昆虫驱避剂被全球性地用作减少人与昆虫媒介接触的措施，从而 使媒介传播疾病传播的发生率以及与昆虫叮咬相关的普遍不适降到 最低。
商业用的局部昆虫驱避剂中，最著名和最广泛使用的活性成分是 合成的苯甲酰胺衍生物N，N-二乙基甲苯酰胺(DEET)。然而，DEET有 一些令人感觉不太理想的特性，例如气味不佳和皮肤上的油腻感。
已经发现可得自荆芥油的原料为昆虫驱避剂DEET的替代品，例 如荆芥内酯[参见Eisner，Science(1964)146：1318-1320]和二氢荆芥内 酯(参见Hallahan，WO 03/79786和US 03/225,290)。然而尽管如此， 仍然需要提供低成本和有效的昆虫驱避剂，特别是可从天然来源获得 的昆虫驱避剂。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供一般由下式I示意结构所表示的 取代蒲勒酰胺：

其中R1和R2各自独立选自：
a)H、CH3、C2H5；
b)C3-C20直链、支链或环状烷烃基或烯烃基；
c)含有选自O、N和S杂原子的C3-C20直链、支链或环状烷烃 基或烯烃基；
d)未取代或取代的C6-C20芳基，其中取代基选自C1-C12直链、 支链或环状烷烃基或烯烃基；和
e)含有选自O、N和S杂原子的未取代或取代的C6-C20芳基，
其中取代基选自C1-C12直链、支链或环状烷烃基或烯烃基； 前提条件是R1和R2不同时为氢；并且前提条件是R1和R2可任选一 起形成环烷基、二环烷基、环烯基或二环烯基，除非所形成的蒲勒酰 胺是N-甲基-N-苯基蒲勒酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I化合物的组合物。该 组合物除包含式I化合物以外，还可包含一种或多种以下成分：载体、 化妆品辅料或药用辅料以及另外的昆虫/节肢动物驱避剂例如二氢荆 芥内酯。
在又一个实施方案中，本发明涉及驱避昆虫和/或节肢动物的方 法，该方法包括使昆虫和/或节肢动物暴露在上述式I化合物或其组合 物中。
在另外又一个实施方案中，本发明涉及制备可应用于人或驯养动 物的皮肤、兽皮、毛发、羽毛或毛皮或者其它表面的组合物的方法， 该方法包括将(a)载体和化妆品辅料或药用辅料中的一种或两种与(b) 一般由上述式I所示化合物相混合。
附图简述
图1和图2表示在本发明所述体外降落实验方法中，本发明限定 的化合物与指定的对照相比，对埃及伊蚊(Aedes aegypti)刺入行为作用 的测试结果。横坐标表示时间(分钟)，纵坐标表示蚊的平均降落数。
发明详述
虽然蒲勒酰胺可被制成荆芥内酯衍生物，但是以前未曾有过关于 蒲勒酰胺及其衍生物对于驱避昆虫和/或节肢动物的用途的报道。因 此，本发明涉及蒲勒酰胺、蒲勒酰胺组合物并涉及蒲勒酰胺及其组合 物作为皮肤局部处理(例如昆虫和节肢动物的驱避剂)的用途。
本文所用术语蒲勒酸(Puleganic acid)是2-异丙基-5-甲基环戊烷甲 酸，一般用下式IV结构表示：

可用荆芥内酯为原料制备适用于本发明作为中间体的蒲勒酸。荆 芥内酯，一般由下式II的结构表示：

可由荆芥植物(例如荆芥(Nepeta Cataria))精油中获得。荆芥植物叶是 优选的原料来源，因为存在大量的荆芥内酯并且易于提纯。可通过蒸 汽蒸馏草本植物原料获得荆芥植物的精油，荆芥内酯的一种主要异构 体，即反，顺-荆芥内酯(见式IIa)，可采用石油醚-己烷，由荆芥油通过 结晶法纯化出来。
除反，顺-荆芥内酯(IIa)外，荆芥内酯的另一种主要异构体是顺，反- 荆芥内酯(见式IIb)，其在7-碳(按上式II图示的编号，即环戊基环上 带有甲基的碳)上具有(S)-构型：

当荆芥内酯氢化时，它产生蒲勒酸和二氢荆芥内酯(“DHN”)的 混合物。DHN一般由下式III结构表示，可以单一非对映体或者以非 对映体的组合存在：

9S-二氢荆芥内酯立体异构体的结构如下所示。

(1S，5S，9S，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂    (1S，9S，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂
二环[4.3.0]-壬-2-酮                    二环[4.3.0]-壬-2-酮

(1S，5S，9S，6S)-5，9-二甲基-3-氧杂    (1S，9S，6S，5R)-5，9-二甲基-3-氧杂
二环[4.3.0]-壬-2-酮                    二环[4.3.0]-壬-2-酮

