述的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，其特征在于：所述卤素取代基包括-F、-Cl、-Br或-I；和/或，所述R3包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
3.一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物的合成方法，其特征在于包括：
使包含氧化吲哚螺环茚前体化合物、催化剂、酸、氧化剂和溶剂的均匀混合反应体系于-30℃～0℃进行C-H不对称氧化反应2～8h，获得手性氧化吲哚螺环茚酮化合物；
其中，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物具有式(2)所示的结构：
其中R1包括氢、卤素取代基、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置选自式(2)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述卤素取代基包括-F、-Cl、-Br或-
3
I；和/或，所述R包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂包括手性四齿氮配体的锰配合物催化剂，其结构式如式(3)和式(4)所示：
其中，式(3)和式(4)中R包括手性二胺，构型为R型或相应的对映体；式(3)和式(4)中R4、R5、R6包括C1-C4烷基、烷氧基、二烷基胺基、取代或未取代的苯环或者卤素；优选的，所述R包括
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述酸包括无机酸和/或有机羧酸；优选的，所述有机羧酸包括C1-C8的饱和一元羧酸、二元羧酸和芳基羧酸中的任意一种或两种以上的组合；尤其优选的，所述饱和一元羧酸包括乙酸、丙酸和2,2-二甲基丁酸中的任意一种或两种以上的组合；尤其优选的，所述二元羧酸包括丙二酸。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂包括酯类溶剂、卤代烃类溶剂、四氢呋喃和乙腈中的任意一种或两种以上的组合；
和/或，所述氧化剂包括双氧水、过酸和叔丁基过氧化氢中的任意一种或两种以上的组合；优选的，所述双氧水的浓度为10～50wt％。
8.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述氧化吲哚螺环茚前体化合物与催化剂的摩尔比为1：0.005～1：0.04；
和/或，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物与酸的摩尔比为1：2～1：30；
和/或，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物与氧化剂的摩尔比为1：3～1：10。
9.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述不对称氧化反应的温度为-30℃～0℃，优选为-20℃～0℃；
和/或，所述合成方法还包括：在所述不对称氧化反应结束后，对所获反应体系依次经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、柱层析分离或者重结晶处理，获得手性氧化吲哚螺环茚酮化合物。
10.由权利要求3-9中任一项所述方法合成的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物。
一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
[0002] 含有氧化吲哚结构单元的螺环化合物广泛存在于天然产物、生物活性分子及药物分子中，其高效合成与衍生在有机合成与药物化学领域引起广泛的兴趣[Singh,G.S.；Desta,Z.Y.Chem.Rev.2012,112,6104-6155.]。在这一领域中，通过潜手性螺环前体化合物不对称氧化反应是一种获得手性吲哚螺环茚酮化合物有效方法。最近，Bach等人使用手性卟啉钌催化剂，2,6-二氯吡啶氮氧化物作为氧化剂，实现了这类不对称氧化反应，反应式如下式所示。但此方法转化率较低，往往需要使用Swern氧化或PCC进一步氧化，从而获得较高收率[Frost,J.R.；Huber,S.M.；Breitenlechner,S.；Bannwarth,C.；Bach,T.Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,691-695.]。
[0003]
[0004] 因此发展一种操作简便、高效率高对映选择性的不对称氧化反应值得深入探索。
发明内容
[0005] 本发明的主要目的在于提供一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物及其合成方法，以克服现有技术的不足。
[0006] 为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
[0007] 本发明实施例提供了一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，它具有式(1)所示的结构：
[0008]
[0009] 其中R1包括氢、卤素取代基、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置选自式(1)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧3
基；R包括保护基团。
基；R包括保护基团。
[0010] 本发明实施例还提供了一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物的合成方法，其包括：
[0011] 使包含氧化吲哚螺环茚前体化合物、催化剂、酸、氧化剂和溶剂的均匀混合反应体系于-30℃～0℃进行C-H不对称氧化反应2～8h，获得手性氧化吲哚螺环茚酮化合物；
