本发明涉及用于治疗早泄的改进制剂，具体地，涉及通过经肺吸 入给用抗抑郁药治疗早泄。可使用多种类型的已知的抗抑郁药，包括 三环类抗忧郁药如氯米帕明(clomipramine)。

早泄(PE)为持续或反复发生的在插入前、插入时、或插入后不久， 以及在患者(或伙伴)期望射精前因最小刺激而射精的状况。偶而的PE 情况可能不需要担心，但是如果这种问题较经常出现，则通常存在可 能需要治疗的功能障碍模式。

男性性刺激可根据性周期中的功能性行为进行分类。正常的男性 性反应周期被分成以明确的顺序发生的五个相互联系的事件：性冲 动、勃起、射精、性交高潮、和消肿。

射精通过生殖器的交感神经神经支配控制，并且作为脊髓反射的 结果发生，虽然还有相当程度的自发性的抑制性控制。射精涉及两个 过程：排精与经由输精管的壶腹、精囊和前列腺平滑肌的收缩分泌精 液进入后尿道有关；随后是精液排出通过阴茎到达外部的第二阶段。 对射精的抑制作用被认为是通过前脑中5-羟色胺能神经传递介导的。

在正常的发育中，男人能在到17或18岁时控制他们的射精。

存在从早泄直到无法射精(absence of ejaculation)的各种射精障 碍。早泄被称作最常见的男性性功能障碍，估计其患病率为约30％。 这一估计值在1％到75％之间变化，取决于人群和用于定义该病症的标 准。

已经使用的用来定义早泄的描述性定义为：“持续或反复发生的在 插入前、插入时或插入后不久，并且在人期望射精前以及在没有药物 滥用的情况下因最小性刺激而射精的状况”。这种病症可以引起较大程 度的痛苦并且可能使关系紧张。因此，非常需要有效地和可靠地治疗 PE。

还使用了定量定义-阴道内射精潜伏期(Intravaginal Ejaculatory Latcency Time)(IELT)-作为端点(endpoint)，以能够评价设计用于改 善射精延迟的干预。如果某人的IELT≤60秒，则认为其患有早泄。

早泄在本质上可以是生理学上的(神经异常、急性身体疾病、物理 伤害或药理学副作用)或心理学上的(痛苦、焦虑、精神性欲技巧的缺 乏)。原发性早泄描述了某人从性经历的开始就具有症状的病症，而继 发性PE为另一种病症的后遗症，如勃起功能障碍。

PE可能与多种不同的因素有关，所述因素包括超敏感神经系统、 阴茎敏感性、肉体易伤性、缺乏对5-羟色胺能系统的抑制作用以及优 生策略(superior reproductive strategy)。

射精延迟被认为与5HT2C活化有关，较快射精与5HT1A活化有关。 还假设低的5HT神经传递、或5HT2C受体机能减退、或5HT1A机能亢 进导致PE。

早泄的治疗被分成心理学和行为指导(behavioural counselling)疗 法或药物疗法。前者可以采取多种形式，但是都是以停-动(stop-start) 技术的基本过程为中心。这涉及男人或其伙伴在即将射精前的时刻在 最接近系带处停止刺激并挤压阴茎。使用这种以阶段性的方式从手淫 开始并以能动性交结束的技术具有很高的初期成功率(60-90％)，虽然 其可能在治疗后的3年内下降到25％。

对于早泄有许多不同的药物疗法。大部分的早期研究使用三环类 抗抑郁药如氯米帕明进行，其主要通过5HT2受体起作用，以抑制5- 羟色胺再摄取，从而促进5-羟色胺活性和实现射精延迟。

Althof等人(J Clin Psychiatry(September 1995)56：9，第402-407 页)发现每天25-50mg口服剂量的氯米帕明有效延迟迅速射精。从该研 究的结果推断，氯米帕明在显著延长射精等待时间和增加性满意度和 关系满意度上是有效的。其还被考虑为对于所选患者是有成本效率的 长期治疗。

存在各种与使用氯米帕明治疗PE有关的副作用，如自发性高潮、 性快感缺失、和射精疼痛。另外，有各种常见于报告的与抗抑郁适应 症所用的口服制剂有关的副作用(＞10％)，包括口干、发汗、便秘、视 力模糊、恶心、瞌睡、头疼和眩晕。

还使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)如舍曲林(Zoloft(商 标))、氟西汀(Prozac(商标))、和帕罗西汀(Paxil(商标))进行了研究。已 经发现所有这些活性剂在口服给药后有效延迟射精，虽然在给药(通过 摄入)和疗效起效之间通常有显著的延迟。目前，这些SSRI中没有一 个被批准用于治疗PE。