(9S，5S，1R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂    (9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧杂
二环[4.3.0]-壬-2-酮                    二环[4.3.0]-壬-2-酮

(9S，6S，1R，5S)-5，9-二甲基-3-氧杂    (9S，6S，1R，5R)-5，9-二甲基-3-氧杂
二环[4.3.0]-壬-2-酮                    二环[4.3.0]-壬-2-酮
其中通过荆芥内酯氢化形成蒲勒酸的反应一般可由以下反应I的 流程表示：

荆芥内酯氢化可在催化剂存在下进行，催化剂即影响反应速率但 不影响反应平衡并在反应中不发生化学变化的物质。在一个优选的实 施方案中，采用负载型金属氢化催化剂。该氢化反应合适的催化剂、 载体和反应条件参见Manzer，US 03/225,290[2003年12月4日(该专 利通过引用全部结合到本文部分用于所有目的)]，特别是其中第 33-130段落及其表1。获得高产量的蒲勒酸的示例性催化剂包括基于 铂和铱的催化剂。例如，Manzer表明可以获得使反，顺-荆芥内酯(IIa) 还原成二氢荆芥内酯(IIIa)和蒲勒酸(IVa)的催化剂和条件，如一般由反 应(II)的流程中所示：
反应(II)
通过碳酸氢盐液/液萃取法(liquid/liquid bicarbonate extraction)， 继而酸化，可从荆芥内酯氢化中获得产物混合物，再经纯化后可得到 蒲勒酸。该萃取法的合适有机溶剂包括二氯甲烷和氯仿。
本发明的蒲勒酰胺可得自作为单一立体异构体或者作为立体异 构体组合的蒲勒酸非对映体。因为荆芥内酯可以天然存在的单独的立 体化学异构体(discrete stereochemical isomer)存在，所以从荆芥内酯氢 化获得的蒲勒酸也可以非对映体存在，例如一般由下式IVa～IVd所示 的立体异构体：

除了上图IVa～IVd所示蒲勒酸的立体异构体外，蒲勒酸在其5- 碳上具有S构型(按式IV图示的编号，即环戊基环上带有甲基的碳)， 在5-碳上具有R构型的蒲勒酸的立体异构体也可用作本发明的中间 体，由此中间体制备蒲勒酰胺。例如，从蒲勒酸立体异构体IVa获得 的蒲勒酰胺(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷甲酰胺，是在反，顺-荆芥 内酯(IIa)氢化中所形成的。
由羧酸转化为羧酰胺的方法是众所周知的，参见例如 Comprehensive Organic Transformations，Richard C.Larock，VCH Publishers，Inc.，NY，1989，第972-976页。可由蒲勒酸(式IVa)通过蒲 勒酸的酰氯溶液与胺反应形成蒲勒酰胺(式Ia)，如反应(III)所示：
反应(III)
所用胺还可含有立体生成中心(stereogenic centers)并且可是手性 的，例如实施例2中用作外消旋体的2-甲基哌啶，就是(2S)-甲基-哌 啶和(2R)-甲基-哌啶对映体的组合。在反应(III)所述偶合方法中使用 这种胺得到非对映异构的蒲勒酰胺。
蒲勒酰胺可通过碳酸氢盐液/液萃取法从中间反应物蒲勒酸中纯 化出来。分离有机层后蒸发溶剂，得到粗制蒲勒酰胺产物。可用快速 硅胶色谱法进一步纯化，参见W.C.Still等，Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution，J.Org. Chemistry(1978)，43(14)：2923-2925。
已知蒲勒酸的酰胺有两种：蒲勒酰胺(2-异丙基-5-甲基-环戊烷甲 酸的酰胺)[Wallach，Terpenes and Ethereal Oils，CXI.I.，Carvenolide and Pulegenolide(萜和芳香油、CXI.I.、香芹烯酰胺与蒲勒烯酰胺)， Justus Liebigs Ann.Chem.(1913)392：49-59]；及N-甲基-N-苯基蒲勒酰 胺[Curran，J.Org.Chem.(1991)56：4335-4337；和Curran，Tetrahedron (1994)50：7343-7366]。
适用于本发明的蒲勒酰胺化合物一般可由以下结构式I表示：

