本发明提供了模板固定化β-发夹肽模拟物，它掺入8-16个α-氨基 酸残基或本文后面定义的某些类型的模板固定化链，所述氨基酸残基 根据其在链中的位置是Gly或Pro。这些模板固定化β-发夹模拟物具 有广谱抗微生物和抗癌活性。此外，本发明提供了一种有效的合成方 法，如果需要的话，通过该方法可以平行程序文库格式(parallel library-format)制备这些化合物。这些β-发夹肽模拟物显示提高的功 效、生物利用率、半衰期，另一方面最重要地显示了抗微生物和抗癌 活性之间显著提高的比率，以及另一方面溶血红血球。

微生物对已有的抗生素的抗性的日益严重的问题已在开发具有新 型作用模式的新抗微生物剂方面产生浓厚的兴趣(H.Breithaupt，Nat. Biotechnol.1999，17，1165-1169)。一类新出现的抗生素基于天然 存在的阳离子肽(T.Ganz，R.I.Lehrer，Mol.Medicine Today 1999， 5，292-297；R.M.Epand、H.J.Vogel，Biochim.Biophys.Acta 1999，1462，11-28)。这些包括二硫化物桥接的β-发夹和β-片肽(例 如protegrins[V.N..M.；O.V.Shamova，H.A.Korneva，R.I. Lehrer，FEBS Lett.1993，327，231-236]、tachyplesins[T. Nakamura，H.Furunaka，T.Miyata，F.Tokunaga，T.Muta，S. Iwanaga，M.Niwa，T.Takao，Y.Shimonishi，Y.J.Biol.Chem. 1988，263，16709-16713]和defensins[R.I.Lehrer，A.K. Lichtenstein，T.Ganz，Annu.Rev.Immunol.1993，11，105-128]、 两亲α-螺旋肽(例如杀菌肽、皮抑菌肽、爪蟾抗菌肽、和布鲁菌素 (mellitins)[A.Tossi，L.Sandri，A.Giangaspero，Biopolymers 2000，55，4-30])、以及其它线性和环-结构的肽。尽管抗微生物阳离 子肽的作用机理还不完全清楚，但是它们相互作用的主要位点是微生 物细胞膜(H.W.Huang，Biochemistry 2000，39，8347-8352)。经 过与这些试剂接触，细胞膜经受渗透化，接着细胞快速死亡。然而， 更复杂的作用机理，例如，包括受体介导的信号，目前还不能排除(M. Wu，E.Maier，R.Benz，R.E.Hancock，Biochemistry 1999，38， 7235-7242)。

大量这些阳离子肽的抗微生物活性经常与它们优选的次级结构有 关，这些次级结构在水溶液或膜状环境中可观察到(N.Sitaram，R. Nagaraj，Biochim.Biophys.Acta 1999，1462，29-54)。通过核磁 共振(NMR)光谱术的结构研究显示，阳离子肽如protegrin 1(A. Aumelas，M.Mangoni，C.Roumestand，L.Chiche，E.Despaux，G. Grassy，B.Calas，A.Chavanieu，A.Eur.J.Biochem.1996，237， 575-583；R.L.Fahrner，T.Dieckmann，S.S.L.Harwig，R.I. Lehrer，D.Eisenberg，J.Feigon，J.Chem.Biol.1996，3，543-550) 和tachyplesin I(K.Kawano，T.Yoneya，T.Miyata，K.Yoshikawa， F.Tokunaga，Y.Terada，S.J.Iwanaga，S.J.Biol.Chem.1990， 265，15365-15367)充分利用定义的β-发夹构型，这是因为两个二硫 化物桥的强制效果。在缺少一个或两个这些二硫键的protegrin类似 物中，该β-发夹构型的稳定性降低，并且抗微生物活性降低(J.Chen， T.J.Falla，H.J.Liu，M.A.Hurst，C.A.Fujii，D.A.Mosca， J.R.EmbreeD.J.Loury，P.A.Radel，C.C.Chang，L.Gu，J. C.Fiddes，Biopolymers2000，55，88-98；S.L.Harwig，A.Waring， H.J.Yang，Y.Cho，L.Tan，R.I.Lehrer，R.J.Eur.J.Biochem. 1996，240，352-357；M.E.Mangoni，A.Aumelas，P.Charnet，C. Roumestand，L.Chiche，E.Despaux，G.Grassy，B.Calas，A. Chavanieu，FEBS Lett.1996，383，93-98；H.Tamamura，T.Murakami， S.Noriuchi，K.Sugihara，A.Otaka，W.Takada，T.Ibuka，M.Waki， N.Tamamoto，N.Fujii，Chem.Pharm.Bull.1995，43，853-858)。 在tachyplesin I的类似物中已进行了类似观察(H.Tamamura，R. Ikoma，M.Niwa，S.Funakoshi，T.Murakami，N.Fujii，Chem，Pharm. Bull.1993，41，978-980)并且在兔防御素NP-2的发夹-环模拟物中 也进行了类似观察(S.Thennarasu，R.Nagaraj，Biochem.Biophys. Res.Comm.1999，254，281-283)。这些结果显示了β-发夹结构在抗 微生物活性和这些protegrin-样肽的稳定性方面起着重要作用。在阳 离子肽优选α-螺旋结构的情况下，螺旋的两亲结构显示在决定抗微生 物活性方面起着关键作用(A.Tossi，L.Sandri，A.Giangaspero，A. Biopolymers 2000，55，4-30)。短杆菌肽S是具有定义明确的β-发 夹结构的主链-环肽(S.E.Hull，R.Karlsson，P.Main，M.M. Woolfson，E.J.Dodson，Nature 1978，275，206-275)，它显示出 对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗微生物活性(L.H.Kondejewski， S.W.Farmer，D.S.Wi shart，R.E.Hancock，R.S.Hodges，Int. J.Peptide Prot.Res.1996，47，460-466)。然而，这些短杆菌肽 S的高度溶血活性阻碍其作为抗生素的广泛用途。最近通过NMR的结 构研究显示，高溶血活性显然与该环状β-发夹-状分子的高两亲性能有 关，但是可以通过调节该构型和两亲性来分离抗微生物和溶血活性(L. H.Kondejewski，M.Jelokhani-Niaraki，S.W.Farmer，B.Lix，M. Kay，B.D.Sykes，R.E.Hancock，R.S.Hodges，J.Biol.Chem. 1999，274，13181-13192；C.McInnesL.H.Kondejewski，R.S. Hodges，B.D.Sykes，J.Biol.Chem.2000，275，14287-14294)。

最近报道了一种来自灵长目动物白细胞的新的环状抗微生物肽 RTD-1(Y.-Q.Tang，J.Yuan，G._sapay，K._sapay，D.Tran，C. J.Miller，A.J.Oellette，M.E.Selsted，Science 1999，286， 498-502)。这种肽含有3个二硫化物桥，它们起到使环肽主链成为发 夹几何的作用。这3个二硫键裂解导致抗微生物活性显著丧失。还报 道了含有环肽主链以及多个二硫化物桥以具有两亲发夹结构的 protegrins(J.P.Tam，C.Wu，J.-L.Yang，Eur.J.Biochem.2000， 267，3289-3300)和tachyplesins(J.-P.Tam，Y.-A.Lu，J.-L.Yang， Biochemistry 2000，39，7159-7169；N.Sitaram，R.Nagaraij， Biochem.Biophys.Res.Comm.2000，267，783-790)的类似物。在 这些情况下，除去所有胱氨酸限制不总是导致抗微生物活性大大受损， 但是的确调节了膜解的选择性(J.P.Tam，C.Wu，J.-L.Yang，Eur. J.Biochem.2000，267，3289-3300)。

设计新阳离子抗微生物肽的一个关键问题是选择性。天然存在的 protegrins和tachyplesins对人红血球产生显著溶血活性。这也是 protegrin类似物如IB367的情形(J.Chen，T.J.Falla，H.J.Liu， M.A.Hurst，C.A.Fujii，D.A.Mosca，J.R.Embree，D.J.Loury， P.A.Radel，C.C.Chang，L.Gu，J.C.Fi ddes，Biopolymers 2000， 55，88-98；C.Chang，L.Gu，J.Chen，US-Pat：5,916,872，1999)。 这种高的溶血活性主要限制其在体内使用，并且在临床应用中呈现严 重缺陷。同样，类似物的抗微生物活性经常随盐浓度增加而显著降低， 这样在体内条件下(约100-150mM NaCl)，抗微生物活性可能严重降 低。在可以考虑静脉内使用之前，常规毒性、在血清中的蛋白质粘附 活性、以及蛋白酶稳定性成为必须适当解决的严重问题。

Protegrin 1在低盐试验和高盐试验中都呈现对革兰氏阳性和革 兰氏阴性菌以及真菌的有效和类似的抗微生物活性。该广谱抗微生物 活性与快速作用方式及其杀死抗其它类抗生素的细菌的能力，使它们 成为临床有用抗生素开发的吸引人的目标。对革兰氏阳性菌的抗微生 物活性典型地高于对革兰氏阴性菌的抗微生物活性。然而，protegrin 1还呈现对人红血球的高的溶血活性，因此对微生物细胞的选择性低。 取向CD试验(W.T.Heller，A.J.Waring，R.I.Lehrer，H.W.Huang， Biochemistry 1998，37，17331-17338)证实，protegrin 1在与膜相 互作用时可以两个不同状态呈现，并且这些状态大大受到脂质组合物 的影响。环状protegrin类似物的研究(J.-P.Tam，C.Wu，J.-L.Yang， Eur.J.Biochem.2000，267，3289-3300)证实，至少在研究的一系 列化合物中，增加构型刚度，导致主链环化和多个二硫化物桥，可以 赋予膜解选择性，它将抗微生物活性与溶血活性分离。

Protegrin 1是18个残基的线性肽，具有酰胺化羧基末端和两个 二硫化物桥。Tachyplesin I含有17个残基，也具有酰胺化羧基末端 并含有两个二硫化物桥。最近描述的主链-环状protegrin和 tachyplesin类似物典型地含有18个残基和高达3个二硫化物桥(J.P. Tam，C.Wu，J.-L.Yang，Eur.J.Biochem.2000，267，3289-3300； J.P.Tam，Y.-A.Lu，J.-L.Yang，Biochemistry 2000，39， 7159-7169；N.Sitaram，R.Nagaraij，Biochem.Biophys.Res.Comm. 2000，267，783-790)。

Cathelicidin，一个37-残基线性螺旋-型阳离子肽及其类似物， 目前研究作为囊性纤维化(CF)肺疾病的吸入治疗剂(L.Saiman，S. Tabibi，T.D.Starner，P.San Gabriel，P.L.Winokur，H.P.Jia， P.B.McGray，Jr.，B.F.Tack，Antimicrob.Agents and Chemother. 2001，45，2838-2844；R.E.W.Hancock，R.Lehrer，Trends Biotechnol.1998，16，82-88)。80％以上的CF患者受到绿脓假单胞 菌(pseudomonas aeruginosa)慢性感染(C.A.Demko，P.J.Biard，P. B.Davies，J.Clin.Epidemiol.1995，48，1041-1049；E.M.Kerem， R.Gold，H.Levinson，J.Pediatr.1990，116，714-719)。

此外，来自文献的证据显示，一些阳离子肽呈现感兴趣的抗癌活 性。Cerecropin B，一种从巨大蚕蛾的血与淋巴分离出来的35-残基 α-螺旋状阳离子肽，得自Cerecropin B的较短类似物已作为潜在抗 癌化合物进行了研究(A.J.Moore，D.A.Devine，M.C.Bibby， Peptide Research 1994，7，265-269)。

在下述化合物中，引入一种新技巧以稳定呈现抗微生物和抗癌活 性的主链-环状阳离子肽模拟物的β-发夹构型。这涉及将阳离子和疏水 发夹序列嫁接到模板上，其功能是使肽环主链成为发夹几何形状。发 夹的刚度还受引入二硫化物桥的影响。该模板部分也可以起其它有机 基团连接点的作用，这样可以调节分子的抗微生物和/或膜解靶标选择 性，并可用于生产二聚物，其中在每一单体单元中的模板通过短间隔 物或接头相连。在文献中描述了连接模板的发夹模拟肽(D，Obrecht，M. Altorfer，J.A.Robinson，Adv.Med.Chem.1999，4，1-68；J.A. Robinson，Syn.Lett.2000，4，429-441)，但是以前没有评价这些 分子用于抗微生物肽的开发。然而，使用组合和平行合成方法生产β- 发夹肽模拟物的能力现已确立(L.Jiang，K.Moehle，B.Dhanapal， D.Obrecht，J.A.Rob inson，Helv.Chim.Acta.2000，83， 3097-3112)。

这些方法能够合成和筛选大的发夹模拟物文库，这样反过来又大 大促进了结构-活性研究，并因此发现新的具有有效抗微生物和抗癌活 性并且对人红血球的溶血活性低的分子。而且，本方案能够合成对不 同类型的病原体，例如对各种抗多种药物的假单胞菌菌株具有新的选 择性的β-发夹肽模拟物。通过该方法获得的β-发夹肽模拟物可用于其 它领域，例如广谱抗生素、作为用于囊性纤维化肺病的治疗剂和抗癌 剂。

本发明的β-发夹肽模拟物及其药用可接受的盐是以下通式的化合物

和

其中

是下式基团之一

其中

是B是式-NR20CH(R71)-或本文后面定义的基团A1-A69之一的对映 异构体的残基的L-α-氨基酸的残基；

是以下基团之一

R1是H；低级烷基或芳基-低级烷基；

R2是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sSR56；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R3是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sSR56；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R4是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sSR56；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R5是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R6是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R7是烷基；链烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；

-(CH2)q(CHR61)sNR33R34；-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)r(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)r(CHR61)sSO2R62或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；

R8是H；Cl；F；CF3；NO2；低级烷基；低级链烯基；芳基；芳基- 低级烷基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；-(CH2)o(CHR61)sSR56；

-(CH2)o(CHR61)NR33R34；-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sCOR64；

R9是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R10是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R11是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R12是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sSR56；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)r(CHR61)sCOOR57；-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)r(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；

R13是烷基；链烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；

-(CH2)q(CHR61)sSR56；-(CH2)q(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)q(CHR61)sCOOR57；-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)q(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；

R14是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR60)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)q(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)q(CHR61)sSOR62或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；

R15是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R16是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R17是烷基；链烯基；-(CH2)q(CHR61)sOR55；

-(CH2)q(CHR61)sSR56；-(CH2)q(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)q(CHR61)sCOOR57；-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)q(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；

R18是烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；

-(CH2)p(CHR61)sSR56；-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R19是低级烷基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sSR56；

-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8或

R18和R19一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R20是H；烷基；链烯基或芳基-低级烷基；

R21是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R22是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R23是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R24是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R25是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sSR56；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R26是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sSR56；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8或

R25和R26一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)rO(CH2)r-；

-(CH2)rS(CH2)r-或-(CH2)rNR57(CH2)r-；

R27是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R28是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)s-OR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R29是烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R30是H；烷基；链烯基或芳基-低级烷基；

R31是H；烷基；链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR55；

-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R32是H；低级烷基或芳基-低级烷基；

R33是H；烷基，链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sNR34R63；-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；-(CH2)o(CHR61)sCOR64；

-(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59，-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R34是H；低级烷基；芳基或芳基-低级烷基；

R33和R34一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R35是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；

R36是H，烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)p(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R37是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；低级烷基；

-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R38是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；链烯基；

-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R39是H；烷基；链烯基或芳基-低级烷基；

R40是H；烷基；链烯基或芳基-低级烷基；

R41是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；链烯基；

-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R42是H；F；Br；Cl；NO2；CF3；烷基；链烯基；

-(CH2)p(CHR61)sOR55；-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R43是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2；

-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R44是烷基；链烯基；-(CH2)r(CHR61)sOR55；

-(CH2)r(CHR61)sSR56；-(CH2)r(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)r(CHR61)sCOOR57；-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)r(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；

R45是H；烷基；链烯基；-(CH2)o(CHR61)sOR55；

-(CH2)o(CHR61)sSR56；-(CH2)o(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)s(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2；-(CH2)s(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8；

R46是H；烷基；链烯基或-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8；

R47是H；烷基；链烯基或-(CH2)o(CHR61)sOR55；

R48是H；低级烷基；低级链烯基或芳基-低级烷基；

R49是H；烷基；链烯基；-(CHR61)sCOOR57；

(CHR61)sCONR58R59；(CHR61)sPO(OR60)2；-(CHR61)sSOR62或 -(CHR61)sC6H4R8；

R50是H；低级烷基或芳基-低级烷基；

R51是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sSR56；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2；-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；

R52是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sSR56；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2；-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；

R53是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sSR56；-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR57；-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2；-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或

-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；

R57是H；烷基；链烯基；-(CH2)m(CHR61)sOR55；

-(CH2)m(CHR61)sNR33R34；-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75；

-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82；-(CH2)o(CHR61)COOR57；

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；

R55是H；低级烷基；低级链烯基；芳基-低级烷基；

-(CH2)m(CHR61)sOR57；-(CH2)m(CHR61)sNR34R63；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；

-(CH2)o(CHR61)s-COR64；-(CH2)o(CHR61)COOR57或

-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

R56是H；低级烷基；低级链烯基；芳基-低级烷基；

-(CH2)m(CHR61)sOR57；-(CH2)m(CHR61)sNR34R63；

-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82；-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82；

-(CH2)o(CHR61)s-COR64或-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；

R57是H；低级烷基；低级链烯基；芳基-低级烷基或杂芳基-低级 烷基；

R58是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基 或杂芳基-低级烷基；

R59是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基 或杂芳基-低级烷基或

R58和R59一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R60是H；低级烷基；低级链烯基；芳基或芳基-低级烷基；

R61是烷基；链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基；杂芳基-低 级烷基；-(CH2)mOR55；-(CH2)mNR33R34；-(CH2)mOCONR75R82；

-(CH2)mNR20CONR78R82；-(CH2)oCOOR37；-(CH2)oNR58R59或

-(CH2)oPO(COR60)2；

R62是低级烷基；低级链烯基；芳基，杂芳基或芳基-低级烷基；

R63是H；低级烷基；低级链烯基；芳基，杂芳基；芳基-低级烷基； 杂芳基-低级烷基；-COR64；-COOR57；-CONR58R59；-SO2R62或-PO(OR60)2；

R34和R63一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R64是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；芳基-低级烷基； 杂芳基-低级烷基；-(CH2)p(CHR61)sOR65；-(CH2)p(CHR61)sSR66或 -(CH2)p(CHR61)sNR34R63；-(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82；

-(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82；

R65是H；低级烷基；低级链烯基；芳基，芳基-低级烷基；杂芳基 -低级烷基；-COR57；-COOR57或-CONR58R59；

R66是H；低级烷基；低级链烯基；芳基；芳基-低级烷基；杂芳基 -低级烷基或-CONR58R59；

m是2-4；o是0-4；p是1-4；q是0-2；r是1或2；s是0或1；

和

独立地具有上面定义的任何含义

除了B是-NR20CH(R71)-和A是A80、A81、A90、A91、A95或A96的 (a1)或(a2)之外，并且除(f)和(m)之外，但是其中

R2是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sS-；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R3是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sS-；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R4是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sS-；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-或-(CH2)p(CHR61)sCO-；

R5是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R6是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R7是-(CH2)q(CHR61)sO-；-(CH2)q(CHR61)sNR34-或

-(CH2)r(CHR61)sCO-；

R8是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R9是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R10是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R11是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sNR34-或

-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R12是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sNR34-或

-(CH2)r(CHR61)sCO-；

R13是-(CH2)q(CHR61)sO-；-(CH2)q(CHR61)sS-；

-(CH2)q(CHR61)sNR34-或-(CH2)q(CHR61)sCO-；

R14是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sNR34-或

-(CH2)q(CHR61)sCO-；

R15是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R16是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R17是-(CH2)q(CHR61)sO-；-(CH2)q(CHR61)sS-；

-(CH2)q(CHR61)sNR34-或-(CH2)q(CHR61)sCO-；

R18是-(CH2)p(CHR61)sO-；-(CH2)p(CHR61)sS-；

-(CH2)p(CHR61)sNR34-或-(CH2)p(CHR61)sCO-；

R19是-(CH2)p(CHR61)s-；-(CH2)p(CHR61)sS-；

-(CH2)p(CHR61)sNR34-或-(CH2)p(CHR61)sCO-；

R21是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R22是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R23是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R24是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R25是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sS-；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R26是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sS-；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R27是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R28是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sS-；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R29是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R31是-(CH2)p(CHR61)sO-；-(CH2)P(CHR61)sS-；

-(CH2)p(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R33是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sNR34-或

-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R37是-(CH2)p(CHR61)sO-；-(CH2)p(CHR61)sS-；

-(CH2)p(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R38是-(CH2)p(CHR61)sO-；-(CH2)p(CHR61)sS-；

-(CH2)p(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R41是-(CH2)p(CHR61)sO-；-(CH2)p(CHR61)sS-；

-(CH2)p(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R42是-(CH2)p(CHR61)sO-；-(CH2)p(CHR61)sS-；

-(CH2)p(CHR61)sNR34--或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R43是-(CH2)m(CHR61)sO；-(CH2)m(CHR61)sNR34-或

-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R45是-(CH2)o(CHR61)sO-；-(CH2)o(CHR61)sS-；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-或-(CH2)s(CHR61)sCO-；

R47是-(CH2)o(CHR61)sO-；

R49是-(CHR61)sO-；-(CHR61)sS-；-(CHR61)sNR34-或

-(CHR61)sCO-；

R51是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sS-；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R52是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sS-；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R53是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sS-；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-或-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R54是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sNR34-或

-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R55是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sNR34-或

-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R56是-(CH2)m(CHR61)sO-；-(CH2)m(CHR61)sNR34-或

-(CH2)o(CHR61)sCO-；

R64是-(CH2)p(CHR61)sO-；-(CH2)p(CHR61)sS-或

-(CH2)p(CHR61)sNR34-；

m、o、p、q、r和s定义如上；

前提是如果存在一个以上的取代基R2-R19、R21 to R29、R31、R33、R37、 R38、R41 to R43、R45、R47、R49、R51到R56和R64，那么它们中间仅一个具 有刚才提到的含义，而其它取代基具有前面提到的任何含义；

L是一直接键或这些接头中的一个

L1：-(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]o-；

L2：-CO(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oCO-；

L3：-CONR34(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34CO-；

L4：-O(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oO-；

L5：-S(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oS-；

L6：-NR34(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34-；

L7：-(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61-；

L8：-CO(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61CO-；

L9：-CONR34(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34CO-；

L10：-O(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61O-；

L11：-S(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61S-；

L12：-NR34(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34-；

L13：-CO(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34-；

L14：-CO(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34-；

L15-NR34(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oCO-；和

L16-NR34(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61CO-；

m、o、p、q、r和s定义如上；X是O；S；NR34；-NR32CONR34-或-OCOO-； 和Y是-C6R67R68R69R70-；

R67是H；Cl；Br；F；NO2；-NR34COR57；低级烷基或低级链烯基；

R68是H；Cl；Br；F；NO2；-NR34COR57；低级烷基或低级链烯基；

R69是H；Cl；Br；F；NO2；-NR34COR57；低级烷基或低级链烯基；和

R70是H；Cl；Br；F；NO2；-NR34COR57；低级烷基或低级链烯基；

前提是R67、R68、R69和R70中至少两个是H；和

其它前提是

-(CH2)m(CHR61)sO-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)o(CHR61)sO-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)p(CHR61)sO-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)q(CHR61)sO-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CHR61)sO-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)m(CHR61)sS-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合或者 可以与-(CH2)m(CHR61)sS-；-(CH2)o(CHR61)sS-；-(CH2)p(CHR61)sS-； -(CH2)q(CHR61)sS-或-(CHR61)sS-形成二硫键；

-(CH2)o(CHR61)sS-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合或者 可以与-(CH2)m(CHR61)sS-；-(CH2)o(CHR61)sS-；-(CH2)p(CHR61)sS-； -(CH2)q(CHR61)sS-或-(CHR61)sS-形成二硫键；

-(CH2)p(CHR61)sS-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合或者 可以与-(CH2)m(CHR61)sS-；-(CH2)o(CHR61)sS-；-(CH2)p(CHR61)sS-；

-(CH2)q(CHR61)sS-或-(CHR61)sS-形成二硫键；

-(CH2)q(CHR61)sS-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合或者 可以与-(CH2)m(CHR61)sS-；-(CH2)o(CHR61)sS-；-(CH2)p(CHR61)sS-；

-(CH2)q(CHR61)sS-或-(CHR61)sS-形成二硫键；

-(CHR61)sS-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合或者可以 与-(CH2)m(CHR61)sS-；-(CH2)o(CHR61)sS-；-(CH2)p(CHR61)sS-；

-(CH2)q(CHR61)sS-或-(CHR61)sS-形成二硫键；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)p(CHR61)sNR34-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)q(CHR61)sNR34-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CHR61)sNR34-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)o(CHR61)sCO-可以与接头L4、L5、L6、L10、L11或L12结合；

-(CH2)p(CHR61)sCO-可以与接头L4、L5、L6、L10、L11或L12结合；

-(CH2)q(CHR61)sCO-可以与接头L4、L5、L6、L10、L11或L12结合；

-(CH2)r(CHR61)sCO-可以与接头L4、L5、L6、L10、L11或L12结合；

-(CHR61)sCO-可以与接头L4、L5、L6、L10、L11或L12结合；

-(CH2)m(CHR61)sO-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以 与-(CH2)m(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)o(CHR61)sO-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以 与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)p(CHR61)sO-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以 与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)q(CHR61)sO-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以 与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CHR61)sO-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以与 -(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)m(CHR61)sS-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以 与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)o(CHR61)sS-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以 与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)p(CHR61)sS-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以 与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)q(CHR61)sS-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以 与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CHR61)sS-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以与 -(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)m(CHR61)sNR34-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可 以与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)o(CHR61)sNR34-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可 以与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)p(CHR61)sNR34-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可 以与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)q(CHR61)sNR34-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可 以与-(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CHR61)sNR34-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以与 -(CH2)o(CHR61)sCO-；-(CH2)o(CHR61)pCO-；-(CH2)q(CHR61)sCO-或 -(CHR61)sCO-结合；

-(CH2)o(CHR61)sCO-可以与L15或L16结合并且所得结合物可以与 -(CH2)m(CHR61)sX-、-(CH2)o(CHR61)sX-、-(CH2)p(CHR61)sX-、 -(CH2)q(CHR61)sX-或-(CHR61)sX-结合；

-(CH2)p(CHR61)sCO-可以与L15或L16结合并且所得结合物可以与 -(CH2)m(CHR61)sX-、-(CH2)o(CHR61)sX-、-(CH2)p(CHR61)sX-、 -(CH2)q(CHR61)sX-或-(CHR61)sX-结合；

-(CH2)q(CHR61)sCO-可以与L15或L16结合并且所得结合物可以与 -(CH2)m(CHR61)sX-、-(CH2)o(CHR61)sX-、-(CH2)p(CHR61)sX-、 -(CH2)q(CHR61)sX-或-(CHR61)sX-结合；

-(CH2)r(CHR61)sCO-可以与L15或L16结合并且所得结合物可以与 -(CH2)m(CHR61)sX-、-(CH2)o(CHR61)sX-、-(CH2)p(CHR61)sX-、 -(CH2)q(CHR61)sX-或-(CHR61)sX-结合；

-(CHR61)sCO-可以与L15或L16结合并且所得结合物可以与 -(CH2)m(CHR61)sX-、-(CH2)o(CHR61)sX-、-(CH2)p(CHR61)sX-、 -(CH2)q(CHR61)sX-或-(CHR61)sX-结合；

Z、Z1和Z2独立地是n个α-氨基酸残基的链，n是整数8-16，所述 氨基酸残基在所述链中的位置是从N-末端氨基酸开始计数的，由此这 些氨基酸残基，根据它们在链中的位置，是Gly或Pro，Z、Z1和Z2或 者是式-A-CO-的链，或者是式-B-CO-的链，或者是以下类型之-的链

C：-NR20CH(R72)CO-；

D：-NR20CH(R73)CO-；

E：-NR20CH(R74)CO-；

F：-NR20CH(R84)CO-；和

H：-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-；

-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；

-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；和

-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；

R71是H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR75；

-(CH2)p(CHR61)sSR75；-(CH2)p(CHR61)sNR33R34；

-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75；-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82；

-(CH2)o(CHR61)sCOOR75；-(CH2)pCONR58R59；

-(CH2)pPO(OR62)2；-(CH2)pSO2R62或-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76；

R72是H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)p(CHR61)sOR85或

-(CH2)p(CHR61)sSR85；

R73是-(CH2)oR77；-(CH2)rO(CH2)oR77；-(CH2)rS(CH2)oR77或

-(CH2)rNR20(CH2)oR77；

R74是-(CH2)pNR78R79；-(CH2)pNR77R80；

-(CH2)pC(＝NR80)NR78R79；-(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79；

-(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79；-(CH2)pNR80C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)pN＝C(NR78R80)NR79R80；-(CH2)pC6H4NR78R79；

-(CH2)pC6H4NR77R80；-(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79；

-(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79；

-(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)pC6H4N＝C(NR78R80)NR79R80；

-(CH2)rO(CH2)mNR78R79；-(CH2)rO(CH2)mNR77R80；

-(CH2)rO(CH2)pC(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)rO(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79；

-(CH2)rO(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79；

-(CH2)rO(CH2)mNR80C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)rO(CH2)mN＝C(NR78R80)NR79R80；

-(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79；

-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79；

-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79；

-(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)mNR78R79；-(CH2)rS(CH2)mNR77R80；

-(CH2)rS(CH2)pC(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)mNR80C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)mN＝C(NR78R80)NR79R80；

-(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79；

-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79；

-(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79；-(CH2)pNR80COR64；

-(CH2)pNR80COR77；-(CH2)pNR80CONR78R79或

-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79；

R75是低级烷基；低级链烯基或芳基-低级烷基；

R33和R75一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R75和R82一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R76是H；低级烷基；低级链烯基；芳基-低级烷基；

-(CH2)oOR72；-(CH2)oSR72；-(CH2)oNR33R34；-(CH2)oOCONR33R75；

-(CH2)oNR20CONR33R82；-(CH2)oCOOR75；

-(CH2)oCONR58R59；-(CH2)oPO(OR60)2；-(CH2)pSO2R62或

-(CH2)oCOR64；

R77是-C6R67R68R69R70R76或下式之一的杂芳基

R78是H；低级烷基；芳基或芳基-低级烷基；

R78和R82一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R79是H；低级烷基；芳基或芳基-低级烷基或

R78和R79，连在-起，可以是-(CH2)2-7-；-(CH2)2O(CH2)2-或

-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R80是H或低级烷基；

R81是H；低级烷基或芳基-低级烷基；

R82是H；低级烷基；芳基；杂芳基或芳基-低级烷基；

R33和R72一起可以形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；

-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；

R83是H；低级烷基；芳基或-NR78R79；

R84是-(CH2)m(CHR61)sOH；-(CH2)pCONR78R79；

-(CH2)pNR80CONR78R79；-(CH2)pC6H4CONR78R79或

-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79；

R85是低级烷基或低级链烯基；

前提是在n个α-氨基酸残基的所述链Z、Z1和Z2中

-如果n是8，那么1-8位的氨基酸残基是：

-P1：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro；

-P2：E类或D类或F类；

-P3：E类或C类，或者该残基是Pro；

-P4：E类或式-A-CO-；

-P5：E类或式-B-CO-，或者该残基是Gly；

-P6：D类，或者该残基是Pro；

-P7：或类或C类或D类；和

-P8：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro；或 P2和P7，连在-起，可以形成H类基团；并且在P4和P5也 可以是D-异构体；

-如果n是9，那么在1-9位的氨基酸残基是：

-P1：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro；

-P2：E类或D类或F类；

-P3：C类或D类或E类，或者该残基是Pro；

-P4：E类或D类，或者该残基是Pro；

-P5：E类，或者该残基是Gly或Pro；

-P6：D类或E类，或者该残基是Gly或Pro；

-P7：E类或D类或C类，或者该残基是Pro；

-P8：E类或D类；和

-P9：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro或

-P2和P8，连在一起，可以形成H类基团；并且在P4、P5 和P6也可以是D-异构体；

-如果n是10，那么在1-10位的氨基酸残基是：

-P1：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro；

-P2：E类或D类，或者该残基是Pro；

-P3：C类或E类；

-P4：E类或D类或F类，或者该残基是Pro；

-P5：E类或F类或式-A-CO-，或者该残基是Gly；

-P6：E类或式-B-CO-，或者该残基是Gly；

-P7：D类或E类，或者该残基是Gly或Pro；

-P8：D类或E类；

-P9：E类或D类或C类，或者该残基是Pro；和

-P10：C类或D类或E类或F类或

-P3和P8，连在一起，可以形成H类基团；并且在P5和P6也可 以是D-异构体；

-如果n是11，那么在1-11位的氨基酸残基是：

-P1：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro；

-P2：E类或C类或D类；

-P3：D类或E类，或者该残基是Pro；

-P4：E类或C类或F类；

-P5：E类或F类，或者该残基是Gly或Pro；

-P6：E类或F类，或者该残基是Gly或Pro；

-P7：E类或F类，或者该残基是Gly或Pro；

-P8：D类或E类或F类；

-P9：D类或E类，或者该残基是Pro；

-P10：E类或C类或D类；和

-P11：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro或

-P4和P8和/或P2和P10，连在一起，可以形成H类基团； 并且在P5、P6和P7也可以是D-异构体；

-如果n是12，那么在1-12位的氨基酸残基是：

-P1：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro；

-P2：E类或D类；

-P3：C类或D类，或者该残基是Pro；

-P4：E类或F类或D类；

-P5：E类或D类或C类，或者该残基是Gly或Pro；

-P6：E类或F类或式-A-CO-，或者该残基是Gly；

-P7：E类或F类或式-B-CO-；

-P8：D类或C类，或者该残基是Pro；

-P9：E类或D类或F类；

-P10：D类或C类，或者该残基是Pro；

-P11：E类或D类；和

-P12：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro或

-P4和P9和/或P2和P11，连在一起，可以形成H类基团；并且 在P6和P7也可以是D-异构体；

-如果n是13，那么在1-13位的氨基酸残基是：

-P1：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro；

-P2：E类或F类或D类；

-P3：C类或D类或E类，或者该残基是Pro；

-P4：E类或C类或F类；

-P5：E类或D类，或者该残基是Gly或Pro；

-P6：E类或F类，或者该残基是Gly或Pro；

-P7：E类或F类，或者该残基是Pro；

-P8：D类或E类或F类，或者该残基是Pro；

-P9：D类或E类，或者该残基是Pro；

-P10：E类或C类或F类；

-P11：C类或E类，或者该残基是Pro；

-P12：E类或D类或C类；和

-P13：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro或 P4和P10和/或P2和P12，连在一起，可以形成H类基团；并且 在P6、P7和P8也可以是D-异构体；

-如果n是14，那么在1-14位的氨基酸残基是：

-P1：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro；

-P2：E类或C类或D类，或者该残基是Pro；

-P3：C类或D类或E类；

-P4：D类或C类或E类，或者该残基是Pro；

-P5：E类或D类；

-P6：E类或F类，或者该残基是Gly或Pro；

-P7：E类或F类或式-A-CO-，或者该残基是Gly；

-P8：E类或F类或式-B-CO-，或者该残基是Gly；

-P9：D类或E类，或者该残基是Pro；

-P10：C类或D类或E类；

-P11：E类或D类或F类，或者该残基是Pro；

-P12：D类或E类；

-P13：E类或C类或D类，或者该残基是Pro；和

-P14：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro或

-P5和P10和/或P3和P12，连在一起，可以形成H类基团；并 且在P7和P8也可以是D-异构体；

-如果n是15，那么在1-15位的氨基酸残基是：

P1：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro；

P2：E类或F类或D类；

P3：C类或D类或E类，或者该残基是Pro；

P4：E类或D类或F类；

P5：C类或D类或E类，或者该残基是Pro；

P6：E类或D类或F类；

P7：C类或E类，或者该残基是Pro；

P8：E类或F类，或者该残基是Gly或Pro；

P9：E类或F类，或者该残基是Gly或Pro；

P10：E类或D类；

P11：C类或D类或E类，或者该残基是Pro；

P12：E类或C类或F类；

P13：D类或E类，或者该残基是Pro；

P14：E类或C类或D类；和

P15：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro或

P6和P10和/或P4和P12和/或P2和P14，连在一起，可以形成 H类的基团；并且在P7、P8和P9也可以是D-异构体；和

-如果n是16，那么在1-16位的氨基酸残基是：

-P1：D类、或E类或C类或F类，或者该残基是Pro；

-P2：E类或F类或D类；

-P3：C类或D类或E类，或者该残基是Pro；

-P4：E类或D类或F类；

-P5：D类或C类或E类，或者该残基是Pro；

-P6：E类或D类；

-P7：E类或F类，或者该残基是Gly或Pro；

-P8：E类或F类或式-A-CO-，或者该残基是Gly；

-P9：E类或式-B-CO-，或者该残基是Gly；

-P10：D类或E类，或者该残基是Pro；

-P11：E类或C类或D类；

-P12：D类或C类或E类，或者该残基是Pro；

-P13：E类或C类或F类；

-P14：C类或D类或E类，或者该残基是Pro；

-P15：E类或C类或D类；和

-P16：C类或D类或E类或F类，或者该残基是Pro或

-P6和P11和/或P4和P13和/或P2和P15，连在一起，可以 形成H类基团；并且在P8和P9也可以是D-异构体；

根据本发明，这些β-发夹肽模拟物可通过一方法制得，该方法包 括：

(a)将一种合适官能化的固体支持物与氨基酸的一种合适被N- 保护的衍生物偶联，其中如果n是偶数，该氨基酸在所需最终产物中 处于n/2、n/2+1或n/2-1位，如果n是奇数，则该氨基酸相应地处于n/2+1/2 或n/2-1/2位，可能存在于所述被N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能 团同样合适被保护；

(b)从如此得到的产物中除去该N-保护基团；

(c)将如此得到的产物与氨基酸的一种合适被N-保护的衍生物 偶联，该氨基酸在所需最终产物中靠近N-末端氨基酸残基一个位置， 可能存在于所述被N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样合适被 保护；

(d)从如此得到的产物中除去该N-保护基团；

(e)如果需要的话，重复步骤(c)和(d)，直到已引入N-末端氨基 酸残基；

(f)将如此得到的产物与一种具有以下通式的化合物偶联；

其中

定义如上，并且X是N-保护基团，或者如果

以上基团(a1)或(a2)，可替换地

(fa)将步骤(d)或(e)中得到的产物与一种具有通式III的氨基酸 的合适被N-保护的衍生物偶联

HOOC-B-H III 或HOOC-A-H IV

其中B和A定义如上，可能存在于所述被N-保护的氨基酸衍生物 中的任何官能团同样合适被保护；

(fb)从如此得到的产物中除去该N-保护基团；和

(fc)将如此得到的产物分别与具有上面通式IV和III的氨基酸的 合适被N-保护的衍生物偶联，可能存在于所述被N-保护的氨基酸衍生 物中的任何官能团同样合适被保护；

(g)从步骤(f)或(fc)中得到的产物中除去该N-保护基团；

(h)将如此得到的产物与氨基酸的一种合适被N-保护的衍生物 偶联，该氨基酸在所需最终产物中处于n位，可能存在于所述被N-保 护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样合适被保护；

(i)从如此得到的产物中除去该N-保护基团；

(j)将如此得到的产物与氨基酸的一种合适被N-保护的衍生物 偶联，该氨基酸在所需最终产物是远离n位的一个位置，可能存在于 所述被N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样合适被保护；

(k)从如此得到的产物中除去该N-保护基团；

(l)如果需要的话，重复步骤(j)和(k)，直到已引入所有氨基酸 残基；

(m)如果需要的话，将存在于该分子中的一个或几个被保护官能 团选择性地去保护，并合适地替代如此释放的反应基团；

(o)从固体支持物上脱离如此得到的产物；

(p)将从固体支持物上分离的产物进行环化；

(q)如果需要的话，

(qa)在该β-链区的相对位置在合适氨基酸残基的侧链之间形成一 个或几个链间键；和/或

(qb)将式Ia类的两个结构单元经桥-G1-L-G2-相连；

(r)去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保护 基团，并且如果需要的话，该分子中可能还存在的任何保护基团；和

(s)如果需要的话，将如此得到的产物转化成药用可接受的盐或 将如此得到的药用可接受或不能接受的盐转化成相应的式I游离化合 物或转化成不同的药用可接受的盐。

本发明的肽模拟物也可以是式Ia和Ib的化合物的对映异构体。 这些对映异构体通过上面方法的改进使用所有手性原料的对映异构体 制得。

本说明书中所用的术语“烷基”，在单独或组合使用时代表具有 高达24、优选高达12个碳原子的直链或支链饱和烃基。同样，术语 “链烯基”代表具有高达24，优选高达12个碳原子并含有至少一个， 或者根据链长度，高达4个烯属双键的直链或支链烃基。术语“低级” 代表具有高达6个碳原子的残基和化合物。这样，例如，术语“低级 烷基”代表具有高达6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。术语 “芳基”代表含有1个或2个六元环的芳族碳环烃基，例如苯基或萘 基，它们可以被高达3个取代基取代，这些取代基例如有Br、Cl、F、 CF3、NO2、低级烷基或低级链烯基。术语“杂芳基”代表含有1个或2 个五-和/或六-元环的芳族杂环残基，这些环中至少一个含有高达3个 选自O、S和N的杂原子，并且所述环被任选取代；这些任选取代的杂 芳基的代表性实例结合R77的定义示于本文上面。

结构元件-A-CO-代表与结构元件-B-CO-组合形成模板(a1)和(a2) 的氨基酸结构单元。模板(a)-(p)构成这样的结构单元，它们具有在空 间以这两个基团之间的距离是4.0-5.5A的方式取向的N-末端和C-末 端。肽链Z、Z1或Z2与模板(a)-(p)的C-末端和N-末端经相应的N-和 C-末端相连，以便该模板和该链形成例如式Ia中所述的环状结构。在 模板的N-和C-末端之间的距离是4.0-5.5A的情况下，该模板将诱导 在肽链Z、Z1或Z2中形成β-发夹构型所必需的H-键网络。因此模板和 肽链形成β-发夹模拟物。该β-发夹模拟物也可以通过基团G1和G2和 接头单元L偶联以形成式Ib的二聚结构。

