生物纸
专利汇可以提供生物纸专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 生物 可降解的生物纸(Biopaper)及其制备方法。采用 纤维 素、壳聚糖和透明质酸等天然多糖材料以及胶原材料，经适当交联成 水 凝胶后脱水干燥制成纸片状。生物纸经生物学评价证明无细胞毒性，无全身急性毒性，无皮内刺激和致敏作用，体内植入 炎症 反应轻微，并且可被 机体 分解成单糖吸收降解，但体内存留时间足以保证 伤口愈合 前体内组织不会发生粘连。经动物和临床试用证明具有快速 止血 效果，对术后组织粘连具有抑制作用，可用于临床各外科的术中止血和防粘连使用。，下面是生物纸专利的具体信息内容。
1.生物可降解生物纸，采用含有羧基的高分子化合物和含氨基高分子物质在活 化剂作用下交联成凝胶，经脱水加工和加压成纸而成。
2.权利要求1中的羧基高分子化合物包括羧甲基纤维素，果胶及其衍生物，海 藻酸及其衍生物，透明质酸及其衍生物。
3.权利要求1中的氨基高分子化合物包括多聚赖氨酸，寡聚糖，胶原，壳聚糖 及其衍生物，明胶及其生物蛋白物质。
4.权利要求1中的活化剂包括1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐 (EDC)，1二甲基氨丙基乙基碳二亚胺(ETC)，环己基甲基吗啉乙基碳二亚胺ρ- 丁烯硫酸化物(CMC)，亚苯基乙基碳二亚胺和1.6-环六亚甲基二(碳二亚胺)。
5.采用权利要求2、3和4成分制成的胶体，用均质器制成均匀胶浆。
6.权利要求1中的脱水加工方法为低温冷冻干燥技术。
7.权利要求1中的加压制纸为水平加压和滚动加压技术。
8.权利要求1中的制品形状为柔软纸片。
9.权利要求1中的制品用于临床手术、外伤的局部止血和防粘连使用。
本发明涉及一种可体内降解的生物纸及其制备方法，具体的说是一种采用天 然高分子材料，经交联加工、干燥和挤压制成的纸片。用于外科和创伤病人的局 部止血和防止临床外科各科术后防粘连作用。
生物可降解材料正引起人们越来越广泛的兴趣，尤其在医药卫生领域内，生 物可降解的医用材料得到了大力开发，被广泛用于组织工程、体内缝合线、外科 正骨材料等领域。可降解生物医用材料一般都是对人体无毒无害，能在人体内部 自行分解后被吸收或排出体外。
目前在临床上对局部止血和术后防粘连有非常大的要求，特别是在临床外科， 局部止血剂的应用可以大大减少病人的输血和交叉感染的机会，防粘连的应用可 以明显减少术后并发症以及二次手术。在脊髓外科，由于术后局部粘连可以引起 病人疼痛以及运动障碍等并发症；肌腱骨外科的局部粘连可以引起运动障碍；腹 腔内组织粘连可以引起肠梗阻等严重并发症；妇产科的粘连可引起不孕症；心胸 部的粘连可以引起胸痛和心包狭窄等并发症，显然术后防粘连在临床上有着广泛 的用途。
目前临床使用的局部止血材料和防粘连膜已有商品化产品在临床上使用。纤 维蛋白胶有良好的止血作用，但使用前配制复杂，局部炎症反应明显，特别是在 材料周围有较多的淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性细胞；胶原海绵材料也是由异种蛋 白制成，局部炎症反应特别明显，不适合用于防粘连使用；国内也有厂家采用聚 乳酸材料制成防粘连膜，但是在国外未发现采用聚乳酸材料用于制备防粘连膜， 聚乳酸在体内降解时产生局部酸性环境，不利于组织愈合。总之目前虽然有一些 止血防粘连材料在临床使用，但均不理想，显然研制开发具有良好止血和防粘连 的材料是非常重要的，也是市场所迫切需要的。
理想的止血防粘连材料应满足多项要求，首先对人体是安全的，无细胞毒性， 无全身急性毒性，无刺激作用，植入反应轻微，要有良好的生物相容性，无免疫 原性；同时要有良好的生物可吸收性，但体内存留时间要足以保证伤口愈合前体 内组织不会发生粘连；能加工成便于使用的剂型以及满足使用的力学性能。
国外的相关报道包括，如美国专利US5532221，采用氯化铁交联透明质酸钠， 做成胶体，但只能用于预防输卵管粘连。
在美国专利US5760200，US6030958，US6235726中，采用含羧基的聚阴离子化 合物如羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、透明质酸与氨基酸及其衍生物如亮氨酸甲酯 盐酸盐、苯氨酸、亮氨酸氨基盐酸盐，赖氨酸及其酯在活化剂如EDC、ETC的作用 下交联成凝胶，常温下空气干燥，水分挥发后成膜。
在美国专利US6096727中，采用含羧基的聚阴离子化合物如羧甲基纤维素、 羧甲基淀粉、透明质酸直接与活化剂如EDC、ETC的作用交联成凝胶，常温下用乙 醇脱水，然后分散于水中，脱水干燥成海绵。
上述专利的交联过程采用小分子物质，即使把它们制成纸状，也非常脆，没有 强度，不能使用。况且其制品在水中的吸水量太大，不符合使用要求。小分子物 质如活化剂等大量遗留在凝胶中，需要复杂的清洗过程才能除掉。
