一种替诺福韦苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物及其药物组合物和应用
阅读：799发布：2020-05-08
专利汇可以提供一种替诺福韦苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物及其药物组合物和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种替诺福韦苯丙酸酯基 氨 基 磷酸 酯化合物及其药物组合物和应用。试验证明本发明化合物具有抑制HBV病毒复制的活性，同时该化合物具有比目前 治疗 艾 滋病药物替诺福韦酯富 马 酸盐(TDF)活性高、毒性低等优点。实验还证明本发明化合物还具有抑制HIV-1病毒复制的活性，可用于治疗艾滋病药物或乙型 肝炎 药物的开发。，下面是一种替诺福韦苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物及其药物组合物和应用专利的具体信息内容。
1.一种替诺福韦苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有结构(Ia)，
或具有结构(Ib)；所述结构(Ia)与所述结构(Ib)互为非对映异构体，
其中，
R1＝CH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3或CH2OCOOCH(CH3)2；
m＝0-8，n＝0-20；
R2＝C1-C12烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当m＝1，n＝14或者m＝0，n＝16，且R2为异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基或叔丁基时，所述化合物包括以下结构式：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐由所述化合物和酸制得，所述酸和所述化合物的摩尔比为(0.5～1)：1；所述酸为草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、天冬氨酸、柠檬酸、水杨酸、盐酸、硫酸、磷酸中的至少一种。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当m＝1，n＝14或者m＝0，n＝16，且R2为异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基或叔丁基时，由所述化合物与所述富马酸制得的富马酸盐包括以下结构式：
5.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐由所述富马酸与所述化合物按照0.5：1的摩尔比制得。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：权利要求1-5中任一项所述的替诺福韦氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括治疗剂，所述治疗剂为抑制HIV蛋白酶的化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、病毒壳体聚合抑制剂、非催化部位HIV整合酶部位抑制剂中的至少一种。
8.如权利要求6-7任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为片剂或胶囊。
9.如权利要求1-5中任一项所述的替诺福韦氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗病毒疾病药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，其中病毒疾病为HIV-1感染或HBV感染或HIV-1与HBV同时感染。
一种替诺福韦苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物及其药物组合物
和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种替诺福韦苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐，尤其涉及一种具有抑制HIV-1/HBV病毒复制活性的替诺福韦苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物和应用。
背景技术
[0002] 目前全球的艾滋病/乙肝治疗药物，吉利德公司的TDF、TAF复方制剂几乎独占市场。但TDF的毒副作用(肾功能损害、骨密度降低以及高耐药性)的出现，使科学家们急需找到TDF的第2代药物：即保持TDF的高活性、又降低毒副作用并提高生物利用度。