该β-发夹构型与本发明的β-发夹模拟物的抗生和抗癌活性高度相 关。模板(a)-(p)的β-发夹稳定构型性能不仅对抗生和抗癌活性起着关 键作用，而且对本文上面定义的合成方法起着关键作用，这是因为在 线性被保护肽前体的中间引入模板显著提高了环化产率。

结构单元A1-A69属于一类N-末端是环的仲胺形成部分的氨基酸。 在基因编码的氨基酸中仅脯氨酸落入这类中。结构单元A1-A69的构型 是(D)，并且它们与(L)-构型的结构单元-B-CO-组合。模板(a1)的优选 组合是-DA1-CO-LB-CO-至DA69-CO-LB-CO-。这样，例如，DPro-LPro构 成模板(a1)的原型。不优选，但是可以是模板(a2)是-LA1-CO-DB-CO-至LA69-CO-DB-CO-的组合。这样，例如LPro-DPro构成较少优选的模板 (a2)的原型。

应理解的是，A具有(D)-构型的结构单元-A1-CO-至-A69-CO-在N- 末端的α-位携带基团R1。R1的优选值是H和低级烷基，R1的最优选值 是H和甲基。本领域技术人员将想到，A1-A69以(D)-构型显示，其中 R1是H和甲基，相当于(R)-构型。按照Cahn，Ingold和Prelog-规则， 根据其它值优先于R1，该构型也可以(S)表示。

除了R1之外，结构单元-A1-CO-至-A69-CO-也可以携带另一取代 基，该取代基以R2-R17表示。该另一取代基可以是H，并且如果它不是 H的话，它优选比中间大小的脂族或芳族基团小。R2-R17的优选值的实 例是：

-R2：H；低级烷基；低级链烯基；(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基 或低级链烯基)；(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； (CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基； R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；R57：H或低级烷基)；(CH2)mOCONR33R75(其中R33： H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在-起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其 中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷 基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82 连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其 中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其 中R57：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷 基或低级链烯基；和R59：H或低级烷基或R58和R59连在一起形成：

-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其 中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级 链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基或低级链烯基)或 -(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)。

-R3：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R33连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； (CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R4：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低级 烷基或R58和R59连在-起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R6：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-4-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； (CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：烷基；链烯基；芳基； 和芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链 烯基；和R59：H或低级烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中 R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R6：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R7低级烷基；低级链烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)qNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；(CH2)qNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)qN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；(CH2)rSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中 R55：低级烷基或低级链烯基)；(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级 链烯基)；-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或 低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯 基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低级烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R9：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H 或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R10：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R11：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在-起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R12：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在-起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)rCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R13：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)qNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)qNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)qN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)rCOO57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)rSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R14：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H；低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R52：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R15：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； (CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；尤其优选NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级 烷基或低级链烯基；和R59：H；低级烷基或R58和R59连在一起形成： -(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其 中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级 链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基或低级链烯基)或 -(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)。

-R16：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在-起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在- 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R17：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)qOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)qSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)qNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)qOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)qNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在-起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)qN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)rCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)qCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)rPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)rSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

在结构单元A1-A69中优选以下的：R2是H的A5、A8、A22、A25、 R2是H的A38、A42、A47和A50。最优选A8’类的结构单元：

其中R20是H或低级烷基；和R64是烷基；链烯基；芳基；芳基- 低级烷基或杂芳基-低级烷基；特别是其中R64是正己基(A8’-1)；正 庚基(A8’-2)；4-(苯基)苄基(A8’-3)；二苯基甲基(A8’-4)；3-氨基 -丙基(A8’-5)；5-氨基-戊基(A8’-6)；甲基(A8’-7)；乙基(A8’-8)； 异丙基(A8’-9)；异丁基(A8’-10)；正丙基(A8’-11)；环己基(A8’-12)； 环己基甲基(A8’-13)；正丁基(A8’-14)；苯基(A8’-15)；苄基 (A8’-16)；(3-吲哚基)甲基(A8’-17)；2-(3-吲哚基)乙基(A8’-18)； (4-苯基)苯基(A8’-19)；和正壬基(A8’-20)的那些。

结构单元A70属于开链α-取代的α-氨基酸类型，结构单元A71和 A72属于相应的β-氨基酸类似物，并且结构单元A73-A104属于A70的 环状类似物。这些氨基酸衍生物已显示将小肽限制在充分定义的反转 或U-型构型内(C.M.Venkatachalam，Biopolymers，1968，6. 1425-1434；W.Kabsch，C Sander，Biopplymers 1983，22，2577)。 这些结构单元或模板完全适用于稳定肽环中的β-发夹构型(D. Obrecht，M.Altorfer，J.A.Robinson，″Novel Peptide Mimetic Building Blpcks and Strategies for Efficient Lead Finding″，Adv. Med Chem.1999，Vpl.4，1-68；P.Balaram，″Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering″，Curr.  Opin. Struct.Bipl.1992，2，845-851；M.Crisma，G.Valle，C.Toniolo， S.Prasad，R.B.Rao，P.Balaram，″β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α，α- disubstituted amino acids″，Biopolymers 1995，35，1-9；V.J. Hruby，F.Al-Obeidi，W.Kazmierski，Biochem.J.990，268， 249-262)。

已显示，与结构单元-B-CO- of L-构型组合的结构单元-A70-CO-至A104-CO-的两个对映异构体可以有效地稳定和诱导β-发夹构型(D. Obrecht，M.Altorfer，J.A.Robinson，″Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding″，Adv. Med Chem.1999，Vol.4，1-68；D.Obrecht，C.Spiegler，P. Sch_nholzer，K.Müller，H.Heimgartner，F.Stierli，Helv.Chim. Acta 1992，75，1666-1696；D.Obrecht，U.Bohdal，J.Daly，C. Lehmann，P.Sch_nholzer，K.Müller，Tetrahedron 1995，51， 10883-10900；D.Obrecht，C.Lehmann，C.Ruffieux，P.Sch_nholzer， K.Müller，Helv. Chim.Acta 1995，78，1567-1587；D.Obrecht， U.Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P. Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv. Chim.Acta 1995，78，563-580； D.Obrecht，H.Karaj iannis，C.Lehmann，P.Sch_nholzer，C. Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，703-714)。

因此，为了本发明的目的，模板(a1)也可以由-A70-CO-至A104-CO-组成，其中结构单元A70-A104，与(L)-构型的结构单元-B-CO-组合， 或者是(D)-构型或者是(L)-构型。

A70-A104中R20的优选值是H或低级烷基，最优选是甲基。结构单 元A70-A104中R18、R19和R21-R29的优选值是如下：

-R18：低级烷基。

-R19：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)pSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)pOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)pSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)oC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R21：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R22：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2- 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在-起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R23：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；尤其优选NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级 烷基或低级链烯基；和R59：H；低级烷基或R58和R59连在-起形成： -(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其 中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级 链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基或低级链烯基)或 -(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)；

-R24：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；尤其优选NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级 烷基或低级链烯基；和R59：H；低级烷基或R58和R59连在一起形成： -(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其 中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级 链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基或低级链烯基)或 -(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)；

-R25：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R26：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-6-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-6-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-另外，R25和R26连在一起可以是-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)。

-R27：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R28：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基 或低级链烯基)；-(CH2)oS56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2- 或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R29：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；特别优选是NR20CO低级-烷基(R20＝H或低级烷基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级 烷基或低级链烯基；和R59：H；低级烷基或R58和R59连在一起形成： -(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其 中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级 链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其中R62：低级烷基或低级链烯基)或 -(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)。

就模板(b)-(p)，例如(b1)和(c1)而言，各种符号的优选值如下：

-R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中 R55：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级 链烯基)；-(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或 低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H或低 级烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R20：H或低级烷基。

-R30：H、甲基。

-R31：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； (-CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)rC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)；最优选是-CH2CONR58R59(R58： H或低级烷基；R59：低级烷基或低级链烯基)。

-R32：H、甲基。

-R33：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)mNR34R63(其中R34：低级烷基或低级链烯基；R63： H或低级烷基或R34和R63连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； (CH2)mOCONR75R82(其中R75：低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基 或R75和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR78R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R78：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R78和R82连在-起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)。

-R34：H或低级烷基。

-R35：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR59R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)。

-R36：低级烷基；低级链烯基或芳基-低级烷基。

-R37：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H或低级烷基；R33：H或低级烷基或低 级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯 基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H； 低级烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R38：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R78连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R39：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64： 低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H； 低级烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)。

-R40：低级烷基；低级链烯基或芳基-低级烷基。

-R41：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R42：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R43：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R67：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oPO(OR60)2(其中R60：低级烷基或低级链烯基)；-(CH2)oSO2R62(其 中R62：低级烷基或低级链烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8：H；F；Cl； CF3；低级烷基；低级链烯基或低级烷氧基)。

-R44：低级烷基；低级链烯基；-(CH2)pOR55(其中R55：低级烷基或 低级链烯基)；-(CH2)pSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)pNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)pOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R78连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)pNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)或 -(CH2)oC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)。

-R45：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)oOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)oSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)sOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)oNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)或 -(CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)。

-R46：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)sOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)sSR56(其中R56：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)sNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基；R34：H或低级烷基 或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)sOCONR33R75(其 中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基或R33和R75连在一 起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或 -(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)sNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在-起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)sN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R59和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)或 -(CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)。

-R47：H或OR55(其中R55：低级烷基或低级链烯基)。

-R48：H或低级烷基。

-R49：H；低级烷基；-(CH2)oCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)oCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H； 低级烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)或 (CH2)sC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低级 烷氧基)。

-R50：H；甲基。

-R51：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； (CH2)mOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷基 或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)；-(CH2)mNR20CONR33R82(其 中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基或低级链 烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)或 -(CH2)rC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)。

-R62：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R62(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；R57：H或低级 烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级烷基 或低级链烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)或 -(CH2)rC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)。

-R53：H；低级烷基；低级链烯基；-(CH2)mOR55(其中R55：低级烷 基或低级链烯基)；-(CH2)mNR33R34(其中R33：低级烷基或低级链烯基； R34：H或低级烷基或R33和R34连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mOCONR33R75(其中R33：H或低级烷基或低级链烯基；R75：低级烷 基或R33和R75连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)； -(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20：H或较低低级烷基；R33：H或低级烷基 或低级链烯基；R82：H或低级烷基或R33和R82连在一起形成：-(CH2)2-6-； -(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或 低级烷基)；-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20：H或低级烷基；R64：低级 烷基或低级链烯基)；-(CH2)pCOOR57(其中R57：低级烷基或低级链烯基)； -(CH2)pCONR58R59(其中R58：低级烷基或低级链烯基；和R59：H；低级 烷基或R58和R59连在一起形成：-(CH2)2-6-；-(CH2)2O(CH2)2-； -(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57：H或低级烷基)或 -(CH2)rC6H4R8(其中R8：H；F；Cl；CF3；低级烷基；低级链烯基或低 级烷氧基)。

-R54：低级烷基；低级链烯基或芳基-低级烷基。

在结构单元A70-A104中优选：R22是H的A74，R22是H的A75、A76、 A77，A78和A79。

模板(a1)和(a2)内的结构单元-B-CO-代表L-氨基酸残基。B的优 选值是：-NR20CH(R71)-和R2是H的基团A5，R2是H的A8、A22、A25、 A38，A42、A47和A50的对映异构体。最优选是

Ala            L-丙氨酸

Arg            L-精氨酸

Asn            L-天冬酰胺

Cys            L-半胱氨酸

Gln            L-谷氨酰胺

Gly            甘氨酸

His            L-组氨酸

Ile            L-异亮氨酸

Leu            L-亮氨酸

Lys            L-赖氨酸

Met            L-甲硫氨酸

Phe            L-苯丙氨酸

Pro            L-脯氨酸

Ser            L-丝氨酸

Thr            L-苏氨酸

Trp            L-色氨酸

Tyr            L-酪氨酸

Val            L-缬氨酸

Cit           L-瓜氨酸

Orn           L-鸟氨酸

tBuA          L-叔丁基丙氨酸

Sar           肌氨酸

t-BuG         L-叔丁基甘氨酸

4AmPhe        L-对氨基苯丙氨酸

3AmPhe        L-间氨基苯丙氨酸

2AmPhe        L-邻氨基苯丙氨酸

Phe(mC(NH2)＝NH)L-间脒基苯丙氨酸

Phe(pC(NH2)＝NH)L-对脒基苯丙氨酸

Phe(mNHC(NH2)＝NH)L-间胍基苯丙氨酸

Phe(pNHC(NH2)＝NH)L-对胍基苯丙氨酸

Phg           L-苯基甘氨酸

Cha           L-环己基丙氨酸

C4al         L-3-环丁基丙氨酸

C5al         L-3-环戊基丙氨酸

Nle           L-正亮氨酸

2-Nal         L-2-萘基丙氨酸

1-Nal         L-1-萘基丙氨酸

4Cl-Phe       L-4-氯苯丙氨酸

3Cl-Phe       L-3-氯苯丙氨酸

2Cl-Phe       L-2-氯苯丙氨酸

3，4Cl2-Phe  L-3，4-二氯苯丙氨酸

4F-Phe        L-4-氟苯丙氨酸

3F-Phe        L-3-氟苯丙氨酸

2F-Phe        L-2-氟苯丙氨酸

Tic           L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸

Thi           L-β-2-噻吩基丙氨酸

Tza           L-2-噻唑基丙氨酸

Mso             L-甲硫氨酸亚砜

AcLys           L-N-乙酰基赖氨酸

Dpr             L-2，3-二氨基丙酸

A2Bu           L-2，4-二氨基丁酸

Dbu             (S)-2，3-二氨基丁酸

Abu             γ-氨基丁酸(GABA)

Aha             ε-氨基己酸

Aib             α-氨基异丁酸

Y(Bzl)          L-O-苄基酪氨酸

Bip             L-联苯基丙氨酸

S(Bzl)          L-O-苄基丝氨酸

T(Bzl)          L-O-苄基苏氨酸

hCha            L-高-环己基丙氨酸

hCys            L-高-半胱氨酸

hSer            L-高-丝氨酸

hArg            L-高-精氨酸

hPhe            L-高-苯丙氨酸

Bpa             L-4-苯甲酰基苯丙氨酸

Pip             L-哌啶酸

OctG            L-辛基甘氨酸

MePhe           L-N-甲基苯丙氨酸

MeNle           L-N-甲基正亮氨酸

MeAla           L-N-甲基丙氨酸

MeIle           L-N-甲基异亮氨酸

MeVal           L-N-甲缬氨酸

MeLeu           L-N-甲基亮氨酸

此外，B的最优选值还包括(L)-构型的A8”类基团：

其中R20是H或低级烷基并且R64是烷基；链烯基；芳基；芳基- 低级烷基或杂芳基-低级烷基；特别是其中R64是正己基(A8”-21)； 正庚基(A8”-22)；4-(苯基)苄基(A8”-23)；二苯基甲基(A8”-24)； 3-氨基-丙基(A8”-25)；5-氨基-戊基(A8”-26)；甲基(A8”-27)； 乙基(A8”-28)；异丙基(A8”-29)；异丁基(A8”-30)；正丙基 (A8”-31)；环己基(A8”-32)；环己基甲基(A8”-33)；正丁基 (A8”-34)；苯基(A8”-35)；苄基(A8”-36)；(3-吲哚基)甲基 (A8”-37)；2-(3-吲哚基)乙基(A8”-38)；(4-苯基)苯基(A8”-39)； 和正壬基(A8”-40)的那些。

本文所述的β-发夹模拟物中的肽链Z、Z1和Z2通常根据属于以下组 之一的氨基酸残基定义：

-C组-NR20GH(R72)CO-；“疏水：小到中间大小的”

-D组-NR20CH(R73)CO-；”疏水：大芳族或杂芳族”

-E组-NR20CH(R74)CO-；“极性-阳离子”、饿基氨基”和”脲 -衍生的”

-F组-NR20CH(R84)CO-；“极性-不带电”

-H组-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-；

-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；

-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；和

-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；

“链间键”

而且，链Z、Z1和Z2中的氨基酸残基也可以是式-A-CO-或式-B-CO-， 其中A和B定义如上。最后，Gly也可以是链Z、Z1和Z2中的氨基酸 残基，并且Pro也可以是链Z、Z1和Z2中的氨基酸残基，条件是可以 是链间键(H)的位置除外。

根据取代基R72的常规定义，C组包括具有小到中间大小的疏水侧 链基团的氨基酸残基。疏水残基是指在生理pH下不带电并且被水溶液 排斥的氨基酸侧链。而且这些侧链通常不含氢键供体基团，例如(但不 限于)伯和仲酰胺类、伯和仲胺类及其相应的质子化盐、硫醇、醇、膦 酸酯、磷酸酯、脲或硫脲。然而，它们可以含有氢键受体基团如醚类、 硫醚、酯、叔酰胺、烷基-或芳基膦酸酯类和磷酸酯类或叔胺类。基因 编码的小到中间大小的氨基酸包括丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫 氨酸和缬氨酸。

根据取代基R73的常规定义，D组包括具有芳族和杂芳族侧链基团 的氨基酸残基。芳族氨基酸残基是指具有含至少一个环的侧链的疏水 氨基酸，所述环有一共轭π-电子体系(芳族基团)。此外，它们可以含 有氢键供体基团如(但不限于)伯和仲酰胺类、伯和仲胺类及其相应的 质子化盐、硫醇、醇、膦酸酯、磷酸酯、脲或硫脲，以及氢键受体基 团如(但不限于)醚类、硫醚、酯、叔酰胺、烷基-或芳基膦酸酯类和磷 酸酯类或叔胺类。基因编码的芳族氨基酸包括苯丙氨酸和酪氨酸。

根据取代基R77的常规定义，杂芳族氨基酸残基是指一疏水氨基酸， 有一含至少一个环的侧链，所述环有一加入至少一个杂原子如(但不限 于)O、S和N的共轭π-体系。此外，这些残基可以含有氢键供体基团 如(但不限于)伯和仲酰胺类、伯和仲胺类及其相应的质子化盐、硫醇、 醇、膦酸酯、磷酸酯、脲或硫脲，以及氢键受体基团如(但不限于)醚 类、硫醚、酯、叔酰胺、烷基-或芳基膦酸酯类和磷酸酯类或叔胺类。 基因编码的杂芳族氨基酸包括色氨酸和组氨酸。

根据取代基R74的常规定义，E组包括含有带极性-阳离子、酰基氨 基-和脲-衍生的残基的侧链的氨基酸。极性-阳离子是指在生理pH下 被质子化的碱性侧链。基因编码的极性-阳离子的氨基酸包括精氨酸、 赖氨酸和组氨酸。瓜氨酸是脲衍生的氨基酸残基的一个实例。

根据取代基R84的常规定义，F组包括含有带极性-不带电残基的侧 链的氨基酸。极性-不带电残基是指一亲水侧链，它在生理pH下不带 电，但是不被水溶液排斥。这些侧链典型地含有氢键供体基团如(但不 限于)伯和仲酰胺类、伯和仲胺类、硫醇、醇、膦酸酯、磷酸酯、脲或 硫脲。这些基团可以与水分子形成氢键网络。此外，它们也可以含有 氢键受体基团如(但不限于)醚类、硫醚、酯、叔酰胺、烷基-或芳基膦 酸酯类和磷酸酯类或叔胺类。基因编码的极性-不带电的氨基酸包括天 冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和苏氨酸。

H组包括在可以形成链间键的β-链区的相对位置优选(L)-氨基酸 的侧链。最广泛知道的键是通过位于该β-链的相对位置的半胱氨酸和 高-半胱氨酸形成的二硫键。已知有各种方法形成二硫键，包括如下文 献所述的方法：J.P.Tam等Synthesis 1979，955-957；Stewart 等，Solid Phase Peptide Synthesis，2d Ed.，Pierce Chemical Company，III.，1984；Ahmed等J.Biol.Chem.1975，250， 8477-8482；和Pennington等，Peptides，pages 164-166，Giralt 和Andreu，Eds.，ESCOM Leiden，The Netherlands，1990。就本发 明的范围而言，最有利地，二硫键可以如本文后面相关实施例(步骤 3)所述，将乙酰氨基甲基(Acm)-保护基团用于半胱氨酸制备。充分确 定的链间键在于鸟氨酸和赖氨酸分别与位于相对的β-链位置的谷氨酸 和天冬氨酸残基通过形成酰胺键相连。鸟氨酸和赖氨酸的侧链氨基- 基团的优选保护基团是烯丙基氧基羰基(Alloc)和，并且对天冬氨酸和 谷氨酸而言，保护基团是烯丙基酯类，如本文后面相关实施例(步骤 4)中所述。最后，链间键也可以通过将位于相对的β-链位置的赖氨酸 和鸟氨酸的氨基与试剂如N，N-碳酰咪唑相连形成环脲建立。

正如前面提到的，链间键的位置如下：

-如果n＝8：位置P2和P7连在一起；

-如果n＝9：位置P2和P8连在一起；

-如果n＝10：位置P3和P8连在一起；

-如果n＝11：位置P4和P8；和/或P2和P10连在一起；

-如果n＝12：位置P4和P9；和/或P2和P11连在一起；

如果n＝13：位置P4和P10；和/或位置P2和P12连在一起；

-如果n＝14：位置P5和P10；和/或P3和P12连在一起；和

如果n＝15：位置P6和P10；和/或P4和P12；和/或P2和P14。

-如果n＝16：位置P6和P11；和/或P4和P13；和/或P2和P15 连在一起。

已知这些链间键稳定该β-发夹构型并因此构成β-发夹模拟物的外 观的重要结构元件。

最优选的氨基酸残基链Z、Z1和Z2是得自天然α-氨基酸的那些。 以下列举出本身或其残基适用于本发明目的的这些氨基酸，其缩写对 应于一般采用的惯例：

三字母代码                 一字母代码

Ala         L-丙氨酸       A

Arg         L-精氨酸       R

Asn         L-天冬酰胺     N

Asp         L-天冬氨酸     D

Cys         L-半胱氨酸     C

Glu         L-谷氨酸       E

Gln         L-谷氨酰胺     Q

Gly         甘氨酸         G

His         L-组氨酸       H

Ile         L-异亮氨酸        I

Leu         L-亮氨酸          L

Lys         L-赖氨酸          K

Met         L-甲硫氨酸        M

Phe         L-苯丙氨酸        F

Pro         L-脯氨酸          P

DPro        D-脯氨酸          DP

Ser         L-丝氨酸          S

Thr         L-苏氨酸          T

Trp         L-色氨酸          W

Tyr         L-酪氨酸          Y

Val         L-缬氨酸          V

本身或其残基适用于本发明的其它α-氨基酸包括：

Cit         L-瓜氨酸

Orn         L-鸟氨酸

tBuA        L-叔丁基丙氨酸

Sar         肌氨酸

Pen         L-青霉胺

t-BuG       L-叔丁基甘氨酸

4AmPhe      L-对氨基苯丙氨酸

3AmPhe      L-间氨基苯丙氨酸

2AmPhe      L-邻氨基苯丙氨酸

Phe(mC(NH2)＝NH)L-间脒基苯丙氨酸

Phe(pC(NH2)＝NH)L-对脒基苯丙氨酸

Phe(mNHC(NH2)＝NH)L-间胍基苯丙氨酸

Phe(pNHC(NH2)＝NH)L-对胍基苯丙氨酸

Phg         L-苯基甘氨酸

Cha         L-环己基丙氨酸

C4al          L-3-环丁基丙氨酸

C5al          L-3-环戊基丙氨酸

Nle            L-正亮氨酸

2-Nal          L-2-萘基丙氨酸

1-Nal          L-1-萘基丙氨酸

4Cl-Phe        L-4-氯苯丙氨酸

3Cl-Phe        L-3-氯苯丙氨酸

2Cl-Phe        L-2-氯苯丙氨酸

3，4Cl2-Phe   L-3，4-二氯苯丙氨酸

4F-Phe         L-4-氟苯丙氨酸

3F-Phe         L-3-氟苯丙氨酸

2F-Phe         L-2-氟苯丙氨酸

Tic            1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸

Thi            L-β-2-噻吩基丙氨酸

Tza            L-2-噻唑基丙氨酸

Mso            L-甲硫氨酸亚砜

AcLys          N-乙酰基赖氨酸

Dpr            2，3-二氨基丙酸

A2Bu          2，4-二氨基丁酸

Dbu            (S)-2，3-二氨基丁酸

Abu            γ-氨基丁酸(GABA)

Aha            ε-氨基己酸

Aib            α-氨基异丁酸

Y(Bzl)         L-O-苄基酪氨酸

Bip            L-(4-苯基)苯丙氨酸

S(Bzl)         L-O-苄基丝氨酸

T(Bzl)         L-O-苄基苏氨酸

hCha           L-高-环己基丙氨酸

hCys           L-高-半胱氨酸

hSer           L-高-丝氨酸

hArg           L-高-精氨酸

hPhe           L-高-苯丙氨酸

Bpa            L-4-苯甲酰基苯丙氨酸

4-AmPyrr1      (2S，4S)-4-氨基-吡咯烷-L-甲酸

4-AmPyrr2      (2S，4R)-4-氨基-吡咯烷-L-甲酸

4-PhePyrr1     (2S，5R)-4-苯基-吡咯烷-L-甲酸

4-PhePyrr2     (2S，5S)-4-苯基-吡咯烷-L-甲酸

5-PhePyrr1     (2S，5R)-5-苯基-吡咯烷-L-甲酸

5-PhePyrr2     (2S，5S)-5-苯基-吡咯烷-L-甲酸

Pro(4-OH)1     (4S)-L-羟脯氨酸

Pro(4-OH)2     (4R)-L-羟脯氨酸

Pip            L-哌啶酸

DPip           D-哌啶酸

OctG           L-辛基甘氨酸

MePhe          L-N-甲基苯丙氨酸

MeNle          L-N-甲基正亮氨酸

MeAla          L-N-甲基丙氨酸

MeIle          L-N-甲基异亮氨酸

MeVal          L-N-甲基缬氨酸

MeLeu          L-N-甲基亮氨酸

就C组而言，特别优选的残基是：

Ala            L-丙氨酸

Ile            L-异亮氨酸

Leu            L-亮氨酸

Met            L-甲硫氨酸

Val            L-缬氨酸

tBuA           L-叔丁基丙氨酸

t-BuG            L-叔丁基甘氨酸

Cha              L-环己基丙氨酸

C4al            L-3-环丁基丙氨酸

C5al            L-3-环戊基丙氨酸

Nle              L-正亮氨酸

hCha             L-高-环己基丙氨酸

OctG             L-辛基甘氨酸

MePhe            L-N-甲基苯丙氨酸

MeNle            L-N-甲基正亮氨酸

MeAla            L-N-甲基丙氨酸

MeIle            L-N-甲基异亮氨酸

MeVal            L-N-甲基缬氨酸

MeLeu            L-N-甲基亮氨酸

对D组而言，特别优选的残基是：

His              L-组氨酸

Phe              L-苯丙氨酸

Trp              L-色氨酸

Tyr              L-酪氨酸

Phg              L-苯基甘氨酸

2-Nal            L-2-萘基丙氨酸

1-Nal            L-1-萘基丙氨酸

4Cl-Phe          L-4-氯苯丙氨酸

3Cl-Phe          L-3-氯苯丙氨酸

2Cl-Phe          L-2-氯苯丙氨酸

3，4Cl2-Phe     L-3，4-二氯苯丙氨酸

4F-Phe           L-4-氟苯丙氨酸

3F-Phe           L-3-氟苯丙氨酸

2F-Phe           L-2-氟苯丙氨酸

Thi             L-β-2-噻吩基丙氨酸

Tza             L-2-噻唑基丙氨酸

Y(Bzl)          L-O-苄基酪氨酸

Bip             L-联苯基丙氨酸

S(Bzl)          L-O-苄基丝氨酸

T(Bzl)          L-O-苄基苏氨酸

hPhe            L-高-苯丙氨酸

Bpa             L-4-苯甲酰基苯丙氨酸

对E组而言，特别优选的残基是：

Arg             L-精氨酸

Lys             L-赖氨酸

Orn             L-鸟氨酸

Dpr             L-2，3-二氨基丙酸

A2Bu            L-2，4-二氨基丁酸

Dbu             (S)-2，3-二氨基丁酸

Phe(pNH2)      L-对氨基苯丙氨酸

Phe(mNH2)      L-间氨基苯丙氨酸

Phe(oNH2)      L-邻氨基苯丙氨酸

hArg            L-高-精氨酸

Phe(mC(NH2)＝NH)L-间脒基苯丙氨酸

Phe(pC(NH2)＝NH)L-对脒基苯丙氨酸

Phe(mNHC(NH2)＝NH)L-间胍基苯丙氨酸

Phe(pNHC(NH2)＝NH)L-对胍基苯丙氨酸

Cit             L-瓜氨酸

就F组而言，特别优选的残基是：

Asn             L-天冬酰胺

Cys            L-半胱氨酸

Glu            L-谷氨酰胺

Ser            L-丝氨酸

Thr            L-苏氨酸

Cit            L-瓜氨酸

Pen            L-青霉胺

AcLys          L-Nε-乙酰基赖氨酸

hCys           L-高-半胱氨酸

hSer           L-高-丝氨酸

在二聚结构Ib中，形成基团G1和G2的优选取代基如下，前提是 R33是低级烷基或低级链烯基；R34是H或低级烷基；并且R61是H：

R2：-(CH2)mO-；-(CH2)mNR33R34-；-(CH2)oCO-

R5：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)oCO-

R6：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)oCO-

R8：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)oCO-

R9：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)oCO-

R10：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)oCO-

R11：-(CH2)mO-；-(CH2)mNR33R34-；-(CH2)oCO-

R14：-(CH2)mO-；-(CH2)mNR33R34-；-(CH2)oCO-

R15：-(CH2)mO-；-(CH2)mNR33R34-；-(CH2)oCO-

R16：-(CH2)mO-；-(CH2)mNR33R34-；-(CH2)oCO-

R18：-(CH2)pO-；-(CH2)pNR33R34-；-(CH2)pCO-

R19：-(CH2)pO-；-(CH2)pNR33R34-；-(CH2)pCO-

R21：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)oCO-

R23：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)oCO-

R24：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)oCO-

R25：-(CH2)mO-；-(CH2)mNR33R34-；-(CH2)oCO-

R26：-(CH2)mO-；-(CH2)mNR33R34-；-(CH2)oCO-

R28：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)oCO-

R29：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)oCO-

R31：-(CH2)pO-；-(CH2)pNR33R34-；-(CH2)pCO-

R37：-(CH2)pO-；-(CH2)pNR33R34-；-(CH2)oCO-

R38：-(CH2)pO-；-(CH2)pNR33R34-；-(CH2)oCO-

R41：-(CH2)pO-；-(CH2)pNR33R34；-(CH2)oCO-

R42：-(CH2)pO-；-(CH2)pNR33R34-；-(CH2)oCO-

R45：-(CH2)oO-；-(CH2)oNR33R34-；-(CH2)sCO-

R47：-(CH2)oO-

R49：-(CH2)sO-；-(CH2)sCO-

R51：-(CH2)mO-；-(CH2)mNR33R34-；-(CH2)oCO-

R52：-(CH2)mO-；-(CH2)mNR33R34-；-(CH2)oCO-

R53：-(CH2)mO-；-(CH2)mNR33R34；-(CH2)oCO-

并且另一前提是优选的接头分子L定义如下，R34是H或低级烷基； X是O；S；NR34；-NR34CONR34或-OCOO-；并且Y是C6R67R68R69R70：

L1：-(CH2)p[X(CH2)p]o-

L2：-CO(CH2)p[X(CH2)p]oCO-

L3：-CONR34(CH2)p[X(CH2)p]oNR34CO-

L4：-O(CH2)p[X(CH2)p]oO-

L6：-NR34(CH2)p[X(CH2)p]oNR34-

L7：-(CH2)oY(CH2)o-

L8：-CO(CH2)oY(CH2)oCO-

L9：-CONR34(CH2)oY(CH2)oNR34CO-

L10：-O(CH2)oY(CH2)oO-

L11：-S(CH2)oY(CH2)oS-

L12：-NR34(CH2)oY(CH2)oNR34-

L13：-CO(CH2)p[X(CH2)p]oNR34-

L14：-CO(CH2)oY(CH2)oNR34-

L15  -NR34(CH2)p[X(CH2)p]oCO-

L16-NR34(CH2)oY(CH2)oCO-

前提是

-(CH2)mO-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)oO-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)pO-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)sO-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)mNR34-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)oNR34-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)pNR34-可以与接头L1、L2、L3、L7、L8或L9结合；

-(CH2)oCO-可以与接头L4、L5、L6、L1O、L11或L12结合；

-(CH2)pCO-可以与接头L4、L5、L6、L10、L11或L12结合；

-(CH2)sCO-可以与接头L4、L5、L6、L1O、L11或L12结合；

-(CH2)mO-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以与 -(CH2)oCO-；-(CH2)pCO-或-(CH2)sCO-结合；

-(CH2)oO-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以与 -(CH2)oCO-；-(CH2)pCO-或-(CH2)sCO-结合；

-(CH2)pO-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以与 -(CH2)oCO-；-(CH2)pCO-或-(CH2)sCO-结合；

-(CH2)sO-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以与 -(CH2)oCO-；-(CH2)pCO-或-(CH2)sCO-结合；

-(CH2)mNR34-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以与 -(CH2)oCO-；-(CH2)pCO-或-(CH2)sCO-结合；

-(CH2)oNR34-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以与 -(CH2)oCO-；-(CH2)pCO-或-(CH2)sCO-结合；

-(CH2)pNR34-可以与接头L13或L14结合并且所得结合物可以与 -(CH2)oCO-；-(CH2)pCO-或-(CH2)sCO-结合；

-(CH2)oCO-可以与接头L15或L16结合并且所得结合物可以与 -(CH2)mX-；-(CH2)oX-；-(CH2)pX-或-(CH2)qX-结合；

-(CH2)pCO-可以与接头L15或L16结合并且所得结合物可以与 -(CH2)mX-；-(CH2)oX-；-(CH2)pX-或-(CH2)qX-结合；

-(CH2)sCO-可以与接头L15或L16结合并且所得结合物可以与 -(CH2)mX-；-(CH2)oX-；-(CH2)pX-或-(CH2)qX-结合；

通常，本发明的β-发夹模拟物内的肽链Z、Z1或Z2包括8-16个氨 基酸残基(n＝8-16)。每个氨基酸残基在链Z、Z1或Z2中的位置P1-Pn 明确定义如下：P1代表链Z、Z1或Z2中的第一个氨基酸，它用其N-末 端与模板(b)-(p)的C-末端或模板(a1)中的基团-B-CO-、或模板a2中 的基团-A-CO-偶联，并且Pn代表链Z、Z1或Z2中的最后一个氨基酸， 它用其C-末端与模板(b)-(p)的N-末端或模板(a1)中的基团-A-CO-或 模板(a2)中的基团-B-CO-偶联。位置P1-Pn中每一个优选含有一个属 于上面C-F类中之一和两者的氨基酸残基，如下：

-如果n是8，那么1-8位的氨基酸残基优选是：

-P1：C类或D类或E类；

-P2：E类或D类；

-P3：E类；

-P4：E类或式-A1-A69-CO-；

-P5：E类或式-B-CO-；

-P6：D类；

-P7：E类或D类以及

-P8：C类或D类或E类；

-在P4和P5也可以是D-异构体；

-如果n是9，那么在1-9位的氨基酸残基优选是：

-P1：C类或D类或E类；

-P2：E类或D类；

-P3：C类；

-P4：E类，或者该残基是Pro；

-P5：E类，或者该残基是Pro；

-P6：D类或E类，或者该残基是Pro；

-P7：E类或D类；

-P8：E类或D类以及

-P9：C类或D类或E类；

-在P4、P5和P6也可以是D-异构体；

-如果n是10，那么在1-10位的氨基酸残基优选是：

-P1：C类或D类或E类；

-P2：E类或D类；

-P3：C类；

-P4：E类或D类；

-P5：E类或式-A1-A69-CO-；

-P6：E类或式-B-CO-；

-P7：D类或E类；

-P8：D类；

-P9：E类或D类以及

-P10：C类或D类或E类；

-在P5和P6也可以是D-异构体；

-如果n是11，那么在1-11位的氨基酸残基优选是：

-P1：C类或D类或E类；

-P2：E类或D类；

-P3：D类；

-P4：E类或C类；

-P5：E类，或者该残基是Pro；

-P6：E类，或者该残基是Pro；

-P7：E类，或者该残基是Pro；

-P8：D类或E类；

-P9：D类；

-P10：E类或D类以及

-P11：C类或D类或E类；

-在P5、P6和P7也可以是D-异构体；

-如果n是12，那么在1-12位的氨基酸残基优选是：

-P1：C类或E类或D类或F类；

-P2：E类或D类；

-P3：C类或D类；

-P4：E类；

-P5：E类或C类；

-P6：E类或F类或式-A1-A69-CO-；

-P7：E类或式-B-CO-；

-P8：D类；

-P9：E类或D类；

-P10：D类；

-P11：E类或D类以及

-P12：C类或E类或D类或F类；

-在P6和P7也可以是D-异构体；

-如果n是13，那么在1-13位的氨基酸残基优选是：

-P1：C类或D类或E类；

-P2：E类或D类；

-P3：C类或D类；

-P4：E类或C类；

-P5：E类或D类；

-P6：E类或F类，或者该残基是Pro；

-P7：E类，或者该残基是Pro；

-P8：D类，或者该残基是Pro；

-P9：D类；

-P10：E类或C类；

-P11：C类或D类；

-P12：E类或D类以及

-P13：C类或D类或E类；

-在P6、P7和P8也可以是D-异构体；

-如果n是14，那么在1-14位的氨基酸残基优选是：

-P1：C类或D类或E类；

-P2：E类或D类；

-P3：C类或D类；

-P4：D类；

-P5：E类；

-P6：E类；

-P7：E类或F类或式-A1-A69-CO-；

-P8：E类或式-B-CO-；

-P9：D类；

-P10：C类；

-P11：E类或D类；

-P12：D类或C类；

-P13：E类或D类以及

-P14：C类或D类或E类；

-在P7和P8也可以是D-异构体；

-如果n是15，那么在1-15位的氨基酸残基优选是：

-P1：C类和D类或E类；

-P2：E类或D类；

-P3：C类和D类；

-P4：E类或C类；

-P5：C类；

-P6：E类或D类；

-P7：C类，或者该残基是Pro；

-P8：E类或F类，或者该残基是Pro；

-P9：E类或F类，或者该残基是Pro；

-P10：E类；

-P11：C类；

-P12：E类或C类；

-P13：D类或C类；

-P14：E类或D类以及

-P15：C类和D类或E类；

-在P7、P8和P9也可以是D-异构体；和

-如果n是16，那么在1-16位的氨基酸残基优选是：

-P1：D类或E类；

-P2：E类或D类；

-P3：C类或D类；

-P4：E类或D类；

-P5：D类；

-P6：E类；

-P7：E类或F类；

-P8：E类或F类或式-A1-A69-CO-；

-P9：E类或式-B-CO-；

-P10：D类；

-P11：E类；

-P12：D类；

-P13：E类或C类；

-P14：C类或D类；

-P15：E类或D类以及

-P16：C类或D类或E类；

-在P8和P9也可以是D-异构体。

如果n是12，那么在1-12位的氨基酸残基最优选是：

-P1：Leu；Arg；Lys；Tyr；Trp；Val；Gln或4-AmPhe；

-P2：Arg；Trp或Gln；

-P3：Leu；Val；Ile或Phe；

-P4：Lys；Arg；Gln或Orn；

-P5：Lys或Arg；

-P6：Arg；Y(Bzl)或DY(Bzl)；

-P7：Arg；

-P8：Trp；Bip；1-Nal；Y(Bzl)或Val；

-P9：Lys；Arg或n；Tyr；Trp或Gln；

-P10：Tyr；T(Bzl)或Y(Bzl)；

-P11：Arg或Tyr；和

-P12：Val；Arg；1-Nal或4-AmPhe.