[0012] 其中，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物具有式(2)所示的结构：
[0013]
[0014] 其中R1包括氢、卤素取代基、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置选自式(2)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。
[0015] 本发明实施例还提供了由前述方法合成的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物。
[0016] 与现有技术相比，本发明的优点包括：
[0017] 本发明提供的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物是通过手性四齿氮配体的锰配合物直接催化苄基C-H键的不对称氧化，高对映选择性的直接合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，该方法反应条件温和，利用液相过氧化氢作为氧化剂，反应的对映选择性高(60％-92％)，为这类化合物合成提供了一条更经济、高效和环保的合成工艺。
具体实施方式
[0018] 鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，其主要是一种有效的手性四齿氮配体的锰配合物为催化剂、过氧化氢为氧化剂，有机羧酸或无机酸作为添加剂，由氧化吲哚螺环茚前体化合物直接氧化合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物的有效方法。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
[0019] 基于生物酶的活性中心结构，本案发明人发展的具有小分子手性四齿氮配体的锰配合物为催化剂，以液相过氧化氢为氧化剂，可以有效实现这类化合物的不对称后期氧化合成，对于合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物具有非常重要的意义。
[0020] 本发明提供的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物合成是通过手性四齿氮配体的锰配合物直接催化苄基C-H键的不对称氧化，双氧水作为氧化剂，有机羧酸或无机酸助剂协同作用下，高对映选择性的直接合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物。
[0021] 本发明实施例的一个方面提供的一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，它具有式(1)所示的结构：
[0022]
[0023] 其中R1包括氢(H)、卤素取代基(-F、-Cl、-Br、-I等)、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置任意选自式(1)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢(H)、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R3包括保护基团。
[0024] 进一步地，所述R3为Boc(叔丁氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、甲氧羰基或乙氧羰基等常用保护基团，但不限于此。
[0025] 本发明实施例的另一个方面还提供了一种手性氧化吲哚螺环茚酮化合物的合成方法，其包括：
[0026] 使包含氧化吲哚螺环茚前体化合物、催化剂、酸、氧化剂和溶剂的均匀混合反应体系于-40℃～0℃进行C-H不对称氧化反应2～8h，获得手性氧化吲哚螺环茚酮化合物；
[0027] 其中，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物具有式(2)所示的结构：
[0028]
[0029] 其中R1包括氢(H)、卤素取代基(-F、-Cl、-Br、-I等)、C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基，所述R1的位置任意选自式(1)中氧化吲哚的芳环4-7位中的任一者；R2包括氢(H)、3
C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R包括保护基团。
C1-C6的烷基、CF3、CN或C1-C4烷氧基；R包括保护基团。
[0030] 进一步地，所述R3为Boc(叔丁氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、甲氧羰基或乙氧羰基等常用保护基团，但不限于此。
[0031] 在一些具体的实施方案中，所述催化剂包括手性四齿氮(N4)配体的锰配合物催化剂，其结构式如式(3)和式(4)所示：
[0032]
[0033] 其中，式(3)和式(4)中R包括不同类型的手性二胺，如等，其构型为R(R,R，含有两个手性中心)型或相应的对映体；式(3)和式(4)中R4、R5、R6包括C1-C4烷基、烷氧基、二烷基胺基、取代或未取代的苯环或者卤素等，但不限于此。
[0034] 进一步地，本发明方法中，配体和锰配合物的制备过程可以参考文献[Chem.Eur.J.2012,18,6750-6753]。
[0035] 在一些较为具体的实施案例中，所述酸包括无机酸和/或有机羧酸等，但不限于此。
[0036] 进一步地，所述酸选自C1-C8的饱和一元羧酸(如乙酸、丙酸、2,2-二甲基丁酸等)、二元羧酸(丙二酸等)、芳基羧酸等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。
[0037] 进一步地，所述溶剂包括酯类溶剂、卤代烃类溶剂、四氢呋喃和乙腈等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。
[0038] 在一些较为具体的实施案例中，所述氧化剂包括双氧水、过酸和叔丁基过氧化氢等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。其中，虽然过酸、叔丁基过氧化氢等其他氧化剂也可使用，但本发明优先采用双氧水。