[0003] 在临床效果上，TAF和TDF在治疗乙肝有相同的临床效果，但是TAF的用量更小，毒性更低，在耐药性和联合治疗中会发挥更大的作用。但由于TAF进入人体后要脱落一分子的苯酚，所以TAF复方制剂上市以来表现出来了严重的毒副作用：乳酸中毒及严重肝脏肿大合并脂肪肝。因此开发具有独立知识产权的TAF的类似物，保持结构的微小变化，维持TAF优秀的抗病毒活性，同时具有在血浆中更好的稳定性和口服生物利用度意义重大。
[0004] 综上所述，虽然目前全球的艾滋病/乙肝治疗药物，吉利德公司的TDF、TAF复方制剂独霸市场，但是我们的基于TNF的治疗艾滋病/乙肝药物研究仍然意义巨大。进一步改善其人体的生物利用度而充分发挥治疗乙肝和艾滋病的药效仍然具有重要的价值。
发明内容
[0005] 在TAF类似物的前药研究过程中，我们发现，把替诺福韦氨基磷酸酯化合物的氨基酸侧链，由甲基替换成苯甲基，并把苯环替换成长链后，即降低了TAF的毒性，又升高了TAF的活性，在组织细胞特别是肝细胞中药物浓度与TAF相比有显著的增加，所以本发明的替诺福韦苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物由于可以显著提高对乙肝和艾滋病的治疗效果，并极大的降低TDF或TAF引起的肾毒性和骨毒性。由此提出了下述发明。
[0006] 本发明采用的技术方案为公开了具有结构(Ia)的替诺福韦苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物，
[0007]
[0008] 其盐、其具有结构(Ib)的非对映异构体及(Ib)的盐，
[0009]
[0010] 其中，
[0011] R1＝CH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3或CH2OCOOCH(CH3)2；
[0012] m＝0-8，n＝0-20；
[0013] R2＝C1-C12烷基。
[0014] 在上述的化合物(Ia)及其非对映异构体(Ib)中，当m＝1，n＝14(或者m＝0，n＝16)，R2是异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基或叔丁基时，化合物结构式为下列结构式：
[0015]
[0016]
[0017] 本发明提供的化合物(Ia)的盐及其非对映异构体(Ib)的盐均由酸与化合物按照(0.5～1)：1的摩尔比制得，所述酸为草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、天冬氨酸、柠檬酸、水杨酸、盐酸、硫酸、磷酸中的至少一种。
[0018] 本发明提供的化合物(Ia)的盐及其非对映异构体(Ib)的盐，当m＝1，n＝14(或者m＝0，n＝16)时，R2是异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基或叔丁基时，由化合物与富马酸酸制得的富马酸盐的结构式为下列结构式：
[0019]
[0020]
[0021] 其中，富马酸和(Ia)或(Ib)的摩尔比为0.5：1。
[0022] 本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：治疗有效量的上述替诺福韦氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0023] 其中，上述药物组合物还包含治疗有效量的额外的治疗剂，其中所述额外的治疗剂为抑制HIV蛋白酶的化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、病毒壳体聚合抑制剂、非催化部位HIV整合酶部位抑制剂中的至少一种。
[0024] 本发明所述的药物组合物的剂型可以为片剂或胶囊。
[0025] 有益效果：经过权威检测机构测定，本发明化合物具有成为治疗艾滋病/乙肝的药物所需的优良属性，具体如下：
[0026] (1)抗乙肝病毒活性检测，在点杂交实验中,待测化合物C0P1371-2与TDF在0.4μM抗乙肝病毒的活性都大于50％。但Inhibition(％)of HBV at 0.4μM，C0P1371-2是101.18％，而阳性对照TDF是96.66％。
[0027] 这表明：本发明化合物C0P1371-2比目前抗乙肝药物TDF抑制病毒复制的活性高，有望成为治疗HBV感染的新一代药物。
[0028] (2)在另一体外抗乙肝病毒活性筛选中，化合物C0P2370-2的EC50是3TC(阳性对照)的3.52倍，CC50化合物C0P2370-2与3TC(阳性对照)一样都大于150μM。
[0029] 这表明：本发明化合物比抗乙肝药物3TC抑制病毒复制的活性高，有望成为治疗HBV感染的药物。
[0030] 总之，本发明化合物集高活性、低毒性、高生物利用度等各种良好属性于一体，有着成为新一代治疗艾滋病或治疗乙型肝炎的药物的前景。
具体实施方式
[0031] 以下实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1H-NMR或MS确定。本发明所用原料：单POC替诺福韦、L-苯丙氨酸酯、烷氧基烷醇都由市场购买得到。
[0032] 实施例1：
[0033] 单HDP替诺福韦(C0P01)的拆分：
