生物复合材料及其制备方法和生物支架
阅读：1063发布：2020-05-24
专利汇可以提供生物复合材料及其制备方法和生物支架专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 生物 复合材料 及其制备方法和生物 支架 。所述生物复合材料包括生物相容材料，还包括有效剂量的骨生长促进剂，且所述骨生长促进剂是分散于所述生物相容材料中；其中，所述骨生长促进剂包括提供锂离子的锂源。其制备方法包括将提供锂离子的锂源与生物相容材料所含的组分以及 溶剂 进行混合处理配制成浆料、将所述浆料进行干燥处理等步骤。所述生物支架包括所述生物复合材料。所述生物复合材料和生物支架具有优异的促进骨/软骨生成的功能，且促进骨/软骨生成功能 稳定性 和安全性高，成本低。，下面是生物复合材料及其制备方法和生物支架专利的具体信息内容。
1.一种生物复合材料，包括生物相容材料，其特征在于：还包括有效剂量的骨生长促进剂，且所述骨生长促进剂是分散于所述生物相容材料中；其中，所述骨生长促进剂包括提供锂离子的锂源。
2.根据权利要求1所述的生物复合材料，其特征在于：所述锂源包括氯化锂、元素锂中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的生物复合材料，其特征在于：所述锂源在所述生物复合材料中的重量百分含量为1-15％。
4.根据权利要求1或2所述的生物复合材料，其特征在于：所述生物相容材料包括可降解聚合物、仿生磷灰石、生物玻璃、脱细胞骨基质中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的生物复合材料，其特征在于：所述可降解聚合物包括医用天然聚合物和医用合成聚合物中的一种或两种的混合物；
所述仿生磷灰石包括三磷酸钙或羟基磷灰石中的一种或两种的混合物。
6.根据权利要求5所述的生物复合材料，其特征在于：所述医用天然聚合物包括壳聚糖、海藻酸钠、甲基纤维素中的至少一种；
所述医用合成聚合物包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、静电纺丝膜、生物降解纤维中的至少一种。
7.一种生物复合材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将提供锂离子的锂源与生物相容材料所含的组分以及溶剂进行混合处理，配制成浆料；
将所述浆料进行干燥处理。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将所述锂源与生物相容材料以及溶剂进行混合处理方法如下：
将所述生物相容材料所含的组分与溶剂混合处理后，加入所述锂源的溶液进行再次混合处理。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括1,4-二氧六环、水、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺中的至少一种。
10.一种生物支架，其特征在于：所述生物支架的材料包括权利要求1-6任一项所述的生物复合材料或由权利要求7-9任一项所述的制备方法制备的生物复合材料。
生物复合材料及其制备方法和生物支架
技术领域
背景技术
[0002] 骨缺损是骨外科治疗中的难点。导致骨缺损的因素包括创伤、疏松性骨性骨折、肿瘤以及骨坏死等。目前临床治疗骨缺损的方法中自体骨移植增加了患者的额外创伤机会，且来源有限。异体骨移植避免了自体骨的缺点，但是存在潜在的感染机会和排异反应。采用可降解载体与生长因子复合的材料用于骨缺损修复是目前的研究热点，其中最常使用的是骨形态发生蛋白(BMP)是一种生长分化因子，可以用来促进局部骨生长，但是这种蛋白降解很快，需要大剂量才能保持其效果，导致费用昂贵；理化性质不稳定，与其它的载体混合时难以保持其活性；在缺损区域停留时间短暂。基因治疗因其安全性问题只是处于动物实验阶段，目前还无法应用于临床。
[0003] 内源性生长因子(如BMP、IGF-1和TGF-β等)可以用来促进局部骨生长，但是这种蛋白降解很快，需要大剂量才能保持其效果，导致费用昂贵；理化性质不稳定，与其它的载体混合时难以保持其活性；被酶破坏、降解或清除，或结合蛋白抑制他们的活性；并且生长因子的剂量和安全性尚有争议。