根据交感神经系统负责控制精液的蠕动运动的假说，已经用α-肾 上腺素能受体阻断剂进行了一些早期的研究。然而，在较大型试验中 尚未建立明确的剂量给药方案。

Abdel-Hamid等人(Int J Impot Res(2001)Feb；13(1)：41-5)在31 名患有原发性PE的男性患者中进行了随机、双盲、交叉的比较性研 究。该研究在具有2周洗脱期(washout period)的4周治疗周期过程中 评价了五种不同的治疗(氯米帕明、舍曲林、帕罗西汀、西地那非和“挤 压技术”)。在计划的性交前大约3到5小时口服给用并且每周给用不超 过两次。结论是：口服给用的氯米帕明、舍曲林和帕罗西汀表现出相 当的效力，而西地那非表现出最佳效力。还发现，当与早期研究如上 述的Althof等人建议的持续给药相比，药物的“在要求时(on demand)” 的使用与轻度的和低发生率的副作用有关。

目前还在研发许多新产品，包括达泊西汀(一种5HT调节剂再摄取 抑制剂、5HT3受体拮抗剂和5HT4拮抗剂)、和新型氟西汀制剂。

对于与避孕套结合使用的施用于龟头和阴茎体的局部麻醉剂膏只 有有限的数据。这种治疗还没有进行过正式试验。似乎是痛觉丧失在 施用后2-3小时达到最大化，并持续1-2小时，这取决于使用方法。

现有技术中所讨论的用于PE的大多数药物治疗涉及口服给药活 性剂。尽管这种给药途径是方便的，因为抗抑郁药的口服剂型倾向于 容易获得，但是这种给药途径提供起效相对缓慢的疗效，即使在口服 剂型配制为迅速释放活性剂的条件下。

上述简要讨论的所有治疗都依赖于性行为的高度可预测性和计划 性，因为在剂量给药和获得作用之间存在有延迟。因此，本发明的目 的是提供早泄的治疗，该早泄治疗的所需疗效在最小时段内迅速起效 并具有足够的持续时间，从而可得到性行为的重要的自发性并且产生 了比现有治疗对患者更友好的治疗。优选地，在给药后几乎瞬间起效。

另外，本发明还设法避免通常与上述某些已知治疗有关的副作 用。预计其可通过更有效的给药实现，使得给药较小剂量治疗剂即可 达到相同疗效。还需要指出的是，与氯米帕明给药有关的副作用，如 自发性高潮、性高潮缺乏、和射精疼痛可能是由于口服途径代谢的相 对不可预知性所致，因此有可能通过使用更具预知性的给药方式避免 上述副作用。

如果治疗剂可以“根据需要”给药而不是连续地、长期地进行每天 剂量给药，则副作用也应该减少。

根据本发明的第一方面，提供包括抗抑郁药的新型药学组合物用 于通过经肺吸入治疗早泄。

这种给药方式优选避免或减少通常与抗抑郁药的给药有关的副作 用。特别优选本发明组合物的疗效起效非常迅速，从而可进行真正的、 只在性行为前非常短时间的“在要求时”的给药。本发明组合物的疗效 的起效速度在以下进行更具体的讨论。

抗抑郁药为减轻抑郁症症状的药物。它们在二十世纪五十年代首 次开发并从那时起被经常使用。所谓的三环类抗抑郁药(TCA或TCAD) 和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)可能占处方抗抑郁药的约 95％。选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)为更新型 的抗抑郁药，但是它们还没有被如此广泛地使用。

抗抑郁药用于治疗中度到重度抑郁性疾病。它们还用于治疗重度 焦虑、恐慌症(panic attack)和强迫症的症状。它们也可用于治疗患有长 期疼痛、饮食障碍(eating disorder)和创伤后应激障碍的人。不同抗抑 郁药的作用机理在各种类型的抗抑郁药之间显著不同。

有许多不同类型的抗抑郁药，并且这些倾向于被分成以下种类：

1)三环类抗抑郁药(TCAD或TCA)，如氯米帕明、丙米嗪、洛非 帕明、去甲替林、阿米替林、地昔帕明、度硫平(dosulepin)、多塞平、 曲米帕明、阿莫沙平、曲唑酮、安咪奈丁、度硫平(dothiepin)、伊普 吲哚、奥匹哌醇、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、和氟奋乃静；

2)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，如文拉 法辛和米那普仑；

3)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，如西酞普兰、依地普仑、 氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、氯伏胺、非莫西汀、伊福西汀、维喹 啉、齐美定和舍曲林；

4)选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)，如瑞波西汀、地昔 帕明、羟丙替林和美利曲辛；

5)去甲肾上腺素和选择性5-羟色胺抗抑郁药(NASSA)，如西布曲 明和米氮平；

6)单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，如吗氯贝胺、反苯环丙胺、溴法罗 明、氯吉兰、异卡波肼、尼亚拉胺、吡吲哚、司来吉兰、托洛沙酮、 维洛沙秦和苯乙肼；