式I
其中R1和R2各自独立选自：
1)H、CH3、C2H5；
2)C3-C20、优选C3-C12直链、支链或环状烷烃基或烯烃基；
3)含有选自O、N和S杂原子的C3-C20、优选C3-C12直链、支 链或环状烷烃基或烯烃基；
4)未取代或取代的C6-C20芳基，优选未取代或取代的C6-C12芳 基，其中取代基选自C1-C12直链、支链或环状烷烃基或烯烃 基；和
5)含有选自O、N和S杂原子的未取代或取代的C6-C20、优选 C6-C12芳基，其中取代基选自C1-C12直链、支链或环状烷烃 基或烯烃基；
前提条件是R1和R2不同时为氢；前提条件是R1和R2可任选一起形 成环烷基、二环烷基、环烯基或二环烯基，除非所形成的蒲勒酰胺是 N-甲基-N-苯基蒲勒酰胺。
在一个优选的实施方案中，本发明的取代蒲勒酰胺选自N，N-二乙 基-(1S，，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷甲酰胺或[(±)-2-甲基哌啶 基]-(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷-甲酰胺。
如上所述，荆芥内酯、二氢荆芥内酯、蒲勒酸和蒲勒酰胺全都可 以非对映体形式存在。因此，除非有相反的说明，否则提及化合物的 名称时，例如“蒲勒酰胺”、“蒲勒酸”、“荆芥内酯”或“二氢荆 芥内酯”，或者提及立体化学上未明确的结构时，全都解释为包括提 及其任何单一立体异构体、和/或这些化合物的任何和/或所有立体异 构体的任何组合。因此，可形成立体异构体的混合物，其中相对于总 混合物，任何单独的立体异构体或任何亚类的混合物的摩尔含量或质 量含量可为变量。
本发明涉及如上所述的蒲勒酰胺，包含蒲勒酰胺的组合物和蒲勒 酰胺及其组合物的用途。本发明的制品及其混合物全都可用于多种目 的，本发明的制品包括上述的蒲勒酰胺化合物及可由本发明的这些化 合物制备的组合物、制剂和其它原料。这些目的包括例如用作有效量 的驱避各种昆虫或节肢动物的活性成分，用作芳香化合物本身或用作 香料组合物的成分，或者用作皮肤局部处理。
例如，本发明制品可以局部方式应用于作为昆虫或节肢动物的宿 主的哺乳动物(例如人或驯养动物)的皮肤、兽皮、毛发、毛皮、羽毛 或其它表面上。例如，这些活的有生命的宿主可作为吸血昆虫和节肢 动物(例如螫蝇、恙螨、蚤、蚊、蜱和虱)的昆虫可接受的食物源。
本发明制品还可应用于或者掺入昆虫或节肢动物的无生命宿主 内，它包括例如食物源(例如生长或收获的植物或农作物)，或适宜的 栖息地(例如建筑物或结构)或其它类型的防护用品(例如可由织物或 纺织品制成的防护用品)。这类无生命的宿主可包括例如贮藏粮食产品 (例如谷物)的塔、地窖、箱柜、仓斗(hopper)、盒和袋，可能是对昆虫 (例如面粉或豆甲虫或象甲)有吸引力的栖息地或食物源。可通过将本 发明制品应用在容器或物品或通向该容器或物品的任何点上，从而用 该制品驱除这些昆虫。
本发明制品作为芳香化合物本身或作为香料组合物的成分，还可 应用于人的皮肤和/或头发而赋予宜人的气味或芳香；本发明制品还可 通过以洁身用品、嗽洗用品、护发素、调色剂(toner)、洗剂、喷射剂、 喷雾剂或者用于使用者个人的其它类型化妆品的形式，应用于人的皮 肤和/或头发，用作皮肤局部处理。
驱避物质驱赶昆虫或节肢动物远离其优选的宿主(不论是否有生 命)，或者以某种方式使这些宿主不被昆虫或节肢动物所接受。大多数 驱避剂不是活性毒物，而是使理想的昆虫/节肢动物的宿主或与这些宿 主相关的条件变得无吸引力或者不适宜。通常，驱避剂是可局部应用 于宿主或宿主周围的制品，或者可掺入宿主中以阻止昆虫/节肢动物靠 近或者停留在宿主存在的三维空间附近。在任一种情况下，驱避剂的 作用都是使昆虫/节肢动物不接近宿主，或者从宿主内驱逐出昆虫/节 肢动物，从而使对有生命的宿主的“叮咬”频率减至最小，或者使昆 虫/节肢动物引起无生命宿主损害的量减至最小。驱避剂可以是气体 (嗅觉的)、液体或固体(味觉的)的形式。
对于驱避剂总效力是重要的一个性能是表面活性，因为许多驱避 剂在其结构中含有极性和非极性两个区。第二个性能是挥发性。驱避 剂形成一类不同寻常的化合物，其中活性成分从宿主表面、宿主或宿 主附近蒸发，非常有助于其效力，正如通过保护有生命的宿主不被叮 咬或者保护无生命宿主不受损害所测定的一样。
驱避剂物质功效的一方面是表面上方或周围空间内物质浓度的 程度，其中所应用的驱避剂足以驱避昆虫或节肢动物，特别是飞行昆 虫。空间内所需的驱避剂浓度水平主要来自蒸发，但是蒸发速率受任 何吸收进入表面、渗透表面和穿过表面速率的影响，因此也几乎总是 驱避剂从表面损失的不理想方式。同样需要考虑通过吸收进入皮肤或 其它有生命的宿主表面的驱避剂损失，与驱避剂从由合成材料制成的 无生命宿主表面的损失一样，其中驱避剂物质可与存在于该相同表面 的其它化学品产生不良反应。驱避剂物质通过物理作用(例如稀释或吸 收)的浓度损失，或通过化学作用(例如反应)的浓度损失，在驱避爬行 昆虫/节肢动物的情况下，同样是不理想的，因为正好表面上的浓度是 重要因素。
因此，在选择用作昆虫/节肢动物驱避剂活性物质的物质方面，物 质固有的挥发性常常是重要的考虑因素。然而，当需要试图增加活性 持久性，同时又不降低并优选增加挥发性时，存在多种选择策略。例 如，活性物质可与聚合物和惰性成分一起配制以增加在其所应用的表 面或者从中散发出来的持久性。然而，制剂中惰性成分的存在，稀释 了制剂中的活性物质，并且活性物质从不理想的快速蒸发中损失，因 此，必需对应用太少的活性物质以至于有无效的风险进行平衡。或者， 活性成分可包含在微胶囊中以控制从表面或物品中损失的速率；可以 使用在表面或物品中慢慢崩解的前体分子，以控制活性成分的释放速 率；或者可使用增效剂以不断刺激活性物质从配制的组合物中蒸发出 来。
应用于有生命的宿主皮肤或其它表面的活性成分的释放可通过 例如亚微细粒包胶囊(sub-micron encapsulation)来实现，其中将活性成 分包封或封装在皮肤营养蛋白中。可按例如约20％(重量)的浓度使用 该蛋白。驱避剂的应用包括许多可悬浮于水基洗剂或喷雾用水中的蛋 白质胶囊。在与皮肤接触后，蛋白质胶囊开始破碎，释放出所包封的 活性物质。该过程持续不断，因为每个细微的胶囊耗尽后，连续被新 的接触表面的胶囊代替并释放出其活性成分。该过程在一次应用中可 历时长达24小时。因为蛋白质非常有效地粘附在皮肤上，这些制剂 非常耐出汗(耐因出汗而清除掉)和被其它来源的水稀释。