[0004] 目前也出现了一些其他促生长因子用来促进局部骨生长，如在目前公开的一种可分布降解的含有促生长因子的生物活性植入材料中，其由含有促生长因子的医用快速降解高分子成分和含有仿生磷灰石成分的医用缓慢降解高分子成分以共混或共聚方式组成，其中，促生长因子成分包括天然成分或天然成分提取物形式的促生长因子淫羊藿苷、黄芪多糖，鹿茸多肽、骨碎补提取物，土鳖虫提取物，续断提取物中的至少一种。在公开的另一种骨修复材料中，其包含可生物降解聚合物、可生物降解无机物以及可生物降解金属材料。其利用生物降解金属材料良好的生物相容性和骨诱导活性，从而具有骨形成促进作用。虽然其他促生长因子也具有一定的骨形成促进作用，但是其来源受限，而且其存在成分如提取物的成分不确定或结构不稳定等的不足。
[0005] 因此，现有含有生长因子的生物活性材料由于所含的生长因子存在的结构不稳定、成分不确定或安全性不确定等原因，导致现有含有生长因子的生物活性材料存在骨生长不理想和安全性等问题，从而导致相应的生物支架也存在骨生长不理想和安全性等问题。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种生物复合材料及其制备方法，以解决现有含生长因子的生物活性材料存在的由于所含生长因子结构不稳定、成分不确定和不安全等导致骨或软骨生长不理想的技术问题。
[0007] 本发明的另一目的在于提供一种生物支架，以解决现有生物支架存在骨或软骨生长不理想和安全性的技术问题。
[0008] 为了实现所述发明目的，本发明一方面，提供了一种生物复合材料。所述生物复合材料包括生物相容材料，还包括有效剂量的骨生长促进剂，且所述骨生长促进剂是分散于所述生物相容材料中；其中，所述骨生长促进剂包括提供锂离子的锂源。
[0009] 本发明的另一方面，提供了一种生物复合材料的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：
[0010] 将提供锂离子的锂源与生物相容材料所含的组分以及溶剂进行混合处理，配制成浆料；
[0011] 将所述浆料进行干燥处理。
[0012] 本发明的又一方面，提供了一种生物支架。所述生物支架的材料包括本发明生物复合材料或由本发明制备方法制备的生物复合材料。
[0013] 与现有技术相比，本发明生物复合材料采用提供锂离子的锂源作为骨生长促进剂也即是作为促进骨生长修复的活性因子，一方面能够有效促进局部骨和软骨的生长和修复，赋予所述生物复合材料优异的促进骨/软骨生成的功能；另一方面锂源来源广泛、价格低、结构及理化性质稳定，而且毒性或副作用小，因此，有效提高了所述生物复合材料促进骨/软骨生成功能的稳定性和安全性，从而降低了其成本。
[0014] 本发明生物复合材料制备方法将提供锂离子的锂源与生物相容材料所含的组分进行混合处理，由于锂源本身的来源广泛、价格低、结构及理化性质稳定、高的安全性，因此，所述制备方法能够有效保证所述锂源作为促进骨和软骨修复的活性因子在制备过程的稳定性，从而保证制备的生物复合材料稳定的促进骨/软骨生成的功能，同时赋予制备的生物复合材料高的安全性和低的生产成本。
[0016] 下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
[0017] 图1为本发明实施例生物复合材料的制备方法工艺流程示意图；
[0018] 图2为本发明实施例1生物复合材料制备的生物支架图；
[0019] 图3为本发明实施例1和对比例1中生物复合材料骨的修复实验中股骨的micro-CT扫描照片，其中，图3-A为对照组micro-CT照片，图3-B为空白支架组micro-CT照片，图3-C为氯化锂支架组micro-CT照片。
具体实施方式