本发明的特别优选的β-肽模拟物包括实施例106、137、161、197、 206、222、230、250、256、267、277、281、283、284、285、286、 289、294、295、296、297和298中所述的那些。

本发明的方法可以有利地作为平行批(array)合成来进行，得到具 有以上通式I的模板固定化β-发夹肽模拟物的文库。这些平行合成能 够以高产率和规定纯度得到一批(一般24-192，通常96个)具有通式I 的化合物，使二聚和多聚副产物的形成最小化。因此，官能化固体支 持物(即，固体支持物加上接头分子)、模板和环化位点的适当选择具 有重要作用。

官能化固体支持物很方便地得自用优选1-5％二乙烯基苯交联的聚 苯乙烯；涂有聚乙二醇间隔物(TentagelR)的聚苯乙烯；和聚丙烯酰胺 树脂(也参见Obrecht，D.；Villalgordo，J.-M，“小分子量化合物文 库的固体支持的结合和平行合成(Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries)”，四面体有机化学系列(Tetrahedron Organic Chemistry Series)，17卷，Pergamon，Elsevier Science，1998)。

固体支持物通过接头，即双官能间隔分子官能化，该分子在一端 包含用于连接到固体支持物上的固着基团并在另一端包含用于随后化 学转化和分裂步骤的可选择性分裂的官能团。就本发明而言，接头必 需设计成最终在不影响存在于各种氨基酸侧链中的任何官能团上的保 护基团的温和酸性条件下释放羧基。适用于本发明的接头与氨基酸的 羧基形成酸不稳定的酯，通常是酸不稳定的苄基、二苯甲基和三苯甲 基酯；这种接头结构的例子包括2-甲氧基-4-羟基甲基苯氧基(SasrinR 接头)、4-(2，4-二甲氧基苯基-羟基甲基)-苯氧基(Rink接头)、4-(4- 羟基甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸(HMPB接头)、三苯甲基和2-氯三苯甲 基。

优选支持物得自用最优选1-5％二乙烯基苯交联并通过2-氯三苯甲 基接头官能化的聚苯乙烯。

当作为平行批合成来进行时，本发明方法可有利地按如下所述来 进行，但是如果需要合成一种具有上式Ia或Ib的单个化合物，本领 域熟练技术人员显然立即可看出该工艺步骤必需如何进行修改。

将等于待由平行法合成的化合物总数的许多反应容器(一般 24-192，通常96个)装载25-1000mg，优选100mg的合适官能化固 体支持物，优选1-3％交联的聚苯乙烯或tentagel树脂。

所用溶剂必需能够溶胀树脂，且包括，但不限于，二氯甲烷(DCM)、 二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二噁烷、甲苯、四氢呋喃 (THF)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、异丙醇等。包含极性溶剂作为 至少一种组分的溶剂混合物(例如，20％TFE/DCM、35％THF/NMP)对保 证高反应性和树脂键接肽链的溶剂化是有益的(Fields，G.B.， Fields，C.G.，J.Am.Chem.Soc.1991，113，4202-4207)。

随着开发出各种能够在不影响保护侧链中的官能团的酸不稳定基 团的温和酸性条件下释放C-末端羧酸基团的接头，已在受保护的肽链 片段的合成中取得显著进步。2-甲氧基-4-羟基苄醇-衍生的接头 (SasrinR接头，Mergler等，Tetrahedron Lett.1988，29 4005-4008) 可用稀三氟乙酸(在DCM中的0.5-1％TFA)分裂且在肽合成过程中对 Fmoc去保护条件稳定，基于Boc/tBu的其它保护基团适合该保护方案。 适用于本发明方法的其它接头包括超酸不稳定的4-(2，4-二甲氧基苯 基-羟基甲基)-苯氧基接头(Rink接头，Rink，H.Tetrahedron Lett. 1987，28，3787-3790)，其中肽的去除需要10％乙酸的DCM或0.2％三 氟乙酸的DCM；4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸-衍生的接头 (HMPB-接头，Fl_rsheimer & Riniker，Peptides 1991，1990131)， 其也是用1％TFA/DCM分裂以得到包含所用酸不稳定侧链保护基团的肽 链片段；以及，2-氯三苯甲基氯化物接头(Barlos等，Tetrahedron Lett.1989，30，3943-3946)，它能够使用冰醋酸/三氟乙醇/DCM (1∶2∶7)的混合物进行30分钟的肽脱离。

适用于氨基酸，相应地适用于其残基的保护基团是，例如

-对于氨基(例如也存在于赖氨酸的侧链中)

Cbz    苄氧基羰基

Boc    叔丁基氧基羰基

Fmoc   9-芴基甲氧基羰基

Alloc  烯丙基氧基羰基

Teoc   三甲基甲硅烷基乙氧基羰基

Tcc    三氯乙氧基羰基

Nps    邻硝基苯基磺酰基；

Trt    三苯基甲基或三苯甲基

-对于羧基(例如也存在于天冬氨酸和谷氨酸的侧链中)，用醇组 分转化成酯

tBu    叔丁基

Bn     苄基

Me     甲基

Ph     苯基

Pac    苯甲酰基甲基

       烯丙基

Tse    三甲基甲硅烷基乙基

Tce    三氯乙基；

-对于胍基(例如存在于精氨酸的侧链中)

Pmc    2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基

Ts     甲苯磺酰基(即，对甲苯磺酰基)

Cbz    苄氧基羰基

Pbf    五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基

-对于羟基(例如存在于苏氨酸和丝氨酸的侧链中)

tBu    叔丁基

Bn     苄基

Trt    三苯甲基

-以及对于巯基(例如存在于半胱氨酸的侧链中)

Acm    酰氨基甲基

tBu    叔丁基

Bn     苄基

Trt    三苯甲基

Mtr    4-甲氧基三苯甲基.

9-芴基甲氧基羰基-(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物优选用作结构单 元以构建具有式Ia和Ib的模板固定化β-发夹环模拟物。对于去保护， 即，Fmoc基团的分裂，可以使用在DCM中的20％哌啶或在DMF的2％ DBU/2％哌啶。

反应物，即氨基酸衍生物的量通常是1-20当量，基于原始称重到 反应管中的官能化固体支持物的毫当量/克(meq/g)加载量(通常 0.1-2.85meq/g聚苯乙烯树脂)。如果需要在合理时间内驱动反应至 完成，可以使用外加当量的反应物。将反应管以及夹具部件和歧管重 新插入储集部件中并将该装置固定在一起。气体开始流过歧管以提供 受控环境，例如氮气、氩气、空气和类似物。气流也可在流过歧管之 前受热或冷却。反应孔的加热或冷却通过加热反应部件或外部用异丙 醇/干冰和类似物进行外冷却而实现，获得所需的合成反应。搅拌通过 振荡或磁力搅拌(在反应管内)而实现。优选的工作台(但不限于此)是 Labsource’s Combi-chem工作台和MultiSyn Tech’s-Syro合成仪。

酰胺键形成需要活化α-羧基以用于酰基化步骤。当这种活化通过 常用的碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC，Sheehan & Hess，J.Am. Chem.Soc.1955，77，1067-1068)或二异丙基碳二亚胺(DIC， Sarantakis等Biochem.Biophys.Res.Commun.1976，73，336-342) 来进行，所得二环己基脲是不溶性的，而二异丙基脲相应的可溶于一 般使用的溶剂。在该碳二亚胺方法的一个变型中，1-羟基苯并三唑 (HOBt，K_nig & Geiger，Chem.Ber 1970，103，788-798)作为一种 用于偶联混合物的添加剂而包括在内。HOBt防止脱水、抑制活化氨基 酸的外消旋化并用作催化剂以促进缓慢的偶联反应。已经使用某些鏻 试剂作为直接偶联试剂，如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)- 鏻六氟磷酸盐(BOP)(Castro等，Tetrahedron Lett.1975，14， 1219-1222；Synthesis，1976，751-752)、或苯并三唑-1-基-氧基- 三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(Py-BOP，Coste等，Tetrahedron Lett. 1990，31，205-208)、或2-(1H-苯并三唑-1-基-)1，1，3，3-四甲基脲 鎓四氟硼酸盐(TBTU)、或六氟磷酸盐(HBTU，Knorr等，Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)；这些鏻试剂也适合与受保护的氨基酸 衍生物原位形成HOBt酯。更新近的是，还使用二苯氧基磷酰基叠氮化 物(DPPA)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N’-四甲基脲鎓四氟 硼酸盐(TATU)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸盐(HATU)/7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt，Carpino等， Tetrahedron Lett.1994，35，2279-2281)作为偶联试剂。

由于接近定量偶联反应是关键，因此需要具有反应完成的试验数 据。可在每次偶联步骤之后容易并迅速地进行茚三酮试验(Kaiser等， Anal.Biochemistry 1970，34，595)，其中对树脂结合肽的等分试 样的阳性比色响应定性地表示伯胺的存在。当该发色团被碱释放时， Fmoc化学能够分光光度检测Fmoc发色团(Meienhofer等，Int.J. Peptide Protein Res.1979，13，35-42)。

每个反应管内的树脂结合中间体利用以下两种方法之一，通过重 复暴露于清洁溶剂而洗净过量的保留试剂、溶剂、和副产物：

1)用溶剂(优选5ml)填充反应孔，将反应管以及夹具部件和歧 管浸渍并搅拌5-300分钟，优选15分钟，然后利用重力，随后利用通 过歧管入口(关闭出口的同时)施加的气压进行排放以排出溶剂；

2)将歧管从夹具部件中取出，将溶剂的等分试样(优选5ml)由 反应管的顶部分配并利用重力通过一个过滤器排放到一个接收容器如 试管或小瓶中。

以上两种洗涤步骤都重复最高约50次(优选约10次)，利用TLC、 GC、或洗涤滤液的视觉检测之类的方法监控试剂、溶剂、和副产物去 除的效率。

每个连续转化时都重复上述将树脂结合化合物与试剂在反应孔内 反应并随后去除过量试剂、副产物和溶剂的步骤，直到获得最终的树 脂结合的全部被保护的线性肽。

在该全部被保护的线性肽与固体支持物脱离之前，如果需要的话， 可以选择性地将存在于该分子中的一个或几个受保护的官能团去保护 并合适取代由此释放的反应基团。为此，所讨论的官能团最初必需被 一个保护基团保护，所述保护基团可以在不影响存在的剩余保护基团 的情况下选择性地去除。Alloc(烯丙基氧基羰基)是氨基的这种保护 基团的一个实例，它例如可以通过Pd°和CH2Cl2中的苯基硅烷选择性地 去除，对存在于该分子中的剩余保护基团如Fmoc没有影响。然后可以 用适用于引入所需取代基的试剂对由此释放的反应基团处理。例如， 氨基可以通过酰基化试剂酰基化，相当于引入酰基取代基。

全部被保护的线性肽通过将反应管以及夹具部件和歧管浸渍在包 含分裂试剂溶液(优选3-5ml)的反应孔中而从固体支持物脱离。气流、 温度控制、搅拌、和反应监控如上所述进行并根据需要进行脱离反应。 反应管以及夹具部件和歧管从储集部件上拆开并升高到溶液液位之上 但低于反应孔的上唇，然后通过歧管入口(同时关闭出口)施加气压以 有效地将最终产物溶液排出到储集井中。留在反应管中的树脂随后如 上所述用3-5ml的合适溶剂洗涤2-5次以提取(洗出)尽可能多的脱离 产物。合并如此得到的产物溶液，小心以避免相互混合。单个溶液/ 提取物随后根据需要进行处理以分离最终化合物。典型的处理包括， 但不限于，蒸发、浓缩、液/液提取、酸化、碱化、中和或其它溶液反 应。

将包含已从固体支持物上分裂并用碱中和的全部保护的线性肽衍 生物的溶液蒸发，随后用DCM、DMF、二噁烷、THF之类的溶剂在溶液 中进行环化。可以使用较早提及的各种偶联试剂用于环化。环化的持 续时间为约6-48小时，优选约24小时。反应进程例如通过RP-HPLC(反 相高效液相色谱)进行跟踪。然后蒸发去除溶剂，将该全部被保护的环 肽衍生物溶解在一种不与水混溶的溶剂如DCM中，然后用水或水混溶 性溶剂的混合物萃取该溶液以去除所有的过量偶联试剂。

在从全部被保护的环肽去除保护基团之前，如果需要的话，可以 在β-链区的相对位置在合适的氨基酸残基的侧链之间形成链间键；和/ 或经桥-G1-L-G2-连接两个式Ia类的结构单元以得到式Ib类的二 聚结构。

上面讨论了链间键及其形成，结合有关H类基团的解释，例如它 可以是通过以下形成的二硫键：通过半胱氨酸和高半胱氨酸在β-链的 相对位置、或者通过谷氨酸和天冬氨酸残基连接的鸟氨酸以及相应地 位于相对的β-链位置的赖氨酸通过酰胺键形成而形成的。可以通过本 领域公知的方法进行这些链间键的形成。

上面讨论了链间键及其形成，结合有关H类基团的解释，例如它 可以是通过以下形成的二硫化物桥：通过半胱氨酸和高半胱氨酸在β- 链的相对位置、或者通过谷氨酸和天冬氨酸残基连接的鸟氨酸以及相 应地位于相对的β-链位置的赖氨酸通过酰胺键形成而形成的。可以通 过本领域公知的方法进行这些链间键的形成。

为了构建桥-G1-L-G2-以得到二聚结构，也可以使用本领域公 知的方法。这样，例如，可以使用本领域技术人员公知的方法将携带 含合适被保护的醇基(例如作为叔丁基二苯基甲硅烷基被保护)、硫醇 基(例如作为乙酰氨基甲基被保护)或氨基(NR34；例如作为烯丙基氧基 羰基被保护)的基团G1或G2的全部侧链被保护的β-发夹肽模拟物选择 性地去保护并与合适的活化接头(L)前体反应；例如：

-就L1而言，相应的结构单元是 Br(Cl，I)(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oOH：所得醇可以通过本领域技术人 员公知的方法(例如P(Ph)3，CBr4)转化成相应的溴化物(氯化物或碘 化物)并结合携带含醇、硫醇或胺基团的基团G1或G2的第二β-发夹模 拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以全部去保护并通过如本文后 面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L2而言，相应的结构单元是ClOC(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oCOO烯丙基：所得酯可以通过本领域技术人员公知的方法转化成相应的酸 并结合携带含醇、硫醇或胺基团的基团G1或G2的第二β-发夹模拟物。 该二聚全部侧链被保护的分子可以全部去保护并通过如本文后面的步 骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L3而言，相应的结构单元是

O＝C＝N(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34Alloc：所得被Alloc-保护的胺可 以通过本领域技术人员公知的方法(例如三光气)去保护并转化成相 应的异氰酸酯而且结合携带含醇、硫醇或胺基团的基团G1或G2的第 二β-发夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以全部去保护并通 过如本文后面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L7而言，相应的结构单元是 Br(Cl，I)(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61OH：所得醇可以通过本领域技术人员 公知的方法(例如P(Ph)3，CBr4)转化成相应的溴化物(氯化物或碘化 物)并结合携带含醇、硫醇或胺基团的基团G1或G2的第二β-发夹模拟 物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护并通过如本文后面的步 骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L8而言，相应的结构单元是ClOC(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61COO烯丙基：所得酯可以通过本领域技术人员公知的方法转化成相应的酸 并结合携带含醇、硫醇或胺基团的基团G1或G2的第二β-发夹模拟物。 该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护并通过如本文后面的步骤1 中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L9而言，相应的结构单元是 O＝C＝N(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34Alloc：所得被Alloc-保护的胺可以通 过本领域技术人员公知的方法(例如三光气)脱保护并转化成相应的 异氰酸酯而且结合携带含醇、硫醇或胺基团的基团G1或G2的第二β- 发夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护并通过如本文 后面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L13而言，相应的结构单元是 ClOC(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34Alloc：所得被Alloc-保护的胺可以 通过本领域技术人员可以容易获得的方法去保护并结合携带含羧酸基 团的基团G1或G2的第二β-发夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分 子可以去保护并通过如本文后面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯 化。

-就L14而言，相应的结构单元是 ClOC(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34Alloc：所得被Alloc-保护的胺可以通 过常规方法去保护并结合携带含羧酸基团的基团G1或G2的第二β-发 夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护并通过如本文后 面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

另外，携带含合适被保护的硫醇基团(例如作为乙酰氨基甲基被保 护)的基团G1或G2的全部侧链被保护的β-发夹肽模拟物可以使用本领 域技术人员公知的方法来选择性地去保护并与携带含硫醇基团的基团 G1或G2的第二β-发夹肽模拟物反应经氧化(空气或碘)形成二硫键。 随后该二聚分子可以全部去保护并通过如本文后面的步骤1中所述的 制备型HPLC色谱纯化。

最后，携带含合适被保护的羧酸基团(例如烯丙基酯)的基团G1或 G2的全部侧链被保护的β-发夹肽模拟物，可以使用本领域公知的方法 来选择性地去保护并与合适的活化接头(L)前体反应；例如：

-就L4而言，相应的结构单元是 HO(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oOAlloc：所得被Alloc-保护的醇可以通过 本领域技术人员公知的方法去保护并结合携带含羧酸基团的基团G1 或G2的第二β-发夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护 并通过如本文后面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L5而言，相应的结构单元是 HS(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oSAlloc：所得被Alloc-保护的硫醇可以通 过本领域公知的方法去保护并结合携带含羧酸基团的基团G1或G2的 第二β-发夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护并通过 如本文后面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L6而言，相应的结构单元是 HNR34(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34Alloc：所得被Alloc-保护的胺可以 通过本领域技术人员熟悉的方法去保护并结合携带含羧酸基团的基团 G1或G2的第二β-发夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去 保护并通过如本文后面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L10而言，相应的结构单元是 HO(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61OAlloc：所得被Alloc-保护的醇可以通过本 领域技术人员公知的方法去保护并结合携带含羧酸基团的基团G1或 G2的第二β-发夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护并 通过如本文后面的步骤l中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L11而言，相应的结构单元是 HS(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61SAlloc：所得被Alloc-保护的硫醇可以通过 本领域公知的方法去保护并结合携带含羧酸基团的基团G1或G2的第 二β-发夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护并通过如 本文后面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L12而言，相应的结构单元是 HNR34(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34Alloc：所得被Alloc-保护的胺可以通 过本领域技术人员公知的方法去保护并结合携带含羧酸基团的基团G1 或G2的第二β-发夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护 并通过如本文后面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L15而言，相应的结构单元是 HNR34(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oCOO烯丙基：所得烯丙基酯可以通过常 规方法去保护并结合携带含醇基、硫醇基或氨基(NR34)的基团G1或G2 的第二β-发夹模拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护并通 过如本文后面的步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

-就L16而言，相应的结构单元是HNR34(CH2)oCHR61Y(CH2)oGHR61COO 烯丙基：所得烯丙基酯可以通过本领域技术人员公知的方法去保护并 结合携带含醇基、硫醇基或氨基(NR34)的基团G1或G2的第二β-发夹模 拟物。该二聚全部侧链被保护的分子可以去保护并通过如本文后面的 步骤1中所述的制备型HPLC色谱纯化。

最后，该Ia或Ib类的全部被保护的肽衍生物用95％TFA、2.5％H2O、 2.5％TIS或另一用于分裂保护基团的清除剂的组合进行处理。分裂反 应时间通常为30分钟至12小时，优选2小时。然后蒸发掉大多数TFA 并用醚/己烷(1∶1)或其它适用于此的溶剂沉淀该产物。在小心去除溶 剂之后，可以分离作为最终产物得到的环肽衍生物。根据其纯度，该 肽衍生物可直接用于生物分析，或必需进一步例如通过制备型HPLC进 行纯化。

正如前面所述的，如果需要的话，然后可以将由此获得的全部被 保护的产物转化成药用可接受的盐或者将由此获得的药用可接受或不 能接受的盐转化成式Ia和Ib的相应游离化合物或转化成不同的药用 可接受的盐。任何这些操作都可通过本领域公知的方法进行。

现在详细讨论用于本发明方法的原料、为此的预制原料、以及这 些原料和预制原料的制备。

A类结构单元可以根据下面所述的文献方法合成。相应的氨基酸已 作为未被保护的或作为被Boc-或Fmoc-保护的消旋体，(D)-或(L)-异 构体进行了描述。显然，通过标准保护基团处理可以将未被保护的氨 基酸结构单元容易地转化成本发明所需的相应的被Fmoc-保护的氨基 酸结构单元。描述α-氨基酸合成的常规方法的文章包括：R.Duthaler， Tetrahedron(Report) 1994，349，1540-1650；R.M.Williams， “Synthesis of optically active α-amino acids”，Tetrahedron Organic Chemistry Series，Vol.7，J.E.Baldwin，P.D.Magnus (Eds.)，Pergamon Press.，Oxford 1989.An especially useful method for the synthesis of optically activeα-amino acids relevant for this invention includes kinetic resolution using hydrolytic enzymes(M.A.Verhovskaya，I.A.Yamskov，Russian Chem.Rev.1991，60，1163-1179；R.M.Williams，“Synthesis of optically activeα-amino acids”，Tetrahedron Organic Chemistry Series，Vol.7，J.E.Baldwin，P.D.Magnus(Eds.)，Pergamon Press.，Oxford 1989，Chapter 7，p.257-279)。Hydrolytic enzymes involve hydrolysis of amides和nitriles by aminopeptidases or nitrilases，cleavage of N-acyl groups by acylases，和ester hydrolysis by lipases or proteases.It is well documented that certain enzymes will lead specifically to pure (L)-enant iomers whereas others yield corresponding (D)-enant iomers(e.g.：R.Duthaler，Tetrahedron Report 1994， 349，1540-1650；R.M.Williams，“Synthesis of optically active α-amino acids”，Tetrahedron Organic Chemistry Series，Vol.7， J.E.Baldwin，P.D.Magnus(Eds.)，Pergamon Press.，Oxford 1989)。

A1：参见D.Ben-Ishai，Tetrahedron 1977，33，881-883；K. Sato，A.P.Kozikowski，TetrahedronLett.1989，30，4073-4076； J.E.Baldwin，C.N.Farthing，A.T.Russell，C.J.Schofield， A.C.Spirey，Tetrahedron Lett.1996，37，3761-3767；J.E. Baldwin，R.M.Adl ington，N.G.Robinson，J.Chem.Soc.Chem. Commun.1987，153-157；P.Wipf，Y.Uto，Tetrahedron Lett.1999， 40，5165-5170；J.E.Baldwin，R.M.Adl ington，A.O’Neil，A. C.Spirey，J.B.Sweeney，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1989， 1852-1854(for R1＝H，R2＝H)；T.Hiyama，Bull.Chem.Soc.Jpn. 1974，47，2909-29l0；T.Wakamiya，K.Shimbo，T.Shiba，K. Nakajima，M.Neya，K.Okawa，Bull.Chem.Soc.Jpn.1982，55， 3878-3881；I.Shima，N.Shimazaki，K.Imai，K.Hemmi，M. Hashimoto，Chem.Pharm.Bull.1990，38，564-566；H.Han，J.Yoon， K.D.Janda，J.Org.Chem.1998，63，2045-2048(R1＝H，R2＝Me)； J.Legters，G.H.Willems，L.Thij s，B.Zwannenburg，Recl.Trav. Chim.Pays-Bas 1992，111，59-68(R1＝H，R2＝hexyl)；J.Legters， L.Thijs，B.Zwannenburg，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1992，111， 16-21；G.A.Molander，P.J.Stengel，J.Org.Chem.1995，21， 6660-6661(R1＝H，R2＝Ph)；I.Funaki，L.Thijs，B.Zwannenburg， Tetrahedron 1996，52，9909-9924(R1＝H，R2＝Bn)；A.S.Pepito， D.C.Dittmer，J.Org.Chem.1997，62，7920-7925；(R1＝H，R2＝ CH2OH)；M.Egli，A.S.Dreiding，Helv.Chim.Acta1986，6g， 1442-1460(R2＝CH(OH)CH2OH)；M.Carduccu，S.Fioravanti，M.A. Loreto，L.Pellacani，P.A.Tardella，Tetrahedron Lett.1996， 37，3777-3778；F.J.Lakner，L.P.Hager，Tetrahedron： Asymmetry 1997，21，3547-3550(R1＝Me，R2＝H，Me)；G.A.Molander， P.J.Stengel，Tetrahedron 1997，26，8887-8912；M.A.Loreto， F.Pompei，P.A.Tardella，D.Tofani，Tetrahedron 1997，53， 15853-15858(R1＝Me，R2＝CH2SiMe3)；H.Shao，J.K.Rueter，M. Goodman，J.Org.Chem.1998，63，5240-5244(R1＝Me，R2＝Me)。

A2：参见A.Rao，M.K.Gurj_r，V.Vivarr，Tetrahedron： Asymmetry 1992，3，859-862；R.L.Johnson，G.Rayakumar，K.-L. Yu，R.K.Misra，J.Med.Chem.1986，29，2104-2107(R1＝H，R2＝ H)；J.E.Baldwin，R.M.Adlington，R.H.Jones，C.J.Schofield， C.Zarcostas，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1985，194-196；J.E. Baldwin，R.M.Adlington，R.H.Jones，C.J.Schofield，C. Zarcostas，Tetrahedron 1986，42，4879-4888(R1＝H，R2＝CH2OH， CH2CHO，CH2CH2COOH，CH2CH2OH)；A.P.Kozikowski，W.Tueckmantel， I.J.Reynolds，J.T.Wroblewski，J.Med.Chem.1990，33， 1561-1571；A.P.Kozikowski，W.Tueckmantel，Y.Liao，H.Manev， S.Ikonomovic J.T.Wroblenski，J.Med.Chem.1993，36， 2706-2708(R1＝H，R2＝CH2OH，CHCONH2，CONHCH2COOH，COOtBu)；D. Seebach，T.Vett iger，H.-M.Müller，D.Plattner，W.Petter， Liebigs Ann.Chem.1990，687-695(R1＝ArylCH(OH)，R2＝H)；D. Seebach，E.Dziadulewicz，L.Behrendt，S.Cantoreggi，R.Fitzi， Liebigs Ann.Chem.1989，1215-1232(R1＝Me，Et，R2＝H)。

A3：参见A.P.Kozikowski，Y.Liao，W.Tueckmantel，S.Wang， S.Pshsenichkin，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2559-2564 (R1＝H；R2＝CHCHO，CH2OH，CH2CH2OH，CH2COOH，COOH)；Isono，J.Am. Chem.Soc，1969，91，7490(R1＝H；R2＝Et)；P.J.Blythin，M.J. Green，M.J.Mary，H.Shue，J.Org.Chem.1994，59，6098-6100； S.Hanessian，N.Bernstein，R.-Y.Yang，R.Maquire，Bioorg.Chem. Lett.1994，9，1437-1442(R1＝H；R2＝Ph)。

A4：参见G.Emmer，Tetrahedron 1992，48，7165-7172；M.P. Meyer，P.L.Feldman，H.Rapoport，J.Org.Chem.1985，50， 5223-5230(R1＝H；R2＝H)；A.J.Bose，M.S.Manhas，J.E.Vincent， I.F.Fernandez，J.Org.Chem.1982，47，4075-4081(R1＝H； R2＝NHCOCH2OPh)；D.L.Boger，J.B.Meyers，J.Org.Chem.1991， 56，5385-5390(R1＝H；R2＝NHCOCH2Ph)；K.-D.Kampe，Tetrahedron Lett.1969，117-120(R1＝CH2OH；R2＝Ph)；M.D.Andrews，M.G. Maloney，K.L.Owen，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1996，227-228 (R1＝CH2OH；R2＝H)。

A5：参见C.Bisang，C.Weber，J.Inglis，C.A.Schiffer，W. F.van Gunsteren，J.A.Robinson J.Am.Chem.Soc.1995，117， 7904(R1＝CH3；R2＝H)；S.Takano，M.Morija，Y.Iwabuki，K. Ogasawara，Tetrahedron Lett.1989，30，3805-3806(R1＝H；R2＝ COOH)；M.D.Bachi，R.Breiman，H.Meshulam，J.Org.Chem.1983， 48，1439-1444(R1＝H；R2＝CH(Et)COOH)；D.S.Kemp，T.P.Curran， Tetrahedron Lett.1988，29，4931-4934；D.S.Kemp，T.P.Curran， W.M.Davies，J.Org.Chem.1991，56，6672-6682(R1＝H；R2＝ CH2OH)；F.Manfre，J.-M.Kern，J.-F.Biellmann，J.Org.Chem. 1992，57，2060-2065(R1＝H；R2＝H，CH＝CH2，CCH)；B.W.Bycroft， S.R.Chabra，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1989，423-425(R1＝ H；R2＝CH2COOtBu；Y.Xu，J.Choi，M.I.Calaza，S.Turner，H. Rapoport，J.Org.Chem.1999，64，4069-4078(R1＝H；R2＝ 3-pyridyl)；E.M.Khalil，W.J.Ojala，A.Pradham，V.D.Nair， W.B.Gleason，J.Med.Chem.1999，42，628-637；E.M.Khalil， N.L.Subasinghe，R.L.Johnson，Tetrahedron Lett.1996，37， 3441-3444(R1＝allyl；R2＝H)；A.DeNicola，J.-L.Luche， Tetrahedron Lett.1992，33，6461-6464；S.Thaisrivongs，D.T. Pals，J.A.Lawson，S.Turner，D.W.Harris，J.Med.Chem.1987， 30，536-54l；E.M.Khalil，N.L.Subasinghe，R.L.Johnson， Tetrahedron Lett.1996，37，3441-3444；A.Lewis，J.Wilkie，T. J.Rutherford，D.Gani，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998， 3777-3794(R1＝Me；R2＝H)；A.Lewis，J.Wilkie，T.J.Rutherford， D.Gani，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，3777-3794(R1＝ CH2COOMe；R2＝H)；N.L.Subasinghe，E.M.Khalil，R.L.Johnson， Tetrahedron Lett.1997，38，1317-1320(R1＝CH2CHO；R2＝H)；D. J.Witter，S.J.Famiglietti，J.C.Gambier，A.L.Castelhano， Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，3137-3142；E.H.Khalil，W. H.Ojada，A.Pradham，V.D.Nair，W.B.Gleason，J.Med.Chem. 1999，42，628-637(R1＝CH2CH2CHO；R2＝H)。

A6：参见DeNardo，Farmaco Ed.Sci.1977，32，522-529(R1＝ H；R3＝H)；P.J.T.Floris，N.Terhuis，H.Hiemstra，N.W. Speckamp，Tetrahedron，1993，49，8605-8628；S.Kanemasa，N. Tomoshige，O.Tsuge，Bull.Chem.Soc.Jpn.1989，62，3944-3949 (R1＝H；R3＝H)；Sucrow，Chem.Ber.1979，112，1719.

A7：参见Fichter，J.Prakt.Chem.1906，74，310(R1＝Me； R4＝Ph)。

A8：参见L.Lapantsanis，G.Milias，K.Froussios，M.Kolovos， Synthesis 1983，641-673；H.Nedev，H.Naharisoa，Tetrahedron Lett.1993，34，4201-4204；D.Y.Jackson，C.Quan，D.R.Artis， T.Rawson，B.Blackburn，J.Med.Chem.1997，40，3359-3368； D.Konopinska，H.Bartosz-Bechowski，G.Rosinski，W.Sobotka， Bull.Pol.Acad.Sci.Chem.1993，41，27-40；J.Hondrelis，G. Lonergan，S.Voliotis，J.Matsukas，Tetrahedron 1990，46， 565-576；T.Nakamura，H.Matsuyama，H.Kanigata，M.Iyoda，J. Org.Chem.1992，57，3783-3789；C.E.O’Connell，K.Ackermann， C.A.Rowell，A.Garcia，M.D.Lewis，C.E.Schwartz，Bioorg. Med.Chem.Lett.1999，9，2095-2100；G.Lowe，T.Vilaivan，J. Chem.Soc.Perkin Trans.1997，547-554；B.Bellier，I. McCourt-Tranchepain，B.Ducos，S.Danascimenta，H.Mundal，J. Med.Chem.1997，40，3947-3956；M.Peterson，R.Vince J.Med. Chem.1991，34，2787-2797；E.M.Smith，G.F.Swiss，B.R. Neustadt，E.H.Gold，J.A.Sommer，j.Med.Chem.1988，31， 875-885；E.Rubini，C.Gilon，Z.Selinger，M.Chorev， Tetrahedron 1986，42，6039-6045(R1＝H；R5＝OH)；C.R.Noe，M. Knollmueller，H.Voellenkle，M.Noe-Letschnig，A.Weigand，J. Mühl，Pharmazie，1996，51，800-804(R1＝CH3；R5＝OH)；J.Kitchin， R.C.Berthell，N.Cammack，S.Dolan，D.N.Evans，J.Med.Chem. 1994，37，3703-3716；D.Y.Jackson，C.Quan，D.R.Artis，T. Rawson，B.Blackburn，J.Med.Chem.1997，40，3359-3368(R1＝ H；R5＝OBn)；J.E.Baldwin，A.R.Field，C.C.Lawrence，K.D. Merritt，C.J.Schofield，Tetrahedron Lett.1993，34， 7489-7492；K.Hashimoto，Y.Shima，H.Shirahama，Heterocycles 1996，42，489-492(R1＝H；R5＝OTs)；T.R.Webb，C.Eigenbrot，J. Org.Chem.1991，56，3009-3016；D.C.Cafferty，C.A.Slate， B.M.Nakhle，H.D.Graham，T.L.Anstell，Tetrahedron 1995， 51，9859-9872(R1＝H；R5＝NH2)；T.R.Webb，C.Eigenbrot，J.Org. Chem.1991，56，3009-3016(R1＝H；R5＝CH2NH2)；J.K.Thottathil， J.L.Moniot，Tetrahedron Lett.1986，27，151-154(R1＝H；R5＝ Ph)；K.Plucinska，T.Kataoka，M.Yodo，W.Cody，J.Med.Chem. 1993，36，1902-1913(R1＝H；R5＝SBn)；J.Krapcho，C.Turk，D.W. Cushman，J.R.Powell，J.Med.Chem.1988，31，1148-1160(R1＝ H；R5＝SPh)；A.J.Verbiscar，B.Witkop，J.Org.Chem.1970， 35，1924-1927(R1＝H；R5＝SCH2(4-OMe)C6H4)；S.I.Klein，J.M. Denner，B.F.Molino，C.Gardner，R.D’Alisa，Bioorg.Med.Chem. Lett.1996，6，2225-2230(R1＝H；R5＝O(CH2)3Ph)；R.Zhang，F. Brownewell，J.S.Madalengoita，Tetrahedron Lett.1999，40， 2707-2710(R1＝H；R5＝CH2COOBn)。

A9：参见Blake，J.Am.Chem.Soc.1964，86，5293-5297；J. Cooper，R.T.Gallagher，D.T.Knight，J.Chem.Soc.Chem.Perkin Trans.1，1993，1313-1318；D.W.Knight，A.W.Sibley，J.Chem. Soc.Perkin Trans.1，1997，2179，2188(R1＝H；R6＝H)；Blake，J. Am.Chem.Soc.1964，86，5293-5297；Y.Yamada，T.Ishii，M. Kimura，K.Hosaka，Tetrahedron Lett.1981，1353-1354(R1＝H； R6＝OH)；Y.Umio，Yakugaku Zasshi，1958，78，727(R1＝H；R6＝ iPr)；Miyamoto，Yakugaku Zasshi，1957，77，580-584；Tanaka， Proc.Jpn.Acad.1957，33，47-50(R1＝H；R6＝CH(CH3)CH2N(CH3)2)； L.E.Overman，B.N.Rodgers，J.E.Tellew，W.C.Trenkle，J. Am.Chem.Soc.1997，119，7159-7160(R1＝H；R6＝allyl)；Ohki， Chem.Pharm.Bull.1976，24，1362-1369(R1＝CH3；R6＝H)。

A10：参见J.Mulzer，A.Meier，J.Buschmann，P.Luger， Synthesis 1996，123-132(R1＝H；R7＝CH＝CH2)；J.Cooper，P.T. Gallagher，D.W.Knight，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1988， 509-510；E.G_tschi，C.Jenny，P.Reindl，F.Ricklin，Helv.Chim. Acta 1996，79，2219-2234(R1＝H；R7＝OH)；N.A.Sasaki，R.Pauli， C.Fontaine，A.Chiaroni，C.Riche，P.Potier，Tetrahedron Lett. 1994，35，241-244(R1＝H；R7＝COOH)；R.Cotton，A.N.C. Johnstone，M.North，Tetrahedron 1995，51，8525-8544(R1＝H； R7＝COOMe)；J.S.Sabol，G.A.Flynn，D.Friedrich，E.W.Huber， Tetrahedron Lett.1997，38，3687-3690(R1＝H；R7＝CONH2)；P.P. Waid，G.A.Flynn，E.W.Huber，J.S.Sabol，Tetrahedron Lett. 1996，37，409l-4094(R1＝H；R7＝(4-BnO)C6H4)；N.A.Sasaki，R. Pauli，P.Potier，TetrahedronLett.1994，35，237-240(R1＝H； R7＝SO2Ph)；R.J.Heffner，J.Jiang，M.Jouillié，J.Am.Chem. Soc.1992，114，10181-10189；U.Schmidt，H.Griesser，A. Lieberknecht，J.H_usler，Angew.Chem.1981，93，272-273(R1＝ H；R7＝OAryl)；H.Mosberg，A.L.Lomize，C.Wang，H.Kroona， D.L.Heyl，J.Med.Chem.1994，37，4371-4383(R1＝H；R7＝ 4-OHC6H4)；S.A.Kolodziej，G.V.Nikiforovich，R.Sceean，M.-F. Lignon，J.Martinez，G.R.Marshall，J.Med.Chem.1995，38， 137-149(R1＝H；R7＝SCH2(4-Me)C6H4)。

A11：参见Kuhn，Osswald，Chem.Ber.1956，89，1423-1434； Patchett，Witkop，J.Am.Chem.Soc.1957，79，185-189；Benz， Helv.Chim.Acta 1974，57，2459-2475；P.Wessig，Synlettt，1999， 9，1465-1467；E.M.Smit，G.F.Swiss，B.R.Neustadt，E.H. Gold，J.A.Sommer，J.Med.Chem.1988，31，875-885；J.Krapcho， C.Turk，D.W.Cushman，J.R.Powel l，J.M.DeForrest，J.Med. Chem.1988，31，1148(R1＝H；R6＝H)；D.BenIshai，S.Hirsh， Tetrahedron 1988，44，5441-5450(R1＝H；R6＝CH3)；M.W.Holladay， C.W.Lin，C.S.Garvey，D.G.Witte，J.Med.Chem.1991，34， 455-457(R1＝H；R6＝allyl)；P.Barralough，P.Hudhomme，C.A. Spray，D.W.Young，Tetrahedron 1995，51，4195-4212(R1＝H； R6＝Et)；J.E.Baldwin，M.Rudolf，Tetrahedron Lett.1994，35， 6163-6166；J.E.Baldwin，S.J.Bamford，A.M.Fryer，M.Rudolf， M.E.Wood，Tetrahedron 1997，53，5233-5254(R1＝H；R6＝ CH2COOtBu)；P.Gill，W.D.Lubell，J.Org.Chem.1995，60， 2658-2659(R1＝H；R6＝CH3；Bn；allyl；CH2COOMe)；M.J.Blanco，F. J.Sardina，J.Org.Chem.1998，63，3411-3466(R1＝H；R6＝ OCH2OMe)。

A12：参见Ahmed，Cheeseman，Tetrahedron 1977，33， 2255-2257；J.S.New，J.P.Yev ich，J.Heterocycl.Chem.1984， 21，1355-1360；R.Kikumoto，Y.Tamao，K.Ohkubo，T.Tezuka，S. Tonomura，J.Med.Chem.1980，23，1293-1299；C.J.Blankley， J.S.Kaltenbronn，D.E.DeJohn，A.Werner，L.R.Bennett，J. Med.Chem.1987，30，992-998；S.Klutcho，C.J.Blankley，R. W.Fleming，J.M.Hinkley，R.E.Werner，J.Med.Chem.1986，29， 1953-1961(R1＝H；R8＝H)；L.J.Beeley，C.J.M.Rockwell， Tetrahedron Lett.1990，31，417-420(R1＝COOEt；R8＝H)。

A13：参见G.Flouret，W.Brieher，T.Majewski，K.Mahan，J. Med.Chem.1991，43，2089-2094；G.Galiendo，P.Grieco，E. Perissuti，V.Santagada，Farmaco，1996，51，197-202；D.F. McComsey，M.J.Hawkins，P.Andrade-Gordon，M.F.Addo，B.E. Maryanoff，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1423-1428；G.B. Jones，S.B.Heaton，B.J.Chapman，M.Guzel，Tetrahedron： Asymmetry 1997，8，3625-3636；M.Asami，H.Watanabe，K.Honda， S.Inoue，Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，4165-4174；K.Gross， Y.M.Yun，P.Beak，J.Org.Chem.1997，62，7679-7689(R1＝H； R6＝H；R8＝H)；K.Gross，Y.M.Yun，P.Beak，J.Org.Chem.1997， 62，7679-7689(R1＝H；R6＝H；R8＝6-Cl)；Ch.Noe，M.Knollmueller， C.Schoedl，M.L.Berger，Sci.Pharm.1996，64，577-590；E. Reiman，W.Erdle，H.Unger，Pharmazie，1994，54，418-421(R1＝ H；R6＝CH2COOH；R8＝H)；V.Collot，M.Schmitt，A.K.Marwah，B. Norberg，J.-J.Bourgignon，Tetrahedron Lett.1997，38， 8033-8036(R1＝H；R6＝Ph；R8＝H)；L.V.Dunkerton，H.Chen，B. P.McKillican，Tetrahedron Lett.1988，29，2539-2542(R1＝ C(CH3)2CH＝CH2；R6＝H；R8＝H)；E.J.Corey，J.Am.Chem.Soc.1970， 92，2476-2488；Neunhoeffer，Lehmann，Chem.Ber.1961，94， 2960-2963(R1＝CH3；R6＝H；R8＝H)。

A14：按照方案1可以制备A14类的氨基酸。

方案1

i：NaH，BrCH(R1)COOMe，DMF；ii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；iii：多磷酸(PPA)：

iv：NaH，ClCOOMe，THF；v：酶促分解(例如脂肪酶)；vi：NaOH，MeOH，H2O，加热；

vii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A15：参见D.S.Perlow，J.M.Erb，N.P.Gould，R.D.Tung， R.M.Freidinger，J.Org.Chem.1992，57，4394-4400；D.Y. Jackson，C.Quan，D.R.Artis，T.Rawson，B.Blackburn，J.Med. Chem.1997，40，3359-3368(R1＝H；R2＝H)；H.H.Wasserman，K. Rodrigues，K.Kucharczyk，Tetrahedron Lett.1989，30，6077-6080 (R1＝H；R2＝COOH)。

A16：参见Beyerman，Boekee，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas， 1959，78，648-653；M.E.Freed，A.R.Day，J.Org.Chem.1960， 25，2105-2107；D.R.Adams，P.D.Bailey，I.D.Collier，J.D. Heferman，S.Slokes，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1996，349-350； J.E.Baldwin，R.M.Adlington，C.R.A.Godfrey，D.W.Collins， J.D.Vaughan，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1993，1434-1435； Y.Matsumura，Y.Takeshima，H.Ohita，Bull.Chem.Soc.Jpn.1994， 67，304-306(R1＝H；R6＝H)；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm. 1991，324，670(R1＝COOMe；R6＝CH3)。

A17，A18：参见C.R.Davies，J.S.Davies，J.Chem.Soc. Perkin Trans 1，1976，2390-2394；K.Bevan，J.Chem.Soc.G 1971， 514-522；K.Umezawa，K.Nakazawa，Y.Ikeda，H.Naganawa，S. Kondo，J.Org.Chem.1999，64，3034-3038(R1＝R3＝H)；P.D. Williams，M.G.Bock，R.D.Tung，V.M.Garsky，D.S.Parlow， J.Med.Chem，1992，35，3905-3918；K.Tamaki，K.Tanzawa，S. Kurihara，T.Oikawa，S.Monma，Chem.Pharm.Bull.1995，43， 1883-1893(R1＝R5＝H；R3＝COOBn)；K.J.Hale，J.Cai，V.Delisser， S.Manaviazar，S.A.Peak，Tetrahedron 1996，52，1047-1068； M.H.Chen，O.P.Goel，J.-W.Hyun，J.Magano，J.R.Rubin，Bioorg. Med.Chem.Lett.1999，9，1587-1592(R1＝R5＝H；R3＝COOtBu)； R.Baenteli，I.Brun，P.Hall，R.Metternich，Tetrahedron Lett. 1999，40，2109-2112(R1＝R5＝H；R3＝COR)；K.J.Hale，N.Jogiya， S.Manaviazar，Tetrahedron 1998，39，7163-7166(R1＝H；R3＝ COOBn；R5＝OBn)；T.Kamenecka，S.J.Danishewsky，Angew.Chem. Int.Ed.Engl.1998，37，2995-2998(R1＝H；R3＝COO(CH2)2SiMe3； R5＝OSiMe2tBu.