7)锂盐，如碳酸锂和枸椽酸锂；

8)GABA增效剂如丙戊酸；

9)噻吨如氟哌噻吨；

10)四环类抗忧郁药，如马普替林、左丙替林、米安色林；和

11)可能不适合上述分类的其它药物，如安非他酮、卡马西平、色 氨酸、安麦角、贝那替秦、布替林、氰帕明、地美替林、二苯西平、 二甲他林、依托哌酮、非唑拉明、美地沙明、美他帕明、哌甲酯、米 那卜林、诺米芬辛、奥沙氟生、羟色氨酸、咯利普兰、司普替林、替 尼沙秦、噻奈普汀、托芬那辛、和奈法唑酮。

如本文中使用的，术语抗抑郁药还可包括有可能用于本发明组合 物中的抗精神病药。所述抗精神病药包括例如阿立哌唑、氯丙嗪、珠 氯噻醇、氯氮平、氟哌噻吨、舒必利、奋乃静、氟奋乃静、氟哌啶醇、 硫利达嗪、哌氰嗪、左美丙嗪、匹莫齐特、奥昔哌汀、哌泊噻嗪、丙 嗪、利培酮、喹硫平、氨磺必利、三氟拉嗪、丙氯拉嗪、佐替平和奥 氮平。

任何的上述类型或种类的抗抑郁药(例如三环类抗抑郁药)可用于 本发明中用于治疗PE。而且，任何单独的上述抗抑郁药(例如氯米帕明) 也可用于治疗PE。

在本发明的一个实施方案中，组合物中包括的抗抑郁药为三环类 抗抑郁药。所有的上述三环类药物都具有抑制去甲肾上腺素的神经元 摄取的能力，只是程度不同。也就是说，这些三环类药物在其副作用 的严重程度上可不同，最值得注意的是镇静的程度和抗胆碱能作用的 程度。

氯米帕明，(3-氯-5-[3-(二甲氨基)-丙基]-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f] 氮杂，为用于本发明中的优选活性剂之一。这种三环类药物同时具 有抗抑郁性质和抗强迫性质。与其它三环类抗抑郁药一样，氯米帕明 可能通过阻断神经元的膜泵而抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺向中枢神 经末端内的摄取，从而增加受体部位的递质一元胺的浓度。推测氯米 帕明通过其对5-羟色胺能神经传递的作用影响抑郁症以及强迫-强制行 为。虽然实际的神经化学机制还未知，但是认为氯米帕明抑制5-羟色 胺再摄取的能力是重要的。氯米帕明还具有轻微的镇静作用，这可能 有助于减轻经常伴随抑郁症的焦虑元素。

如同其它三环化合物一样，氯米帕明具有导致其某些副作用的抗 胆碱能性质。其还具有弱的抗组胺和抗5-羟色胺性质、降低惊厥阈值、 加强去甲肾上腺素和其它药物对CNS的作用、对心脏具有奎尼丁样作 用并且可能损害心脏传导。

市售的氯米帕明为口服片剂和胶囊的形式，通常包括10、25、50 或75mg的氯米帕明或盐酸氯米帕明。据报道，在口服给药后氯米帕 明的吸收迅速且完全。血浆水平通常在剂量给药后大约两个小时达到 峰值，但是存在很大的个体差异。单次口服剂量给药后的血浆半衰期 为约21小时，虽然活性代谢物去甲基氯米帕明在口服后的半衰期为约 36小时。

虽然已经证明氯米帕明从约25mg的口服剂量开始有效治疗PE， 但是药物疗效的起效相对缓慢，这确实构成问题，并且可能破坏性交 的自发性。此外，该剂量级的氯米帕明与多种副作用有关，大多数副 作用是轻微的，虽然其中有一些可能是严重的。

美国专利6,495,154已经建议氯米帕明的在要求时的使用用于治疗 PE。虽然在该专利中建议药物可在性行为中的交合前少于30分钟给 药，事实上没有证据为这种主张提供支持。没有公开关于可能可靠地 和可重现地在所有患者中提供迅速起效的疗效的给药剂型或方式。

现在发现抗抑郁药从肺迅速吸收并且提供其疗效的极其迅速的起 效。事实上，在经肺给药后的疗效起效显著快于口服给药片剂等后所 观察到的疗效起效，即使片剂配制为用于快速释放活性剂。

另外，已经发现，对于治疗性功能障碍所需的抗抑郁药的量，当 用于通过经肺吸入给药时，所述剂量显著小于通过目前可获得形式的 抗抑郁药(其试图用于口服给药)所提供的剂量。