本发明制品的一个独特优势是，它们都以相对高的挥发性为特 征，使得它们适宜用来在上述有生命的宿主或无生命的宿主表面、表 面上方或表面周围获得所需高水平的活性成分浓度。这些制品中的一 种或多种可在组合物中作为活性物质或活性制剂用于这种目的，组合 物中该制品与载体相混合，该载体适于以例如液体制剂、气雾剂、凝 胶剂、气凝胶、泡沫或粉末(例如喷射型粉末(sprayable powder)或爽身 粉)的形式，或干或湿的将组合物应用于表面。合适的载体包括多种市 售的有机和无机液体、固体或半固体载体或者用于配制多种化妆品的 载体制剂的任一种。当配制应用于人的皮肤或其它表面的组合物时， 重要的是选择皮肤可接受的载体。适用于本发明的载体可包括水、醇、 硅氧烷、凡士林、羊毛脂；或者可包括有机液体载体例如液体脂族烃 (例如戊烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷及其类似物)或液体芳香烃。
其它有用的液体烃的实例包括煤蒸馏及各种类型和级别的石油 化学原料蒸馏所产生的油，包括由石油分级蒸馏得到的煤油。合适的 石油包括一般称为农用喷雾油的油(例如所谓的轻和中喷雾油，由石油 蒸馏的中间馏分组成，仅是略可挥发的)。这类油一般是精炼的，仅含 有少量的不饱和化合物。而且，这类油一般是石蜡油，因此可用水和 乳化剂乳化，稀释成低浓度后，用作喷雾剂。像石蜡油一样，同样可 以使用从木浆的硫酸盐法蒸煮获得的浮油。其它有机液体载体可包括 液体萜烃类和萜醇类，例如α-蒎烯、二聚戊烯、萜品醇等。
其它合适的载体包括硅氧烷、凡士林、羊毛脂、液体烃、农用喷 雾油类、石蜡油、浮油类、液体萜烃类和萜醇类、脂族和芳族醇类、 酯类、醛类、酮类、矿物油、高级醇类、微细的有机和无机固体材料。 除上述液体烃外，载体可含有常用的乳化剂，乳化剂可用来使活性成 分分散于水中，并用水稀释用于最终用途。另外其它的液体载体可包 括有机溶剂例如脂族和芳族醇类、酯类、醛类和酮类。脂族一羟基醇 包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。合适 的醇类包括二元醇(例如乙二醇和丙二醇)和蒎烷醇。合适的多羟基醇 包括甘油、阿糖醇、赤藓醇、山梨醇等。最后，合适的环状醇包括环 戊醇和环己醇。
常用的芳族和脂族酯类、醛类和酮类可用作载体，且通常与上述 上述醇联用。另外其它的液体载体包括沸点相对较高的石油产品例如 矿物油和高级醇(例如鲸蜡醇)。另外，常用或所谓的“稳定剂”(例如 叔丁基亚硫酰基二甲基二硫代碳酸酯)可与用于按本发明制备的组合 物中的一种或多种载体联用，或者作为其中的组分。
具有带间隙分层结构的多种粘土和在化学组成、结晶度和分层形 态方面类似这种粘土的合成无机材料，适用于作为本发明的载体。具 有带间隙分层结构的合适粘土包括绿土、高岭土、白云母、蛭石、金 云母、绿脆云母和纤蛇纹石及其混合物。优选为绿土粘土和高岭土粘 土。绿土粘土包括蒙脱石、贝得石、囊脱石、滑石粉、锂蒙脱石、锌 蒙脱石等。高岭土粘土包括高岭石、deckite、珍珠陶土、叶蛇纹石 (antigorite)等。更优选为蒙脱石。平均粒径范围为0.5～50微米。
昆虫/节肢动物驱避剂组合物(特别是用于有生命的宿主的皮肤或 其它表面的驱避剂组合物)的所需性质包括毒性低，耐水浸或耐出汗损 失，气味小或无气味或者至少为宜人的气味，易于使用，并且快速形 成干的不粘手的表面薄膜。具有这些性质的组合物能够通过用一定量 的有效从宿主表面驱除昆虫/节肢动物的组合物与皮肤、兽皮、毛发、 毛皮、羽毛或其它表面接触，处理滋生昆虫/节肢动物的驯养动物(例 如滋生蚤的狗、滋生虱的家禽或滋生角蝇或蜱的牛)或不可避免暴露在 昆虫/节肢动物中的人。
将有效量的驱避剂组合物应用在遭受昆虫/节肢动物攻击的表面 (例如活宿主的皮肤、兽皮、毛发、毛皮或羽毛，或者植物或农作物的 柄、茎、叶或花)，可通过以下方法完成：将组合物分散在空气中，或 者将组合物分散成液体雾，或者并入粉尘中，这将使组合物落到所需 的宿主表面上。还可能需要通过将本发明制品与短效溶媒相混合来配 制驱避剂组合物，用于喷雾形式。这样的组合物可以是气雾剂、喷雾 液或喷射型粉末组合物，适于通过压缩气体或机械泵喷雾将活性成分 分散到大气中。同样，以湿或干的形式(例如为易碎固体)将液体/半固 体/固体驱避剂直接散布到宿主表面是使宿主表面与有效量的驱避剂 接触的有用方法。
此外，还可能需要在组合物中将本发明制品与一种或多种其它已 知具有昆虫驱避性的化合物相混合，以达到增效作用。可用于此联用 目的合适的昆虫驱避剂化合物包括荆芥内酯、荆芥内酰胺、二氢荆芥 内酯及其衍生物、二氢荆芥内酰胺及其衍生物、联苯酰、苯甲酸苄酯、 2，3，4，5-双(丁-2-烯)四氢糠醛、丁氧基聚丙二醇、N-丁基乙酰苯胺、6，6- 二甲基-5，6-二氢-1，4-吡喃酮-2-甲酸正丁酯、己二酸二丁酯、邻苯二甲 酸二丁酯、琥珀酸二正丁酯、N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺、卡百酸二甲 酯(dimethyl carbate)、邻苯二甲酸二甲酯、2-乙基-2-丁基-1，3-丙二醇、 2-乙基-1，3-己二醇、异辛可部酸二正丙酯(di-normal-propyl isocinchomeronate)、2-苯基环己醇、对甲烷-3，8-二醇和N，N-二乙基琥 珀酰胺酸正丙酯。
除一种或多种本发明的制品外，昆虫/节肢动物驱避剂组合物还可 包括一种或多种精油和/或精油的活性成分。精油包括任何类型的从植 物获取并具有植物气味和其它植物特有性质的挥发油。有用的精油的 实例包括：苦杏仁油、茴香油、罗勒油、月桂油、芡蒿子油、小豆蔻 油、雪松油、芹菜油、春黄菊油、肉桂油、香茅油、丁子香油、芫荽 油、枯茗油、莳萝油、桉树油、小茴香油、姜油、葡萄柚油、柠檬油、 酸柠檬油、薄荷油、欧芹油、胡椒薄荷油、胡椒油、玫瑰油、留兰香 油(薄荷醇)、甜橙油、百里香油、姜黄油和冬青油。溶于精油的活性 成分的实例有：香茅醛、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、香 茅醇、黄樟脑和苧烯。