[0034]
[0036] 将单HDP替诺福韦(C0P01)使用制备色谱柱，通过间歇洗脱色谱法，按如下洗脱条件拆分得到光学纯异构体C0P01-1和光学纯异构体C0P01-2。
[0037]
[0038] 实施例2：
[0039] 步骤1.9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-(1-异丙氧基羰基-2-苯基)乙基]氨基][(3-十六烷氧基-1-丙基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(C0P1370-2)的制备：
[0040]
[0041] 称取50g(87.76mmol)拆分后光学纯异构体C0P01-2(投料前先于烘箱中105℃干燥1小时)加入1000ml烧瓶中，再加入氯化亚砜150g，升温至55℃，10分钟后，再继续升温至70℃后搅拌1小时，减压蒸馏氯化亚砜，蒸馏结束后再加入300g干燥乙腈并在85℃下回流
10min后，减压蒸干乙腈，降温至室温，然后加入500g干燥二氯甲烷，再继续搅拌0.5h后加入
42.78g(0.1755mol，2eq)L-苯丙氨酸异丙酯盐酸盐，再搅拌10min后滴加大约200g三乙胺，滴加完毕，继续搅拌0.5h后抽滤，滤饼用100g二氯甲烷搅拌20min后抽滤，合并两次滤液，滤液蒸干后再加入300g乙酸乙酯。并分别用200g 5％碳酸氢钾水溶液洗涤两次、200g20％氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，干燥后抽滤，抽滤后乙酸乙酯溶液冷至-7℃搅拌析晶，3-5h后快速抽滤，滤液蒸干。蒸干后滤液用200g的二氯甲烷：乙腈＝1:20的混合溶剂在-
10℃下搅拌析晶，结晶后抽滤，滤饼用200g的乙腈(或二氯甲烷：乙腈＝1:40的混合溶剂)在-5℃下重结晶(搅拌析晶)，结晶后抽滤，得到的滤饼室温下真空干燥后得C0P1370-2约
69g(纯度98.2％)。
10min后，减压蒸干乙腈，降温至室温，然后加入500g干燥二氯甲烷，再继续搅拌0.5h后加入
42.78g(0.1755mol，2eq)L-苯丙氨酸异丙酯盐酸盐，再搅拌10min后滴加大约200g三乙胺，滴加完毕，继续搅拌0.5h后抽滤，滤饼用100g二氯甲烷搅拌20min后抽滤，合并两次滤液，滤液蒸干后再加入300g乙酸乙酯。并分别用200g 5％碳酸氢钾水溶液洗涤两次、200g20％氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，干燥后抽滤，抽滤后乙酸乙酯溶液冷至-7℃搅拌析晶，3-5h后快速抽滤，滤液蒸干。蒸干后滤液用200g的二氯甲烷：乙腈＝1:20的混合溶剂在-
10℃下搅拌析晶，结晶后抽滤，滤饼用200g的乙腈(或二氯甲烷：乙腈＝1:40的混合溶剂)在-5℃下重结晶(搅拌析晶)，结晶后抽滤，得到的滤饼室温下真空干燥后得C0P1370-2约
69g(纯度98.2％)。
[0042] 步骤2.9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-(1-异丙氧基羰基-2-苯基)乙基]氨基][(3-十六烷氧基-1-丙基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(FC0P1370-2)的制备：
[0043]
[0044] 将等量9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-(1-异丙氧基羰基-2-苯基)乙基]氨基][(3-十六烷氧基-1-丙基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(C0P1370-2)和富马酸溶于热的乙腈中，回流搅拌2小时,室温下冷却析晶，滤出析出的固体并用乙腈洗涤得白色固体:9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-(1-异丙氧基羰基-2-苯基)乙基]氨基][(3-十六烷氧基-1-丙基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(FC0P1370-2)。
[0045] 1H-NMR(400MHz,DMSO)δ,(ppm):0.80-0.89(3H,t,CH3)，0.90-1.36(35H,m,13×CH2 and3×CH3),1.38-1.50(2H,m,CH2),1.51-1.69(2H,m,CH2),2.69-3.06(2H,m,OCH2),3.14-3.38(4H,m,2×OCH2),3.39-4.00(6H,m,NCH,OCH,OCH2P and CH2),4.02-4.29(2H,m,NCH2),4.71-5.21(2H,m,NH,COOCH),6.63(2H,s,富马酸双键上的氢),7.03-7.39(7H,m,NH2 and苯环),8.04(1H,s,嘌呤环上的H),8.13(1H,s,嘌呤环上的H)，12.22-13.95(2H,br,富马酸的两个COOH)。ESI-MS:[M+H]+759.9。