[0020] 为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例与附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0021] 本发明实施例说明书中所提到的各组分的质量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间质量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
[0022] 发明人在研究过程中，发现锂离子具有安全的促进骨/软骨生成功能。因此，本发明实施例围绕锂离子具有安全的促进骨/软骨生成功能特性提供了一种生物复合材料及其制备方法和应用。
[0023] 一方面，本发明实施例提供一种生物复合材料。所述生物复合材料包括生物相容材料，还包括有效剂量的骨生长促进剂，且所述骨生长促进剂是分散于所述生物相容材料中。
[0024] 其中，生物复合材料所含的所述骨生长促进剂包括提供锂离子的锂源。这样，所述生物复合材料以提供锂离子的锂源作为骨生长促进剂，也即是作为骨或软骨修复的生长因子，赋予所述生物复合材料优异的骨包括软骨修复能力，且安全性高；而且由于所述锂源来源广泛、价格低、结构及理化性质稳定，而且毒性或副作用小，有效提高了所述生物复合材料促进骨/软骨生成功能的稳定性和安全性，从而降低了其成本。因此，所述生物复合材料有效克服了现有生长因子特别是内源性生长因子存在的稳定性不理想，安全性不确定，来源受限，成本高的不足。
[0025] 另外，由于所述生物复合材料的特性，提供锂离子的所述锂源应该理解是符合医用的锂源。如在一实施例中，提供锂离子的所述锂源包括氯化锂、元素锂中的至少一种。选用的这些锂源不仅安全性高，稳定性好，而且能够在生物相容材料载体的作用下实现可控的释放稳定的锂离子，从而达到持续的促进骨的生长和修复；另外，这些锂源来源广，成本低。
[0026] 其次，包括所述锂源的骨生长促进剂在所述生物复合材料中的含量是有效剂量的，所述“有效剂量”是指能够有效促进骨的生长或者修复的有效量，是指足以对个体显示骨生长或者骨修复益处或临床意义的骨生长促进剂具体如提供锂离子的锂源的量。本领域技术人员将会理解，骨生长促进剂具体如提供锂离子的锂源的实际量或剂量将取决于被骨损伤的性质和严重性、受试者的年龄和一般状况等。如在一实施例中，所述锂源在所述生物复合材料中的重量百分含量为1-15％。
[0027] 所述生物复合材料所含的生物相容材料可以是骨修复领域常用的生物相容材料，如可降解的生物相容材料等。在一实施例中，所述生物相容材料可以包括可降解聚合物、仿生磷灰石、生物玻璃、脱细胞骨基质中的至少一种。该些生物相容材料具有高的生物相容性，与骨的生物相容性好，而且能够有效负载上文所述的锂源，调节和控制所述锂源的锂离子持续的释放，从而实现所述生物复合材料良好和持续的促进骨的生长和修复。
[0028] 在一实施例中，当所述生物相容材料包括可降解聚合物时，所述可降解聚合物包括医用天然聚合物和医用合成聚合物中的一种或两种的混合物；其中，所述医用天然聚合物可以包括壳聚糖、海藻酸钠、甲基纤维素中的至少一种；所述医用合成聚合物可以包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、静电纺丝膜、生物降解纤维中的至少一种。在具体实施例中，所述可降解聚合物的重均分子量是3-20万。
[0030] 在上述的所述生物复合材料各实施例中，所述生物相容材料占所述生物复合材料总重量的85-99％，当所述生物相容材料同时含有可降解聚合物和仿生磷灰石时，所述可降解聚合物和仿生磷灰石的质量比为9:1～6:4。
[0031] 因此，上文各实施例中的所述生物复合材料以提供锂离子的锂源作为骨或软骨修复的生长因子，赋予所述生物复合材料优异的骨包括软骨生长和修复能力，而且毒性或副作用小，安全性高，成本低。而且在所述生物相容材料的作用下，能够调节和控制所述锂源的锂离子持续的释放，从而实现所述生物复合材料良好和持续的促进骨包括软骨的生长和修复。
[0032] 另一方面，在上文所述生物复合材料的基础上，本发明实施例还提供了所述生物复合材料的一种制备方法。本发明实施例生物复合材料的制备方法工艺如图1所示，其包括如下步骤：
[0033] 步骤S01.将提供锂离子的锂源与生物相容材料所含的组分以及溶剂进行混合处理，配制成浆料；