[0039] 进一步地，所述双氧水的浓度为10～50wt％。
[0040] 在一些较为具体的实施案例中，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物与催化剂的摩尔比为1：0.005～1：0.04。
[0041] 进一步地，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物与酸的摩尔比为1：2～1：30。
[0042] 进一步地，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物与氧化剂的摩尔比为1：3～1：10。
[0043] 更进一步地，所述氧化吲哚螺环茚前体化合物、酸以及双氧水的摩尔比为1：2～30：3～10。
[0044] 在一些较为具体的实施案例中，所述不对称氧化反应的温度为-30℃～0℃，优选为-20℃～0℃。
[0045] 在一些较为具体的实施案例中，所述合成方法还包括：在所述不对称氧化反应结束后，对所获反应体系依次经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、柱层析分离或者重结晶处理，获得手性氧化吲哚螺环茚酮化合物。
[0046] 本发明实施例的另一个方面还提供了由前述方法合成的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物。
[0047] 综上所述，本发明提供的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物是通过手性四齿氮配体的锰配合物直接催化苄基C-H键的不对称氧化，高对映选择性的直接合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，该方法反应条件温和，利用液相过氧化氢作为氧化剂，反应的对映选择性高(60％-92％)，为这类化合物合成提供了一条更经济、高效和环保的合成工艺。
[0048] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明，下列实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
[0049] 本发明的制备方法可以进一步用代表性的化合物的制备过程体现：
[0050] 实施例1：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：
[0051]
[0052] 取一个10mL的反应管，向其中加入化合物1a(0.2mmol，127.5mg)，2,2-二甲基丁酸(2.8mmol，14当量)，二氯甲烷1mL，催化剂C2-1(0.004mmol,2mol％)，在0℃下搅拌。将30％的双氧水(1.4mmol)溶于1mL乙腈，缓慢滴加至反应体系中，2小时滴加完。继续搅拌2小时，反应结束。加入适量硫代硫酸钠淬灭反应，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)，得目标产物2a。
[0053] 本实施例所获目标产物2a(tert-butyl(S)-1,2'-dioxo-1,3-dihydrospiro[indene-2,3'-indoline]-1'-carboxylate)的表征数据为：
[0054] 白色固体，63％yield，91％ee， 1H NMR(400MHz,CDCl3)in ppm:δ＝7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),
7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,
1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.87(d,J＝17.2Hz,1H),3.46(d,J＝17.2Hz,1H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝198.8,173.2,153.6,148.9,140.9,135.9,134.4,
129.1,128.8,128.4,126.5,125.7,124.9,121.9,115.6,84.7,63.6,38.7,28.1；HRMS[M+Na]+calculated for C21H19NO4Na:372.1206,found:372.1212；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝6.85min,11.18min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2a]＝6.86min,tR＝[ent-2a]＝
11.45min.
7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,
1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.87(d,J＝17.2Hz,1H),3.46(d,J＝17.2Hz,1H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝198.8,173.2,153.6,148.9,140.9,135.9,134.4,
129.1,128.8,128.4,126.5,125.7,124.9,121.9,115.6,84.7,63.6,38.7,28.1；HRMS[M+Na]+calculated for C21H19NO4Na:372.1206,found:372.1212；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝6.85min,11.18min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2a]＝6.86min,tR＝[ent-2a]＝
11.45min.