本发明制品可驱避的昆虫和节肢动物包括多种无脊椎动物的任 何成员，其特征是躯体分成头、胸和腹，有三对足(leg)，且通常(但不 总是)两对膜状翅的成虫状态(非成虫的昆虫状态包括幼虫和蛹)。因 此，该定义包括多种叮咬昆虫(例如蚂蚁、蜜蜂、恙螨、蚤、蚊、蜱、 黄蜂)、螫蝇[例如蚋、绿头蝇、厩螫蝇、角蝇(扰血蝇(haematobia irritans))]、蛀木昆虫(例如白蚁)、有害昆虫(例如家蝇、蟑螂、虱、蜚 蠊、木虱)和家居害虫(例如面粉和豆甲虫、尘螨、蛾、蠹虫、象甲)。
在另一个实施方案中，本发明制品可用作香料或香料组合物中的 活性物质，以局部方式应用于人或动物皮肤或毛发以赋予其宜人的香 味或芳香，如人或宠物用的古龙香水或香水。或者，通过使用作为昆 虫/节肢动物驱避剂的本发明制品获得宜人香味或芳香，其中该制品具 有同时赋予驱避以及宜人香味或芳香的双重特性。
在又一个实施方案中，涉及其它功能目的的产品，其昆虫/节肢动 物的驱避性和/或香味将因本发明制品的存在而得到改进。其它产品包 括例如洁身用品、嗽洗用品、洗剂、喷射剂、调色剂或上色剂、沐浴 凝胶、泡沫用品(例如剃须泡沫)、化妆品、祛臭剂、洗发精、发蜡/护 发素、个人用皂组合物(例如洗手皂和沐浴皂)、其它个人护理调理剂 或治标剂、清洁剂(例如洗涤剂和溶剂)及空气清新剂和除味剂。可以 下列形式制造这类产品：例如以喷雾液、气雾剂、泡沫剂、乳膏剂、 软膏剂、凝胶剂、糊剂、粉剂或易碎固体制剂。因此，该类产品的制 造方法可包括将本发明的制品与合适的载体或其它惰性成分相混合， 以助于按所述的物理形式递送，例如易于喷雾的液体载体；用于气雾 剂或泡沫剂的抛射剂；用于乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或糊剂的粘性载 体；或者用于粉剂或易碎固体的干固体载体或半固体载体。
任何上述产品还可含有其它治疗性或化妆用活性辅料或添加成 分，因为这在个人护理用品工业是常见的。这些成分的实例包括杀真 菌剂、防晒剂、遮光剂、维生素、鞣剂、植物提取物、抗炎药、抗氧 化剂、自由基清除剂、类视色素、α-羟酸、抗菌剂、抗生素、抗细菌 剂、抗组胺药；辅料例如增稠剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、胶凝剂、 稳定剂、表面活性剂、软化剂、着色剂、芦荟、蜡和渗透促进剂；及 其它们的任何两种或更多种的混合物。
本发明制品可掺入其中以产生昆虫/节肢动物驱避作用或赋予改 进香味的无生命宿主包括物品或制造品，例如纺织品和纤维制品、衣 物、卫生用品、地毯、亚麻制品、户外用品或军用品例如帐篷、焦油 帆布、背包或蚊帐、蜡烛、纸、油漆、墨水、木制品(例如家具)、塑 料和其它聚合物等。
可通过化妆品工业任何已知的相同方法，将本发明的制品配制成 组合物或者掺入组合物用于有生命的宿主，例如稀释、混合、增稠、 乳化、装瓶和加压。可在生产期间混合或者经生产后期步骤(例如喷雾 或浸渍)，将本发明制品掺入作为无生命宿主的物品中。
本发明的制品可在组合物中与其它组分相混合，其它组分例如一 定量的有效用于特定目的(例如昆虫/节肢动物驱避剂、香料或其它皮 肤调理品)的载体。组合物中本发明所述蒲勒酰胺的含量，以重量计一 般将不超过基于最终产品重量的约80％，然而，在某些应用中可使用 较高的含量，该含量并不是限制性的。更优选合适蒲勒酰胺的含量为 占组合物或物品总重量的至少约0.001％(重量)，优选约0.01％至约 50％(重量)；更优选约0.01％至约20％(重量)。具体的组成将取决于 既定用途。
有关使用蒲勒酰胺的其它组合物、原料和方法参见US 2003/062,357、US 2003/079,786、US 2003/191,047和US 2006/148,842， 所述各专利都通过引用全部结合到本文部分用于所有目的。
本发明将在下列具体实施方案中作进一步描述，但并不限于此。
实施例
通用方法
所用缩写词的含义如下：“ml”表示毫升，“μl”表示微升，“g” 表示克，“mg”表示毫克，“kPa”表示千帕斯卡，“MP”表示熔点， “NMR”表示核磁共振，“HPLC-MS”表示高效液相色谱-质谱法， “GCMS”表示气相色谱-质谱法，“℃”表示摄氏度，“RT”表示 室温(大约25℃)，“hr”表示小时，“ATP”表示腺苷三磷酸。
除无水四氢呋喃(THF)以外，所有无机盐和有机溶剂都获自 VWR Scientific(West Chester，PA)。实施例中所用的所有其它试剂 都获自Sigma-Al drich Chemical(Milwaukee，WI)并按公认方法使用。 用pHydrion试纸(得自Micro Essential Laboratory，Inc.(Brooklyn，NY)) 来测定pH。蒲勒酰胺产物用硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷为洗 脱液)；纯化后的产物用NMR光谱表征。NMR谱获自Bruker DRX Advance(500MHz 1H，125MHz13C；Bruker Biospin Corp.，Billerica， MA)，使用获自Cambridge Isotope Laboratories，Inc.(Andover，MA) 的氘化溶剂。
有关对照和试验驱避剂合成的所有反应和操作都在标准实验室 通风橱内，在标准实验室玻璃器皿中进行。
反，顺-荆芥内酯的纯化：
将含有大约75％反，顺-荆芥内酯(IIa)的荆芥油(60g)(Berjé； Bloomfield，NJ；批号22941)装入500ml圆底烧瓶中，在室温搅拌下， 用石油醚(200ml)处理。冷却至0℃时，白色固体从溶液中析出并沉淀 在烧瓶底部。白色固体经过滤后，用石油醚洗涤，冷却至0℃后真空 干燥。所得的白色固体产物(30g，收率50％)用NMR分析确定为反， 顺-荆芥内酯，熔点为27-29℃(MP 27.5-29℃，参见Sakan等， Tetrahedron Lett.1965，4097-4101)。
蒲勒酸的合成：
(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷甲酸(蒲勒酸，式IV)的合成如 下：