[0034] 步骤S02.将所述浆料进行干燥处理。
[0035] 具体地，所述步骤S01中的所述锂源种类和生物相容材料所含的组分均如上文所述生物复合材料中所述，为了节约篇幅，在此不再赘述。所述溶剂可以是用于制备所述生物相容材料常用的溶剂，如在一实施例中，所述包括1,4-二氧六环、水、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种。
[0036] 另外，所述锂源与所述生物相容材料的混合比例应该保证在制备的生物复合材料中，锂源的含量为有效剂量。所述溶剂的用量，应该保证所述锂源与所述生物相容材料所含的组分充分混合均匀。
[0037] 所述锂源与所述生物相容材料的混合的方式可以按照常规的混合方式即可，只要是能够使得各组分充分混合均匀形成均匀的浆料的混合处理方式均在本发明公开的范围。在一实施例中，将所述锂源与生物相容材料以及溶剂进行混合处理方法如下：
[0038] 将所述生物相容材料所含的组分与溶剂混合处理后，加入所述锂源的溶液进行再次混合处理。
[0039] 通过该混合处理方式，能够使得生物相容材料所含的组分与锂源在溶剂中均匀分散，形成混合均匀且稳定的浆料。其中，所述锂源的溶液中的溶剂可以是能够溶解所述锂源的符合医用安全的溶剂，可以但不仅仅为水。
[0040] 所述步骤S02中，对所述浆料进行干燥处理是为了出去浆料中的溶剂成分，由于锂源具有良好的稳定性，因此，干燥可以采用生物相容材料常用的干燥方式，如冷冻干燥、或烘干等方式。另外，在将所述浆料干燥之前，可以先将所述浆料根据需要进行定型处理，待干燥后可以直接形成相应的支架。
[0041] 因此，所述生物复合材料制备方法将提供锂离子的锂源与生物相容材料所含的组分进行混合处理，有效保证所述锂源作为促进骨包括软骨生长和修复的活性因子在制备过程的稳定性，从而保证制备的生物复合材料稳定的促进骨/软骨生成的功能，同时赋予制备的生物复合材料高的安全性和低的生产成本。
[0042] 再一方面，在上文所述生物复合材料及其制备方法的基础上，本发明实施例还提供了一种生物支架，具体是人工骨支架。所述生物支架包括上文所述的生物复合材料或由上文所述生物复合材料的制备方法制备的生物复合材料。在具体实施例中，可以将含有上文所述生物复合材料的浆料按照骨支架结构要求成型后进行固化形成。这样，由于所述生物支架含有本发明实施例生物复合材料，因此，所述生物支架具有稳定和安全的促进骨/软骨生成的功能，而且成本低。另外，经过检测得知，所述生物支架具有多孔结构，且所述孔径为300-600μm，孔隙率为45-80％。因此，所述生物支架具有与骨接近的力学性能和结构特点。
[0043] 以下通过多个具体实施例来举例说明本发明实施例生物复合材料的碳/碳复合材料及其制备方法。
[0044] 实施例1
[0045] 本实施例提供一种生物复合材料及其制备方法。所述生物复合材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、β磷酸钙(TCP)和氯化锂，其中，PLGA、TCP和氯化锂的质量比为4.368：1.092：0.273。且PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)购自山东省医疗器械研究所，PLGA分子量为10万，其中乳酸与乙醇酸的摩尔比为70:30；TCP购自北京现代东方精细化工用品有限公司；氯化锂购自Sigma,纯度大于99％；以及生物材料快速成型机由清华大学机械工程系研制，型号为CLRF-2000-II。
[0046] 所述生物复合材料制备方法包括如下步骤：
[0047] S11：092g TCP置于15ml离心管中，加入10ml 1,4-二氧六环(C4H8O2)，超声30min，称取4.368g PLGA，置于50ml小烧杯中，倒入含TCP的溶液，室温搅拌过夜；
[0048] S12：将27.3mg氯化锂加入到1mL水中溶解，配制氯化锂溶液；
[0049] S13：将步骤S12中氯化锂溶液加入步骤S11的溶液中，搅拌混匀1小时，得到含PLGA、TCP和氯化锂的浆料；