[0046] 实施例3：
[0047] 单ODE替诺福韦(C0P012)的拆分：
[0048]
[0049] 单ODE替诺福韦(C0P012)参照申请号为200610056926.8的专利的合成方法合成得到。
[0050] 将单ODE替诺福韦(C0P012)使用制备色谱柱，通过间歇洗脱色谱法，按如下洗脱条件拆分得到光学纯异构体C0P012-1和光学纯异构体C0P012-2。
[0051]
[0052] 实施例4：
[0053] 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-(1-正丁氧基羰基-2-苯基)乙基]氨基][((2-十八烷氧基)乙基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(FC0P12374-2)的制备：
[0054]
[0055] 以实施例2类似方法合成得到：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-(1-正丁氧基羰基-2-苯基)乙基]氨][((2-十八烷氧基)乙基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(FC0P12374-2)。
[0056] 1H-NMR(400MHz,DMSO)δ,(ppm):0.78-0.90(6H,m,2×CH3),0.91-1.03(3H,m,CH3),1.04-1.34(32H,m,16×CH2),1.35-1.56(4H,m,2×CH2),2.72-3.05(2H,m,OCH2),3.17-3.41(6H,m,2×OCH2 and COOCH2),3.44-3.66(2H,m,OCH2P),3.67-4.27(6H,m,NCH,NCH2,OCH and CH2),4.96-5.27(1H,s,NH),6.63(2H,s,富马酸双键上的氢),7.02-7.38(7H,m,NH2 and Ph),8.04(1H,s,嘌呤环上的H),8.12(1H,s,嘌呤环上的H),12.67-13.54(2H,br,富马酸的两个COOH)。ESI-MS:[M+H]+788.1。
[0057] 实施例5：
[0058] 本发明化合物抗HBV病毒活性的体外测定：
[0059] 1.体外细胞模型:HepG 2.2.15细胞
[0060] 2.Dot blot法测定化合物抗乙肝病毒活性
[0061] 2.1种HepG 2.2.15细胞(4×104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％培养过夜；
[0062] 2.2第二天，稀释化合物，加不同浓度化合物到培养孔中。培养液中DMSO的终浓度为1％。1μM恩替卡韦(ETV)作为100％Inhibition对照；1％的DMSO作为0％Inhibition对照；
[0063] 2.3第五天，更换含有化合物的新鲜培养液；
[0064] 2.4第八天和第九天，去除培养孔中的培养液，收取细胞进行点杂交。
[0065] 3.结果：见表1-体外抗乙肝病毒活性筛选表
[0066] 表1
[0067]
[0068] Inhibition(％)of HBV at 0.4μM，C0P1371-2是101.18％，而阳性对照TDF是96.66％
[0069] 4.实验结论：
[0070] 4.1阳性化合物恩替卡韦在HepG 2.2.15细胞中对乙肝病毒复制符合预期的抑制效果，证明实验有效可信。
[0071] 4.2抗乙肝病毒活性。在点杂交实验中,上表2个待测化合物在0.4μM抗乙肝病毒的活性≧50％。且C0P1371-2比阳性对照TDF抑制率高。
[0072] 4.3这充分表明：本发明化合物比目前抗乙肝药物TDF抑制病毒复制的活性高，有望成为治疗HBV感染的新一代药物。
[0073] 实施例6：
[0074] 泰诺福韦酯杂质E的拆分(光学纯异构体C0P02-1和光学纯异构体C0P02-2的制备)：
[0075]
[0076] 将市售的泰诺福韦酯杂质E(单POC替诺福韦，编号C0P02)使用制备色谱柱，通过间歇洗脱色谱法，按如下洗脱条件拆分得到光学纯异构体C0P02-1和光学纯异构体C0P02-2。
[0077]
[0078]
[0079] 实施例7：
[0080] 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)-2-苯基乙基]氨基][(异丙氧羰基氧甲基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(C0P2370-2)的制备：
[0081]
[0082] 以实施例2类似方法合成得到：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)-2-苯基乙基]氨基][(异丙氧羰基氧甲基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(C0P2370-2)，约7.1g(纯度98.7％)。