将反，顺-荆芥内酯(30.0g)溶于95％乙醇/5％异丙醇(300ml)，与5％ Pt/C(催化剂，6.0g)一起装入Fisher-Porter瓶内。排空管后用氢气反 填充两次，然后在30磅/平方英寸(206.9kPa)下充入氢气。在室温下搅 拌19小时后，将管排空，内容物经硅藻土过滤除去催化剂。减压除 去溶剂，使所得残余物在己烷(100ml)与饱和碳酸氢钠溶液(150ml)之间 分配。水层用浓盐酸酸化至pH＝1.0。然后混合物用二氯甲烷(50ml) 萃取三次，合并的有机层经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到蒲 勒酸(21.0g，收率68％，透明油状物)。所得产物的NMR分析与蒲勒 酸，即式III中所示(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷甲酸的结构一致。
实施例1

N，N-二乙基-(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷甲酰胺
在氮气氛下，在100ml圆底烧瓶中将蒲勒酸(III)(1.0g)溶于二氯 甲烷(10ml)并用冰浴冷却至0℃。将三乙胺(0.82ml)加到溶液中，通过 注射器慢慢滴加亚硫酰氯(0.43ml)。在氮气氛下，在单独的100ml圆 底烧瓶中，将二乙胺(0.73ml)加到二氯甲烷(5ml)中并冷却至0℃。在氮 气氛、0℃下，将第一烧瓶中的蒲勒酸-三乙胺-亚硫酰氯溶液通过套管 滴加到二乙胺溶液中。加入完成后，将所得溶液在0℃下搅拌30分钟， 然后升温至室温。30分钟后，使反应溶液在旋转蒸发器(rotoevaporator) 中浓缩，使所得残余物在二氯甲烷(25ml)与10％柠檬酸溶液(25ml)之 间分配。各层通过分离漏斗分离，水层用二氯甲烷(25ml)再萃取。合 并的二氯甲烷层用碳酸氢钠饱和溶液(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 减压除去溶剂，得到N，N-二乙基-蒲勒酰胺(0.95g，收率79％，浅黄色 油状物)。所得高纯度产物的NMR和GCMS分析与结构示意图Ia所 示N，N-二乙基-(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷甲酰胺的结构一致。
实施例2