[0055] 实施例2：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：
[0056]
[0057] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：反应在-30℃下进行，最终产物2a收率为50％，93％ee。
[0058] 实施例3：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应
[0059] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：反应在-20℃下进行8h，反应物1a与锰催化剂的摩尔比为调整为1:0.005，即催化剂量为0.5mol％，最终产物2a收率为21％，85％ee。
[0060] 实施例4：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应
[0061] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：反应在-40℃下进行2h，反应物1a与氧化剂过氧化氢的摩尔比为调整为1:3，最终产物2a收率为19％，90％ee。
[0062] 实施例5：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应
[0063] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：反应在-10℃下进行6h，添加剂2,2-二甲基丁酸使用量调整为6mmol，即是反应物1a的30当量，最终产物2a收率为72％，91％ee。
[0064] 实施例6：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应
[0065] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：2,2-二甲基丁酸的用量为反应物1a的2当量，溶剂调整为乙酸乙酯，最终产物2a收率为35％，88％ee。
[0066] 实施例7：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应
[0067] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：反应物1a与催化剂C2-1的摩尔比为1：0.04；溶剂调整为四氢呋喃，最终产物2a收率为30％，92％ee。
[0068] 实施例8：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应
[0069] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：反应物1a与氧化剂过氧化氢的摩尔比为调整为1:10，添加剂2,2-二甲基丁酸使用量调整为乙酸，添加量为反应物1a的14当量。
[0070] 取一个10mL的反应管，向其中加入化合物1a(0.2mmol，127.5mg)，乙酸(2.8mmol)，二氯甲烷1mL，催化剂C2-1(0.004mmol,2mol％)，在0℃下搅拌。将30％的双氧水(1.4mmol)溶于1mL乙腈，缓慢滴加至反应体系中，2小时滴加完。继续搅拌2小时，反应结束。加入适量硫代硫酸钠淬灭反应，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)，得目标产物2a，收率为32％，81％ee。。
[0071] 实施例9：以C2-2为催化剂不对称催化氧化反应
[0072] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：将催化剂调整为C2-2，结构式如下所示，产物2a收率为45％，75％ee。
[0073]
[0074] 实施例10：以C2-3为催化剂不对称催化氧化反应
[0075] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：将催化剂调整为C2-3，结构式如下所示，产物2a收率为62％，90％ee，产物构型与实施例1相反。
[0076]
[0077] 实施例11：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：
[0078]
[0079] 取一个10mL的反应管，向其中加入化合物1b(0.2mmol，127.5mg)，2,2-二甲基丁酸(2.8mmol)，二氯甲烷1mL，催化剂C2-1(0.004mmol,2mol％)，在0℃下搅拌。将30％的双氧水(1.4mmol)溶于1mL乙腈，缓慢滴加至反应体系中，2小时滴加完。继续搅拌2小时，反应结束。加入适量硫代硫酸钠淬灭反应，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)，得目标产物2b。
[0080] 本实施例所获目标产物2b(tert-butyl(R)-5'-fluoro-1,2'-dioxo-1,3-dihydrospiro[indene-2,3'-indoline]-1'-carboxylate)的表征数据为：
[0081] 白色固体，56％yield，88％ee， 1H NMR(400MHz,CDCl3)in ppm:δ＝7.94(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,
1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(td,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.66(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),3.89(d,J＝17.6Hz,1H),3.45(d,J＝17.2Hz,1H),1.63(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝198.2,172.8,160.0(d,J＝243.0Hz),153.4,148.9,136.9,
136.2,134.2,130.2(d,J＝9.0Hz),128.6,126.6,125.9,117.0(d,J＝8.0Hz),115.6(d,J＝
22.0Hz),109.7(d,J＝25.0Hz),84.9,63.7,38.5,28.1；HRMS[M+Na]+calcd for C21H18FNO4Na:390.1112,found:390.1125；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝6.53min,9.13min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/
10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2b]＝6.67min,tR＝[ent-2b]＝9.29min 88％ee.[0082] 实施例12：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：
1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(td,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.66(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),3.89(d,J＝17.6Hz,1H),3.45(d,J＝17.2Hz,1H),1.63(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝198.2,172.8,160.0(d,J＝243.0Hz),153.4,148.9,136.9,
136.2,134.2,130.2(d,J＝9.0Hz),128.6,126.6,125.9,117.0(d,J＝8.0Hz),115.6(d,J＝
22.0Hz),109.7(d,J＝25.0Hz),84.9,63.7,38.5,28.1；HRMS[M+Na]+calcd for C21H18FNO4Na:390.1112,found:390.1125；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝6.53min,9.13min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/