[0083] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ,(ppm):1.06-1.37(15H,m,5×CH3),2.82-2.95(1H,m,OCH),3.04-3.16(1H,m,NH),3.23-3.52(2H,m,CH2),3.59-3.96(2H,m,OCH2P),4.02-4.23(2H,m,NCH2),4.25-4.38(1H,m,NCH),4.80-5.10(2H,m,2×COOCH),5.17-5.60(2H,m,OCH2O),6.06(2H,s,NH2),7.05-7.40(5H,m,苯环),7.99(1H,s,嘌呤环上的H),8.32(1H,s,嘌呤环上的H).ESI-MS:[M+H]+593.6。
[0084] 实施例8：
[0085] 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)-2-苯基乙基]氨基][(异丙氧羰基氧甲基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(FC0P2370-2)的制备：
[0086]
[0087] 以实施例2类似方法合成得到：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)-2-苯基乙基]氨基][(异丙氧羰基氧甲基)氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(FC0P2370-2)。
[0088] 1H-NMR(400MHz,DMSO)δ,(ppm):0.89-1.32(15H,m,5×CH3),2.71-2.88(1H,m,OCH),2.88-3.07(1H,m,NCH),3.47-3.69(2H,m,CH2),3.78-4.05(2H,m,OCH2P),4.06-4.29(2H,m,NCH2),4.68-4.92(2H,m,2×COOCH),5.13-5.33(2H,m,OCH2O),5.39-5.56(1H,s,NH),6.63(2H,s,富马酸双键上的氢),7.07-7.46(7H,m,NH2 and Ph),8.04(1H,s,嘌呤环上的H),8.14(1H,s,嘌呤环上的H),11.92-14.38(2H,br,富马酸的两个COOH).ESI-MS:[M+H]+593.5。
[0089] 实施例9：
[0090] 本发明化合物抗HBV病毒活性的体外测定
[0091] 1.体外细胞模型:HepG2.2.2.15细胞
[0092] 2.试验过程：
[0093] 2.1药液配制
[0094] 药物先用DMSO溶解为40mg/mL的母液，临用前用细胞培养液将母液稀释为200、100、50、25和12.5μg/mL五个工作浓度；
[0095] 2.2药物的细胞毒性检测
[0096] HepG2 2.2.15细胞在48孔细胞培养板中培养48小时后，加入上述所配不同浓度含药培养液，继续培养9天(每3天换液一次)，观察药物对HepG2 2.2.15细胞的毒性；
[0097] 2.3药物对HBV病毒抗原和DNA抑制作用检测
[0098] HepG2 2.2.15细胞在24孔细胞培养板中培养48小时后，加入所配不同浓度含药培养液，继续培养9天(每3天换液一次)，收集上清液，用ELISA方法检测样品对HBV s抗原和e抗原的抑制，用荧光探针法进行实时定量PCR检测HBV引物：
[0099] HBV上游引物：5’-TgT CCT ggT TAT CgC Tgg(SEQ ID NO.1)-3’；
[0100] HBV下游引物：5’-CAA ACg ggC AAC ATA CCT T(SEQ ID NO.2)-3’；
[0101] HBV荧光探针序列：5’(FAM)-TgT gTC TgC ggC gTT TTA TCA T(SEQ ID NO.3)-(TAMRA)3’；
[0102] PCR：95℃预变性5min；95℃变性10s，60℃退火和延伸共30s，40个循环。
[0103] 3.结果：见表2-体外抗乙肝病毒活性筛选表
[0104] 表2
[0105] EC50AVE(nM) CC50AVE(μM) SI(CC50/EC50)C0P2370-2 10.95 >150 >13699
3TC(阳性对照) 38.63 >150 >3883
3TC(阳性对照) 38.63 >150 >3883
[0106] 4.实验结论：
[0107] 化合物C0P2370-2的EC50是3TC(阳性对照)的3.52倍，CC50化合物C0P2370-2与3TC(阳性对照)一样都大于150μM。
[0108] 这充分表明：本发明化合物比目前抗乙肝药物3TC抑制病毒复制的活性高出很多，有望成为治疗HBV感染的代药物。
[0109] 实施例10：
[0110] 制剂配方与工艺：
[0111] 本发明的药物组合物可按通用的口服药物制剂制备方法制成片剂或胶囊，300mg剂量的本发明化合物片剂或胶囊单位含量如表3所示(mg/片，mg/粒)。
[0112] 表3
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