[(±)-2-甲基哌啶基]-(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷-甲酰胺
采用实施例1所述相同方法，用外消旋2-甲基哌啶(0.70ml)替换 二乙胺，得到(±)-2-甲基哌啶基-蒲勒酰胺(1.32g，收率86％，透明油状 物)。通过将所得到的粗制反应产物溶于二氯甲烷(6ml)，再用饱和碳 酸钠水溶液(10ml)进行液液萃取，来进行粗制反应产物的纯化。分离 的有机层经无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发器除去溶剂，得到纯的N- 己基-蒲勒酰胺(381mg，收率26％，白色固体)。所得产物的NMR和 GCMS分析与[(±)-2-甲基哌啶基]-(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷- 甲酰胺一致。
实施例3
在体外降落实验中，对实施例1和实施例2的产物针对埃及伊蚊 的昆虫驱避性进行评价。在该方法中，测试室有5个孔，每个孔都用 Baudruche(动物肠)膜覆盖。各孔充满牛血并加热至37℃，牛血含有 柠檬酸钠(防止凝结)和ATP(72mg ATP二钠盐/26ml血)。将体积为 25μl含有一种实验样品或对照的异丙醇(IPA)加到各膜上。使浓度为 1.0％(重量/体积)的IPA溶液。阴性对照为纯净的IPA，阳性对照为 1.0％(重量/体积)的DEET溶液。
5分钟后，将大约250个4日龄雌性埃及伊蚊引入测试室。在20 分钟内，按2分钟的间隔记录蚊刺入每个处理膜的次数。二乙基蒲 勒酰胺(Ia)和2-甲基-哌啶蒲勒酰胺(Ib)的结果分别见图1和图2；各 数据表示5次重复实验的平均数。
实施例4