10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2b]＝6.67min,tR＝[ent-2b]＝9.29min 88％ee.[0082] 实施例12：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：
[0083] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：底物调整为1c，目标产物2c的产率为67％，89％ee。
[0084]
[0085] 本实施例所获目标产物2c(tert-butyl(R)-5'-chloro-1,2'-dioxo-1,3-dihydrospiro[indene-2,3'-indoline]-1'-carboxylate)的表征数据为：
[0086] 1H NMR(400MHz,CDCl3)in ppm:δ＝7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(t,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.89(s,1H),3.87(d,J＝17.2Hz,1H),3.45(d,J＝17.6Hz,1H),1.63(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝198.0,172.5,153.3,
148.7,139.5,136.2,134.2,130.4,130.3 129.1,128.6,126.5,125.9,122.3,116.9,85.1,
63.4,38.5,28.1；HRMS[M+Na]+calcd for C21H18ClNO4Na:406.0817,found:406.0817；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝7.32min,
11.02min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2c]＝
7.32min,tR＝[ent-2c]＝11.05min。
148.7,139.5,136.2,134.2,130.4,130.3 129.1,128.6,126.5,125.9,122.3,116.9,85.1,
63.4,38.5,28.1；HRMS[M+Na]+calcd for C21H18ClNO4Na:406.0817,found:406.0817；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝7.32min,
11.02min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2c]＝
7.32min,tR＝[ent-2c]＝11.05min。
[0087] 实施例13：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：
[0088] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：底物调整为1d，目标产物2d的产率为65％，88％ee。
[0089]
[0090] 本实施例所获目标产物2d(tert-butyl(R)-6'-chloro-1,2'-dioxo-1,3-dihydrospiro[indene-2,3'-indoline]-1'-carboxylate)的表征数据为：
[0091] 1H NMR(400MHz,CDCl3)in ppm:δ＝8.03(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,
1H),7.11(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(d,J＝17.2Hz,1H),3.44(d,J＝17.6Hz,1H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝198.3,172.7,153.4,
148.7,141.8,136.1,134.9,134.2,128.6,127.0,126.5,125.9,125.0,122.9,116.4,85.3,+
63.2,38.5,28.0；HRMS[M+Na]calcd for C21H18ClNO4Na:406.0817,found:406.0827；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝6.72min,
10.91min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2d]＝
6.73min,tR＝[ent-2d]＝10.92min。
1H),7.11(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(d,J＝17.2Hz,1H),3.44(d,J＝17.6Hz,1H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝198.3,172.7,153.4,
148.7,141.8,136.1,134.9,134.2,128.6,127.0,126.5,125.9,125.0,122.9,116.4,85.3,+
63.2,38.5,28.0；HRMS[M+Na]calcd for C21H18ClNO4Na:406.0817,found:406.0827；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝6.72min,
10.91min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2d]＝
6.73min,tR＝[ent-2d]＝10.92min。
[0092] 实施例14：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：
[0093] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：底物调整为1e，目标产物2e的产率为52％，87％ee。
[0094]
[0095] 本实施例所获目标产物2e(tert-butyl(R)-6'-bromo-1,2'-dioxo-1,3-dihydrospiro[indene-2,3'-indoline]-1'-carboxylate)的表征数据为：
[0096] 1H NMR(400MHz,CDCl3)in ppm:δ＝8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),
7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(d,J＝
17.6Hz,1H),3.44(d,J＝17.2Hz,1H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝
198.2,172.6,153.4,148.7,141.9,136.2,134.2,128.6,127.9,127.6,126.6,125.8,
123.2,122.7,119.2,85.3,63.3,38.2,28.0.；HRMS[M+Na]+calcd for C21H18BrNO4Na:
450.0311,found:450.0305；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝6.96min,11.39min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2e]＝6.97min,tR＝[ent-2e]＝11.41min 87％ee.
7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(d,J＝
17.6Hz,1H),3.44(d,J＝17.2Hz,1H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝
198.2,172.6,153.4,148.7,141.9,136.2,134.2,128.6,127.9,127.6,126.6,125.8,
123.2,122.7,119.2,85.3,63.3,38.2,28.0.；HRMS[M+Na]+calcd for C21H18BrNO4Na:
450.0311,found:450.0305；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝6.96min,11.39min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2e]＝6.97min,tR＝[ent-2e]＝11.41min 87％ee.