A19：参见Beilstein，登记号648833(R1＝R4＝R8＝H)。这类化合 物可以按照方案2制备。

方案2.

i：NaH，CH2(COOMe)2，DMSO；ii：NaH，R1-X，DMSO；iii：NaOH水溶液；MeOH，75°；iv：DBU，Mel，DMF；

v：LDA，BocN＝NBoc；vi：TFA，CH2Cl2；vii：CbzCl，Na2CO3溶液二噁烷；viii：酶促分解(例如脂肪酶)； 然后DBU，Mel，DMF；bc NaH，R4-X；THF；x：Pd/C，H2，EtOH；xi：LiOHx1H2O，MeOH， H2O；xii：FmoocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A20：参见D.Hagiwara，H.Miyake，N.Igari，M.Karino，Y. Maeda，J.Med.Chem.1994，37，2090-2099(R1＝H；R9＝OH)；Y. Arakawa，M.Yasuda，M.Ohnishi，S.Yoshifuji，Chem.pharm.Bulll. 1997，45，255-259(R1＝H；R9＝COOH)；P.J.Murray，I.D.Starkey， Tetrahedron Lett.1996，37，1875-1878(R1＝H；R9＝ (CH2)2NHCOCH2Ph)；K.Clinch，A.Vasella，R.Schauer， Tetrahedron Lett.1987，28，6425-6428(R1＝H；R9＝NHAc)。

A21：参见A.Golubev，N.Sewald，K.Burger，Tetrahedron Lett. 1995，36，2037-2040；F.Machetti，F.M.Cordero，F.DeSario， A.Guarna，A.Brandi，Tetrahedron Lett.1996，37，4205-4208； P.L.Ornstein，D.D.Schoepp，M.B.Arnold，J.D.Leander，D. Lodge，J.Med.Chem.1991，34，90-97；R1＝R6＝H)；P.D.Leeson， B.J.Williams，R.Baker，T.Ludduwahetty，K.W.Moore，M.Rowley， J.Chem.Soc.Chrm.Commun.1990，1578-1580；D.I.C.Scopes， N.F.Hayes，D.E.Bays，D.Belton，J.Brain，J.Med.Chem.1992， 35，490-501；H.Kessler，M.Kuehn，T.L_schner，Liebigs Ann. Chem.1986，1-20(R1＝R6＝H)；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm. 1992，7，419-424(R1＝R6＝Bn)；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm. 1992，411-418(R1＝COOMe；R6＝H)；C.Herdeis，W.Engel，Arch. Pharm.1992，419-424(R1＝COOMe；R6＝Bn)。

A22：参见P.D.Leeson，B.J.Williams，R.Baker，T. Ladduwahetty，K.W.Moore，M.Rowley，J。Chem.Soc.Chem.Comm. 1990，1578-1580(R1＝H；R10＝NHOBn)。

A23：参见Beyerman，Boekee，Recl.Tra.Chim.Pays-Bas 1959， 78，648-653；D.R.Adams，P.D.Bailey，I.D.Collier，J.D. Heffernan，S.Stokes J.Chem.Soc.Chem.Commun.1996，349-350； J.E.Baldwin，R.M.Adlington，C.Godfrey，D.W.Collins，J. G.Vaughan，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1993，1434-1435(R1＝R6＝H)； C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm.1993，297-302(R1＝COOMe； R6＝H)。

A24：参见Plieninger，Leonh_user，Chem.Ber.1959，92， 1579-1584；D.W.Knight，N.Lewis，A.C.Share，D.Haigh，J. Chem.Soc.Perkin Trans.1 1998，22，3673-3684；J.Drummond，G. Johnson，D.G.Nickell，D.F.Ortwine，R.F.Bruns，B.Welbaum， J.Med.Chem.1989，32，2116-2128；M.P.Moyer，P.L.Feldman， H.Rapoport，J.Org.Chem.1985，50，5223-5230(R1＝R6＝H)； McElvain，Laughton，J.Am.Chem.Soc.1951，73，448-451(R1＝H； R6＝Ph)；McElvain，Laughton，J.Am.Chem.Soc.1951，73，448-451 (R1＝Ph；R6＝H)；

A25：参见L.-Y.Hu，T.R.Ryder，S.S.Nikam，E.Millerman， B.G.Szoke，M.F.Rafferty，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9， 1121-1126；W.C.Lumma，R.D.Hartman，W.S.Saari，E.L. Engelhardt，V.J.Lotti，C.A.Stone，J.Med.Chem.1981，24， 93-101；N.Hosten，M.J.O.Antenuis，Bull.Soc.Chim.Belg. 1988，97，48-50；C.F.Bigge，S.J.Hays，P.M.Novak，J.T. Drummond，G.Johnson，T.P.Bobovski，Tetrahedron Lett.1989， 30，5193-5191；B.Aebischer，P.Frey，H.-P.Haerter，P.L. Herrling，W.Müller，Helv.Chim.Acta 1989，72，1043-1051； W.J.Hoeckstra，B.E.Maryanoff，B.P.Damiano，P. Andrade-Gordon，J.H.Cohen，M.J.Constanzo，B.J.Haertlein， L.R.Hecker，B.L.Hulshizer，J.A.Kauffman，P.Keane，J.Med. Chem.1999，42，5254-5265(R1＝H；R11＝H)；B.D.Dorsey，R.B. Levin，S.L.McDaniel，J.P.Vacca，J.P.Guare，J.Med.Chem. 1994，37，3443-3451；M.Cheng，B.De，S.Pikul，N.G.Almstaed， M.G.Natchus，M.V.Anastasio，S.J.McPhail，C.J.Snider， Y.O.Taiwo，L.Chen，C.M.Dunaway，J.Med.Chem.2000，43， 369-380；R.Kuwano，Y.Ito，J.Org.Chem.1999，64，1232-1237 (R1＝H；R11＝COOtBu)；J.Kitchin，R.C.Bethell，N.Cammack，S. Dolan，D.N.Evans，J.Med.Chem.1994，37，3707-3716(R1＝H； R11＝COOPh)；C.F.Bigge，S.J.Hays，P.M.Novak，J.T.Drummond， G.Johnson，T.P.Bobovski，J.Med.Chem.1990，33，2916-2924 (R1＝H；R11＝COOtBu；(CH2)3COOEt；(CH2)3PO(Me)OH；CH2PO(OH)2； (CH2)2PO(OEt)2；(CH2)2PO(OH)2)。

A25类的化合物也可以按照方案3制备：

方案3

i：Lawesson试剂，甲苯，80°；ii：DBU，Mel，DMF；iii：NaBH4或NaCNBH3，MeOH；iv：Boc2O，THF；

v：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；vi：Pd/C，H2，EtOH；vii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A26：参见Koegel，J.Biol.Chem.1953，201，547(R1＝R12＝H)。

A27：参见G.Makara，G.R.Marshall，Tetrahedron Lett.1997， 38，5069-5072；R.N.Patel，A.Banerjee，R.L.Hanson，D.B. Brzozowski，L.W.Parker，L.J.Szarka，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，31-36(R1＝H；R13＝OH，OtBu)；J.E.Johanson，B.D. Christie，H.Rapoport，J.Org.Chem.1981，46，4914-4920；N. Moss，J.-S.Duceppe，J.-M-Ferland，J.Gauthier，J.Med.Chem. 1996，39，2178-2187(R1＝H；R13＝CONHMe)；G.M.Makara，G.R. Marshall，Tetrahedron Lett.1997，38，5069-5072(R1＝H；R13＝ SCH2(4-MeO)C6H4)。

A28：参见A.Golubev，N.Sewald，K.Burger，Tetrahedron Lett. 1995，36，2037-2040；P.L.Ornstein，D.D.Schoepp，M.B.Arnold， J.D.Leander，D.Lodge，J.Med.Chem.1991，34，90-97(R1＝R6＝H)； P.D.Leeson，B.J.Williams，R.Baker，T.Ladduwahetty，K.W. Moore，M.Rowley，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，22， 1578-1580；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm.1991，324，670 (R1＝H；R6＝Me)；C.Herdeis，W.Engel，Arch.Pharm.1991，324， 670(R1＝COOMe；R6＝H，Me)。

A29：参见Kawase，Masami，Chem.Pharm.Bull.1997，45， 1248-1253；I.G.C.Coutts，J.A.Hadfield，P.R.Huddleston， J.Chem.Res.Miniprint，1987，9，2472-2500；I.G.C.Coutts， J.A.Hadfield，P.R.Huddleston，J.Chem.Res.Miniprint，1987， 9，2472-2500；V.J.Hrubi，W.L.Cody，A.M.Castrucci，M.E. Hadley，Collect.Czech.Chem.Commun.1988，53，2549-2573； R.T.Shuman，R.B.Rothenberger，C.S.Campbell，G.F.Smith， D.S.Gifford-Moore，P.D.Gesellchen，J.Med.Chem.1993，36， 314-319；M.Kawase，Y.Okada，H.Miyamae，Heterocycles，1998， 48，285-294(R1＝R8＝H)；Kawase，Masami，Chem.Pharm.Bull.1997， 45，1248-1253(R1＝H；R8＝6，7-(MeO2)；D.F.Ortwine，T.C.Malone， C.F.Bigge，J.T.Drummond，C.Humblet，J.Med.Chem.1992， 35，1345-1370(R1＝H；R8＝7-CH2PO(OEt)2)；E.J.Corey，D.Y.Gin， Tetrahedron Lett.1996，37，7163-7166(R1＝CH2SCOOtBu)；P. Dostert，M.Varasi，A.DellaTorre，C.Monti，V.Rizzo，Eur.J. Med.Chim.Ther.1992，27，57-59(R1＝Me；R8＝6，7-(OH)2)；Z. Czarnocki，D.Suh，D.B.McLean，P.G.Hultin，W.A.Szarek，Can. J.Chem.1992，70，1555-1561；B.Sch_nenberger，A.Brossi，Helv. Chim.Acta 1986，69，1486-1497(R1＝Me；R8＝6-OH；7-MeO)；Hahn， Stiel，Chem.Ber.1936，69，2627；M.Chrzanowska，B. Sch_nenberger，A.Brossi，J.L.Flippen-Anderson，Helv.Chim. Acta 1987，70，1721-1731；T.Hudlicky，J.Org.Chem.1981，46， 1738-1741(R1＝Bn；R8＝6，7-(OH)2)；A.I.Meyers，M.A.Gonzalez， V.Struzka，A.Akahane，J.Guiles，J.S.Warmus，Tetrahedron Lett.1991，32，5501-5504(R1＝CH2(3，4-methylenedioxy)C6H3； R8＝6，7-(OMe)2)。

A30和A31可以按照方案4和5制备。

方案4

i：NaH，叔丁基N-苯甲酰基甘氨酸酯，DMF；ii：NaH，Pd(O)，甲苯；iii：TFA，CH2Cl2；iv：多磷酸

v：NaOH水溶液；MeOH，75°然后盐酸水溶液：vi：DBU，Mel，DMF；vii：六甲基二硅氮化锂 ，THF，氯三甲基硅烷，-78°；然后R1-X；viii：酶促分解(例如脂肪酶) 然后以甲酯分离：DBU，Mel，DMF；ix：NaOH水溶液；MeOH，加热；x：FmocOSu， Na2CO3水溶液，二噁烷

方案5

i：Boc2O，Na2CO3水溶液，＝噁烷；ii：DBU，Mel，DMF；iii：六甲基二硅氮化锂THF， 氯三甲基硅烷，-78°；然后R2-X；iv：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；v：TFA，CH2Cl2；vi：FmocOSu， Na2CO3水溶液，二噁烷

A32可以按照以下文献中所述的制备：P.W.Schiller，G. Weltrowska，T.M.-D.Nguyen，C.Lemieux，N.Nga，J.Med.Chem. 1991，34，3125-3132；V.S.Goodfellow，M.V.Marathe，K.G. Kuhlman，T.D.Fitzpatrick，D.Cuadrato，J.Med.Chem.1996， 39，1472-1484；G.Caliendo，F.Fiorino，P.Grieco，E. Perissutti，S.DeLuca，A.Guiliano，G.Santelli，D.Califano， B.Severino，V.Santagada，Farmacao，1999，54，785-790；V.S. Goodfellow，M.V.Marathe，K.G.Kuhlman，T.D.Fitzpatrick， D.Cuadro，J.Med.Chem.1996，39，1472-1484(R1＝R8＝H)；D. Tourwe，E.Mannekens，N.T.Trang，P.Verheyden，H.Jaspers， J.Med.Chem.1998，41，5167-5176；A.-K.Szardenings，M. Gordeev，D.V.Patel，Tetrahedron Lett.1996，37，3635-3638； W.Wiczk，K.Stachowiak，P.Skurski，L.Lankiewicz，A. Michniewicz，A.Roy，J.Am.Chem.Soc.1996，118，8300-8307； K.Verschuren，G.Toth，D.Tourwe，M.Lebl.，G.van Binst，V. Hrubi，Synthesis 1992，458-460(R1＝H；R8＝6-OH)；P.L.Ornstein， M.B.Arnold，N.K.Augenstein，J.W.Paschal，J.Org.Chem. 1991，56，4388-4392(R1＝H；R8＝6-MeO)；D.Ma，Z.Ma，A.P. Kozikowski，S.Pshenichkin，J.T.Wroblenski，Bioorg.Med.Lett. 1998，8，2447-2450(R1＝H；R8＝6-COOH)；U.Sch_llkopf，R. Hinrichs，R.Lonsky，Angew.Chem.1987，99，137-138(R1＝Me； R8＝H)；B.O.Kammermeier，U.Lerch，C.Sommer，Synthesis 1992， 1157-1160(R1＝COOMe；R8＝H)；T.Gees，W.B.Schweizer，D. Seebach，Helv.Chim.Acta 1993，76，2640-2653(R1＝Me； R8＝6，7-(MeO2)。

A33：参见Hinton，Mann，J.Chem.Soc.1959，599-608.

A34：参见G.P.Zecchini，M.P.Paradisi，J.Heterocycl. Chem.1979，16，1589-1597；S.Cerrini，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1979，1013-1019；P.L.Ornstein，J.W.Paschal，P.D. Gesellchen，J.Org.Chem.1990，55，738-741；G.M.Ksander，A. M.Yan，C.G.Diefenbacher，J.L.Stanton，J.Med.Chem.1985， 28，1606-1611；J.A.Robl，D.S.Karanewsky，M.M.Asaad， Tetrahedron Lett.1995，36，1593-1596；S.Katayama，N.Ae，R. Nagata，Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，4295-4300(R1＝R8＝H)； K.Hino，Y.Nagai，H.Uno，Chem.Pharm.Bull.1988，36，2386-2400 (R1＝Me；R8＝H)。

A35：参见Beilstein登记号：530775，883013(R1＝R8＝H)。

A36：参见R.W.Carling，P.D.Leeson，A.M.Moseley，R. Baker，A.C.Foster，J.Med.Chem.1992，35，1942-1953；S.Kano， T.Ebata，S.Shibuya，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1980， 2105-2111(R1＝R8＝H)；R.W.Carling，P.D.Leeson，A.M.Moseley， R.Baker，A.C.Foster，J.Med.Chem.1992，35，1942-1953(R1＝H； R8＝5-Cl；7-Cl)。

A37：参见Nagarajan，Indian J.Chem.1973，11，112 (R1＝CH2COOMe；R8＝H)。

A38：参见R.Pauly，N.A.Sasaki，P.Potire，Tetrahedron Lett.1994，35，237-240；J.Podlech，D.Seebach，Liebigs Ann. Org.Bioorg.Chem.1995，7，1217-1228；K.C.Nicolaou，G.-Q. Shi，K.Namoto，F.Bernal，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1998， 1757-1758(R1＝H；R2＝H)。

A39：参见Beilstein，Registry Number 782885.

A40：参见F.P.J.C.Rutjes，N.M.Terhuis，H.Hiemstra， N.W.Speckamp，Tetrahedron 1993，49，8605-8628(R1＝H；R3＝Bn)； 这类化合物可以按照方案6制备。

方案6

i：BocNHNH2，NaCNBH3，MeOH，AcOH；ii：CbzCl，Et3N.CH2Cl2；iii：TFA，CH2Cl2；然后吡啶 DMAP，加热；iv：分解(例如脂肪酶)v：DBU，Mel，DMF；vi：Lawesson试剂甲苯，75°； vii：DBU，Mel，DMF；viii：NaBH4或NaCNBH3，MeOH；ix：R3通过反应性氨化、烷基化或酰化引入 x：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xi：Pd/C，H2，EtOH；xii：FmocOSu，Na2CO3， 水溶液，二噁烷

A41：这类化合物可以按照方案7制备。

方案7

i：分解(例如脂肪酶)然后以甲酯分离：DBU，Mel，DMF；

ii：NaH，R4-X，THF；iii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；iv：Pd/C，H2，EtOH；

v：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A42-A46：这类化合物可以按照方案8-12制备。涉及该结构单元 的关键中间体34和α-氨基酸合成包括：R.M.Williams，M.-N.Im， Tetrahedron Lett.1988，29，6079-6082；R.M.Williams，M.-N. Im，J.Am.Chem.Soc.1991，113，9276-9286；J.F.Dellaria，B. D.Santarsiero，Tetrahedron Lett.1988，29，6079-6082；J.F. Dellaria，B.D.Santarsiero，J.Org.Chem.1989，54，3916-3926； J.E.Baldwin，V.Lee，C.J.Schofield，Synlett 1992，249-251； J.E.Baldwin，V.Lee，C.J.Schofield，Heterocycles 1992，34， 903-906.

i：六甲基二硅氮化锂，THF，氯三甲基硅烷，-78°；然后R5-X；ii：HBr；iii：DBU， Mel，DMF；iv：DIBAL-H，THF；v：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛4A；vi： 六甲基二硅氮化锂THF，-78°，33；vii：Pd/C，H2，EtOH；然后DBU，Mel，DMF； 然后TFA，CH2Cl2；viii：HClaq.，THF；然后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷；ix；LiOHx1H2O， MeOH，H2O；x：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

方案9

i：六甲基二硅氮化锂，THF，氯三甲基硅烷，-78°；然后R6-X；ii：HBr，iii：DBU， Mel，DMF；iv：DIBAL-H，THF；v：EtOH，对甲苯磺酸吡啶翁，分子筛4A；vi： 六甲基二硅氮化锂THF，-78°，39；vii：Pd/C，H2，EtOH；然后DBU，Mel，DMF；然后TFA， CH2Cl2；viii：HClaq.，THF；然后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷；viii：Boc2O，Et3N，CH2Cl2； ix:Bu4NFx10H2O，THF；ix：氯铬酸吡啶；x：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xi：TFA， CH2Cl2；xii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

方案10

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAL-H，THF：iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛 4A；v：六甲基二硅氮化锂THF，-78°，43；vi：Pd/C，H2，EtOH；然后DBU， Mel，DMF；然后TFA，CH2Cl2；vii：HCag.，THF；然后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷； vii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；ix：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

方案11

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAL-H，THF；iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛 4A；v：六甲基二硅氮化锂，THF，-78°，47；vi：Pd/C，H2，EtOH；然后DBU，Mel， DMF；然后TFA，CH2Cl2；vii：HClaq.，THF；然后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷； viii Boc2O，Et3N，CH2Cl2；ix：Bu4NFx10H2O，THF；x：氯铬酸吡啶鎓 xi：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xii：TFA，CH2Cl2；xiii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

方案12

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAL-H，THF；iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛 4A；v：六甲基二硅氮化锂，THF，-78°，51；vi：Pd/C，H2，EtOH；然后DBU， Mel，DMF；然后TFA，CH2Cl2；vii：HCl aq.THF；然后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷；viii： Boc2O，Et3N，CH2Cl2；ix：Bu4NFx10H2O，THF；x：氯铬酸吡啶鎓；xi：LiOHx1H2O， MeOH，H2O；xii：TFA，CH2Cl2；xiii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A47：参见P.Barraclough，R.D.Farrant，D.Kettle，S.Smith， J.Chem.Res.Miniprint 1991，11，2876-2884(R1＝R11＝H，Bn， (CH2)2PO(OEt)2)。

A48：参见A.Nouvet，M.Binard，F.Lamaty，J.Martinez，R. Lazaro，Tetrahedron 1999，55，4685-4698(R1＝R12＝H)。

A49：参见M.Y.Kolleganov，I.G.Kolleganova，M.D. Mitrofanova，L.I.Martynenko，P.P.Nazarov，V.I.Spitsyn， Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci(Engl.Trans.)1983，32， 1293-1299；Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.1983，6，1293-1299； V.P.Vasilev，T.D.Orlova，S.F.Ledenkov，J.Gen.Chem USSR (Engl.Trans.1989，59，1629-1634；Zh.Obshch.Khim.1989，59， 1828-1833(R1＝H；R12＝CH(COOH)CH2COOH)。A49类的化合物也可以按 照方案13制备。

方案13

i：NaH，CbzNH(CH2)2Br，THF；ii：Pd/C，H2，EtOH；iii：EDCl，CH2Cl2，二异丙基乙胺iv：NaH， R12-X，THF；v：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；vi：TFA，CH2Cl2；vii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A50和A51：这些类型的化合物可以按照方案14和15制备。

方案14

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAL-H.THF；iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛 4A；v：六甲基二硅氮化锂，THF，-78°，59；vi：Pd/C，H2，EtOH；然后DBU， Mel，DMF；然后TFA，CH2Cl2；vii：HCl aq.THF；然后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷； viii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；ix：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

方案15

i：HBr；ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAH，THF；iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛 4A；v：六甲基二硅氮化锂，THF，-78°，63 vi：Pd/C，H2，EtOH；然后DBU， Mel，DMF；然后TFA，CH2Cl2；vii：HCl aq.，THF；然后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷 viii：Boc2O，Et3N，CH2Cl2；ix：Bu4NFx10H2O，THF；x：1氯铬酸吡啶鎓； xi：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xii：TFA，CH2Cl2；xiii：FmocOsu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A53：参见P.Barraclough，R.D.Farrant，D.Kettle，S.Smith， J.Chem.Res.Miniprint 1991，11，2876-2884(R1＝R11＝H；R1＝H； R11＝Bn，(CH2)3PO(OH)2)；(CH2)3PO(Et)2)；J.I.Levin，J.F.DiJoseph， L.M.Killar；A.Sung，T.Walter，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998， 8，2657-2662(R1＝H；R11＝4CF3OC6H4CO)。

A52和A54：这类化合物可以按照方案16和17制备。

方案16

i：iBuMgCl，THF；ii：NaH，THF；iii：六甲基二硅氮化锂THF，氯三甲基硅烷-78°； 然后R6-X；iv：NaOHaq.，MeOH，75°；然后HClaq.；v：DBU，Mel，DMF；vi：六甲基二硅氮化锂 ，THF，氯三甲基硅烷，-78°；然后R1-x；vii：分解(例如脂肪酶)然后DBU， Mel，DMF：viii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；ix TFA，CH2Cl2；x：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

方案17

i：NaN3，DMSO；ii：NaH，THF，CH2＝CHCOOBn；iii：Pd/C，H2，EtOH；iv：EDCl，CH2Cl2， 二异丙基乙胺；v：NaH，R12-X，THF；vi：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；vii：TFA， CH2Cl2；viii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A55和A56：这类化合物可以按照方案18和19制备。

方案18

i：NaH，THF，CbzNH(CH2)3Br，ii：Pd/C，H2，EtOH；然后甲苯，加热 iii：分解(例如脂肪酶)iv： DBU，Mel，DMF；v：NaH，R12-X，THF；vi：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；vii：TFA，CH2Cl2；viii： FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

Scheme19

i：HBr； ii：DBU，Mel，DMF；iii：DIBAL-H，THF；iv：EtOH，对甲苯磺酸吡啶鎓，分子筛 4A；v：六甲基二硅氮化锂，THF，-78°，86；vi：Pd/C，H2，EtOH；然后DBU， Mel，DMF；然后TFA，CH2Cl2；vii：HCl aq.，THF；然后Na(OAc)3BH，AcOH，二氯乙烷 viii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；ix：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A57：这类化合物可以按照方案20制备。

方案20

i：NaOMe，MeOH；ii：NaH，THF；iii：NaOH aq.，MeOH，75°；然后HCl aq，iv：DBU，Mel，DMF； v：六甲基二硅氮化锂THF，氯三甲基硅烷，-78°；然后R1-X；vi： 分解(例如脂肪酶)然后以甲酯分离DBU，Mel，DMF；vii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；viii：TFA， CH2Cl2；ix：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A58：参见C.-H.Lee，H.Kohn，J.Org.Chem.1990，55， 6098-6104(R1＝R8＝H)。

A59：可以按照方案21制备。

方案21

i：NaOMe，MeOH；ii：NaH，THF；iii：NaOH aq.，MeOH，75°；然后HClaq.；iv：DBU，Mel，DMF； v：六甲基二硅氮化锂，THF，氯三甲基硅烷，-78°；然后R1-X；vi： 分解(例如脂肪酶)然后以甲酯分离DBU，Mel，DMF；vii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；viii：TFA， CH2Cl2；ix：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A60：这类化合物可以按照方案22制备。

方案22

i：NaH，DMSO；ii：NaOHaq.，MeOH，75°；然后HClaq.；iii：DBU，Mel，DMF；iv：NaOMe(2.2当量)， R1-X；v：Raney-Ni，H2，EtOH；vi：CbzCl，Et3N，CH2Cl2；vii：NaH，Br(CH2)2Br，THF；viii：分解 (例如脂肪酶)然后DBU，Mel，DMF；ix：Pd/C，H2，EtOH；x：NaH，R14-X，THF；xi：LiOHx1H2O，MeOH， H2O；xii：TFA，CH2Cl2；xiii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A61：参见D.R.Armour，K.M.Morriss，M.S.Congreve，A. B.Hawcock，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，2037-2042 (R1＝R12＝H)。

A62：这类化合物可以按照方案23制备。

方案23

i：分解(例如脂肪酶)然后 DBU，Mel，DMF；ii：六甲基二硅氮化锂，THF， 氯三甲基硅烷-78°；然后R6-X；iii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；iv：TFA，CH2Cl2；v：FmocOSu，

                              Na2CO3水溶液，二噁烷

A63：参见S.E.Gibson，N.Guillo，R.J.Middleton，A. Thuilliez，M.J.Tozer，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1997，4， 447-456；S.E.Gibson，N.Guillo，S.B.Kalindjan，M.J.Tozer， Bioorg.Med.Chem.Lett，.1997，7，1289-1292(R1＝H；R8＝H)； Beilstein Registry Number：459155(R1＝H；R8＝4，5-MeO2)。

A64：这类化合物可以按照方案24制备。

方案24

i：NaH，DMSO；ii：Pd/C，H2，EtOH；iii：iBuOCOCl，二异丙基乙胺，CH2Cl2；然后 叠氮甲烷；iv：HBr，CH2Cl2；v：NaH，THF；vi：NaOH aq.MeOH，75°；然后HClaq.；vii：DBU，Mel， DMF；viii：二异丙基酰胺锂，THF，氯三甲基硅烷，-78°；然后R1-X；ix：分解 (例如脂肪酶)；然后以甲酯分离：DBU，Mel，DMF；x：UOHx1H2O，MeOH，H2O；xi：TFA， CH2Cl2；xii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A65和A67：这些类型的化合物可以按照方案25和26制备。

方案25

i：NaH，DMSO，BrCH(R1)COOMe；ii：LiOHx1H2O，MeOH，H2O；iii：多磷酸；iv：NaH， CCOOMe，THF；v：分解(例如脂肪酶)然后以甲酯分离DBU，Mel，DMF；vi： LiOHx1H2O，MeOH，H2O；vii：TFA，CH2Cl2；viii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

方案26

i：NaH，THF，CH2l2；ii：NaH，DMSO；iii：Bu4NFx10H2O，THF；iv：甲磺酰氯，Et3N， CH2Cl2；然后NaH.THF；v：NaOHaq.，MeOH，75°；然后HClaq.；vi：DBU，Mei，DMF；vii： 六甲基二硅氮化锂，THF，氯三甲基硅烷-78°；然后R1-X；viii：Pd/C，H2，EtOH；ix：NaH， THF，R14-X；x：分解(例如脂肪酶)然后以甲酯分离DBU，Mel，DMF；xi： LiOHx1H2O，MeOH，H2O；xii：TFA，CH2Cl2；xiii：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

A66：参见G.L.Grunewald，L.H.Dahanukar，J.Heterocycl. Chem.1994，31，1609-1618(R1＝H；R8＝H，8-NO2；C(1)＝O)。

A68：参见Griesbeck，H.Mauder，I.Müiller，Chem.Ber.1992， 11，2467-2476；(R1＝R8＝H；C(1)＝O)。

A69：R.Kreher，W.Gerhardt，Liebigs Ann.Chem.1981， 240-247(R1＝R8＝H)。

正如上面列举的，结构单元A70属于开链α-取代的α-氨基酸的类 型，A71和A72属于相应的β-氨基酸类似物的类型，A73-A104属于A70 的环状类似物的类型。

A70和A73-A104类型的结构单元已通过几种不同的常规方法合 成：通过用亚胺[2+2]环加成酮(I.Ojima，H.J.C.Chen，X.Quin， Terahedron Lett.1988，44，5307-5318)；通过不对称羟醛反应(Y. Ito，M.Sawamura，E.Shirakawa，K.Hayashikazi，T.Hayashi， Tetrahedron Lett.1988，29，235-238)；通过噁唑烷二酮法(J.S. Amato，L.M.We instock，S.Karady，US 4508921 A；M.Gander-Coquoz， D.Seebach，Helv.Chim.Acta 1988，71，224-236；A.K.Beck，D. Seebach，Chimia 1988，42，142-144；D.Seebach，J.D.Aebi，M. Gander-Coquoz，R.Naef，Helv.Chim.Acta 1987，70，1194-1216； D.Seebach，A.Fadel，Helv. Chim.Acta 1995，68，1243-1250； J.D.Aebi，D.Seebach，Helv.Dhim.Acta 1985，68，1507-1518； A.Fadel，J.Salaun，Tetrahedron Lett.1987，28，2243-2246)； 通过Schmidt-重排α，α-二取代的α-酮酯(G.I.Georg，X.Guan，J. Kant，Tetrahedron Lett.1988，29，403-406)；经手性Ni(II)-衍 生的席夫碱不对称合成(Y.N.Belokon，V.I.Bakhmutov，N.I. Chernoglazova，K.A.Kochetov，S.V.Vitt，N.S.Garbalinskaya， V.M.Belikov，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1988，305-312； M.Kolb，J.Barth，Liebigs Ann.Chem.1983，1668-1688)；通过 双-内酰亚胺醚合成(U.Sch_llkopf，R.Hinrichs，R.Lonsky，Angew. Chem.1987，99，137-138)；通过微生物分解(K.Sakashita，I. Watanabe，JP 62/253397A2)和通过乙内酰脲法并结合用得自L-苯丙 氨酸酰胺的手性辅剂分解外消旋氨基酸(D.Obrecht，C.Spiegler， P.Sch_nholzer，K.Müller，H.Heimgartner，F.Stierli，Helv. Chim.Acta 1992，75，1666-1696；D.Obrecht，U.Bohdal，J.Daly， C.Lehmann，P.Sch_nholzer，K.Müller，Tetrahedron 1995，51， 10883-10900；D.Obrecht，C.Lehmann，C.Ruffieux，P.Sch_nholzer， K.Müller，Helv.Chim.Acta 1995，78，1567-1587；D.Obrecht， U.Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P. Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580； D.Obrecht，H.Karajiannis，C.Lehmann，P.Sch_nholzer，C. Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，703-714；D.Obrecht，M. Altorfer，C.Lehmann，P.Sch_nholzer，K.Müller，J.Org.Chem. 1996，61，4080-4086；D.Obrecht，C.Abrecht，M.Altorfer，U. Bohdal，A.Grieder，P.Pfyffer，K.Müller，Helv.Chim.Acta 1996， 79，1315-1337)。后一方法在以纯态制备A70类(参见方案27)和 A73-A104类(参见方案28)的结构单元的对映异构体时特别有用。

方案27

i：KCN，(NH4)2CO3，EtOH/H2O；ii：Ba(OH)2，H2O；iii：aq.NaOH，PhCOCl，二噁烷；然后DCC， CH2Cl2；iv：NaH，DMF，R18-X或R19-X；v：L-苯丙氨酸环己胺，N-甲基吡咯烷酮 70°；vi：CH3SO3H，MeOH，80°；vii：6N HCl水溶液二噁烷100°；viii：Me3SiCl，DlEA，CH2Cl2；然后 FmocCl

方案27中描述的方法在于用乙醇/水的混合物中的KCN、(NH4)2CO3处理合适的酮126(E.Ware，J.Chem.Res.1950，46，403；L.H. Goodson，I.L.Honigberg，J.J.Lehmann，W.H.Burton，J.Org. Chem.1960，25，1920；S.N.Rastogi，J.S.Bindra，N.Anand， Ind.J.Cgem.1971，1175)，得到相应的乙内酰胺127，它用Ba(OH)2的水在120-140°下水解(R.Sarges，R.C.Schur，J.L.Bellet ire， M.J.Paterson，J Med. Chem.1988，30，230)得到高产率的128。 进行肖顿-鲍曼酰化反应(Houben-Wey，’Methoden der Organischen Chemie’，Volume XI/2，Stickstoff-Verbindungen II und III’， Georg Tieme Verlag，Stuttgart，pp 339)，接着用N，N’-二环己基 碳二亚胺环化得到二氢噁唑酮129(D.Obrecht，U.Bohdal，C. Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P.Sch_nholzer，C. Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580；D.Obrecht，C. Spiegler，P.Sch_nholzer，K.Müller，H.Heimgartner，F.Stierli， Helv.Chim.Acta 1992，75，1666-1696)。或者，二氢噁唑酮129 也可以由氨基酸130和131开始制备，经肖顿-鲍曼酰化反应并用 N，N’-二环己基碳二亚胺环化得到二氢噁唑酮132和133并经烷基化得 到129(D.Obrecht，U.Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann， R.Ruffieux，P.Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995， 78，563-580；D.Obrecht，C.Spiegler，P.Sch_nholzer，K.Müller， H.Heimgartner，F.Stierli，Helv.Chim.Acta 1992，75， 1666-1696)(参见方案1)。用L-苯丙氨酸环己酰胺处理129(D. Obrecht，U.Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux， P.Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580) 得到非对映肽134和135，它们能够通过瞬间色谱 (flash-chromatography)或结晶合适地分离。在80℃下用甲醇中的甲 磺酸处理134和135得到酯136a和136b，将它们转化成相应的被 Fmoc-保护的最终结构单元137a和137b。

116

方案28

i：KCN，(NH4)2CO3，EtOH/H2O；ii：Ba(OH)2，H2O：iii：aq.NaOH，PhCOCl，二噁烷 然后DCC， CH2Cl2；iv：L-苯丙酸环己酰胺 N-甲基吡咯烷酮，70°；v：CH3SO3H，MeOH， 80°；vi：6N HClaq.，二噁烷100°；vii：Me3SiCl，DIEA，CH2Cl2；FmocCl

按照方案28中所述的常规方法(D.Obrecht，U.Bohdal，C. Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P.Sch_nholzer，C. Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580；D.Obrecht，C. Spiegler，P.Sch_nholzer，K.Müller，H.Heimgartner，F.Stierli， Helv.Chim.Acta 1992，75，1666-1696)，A73-A104可以由相应的 酮138开始制备，形成乙内酰胺(139)(E.Ware，J.Chem.Res.1950， 46，403；L.H.Goodson，I.L.Honigberg，J.J.Lehmann，W.H. Burton，J.Org.Chem.1960，25，1920；S.N.Rastogi，J.S.Bindra， N.Anand，Ind.J.Chem.1971，1175；D.Obrecht，U.Bohdal，C. Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P.Sch_nholzer，C. Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580)和皂化(Ba(OH)2) 得到外消旋氨基酸140，它经肖顿-鲍曼-酰化并与N，N‘-二环己基碳二 亚胺环化得到二氢噁唑酮141。与L-苯丙氨酸环己酰胺反应(D. Obrecht，U.Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux， P.Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580) 得到非对映肽142和143，它们通过瞬间色谱或结晶分离。在80℃下 用甲醇中的甲磺酸处理142和143得到酯144a和144b，将它们转化 成相应的合适被保护的氨基酸前体145a和145b，准备肽合成。

A71：这类氨基酸结构单元(参见式147)可以由相应的二取代的丁 二酸酯146通过方案29中所示的Curtius-重排制得。

方案29

i：二苯基磷酸叠氮，甲苯，80°；然后苄醇

A71：参见D.Seebach，S.Abele.T.Sifferlen，M.Haenggi， S.Gruner，P.Seiler，Helv.Chim.Acta 1998，81，2218-2243(R18 和R19 form：-(CH2)2-；-(CH2)3-；-(CH2)4-；-(CH2)5-；R20＝H)；L. Ducrie，S.Reinelt，P.Seiler，F.Diederich，D.R.Bolin，R. M.Campbell，G.L.Olson，Helv.Chim.Acta 1999，82，2432-2447； C.N.C.Drey，R.J.Ridge，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1981， 2468-2471；U.P.Dhokte，V.V.Khau，D.R.Hutchinson，M.J. Martinelli，Tetrahedron Lett.1998，39，8771-8774(R18＝R19＝Me； R20＝H)；D.L.Varie，D.A.Hay，S.L.Andis，T.H.Corbett，Bioorg. Med.Chem.Lett.1999，9，369-374(R18＝R19＝Et)；Testa，J.Org. Chem.1959，24，1928-1936(R18＝Et；R19＝Ph)；M.Haddad，C. Wakselman，J.Fluorine Chem.1995，73，57-60(R18＝Me；R19＝CF3； R20＝H)；T.Shono，K.Tsubata，N.Okinaga，J.Org.Chem.1984， 49，1056-1059(R18＝R19＝R20＝Me)；K.Ikeda，Y.Terao，M.Sekiya， Chem.Pharm.Bull.1981，29，1747-1749(R18和R19 form：-(CH2)5-； R20＝Me)。

A72类的氨基酸结构单元可以按照方案30通过Arndt-Eistert C1-同系化反应A70类的化合物合适地制得。

方案30

i：iBuOCOCl，二异丙基乙胺，CH2Cl2；然后叠氮甲烷，

A72：参见Y.V.Zeifman，J.Gen.Chem.USSR(Engl.Trans.) 1967，37，2355-2363(R18＝R19＝CF3)；W.R.Schoen，J.M.Pisano， K.Pendergast，M.J.Wyvratt，M.H.Fisher，J.Med.Chem.1994， 37，897-906；S.Thaisrivongs，D.T.Pals，D.W.DuCharme，S. Turner，G.L.DeGraaf，J.Med.Chem.1991，34，655-642；T.K. Hansen，H.Thoegersen，B.S.Hansen，Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997，7，2951-2954；R.J.DeVita，R.Bochis，A.J.Frontier， A.Kotliar，M.H.Fisher，J.Med.Chem.1998，41，1716-1728； D.Seebach，P.E.Ciceri，M.Overhand，B.Jaun，D.Rigo，Helv. Chim.Acta 1996，79，2043-2066；R.P.Nargund，K.H.Barakat， K.Cheng，W.Chan，B.R.Butler，A.A.Patchett，Bioorg.Med. Chem.Lett.1996，6，1265-1270(R18＝R19＝Me)；E.Altmann，K.Nebel， M.Mutter，Helv.Chim.Acta 1991，74，800-806(R18＝Me； R19＝COOMe)。

A73：这类化合物可以按照如下文献所述的方法制得：C.Mapelli， G.Tarocy，F.Schwitzer，C.H.Stammer，J.Org.Chem.1989，54， 145-149(R21＝4-OHC6H4)；F.Elrod，E.M.Holt，C.Mapelli，C.H. Stammer，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1988，252-253(R21＝ CH2COOMe)；R.E.Mitchell，M.C.Pirrung，G.M.McGeehan， Phytochemistry 1987，26，2695(R21＝CH2OH)，J.Bland，A. Batolussi，C.H.Stammer，J.Org.Chem.1988，53，992-995(R21＝ CH2NH2)。A73的其它衍生物已被下面的文献描述：T.Wakamiya，Y. Oda，H.Fujita，T.Shiba，Tetrahedron Lett.1986，27. 2143-2134；U.Sch_llkopf，B.Hupfeld，R.Gull，Angew.Chem. 1986，98，755-756；J.E.Baldwin，R.M.Adlington，B.J. Rawlings，Tetrahedron Lett. 1985，26，481-484；D.Kalvin，K. Ramalinggam，R.Woodard，Synth.Comm.1985，15，267-272和L. M.Izquierdo，I.Arenal，M.Bernabe，E.Alvarez，Tetrahedron Lett.1985，41，215-220。