采用实施例1所述相同方法，用甲胺(2.95ml，2M的THF溶液) 替换二乙胺，得到N-甲基-蒲勒酰胺(1.07g，收率82％，油状物)。粗 制反应产物的NMR分析表明存在蒲勒酸。粗制反应产物用硅胶色谱 法纯化，得到纯的N-甲基-蒲勒酰胺(204mg，收率19％，白色固体)。 纯化产物的GCMS、HPLC-MS和NMR分析与结构示意图(如上所示) 的N-甲基-(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷-甲酰胺一致(MP实测值＝ 133℃)。
实施例5

采用实施例1所述相同方法，用丙胺(0.5ml)替换二乙胺，得到丙 基蒲勒酰胺(1.24g，收率89％，油状物)。粗制反应产物的NMR分析 表明存在蒲勒酸。粗制反应产物用硅胶色谱法纯化，得到纯的正丙基 -蒲勒酰胺(265mg，收率21％，白色固体)。纯化产物的GCMS、 HPLC-MS和NMR分析与结构示意图(如上所示)的N-丙基 -(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷-甲酰胺一致(MP实测值＝110℃)。
实施例6

采用实施例1所述相同方法，用己胺(0.8ml)替换二乙胺，得到 N-己基-蒲勒酰胺(1.49g，收率83％，油状物)。粗制反应产物的NMR 分析表明存在蒲勒酸。将所得的粗制反应产物溶于二氯甲烷(6ml)，再 用饱和碳酸钠水溶液(10ml)进行液液萃取，来进行粗制反应产物的纯 化。分离的有机层经无水硫酸钠干燥后用旋转蒸发器除去溶剂，得到 纯的N-己基-蒲勒酰胺(485mg，收率33％，白色固体)。纯化产物的 GCMS、HPLC-MS和NMR分析与结构示意图(如上所示)的N-己基 -(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷-甲酰胺一致(MP实测值＝50.5℃)。
实施例7

采用实施例1所述相同方法，用苄胺(0.64ml)替换二乙胺，得到 N-苄基-蒲勒酰胺(1.52g，收率87％，油状物)。粗制反应产物的NMR 分析表明存在蒲勒酸。粗制反应产物用硅胶色谱法纯化，得到纯的N- 苄基-蒲勒酰胺(550mg，收率36％，白色固体)。纯化产物的GCMS、 HPLC-MS和NMR分析与结构示意图(如上所示)的N-苄基 -(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷-甲酰胺一致(MP实测值＝114℃)。
实施例8

采用实施例1所述相同方法，用烯丙胺(0.34ml)替换二乙胺，得 到N-烯丙基-蒲勒酰胺(1.23g，收率85％，油状物)。粗制反应产物的 NMR分析表明存在蒲勒酸。粗制反应产物用硅胶色谱法纯化，得到 纯的N-烯丙基-蒲勒酰胺(310mg，收率25％，白色固体)。纯化产物的 GCMS、HPLC-MS和NMR分析与结构示意图(如上所示)的N-烯丙基 -(1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基环戊烷-甲酰胺一致(MP实测值＝89.5℃)。
本申请要求2006年9月30日申请的美国临时专利申请号 60/722,663和2006年9月30日申请的美国临时专利申请号60/722,806 的权益，这两个专利申请都通过引用全部结合到本文部分用于所有目 的。