[0050] S14：将步骤S13中浆料加入到3D打印物料罐内，安装到机器上，固定，调节成型材料温度至零下18-30℃；电脑控制及成型：打开软件Cark，调入方法，设置仪器参数(喷头扫描速度15-23mm/s，喷头扫描填充速度0.9-1.5，孔径1mm，层高0.12mm)，其他不变，开始造型，制成2.4×2.4×2.4cm3的立方体，而后将成型块直接冷冻干燥48小时，得到如图2所示的生物支架。
[0051] 实施例2
[0052] 本实施例提供一种生物复合材料及其制备方法。所述生物复合材料包括乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和氯化锂，其中，PLGA和氯化锂的质量比为75：5。且PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)购自山东省医疗器械研究所，PLGA分子量为10万，其中乳酸与乙醇酸的摩尔比为50:50；TCP购自北京现代东方精细化工用品有限公司；氯化锂购自Sigma，纯度大于99％；以及生物材料快速成型机由清华大学机械工程系研制，型号为CLRF-2000-II。
[0053] 所述生物复合材料制备方法包括如下步骤：
[0054] S21：称取3.75g PLGA，置于50ml小烧杯中，倒入含TCP的溶液，室温搅拌过夜；
[0055] S22：将250mg氯化锂加入到10mL水中溶解，配制氯化锂溶液；
[0056] S23：将步骤S22中氯化锂溶液加入步骤S11的溶液中，搅拌混匀1小时，得到含PLGA和氯化锂的浆料；
[0057] S24：将步骤S23中浆料加入到3D打印物料罐内，安装到机器上，固定，调节成型材料温度至零下18-30℃；电脑控制及成型：打开软件Cark，调入方法，设置仪器参数(喷头扫描速度15-23mm/s，喷头扫描填充速度0.9-1.5，孔径1mm，层高0.12mm)，其他不变，开始造型，制成2.4×2.4×2.4cm3的立方体，而后将成型块直接冷冻干燥48小时，得到生物支架。
[0058] 实施例3
[0059] 本实施例提供一种生物复合材料及其制备方法。所述生物复合材料包括生物降解纤维、羟基磷灰石和元素锂，其中，生物降解纤维、羟基磷灰石和元素锂的质量比为5：2：1。
[0060] 所述生物复合材料制备方法参照实施例1中的制备方法制备获得本实施例生物复合材料。
[0061] 对比例1
[0062] 本对比例提供了一种生物复合材料，参照实施例1，不含有锂离子的支架PLGA/TCP。
[0063] 相关性能测试
[0064] 将实施例1-3和对比例1提供的生物复合材料按照如下方法进行骨的修复实验：
[0065] 实验方法：新西兰大白兔(2.7-3.0kg,5-6months)麻醉后，暴露关节腔，用骨科手术专用电钻垂直于股骨远端滑车中心的软骨表面向下钻孔，孔径为3.2mm，深度为3mm，制作缺损区。之后不植入支架作为对照组、对比例1提供的植入不含药支架作为空白支架组、实施例1提供的氯化锂支架组，缝合伤口。处死前14天和7天皮下注射二甲酚橙(90mg/kg)和钙黄绿素(10mg/kg)，取股骨，固定后先进行micro-CT扫描，再进行硬组织切片包埋。
[0066] 实施例2-3提供的生物复合材料的骨的修复实验参数上述的实施例1中方法。
[0067] 结果如下：
[0068] 实验结果：micro-CT扫描照片如图3所示，其中，图3-A为对照组micro-CT照片，图3-B为空白支架组micro-CT照片，图3-C为氯化锂支架组micro-CT照片，而且图3中的阴影部分为骨缺损区间，白色区域为新生骨区域。从microCT图片结果可知，氯化锂支架促进缺损处的新骨生成的骨量，而且明显优于对比例1中的PLGA/TCP支架。通过进一步对实施例2-3中生物复合材料的骨的修复实验测试得知，实施例2-3提供的生物复合材料支架组实验鼠的micro-CT图片与图3-C近似，因此，实施例2-3提供的生物复合材料同样能促进缺损处的新骨生成的骨量。因此，由该实验结果可知，本发明实施例提供的生物复合材料能够有效促进骨/软骨生成的功能，而且安全性高。
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