[0097] 实施例15：以C2-4为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：
[0098]
[0099] 取一个10mL的反应管，向其中加入化合物1a(0.2mmol，127.5mg)，2,2-二甲基丁酸(2.8mmol)，二氯甲烷1mL，催化剂C2-4(0.004mmol,2mol％)，在0℃下搅拌。将30％的双氧水(1.4mmol)溶于1mL乙腈，缓慢滴加至反应体系中，2小时滴加完。继续搅拌2小时，反应结束。加入适量硫代硫酸钠淬灭反应，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)，得目标产物2a，46％yield，84％ee，产物构型与实施例1相反。
[0100] 实施例16：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：
[0101] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：底物调整为1f，目标产物2f的产率为48％，88％ee。
[0102]
[0103] 本实施例所获目标产物2f(tert-butyl(R)-5'-methyl-1,2'-dioxo-1,3-dihydrospiro[indene-2,3'-indoline]-1'-carboxylate)的表征数据为：
[0104] 1H NMR(400MHz,CDCl3)in ppm:δ＝7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),3.86(d,J＝17.2Hz,1H),3.44(d,J＝17.6Hz,1H),2.26(s,3H),
13
1.63(s,9H)；C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝199.0,173.4,153.7,149.0,138.5,135.9,
134.6,134.5,129.6,128.8,128.4,126.5,125.7,122.5,115.4,84.5,63.6,38.7,28.1,
21.0；HRMS[M+Na]+calcd for C22H21NO4Na:386.1363,found:386.1367；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝8.45min,12.18min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2f]＝8.27min,tR＝[ent-2f]＝
11.83min。
13
1.63(s,9H)；C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝199.0,173.4,153.7,149.0,138.5,135.9,
134.6,134.5,129.6,128.8,128.4,126.5,125.7,122.5,115.4,84.5,63.6,38.7,28.1,
21.0；HRMS[M+Na]+calcd for C22H21NO4Na:386.1363,found:386.1367；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝8.45min,12.18min；Chiralcel AD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2f]＝8.27min,tR＝[ent-2f]＝
11.83min。
[0105] 实施例17：以C2-1为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：
[0106] 本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：底物调整为1g，目标产物2g的产率为56％，69％ee。
[0107]
[0108] 本实施例所获目标产物2g(tert-butyl(R)-5,6-dimethoxy-1,2'-dioxo-1,3-dihydrospiro[indene-2,3'-indoline]-1'-carboxylate)的表征数据为：
[0109] 1H NMR(400MHz,CDCl3)in ppm:δ＝7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.02(s,3H),3.92(s,3H),3.76(d,J＝16.8Hz,1H),3.36(d,J＝16.8Hz,
1H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝197.2,173.5,156.5,150.2,149.4,
149.0,140.9,129.0,127.1,124.8,122.0,115.6,107.3,105.6,84.6,63.9,56.5,56.3,
38.5,28.1；HRMS[M+Na]+calcd for C23H23NO6Na:432.1418,found:432.1419；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝18.92min,
26.31min；Chiralcel OD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2l]＝
18.69min,tR＝[ent-2l]＝26.42min。
1H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)in ppm:δ＝197.2,173.5,156.5,150.2,149.4,
149.0,140.9,129.0,127.1,124.8,122.0,115.6,107.3,105.6,84.6,63.9,56.5,56.3,
38.5,28.1；HRMS[M+Na]+calcd for C23H23NO6Na:432.1418,found:432.1419；HPLC-separation conditions:Sample dissolved in EtOH,tR[racemate]＝18.92min,
26.31min；Chiralcel OD-H,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-PrOH,1.0mL/min,tR[2l]＝
18.69min,tR＝[ent-2l]＝26.42min。
[0110] 综上所述，本发明提供的手性氧化吲哚螺环茚酮化合物是通过手性四齿氮配体的锰配合物直接催化苄基C-H键的不对称氧化，高对映选择性的直接合成手性氧化吲哚螺环茚酮化合物，该方法反应条件温和，利用液相过氧化氢作为氧化剂，反应的对映选择性高(60％-92％)，为这类化合物合成提供了一条更经济、高效和环保的合成工艺。
[0111] 此外，本案发明人还参照实施例1～17的方式，以本说明书中列出的其它原料和条件等进行了试验，并同样获得了手性氧化吲哚螺环茚酮化合物。并且，采用同样的表征方式对所获产物进行表征，亦可获得与上述实施例相似之测试结果。
[0112] 应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
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