A74：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的环 丁酮开始制备。

A75和A76：这类化合物可以使用以下方法制备：P.Hughes，J. Clardy，J.Org.Chem.1988，53，4793-4796；E.A.Bell，M.Y. Qureshi，R.J.Pryce，D.H.Janzen，P.Lemke，J.Clardy，J.Am. Chem.Soc.1980，102，1409；Y.Gaoni，Tetrahedron Lett.1988， 29，1591-1594；R.D.Allan，J.R.Haurahan，T.W.Hambley，G. A.R.Johnston，K.N.Mewett，A.D.Mitrovic，J.Med.Chem.1990， 33，2905-2915(R23＝COOH)；G.W.Fleet，J.A.Seijas，M.Vasquez Tato，Tetrahedron 1988，44，2077-2080(R23＝CH2OH)。

A77：这类化合物可以按照J.H.Burckhalter，G.Schmied，J. Pharm.Sci.1966，55，443-445(R23＝芳基)制备。

A78：这类化合物可以按照J.C.Watkins，P.Kroosgard-Larsen， T.Honoré，TIPS 1990，11，25-33；F.Trigalo，D.Brisson，R. Azerad，Tetrahedron Lett.1988，29，6109(R24＝COOH)制备。

A79：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的吡 咯烷-3-酮开始制备。

A80-A82：这类化合物可以按照D.M.Walker，E.W.Logusch， Tetrahedron Lett.1989，30，1181-1184；Y.Morimoto，K.Achiwa， Chem.Pharm.Bull.1989，35，3845-3849；J.Yosh imura，S.Kondo， M.Ihara，H.Hashimoto，Carbohydrate Res.1982，99，129-142 制备。

A83：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的吡 唑啉-4-酮开始制备。

A84：这类化合物可以按照R.M.Pinder，B.H.Butcher，D.H. Buxton，D.J.Howells，J.Med.Chem.1971，14，892-893；D. Obrecht，U.Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux， P.Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580 制备。

A85：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的 1，2-二氢化茚-1，3-二酮开始制备。

A86：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的 1，2-二氢化茚-2-酮开始制备。

A87：这类化合物及其类似物可以按照C.Cativiela，M.D.Diaz de Villegas，A.Avenoza，J.M.Peregrina，Tetrahedron 1993，47， 10987-10996；C.Cativiela，P.Lopez，J.A.Mayoral，Tetrahedron Assymmetry 1990，1，379；C.Cativiela，J.A.Mayoral，A.Avenoza， M.Gonzalez，M.A.Rey，Synthesis 1990，1114制备。

A87和A88：这类化合物可以按照L.Munday，J.Chem.Soc.1961， 4372；J.Ansell，D.Morgan，H.C.Price，Tetrahedron Lett.1978， 47，4615-4616制备。

A89：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的哌 啶-3-酮开始制备。

A90：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的四 氢噻喃-3-酮开始制备。

A91：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的四 氢吡喃-3-酮开始制备。

A92：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的哌 啶-2，5-二酮开始制备。

A93：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的环 己酮开始制备。

A94：这类化合物可以按照 J.Org.Chem.1990，55，4208制备。

A95：这类化合物可以按照N.J.Lewis，R.L.Inloes，J.Hes， R.H.Matthews，G.Milo，J.Med.Chem.1978，21，1070-1073 制备。

A96：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的四 氢吡喃-4-酮开始制备。

A97：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的哌 啶-2，4-二酮开始制备。

A98：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的1- 四氢萘酮开始制备(D.Obrecht，C.Spiegler，P.Sch_nholzer，K. Müller，H.Heimgartner，F.Stierli，Helv.Chim.Acta 1992，75， 1666-1696)。

A99：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的四 氢萘-1，4-二酮一-二乙基乙缩醛开始制备。

A100：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的四 氢喹啉-4-酮开始制备。

A101：这类化合物可以按照方案28中所述的常规方法由相应的四 氢喹啉-2，4-二酮开始制备。

A102：这类化合物可以按照如下文献制备：K.Ishizumi，N. Ohashi，N.Tanno，J.Org.Chem.1987，52，4477-4485；D.Obrecht， U.Bohdal，C.Broger，D.Bur，C.Lehmann，R.Ruffieux，P. Sch_nholzer，C.Spiegler，Helv.Chim.Acta 1995，78，563-580； D.Obrecht，C.Spiegler，P.Sch_nholzer，K.Müller，H. Heimgartner，F.Stierli，Helv.Chim.Acta 1992，75，1666-1696； D.R.Haines，R.W.Fuller，S.Ahmad，D.T.Vistica，V.E.Marquez， J.Med.Chem.1987，30，542-547；T.Decks，P.A.Crooks，R.D. Waigh，J.Pharm.Sci 1984，73，457-460；I.A.Blair，L.N.Mander， Austr.J.Chem.1979，32，1055-1065。

关于(b)-(p)类的结构单元的概述是：S.Hanessian，G. McNaughton-Smith，H.-G.Lombart，W.D.Lubell，Tetrahedron 1997， 38，12789-12854；D.Obrecht，M.Altorfer，J.A.Robinson， ″Novel Peptide Mimetic Building Blocks和Strategies for Efficient Lead Finding″，Adv.Med.Chem.1999，Vol.4，1-68

(b1)类的模板可以按照方案31和32制备。

方案31

i：用脱氢试剂，例如在甲醇中的亚硫酰氯在高温下，最好在回 流下处理150。

ii：Boc的引入，例如使用在合适溶剂如二氯甲烷中的二碳酸二- 叔丁基酯和三乙胺；任何其它的合适的N-保护基团(未在方案31中 示出)可以类似方式引入。

iii：所形成的产物与邻苯二甲酰亚胺、叠氮二甲酸二乙酯和三 苯基膦在标准Mitsunobu条件下反应(Mitsunobu，O.；Wada，M.；Sano， T.J.J.Am.Chem.Soc.1972，94，672)，适宜地生成151。

iv：用二氯甲烷中的三氟乙酸处理151。

v：152在标准肽偶联条件下，在DMF中，使用试剂如HBTU和1- 羟基苯并三唑(HOBt)，使用碱如二异丙基乙胺，与Cbz-Asp(tBu)OH 进行偶联，生成153。

vi：方便地通过使用H2和催化剂如Pd/C，在溶剂如乙醇、DMF和 乙酸乙酯中进行氢化，去除Cbz-基团。

vii：合适地通过用肼在合适溶剂如乙醇中，在高温下，最好在约 80℃下处理，并用CH2Cl2中的三氟乙酸分裂所形成的产物，从所得产 物中分裂出邻苯二甲酰亚胺基团。

viii：所形成的氨基酸合适地在合适溶剂或溶剂混合物如二噁 烷和水、或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲 氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺进行保护，生成154，如 Bisang，C.；Weber，C.；Robinson，J.A.Helv.Chim.Acta 1996， 79，1825-1842所述。

方案32

i：用在合适溶剂如甲醇中的脱氢试剂如亚硫酰氯，在高温下， 最好在回流下处理150。

ii：所得氨基酸酯在用于引入Cbz-基团的标准条件下，例如使用 合适溶剂如二氯甲烷中的苄氧基羰基氯和三乙胺进行N-保护。

iii：这种Cbz-保护的氨基酸甲酯用三甲基甲硅烷基氯和碱如 三乙胺在溶剂如四氢呋喃中处理，冷却，最好至约-78℃，接着与强碱 如二异丙基氨基锂或六甲基二甲硅烷基叠氮化锂和溴乙酸叔丁基酯反 应，得到155，一种非对映异构体的混合物，如描述于Bisang，C.； Jiang，L.；Freund，E.；Emery，F.；Bauch，C.；Matile，H，；Pluschke， G.；Robinson，J.A.J.Am.Chem.Soc.1998，120，7439-7449； Emery，F.；Bi sang，C.；Favre，M.；Jiang，L.；Robinson，J.A. J.Chem.Soc.Chem.Commun.1996，2155-2156。

iv：将155与邻苯二甲酰亚胺、叠氮二甲酸二乙酯和三苯基膦在 标准Mitsunobu条件下反应(Mitsunobu，O.；Wada，M.；Sano，T.J. J.Am.Chem.Soc.1972，94，672)。

v：所得产物使用H2和适宜的催化剂如Pd/C，在溶剂如乙酸乙酯、 DMF或乙醇中进行氢化；接着进行非对映异构体的分离，并得到156。

vi：将156与Fmoc-Asp(烯丙基)OH在标准肽偶联条件下，使用试 剂如HATU、HOAt和碱如二异丙基乙胺，在适宜试剂如DMF中偶联。

vii：环化，最好使用在DMF中的DBU进行环化，得到157。

viii：邻苯二甲酰亚胺基团，合适地通过肼解，例如用合适溶剂 如DMF中的甲基肼处理，而从所得产物中分裂出来。

ix：所形成的产物合适地在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷 和水、或二氯甲烷中使用碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧 基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺进行保护，得到158。

x：使用如钯(O)作为催化剂将烯丙基酯基团去除，得到159。

(b2)类的模板可以按照方案33制备。

方案33

i：160(可由维生素C获得，例如描述于Hubschwerlen，C. (Synthesis 1986，962)用邻苯二甲酰亚胺、叠氮二甲酸二乙酯和三苯 基膦在标准Mi tsunobu条件下(Mitsunobu，O.；Wada，M.；Sano，T. J. J.Am.Chem.Soc.1972，94，672)处理。

ii：邻苯二甲酰亚胺基团，合适地通过肼解，例如用在适宜溶剂 如DMF中的甲基肼处理，而从产物中分裂出来。

iii：用苯甲酰基化试剂如苯甲酸酐或苯甲酰氯和碱如三乙胺 或4-二甲基氨基吡啶在适宜溶剂如二氯甲烷或DMF中处理将氨基保 护。

iv：例如用K2S2O8和Na2HPO4在乙腈水溶液中于高温，例如在约80 ℃下去除2，4-二甲氧基苄基基团。

v：使用例如二-叔丁基氧基羰基二碳酸酯、三乙胺和催化量的 4-二甲基氨基吡啶在适宜溶剂如二氯甲烷中引入叔丁氧基羰基。

vi：在四氢呋喃中与含水碳酸钠反应，接着进行酸化。

vii：合适地用重氮甲烷在适宜溶剂如二乙醚中对羧酸基团进行酯 化，得到161。

viii合适地通过使用H2在有催化剂如Pd/C的情况下，在溶剂如 DMF中进行氢化，去除Cbz-基团，得到161，例如描述于Pfeifer，M.； Robinson，J.A.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1998，1977。

ix：161在标准肽偶联条件下与Cbz-Asp(tBu)OH在DMF中用试剂 如HBTU和1-羟基苯并三唑，使用碱如二异丙基乙胺进行偶联，得到 162，例如描述于Pfeifer，M.；Robinson，J.A.J.Chem.Soc.Chem. Commun.1998，1977。

x：例如通过使用H2和催化剂如Pd/C，在标准条件下进行氢化， 去除Cbz-基团，得到163，例如描述于Pfeifer，M.；Robinson，J.A. J.Chem.Soc.Chem.Commun.1998，1977。

xi：合适地使用在二氯甲烷中的三氟乙酸或在二噁烷中的4N盐 酸，分裂出叔丁基酯和叔丁基氧基羰基基团。

xii：在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷和水、或二氯甲烷中使用 碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基 羰基琥珀酰亚胺将所形成的中间体游离氨基酸合适地进行保护，得到 164，例如描述于Pfeifer，M.；Robinson，J.A.J.Chem.Soc.Chem. Commun.1998，1977。

(c1)类的模板可以按照方案34-37制备。

方案34

i：166可以由165按照P.Waldmeier，“Solid-supported synthesis of highly substituted xanthene-derived templates for the synthesis of β-turn stabilized cyclic peptide libraries”， PhD-thesis，University of Zurich，1996合成。为了分裂出邻苯二 甲酰亚胺基团，将166合适地进行肼解，例如通过在适宜溶剂如乙醇 中于高温，例如在约80℃下用水合肼进行处理。

ii：将中间体氨基腈合适地在碱性条件下，例如在适宜溶剂如乙 醇中，于高温，最好在回流下用含水氢氧化钠进行皂化，得到167。

iii：在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷和水、或二氯甲烷中使 用碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧 基羰基琥珀酰亚胺将所形成的中间体游离氨基酸合适地进行保护，得 到168，例如描述于P.Waldmeier，“Solid-supported synthesis of highly substituted xanthene-derived templates for the synthesis of β-turn stabilized cyclic peptide libraries”， PhD-thesis，University of Zurich，1996。

iv：优选用溴在乙酸和二氯甲烷中将167区域选择地溴化。以类 似方式用在乙酸中的HNO3处理可以引入R37＝NO2，用在H2SO4中的羟 甲基邻苯二甲酰亚胺处理可以引入R37＝CH2-NPht。

v：在合适溶剂如二噁烷中，在有碱如含水氢氧化钠的情况下用 试剂如苄氧基羰基氯或琥珀酰亚胺将氨基合适地进行Cbz-保护。

vi：优选用DBU和甲基碘于DMF中将羧酸基团酯化，得到169。

vii：合适地通过钯(O)-催化的Stille-(Stille，J.K.Angew. Chem.1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.； Suzuki，A.J.Org.Chem.1993，58，2201)，引入低级烷基、取代 的低级烷基和芳基取代基(R37)。可以使用已知的对芳基溴的任何其它 官能化引入取代基R37。

viii：例如在适宜溶剂如乙醇、DMF和乙酸乙酯中使用H2和催化 剂如Pd/C进行氢化，去除该Cbz-基团。

ix：合适地在酸性条件下，例如用25％含水氢溴酸在适宜溶剂如 二噁烷中于高温，优选在约100℃下对酯基进行水解。

x：在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷和水、或二氯甲烷中使用碱 如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基羰基 琥珀酰亚胺将所形成的中间体游离氨基酸合适地进行保护，得到170。

方案35

i：优选用过量溴在乙酸和二氯甲烷中对171进行双邻位溴化。 以相似方式用在乙酸中的HNO3处理可以引入R37＝R38＝NO2，用在H2SO4中的羟甲基邻苯二甲酰亚胺处理可以引入R37＝R38＝CH2-NPht。

ii：在有碱如含水氢氧化钠的情况下用试剂如苄氧基羰基氯或琥 珀酰亚胺，在适宜溶剂如二噁烷中对氨基进行保护，合适地被Cbz-保 护。

iii：优选用DBU和甲基碘在DMF中对羧酸基团进行酯化，得到 172。

iv：例如通过钯(O)-催化的Stille-(Stille，J.K.Angew. Chem.1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.； Suzuki，A.J.Org.Chem.1993，58，2201)，引入低级烷基、取代 的低级烷基和芳基取代基(R37＝R38)。可以使用已知的对芳基溴的任何 其它官能化引入取代基R37和R38。

v：例如通过在适宜溶剂如乙醇、DMF或乙酸乙酯中使用H2和催 化剂如Pd/C进行氢化，去除173的Cbz-基团。

vi：合适地在酸性条件下，例如用25％含水氢溴酸在适宜溶剂如 二噁烷中于高温，优选在约100℃下对酯基进行水解。

vii：在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷和水、或二氯甲烷中使用 碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基 羰基琥珀酰亚胺将所形成的中间体游离氨基酸合适地进行保护，得到 174。

方案36

i：优选通过用过量的三溴化硼于适宜溶剂如二氯甲烷中处理， 分裂出166的甲氧基。

ii：在酸性条件，优选用25％含水盐酸，在适宜溶剂如二噁烷中 于高温，优选在约100℃下对氰基进行水解。

iii：所得酸用脱水试剂如亚硫酰氯于适宜溶剂如二噁烷中进 行处理，得到175。

iv：在有碱如2，6-二-叔丁基-吡啶的情况下于适宜溶剂如二氯 甲烷中用适宜的三氟化试剂(triflating reagent)，优选三氟甲磺酸 处理175。

v：合适地在适宜溶剂如甲醇中加热该中间体。

vi：通过烷基化，引入低级烷基或芳基-低级烷基(R35)，得到 177。可以使用已知的对苯酚基团的任何其它官能化引入取代基R35。

vii：合适地通过钯(O)-催化的Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura， N.；Suzuki，A.J.Org.Chem.1993，58，2201)，引入低级烷基或 芳基(R36)，得到178。可以使用已知的对芳基溴的任何其它官能化引 入取代基R36。

viii：在酸性条件下，合适地用25％含水氢溴酸于适宜溶剂如二噁 烷中在高温，例如约i00℃下对酯基进行水解。

ix：合适地通过例如用水合肼于适宜溶剂如乙醇中肼解进行邻苯 二甲酰亚胺基团的分裂。

x：在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷和水、或二氯甲烷中使用 碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基 羰基琥珀酰亚胺将所形成的中间体游离氨基酸合适地保护，得到179。

方案37

i：使用试剂如溴，于乙酸和二氯甲烷的混合物中，在约0℃至 约室温的温度下将175溴化。

ii：使用适宜的酰基化试剂如苯甲酰氯或苯甲酸酐、碱如吡啶或 三乙胺和适宜溶剂如二氯甲烷进行羟基的苯甲酰基化，得到180。

iii：用甲醇和催化量的酸性催化剂如樟脑磺酸在加热下处理 180。

iv：使用碱如氢化钠或叔丁醇钾于溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙 烷或DMF下通过烷基化引入低级烷基或芳基-低级烷基(R35)，得到181。

v：例如通过钯(O)-催化的Stille-(Stille，J.K.Angew. Chem.1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.； Suzuki，A.J.Org.Chem.1993，58，2201)，引入低级烷基、取代 的低级烷基和芳基取代基(R38)。可以使用已知的对芳基溴的任何其它 官能化引入取代基R38。

vi：为了分裂苄氧基，将该中间体合适地用吸附在氧化铝上的氰 化钠和甲醇加热。

vii：在有碱如2，6-二-叔丁基-吡啶的情况下于适宜溶剂如二氯甲 烷中用合适三氟化试剂，优选三氟甲磺酸酐进行处理。

viii：例如通过钯(O)-催化的Stille-(Stille，J.K.Angew. Chem.1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mi jaura，N.； Suzuki，A.J.Org.Chem.1993，58，2201)，引入低级烷基和芳基 取代基(R36)，得到182。可以使用已知的对芳基溴的任何其它官能化 引入取代基R36。

ix：在标准条件，例如使用溴，于乙酸和二氯甲烷中，在约0℃ 至约室温的温度下进行溴化。

x：例如通过钯(O)-催化的Sti lle-(Stille，J.K.Angew. Chem.1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.； Suzuki，A.J.Org.Chem.1993，58，2201)，引入低级烷基、取代 的低级烷基和芳基取代基(R37)，得到184。可以使用已知的对芳基溴 的任何其它官能化引入取代基R37。

xi：在酸性条件，合适地使用25％含水氢溴酸，在适宜溶剂如二 噁烷中于高温，例如在约100℃下对酯基进行水解。

xii：例如合适地用水合肼于适宜溶剂如乙醇中肼解分裂该邻苯二 甲酰亚胺基团。

xiii：在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷和水、或二氯甲烷中使 用碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧 基羰基琥珀酰亚胺合适地将所形成的中间体游离氨基酸保护，得到 185。

(c2)类的模板可以如方案38和39所示制备。

方案38

i：制备3，7-二甲氧基吩噻嗪186，然后按照Müller，K.； Obrecht，D.；Knierzinger，A.；Spiegler，C.；Bannwarth，W.； Trzec iak，A.；Englert，G.；Labhardt，A.；Sch_nholzer，P. Perspectives in Medicinal Chemistry，Editor Testa，B.；Kyburz， E.；Fuhrer，W.；Giger，R.，Weinheim，New York，Basel， Cambridge：Verlag Helvetica Chimica Acta，1993，513-531； Bannwarth，W.；Gerber，F.；Grieder，A.；Knierzinger，A.； Müller，K.；Obrecht.D.；Trzeciak，A.Can.Pat.Appl. CA2101599(131页)转化成187。合适地通过在适宜溶剂如乙醇、DMF 或乙酸乙酯中用H2和催化剂如Pd/C从187中分裂出苄基。

ii：在有相转移催化剂如TDA-I的情况下使用适宜的烷基化试剂 (R43-X’；X’＝OTf，Br，I)和强碱如液氨中的氨基钠或在四氢呋喃、二 噁烷或DMF中的氢化钠，通过烷基化引入低级烷基(R43)。以类似方式 可以引入取代的低级烷基(R43)；这样，例如通过用适当的2-卤代乙酸 和相应的3-卤代丙酸衍生物进行处理可以引入R43＝CH2COOR55和 CH2CH2COOR55。可以使用已知的对二芳胺的任何其它官能化引入取代基 R43。

iii：在适宜溶剂如二氯甲烷中于约-20℃至约室温的温度下合 适地用过量的三溴化硼处理分裂出188的甲氧基基团。

iv：为了引入低级烷基、取代的低级烷基或芳基-低级烷基取代基 (R39和R40)，在有相转移催化剂如TDA-I的情况下以及有强碱如氢化钠 的情况下，在四氢呋喃、二噁烷或DMF中，该中间体双酚衍生物合适 地与式R39-和R40-X’(X’＝OTf，Br，I)的试剂反应。可以使用已知 的对苯酚基团的任何其它官能化引入取代基R39和R40。

v：188以及相应189中的氰基合适地在酸性条件下，例如用25％ 含水盐酸，于适宜溶剂如二噁烷中在高温，例如在约100℃下进行水 解。

vi：该中间体的邻苯二甲酰亚胺基团合适地通过肼解，例如在适 宜溶剂如乙醇中使用水合肼而分裂。

vii：在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷和水、或二氯甲烷中使用 碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基 羰基琥珀酰亚胺将该游离氨基合适地进行保护，得到190和相应的 191。

方案39

i：188中的氰基合适地在酸性条件下，例如用25％含水盐酸，于 适宜溶剂如二噁烷中在高温，例如在约100℃下进行水解。

iii：该中间体的邻苯二甲酰亚胺基团合适地通过肼解，例如在适 宜溶剂如乙醇中使用水合肼而分裂，得到192。

iii：优选用过量溴在乙酸和二氯甲烷中对192进行双邻位溴化。 以相似方式用在乙酸中的HNO3处理可以引入R41＝R42＝NO2，用在H2SO4中的羟甲基邻苯二甲酰亚胺处理可以引入R4＝R42＝CH2-NPht。可以使 用通过已知的亲电子芳族取代的任何其它官能化引入取代基R41和R42。

iv：在有碱如含水氢氧化钠的情况下用试剂如苄氧基羰基氯或琥珀 酰亚胺，在适宜溶剂如二噁烷中对氨基进行保护，合适地被Cbz-保护。

v：优选用DBU和甲基碘在DMF中对羧酸基团进行酯化，得到 193。

vi：优选用溴在乙酸和二氯甲烷中将192区域选择地溴化。以类 似方式用在乙酸中的HNO3处理可以引入R41＝NO2，用在H2SO4中的羟 甲基邻苯二甲酰亚胺处理可以引入R41＝CH2-NPht。可以使用通过已知 的亲电子芳族取代的任何其它官能化引入取代基R41。

vii：在合适溶剂如二噁烷中，在有碱如含水氢氧化钠的情况下用 试剂如苄氧基羰基氯或琥珀酰亚胺将氨基合适地进行Cbz-保护。

viii：优选用DBU和甲基碘于DMF中将羧酸基团酯化，得到194。

ix：合适地通过钯(O)-催化的Stille-(Stille，J.K.Angew. Chem.1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mijaura，N.； Suzuki，A.J.Org.Chem.1993，58，2201)，引入低级烷基、取代 的低级烷基和芳基取代基，就194而言是取代基(R41)，就193而言是 取代基(R41和R42)。可以使用已知的对芳基溴的任何其它官能化引入 取代基R41和R42。

x：例如在适宜溶剂如乙醇、DMF和乙酸乙酯中使用H2和催化剂如 Pd/C进行氢化，去除该Cbz-基团。

xi：合适地在酸性条件下，例如用25％含水盐酸在适宜溶剂如二 噁烷中于高温，优选在约100℃下对酯基进行水解。

xii：在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷和水、或二氯甲烷中使用 碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基 羰基琥珀酰亚胺将所形成的中间体游离氨基酸合适地进行保护，得到 195和196。

(c3)类的模板可以如方案40和41所示制备。

方案40

i：197可以由市售试卤灵制备并按照Miiller，K.；Obrecht， D.；Knierzinger，A.；Spiegler，C.；Bannwarth，W.；Trzeciak， A.；Englert，G.；Labhardt，A.；Sch_nholzer，P.Perspectives in Medicinal Chemistry，Editor Testa，B.；Kyburz，E.；Fuhrer， W.；Giger，R.，Weinheim，New York，Basel，Cambridge：Verlag Helvetica Chimica Acta，1993，513-531；Bannwarth，W.；Gerber， F.；Grieder，A.；Knierzinger，A.；Müller，K.；Obrecht.D.； Trzeciak，A.Can.Pat.Appl.CA2101599(131页)转化成198。为 了分裂出苄基，198适宜地氢化，例如在合适溶剂如乙醇、DMF或乙酸 乙酯中使用H2和催化剂如Pd/C。

ii：在有相转移催化剂如TDA-I的情况下使用强碱如液氨中的氨 基钠或在四氢呋喃、二噁烷或DMF中的氢化钠，通过用R43-X’(X’＝OTf， Br，I)烷基化引入低级烷基(R43)。以类似方式可以引入取代的低级烷 基(R43)；这样，例如通过用适当的2-卤代乙酸和相应的3-卤代丙酸衍 生物进行处理可以引入R43＝CH2COOR55和CH2CH2COOR55。可以使用已知 的二芳氨基的任何其它官能化引入取代基R43。

iii：在二氯甲烷中于约-20℃至约室温的温度下合适地用过量 的三溴化硼处理分裂出199的甲氧基基团。

iv：在有相转移催化剂如TDA-I的情况下以及有强碱如氢化钠的 情况下，在四氢呋喃、二噁烷或DMF中，该中间体双酚衍生物合适地 与式R39-和R40-X’(X’＝OTf，Br，I)反应。可以使用已知的对苯酚 基团的任何其它官能化引入取代基R39和R40。

v：199以及相应200中的氰基合适地在酸性条件下，例如用25％ 含水盐酸，于适宜溶剂如二噁烷中在高温，例如在约100℃下进行水 解。

vi：邻苯二甲酰亚胺基团合适地通过肼解，例如在适宜溶剂如乙 醇中使用水合肼而分裂。

vii：在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷和水、或二氯甲烷中使用 碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基 羰基琥珀酰亚胺将该游离氨基合适地进行保护，得到201和相应的 202。

方案41

i：199中的氰基合适地在酸性条件下，例如用25％含水盐酸，于 适宜溶剂如二噁烷中在高温，例如在约100℃下进行水解。

ii：该中间体的邻苯二甲酰亚胺基团合适地通过肼解，例如在适 宜溶剂如乙醇中使用水合肼而分裂，得到203。

iii：优选用过量溴在乙酸和二氯甲烷中对203进行双邻位溴 化。以相似方式用在乙酸中的HNO3处理可以引入R41＝R42＝NO2，用 在H2SO4中的羟甲基邻苯二甲酰亚胺处理可以引入R41＝R42＝CH2-NPht。 可以使用通过亲电子芳族取代的任何其它官能化引入取代基R41和R42。

iv：在有碱如含水氢氧化钠的情况下用试剂如苄氧基羰基氯或琥 珀酰亚胺，在适宜溶剂如二噁烷中对氨基进行保护，合适地被Cbz-保 护。

v：优选用DBU和甲基碘在DMF中对羧酸基团进行酯化，得到 204。

vi：优选用溴在乙酸和二氯甲烷中将203区域选择地溴化。以类 似方式用在乙酸中的HNO3处理可以引入R41＝NO2，用在H2SO4中的羟 甲基邻苯二甲酰亚胺处理可以引入R41＝CH2-NPht。

vii：在合适溶剂如二噁烷中，在有碱如含水氢氧化钠的情况下用 试剂如苄氧基羰基氯或琥珀酰亚胺将氨基合适地进行Cbz-保护。

viii：优选用DBU和甲基碘于DMF中将羧酸基团酯化，得到205。

ix：合适地通过钯(O)-催化的Stille-(Stille，J.K.Angew. Chem.1986，68，504)和Suzuki-偶联(Oh-e，T.；Mi jaura，N.； Suzuki，A.J.Org.Chem.1993，58，2201)，引入低级烷基、取代 的低级烷基和芳基取代基，就205而言是取代基(R41)，就204而言是 取代基(R41和R42)。可以使用已知的对芳基溴的任何其它官能化引入 取代基R41和R42。

x：例如在适宜溶剂如乙醇、DMF和乙酸乙酯中使用H2和催化剂如 Pd/C进行氢化，去除该Cbz-基团。

xi：合适地在酸性条件下，例如用25％含水盐酸在适宜溶剂如二 噁烷中于高温，优选在约100℃下对酯基进行水解。

xii：在适宜溶剂或溶剂混合物如二噁烷和水、或二氯甲烷中使用 碱如碳酸钠或三乙胺，用试剂如9-芴基甲氧基羰基氯或9-芴基甲氧基 羰基琥珀酰亚胺将所形成的中间体游离氨基酸合适地进行保护，得到 206和207。

模板(d)可以按照D.Obrecht，U.Bohdal，C.Lehmann，P. Sch_nholzer，K.Müller，Tetrahedron 1995，51，10883；D.Obrecht， C.Abrecht，M.Altorfer，U.Bohdal，A.Grieder，M.Kleber，P. Pfyffer，K.Miüller，Helv.Chim.Acta 1996，79，1315-1337制 备。

模板(e1)和(e2)：参见R.Mueller，L.Revesz，Tetrahedron Lett. 1994，35，4091；H.-G.Lubell，W.D.Lubell，J.Org.Chem.1996， 61，9437；L.Colombo，M.DiGiacomo，G.Papeo，O.Carugo，C. Scolastico，L.Manzoni，Tetrahedron Lett.1994，35，4031。

模板(e3)：参见S.Hanessian，B.Ronan，A.Laoui，Bioorg.Med. Chem.Lett.1994，4，1397。

模板(e4)：参见S.Hanessian，G.McNaughton-Smith，Bioorg. Med.Chem.Lett.1996，6，1567。

模板(f)：参见T.P.Curran，P.M.McEnay，Tetrahedron Lett. 1995，36，191-194。

模板(g)：参见D.Gramberg，C.Weber，R.Beeli，J.Inglis， C.Bruns，J.A.Robinson，Helv.Chem.Acta 1995，78，1588-1606； K.H.Kim，J.P.Dumas，J.P.Germanas，J.Org.Chem.1996，61， 3138-3144。

模板(h)：参见S.de Lombart，L.Blanchard，L.B.Stamford， D.M.Sperbeck，M.D.Grim，T.M.Jenson，H.R.Rodriguez， Tetrahedron Lett.1994，35，7513-7516。

模板(i1)：参见J.A.Robl，D.S.Karanewski，M.M.Asaad， Tetrahedron Lett.1995，5，773-758。

模板(i2)：参见T.P.Burkholder，T.-B.Le，E.L.Giroux，G. A.Flynn，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2， 579。

模板(i3)和(i4)：参见L.M.Simpkins，J.A.Robl，M.P. Cimarusti，D.E.Ryono，J.Stevenson，C.-Q.Sun，E.W.Petrillo， D.S.Karanewski，M.M.Asaad，J.E.Bird，T.R.Schaeffer，N. C.Trippodo，Abstracts of papers，210th Am.Chem.Soc Meeting， Chicago，I11，MEDI 064(1995)。

模板(k)：参见D.BenIshai，A.R.McMurray，Tetrahedron 1993， 49，6399。

模板(l)：参见E.G.von Roedern，H.Kessler，Angew.Chem. Int.Ed.Engl.1994，33，687-689。

模板(m)：参见R.Gonzalez-Muniz，M.J.Dominguez，M.T. Garcia-Lopez，Tetrahedron 1992，48，5191-5198。

模板(n)：参见F.Esser，A.Carpy，H.Briem，H.K_ppen，K.-H. Pook，Int.J.Pept.Res.1995，45，540-546。

模板(o)：参见N.De la Figuera，I.Alkorta，T.Garcia-Lopez， R.Herranz，R.Gonzalez-Muniz，Tetrahedron 1995，51，7841。

模板(p)：参见U.Slomcynska，D.K.Chalmers，F.Cornille， M.L.Smythe，D.D.Benson，K.D.Moeller，G.R.Marshall，J. Org.Chem.1996，61，1198-1204。

本发明的β-发夹肽模拟物可用于各种领域以抑制微生物和/或癌 细胞生长或杀死它们。

例如它们可用作物品如食品、化妆品、药品和其它含营养素的物 品的消毒剂或者用作防腐剂或者用于防止表面的微生物滋生[J.M. Schierholz，C.Fleck，J.Beuth，G.Pulverer，J.Antimicrob. Chemother.，2000，46，45-50]。本发明的β-发夹肽模拟物也可用于 治疗或预防植物和动物中与微生物感染有关的疾病。

为了用作消毒剂或防腐剂，这些β-发夹肽模拟物可以单一地，或 者以几种β-发夹肽模拟物或与其它抗微生物剂混合的混合物加入到所 需物质中。这些β-发夹肽模拟物本身可以给予或者可以适当剂型与本 领域公知的载体、稀释剂或赋形剂一起施加，方便地以适宜口服、局 部、透皮、注射、颊、经粘膜、肺或吸入给药的形式，如片剂、糖衣 丸、胶囊、溶液、液体、凝胶、膏药、霜、软膏、糖浆、浆液、悬液、 雾剂、雾化剂或栓剂。

当用于治疗或预防感染或与这些感染有关的疾病或癌症时，这些 β-发夹肽模拟物可以单一地给药，以几种β-发夹肽模拟物的混合物， 与其它抗微生物剂、抗生素或抗癌剂混合或者与其它药用活性剂混合 给药。这些β-发夹肽模拟物本身或以药用组合物给药。

含有本发明β-发夹肽模拟物和药用惰性载体的药用组合物可以通 过常规的混合、溶解、造粒、涂布制片、磨细、乳化、装胶囊、包埋 或冷冻干燥法制得。可以常规方式用一种或多种药用可接受的载体、 稀释剂、赋形剂或便于将该活性β-发夹肽模拟物加工成可以药用的制 剂的辅剂配制药用组合物。适宜的剂型取决于所选的给药方法。

就局部给药而言，本发明的β-发夹肽模拟物可以配制成溶液、凝 胶、软膏、霜、悬液等，这些都是本领域公知的。

全身性剂型包括设计通过注射给药的那些，例如皮下、静脉内、 肌内、鞘内或腹膜内注射，以及设计用于透皮、经粘膜、口或肺给药 的那些。

就注射而言，本发明的β-发夹肽模拟物可以适宜的溶液，优选以 生理上相容的缓冲液如Hink’s溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液 配制。该溶液可以含有配制剂如吸附、稳定和/或分散剂。或者，本发 明的β-发夹肽模拟物可以为粉状，与适宜的载体如无菌无热原的水混 合之后使用。

就经粘膜给药而言，将适宜透过屏障的渗透剂用于本领域已知的 剂型中。

就口服给药而言，这些化合物可以通过将本发明的活性β-发夹肽 模拟物与本领域公知的药用可接受的载体混合容易地配制。为了需治 疗的患者口服消化，这些载体使本发明的β-发夹肽模拟物能够配制成 片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬液等。就 口服剂型如粉剂、胶囊和片剂而言，适宜的赋形剂包括填充剂如糖， 例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；纤维素制品如玉米淀粉、小麦 淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；造粒剂； 和粘合剂。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯 烷酮、琼脂、或藻酸或其盐，例如藻酸盐。如果需要的话，固体剂量 形式可以使用标准工艺经糖包衣或肠包衣。

就口服液制剂如悬液、酏剂和溶液而言，适宜的载体、赋形剂或 稀释剂包括水、二醇、油、醇等。此外，可以加入风味剂、防腐剂、 着色剂等。

就颊给药而言，组合物可以按常规配制成片剂、锭剂等形式。

就经吸入给药而言，本发明的β-发夹肽模拟物可以气溶胶喷雾的 形式从加压包装或雾化器，用适宜的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三 氯氟甲烷、二氧化碳或另一适宜的气体方便地递送。在为加压气溶胶 的情况下，剂量单位可以通过提供一阀以释放计量的量来决定。例如 用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和药筒可以配制含有本发明的β-发夹 肽模拟物的粉末混合物和适宜的粉末基料如乳糖或淀粉。

这些化合物也可以与适宜的栓剂基料如可可脂或其它甘油酯一起 配制成直肠或阴道组合物如栓剂。

除了前面所述的剂型之外，本发明的β-发夹肽模拟物也可以配制 成贮藏制剂。这些长效剂型可以通过植入(例如皮下或肌内)或者通过 肌内注射给药。为了生产这些贮藏制剂，本发明的β-发夹肽模拟物可 以与适宜的聚合或疏水材料(例如以可接受的油中的乳液)或离子交换 树脂配制，或者作为不溶性盐配制。

此外，可以使用其它药用递送体系，例如本领域公知的脂质体和 乳剂。也可以使用某些有机溶剂如二甲亚砜。而且，本发明的β-发夹 肽模拟物可以使用缓释系统递送，例如含有该治疗剂的固体聚合物的 半渗透基质。各种缓释材料已确定并且为本领域技术人员公知。缓释 胶囊，根据其化学性质，可以释放化合物持续几周至100天以内。根 据其化学性质和治疗剂的生理稳定性，可以使用蛋白质稳定化的附加 方案。

由于本发明的β-发夹肽模拟物可以含有带电残基，因此它们可以 游离碱或者以药用可接受的盐包含在任何上述剂型中。药用可接受的 盐趋于比相应的游离碱形式更易溶于含水和其它质子溶剂中。

本发明的β-发夹肽模拟物，或其组合物，通常以有效地获得所需 目的的量使用。应理解的是所用量将取决于特定应用。

例如，为了用作消毒剂或防腐剂，将抗微生物有效量的本发明β- 发夹肽模拟物或其组合物施加或加入到要消毒或防腐的材料上。抗微 生物有效量意思是本发明β-发夹肽模拟物或组合物的量抑制靶标微生 物群生长或致死。尽管该抗微生物有效量将取决于特定应用，但是为 了用作消毒剂或防腐剂，本发明的β-发夹肽模拟物或其组合物，经常 以相对低的量加入或施加到待消毒或防腐的材料上。典型地，本发明 的β-发夹肽模拟物占消毒剂溶液或待防腐的材料的重量的小于约5％ 重量，优选小于1％重量，更优选小于0.1％重量。为了特定应用，本领 域普通技术人员能够决定特定的本发明β-发夹肽模拟物的抗微生物有 效量，而不需经过试验，例如使用实施例中提供的体外试验。

为了用于治疗或预防微生物感染或与感染有关的疾病和癌症，本 发明的β-发夹肽模拟物或其组合物，以治疗有效量给药或施加。治疗 有效量意思是症状改善、或者改善、治疗或预防微生物感染或与其有 关的疾病的有效量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围 内，特别考虑本文中提供的详细讨论。

当为消毒剂和防腐剂时，为了局部给药治疗或预防细菌、酵母菌、 真菌或其它感染，例如使用这些实施例中提供的体外试验可以确定治 疗有效剂量。可以在感染可见，或者甚至不可见的同时进行治疗。本 领域普通技术人员可以确定治疗局部感染的治疗有效量，而不用经过 试验。

为了全身性给药，治疗有效剂量可以最初由体外试验评价。例如， 可以动物模型配制剂量以获得一循环的β-发夹肽模拟物浓度范围，它 包括在细胞培养中测定的IC50(即，使细胞培养中50％致死的试验化合 物浓度)、在细胞培养中测定的MIC(即，使细胞培养100％致死的试验 化合物浓度)。这些信息可用于更精确地确定人的有用剂量。

最初剂量也可以由体内数据，例如动物模型，使用本领域公知的 工艺确定。本领域普通技术人员以动物数据为基础可以容易地使人的 给药最佳化。

作为抗微生物剂的施加剂量可以单个调整以提供足够保持治疗效 果的血浆水平的本发明β-发夹肽模拟物。通过注射的常规患者剂量范 围是约0.1-5mg/kg/day，优选约0.5-1mg/kg/day。治疗有效血浆水 平可以通过每天给予多剂量获得。

在为局部给药或选择性摄取的情况下，本发明的β-发夹肽模拟物 的有效局部浓度可能与血浆浓度不相关。本领域技术人员能够在不经 过试验的情况下使治疗有效局部剂量最佳化。

当然，β-发夹肽模拟物的给药量将取决于治疗的对象、该患者的 体重、疾病严重程度、给药方式和药剂师的判断。

尽管感染可以觉察或者甚至不能觉察，但是抗微生物治疗可以间 断地重复。这种治疗可以单独提供或者与其它药物如抗生素或其它抗 微生物剂混合提供。

通常，治疗有效剂量的本文所述的β-发夹肽模拟物将提供治疗效 果，不会带来大的毒性。

经常利用红血球溶血评价相关化合物如protegrin或 tachyplesin的毒性。值以100μg/ml的浓度时观察到的红血球的％- 溶解示出。对阳离子肽如protegrin和tachyplesin测定的典型值是 30-40％，对许多病原体的平均MIC-值是1-5μg/ml。通常，与上面提 到的对protegrin和tachyplesin的那些相比，在活性水平下，本发 明的β-发夹肽模拟物在0.5-10％，通常为1-5％时将出现溶血。由此优 选的化合物呈现低的MIC-值和在100μg/ml的浓度下观察到的低的红 细胞％-溶血。

本文中的本发明β-发夹肽模拟物的毒性可以通过标准药学步骤在 细胞培养或试验动物内测定，例如通过测定LD50(总数50％致死的剂量) 或LD100(所有100％致死的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗 指数。优选具有高治疗指数的化合物。由这些细胞培养试验和动物研 究获得的数据可用于配制用于人类无毒的剂量范围。本发明的β-发夹 肽模拟物的剂量优选在包括有效剂量且毒性很小或无毒的循环浓度范 围内。该剂量可以在一定范围内变化，这取决于所用的剂量形式和所 用的给药路径。精确剂型、给药路径和剂量可以由各个医师根据患者 的状况选择(参见，例如Fingl等1975，In：The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ch.1，p.1)。

以下实施例更详细地举例说明本发明，而无意于以任何方式限定 其范围。将以下缩写用于这些实施例：

HBTU：1-苯并三唑-1-基-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

(Knorr等Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)