上述专利制成的产品进行生物学评价实验，植入实验表明，在体内的存留时 间太短，在体内生理液和多种酶等的条件下，7-10天完全消失或降解，不能满足 伤口愈合10-20天的临床要求。
本发明不存在上述缺点。本发明中采用大分子量的含氨基高分子物质，包括 聚赖氨酸，壳聚糖及其衍生物，寡聚糖，胶原以及明胶及其生物蛋白物质，足够 的凝胶强度便于除掉活化剂及副产物，适宜的交联密度保证成品的吸水性和体内 存留时间符合使用要求，成品可加工成柔软纸状物，并且具有较好的力学性能。 这是上述专利做不到的。因此本专利在组成成分、加工方法、成品的形式以及体 内使用性能四个方面完全不同于上述专利。
本发明涉及的生物可降解生物纸，采用天然多糖制成，对创面和出血具有较 强的粘合作用，不易从创面脱落，止血效果明显，生物纸在局部吸收体液后成为 凝胶，起到隔离屏障作用，抑制局部纤维组织的增生和粘连，因此具有良好的止 血和防粘连效果，经一定时间后生物纸被机体降解成单糖成分，吸收和排出体外。
2.本发明的内容
本发明的目的是这样实现的，生物可降解生物纸，采用含有羧基的高分子化 合物和含有氨基的高分子化合物经交联制成胶浆，经冷冻干燥脱水处理后加压成 纸片。
本发明所指含羧基高分子化合物包括羧甲基纤维素，果胶及其衍生物，海藻 酸及其衍生物，透明质酸及其衍生物。这些高分子化合物必须是水溶性的，从人 体安全和降解性看，海藻酸及其衍生物和透明质酸及其衍生物是比较理想的。
本发明采用的氨基高分子化合物包括聚赖氨酸，寡聚糖，胶原，壳聚糖及其 衍生物，明胶及其生物蛋白物质，这些高分子化合物必须是水溶性的，它们作为 亲核试剂在活化剂的作用下，与含羧基高分子化合物反应通过酰胺键结合。
本发明采用的活化剂包括1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐 (EDC)，二甲基氨丙基乙基碳二亚胺(ETC)，环己基甲基吗啉乙基碳二亚胺ρ-丁 烯硫酸化物(CMC)，亚苯基乙基碳二亚胺和1.6-环六亚甲基二(碳二亚胺)。
本发明所指的水凝胶由含羧基高分子化合物与氨基高分子化合物氨化反应制 的，羧基和氨基的摩尔比直接影响凝胶形成时间、凝胶力学性能和吸水性能。羧 基和氨基的摩尔比控制在0.01-100比较理想，摩尔比越大，凝胶的吸水性能越好。
首先将羧基高分子化合物和氨基高分子化合物制成一定浓度的溶液，在氨基 化合物溶液中加入活化剂，然后将氨基化合物加入羧基高分子化合物的溶液中， 放置一定时间，形成水凝胶，先用稀盐酸溶去未反应的氨基化合物，然后用大量 水冲洗，除去未反应的活化剂及反应副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具 中，在-30℃冰箱中冷冻，然后采用冷冻干燥机干燥24小时-48小时，按每平方 厘米适当的压力加压成型。然后切割成适当大小，采用塑料纸盒包装，用γ射线消 毒。
采用本发明制成的生物纸，满足临床各项指标和性能的要求，在体内生理和 多种酶等的条件下，体内存留时间足以保证伤口愈合前体内组织不会发生粘连。
3.本发明可用下列实例说明，但不局限于下列实例。
实例1. 10％聚赖氨酸(PLLA)水溶液2.4ml中加入EDC220mg，搅拌均匀后， 慢慢加入到30g2％的海藻酸(MW＝30000)水溶液中，充分搅拌至均匀。室温放置2 小时，形成水凝胶。将水凝胶用50ml0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏水冲洗，以除 去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷冻，然后在真 空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
实例2. 10％聚赖氨酸(PLLA)水溶液2.4ml中加入EDC220mg，搅拌均匀后， 慢慢加入到30g1％的羧甲基纤维素(MW＝2.5×105)水溶液中，充分搅拌至均匀。 室温下放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用50ml0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏 水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷 冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