HOBt：1-羟基苯并三唑

DIEA：二异丙基乙胺

HOAT：7-氮杂-1-羟基苯并三唑

HATU：O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷 酸盐Carpino等Tetrahedron Lett.1994，35，2279-2281)

实施例

1.肽合成

首先被保护的氨基酸残基的偶联

将0.5g 2-氯三苯甲基氯树脂(Barlos等Tetrahedron Lett. 1989，30，3943-3946)(0.83mMol/g，0.415mmol)装到一干燥烧瓶 中。该树脂悬浮于CH2Cl2(2.5ml)中并在室温下在恒定搅拌下溶胀。 树脂用在CH2Cl2(2.5ml)中的0.415mMol(1当量)首先适宜被保护 的氨基酸残基(参见下面)和284μl(4当量)二异丙基乙胺(DIEA) 处理，将该混合物在25℃下振荡15分钟，倒入预溶胀树脂中并在25 ℃下搅拌18小时。树脂颜色变成紫色且溶液保持微黄色。将树脂充分 洗涤(CH2Cl2/MeOH/DIEA：17/2/1；CH2Cl2、DMF；CH2Cl2；Et2O，各3 次)并真空干燥6小时。

载荷通常是0.6-0.7mMol/g。

制备以下预载荷的树脂：Fmoc-GlyO-氯三苯甲基树脂； Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂；Fmoc-Lys(Boc)O-氯三苯甲基树 脂。

1.1.步骤1

使用Syro-肽合成器(Multisyntech)用24-96个反应容器进行合 成。在每一容器中放置60mg(加载之前树脂的重量)上面的树脂。按 顺序进行以下反应周期：   步骤   试剂   时间   1   CH2Cl2，洗涤和溶胀(手工)   3×1分钟   2   DMF，洗涤和溶胀   1×5分钟   3   40％哌啶/DMF   1×5分钟   4   DMF，洗涤   5×2分钟   5   5当量Fmoc氨基酸/DMF+5当   量HBTU+5当量HOBt+5当量   DIEA   1×120分钟   6   DMF，洗涤   4×2分钟   7   CH2Cl2，洗涤(在合成结束时)   3×2分钟

重复步骤3-6加入各自氨基酸。

全部被保护的肽片段的分裂

在完成合成之后，树脂悬浮在1ml(0.39mMol)1％TFA的CH2Cl2(v/v)中持续3分钟，过滤并用1ml(1.17mMol，3当量)20％DIEA 的CH2Cl2(v/v)中和滤液。该步骤重复2次以保证分裂完成。滤液蒸 发至干燥并且产物全部去保护，通过反相-HPLC(柱C18)分析以监控线 性肽合成的效率。

线性肽的环化

将100mg全部被保护的线性肽溶解在DMF(9ml，浓度10mg/ml) 中。然后加入41.8mg(0.110mMol，3当量)HATU、14.9mg(0.110 mMol，3当量)HOAt和1ml(0.584mMol)10％DIEA的DMF(v/v) 并将该混合物在20℃下搅拌16小时，随后进行高真空浓缩。残余物 在CH2Cl2和H2O/CH3CN(90/10：v/v)之间分开。CH2Cl2相蒸发得到全部 被保护的环肽。

环肽的去保护和纯化：

将所得环肽溶解在1ml包含95％三氟乙酸(TFA)、2.5％水和2.5％ 三异丙基硅烷(TIS)的分裂混合物中。该混合物在20℃下放置2.5小 时，随后真空浓缩。残余物溶解在H2O/乙酸(75/25：v/v)的溶液中， 该混合物用二-异丙醚萃取。

水相经真空干燥，然后将产物通过制备型反相HPLC纯化。

冷冻干燥之后获得一产物，为白色粉末，经ESI-MS分析。包括HPLC 保持时间和ESI-MS的分析数据示于表1-7。

分析性HPLC保持时间(RT，以分钟计)是使用具有梯度A：(10％ CH3CN+0.1％TFA和90％H2O+0.1％TFA至98％CH3CN+0.1％TFA 和2％H2O+0.1％TFA，保持20分钟)和梯度B：(10％CH3CN+0.1％TFA 和90％H2O+0.1％TFA至98％CH3CN+0.1％TFA和2％H2O+0.1％TFA， 保持21分钟)的VYDAC 218TP104(长度25cm)柱测定的。

实施例1-7(n＝8)示于表1。这些肽是在位置P4用氨基酸与树脂 偶联开始合成的。原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂和 Fmoc-Lys(Boc)O-氯三苯甲基树脂，其制备如上所述。在固体支持物上 按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽：

P5-P6-P7-P8-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-树脂，如所示分裂，环化，去保 护和纯化。使用梯度A测定HPLC-保持时间(分钟)。

实施例8-31(n＝9)示于表2。这些肽是在位置P5用氨基酸与树脂 偶联开始合成的。原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂，其 制备如上所述。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性 肽：P6-P7-P8-P9-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂，如所示分裂，环 化，去保护和纯化。使用梯度A测定HPLC-保持时间(分钟)。

实施例32-58(n＝10)示于表3。这些肽是在位置P5用氨基酸与树 脂偶联开始合成的。原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂， 其制备如上所述。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线 性肽：P6-P7-P8-P9-DPro-Pro-P 1-P2-P3-P4-P5-树脂，如所示分裂， 环化，去保护和纯化。使用梯度A测定HPLC-保持时间(分钟)。

实施例59-70(n＝11)示于表4。这些肽是在位置P5用氨基酸与树 脂偶联开始合成的。原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂， 其制备如上所述。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线 性肽：P6-P7-P8-P9-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂，如所示分裂， 环化，去保护和纯化。使用梯度A测定HPLC-保持时间(分钟)。

实施例71-84(n＝14)示于表5。这些肽是在位置P7用氨基酸与树 脂偶联开始合成的。原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂， 其制备如上所述。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线 性肽：

P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树 脂，如所示分裂，环化，去保护和纯化。使用梯度A测定HPLC-保持 时间(分钟)。

实施例85-95(n＝16)示于表6。这些肽是在位置P8用氨基酸与树 脂偶联开始合成的。原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂和 Fmoc-Lys(Boc)O-氯三苯甲基树脂，其制备如上所述。在固体支持物上 按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P9-P10-P11-P12-P13-P13-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P 7-P8-树脂，如所示分裂，环化，去保护和纯化。使用梯度A测定HPLC- 保持时间(分钟)。

实施例96-246、实施例276(n＝12)示于表7。这些肽(除实施例 177和实施例181之外)是在位置P6用氨基酸与树脂接枝开始合成的。 原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂和Fmoc-Lys(Boc)O-氯 三苯甲基树脂，其制备如上所述。在固体支持物上按照步骤1以如下 顺序合成这些线性肽： P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-树脂，如所示 分裂，环化，去保护和纯化。使用梯度A测定HPLC-保持时间(分钟)。

实施例177至实施例181(n＝12)示于表7。这些肽是在位置P7 用氨基酸与树脂偶联开始合成的。原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三 苯甲基树脂，其制备如上所述。在固体支持物上按照步骤1以如下顺 序合成这些线性肽： P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树脂，如所示 分裂，环化，去保护和纯化。使用梯度A测定HPLC-保持时间(分钟)。

实施例247-277(n＝12)示于表7。这些肽是在位置P6用氨基酸与 树脂接枝开始合成的。原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂 和Fmoc-Lys(Boc)O-氯三苯甲基树脂，其制备如上所述。在固体支持 物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-BB-P1-P2-P3-P4-P5-P6-树脂，如所示分 裂，环化，去保护和纯化。

BB：Gly(实施例247)；Arg(Pmc)(实施例248)；Y(Bzl)(实施例249)； Phe(实施例250)；Trp(实施例251)；Leu(实施例252)；Ile(实 施例253)；Cha(实施例254)；2-Nal(实施例255)；219a(实施例 256)；219b(实施例257)；219c(实施例258)；219d(实施例259)； 219e(实施例260)；219f(实施例261)；219g(实施例262)；219h(实 施例263)；219i(实施例264)；219k(实施例265)；219l(实施例 266)；219m(实施例267)；219n(实施例268)；219o(实施例269)； 219p(实施例270)；219q(实施例271)；219r(实施例272)；219s(实 施例273)；219t(实施例274)；219u(实施例275)。结构单元219a-u 描述于下。

实施例277(n＝12)示于表7。这些肽是在与树脂接枝的位置P6用 氨基酸开始合成的。原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂， 其制备如上所述。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线 性肽：P7-P8-P9-P10-P11-P12-(c1-1)-P1-P2-P3-P4-P5-P6-树脂，如 所示分裂，环化，去保护和纯化。

结构单元(c1-1)描述于下。

实施例278-300(n＝12)示于表7。这些肽是在位置P6用氨基酸与 树脂接枝开始合成的。原料树脂是Fmoc-Arg(Pbf)O-氯三苯甲基树脂、 Fmoc-Tyr(Bzl)O-氯三苯甲基树脂和FmoC-DTyr(Bzl)O-氯三苯甲基 树脂，其制备如上所述。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成 这些线性肽：P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-树脂， 如所示分裂，环化，去保护和纯化。使用具有梯度B(10％CH3CN+0.1％ TFA和90％H2O+0.1％TFA至98％CH3CN+0.1％TFA和2％H2O+0.1％ TFA，保持21分钟)的VYDAC 218TP104(长度25cm)柱测定分析性HPLC- 保持时间(RT，以分钟计)。

保持时间(分钟)如下：实施例278(11.43)；实施例279(11.64)； 实施例280(10.57)；实施例281(10.04)；实施例282(10.63)；实 施例283(10.00)；实施例284(9.21)。

使用梯度C VYDAC C18-柱(长度15cm)；(8％CH3CN+0.1％TFA 和92％H2O+0.1％TFA至62.8％CH3CN+0.1％TFA和37.2％H2O+0.1％ TFA保持8分钟至100％CH3CN+0.1％TFA保持9分钟)测定实施例 285-300的保持时间(分钟)。

实施例285(5.37；5.57)*；实施例286(5.17)；实施例287(5.0)； 实施例288(4.15；4.37)*；实施例289(4.47；4.72)*；实施例290 (3.45；3.72)*；实施例291(3.65；3.82)*；实施例292(4.27)； 实施例293(4.10)；实施例294(3.83；4.13)*；实施例296(4.38； 4.67)*；实施例297(4.10；4.32)*；实施例298(4.12)；实施例 299(4.47)；实施例300(5.03)。

*既显示正确MS和手性氨基酸分析的双峰。在60°下仅观察到一 个峰。

表1：实施例1-7(n＝8)

a)粗产物的％-纯度。所有化合物都经如所示的制备型HPLC-色谱纯化。纯度＞90％。   实施例   序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   模板  RTO(′)   ％a)   MS   1.   SEQ ID NO：1   Tyr   Val   Arg   Arg   Arg   Phe   Leu   Val  DProLPro   18.6   76   1284.6   2.   SEQ ID NO：2   Tyr   Val   Arg   Lys   Gly   Phe   Leu   Val  DProLPro   18.8   86   1157.4   3.   SEQ ID NO：3   Trp   Val   Arg   Lys   Gly   Phe   Leu   Trp  DProLPro   22.0   70   1263.8   4.   SEQ ID NO：4   Tyr   Val   Arg   Arg   Arg   Trp   Leu   Val  DProLPro   19.1   35   1323.6   5.   SEQ ID NO：5   Tyr   Val   Tyr   Arg   Arg   Phe   Leu   Val  DProLPro   20.7   81   1287.6   6.   SEQ ID NO：6   Lys   Val   Tyr   Arg   Arg   Phe   Len   Val  DProLPro   16.7   75   1256.6   7.   SEQ ID NO：7   Lys   Val   Tyr   Lys   Gly   Phe   Leu   Trp  DProLPro   19.5   64   1216.5

表2：实施例8-29(n＝9)

a)粗产物的％-纯度。所有化合物都经如所示的制备型HPLC-色谱纯化。所得纯度＞90％。   实施例   序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   模板   RT(′)   ％a)   MS   8.   SEQ ID NO：8   Arg   Phe   Leu   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   10.5   35   1495.9   9.   SEQ ID NO：9   Arg   Tyr   Leu   Arg   Arg   Arg   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   8.8   46   1527.9   10.   SEQ ID NO：10   Arg   Phe   Phe   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   10.0   26   1529.9   11.   SEQ ID NO：11   Arg   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Arg   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   8.0   90   1577.9   12.   SEQ ID NO：12   Leu   Phe   Phe   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   10.2   52   1502.9   13.   SEQ ID NO：13   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   8.4   30   1550.9   14.   SEQ ID NO：14   Arg   Phe   Leu   Phe   Arg   Arg   Leu   Leu   Arg  DProLPro   10.1   51   1468.9   15.   SEQ ID NO：15   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Arg   Leu   Leu   Arg  DProLPro   8.8   55   1500.9   16.   SEQ ID NO：16   Leu   Phe   Leu   Phe   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   9.7   38   1459.9   17.   SEQ ID NO：17   Leu   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Arg   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   11.8   67   1507.9   18.   SEQ ID NO：18   Arg   Phe   Leu   Phe   Arg   Arg   Leu   Phe   Leu  DProLPro   10.3   57   1459.9   19.   SEQ ID NO：19   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Arg   Leu   Tyr   Leu  DProLPro   11.7   66   1507.9   20.   SEQ ID NO：20   Phe   Leu   Leu   Phe   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   9.9   67   1459.9   21.   SEQ ID NO：21   Tyr   Leu   Leu   Tyr   Arg   Arg   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   11.9   57   1507.9   22.   SEQ ID NO：22   Arg   Leu   Leu   Phe   Arg   Arg   Leu   Phe   Phe  DProLPro   10.1   68   1459.9   23.   SEQ ID NO：23   Arg   Leu   Leu   Tyr   Arg   Arg   Leu   Tyr   Tyr  DProLPro   11.5   63   1507.9   24.   SEQ ID NO：24   Arg   Phe   Leu   Arg   Arg   Phe   Leu   Phe   Arg  DProLPro   8.5   33   1502.9   25.   SEQ ID NO：25   Arg   Phe   Leu   Arg   Arg   Phe   Phe   Leu   Arg  DProLPro   10.3   30   1502.9   26.   SEQ ID NO：26   Arg   Tyr   Leu   Arg   Arg   Tyr   Tyr   Leu   Arg  DProLPro   12.6   65   1550.9   27.   SEQ ID NO：27   Leu   Tyr   Leu   Arg   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   10.1   29   1491.8   28.   SEQ ID NO：28   Leu   Leu   Phe   Phe   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg  DPrpLPro   12.1   35   1443.8   29.   SEQ ID NO：29   Leu   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   10.3   33   1491.8   30.   SEQ ID NO：30   Arg   Leu   Phe   Phe   Arg   Arg   Leu   Phe   Leu  DProLPro   12.1   35   1459.9   31.   SEQ ID NO：31   Arg   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Leu   Tyr   Leu  DProLPro   10.3   33   1507.8

表3：实施例32-58(n＝10)

a)粗产物的％-纯度。所有化合物都经如所示的制备型HPLC-色谱纯化。所得纯度＞90％。   实施例   序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   模板   RT(′)   ％a)   MS   32.   SEQ ID NO：32   Arg   Phe   Leu   Phe   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   10.2   37   1643.0   33.   SEQ ID NO：33   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Arg   Arg   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   8.3   41   1691.0   34.   SEQ ID NO：34   Arg   Phe   Phe   Phe   Arg   Arg   Arg   Leu   Leu   Arg  DProLPro   10.1   45   1643.0   35.   SEQ ID NO：35   Arg   Tyr   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Arg   Leu   Leu   Arg  DProLPro   8.87   70   1691.0   36.   SEQ ID NO：36   Arg   Leu   Phe   Phe   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   10.4   56   1643.0   37.   SEQ ID NO：37   Leu   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Arg   Arg   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   9.6   35   1648.0   38.   SEQ ID NO：38   Arg   Phe   Leu   Phe   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Leu  DProLPro   11.1   50   1600.0   39.   SEQ ID NO：39   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Arg   Arg   Leu   Tyr   Leu  DProLPro   9.81   41   1648.0   40.   SEQ ID NO：40   Leu   Leu   Phe   Phe   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   11.8   58   1600.0   41.   SEQ ID NO：41   Arg   Leu   Phe   Phe   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Leu  DProLPro   11.6   54   1600.0   42.   SEQ ID NO：42   Leu   Tyr   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Arg   Leu   Leu   Arg  DProLPro   9.9   51   1648.0   43.   SEQ ID NO：43   Arg   Phe   Phe   Phe   Arg   Arg   Arg   Leu   Leu   Leu  DProLPro   11.3   49   1600.0   44.   SEQ ID NO：44   Arg   Tyr   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Arg   Leu   Leu   Leu  DProLPro   9.9   63   1648.0   45.   SEQ ID NO：45   Arg   Leu   Leu   Phe   Arg   Gly   Arg   Phe   Phe   Arg  DProLPro   10.6   78   1543.9   46.   SEQ ID NO：46   Arg   Leu   Leu   Tyr   Arg   Gly   Arg   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   9.1   45   1591.9   47.   SEQ ID NO：47   Arg   Phe   Phe   Phe   Arg   Gly   Arg   Leu   Leu   Arg  DProLPro   10.4   43   1543.9   48.   SEQ ID NO：48   Arg   Tyr   Tyr   Tyr   Arg   Gly   Arg   Leu   Leu   Arg  DProLPro   8.8   48   1591.9   49.   SEQ ID NO：49   Leu   Phe   Leu   Phe   Arg   Gly   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   12.4   65   1500.9   50.   SEQ ID NO：50   Leu   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Gly   Arg   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   10.3   58   1548.9   51.   SEQ ID NO：51   Arg   Phe   Leu   Phe   Arg   Gly   Arg   Leu   Phe   Leu  DProLPro   12.3   42   1500.9   52.   SEQ ID NO：52   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Gly   Arg   Leu   Tyr   Leu  DProLPro   10.6   20   1548.9   53.   SEQ ID NO：53   Leu   Arg   Phe   Phe   Arg   Leu   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   11.9   51   1600.0   54.   SEQ ID NO：54   Leu   Arg   Tyr   Tyr   Arg   Leu   Arg   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   9.9   50   1648.0   55.   SEQ ID NO：55   Leu   Leu   Phe   Phe   Arg   Gly   Arg   Leu   Phe   Arg  DProLPro   12.5   50   1500.9   56.   SEQ ID NO：56   Leu   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Gly   Arg   Leu   Tyr   Arg  DProLPro   10.1   38   1548.9   57.   SEQ ID NO：57   Arg   Phe   Leu   Phe   Arg   Gly   Arg   Phe   Arg   Leu  DProLPro   11.3   57   1543.9   58.   SEQ ID NO：58   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Gly   Arg   Tyr   Arg   Leu  DProLPro   10.8   56   1591.9

表4：实施例59-70(n＝11)

a)粗产物的％-纯度。所有化合物都经如所示的制备型HPLC-色谱纯化。纯度＞90％。   实施例 序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   P11   模板   RTO(′)   ％   MS   59. SEQ ID NO：59  Arg   Leu   Phe   Leu   Arg   Arg   Arg   Phe   Phe   Arg   Leu  DProLPro   11.1   75   1756.2   60. SEQ ID NO：60  Arg   Leu   Tyr   Leu   Arg   Arg   Arg   Tyr   Tyr   Arg   Leu  DProLPro   9.5   28   1804.2   61. SEQ ID NO：61  Leu   Leu   Phe   Leu   Arg   Arg   Arg   Phe   Phe   Arg   Arg  DProLPro   10.8   65   1756.2   62. SEQ ID NO：62  Arg   Leu   Phe   Leu   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg   Phe  DProLPro   11.3   57   1756.2   63. SEQ ID NO：63  Phe   Leu   Phe   Leu   Arg   Arg   Arg   Leu   Phe   Arg   Arg  DProLPro   11.1   76   1756.2   64. SEQ ID NO：64  Tyr   Leu   Tyr   Leu   Arg   Arg   Arg   Leu   Tyr   Arg   Arg  DProLPro   9.5   70   1804.2   65. SEQ ID NO：65  Arg   Arg   Phe   Leu   Arg   Gly   Arg   Phe   Phe   Leu   Arg  DProLPro   9.8   36   1700.1   66. SEQ ID NO：66  Leu   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Arg  DProLPro   9.9   47   1811.2   67. SEQ ID NO：67  Leu   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Arg  DProLPro   9.9   47   1811.2   68. SEQ ID NO：68  Arg   Arg   Phe   Phe   Arg   Arg   Leu   Phe   Phe   Leu   Leu  DProLPro   12.4   46   1747.2   69. SEQ ID NO：69  Arg   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Leu  DProLPro   9.9   51   1811.2   70. SEQ ID NO：70  Arg   Leu   Phe   Phe   Arg   Gly   Arg   Phe   Phe   Arg   Leu  DProLPro   10.5   26   1691.1

表5：实施例71-84(n＝14)

a)粗产物的％-纯度。所有化合物都经制备型HPLC-色谱纯化。纯度＞90％。   实施例 序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   P11   P12   P13   P14   模板   RT(′)   ％   MS   71. SEQ ID NO：71   Arg   Tyr   Leu   Leu   Tyr   Arg   Arg   Arg   Tyr   Leu   Leu   Tyr   Arg   Arg  DProLPro   9.4   48   2236.7   72. SEQ ID NO：72   Arg   Leu   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Arg   Tyr   Leu   Leu   Tyr   Arg   Arg  DProLPro   9.4   29   2236.7   73. SEQ ID NO：73   Arg   Leu   Leu   Leu   Tyr   Arg   Arg   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Arg  DProLPro   9.4   50   2236.7   74. SEQ ID NO：74   Arg   Phe   Leu   Phe   Leu   Arg   Arg   Arg   Phe   Phe   Leu   Phe   Arg   Arg  DProLPro   10.9   78   2206.7   75. SEQ ID NO：75   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Leu   Arg   Arg   Arg   Tyr   Tyr   Leu   Tyr   Arg   Arg  DProLPro   9.1   51   2286.7   76. SEQ ID NO：76   Arg   Phe   Leu   Phe   Leu   Arg   Arg   Arg   Phe   Leu   Phe   Leu   Arg   Arg  DProLPro   10.6   79   2172.7   77. SEQ ID NO：77   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Leu   Arg   Arg   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Leu   Arg   Arg  DProLPro   9.1   53   2236.7   78. SEQ ID NO：78   Arg   Arg   Leu   Leu   Phe   Arg   Arg   Arg   Phe   Leu   Leu   Phe   Phe   Arg  DProLPro   11.0   42   2172.7   79. SEQ ID NO：79   Arg   Arg   Leu   Leu   Tyr   Arg   Arg   Arg   Tyr   Leu   Leu   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   9.4   91   2236.7   80. SEQ ID NO：80   Arg   Arg   Leu   Tyr   Tyr   Arg   Arg   Arg   Tyr   Leu   Leu   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   9.3   72   2286.7   81. SEQ ID NO：81   Arg   Arg   Leu   Leu   Tyr   Arg   Arg   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Tyr   Leu   Arg  DProLPro   9.5   65   2236.7   82. SEQ ID NO：82   Arg   Arg   Leu   Phe   Leu   Arg   Arg   Arg   Phe   Phe   Leu   Phe   Phe   Arg  DProLPro   11.1   34   2206.7   83. SEQ ID NO：83   Arg   Arg   Leu   Tyr   Leu   Arg   Arg   Arg   Tyr   Tyr   Leu   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   9.3   89   2286.7   84. SEQ ID NO：84   Arg   Arg   Leu   Tyr   Leu   Arg   Arg   Arg   Tyr   Leu   Tyr   Leu   Tyr   Arg  DPrpLPro   9.3   47   2236.7

表6：实施例85-95(n＝16)

a)粗产物的％-纯度。所有化合物都经制备型HPLC-色谱纯化。纯度＞90％。   实施例   序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   P11   P12   P13   P14   P15   P16   模板   RT(′)   ％   MS   85.   SEQ ID NO：85   Lys   Arg   Leu   Lys   Tyr   Val   Arg   Arg   Arg   Trp   Leu   Val   Lys   Val   Leu   Arg  DPrLPro   13.7   70   2346.0   86.   SEQ ID NO：86   Lys   Arg   Leu   Lys   Tyr   Val   Arg   Arg   Gly   Trp   Leu   Val   Lys   Val   Leu   Arg  DProLPro   13.9   38   2246.8   87.   SEQ ID NO：87   Lys   Arg   Leu   Lys   Tyr   Trp   Arg   Arg   Arg   Trp   Tyr   Val   Lys   Val   Leu   Arg  DPrpLPro   13.6   34   2483.1   88.   SEQ ID NO：88   Lys   Arg   Leu   Tyr   Tyr   Trp   Arg   Arg   Arg   Trp   Tyr   Val   Phe   Val   Leu   Arg  DProLPro   14.3   35   2537.1   89.   SEQ ID NO：89   Lys   Arg   Leu   Lys   Tyr   Trp   Arg   Arg   Gly   Trp   Tyr   Val   Lys   Val   Leu   Arg  DProLPro   13.7   27   2383.9   90.   SEQ ID NO：90   Lys   Arg   Leu   Tyr   Tyr   Trp   Arg   Arg   Gly   Trp   Tyr   Val   Phe   Val   Leu   Arg  DProLPro   14.6   39   2437.9   91.   SEQ ID NO：91   Lys   Arg   Leu   Tyr   Tyr   Trp   Arg   Arg   Arg   Trp   Lys   Val   Phe   Val   Leu   Arg  DProLPro   13.9   22   2402.1   92.   SEQ ID NO：92   Lys   Arg   Leu   Lys   Tyr   Trp   Arg   Arg   Gly   Trp   Lys   Val   Lys   Val   Leu   Arg  DProLPro   13.4   26   2348.9   93.   SEQ ID NO：93   Tyr   Lys   Leu   Arg   Leu   Lys   Tyr   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyt   Arg   Val   Lys   Phe  DProLPro   12.5   34   2402.1   94.   SEQ ID NO：94   Tys   Lys   Leu   Gln   Leu   Lys   Trp   Arg   Arg   Phe   Lys   Tyr   Gln   Val   Lys   Phe  DProLPro   12.1   21   2348.9   95.   SEQ ID NO：95   Tys   Lys   Leu   Gln   Leu   Gln   Lys   Lys   Gly   Trp   Gln   Tyr   Gln   Val   Lys   Phe  DProLPro   11.1   84   2383.9

表7：实施例96-128(n＝12)；

a)粗产物的％-纯度。所有化合物在制备型HPLC-色谱之后的纯度＞90％。   实施例   序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   P11   P12   模板   RT(′)   ％   MS   96.   SEQ ID NO：96   Leu   Arg   Leu   Val   Tyr   Lys   Gly   Phe   Leu   Tyr   Arg   Val  DProLPro   21.6   92   1703.1   97.   SEO ID NO：97   Leu   Arg   Phe   Val   Tyr   Lys   Gly   Phe   Leu   Tyr   Arg   Va1  DProLPro   21.6   95   1737.1   98.   SEQ ID NO：98   Leu   Arg   Thr   Val   Tyr   Lys   Gly   Phe   Leu   Tyr   Arg   Val  DProLPro   20.0   93   1691.1   99.   SEQ ID NO：99   Leu   Arg   Lys   Val   Arg   Lys   Gly   Arg   Leu   Tyr   Arg   Val  DProLPro   15.7   99   1720.2   100.   SEQ ID NO：100   Leu   Arg   Lys   Trp   Tyr   Lys   Gly   Phe   Trp   Tyr   Arg   Val  DProLPro   17.6   60   1878.3   101.   SEQ ID NO：101   Leu   Arg   Lys   Val   Tyr   Arg   Gly   Phe   Leu   Tyr   Arg   Val  DProLPro   17.8   61   1845.3   102.   SEQ ID NO：102   Leu   Lys   Lys   Val   Tyr   Arg   Arg   Phe   Leu   Lys   Lys   Val  DProLPro   15.9   59   1754.3   103.   SEQ ID NO：103   Leu   Arg   Leu   Lys   Tyr   Arg   Arg   Phe   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   20.5   36   1874.3   104.   SEQ ID NO：104   Leu   Arg   Leu   Glu   Tyr   Arg   Arg   Phe   Glu   Tyr   Arg   Val  DProLPro   21.5   99   1876.2   105.   SEQ ID NO：105   Leu   Arg   Leu   Gln   Tyr   Arg   Arg   Phe   Gln   Tyr   Arg   Val  DProLPro   21.5   58   1874.2   106.   SEQ ID NO：106   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   18.1   51   1879.7   107.   SEQ ID NO：107   Leu   Arg   Leu   Lys   Trp   Arg   Arg   Lys   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   20.2   28   1879.7   108.   SEQ ID NO：108   Leu   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Arg   Phe   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   20.9   40   1948.7   109.   SEQ ID NO：109   Lys   Val   Arg   Phe   Arg   Arg   Arg   Lys   Leu   Lys   Leu   Arg  DProLPro   15.7   75   1833.7   110.   SEQ ID NO：110   Leu   Arg   Leu   Gln   Tyr   Arg   Arg   Trp   Gln   Tyr   Arg   Val  DProLPro   21.9   30   1913.3   111.   SEQ ID NO：111   Leu   Arg   Leu   Gln   Trp   Arg   Arg   Phe   Gln   Tyr   Arg   Val  DProLPro   22.6   75   1897.3   112.   SEQ ID NO：112   Leu   Arg   Leu   Gln   Lys   Arg   Arg   Trp   Gln   Tyr   Arg   Val  DProLPro   18.9   49   1878.3   113.   SEQ ID NO：113   Leu   Arg   Leu   Gln   Trp   Arg   Arg   Lys   Gln   Tyr   Arg   Val  DProLPro   21.2   75   1878.3   114.   SEQ ID NO：114   Phe   Arg   Leu   Gln   Tyr   Arg   Arg   Phe   Gln   Tyr   Arg   Val  DProLPro   22.3   50   1908.3   115.   SEQ ID NO：115   Leu   Arg   Leu   Gln   Tyr   Arg   Arg   Phe   Gln   Tyr   Arg   Phe  DProLPro   22.4   99   1908.3   116.   SEQ ID NO：116   Phe   Arg   Leu   Gln   Tyr   Arg   Arg   Phe   Gln   Tyr   Arg   Phe  DProLPro   22.9   99   1956.3   117.   SEQ ID NO：117   Leu   Arg   Leu   Gln   Tyr   Arg   Arg   Phe   Gln   Trp   Arg   Val  DProLPro   22.7   15   1897.3   118.   SEQ ID NO：118   Leu   Arg   Trp   Gln   Tyr   Arg   Arg   Phe   Gln   Tyr   Arg   Val  DProLPro   21.9   21   1947.3   1l9.   SEQ ID NO：119   Gln   Val   Arg   Phe   Arg   Arg   Arg   Lys   Leu   Gln   Leu   Arg  DProLPro   17.2   46   1831.3   120.   SEQ ID NO：120   Phe   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.5   52   1912.4   121.   SEQ ID NO：121   Cha   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.6   36   1918.4   122.   SEQ ID NO：122   hPhe   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   9.6   95   1926.4   123.   SEQ ID NO：123   2Nal   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   9.6   69   1962.4   124.   SEQ ID NO：124   1Nal   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.8   47   1962.4   125.   SEQ ID NO：125   Nle   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.3   63   1878.4   126.   SEQ ID NO：126   Leu   Arg   Phe   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.6   44   1912.4   127.   SEQ ID NO：l27   Leu   Arg   Cha   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.8   41   1918.4   128.   SEQ ID NO：128   Leu   Arg   Y(bzl)   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.5   23   2018.5

表7(续)：实施例129-161(n＝12)   实施例   序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   P11   P12   模板   RT(′)   ％   MS   129.   SEQ ID NO：129   Leu   Arg   Trp   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.5   41   1951.4   130.   SEQ ID NO：130   Leu   Arg   hPhe   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.6   32   1926.4   131.   SEO ID NO：131   Leu   Arg   2Nal   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.0   42   1962.4   132.   SEQ ID NO：132   Leu   Arg   1Nal   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.9   43   1962.4   133.   SEQ ID NO：133   Leu   Arg   Val   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.0   47   1864.3   134.   SEQ ID NO：134   Leu   Arg   Ile   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPrpLPro   10.3   34   1878.4   135.   SEQ ID NO：135   Leu   Arg   Nle   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.3   90   1878.4   136.   SEQ ID NO：136   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   9.9   48   1855.3   137.   SEQ ID NO：137   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Y(Bzl)   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.0   33   1945.4   138.   SEQ ID NO：138   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   hPhe   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.3   52   1853.3   139.   SEQ ID NO：139   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   2Nal   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.5   53   1889.4   140.   SEQ ID NO：140   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   1Nal   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.5   34   1889.4   141.   SEQ ID NO：141   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Val   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   9.9   49   1889.4   142.   SEQ ID NO：142   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Ile   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.0   32   1791.3   143.   SEQ ID NO：143   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Leu   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.1   46   1805.3   144.   SEQ ID NO：144   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Nle   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.1   43   1805.3   145.   SEQ ID NO：145   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   His   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   9.8   56   1829.3   146.   SEQ ID NO：146   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Srg   Arg   Trp   Lys   Phe   Arg   Val  DProLPro   10.9   45   1862.3   147.   SEQ ID NO：147   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Y(Bzl)   Arg   Val  DProLPro   11.4   15   1968.5   148.   SEQ ID NO：148   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Trp   Arg   Val  DProLPro   10.8   56   1901.4   149.   SEQ ID NO：149   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   hPhe   Arg   Val  DProLPro   11.3   32   1876.4   150.   SEQ ID NO：150   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   1Nal   Arg   Val  DProLPro   11.6   24   1912.4   151.   SEQ ID NO：151   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Val   Arg   Val  DProLPro   10.6   48   1814.3   152.   SEQ ID NO：152   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Ile   Arg   Val  DProLPro   10.9   40   1828.3   153.   SEQ ID NO：153   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Leu   Arg   Val  DProLPro   10.7   18   1828.3   154.   SEQ ID NO：154   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Nle   Arg   Val  DProLPro   11.2   40   1828.3   155.   SEQ ID NO：155   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyt   Arg   Phe  DProLPro   10.6   35   1926.4   156.   SEQ ID NO：156   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Cha  DProLPro   11.2   60   1932.5   157.   SEQ ID NO：157   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Y(Bzl)  DProLPro   11.7   37   2032.5   158.   SEQ ID NO：158   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Trp  DProLPro   10.4   69   1965.4   159.   SEQ ID NO：159   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   hPhe  DProLPro   10.8   95   1940.4   160.   SEQ ID NO：160   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   2Nal  DProLPro   11.2   30   1976.5   161.   SEQ ID NO：161   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   1Nal  DProLPro   11.3   89   1976.5

表7(续)：实施例162-194(n＝12)   实施例   序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   P11   P12   模板   RT(′)   ％   MS   162.   SEQ ID NO：162   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Ile  DProLPro   10.5   56   1g92.4   163.   SEQ ID NO：163   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Nle  DProLPro   10.5   91   1892.4   164.   SEQ ID NO：164   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   His  DProLPro   8.6   88   1916.4   165.   SEQ ID NO：165   Leu   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.4   55   1908.4   166.   SEQ ID NO：166   Leu   Leu   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.6   88   1835.3   167.   SEQ ID NO：167   Leu   Thr   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.4   94   1823.3   168.   SEQ ID NO：168   Leu   Gln   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.4   55   1850.3   169.   SEQ ID NO：169   Leu   Arg   Leu   Leu   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.9   62   1863.3   170.   SEQ ID NO：170   Leu   Arg   Leu   Arg   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.3   45   1906.4   171.   SEQ ID NO：171   Leu   Arg   Leu   Thr   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.4   94   1851.3   172.   SEQ ID NO：172   Leu   Arg   Leu   G1n   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.3   76   1878.3   173.   SEQ ID NO：173   Leu   Arg   Leu   Lys   Leu   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.9   43   1863.3   174.   SEQ ID NO：174   Leu   Arg   Leu   Lys   His   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.5   53   1887.3   175.   SEQ ID NO：175   Leu   Arg   Leu   Lys   Arg   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.4   37   1906.4   176.   SEQ ID NO：176   Leu   Arg   Leu   Lys   Thr   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.4   45   1851.3   177.   SEQ ID NO：177   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Leu   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.8   58   1835.3   178.   SEQ ID NO：178   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   His   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Va1  DProLPro   10.2   46   1859.3   179.   SEQ ID NO：179   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Lys   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.3   53   1850.3   180.   SEQ ID NO：180   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Thr   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.4   82   1823.3   181.   SEQ ID NO：181   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Gln   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.4   36   1850.3   182.   SEQ ID NO：182   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Trp   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.8   70   1908.4   183.   SEQ ID NO：183   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   His   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.3   74   1859.3   184.   SEQ ID NO：184   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Lys   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.2   50   1850.3   185.   SEQ ID NO：185   Bip   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.4   39   1988.5   186.   SEQ ID NO：186   4ClPhe   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.1   53   1946.8   187.   SEQ ID NO：187   AmPhe   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   8.6   83   1927.4   188.   SEQ ID NO：188   S(Bzl)   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.4   66   194Z.4   189.   SEQ ID NO：189   T(Bzl)   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.8   51   1956.4   190.   SEQ ID NO：190   Orn   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   8.4   84   1879.3   191.   SEQ ID NO：191   Leu   Arg   Bip   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPrpLPro   11.3   39   1988.5   192.   SEQ ID NO：192   Leu   Arg   4ClPhe   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.9   50   1946.8   193.   SEQ ID NO：193   Leu   Arg   AmPhe   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   9.2   82   1927.4   194.   SEQ ID NO：194   Leu   Arg   S(Bzl)   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPrpLPro   10.7   80   1942.4

表7(续)：实施例195—227(n=12)

表7(续)：实施例228-255(n＝12)   实施例   序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   P11   P12   模板   RT(′)   ％   MS   228.   SEQ ID NO：228   Leu   Arg   Leu   Arg   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.9   46   1943.4   229.   SEQ ID NO：229   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Arg   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.9   41   1943.4   230.   SEQ ID NO：230   Leu   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.0   73   1945.4   231.   SEQ ID NO：231   Leu   Trp   Leu   Arg   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.0   71   1973.5   232.   SEQ ID NO：232   Leu   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Arg   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.0   71   1973.5   233.   SEQ ID NO：233   Leu   Trp   Leu   Arg   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Bip   Arg   Val  DProLPro   12.4   60   2033.6   234.   SEQ ID NO：234   Leu   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Arg   Bip   Arg   Val  DProLPro   12.4   85   2033.6   235.   SEQ ID NO：235   Leu   Trp   Leu   Arg   Lys   Arg   Arg   Bip   Arg   Bip   Arg   Bip  DProLPro   11.6   50   2185.7   236.   SEQ ID NO：236   4ClPhe   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   10.7   39   1983.9   237.   SEQ ID NO：237   4ClPhe   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Bip   Arg   Val  DProLPro   13.0   36   2043.9   238.   SEQ ID NO：238   4ClPhe   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Tyr   Arg   Bip  DProLPro   12.9   52   2108.0   239.   SEQ ID NO：239   4ClPhe   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Bip   Arg   Bip  DProLPro   12.6   68   2168.1   240.   SEQ ID NO：240   4ClPhe   Arg   Leu   Arg   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.7   46   2011.9   241.   SEQ ID NO：241   4ClPhe   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Arg   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.7   41   2011.9   242.   SEQ ID NO；242   4ClPhe   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.8   48   2013.9   243.   SEQ ID NO：243   4ClPhe   Trp   Leu   Arg   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.9   38   2041.9   244.   SEQ ID NO：244   4ClPhe   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Arg   Tyr   Arg   Val  DProLPro   11.9   74   2041.9   245.   SEQ ID NO：245   4ClPhe   Trp   Leu   Arg   Lys   Arg   Arg   Bip   Lys   Bip   Arg   Val  DProLPro   13.2   66   2102.0   246.   SEQ ID NO：246   4ClPhe   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Bip   Arg   Bip   Arg   Val  DProLPro   13.2   49   2102.0   247.   SEQ ID NO：247   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-Gly   9.5   58   1838.3   248.   SEQ ID NO：248   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-Arg   9.3   57   1937.4   249.   SEQ ID NO：249   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-Tyr   9.9   29   1944.4   250.   SEQ ID NO：250   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-Phe   10.7   34   1928.4   251.   SEQ ID NO：251   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-Trp   10.7   25   1967.5   252.   SEQ ID NO：252   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-Leu   10.5   21   1894.4   253.   SEQ ID NO：253   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-Ile   10.4   42   1894.4   254.   SEQ ID NO：254   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-Cha   11.2   36   1934.5   255.   SEQ ID NO：255   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-2Nal   11.4   27   1978.5

表7(续)：实施例256-286(n＝12)

所有产物经制备型HPLC-色谱纯化。纯度＞90％。   实施例   序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   P11   P12   模板   MS   256.   SEQ ID NO：256   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-1   1990.5   257.   SEQ ID NO：257   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-2   2018.3   258.   SEQ ID NO：258   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-3   2086.4   259.   SEQ ID NO：259   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-4   2086.4   260.   SEQ ID NO：260   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-5   1978.3   261.   SEO ID NO：261   Leu   Arg   Leu   Lys   Lyg   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-6   2023.3   262.   SEQ ID NO：262   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-7   1934.3   263.   SEQ ID NO：263   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-8   1948.2   264.   SEQ ID NO：264   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-9   1962.2   265.   SEQ ID NO：265   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-10   1976.3   266.   SEQ ID NO：266   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-11   1962.2   267.   SEQ ID NO：267   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-12   2002.3   268.   SEQ ID NO：268   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-13   2016.3   269.   SEQ ID NO：269   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-14   1976.3   270.   SEQ ID NO：270   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-15   1996.2   271.   SEQ ID NO：271   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-16   2011.4   272.   SEQ ID NO：272   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPrp-A8’-17   2049.3   273.   SEQ ID NO：273   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-18   2063.4   274.   SEQ ID NO：274   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-19   2072.3   275.   SEQ ID NO：275   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DPro-A8’-20   2046.4   276.   SEQ ID NO：276   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Gly   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   1779.2   277.   SEQ ID NO：277   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val   (c1)-1   2023.2   278.   SEQID NO：278   Leu   Tyr   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   rrp   Lys   Tyr   Tyr   Val  DProLPro   1892.3   279.   SEQ ID NO：279   Leu   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Val  DProLPro   1915.4   280.   SEQ ID NO：280   Atg   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Trp   Val  DProLPro   1981.4   281.   SEQ ID NO：281   Arg   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Val  DProLPro   1958.4   282.   SEQ ID NO：282   Leu   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   1995.5   283.   SEQ ID NO：283   Leu   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   1972.4   284.   SEQ ID NO：284   Arg   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   2015.5   285.   SEQ ID NO：285   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   Y(Bzl)   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   1975.5   286.   SEQ ID NO：286   Leu   Arg   Leu   Lys   Lys   DY(Bzl)   Arg   Trp   Lys   Tyr   Arg   Val  DProLPro   1975.5

表7(续)：实施例287-300(n＝12)

所有产物经制备型HPLC-色谱纯化。纯度＞90％。   实施例   序列   P1   P2   P3   P4   P5   P6   P7   P8   P9   P10   P11   P12   模板   MS   287.   SEQ ID NO：287   Bip   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   2082.6   288.   SEQ ID NO：288   Thr   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   1960.4   289.   SEQ ID NO：289   Arg   Bip   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   2052.5   290.   SEQ ID NO：290   Arg   Thr   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   1930.4   291.   SEQ ID NO：291   Arg   Trp   Thr   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   2003.4   292.   SEQ ID NO：292   Arg   Trp   Leu   Arg   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   2043.5   293.   SEQ ID NO：293   Arg   Trp   Leu   Gln   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   2015.4   294.   SEQ ID NO：294   Lys   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   1987.5   295.   SEQ ID NO：295   Tyr   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DPrpLPro   2022.5   296.   SEQ ID NO：296   Trp   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DPrpLPro   2045.5   297.   SEQ ID NO：297   Val   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   2082.4   298.   SEQ ID NO：298   Gln   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   1987.4   299.   SEQ ID NO：299   Cha   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   2012.5   300.   SEQ ID NO：300   Y(bzl)   Trp   Leu   Lys   Lys   Arg   Arg   Trp   Lys   Tyr   Tyr   Arg  DProLPro   2112.6

1.2步骤2

使用步骤2还合成实施例256-275。

使用标准Fmoc化学在肽合成器-ABI 433A上通过固相法进行肽合 成。

第一氨基酸，Fmoc-Arg(Pbf)-OH(1.29g，1.2当量)与2-氯三苯 甲基氯树脂(Barlos等Tetrahedron Lett.1989，30，3943-3946) (2g，0.83mmol/g)在有DIEA(1.12mL，4当量)的CH2Cl2(20mL) 的情况下进行偶联，同时在室温下搅拌3小时。然后用3× CH2Cl2/MeOH/DIEA(17∶2∶1)、3×CH2Cl2、2×DMF、2×CH2Cl2、2×MeOH洗涤该树脂。最后，在真空下将该树脂干燥，并通过重量增加(~0.6 mmol/g)测定取代水平。

将载有该合成线性肽的树脂，Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Lys(Boc) -Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Val-DPro-212-Leu-Arg(Pbf)-Leu-Lys(Boc)-L ys(Boc)-Arg(Pbf)-树脂，优选分成等分并放在不同的反应容器中，以 便以平行方式进行酰化反应。通过Kaiser’s试验(Kaiser等Anal. Biochemistry 1970，43，595)监控以下步骤中的偶联和去保护反应。 Alloc保护基团的去除：

在氩气下向线性肽树脂(每个反应容器中100mg)加入Pd(PPh3)4(15mg，0.5当量)，接着加入于CH2Cl2(10mL)和苯基硅烷(17μL，30 当量)。将该反应混合物于暗处放置1小时，过滤并将该树脂用CH2Cl2、 DMF和CH2Cl2洗涤2次。

4-氨基-脯氨酸基团的酰化

向该树脂中加入相应的酰化试剂(经常为羧酸(R64’COOH，3当量)、 HBTU(22.3mg，4当量)、HOBt(8mg，4当量)和DIEA(125μL，6当 量)的DMF(2mL)，室温下保持1.5-2小时。将树脂过滤，用2×DMF、 3×CH2Cl2、2×DMF洗涤。

Na-Fmoc基团的去保护：

用20％哌啶的DMF将该树脂处理20分钟完成Fmoc-基团的去保护。 接着将树脂过滤并用DMF和CH2Cl2洗涤3次，用DMF和CH2Cl2洗涤2 次。

从树脂中分裂出肽：

室温下用AcOH∶TFE∶CH2Cl2(2∶2∶6，v/v/v)从树脂分裂该线性侧 链保护的肽持续2小时。过滤出树脂并用AcOH∶TFE∶DCM的混合物洗涤 2次，用CH2Cl2洗涤1次。接着滤液用己烷(14倍体积)稀释并浓缩。 用己烷重复蒸发2次以除去痕量的AcOH。残余物经真空干燥。该线性 保护的肽的产率通常为约40-50mg。

线性保护的肽的环化：

在DMF中以5mg/mL的浓度使用HATU(13.12mg，3当量)、HOAT (4.7mg，3当量)、DIEA(153μL，6当量)进行环化。室温下将反应 混合物搅拌16小时并通过HPLC监控反应的完成。DMF蒸发之后，向 残余物中加入CH3CN/H2O(90/10，v/v)并用DCM萃取残余物。有机层 用水洗涤1次并蒸发至干。真空干燥。

侧链保护基团的分裂：

室温下用TFA∶三异丙基硅烷∶H2O(95∶2.5∶2.5，v/v/v)将该肽处 理3小时进行侧链保护基团的最后去保护。然后蒸发TFA，残余物用 冷醚研磨。

纯化：

由此得到的粗肽通过HPLC在VYDAC C18制备型柱上于30分钟使 用5-60％CH3CN/H2O+0.1％TFA作为梯度以10ml/min的流速进行分析和 纯化。通过分析性HPLC并通过ESI-MS检测最终肽的纯度。分析数据 示于表7。

1.3.步骤3

步骤3描述了具有二硫化β-链键的肽的合成。

a)n＝8：按照步骤1用氨基酸在位置P4与树脂偶联开始合成这些 肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P5-P6-P7-P8-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-树脂，其中在位置P2和P7插入 Fmoc-Cys(Acm)OH或Fmoc-hCys(Acm)OH。如步骤1中所述将这些线性 肽分裂并环化。将该环化侧链保护的β-发夹模拟物溶解在甲醇(0.5ml) 中，室温下向其中滴加碘的甲醇(1N，1.5当量)溶液。室温下将该反 应混合物搅拌4小时并将溶剂蒸发。接着如步骤1中所述将粗产物去 保护并纯化。

b)n＝9：按照步骤1用氨基酸在位置P5与树脂偶联开始合成这些 肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P6-P7-P8-P9-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂，其中在位置P2和P8 插入Fmoc-Cys(Acm)OH或Fmoc-hCys(Acm)OH。如步骤1中所述将这些 线性肽分裂并环化。将该环化侧链保护的β-发夹模拟物溶解在甲醇 (0.5ml)中，室温下向其中滴加碘的甲醇(1N，1.5当量)溶液。室温下 将该反应混合物搅拌4小时并将溶剂蒸发。接着如步骤1中所述将粗 产物去保护并纯化。

c)n＝10：按照步骤1用氨基酸在位置P5与树脂偶联开始合成这 些肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P6-P7-P8-P9-P10-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂，其中在位置P3 和P8插入Fmoc-Cys(Acm)OH或Fmoc-hCys(Acm)OH。如步骤1中所述 将这些线性肽分裂并环化。将该环化侧链保护的β-发夹模拟物溶解在 甲醇(0.5ml)中，室温下向其中滴加碘的甲醇(1N，1.5当量)溶液。 室温下将该反应混合物搅拌4小时并将溶剂蒸发。接着如步骤1中所 述将粗产物去保护并纯化。

d)n＝11：按照步骤1用氨基酸在位置P5与树脂偶联开始合成这 些肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P6-P7-P8-P9-P 10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂、或 P6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4、或 P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂，其中在位 置P2、P4、P8和P10插入Fmoc-Cys(Acm)OH或Fmoc-hCys(Acm)OH。 如步骤1中所述将这些线性肽分裂并环化。将该环化侧链保护的β-发 夹模拟物溶解在甲醇(0.5ml)中，室温下向其中滴加碘的甲醇(1N， 1.5当量)溶液。室温下将该反应混合物搅拌4小时并将溶剂蒸发。接 着如步骤1中所述将粗产物去保护并纯化。

e)n＝12：按照步骤1用氨基酸在位置P6与树脂偶联开始合成这 些肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-树脂、或 P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-树脂、或 P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-树脂，其中在位置 P2、P4、P9和P11插入Fmoc-Cys(Acm)OH或Fmoc-hCys(Acm)OH。如 步骤1中所述将这些线性肽分裂并环化。将该环化侧链保护的β-发夹 模拟物溶解在甲醇(0.5ml)中，室温下向其中滴加碘的甲醇(1N，1.5 当量)溶液。室温下将该反应混合物搅拌4小时并将溶剂蒸发。接着如 步骤1中所述将粗产物去保护并纯化。

实施例301：

按照步骤3在树脂上合成 NH2Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Cys(Acm)-Arg(Pbf)-Leu-Pro-DPro -Val-Arg-Cys(Acm)-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Arg(Pbf)-[SEQ ID NO：301]，它与树脂偶联，将该线性侧链保护的肽分裂并环化，接着通 过形成二硫化物、去保护和制备型HPLC色谱得到上面的产物[SEQ ID NO：302]，为一白色无定形粉末。ESI-MS：1806.2([M+H]+)。

f)n＝14：按照步骤1用氨基酸在位置P7与树脂偶联开始合成这 些肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树 脂、或 P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树 脂、或P8-P9-P10-P11-P12-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树 脂，其中在位置P3、P5、P10和P12插入Fmoc-Cys(Acm)OH或 Fmoc-hCys(Acm)OH。如步骤1中所述将这些线性肽分裂并环化。将该 环化侧链保护的β-发夹模拟物溶解在甲醇(0.5ml)中，室温下向其中 滴加碘的甲醇(1N，1.5当量)溶液。室温下将该反应混合物搅拌4小 时并将溶剂蒸发。接着如步骤1中所述将粗产物去保护并纯化。

g)n＝16：按照步骤1用氨基酸在位置P8与树脂偶联开始合成这 些肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P 7-P8-树脂、或P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2- P3-P4-P5-P6-P7-P8-树脂、或P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16- DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-树脂、或P9-P10-P11-P12-P13- P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-树脂、或P9-P10- P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-树 脂、或P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4- P5-P6-P7-P8-树脂、或P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro- P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-树脂，其中在位置P2、P4、P6、P11、P13 和P15插入Fmoc-Cys(Acm)OH或Fmoc-hCys(Acm)OH。如步骤1中所述 将这些线性肽分裂并环化。将该环化侧链保护的β-发夹模拟物溶解在 甲醇(0.5ml)中，室温下向其中滴加碘的甲醇(1N，1.5当量)溶液。 室温下将该反应混合物搅拌4小时并将溶剂蒸发。接着如步骤1中所 述将粗产物去保护并纯化。

1.4.步骤4

步骤4描述了具有酰胺β-链键的肽的合成。

a)n＝8：按照步骤1用氨基酸在位置P4与树脂偶联开始合成这些 肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P5-P6-P7-P8-DPro-Pro-P 1-P2-P3-P4-树脂，其中在位置P2插入 Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH，并在位置P7插入 Fmoc-Orn(Alloc)OH或Fmoc-Lys(Alloc)OH。或者，在位置P2插入 Fmoc-Orn(Alloc)OH或Fmoc-Lys(Alloc)OH，并在位置P7插入 Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH。将这些线性肽分裂 并环化，并如步骤2中所述除去烯丙基。按照步骤1和2中所述的环 化接着进行酰胺键合，除去这些侧链保护的基团并如步骤1和2中所 述对产物进行纯化。

b)n＝9：按照步骤1用氨基酸在位置P5与树脂偶联开始合成这些 肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P6-P7-P8-P9-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂，其中在位置P2插入 Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH，并在位置P8插入 Fmoc-Orn(Alloc)OH或Fmoc-Lys(Alloc)OH。或者，在位置P2插入 Fmoc-Orn(Alloc)OH或Fmoc-Lys(Alloc)OH，并在位置P8插入 Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH。将这些线性肽分裂 并环化，并如步骤2中所述除去烯丙基。按照步骤1和2中所述的环 化接着进行酰胺键合，除去这些侧链保护的基团并如步骤1和2中所 述对产物进行纯化。

c)n＝10：按照步骤1用氨基酸在位置P5与树脂偶联开始合成这 些肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P6-P7-P8-P9-P10-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂，其中在位置P3 插入Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH，并在位置P8 插入Fmoc-Orn(Alloc)OH或Fmoc-Lys(Alloc)OH。或者，在位置P3插 入Fmoc-Orn(Alloc)OH或Fmoc-Lys(Alloc)OH，并在位置P8插入 Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH。将这些线性肽分裂 并环化，并如步骤2中所述除去烯丙基。按照步骤1和2中所述的环 化接着进行酰胺键合，除去这些侧链保护的基团并如步骤1和2中所 述对产物进行纯化。

d)n＝11：按照步骤1用氨基酸在位置P5与树脂偶联开始合成这 些肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂、或 P6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂、或 P6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-树脂；其中在位置 P2和/或P4插入Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH， 并在位置P8和/或P10插入Fmoc-Orn(Alloc)OH或 Fmoc-Lys(Alloc)OH。或者，在位置P2和/或P4插入 Fmoc-Orn(Alloc)OH或Fmoc-Lys(Alloc)OH，并在位置P8和/或P10 插入Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH。将这些线性肽 分裂并环化，并如步骤2中所述除去烯丙基。按照步骤1和2中所述 的环化接着进行酰胺键合，除去这些侧链保护的基团并如步骤1和2 中所述对产物进行纯化。

e)n＝12：按照步骤1用氨基酸在位置P6与树脂偶联开始合成这 些肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-树脂、或 P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-树脂、或 P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-树脂；其中在 位置P2和/或P4插入Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙 基)OH，并在位置P9和/或P11插入Fmoc-Orn(Alloc)OH或 Fmoc-Lys(Alloc)OH。或者，在位置P2和/或P4插入 Fmoc-Orn(Alloc)OH或Fmoc-Lys(Alloc)OH，并在位置P9和/或P11 插入Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH。将这些线性肽 分裂并环化，并如步骤2中所述除去烯丙基。按照步骤1和2中所述 的环化接着进行酰胺键合，除去这些侧链保护的基团并如步骤1和2 中所述对产物进行纯化。

f)n＝14：按照步骤1用氨基酸在位置P7与树脂偶联开始合成这 些肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P8-P9-P10-P11-P12-P3-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树 脂、或 P8-P9-Pl0-P11-P12-P13-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树 脂、或P8-P9-P10-P11-P12-R14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树 脂；其中在位置P3和/或P5插入Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O 烯丙基)OH，并在位置P10和/或P12插入Fmoc-Orn(Alloc)OH或 Fmoc-Lys(Alloc)OH。或者，在位置P3和/或P5插入 Fmoc-Orn(Alloc)OH或Fmoc-Lys(Alloc)OH，并在位置P10和/或P12 插入Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH。将这些线性肽 分裂并环化，并如步骤2中所述除去烯丙基。按照步骤1和2中所述 的环化接着进行酰胺键合，除去这些侧链保护的基团并如步骤1和2 中所述对产物进行纯化。

g)n＝16：按照步骤1用氨基酸在位置P7与树脂偶联开始合成这 些肽。在固体支持物上按照步骤1以如下顺序合成这些线性肽： P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P 6-P7-树脂、或P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1- P2-P3-P4-P5-P6-P7-树脂、或P9-P9-P10-P11-P12-P4-P5-P16-DPro- Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树脂、或P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14- P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树脂、或P8-P9-P10-P11- P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-树脂、或 P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P 6-P7-树脂、或P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1- P2-P3-P4-P5-P6-P7-树脂；其中在位置P2和/或P4和/或P6插入 Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH，并在位置P11和/ 或P13和/或P15插入Fmoc-Orn(Alloc)OH或Fmoc-Lys(Alloc)OH。或 者，在位置P2和/或P4和/或P6插入Fmoc-Orn(Alloc)OH或 Fmoc-Lys(Alloc)OH，并在位置P11和/或P13和/或P15插入 Fmoc-Asp(O烯丙基)OH或Fmoc-Glu(O烯丙基)OH。将这些线性肽分裂 并环化，并如步骤2中所述除去烯丙基。按照步骤1和2中所述的环 化接着进行酰胺键合，除去这些侧链保护的基团并如步骤1和2中所 述对产物进行纯化。

实施例302：

按照步骤2制备NH2Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr (tBu)-Arg(Pbf)-DPro-212-Leu-Arg(Pbf)-Leu-Lys(Boc)-Lys(Boc)- Arg(Pbf)-[SEQ ID NO：303]，它与树脂偶联，将该线性肽分裂和环化。

如步骤2所述从结构单元212去除该Alloc-基团，所得胺一半与过量 的吡啶和DMAP中的戊二酸酐反应并去除溶剂。所得酸与上面提到的另 一半胺于DMF中并在有TATU、HOAt和DIEA的情况下偶联。如步骤2 中所述去除这些保护基团并步骤2中所述通过制备型HPLC色谱将产物 纯化得到上面的产物[SEQ ID NO：304]，为一白色无定形粉末。ESI-MS： 3882.3([M+H]+)。

2.模板的合成

2.1.(2S，4S)-4-[(烯丙基氧基)羰基氨基]-1-[(9H-芴-9-基)甲 氧基羰基]-脯氨酸(212)和(2S，4R)-4-[(烯丙基氧基)羰基氨 基]-1-[(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基]脯氨酸(217)的合成示于方案42 和43。

方案42

i：SOCl2，MeOH；ii：Boc2O，DMAP，Et3N；iii：pNO2C6H4SO2Cl，Et3N；iv：NaN3，DMF； v：SnCl2，二噁烷/H2O；vi：ClCOOCH2CH＝CH2，aq.NaHCO3，二噁烷vii：LiOH，MeOH，H2O； viii：TFA，CH2Cl2；ix：Fmoc-OSu，DIEA

(2S，4S)-4-[(烯丙基氧基)羰基氨基]-1-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰 基]-脯氨酸(212)

i，ii：0℃下向(2S，4R)-4-羟脯氨酸(30g，0.18mol)的纯甲醇 (300ml)的溶液中滴加亚硫酰氯(38ml，2.5当量，0.45mol)。将溶 液加热回流并在氮气下搅拌3小时。接着通过旋转蒸发将溶液浓缩并 通过加入二乙醚将酯沉淀。过滤之后白色固体用二乙醚洗涤，接着在 HV下干燥：(2S，4R)-4-羟脯氨酸-甲酯·盐酸盐，为白色固体(29.9g， 90％).％)。TLC(CH2Cl2/MeOH/水70∶28∶2)：Rf0.82.[α]D20＝-24.5 (c＝1.01，MeOH)。IR(KBr)：3378s(br.)，2950m，2863w，1745s， 1700s，1590m，1450s，1415s，1360s，1215s，1185s，1080m，700m。 1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)4.66-4.55(mm，2H，H-C(4)，H-C(2))； 3.85(s，3H，H3C-O)；3.45(dd，J＝12.2，3.8，1H，H-C(5))； 3.37-3.25(m，1H，H-C(5))；2.44-2.34(m，1H，H-C(3))，2.27-2.12 (m，1H，H-C(3))。13C-NMR(75MHz，MeOH-d4)：170.8(s，COOMe)； 70.8(d，C(4))；59.6(d，C(2))；55.2(t，C(5))；54.2(q，Me)； 38.7(t，C(3))。CI-MS(NH3)：146.1([M-Cl]+)。

将30g(0.17mmol)上面的中间体溶解在CH2Cl2(300ml)中，冷 却至0℃并滴加三乙胺(45ml，1.5当量，0.25mol)。然后加入二- 叔丁基二碳酸酯(54.0g，1.5当量，0.25mmol)的CH2Cl2(15ml)和 4-N，N-二甲基氨基吡啶(2.50g，0.1当量，17mmol)。室温下将该 溶液搅拌过夜。然后该溶液用1N柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液洗 涤，干燥(Na2SO4)，蒸发并将残余物于高真空下干燥：(2S，4R)-4-羟基 -1-[(叔丁氧基)羰基]脯氨酸-甲酯(209)，为白色固体(39.6g，78％)。 TLC(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：Rf 0.55.[α]D24＝-55.9(c＝0.983，CHCl3)。 IR(KBr)：3615w，3440w(br.)，2980m，2950m，2880m，1750s，1705s， 1680s，1480m，1410s，1370s，1340m，1200s，1160s，1130m，1090m， 1055w，960w，915w，895w，855m，715m.1H-NMR(300MHz，CDCl3)： 4.47-4.37(m，2H，H-C(4)，H-C(2))；3.73(s，3H，H3C-O))；3.62 (dd，J＝11.8，4.1，1H，H-C(5))；3.54-3.44(m，1H，H-C(5))； 2.32-2.25(m，1H，H-C(3))；2.10-2.03(m，1H，H-C(3))；1.46+1.41 (2s， 9H，tBu)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：173.6(s，COOMe)； 154.3+153.9(2s，COOtBu)；80.3(s，C-tBu)；70.0+69.3(2d，C(4))； 57.9+57.4(2d，C(2))；54.6(t，C(5))；51.9(q，Me)；39.0+38.4 (2t，C(3))；28.1+27.6(2q，tBu)。CI-MS：246.2([M+H]+)；190.1 ([M-tBu+H]+)；146.1([M-BOC+H]+)。

  iii，iv：0℃下将39g(0.16mol)209溶解在CH2Cl2(300ml) 中，接着加入4-硝基苯磺酰基氯(46g，1.3当量，0.21mol)和Et3N(33ml，1.5当量，0.24mol)。然后将该溶液搅拌过夜，并逐渐升温 至室温，用1N盐酸、饱和NaHCO3水溶液洗涤，并干燥(Na2SO4)。将溶 剂蒸发并将粗产物在硅胶上用(2∶1)己烷/AcOEt通过过滤纯化。产物 从己烷/AcOEt结晶：(2S，4S)-4-[(对硝基苄基)磺酰基氧基]-1-[(叔 丁氧基)羰基]脯氨酸甲酯，为白色结晶(46.4g，65％)。TLC(己烷 /AcOEt 1∶1)：Rf 0.78.M.p.：93-95℃.[α]D20＝-32.3°(c＝0.907， CHCl3)。IR(KBr)：3110w，3071w，2971w，1745s，1696s，1609s， 1532s，1414s，1365s，1348m，1289n，1190m，1173m，1122s，1097w， 1043w，954w，912w，755w，578w，1H-NMR(600MHz，CDCl3)：8.42-8.34 (m，2H，H-C(Nos))；8.11-8.04(m，2H，H-C(Nos))；5.14(s，1H， H-C(4))；4.39-4.28(m，1H，H-C(2))；3.70-3.56(m，5H，H2-C(5)， H3C-O)；2.58-2.38(m，1H，H-C(3))；2.25-2.11(m，1H，H-C(3))； 1.37+1.33(2s，9H，tBu)。13C-NMR(150MHz，CDCl3)：172.4+172.2 (2s，COOMe)；153.6+153.0(2s，COOtBu)；150.8+142.0(2s，C(Nos))； 129.0+124.6(2d，C(Nos))；80.4(s，C-tBu)；80.8+79.9(2d，C(4))； 57.1+56.9(2d，C(2))；52.2+51.7(2t，C(5))；52.3(q，Me)； 37.1+35.9(2t，C(3))；28.0(q，tBu)。ESI-MS(MeOH+NaI)： 453.0([M+Na]+)。

将38g(88mmol)上面的中间体溶解在DMF(450ml)中，然后加 热到40℃，此时加入叠氮化钠(34g，6当量，0.53mol)将溶液搅拌 过夜。将DMF蒸发，固体悬浮于二乙醚中。该悬液用水洗涤并干燥 (Na2SO4)。将溶剂蒸发并在高真空下将产物干燥：(2S，4S)-4-叠氮基 -1-[(叔丁氧基)羰基]脯氨酸甲酯(210)黄色油(21.1g，88％)。 [α]D20＝-36.9(c＝0.965，CHCl3)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：4.46-4.25 (2m，1H，H-C(2))；4.20-4.10(m，1H，H-C(4))；3.80-3.65(m，4H， H-C(5)，H3C-O)；3.53-3.41(m，1H，H-C(5))；2.54-2.39(m，1H， H-C(3))；2.21-2.12(m，1H，H-C(3))；1.47+1.41(2s，9H，tBu)。 13C-NMR(150MHz，CDCl3)：172.2+171.9(2s，COOMe)；153.9+153.4 (2s，COOtBu)；80.5(s，C-tBu)；59.2+58.2(2d，C(4))；57.7+57.3 (2d，C(2))；52.4+52.2(2q，Me)；51.2+50.7(2t，C(5))；36.0+35.0 (2t，C(3))；28.3+28.2(2q，tBu)。EI-MS(70ev)：270.1([M]+)； 227.1([M-CO2+H]+)；169.1([M-BOC+H]+)。

v，vi：0℃下将21.1g(78mmol)上面的中间体溶解在(3∶1)-二 噁烷/水混合物(500ml)中并加入SnCl2(59.2g，4当量，0.31mol)， 将该溶液搅拌30分钟并逐渐升高至室温，再搅拌5小时。用固体NaHCO3将其pH调整至8之后，加入氯甲酸烯丙酯(41.5ml，5当量，0.39 mol)，将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并用AcOEt萃取。 有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，将溶剂蒸发并在高真空下将产物干 燥：(2S，4S)-4-[(烯丙基氧基)羰基氨基]-1-[(叔丁氧基)羰基]脯氨酸 甲酯(211)，为澄清稠油(22.3g，87％)。[α]D20＝-30.2°(c＝1.25， CHCl3)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.98-5.77(m，1H， H-C(β)(Alloc))；5.32-5.12(m，2H，H2-C(γ)(Alloc)；4.59-4.46(m， 2H，H2-C(α)(Alloc))；4.40-4.16(m，2H，H-C(4)，H-C(2))； 3.80-3.53(m，4H，H-C(5)，H3C-O)；3.53-3.31(m，1H，H-C(5))； 2.54-2.17(m，1H，H-C(3))；1.98-1.84(m，1H，H-C(3))；1.41+1.37 (2s，9H，tBu)。ESI-MS(MeOH+CH2Cl2)：351.2([M+Na]+)；229.0 ([M-BOC+H]+)。

vii-ix：将22g，67mmol)的211溶解在(4∶1)-甲醇/水混合物 (100ml)中并在室温下加入LiOH(5g，2当量，134mmol)，并将溶 液搅拌3.5小时。将反应混合物蒸发并用1N盐酸(100ml)和AcOEt萃取。去除溶剂并将所得固体溶解在1∶1TFA/CH2Cl2(200ml)，搅拌2 小时。将溶剂蒸发并在高真空下将产物干燥：(2S，4S)-4-[(烯丙基氧 基)羰基氨基]脯氨酸，为澄清油(21g，96％)1H-NMR(600MHz， MeOH-d4)：5.98-5.85(m，1H，H-C(β)(Alloc))；5.30(dd，J＝17.1， 1.5Hz，1H，H-C(γ)(Alloc))；5.12(d，J＝10.7Hz，1H， H-C(γ)(Alloc))；4.54(d，J＝4.4Hz，2H，H2-C(α)(Alloc))；4.44 (t，J＝8.9Hz，1H，H-C(2))；4.36-4.27(m，1H，H-C(4))；3.58(dd， J＝12.2，7.3Hz，1H，H-C(5))；3.34-3.32(m，1H，H-C(5))；2.73 (ddd，J＝13.6，8.7，7.2Hz，1H，H-C(3))；2.23-2.15(m，1H， H-C(3))。13C-NMR(150MHz，MeOH-d4)：171.3(s，COOMe)；158.3 (s，COO烯丙基)；134.1(d，C(β)(Alloc))；118.0(t，C(γ)(Alloc))； 66.8(t，C(α)(Alloc))；59.7(d，C(2))；51.3(d，C(4))；51.1(t， C(5))；34.9(t，C(3))。ESI-MS(DCM+MeOH)：237.0([M+Na]+)； 215.0([M+H]+)。

将15g(70mmol)上面的中间体和9-芴基甲氧基羰基琥珀酰亚胺 (28g，1.2当量，84mmol)溶解在DCM(700ml)中并加入DIEA(48ml， 6当量，0.42mol)，室温下将溶液搅拌过夜。去除溶剂并将残余物溶 解在AcOEt中，用1N盐酸洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发之后，粗产物在 硅胶上用(3∶1)己烷/AcOEt至AcOEt的梯度过滤纯化。将溶剂蒸发并 在-20℃下将残余物从己烷结晶。产物在高真空下干燥：

(2S，4S)-4-[(烯丙基氧基)羰基氨基]-1-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰 基]-脯氨酸(212)，为白色固体(23.8mg，78％)[α]D20＝-27.0(c ＝1.1，CHCl3)。IR(KBr)：3321w(br.)，3066w，2953w，1707s，1530m， 1451s，1422s，1354m，1250m，1205m，1173m，1118m，1033m，977m， 936m，759m，739s，621m，597w，571w，545s.1H-NMR (300MHz， MeOH-d4)：7.88-7.78(m，2H，H-C(4‘)(Fmoc))；7.71-7.61(m，2H， H-C(1‘)(Fmoc))；7.49-7.29(m，4H，H-C(3‘)(Fmoc)， H-C(2‘)(Fmoc))；6.08-5.68(m，1H，H-C(β)(Alloc))；5.41-5.17(m， 2H，H2-C(γ)(Alloc)；4.58(s，2H，H2-C(α)(Alloc))；4.74-4.17(m， 5H，H2-C(10‘)(Fmoc)，H-C(9‘)(Fmoc)，H-C(4)，H-C(2))；3.94-3.73 (m，1H，H-C(5))；3.41-3.26(m，1H，H-C(5))；2.74-2.54(m，1H， H-C(3))；2.12-1.92(m，1H，H-C(3))。ESI-MS(DCM+MeOH)：459.3 ([M+Na]+)；437.3([M+H]+)。

方案43

i：Ac2O，AcOH；ii：SOCl2，MeOH；iii:Boc2O，DMAP，Et3N；vi：pNO2C6H4SO2Cl，Et3N；v：NaN3，DMF； vi：SnCl2，二噁烷/H2O；vii：ClOOCH2CH＝CH2，aq.：NaHCO3，二噁烷：viii：LiOH，MeOH，H2O； ix：TFA，CH2Cl2；x：Fmoc-OSu，DIEA

2.2.(2R，4S)-4-[(烯丙基氧基)羰基氨基]-1-[(9H-芴-9-基)甲 氧基羰基]-脯氨酸(217)

i：将乙酸酐(1.02kg，5.3eq，10mol)的冰醋酸(3l)溶液加 热至50℃并加入一部分(2S，4R)-4-羟脯氨酸(208)(247g，1.88 mol)。将溶液回流5.5小时，冷却至室温，在减压下去除溶剂得到一 稠油。然后将该油溶解在2N盐酸(3.5l)中并加热回流4小时，用碳 处理并通过硅藻土过滤。随着溶液蒸发，形成白色针，将其过滤。产 物在高真空下干燥：(2R，4R)-4-羟脯氨酸·盐酸盐(213)白色结晶针 (220.9g，70％)。M.p.：117℃.[α]D20＝+19.3°(c＝1.04，水)。 IR(KBr)：3238s3017s，2569m，1712s，1584m，1376s，1332m，1255s， 1204m，1181w，1091w，1066w，994w，725m，499s.1H-NMR(600MHz， MeOH-d4)：9.64(s，1H，H-N)；8.89(s，1H，H-N)；4.55-4.53(m， 1H，H-C(4))；4.51(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H，H-C(2))；3.44-3.35 (m，2H，H2-C(5))；2.54-2.48(m，1H，H-C(3))；2.40-2.34(m，1H， H-C(3))。13C-NMR(150MHz，MeOH-d4)：171.9(s，COOH)；70.3(d， C(4))；59.6(d，C(2))；55.0(t，C(5))；38.5(t，C(3))。EI-MS (NH3)：132.1([M-Cl]+)。将滤液进一步浓缩得到另外59.5g(19％)。

ii，iii：0℃下向213(30g，0.18mol)的纯甲醇(550ml)溶液 中滴加亚硫酰氯(38ml，2.5当量，0.45mol)。溶液在氮气环境下回 流3小时。将溶液蒸发并加入二乙醚将该酯盐酸盐沉淀。过滤之后白 色固体用二乙醚洗涤并在高真空下干燥：(2R，4R)-4-羟脯氨酸甲酯· 盐酸盐白色固体(29g，89％)。[α]D20＝+8.6°(c＝0.873，MeOH)。 IR(KBr)：3388s(br.)，2980s(br.)，1730s，1634m，1586s，1384s， 1248s，1095s，1064s，1030m，877m.1H-NMR(3O0MHz，MeOH-d4)： 4.59-4.44(m，2H，H-C(4)，H-C(2))；3.81(s，3H，H3C-O)；3.37-3.31 (m，2H，H2-C(5))；2.50-2.37(m，1H，H-C(3))，2.37-2.27(m，1H， H-C(3))。13C-NMR(75MHz，MeOH-d4)：17O.9(s，COOMe)；7O.2(d， C(4))；59.8(d，C(2))；55.1(t，C(5))；))；54.1(q，C(Me))； 38.4(t，C(3))。EI-MS(NH3)：146.1([M-Cl]+)。

将10g(55mmol)上面的中间体溶解在CH2Cl2(100ml)中，冷却 至0℃并滴加三乙胺(15.2ml，2当量，0.11mol。然后加入二-叔 丁基二碳酸酯(18.0g，1.5当量，83mmol)的CH2Cl2(10ml)和4-N，N- 二甲基氨基吡啶(0.67g，0.1当量，5mmol)。在室温下将溶液搅拌 过夜。溶液用1M柠檬酸水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥 (Na2SO4)，将溶剂蒸发并在高真空下干燥：(2R，4R)-4-羟基-1-[(叔丁 氧基)-羰基]脯氨酸甲酯(214)，为白色固体(13g，97％)。[α]D20＝ +13.0°(c＝1.06，CHCl3)。IR(KBr)：3466s(br.)，2985s，2930m， 1729s，1679s，1424s，1283m，1262m，1122s，1089s，969m，770m. 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.43-4.26(m，2H，H-C(4)，H-C(2))； 3.80+3.79(2s，3H，H3C-O))；3.76-3.47(m，2H，H2-C(5))；2.44-2.24 (m，1H，H-C(3))；2.16-2.03(m，1H，H-C(3))；1.47+1.43(2s，9H， tBu)。ESI-MS：268.1([M+Na]+)。

iv，v：将214(12.2g，50mmol)溶解在CH2Cl2(130ml)中，冷 却至0℃并加入4-硝基苯磺酰基氯(14.3g，1.3当量，65mmol)和 Et3N(10.3ml，1.5当量，75mmol)。将反应混合物搅拌过夜并逐渐 升高至室温。溶液用1N盐酸和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)， 将溶剂蒸发，粗产物在硅胶上用(2∶1)-己烷/AcOEt的混合物通过过滤 纯化：18g(84％)。然后将该产物从己烷/AcOEt结晶：(2R，4R)-4-[(对 硝基苄基)磺酰基氧基]-1-[(叔丁氧基)羰基]脯氨酸-甲酯，为白色结 晶(13.7g，64％)。TLC(己烷/AcOEt 1∶1)：Rf0.76.M.p.：113-115 ℃.[α]D20＝+21.6°(c＝0.924，CHCl3)。IR(KBr)：3112s(br.)， 2981s，2955s，2882m，1755s，1683s，1532s，1413s，1375s，1348s， 1192s，928s，911s，759m，745s，610s.1H-NMR(600MHz，CDCl3)： 8.45-8.35(m，2H，H-C(Nos))；8.15-8.06(m，2H，H-C(Nos))； 5.27-5.16(m，1H，H-C(4))；4.53-4.32(m，1H，H-C(2))；3.75-3.60 (m，5H，H2-C(5)，H3C-O)；2.59-2.35(m，2H，H2-C(3))；1.42+1.39 (2s，9H，tBu)。13C-NMR(150MHz，CDCl3)：171.8+171.6(s，COOMe)； 153.8+153.4(s，COOtBu)；151.0+142.6(s，C(Nos))；129.2+124.7 (d，C(Nos))；81.0(s，C-tBu)；80.8+79.7(d，C(4))；57.4+57.1 (d，C(2))；52.6+52.5+52.3+51.8(t，C(5)，q，Me)；37.2+36.3(t， C(3))；28.5+28.3(q，tBu)。ESI-MS(DCM+MeOH+NaI)：453.2 ([M+Na]+)。

将13g(30mmol)上面的中间体溶解在DMF(200ml)中，加热至 40℃并加入叠氮化钠(14.3g，6当量，180mmol)，将反应混合物搅 拌过夜。将反应混合物蒸发并将残余物悬浮于二乙醚中。将悬液过滤， 滤液用水洗涤并将有机相干燥(Na2SO4)。将溶剂蒸发并在高真空下将产 物干燥：(2R，4S)-4-叠氮基-1-[(叔丁氧基)羰基]脯氨酸甲酯(215)， 为黄色油(8.15g，99％)。[α]D20＝+42.8°(c＝1.05，CHCl3)。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.58-4.37(m，1H，H-C(2))；4.34-4.23(m， 1H，H-C(4))；3.92-3.51(m，5H，H2-C(5)，H3C-O)；2.52-2.33(m， 1H，H-C(3))；2.33-2.20(m，1H，H-C(3))；1.56+1.51(2s，9H，tBu)。 CI-MS(NH3)：288.2([M+NH4]+)；271.1([M+H]+)。

vi，vii：将215(8g，30mmol)溶解在(3：1)-二噁烷/水(400ml) 的混合物中，冷却至0℃并加入SnCl2(22.4g，4当量，120mmol)， 在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，逐渐升温至室温并再搅拌5小时。 调整之后用固体NaHCO3将溶液的pH调整至8，加入氯甲酸烯丙酯(15.7 ml，5当量，150mmol)。室温下将反应混合物搅拌过夜，蒸发并用AcOEt萃取，有机相用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)之后，将溶剂蒸发， 产物在高真空下干燥：(2R，4S)-4-[(烯丙基氧基)羰基氨基]-1-[(叔丁 氧基)羰基]脯氨酸-甲酯，为澄清稠油(216)(8.7g，89％)。[α]D20 ＝+41.9°(c＝0.928，CHCl3)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.98-5.87 (m，1H，H-C(β)(Alloc))；5.34-5.02(m，2H，H2-C(γ)(Alloc)； 4.62-4.49(m，2H，H2-C(α)(Alloc))；4.41-4.23(m，2H，H-C(4)， H-C(2))；3.82-3.66(m，4H，H-C(5)，H3C-O)；3.43-3.20(m，1H， H-C(5))；2.33-2.07(m，2H，H2-C(3))；1.43+1.39(2s，9H，tBu)。 CI-MS(NH3)：329.1([M+H]+)。

vii-x：室温下将216(8.4g，25mmol)溶解在(4∶1)-甲醇/水的 混合物(100ml)中，加入LiOH(2.2g，2当量，50mmol)并将溶液 搅拌过夜。将甲醇蒸发并将残余物倒入1N盐酸(100ml)并用AcOEt萃取。将溶剂除去并将残余物溶解在(1∶1)-TFA/CH2Cl2混合物(200ml) 中并搅拌2小时。将溶剂蒸发，产物在高真空下干燥：(2R，4R)-4-[(烯 丙基氧基)羰基氨基]脯氨酸，为澄清油(5.2g，96％)1H-NMR(300MHz， MeOH-d4)：6.04-5.88(m，1H，H2-C(β)(Alloc))；5.38-5.19(m，2H， H2-C(γ)(Alloc)；4.64-4.54(m，3H，H2-C(α)(Alloc)，H-C(4))； 4.39-4.22(m，1H，H-C(2))；3.71-3.60(m，1H，H-C(5))；3.45-3.32 (m，1H，H-C(5))；2.51-2.41(m，2H，H2-C(3))。CI-MS(NH3)：215.1 ([M+H]+)。

将200mg(0.86mmol)的上面中间体和9-芴基甲氧基羰基琥珀酰 亚胺(440mg，1.5当量，1.3mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中并加入 DIEA(466μl，4当量，3.44mmol)，室温下将溶液搅拌过夜。去除 溶剂并将残余物溶解在AcOEt中，用1N盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸 发之后，粗产物在硅胶上首先用(3∶1)己烷/AcOEt至AcOEt的梯度通 过过滤纯化。溶剂与CH2Cl2共蒸发，产物在高真空下干燥： (2R，4S)-4-[(烯丙基氧基)羰基氨基]-1-[(9H-芴-9-基)甲氧基-羰 基]-脯氨酸(217)白色固体(90mg，33％)[α]D20＝+29.3°(c＝1.08， CHCl3)。IR(KBr)：3314s(br.)，3066s(br.)，2952s(br.)，1708s (br.)，1536m，1424s，1353s，1126m，1030m，909m，759m，738s，620m. 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.74(s，1H，H-N)；7.79-7.66(m，2H， H-C(4‘)(fmoc))；7.62-7.49(m，2H，H-C(1‘)(fmoc))；7.44-7.22(m， 4H，H-C(3‘)(fmoc)，H-C(2‘)(fmoc))；6.03-5.74(m，1H， H-C(β)(Alloc))；5.41-5.07(m，2H，H2-C(γ)(Alloc)；4.74-4.17(m， 7H，H2-C(10‘)(fmoc)，H-C(9‘)(fmoc)，H-C(4)，H-C(2)， H2-C(α)(Alloc))；3.91-3.76(m，1H，H-C(5))；3.48-3.25(m，1H， H-C(5))；2.45-2.08(m，2H，H2-C(3))。ES I-MS(MeOH)：437.3 ([M+H]+)；ESI-MS(MeOH+Na)：459.1([M+Na]+)。