实例3. 100ml0.65mg/ml的壳聚糖(中黏度)盐酸水溶液中，加入EDC60mg， 充分搅拌后，加入到高酯化果胶(酯化度≥80％)溶于水制成100ml0.2％的水溶液 中，充分搅拌至均匀。室温下放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用100ml0.1N 盐酸洗涤后，用大量蒸馏水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀 胶浆，倒入模具，-30℃冷冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固 体，压片成纸片状。
实例4. 1％的胶原盐酸水溶液100ml加入EDC120mg，搅拌均匀后，加入到透 明质酸HA(MW＝2.6×106)溶于水制成100ml0.8％的水溶液中，充分搅拌至均匀。 室温下放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用100ml 0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸 馏水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃ 冷冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
实例5. 1％的胶原盐酸水溶液100ml加入ETC290mg，搅拌均匀后，加入到 100ml0.4％的羧甲基纤维素(MW＝2.5×105)水溶液中，充分搅拌至均匀。室温下 放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用100ml 0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏水 冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷 冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
实例6. 10％聚赖氨酸(PLLA)水溶液2.4ml中加入ETC290g，搅拌均匀后， 慢慢加入到透明质酸HA(MW＝2.6×106)溶于水制成100ml0.8％的水溶液中，充分 搅拌至均匀。室温下放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用100ml 0.1N盐酸洗涤 后，用大量蒸馏水冲洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒 入模具，-30℃冷冻，然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片 成纸片状。
实例7. 1％寡聚糖水溶液100ml中加入ETC290mg，搅拌均匀后，慢慢加入 到100ml0.4％的羧甲基纤维素(MW＝2.5×105)水溶液中，充分搅拌至均匀。室温 放置2小时，形成水凝胶。将水凝胶用100ml 0.1N盐酸洗涤后，用大量蒸馏水冲 洗，以除去未反应物和副产物，用均质器打成均匀胶浆，倒入模具，-30℃冷冻， 然后在真空条件下冷冻干燥48小时得到海绵状固体，压片成纸片状。
4.实施例的效果评价
1)强度：将实施例中的样品制备成50mm×12.5mm的样品，采用材料试验机进行 拉伸强度测定。样品的强度：例1：0.15kg；例2：0.10kg；例3：0.20kg；例4： 0.16kg；例5：0.12kg；例6：0.05kg；例7：0.10kg。
2)吸水性：将实施例中的样品制成1cm×1cm，称量后放在37℃生理盐水中放置 2小时后称重，计算吸水率：
结果：例1：20倍；例2：26倍；例3：35倍；例4：27倍；例5：26倍；例6： 25倍；例7：30倍。
3)体外降解：将实施例中的样品1cm×1cm称重后，放入10mg/ml溶菌酶的生理 盐水中一周后，用水冲洗，干燥并恒重后称量，计算降解率。结果：例1：15％； 例2：20％；例3：18％；例4：19％；例5：20％；例6：22％；例7：21％。
4)皮肤刺激：将样品的实验液注射0.2ml于皮肤，注射后2小时、24小时和72 小时观察水肿及红肿情况，所有实例的反应在0-1级。
5)细胞毒性：将样品按GB/T16886.5中规定的细胞毒性试验采用琼脂覆盖法 测定，细胞毒性均在0-1级范围内。
6)致敏试验：将样品按GB/T16886.10中规定的方法进行皮肤致敏试验，均未观 察到致敏作用。
7)植入试验：采用实验4和6的样品肌肉内植入4周，有较轻炎症反应，4周后 可见材料部分吸收。
上述数据表明，根据本发明专利制造的生物纸，无细胞毒性，无全身急性 毒性，无刺激作用，植入反应轻微，有良好的生物相容性，无免疫原性；同时有 良好的生物可吸收性，体内存留时间足以保证伤口愈合前体内组织不会发生粘 连；能加工成纸片型，便于使用，满足了临床使用的各项要求。
1.背景说明
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