2.3.由衍生物210和215开始可以按照方案44制得关键前体 219a-u和221a-u。

R64：正己基(219a，221a)；正庚基(219b，221b)；4-(苯基)苄基 (219c，221c)；二苯基甲基(219d，221d)；3-氨基-丙基(219e，221e)； 5-氨基-戊基(219f，221f)；甲基(219g，221g)；乙基(219h，221h)； 异丙基(219I，221i)；异丁基(219k，221k)；正丙基(219l，221l)； 环己基(219m，221m)；环己基甲基(219n，221n)；正丁基(219o， 221o)；苯基(219p，221p)；苄基(219q，221q)；(3-吲哚基)甲基 (219r，221r)；2-(3-吲哚基)乙基(219s，221s)；(4-苯基)苯基 (219t，221t)；正壬基(219u，221u)。

方案44

i：SnCl2，二噁烷/H2O；ii：R64COCl，二异丙基乙胺，CH2Cl2；iii：LiOHx1H2O，MeOH， H2O；iv：TFA，CH2Cl2；v：FmocOSu，Na2CO3水溶液，二噁烷

i，ii：典型步骤：

0℃下向78mmol叠氮化物210和215的(3∶1)-二噁烷/水混合物 (500ml)溶液中加入SnCl2(59.2g，4当量，0.31mol)，将溶液搅 拌30分钟。将反应混合物逐渐加热至室温并再搅拌5小时。用固体 NaHCO3将其pH调整至8之后，反应混合物用CH2Cl2萃取，将有机部分 干燥(MgSO4)，蒸发，残余物在减压下干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(300ml)中，用冰浴冷却至4℃，接着在4℃下加入DIEA(20.0ml， 117mmol)和适宜酰基氯R64’COCl(101.0mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液。 在4℃下将反应混合物搅拌1小时，并在室温下搅拌18小时，用HCl水溶液(0.5N，200ml)和CH2Cl2萃取。将有机部分干燥(MgSO4)，蒸发 并将残余物在SiO2上乙酸乙酯/己烷的梯度色谱，得到218a-u和 220a-u，如前面将216转化成217中所述，将它们转化成最终产物 219a-u和221a-u。整个产率是50-60％。

模板(b1)：

(2S，6S，8aR)-8a-{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}全氢化-5，8-二氧代 -{[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]氨基}-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-乙酸 (222)的合成：

氩气下向在二氯甲烷/甲醇(9∶1，3ml)的脱气混合物中的250mg (0.414mmol){(2S，6S，8aR)-8a-[(叔丁基)氧基羰基]甲基}全氢化 -5，8-二氧代-{[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]氨基}-吡咯并[1，2-a]吡 嗪-6-乙酸烯丙酯的搅拌溶液中加入25mg(0.0216mmol)四(三苯基膦) 钯、0.05ml乙酸和0.025ml N-甲基吗啉。室温下将反应混合物搅拌 48小时并倒入水和二氯甲烷。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发并将残余物 在SiO2上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)色谱得到180mg(77％) (2S，6S，8aR)-8a-{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}全氢化-5，8-二氧代 -{[(9H-芴-9-基)-甲氧基羰基]氨基}-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-乙酸 (222)白色粉末。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.30(s，1H)；7.88(d，J＝7.2，2H)； 7.67(d，J＝7.4，2H)；7.62(br.s，1H)；7.41(t，J＝7.2，2H)； 7.33(t，J＝7.4，2H)；4.35-4.2(m，5H)；3.55(br.d，J＝6.3，2H)； 2.8-2.55(m，3H)；2.45-2.25(m，2H)；2.1-1.95(m，1H)；1.35(s， 9H)；MS(ESI)：586.1(M+Na)+，564.1(M+H)+。

模板(c1)：

试验步骤描述在W.Bannwarth，A.Knierzinger，K.Müller，D. Obrecht，A.Trzeciak，EP 0 592 791 A2，1993。

3.生物学方法

3.1.肽的制备

冷冻干燥的肽在微量天平(Mettler MT5)上称重并溶解在含有 0.01％乙酸的无菌水中。Tachyplesin购自Bachem Ltd.(Bubendorf Switzerland)。

3.2.这些肽的抗微生物活性。

这些肽的抗微生物活性是通过标准NCCLS肉汤微量稀释法(参见下 面的1)在无菌96-孔平皿(Nunclon聚苯乙烯微量滴定平皿)以100μl 的总体积测定的。微生物的接种物是采用0.5Mcfarland标准制备的， 然后稀释到Mueller-Hinton(MH)肉汤中，对细菌而言得到约106菌 落形成单位(CFU)/ml，或者对假丝酵母属而言得到5×103CFU/ml. 将该接种物的等分液(50μl)以两倍稀释加入到50μl含该肽的MH肉 汤中。所用微生物是大肠杆菌(ATCC 25922)、绿脓假单胞菌(铜绿假 单胞菌)(ATCC 27853)、金黄色葡萄球菌(ATCC 29213和ATCC 25923) 和白色假丝酵母。对所选数量的肽筛选其抗较大组革兰氏阴性菌株的 活性。这些菌株是：大肠杆菌ATCC 43827和假单胞菌属的临床分裂物 (铜绿假单胞菌V07 14482、铜绿假单胞菌15288、铜绿假单胞菌V02 15328和铜绿假单胞菌V09 16085)和不动杆菌属(不动杆菌属V04 19905/1、不动杆菌属V12 21143/1和不动杆菌属V12 21193/1)。这 些肽的抗微生物活性是以μg/ml计的最小抑制浓度(MIC)表示的，其中 在37℃下将微量滴定平皿培养18-20小时之后观察不到可见生长。

3.3.这些肽在1％盐中的抗微生物活性

通过上面所述的微量滴定系列稀释试验测定这些肽的盐敏感性。 仅仅用含有1％NaCl的MH肉汤代替MH肉汤。

3.4.这些肽在人血清中的抗微生物活性

通过上面所述的微量滴定系列稀释试验测定这些肽的血清结合。 仅仅用含有90％人血清的MH肉汤(BioWhittaker)代替MH肉汤。

3.5.溶血

测定这些肽抗人红血球(hRBC)的溶血活性。用磷酸盐缓冲盐水 (PBS)通过2000xg下离心10分钟将鲜hRBC洗涤3次。37℃下肽以 100μg/ml的浓度用20％v/v hRBC培养1小时。最终红血球浓度是约 0.9×109/ml。在仅有BS和有相应0.1％Triton X-100的H2O的情 况下测定0％与相应100％细胞溶菌的值。将这些样品离心并将上清液在 PBS缓冲液中稀释20倍，测定在540nM下样品的光密度(OD)。该100％ 溶解值(OD540H2O)得到约1.6-2.0的OD。百分比溶血是如下计算的： (OD540肽/OD540H2O)×100％。

3.6.细胞毒性试验

使用MTT减少试验(参见下面的2和3)测定这些肽对HELA细胞 (Acc57)和MCF-7细胞(Acc115)的细胞毒性。简言之，该方法如下：HELA 细胞和MCF-7细胞在RPMI1640+5％胎牛血清中于微量滴定平皿中37 ℃、5％CO2下生长48小时。细胞总数最后为106细胞/孔。倒出细胞 培养物上清液并将含有5％胎牛血清和以12.5、25和50μg/ml系列稀 释的肽的鲜RPMI1640培养基吸移至这些孔中。将每一肽浓度重复测定 3次。在37℃、5％CO2下将细胞连续培养20-24小时，然后用鲜RPMI 培养基将孔洗涤3次，最后向每一孔中加入100μl MTT试剂(在 RPMI 1640中0.5mg/ml)。将其于37℃下培养2小时，接着用PBS将 这些孔洗涤1次。向每一孔中加入100μl异丙醇并测定溶解产物在 595nm下的吸光度(OD595肽)。由含有HELA或MCF-7细胞的孔用 RPMI1640+5％胎牛血清但没有肽测定100％生长值(OD595培养基)。 0％生长值(OD595空孔)得自不含HELA或MCF-7细胞的孔。每一肽浓度 的％MTT减少计算如下：(OD595肽-OD595空孔)/(OD595培养基-OD595 空孔)×100％并对每一肽浓度绘图。肽的EC50定义为观察到MTT减少 的50％抑制并对每一肽计算的浓度。

参考文献

1.National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1993.Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically，3rd ed.Approved standard M7-A3.National Committee for Clinical laboratory standards， Villanova，Pa.

2.Mossman T.J Immunol Meth 1983，65，55-63

3.Berridge MV，Tan  AS.Archives of Biochemistry & Biophysics 1993，303，474-482

3.7.结果

表8.最小抑制浓度(MIC以μg/ml计)和在100μg/ml肽的浓度下的％ 溶血   实施   例   大肠杆菌   ATCC   25922   恶臭假单   胞菌ATCC   27853   金黄色葡萄   球菌ATCC   29213   金黄色葡萄   球菌ATCC   25923   白色假   丝酵母   溶血   hRBC   11   25   100   100   100   100   0.2   36   25   25   25   50   25   0.5   40   25   50   25   50   25   1.2   59   4.7   50   25   50   25   3.0   63   6.2   50   12.5   25   12.5   3.0   71   12.5   100   12.5   12.5   50   1.2   87   6.2   6.2   9.4   9.4   12.5   3.7   101   12.5   50   ＞50   ＞50   50   0.2   103   9.4   25   25   25   12.5   18.3   105   6.2   9.4   12.5   6.2   6.2   31.0   106   12.5   6.2   25   12.5   12.5   1.4   107   25   6.2   12.5   9.4   12.5   10.4   109   50   25   50   50   12.5   3.2   112   25   50   25   25   25   2.6   实施   例   大肠杆菌   ATCC   25922   恶臭假单   胞菌ATCC   27853   金黄色葡萄   球菌ATCC   29213   金黄色葡萄   球菌ATCC   25923   白色假   丝酵母   溶血   hRBC   113   50   100   100   100   100   9.2   119   50   25   ＞100   100   50   3.5   120   18.8   9.4   18.8   9.4   12.5   1.1   121   25   25   6.2   6.2   6.2   7.1   126   25   25   25   50   25   2.6   128   6.2   12.5   6.2   6.2   12.5   13.9   133   6.2   6.2   12.5   25   12.5   1.1   134   12.5   6.2   12.5   25   12.5   1.2   137   25   6.2   6.2   6.2   6.2   3.1   139   25   6.2   12.5   9.4   6.2   3.5   140   12.5   6.2   12.5   12.5   6.2   2.7   141   25   12.5   25   25   12.5   2.0   142   25   12.5   50   25   12.5   2.3   146   12.5   12.5   25   12.5   6.2   30.1   147   50   25   25   25   12.5   1.9   148   25   12.5   12.5   9.4   6.2   3.9   150   25   12.5   12.5   12.5   12.5   29.3   151   50   50   100   50   25   4.9   152   25   25   50   25   12.5   29.1   154   12.5   12.5   25   12.5   12.5   31.5   155   6.2   12.5   6.2   12.5   6.2   10.1   156   50   12.5   12.5   6.2   12.5   35.2   158   12.5   6.2   12.5   12.5   12.5   10.5   159   12.5   12.5   12.5   12.5   12.5   21.7   161   25   12.5   6.2   6.2   12.5   3.7   163   12.5   12.5   12.5   12.5   12.5   24.6   实施   例   大肠杆菌   ATCC   25922   恶臭假单   胞菌ATCC   27853   金黄色葡萄   球菌ATCC   29213   金黄色葡萄   球菌ATCC   25923   白色假   丝酵母   溶血   hRBC   165   6.2   12.5   25   18   12.5   0.2   168   12.5   12.5   25   25   12.5   1.1   172   6.2   25   25   25   12.5   1.0   173   12.5   25   6.2   12.5   12.5   27.4   175   12.5   6.2   12.5   12.5   12.5   2.4   177   25   12.5   25   25   12.5   4.1   182   12.5   6.2   6.2   25   12.5   6.2   185   12.5   6.2   6.2   6.2   12.5   17.6   186   6.2   3.1   6.2   6.2   6.2   11.5   187   12.5   100   50   100   25   0.3   197   12.5   3.1   6.2   6.2   6.2   3.4   203   6.2   6.2   6.2   6.2   6.2   33.0   205   6.2   6.2   12.5   6.2   6.2   27.0   206   6.2   6.2   12.5   12.5   6.2   8.5   207   50   50   25   50   25   0.1   208   12.5   6.2   6.2   6.2   12.5   18.4   209   12.5   6.2   12.5   12.5   18.8   6.4   210   12.5   6.2   25   25   25   1.9   214   12.5   6.2   12.5   12.5   12.5   1.0   216   12.5   6.2   12.5   25   12.5   1.4   217   18.8   6.2   12.5   25   12.5   1.7   218   25   6.2   25   25   25   2.2   219   12.5   12.5   50   50   25   2.6   220   12.5   18.8   25   25   12.5   2.3   222   12.5   6.2   12.5   12.5   6.2   2.2   223   6.2   12.5   12.5   25   12.5   2.7   实施   例   大肠杆菌   ATCC   25922   恶臭假单   胞菌ATCC   27853   金黄色葡萄   球菌ATCC   29213   金黄色葡萄   球菌ATCC   25923   白色假   丝酵母   溶血   hRBC   224   6.2   12.5   18.8   25   12.5   3.7   225   6.2   12.5   12.5   25   12.5   4.4   228   12.5   6.2   6.2   6.2   12.5   6.3   229   12.5   6.2   3.1   6.2   6.2   4.8   230   6.2   6.2   6.2   9.4   12.5   1.7   232   6.2   12.5   9.4   6.2   9.4   1.5   233   9.4   12.5   9.4   6.2   12.5   37   234   6.2   12.5   6.2   3.1   12.5   33.9   242   6.2   12.5   6.2   12.5   12.5   19.4   244   3.1   12.5   6.2   6.2   12.5   22.7   250   6.2   6.2   12.5   12.5   12.5   0.7   251   6.2   9.4   6.2   12.5   12.5   4.1   254   12.5   6.2   6.2   12.5   12.5   11.7   256   3.1   3.1   6.2   6.2   6.2   2.7   257   6.2   6.2   6.2   6.2   25   19.6   258   6.2   6.2   6.2   6.2   12.5   23.6   259   6.2   6.2   6.2   6.2   12.5   18.0   267   12.5   6.2   6.2   12.5   12.5   3.4   277   25   18.8   3.1   6.2   6.2   12.7   278   12.5   25   50   50   50   5.3   279   12.5   12.5   50   50   50   4.9   280   12.5   12.5   50   100   25   1.8   281   12.5   4.7   100   100   50   1.1   282   12.5   12.5   25   50   25   1.6   283   12.5   4.7   100   100   50   1.0   284   6.2   1.6   12.5   12.5   12.5   0.7   实施   例   大肠杆菌   ATCC   25922   恶臭假单   胞菌ATCC   27853   金黄色葡萄   球菌ATCC   29213   金黄色葡萄   球菌ATCC   25923   白色假   丝酵母   溶血   hRBC   287   25   50   12.5   25   25   28.5   288   25   1.5   100   100   100   1.1   289   50   3.1   25   25   25   1.7   292   25   6.2   50   100   25   1.3   293   25   12.5   100   100   100   1.3   294   25   3.1   100   100   50   1.5   295   25   6.5   50   100   50   2.0   296   12.5   6.2   25   50   25   1.9   297   25   3.1   100   100   50   0.9   298   25   3.1   100   200   50   1.0   299   50   6.2   25   100   50   2.5   300   25   12.5   12.5   25   50   6.5   301   25   50.0   50.0   25   50.0   0.5   302   6.2   3.1   3.1   6.2   6.2   3.4

表9.在含有1％NaCl的Mueller-Hinton肉汤中的最小抑制浓度(MIC 以μg/ml计)   实施   例   大肠杆菌   ATCC 25922   恶臭假单胞菌   ATCC 27853   金黄色葡萄球   菌ATCC 29213   金黄色葡萄球   菌ATCC 25923   白色假   丝酵母   106   100   50   100   100   100   197   12.5   6.2   18.8   12.5   12.5   230   25   50   50   50   18.8   250   12.5   50   100   50   50   229   50   18.8   25   25   12.5   256   6.2   6.2   25   25   25 测定显示对革兰氏阴性菌优选的几种化合物抗表10中所示的几种假 单胞菌属菌株。

表10.抗假单胞菌属菌株的最小抑制浓度(MIC以μg/ml计)  MIC(μg/ml)   实施   例197  实施  例284  实施  例283  实施  例288   实施   例289   实施   例292   实施   例296   实施   例297  实施  例298  大肠杆菌ATCC 25922   12.5  6.2  25  25   25   25   12.5   25   25  大肠杆菌ATCC 43827   12.5  12.5  12.5  12.5   25   25   12.5   12.5   12.5  铜绿假单胞菌ATCC 278853   3.1  1.6  3.1  3.1   6.2   6.2   3.1   3.1   3.1  铜绿假单胞菌V07 14482   12.5  3.1  4.7  3.1   6.2   12.5   12.5   4.7   3.1  铜绿假单胞菌15288   12.5  3.1  25  6.2   6.2   12.5   12.5   6.2   4.7  铜绿假单胞菌V02 15328   12.5  3.1  6.2  3.1   6.2   12.5   12.5   6.2   3.1  铜绿假单胞菌V09 16085   9.4  1.6  3.1  6.2   6.2   6.2   6.2   3.1   3.1  不动杆菌属V04 19905/1   12.5  6.2  6.2  6.2   12.5   12.5   6.2   6.2   6.2  不动杆菌属V12 21143/1   12.5  3.1  6.2  6.2   6.2   6.2   6.2   6.2   9.4  不动杆菌属V12 21193/1   12.5  3.1  3.1  6.2   3.1   6.2   3.1   6.2   6.2

表11：抗癌活性(EC50-值)以μg/ml计   实施例   Hela   (μg/ml)   MCF   (μg/ml)   溶血hRBC   80   337   nd   nd   106   43   39   1.4   170   24   41   nd   197   20   23   3.4   229   13   25   4.8   230   23   32   1.7   285   11   11   4.2   286   nd   23   17.1

                               序列表

<110>POLYPHOR LIMITED

<120>t模板固定的肽模拟物

<130>P724PCT-II

<140>PCT/EP 02/01711

<141>2002-02-18

<150>PCT/EP 01/02072

<151>2001-02-23

<160>304

<170>PatentIn Ver.2.1

<210>1

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>1

Tyr Val Arg Arg Arg Phe Leu Val Xaa Pro

  l               5                  10

<210>2

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>2

Tyr Val Arg Lys Gly Phe Leu Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>3

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>3

Trp Val Arg Lys Gly Phe Leu Trp Xaa Pro

  1               5                  10

<210>4

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>4

Tyr Val Arg Arg Arg Trp Leu Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>5

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<400>5

Tyr Val Tyr Arg Arg Phe Leu Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>6

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>6

Lys Val Tyr Arg Arg Phe Leu Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>7

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>7

Lys Val Tyr Lys Gly Phe Leu Trp Xaa Pro

  1               5                  10

<210>8

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>8

Arg Phe Leu Arg Arg Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>9

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>9

Arg Tyr Leu Arg Arg Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>10

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>10

Arg Phe Phe Arg Arg Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>11

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>11

Arg Tyr Tyr Arg Arg Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>12

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>12

Leu Phe Phe Arg Arg Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>13

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<400>13

Leu Tyr Tyr Arg Arg Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>14

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>14

Arg Phe Leu Phe Arg Arg Leu Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>15

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>15

Arg Tyr Leu Tyr Arg Arg Leu Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>16

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa id D-Pro

<400>16

Leu Phe Leu Phe Arg Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>17

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>17

Leu Tyr Leu Tyr Arg Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>18

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>18

Arg Phe Leu Phe Arg Arg Leu Phe Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>19

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>19

Arg Tyr Leu Tyr Arg Arg Leu Tyr Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>20

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>20

Phe Leu Leu Phe Arg Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>21

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>21

Tyr Leu Leu Tyr Arg Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>22

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>22

Arg Leu Leu Phe Arg Arg Leu Phe Phe Xaa Pro

  1               5                  10

<210>23

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>23

Arg Leu Leu Tyr Arg Arg Leu Tyr Tyr Xaa Pro

  1               5                  10

<210>24

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>24

Arg Phe Leu Arg Arg Phe Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>25

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>25

Arg Phe Leu Arg Arg Phe Phe Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>26

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>26

Arg Tyr Leu Arg Arg Tyr Tyr Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>27

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>27

Leu Tyr Leu Arg Arg Tyr Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>28

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>28

Leu Leu Phe Phe Arg Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5               10

<210>29

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>29

Leu Leu Tyr Tyr Arg Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>30

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>30

Arg Leu Phe Phe Arg Arg Leu Phe Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>31

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>31

Arg Leu Tyr Tyr Arg Arg Leu Tyr Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>32

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>32

Arg Phe Leu Phe Arg Arg Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>33

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>33

Arg Tyr Leu Tyr Arg Arg Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>34

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>34

Arg Phe Phe Phe Arg Arg Arg Leu Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>35

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>35

Arg Tyr Tyr Tyr Arg Arg Arg Leu Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>36

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>36

Arg Leu Phe Phe Arg Arg Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>37

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>37

Leu Tyr Leu Tyr Arg Arg Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>38

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>38

Arg Phe Leu Phe Arg Arg Arg Leu Phe Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>39

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>39

Arg Tyr Leu Tyr Arg Arg Arg Leu Tyr Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>40

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>40

Leu Leu Phe Phe Arg Arg Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>41

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>41

Arg Leu Phe Phe Arg Arg Arg Leu Phe Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>42

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>42

Leu Tyr Tyr Tyr Arg Arg Arg Leu Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>43

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>43

Arg Phe Phe Phe Arg Arg Arg Leu Leu Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>44

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>44

Arg Tyr Tyr Tyr Arg Arg Arg Leu Leu Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>45

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>45

Arg Leu Leu Phe Arg Gly Arg Phe Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>46

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>46

Arg Leu Leu Tyr Arg Gly Arg Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>47

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>47

Arg Phe Phe Phe Arg Gly Arg Leu Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>48

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>48

Arg Tyr Tyr Tyr Arg Gly Arg Leu Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>49

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>49

Leu Phe Leu Phe Arg Gly Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>50

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>50

Leu Tyr Leu Tyr Arg Gly Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>51

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>51

Arg Phe Leu Phe Arg Gly Arg Leu Phe Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>52

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>52

Arg Tyr Leu Tyr Arg Gly Arg Leu Tyr Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>53

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>53

Leu Arg Phe Phe Arg Leu Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>54

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>54

Leu Arg Tyr Tyr Arg Leu Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>55

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>55

Leu Leu Phe Phe Arg Gly Arg Leu Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>56

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>56

Leu Leu Tyr Tyr Arg Gly Arg Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>57

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>57

Arg Phe Leu Phe Arg Gly Arg Phe Arg Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>58

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>58

Arg Tyr Leu Tyr Arg Gly Arg Tyr Arg Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>59

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>59

Arg Leu Phe Leu Arg Arg Arg Phe Phe Arg Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>60

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>60

Arg Leu Tyr Leu Arg Arg Arg Tyr Tyr Arg Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>61

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>61

Leu Leu Phe Leu Arg Arg Arg Phe Phe Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>62

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>62

Arg Leu Phe Leu Arg Arg Arg Leu Phe Arg Phe Xaa Pro

  1               5                  10

<210>63

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>63

Phe Leu Phe Leu Arg Arg Arg Leu Phe Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>64

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>64

Tyr Leu Tyr Leu Arg Arg Arg Leu Tyr Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>65

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>65

Arg Arg Phe Leu Arg Gly Arg Phe Phe Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>66

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>66

Leu Leu Tyr Tyr Arg Arg Leu Tyr Tyr Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>67

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>67

Leu Tyr Leu Tyr Arg Arg Tyr Leu Tyr Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>68

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>68

Arg Arg Phe Phe Arg Arg Leu Phe Phe Leu Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>69

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>69

Arg Leu Tyr Tyr Arg Arg Leu Tyr Tyr Arg Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>70

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>70

Arg Leu Phe Phe Arg Gly Arg Phe Phe Arg Leu Xaa Pro

  1               5                  10

<210>71

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>71

Arg Tyr Leu Leu Tyr Arg Arg Arg Tyr Leu Leu Tyr Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>72

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>72

Arg Leu Leu Tyr Tyr Arg Arg Arg Tyr Leu Leu Tyr Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>73

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>73

Arg Leu Leu Leu Tyr Arg Arg Arg Tyr Leu Tyr Tyr Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>74

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>74

Arg Phe Leu Phe Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu Phe Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>75

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>75

Arg Tyr Leu Tyr Leu Arg Arg Arg Tyr Tyr Leu Tyr Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>76

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>76

Arg Phe Leu Phe Leu Arg Arg Arg Phe Leu Phe Leu Arg Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>77

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>77

Arg Tyr Leu Tyr Leu Arg Arg Arg Tyr Leu Tyr Leu Arg Arg Xaa Pro

  1               5               10               15

<210>78

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>78

Arg Arg Leu Leu Phe Arg Arg Arg Phe Leu Leu Phe Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>79

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>79

Arg Arg Leu Leu Tyr Arg Arg Arg Tyr Leu Leu Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>80

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>80

Arg Arg Leu Tyr Tyr Arg Arg Arg Tyr Leu Leu Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>81

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>81

Arg Arg Leu Leu Tyr Arg Arg Arg Tyr Leu Tyr Tyr Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>82

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>82

Arg Arg Leu Phe Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu Phe Phe Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>83

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：SEQ083

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>83

Arg Arg Leu Tyr Leu Arg Arg Arg Tyr Tyr Leu Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>84

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>84

Arg Arg Leu Tyr Leu Arg Arg Arg Tyr Leu Tyr Leu Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10                  15

<210>85

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>85

Lys Arg Leu Lys Tyr Val Arg Arg Arg Trp Leu Val Lys Val Leu Arg

  1               5                  10                  15

Xaa Pro

<210>86

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>86

Lys Arg Leu Lys Tyr Val Arg Arg Gly Trp Leu Val Lys Val Leu Arg

  1               5                  10                  15

Xaa Pro

<210>87

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>87

Lys Arg Leu Lys Tyr Trp Arg Arg Arg Trp Tyr Val Lys Val Leu Arg

  1               5                  10                  15

Xaa Pro

<210>88

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>88

Lys Arg Leu Tyr Tyr Trp Arg Arg Arg Trp Tyr Val Phe Val Leu Arg

  1               5               10               15

Xaa Pro

<210>89

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>89

Lys Arg Leu Lys Tyr Trp Arg Arg Gly Trp Tyr Val Lys Val Leu Arg

  1               5                  10                  15

Xaa Pro

<210>90

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>90

Lys Arg Leu Tyr Tyr Trp Arg Arg Gly Trp Tyr Val Phe Val Leu Arg

  1               5                  10                  15

Xaa Pro

<210>91

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>91

Lys Arg Leu Tyr Tyr Trp Arg Arg Arg Trp Lys Val Phe Val Leu Arg

  1               5                  10                  15

Xaa Pro

<210>92

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>92

Lys Arg Leu Lys Tyr Trp Arg Arg Gly Trp Lys Val Lys Val Leu Arg

  1               5                  10                  15

Xaa Pro

<210>93

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>93

Tyr Lys Leu Arg Leu Lys Tyr Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Lys Phe

  1               5                  10                  15

Xaa Pro

<210>94

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>94

Tyr Lys Leu Gln Leu Lys Trp Arg Arg Phe Lys Tyr Gln Val Lys Phe

  1               5                  10                  15

Xaa Pro

<210>95

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>95

Tyr Lys Leu Gln Leu Gln Lys Lys Gly Trp Gln Tyr Gln Val Lys Phe

  1               5                  10                  15

Xaa Pro

<210>96

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>96

Leu Arg Leu Val Tyr Lys Gly Phe Leu Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>97

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>97

Leu Arg Phe Val Tyr Lys Gly Phe Leu Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>98

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>98

Leu Arg Thr Val Tyr Lys Gly Phe Leu Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>99

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>99

Leu Arg Lys Val Arg Lys Gly Arg Leu Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>100

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>100

Leu Arg Lys Trp Tyr Lys Gly Phe Trp Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>101

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>101

Leu Arg Lys Val Tyr Arg Gly Phe Leu Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5              10

<210>102

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>102

Leu Lys Lys Val Tyr Arg Arg Phe Leu Lys Lys Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>103

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>103

Leu Arg Leu Lys Tyr Arg Arg Phe Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>104

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>104

Leu Arg Leu Glu Tyr Arg Arg Phe Glu Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>105

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>105

Leu Arg Leu Gln Tyr Thr Thr Phe Gln Tyr Arg Val Xaa Pro

  1              5                   10

<210>106

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>106

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>107

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>107

Leu Arg Leu Lys Trp Arg Arg Lys Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>108

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>108

Leu Arg Trp Lys Tyr Arg Arg Phe Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>109

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>109

Lys Val Arg Phe Arg Arg Arg Lys Leu Lys Leu Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>110

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>110

Leu Arg Leu Gln Tyr Arg Arg Trp Gln Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>111

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>111

Leu Arg Leu Gln Trp Arg Arg Phe Gln Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>112

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>112

Leu Arg Leu Gln Lys Arg Arg Trp Gln Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>113

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>113

Leu Arg Leu Gln Trp Arg Arg Lys Gln Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>114

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>114

Phe Arg Leu Gln Tyr Arg Arg Phe Gln Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>115

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>115

Leu Arg Leu Gln Tyr Arg Arg Phe Gln Tyr Arg Phe Xaa Pro

  1               5                  10

<210>116

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>4116

 Phe Arg Leu Gln Tyr Arg Arg Phe Gln Tyr Arg Phe Xaa Pro

   1               5                  10

<210>117

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>117

Leu Arg Leu Gln Tyr Arg Arg Phe Gln Trp Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>118

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>118

Leu Arg Trp Gln Tyr Arg Arg Phe Gln Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>119

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>119

 Gln Val Arg Phe Arg Arg Arg Lys Leu Gln Leu Arg Xaa Pro

   1               5                  10

<210>120

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>120

Phe Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>121

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是Cha(L-环己基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>121

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>122

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是hPhe(L-高-苯丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>122

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>123

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是2-Nal(L-2-萘基丙氨酸)；

xaa在位置13是D-Pro

<400>123

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>124

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是1-Nal(L-1-萘基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>124

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>125

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是Nle(L-正亮氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>125

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>126

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>126

Leu Arg Phe Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>127

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是Cha(L-环己基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>127

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>128

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是Y(Bzl)[L-O-苄基酪氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>128

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>129

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>129

Leu Arg Trp Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>130

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是hPhe(L-高-苯丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>130

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>131

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是2-Nal(L-2-萘基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>131

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>132

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是1-Nal(L-1-萘基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>132

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>133

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>133

Leu Arg Val Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>134

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>134

Leu Arg Ile Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>135

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是Nle(L-正亮氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>135

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>136

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>136

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Tyr Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>137

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是Y(Bzl)[L-O-苄基酪氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>137

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>138

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是hPhe(L-高-苯丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>138

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>139

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是2-Nal(L-2-萘基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>139

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>140

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是1-Nal(L-1-萘基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>140

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>141

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>141

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Val Lys Tyr Arg Cys Xaa Pro

  1               5                  10

<210>142

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>142

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Ile Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>143

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>143

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Leu Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>144

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是Nle(L-正亮氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>144

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>145

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>145

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg His Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>146

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>146

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Phe Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>147

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置10是Y(Bzl)[L-O-苄基酪氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>147

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>148

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>148

 Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Trp Arg Val Xaa Pro

   1               5                  10

<210>149

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置10是hPhe(L-高-苯丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>149

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>150

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置10是1-Nal(L-1-萘基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>150

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>151

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>151

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Val Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>152

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>152

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Ile Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>153

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>153

 Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Leu Arg Val Xaa Pro

   1               5                  10

<210>154

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置10是Nle(L-正亮氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>154

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>155

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>155

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Phe Xaa Pro

  1               5                  10

<210>156

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是Cha(L-环己基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>156

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>157

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是Y(Bzl)[L-O-苄基酪氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>157

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>158

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>158

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Trp Xaa Pro

  1               5                  10

<210>159

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是hPhe(L-高-苯丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>159

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>160

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是2-Nal(L-2-萘基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>160

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>161

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是1-Nal(L-1-萘基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>161

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>162

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>162

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Ile Xaa Pro

  1               5                  10

<210>163

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是Nle(L-正亮氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>163

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>164

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>164

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg His Xaa Pro

  1               5                  10

<210>165

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>165

Leu Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>166

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>166

Leu Leu Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>167

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>167

Leu Thr Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>168

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>168

Leu Gln Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>169

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>169

Leu Arg Leu Leu Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>170

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>170

Leu Arg Leu Arg Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>171

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>171

Leu Arg Leu Thr Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>172

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>172

Leu Arg Leu Gln Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>173

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>173

Leu Arg Leu Lys Leu Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>174

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>174

Leu Arg Leu Lys His Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>175

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>175

Leu Arg Leu Lys Arg Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>176

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>176

Leu Arg Leu Lys Thr Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>177

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>177

Leu Arg Leu Lys Lys Leu Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>178

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>178

Leu Arg Leu Lys Lys His Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>179

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>179

Leu Arg Leu Lys Lys Lys Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>180

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>180

Leu Arg Leu Lys Lys Thr Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>181

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>181

Leu Arg Leu Lys Lys Gln Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>182

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>182

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Trp Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>183

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>183

Leu Arg Leu Lys Lys Arg His Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>184

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>184

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Lys Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>185

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是Bip

([L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>185

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>186

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4C1-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>186

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>187

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是AmPhe(L-氨基苯丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>187

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>188

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是S(Bzl)[L-O-苄基丝氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>188

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>189

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是T(Bzl)[L-0-苄基苏氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>189

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>190

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>190

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>191

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>191

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>192

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是4Cl-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>192

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>193

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是AmPhe(氨基苯丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>193

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>194

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是S(Bzl)[L-O-苄基酪氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>194

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1              5               10

<210>195

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是T(Bzl)[L-O-苄基苏氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>195

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>196

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置3是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>196

Leu Arg Xaa Lys Lys Arg Trp Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>197

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是

Bip[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>197

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>198

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是4Cl-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>198

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>199

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是AmPhe(L-氨基苯丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>199

Leu Arg Leu Leu Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>200

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是S(Bzl)[L-0-苄基丝氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>200

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>201

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是T(Bzl)[L-0-苄基苏氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>201

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>202

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>202

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>203

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置10是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>203

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>204

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置10是4C1-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>204

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>205

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置10是S(Bzl)[L-O-苄基丝氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>205

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>206

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置10是T(Bzl)

[L-O-苄基苏氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>206

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>207

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置10是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>207

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>208

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>208

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>209

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是？cl-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>209

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>210

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是AmPhe

(L-氨基苯丙氨酸)；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>210

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>211

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是T(Bzl)

[L-0-苄基苏氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>211

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>212

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置12是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>212

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>213

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置2是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>213

Leu Xaa Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5               10

<210>214

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置4是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>214

Leu Arg Leu Xaa Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>215

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置5是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>215

Leu Arg Leu Lys Xaa Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>216

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置7是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>216

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Xaa Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>217

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置9是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>217

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Xaa Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>218

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置11是Orn(L-鸟氨酸)；Xaa在位置13是D-Pro

<400>218

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Xaa Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>219

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>219

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Gln Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>220

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>220

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Tyr Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>221

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>221

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp His Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>222

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>222

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Arg Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>223

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>223

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Thr Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>224

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>224

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Gln Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>225

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>225

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>226

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>226

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Trp Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>227

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8和10是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>227

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>228

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>228

Leu Arg Leu Arg Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>229

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>229

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>230

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>230

Leu Trp Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>231

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>231

Leu Trp Leu Arg Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>232

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>232

Leu Trp Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Arg Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>233

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8和10是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>233

Leu Trp Leu Arg Lys Arg Arg Xaa Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>234

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8和10是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>234

Leu Trp Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Arg Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>235

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置8、10、12是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>235

Leu Trp Leu Arg Lys Arg Arg Xaa Arg Xaa Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>236

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4Cl-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置8是

Bip[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>236

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>237

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4C1-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸Xaa在位置8和10是Bip[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>237

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>238

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4Cl-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸Xaa在位置8和12是

是Bip[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>238

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>239

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4Cl-Phe

(4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置8、10、12是Bip[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>239

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Xaa Arg Xaa Xaa Pro

  1               5                  10

<210>240

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4Cl-Phe

(4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置8是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>240

Xaa Arg Leu Arg Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>241

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4Cl-Phe

(4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置8是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>241

Xaa Arg Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Arg Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>242

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4Cl-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置8是

Pib[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>242

Xaa Trp Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>243

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是aCl-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置8是

Bip[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>243

Xaa Trp Leu Arg Lys Arg Arg Xaa Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>244

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4Cl-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置8是

Bip[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>244

Xaa Trp Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Arg Tyr Arg Val Xaa Pro

  1           5                      10

<210>245

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4Cl-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置8是

Bip[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>245

Xaa Trp Leu Arg Lys Arg Arg Xaa Lys Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>246

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是4C1-Phe

(L-4-氯代苯丙氨酸)；Xaa在位置8、10是Bip[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是D-Pro

<400>246

Xaa Trp Leu Lys Lys Arg Arg Xaa Arg Xaa Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>247

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>247

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Gly

  1               5                  10

<210>248

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>248

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Arg

  1               5                  10

<210>249

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>249

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Tyr

  1               5                  10

<210>250

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>250

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Phe

  1               5                  10

<210>251

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>251

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Trp

  1               5                  10

<210>252

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>252

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Leu

  1               5                  10

<210>253

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>253

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Ile

  1               5                  10

<210>254

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是Cha(L-环己基丙氨酸)

<400>254

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5               10

<210>255

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

2-Nal(L-2-萘基丙氨酸)

<400>255

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>256

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(n-己基羰基氨基)-Pro

<400>256

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>257

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(n-己基庚基氨基)-Pro

<400>257

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>258

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(4-苯基苄基羰基氨基)-Pro

<400>258

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>259

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(二苯基甲基羰基氨基)-Pro

<400>259

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>260

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(3-氨基丙基羰基氨基)-Pro

<400>260

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>261

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(5-氨基戊基羰基氨基)-Pro

<400>261

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>262

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(甲基羰基氨基)-Pro

<400>262

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>263

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(乙基羰基氨基)-Pro

<400>263

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>264

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(异丙基羰基氨基)-Pro

<400>264

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>265

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(异丁基羰基氨基)-Pro

<400>265

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>266

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(n-丙基羰基氨基)-Pro

<400>266

Leu Arg Leu Leu Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>267

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(cyclo己基羰基氨基)-Pro

<400>267

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>268

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(环己基甲基羰基氨基)-Pro

<400>268

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>269

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(n-丁基羰基氨基)-Pro

<400>269

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>270

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(戊基羰基氨基)-Pro

<400>270

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>271

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(苄基羰基氨基)-Pro

<400>271

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>272

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(3-吲哚基甲基)-Pro

<400>272

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>273

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-[2-(3-吲哚基)乙基]-Pro

<400>273

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>274

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(4-苯基苯基)-Pro

<400>274

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>275

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-(n-壬基羰基氨基)-Pro

<400>275

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>276

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>276

Leu Arg Leu Lys Lys Gly Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>277

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：掺入12个氨基酸残基链的模板固定化肽模拟物

<220>

<223>Xaa是5-氨基甲基-9，9-二甲基-3，6-二甲氧基呫吨-4

-乙酸的二价基

<400>277

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa

  1               5                  10

<210>278

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>278

Leu Tyr Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>279

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>279

Leu Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>280

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>280

Arg Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Trp Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>281

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>281

Arg Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>282

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>282

Leu Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>283

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>283

Leu Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>284

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>284

Arg Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>285

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置6是Y(Bzl)[L-O-苄基丝氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>285

Leu Arg Leu Lys Lys Xaa Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>286

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置6是D-Y(Bzl)[D-O-苄基丝氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>286

Leu Arg Leu Lys Lys Xaa Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>287

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>287

Xaa Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5               10

<210>288

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>288

Thr Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>289

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置2是Bip

[L-(4-苯基)苯丙氨酸]；Xaa在位置13是

D-Pro

<400>289

Arg Xaa Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>290

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>290

Arg Thr Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>291

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>291

Arg Trp Thr Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>292

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>292

Arg Trp Leu Arg Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>293

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>293

Arg Trp Leu Gln Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>294

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>294

Lys Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>295

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>295

Tyr Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>296

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>296

Trp Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>297

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>297

Val Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>298

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>298

Gln Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>299

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是Cha(L-环己基丙氨酸)；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>299

Xaa Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>300

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<223>Xaa在位置1是Y(Bzl)[L-O-苄基丝氨酸]；

Xaa在位置13是D-Pro

<400>300

Xaa Trp Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Tyr Arg Xaa Pro

  1               5                  10

<210>301

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：线性支链保护的肽

<220>

<223>Xaa(1)＝Arg(Pbf)；(2)＝Lys(Boc)；(3)＝Lys(Boc)；

(4)＝Cys(Acm)；(5)＝Arg(Pbf)；(8)＝D-Pro；

(11)＝Cys(Acm)；(12)＝Lys(Boc)；(13)＝Trp(Boc)；

(14)＝Arg(Pbf)

<400>301

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Pro Xaa Val Arg Xaa Xaa Xaa Xaa

  1               5               10

<210>302

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：环肽

<220>

<221>DISULFID

<222>(3)..(10)

<220>

<223>Xaa是D-Pro

<400>302

Leu Arg Cys Lys Lys Arg Arg Trp Lys Cys Arg Val Xaa Pro

  1               5                  10

<210>303

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：线性支链保护的肽

<220>

<220>

<223>Xaa(1)＝Arg(Pbf)：(2)＝Trp(Boc)；(3)＝Lys(Boc)；

(4)＝Tyr(tBu)；(5)＝Arg(Pbf)；(6)＝D-Pro；

(7)＝4-AllocNH-l-Fmoc-Pro；(9)＝Arg(Pbf)；

(11)＝Lys(Boc)；(12)＝Lys(Boc)；(13)＝Arg(PbF)

<400>303

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Leu Xaa Xaa Xaa

  1               5                  10

<210>304

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：掺入12个氨基酸残基的两条链的二聚模板固定化肽模拟物

<220>

<223>Xaa在位置13是D-Pro；Xaa在位置14是

4-氨基-Pro，经CO-三亚甲基-CO链接到另一个4-氨基-Pro作为Leu Arg

Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val D-Pro

4-氨基-Pro环的一员

<400>304

Leu Arg Leu Lys Lys Arg Arg Trp Lys Tyr Arg Val Xaa Xaa

  1               5                  10