而且，还发现通过经肺吸入给用抗抑郁药产生极其有益的药代动 力学曲线，其提供疗效的异常快速的起效，并具有短而充分和适当的 持续时间，以及随后的药物从血浆的快速消除。这与据推测由于药物 更逐步的吸收而表现出疗效相对缓慢起效并且药物在血浆中长时间存 在的口服给药的片剂的药代动力学形成对比。

有利地，还发现通过经肺吸入给药的小剂量抗抑郁药和观察到的 药效的快速起效和快速抵消(由药物血浆浓度迅速上升、随后迅速下降 提供)的结果是通常与药物给药有关的副作用的患病率降低。大多数抗 抑郁药与相对轻微的副作用有关，所述副作用如瞌睡、口干、恶心等 等。这些副作用通常被认为是剂量依赖性的，以及与抗抑郁药的长期 给药有关。因此，这些副作用可能由于本发明所提供的抗抑郁药的经 肺给药而减少或完全避免。

根据本发明的另一个方面，提供了使用包括抗抑郁药的新型药学 组合物治疗早泄的新方法，其中该组合物通过经肺吸入给药。

此外，优选这些方法借助于经肺给药后抗抑郁药作用的迅速起效 而迅速实现所需疗效。此外，还优选所述方法避免或减少通常或经常 与抗抑郁药的给药有关的副作用，特别是与口服给药抗抑郁药有关的 副作用。

根据本发明的一个实施方案，优选的抗抑郁药为三环类抗抑郁 药。在另一个实施方案中，三环类抗抑郁药为氯米帕明。如本文中使 用的，术语“氯米帕明”包括氯米帕明和盐酸氯米帕明，以及氯米帕 明的任何其它衍生物。其它适当的三环类抗抑郁药包括上述的那些， 如丙米嗪、阿米替林和多塞平。

本发明的组合物可包括两种或多种不同的抗抑郁药，其可来自于 相同种类或类型的抗抑郁药(如两种不同的三环类抗抑郁药)、或来自于 两个或多个不同的种类(如一种或多种SSRI和一种或多种MAOI)。而 且，本发明的组合物也可另外非必要地包括任选地帮助治疗早泄的其 它治疗剂。

可包括在本发明组合物中的另外的治疗剂可为以下的一种或多 种：

1)5-羟色胺激动剂，包括2-甲基-5-羟色胺、丁螺环酮、伊沙匹隆、 噻斯匹隆、吉哌隆、麦角酰二乙胺、麦角生物碱、8-羟基-(2-N，N-二丙 基氨基)-1，2，3，4-四氢化萘、1-(4-溴-2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基丙烷、西 沙必利、舒马普坦、间氯苯基哌嗪、曲唑酮、扎考必利和美托必利；

2)5-羟色胺拮抗剂，包括昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺、托 烷司琼、多拉司琼、曲美苄胺、美西麦角、利培酮、酮色林、利坦色 林、氯氮平、阿米替林、R(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙 基]-4-哌啶甲醇、阿扎他定、赛庚啶、芬克洛宁、右芬氟拉明、芬氟拉 明、氯丙嗪、和米安色林；

3)肾上腺素能激动剂，包括甲氧明、methpentermine、间羟胺、 mitodrine、可乐定、阿可乐定、胍法辛、胍那苄、甲基多巴、苯丙胺、 脱氧麻黄碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、乙基去甲肾上腺素、去氧肾 上腺素、麻黄碱、伪麻黄碱、哌甲酯、匹莫林、萘甲唑林、四氢唑林、 羟甲唑啉、赛洛唑啉、苯丙醇胺、苯乙胺、多巴胺、多巴酚丁胺、可 尔特罗、异丙肾上腺素、isotharine、奥西那林、特布他林、间羟胺、 酪胺、羟苯异丙胺、利托君、普瑞特罗、沙丁胺醇、新异丙肾上腺素、 吡布特罗、比托特罗、非诺特罗、福莫特罗、丙卡特罗、沙美特罗、 mephenterine、和丙己君；

4)肾上腺素能拮抗剂，包括酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林、哌唑 嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、曲马唑嗪、育亨宾、麦角生物碱、拉贝洛 尔、酮色林、乌拉地尔、阿夫唑嗪、布那唑嗪、坦洛新、氯丙嗪、氟 哌啶醇、吩噻嗪、丁酰苯、普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛 尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔、波吲洛尔、卡替洛 尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、卡维地洛、美沙洛尔、萘哌地尔、布新洛 尔、左布诺洛尔、美替洛尔、比索洛尔、奈必洛尔、倍他洛尔、卡替 洛尔、塞利洛尔、索他洛尔、普罗帕酮和吲哚拉明；

5)肾上腺素能神经元阻断剂，包括苄甲胍、异喹胍、胍苯克生、 胍那决尔、胍那佐定、胍乙啶、胍氯酚和胍生；

6)苯二氮，包括阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、clobazepam、 氯硝西泮、氯拉酸、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉 西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、nordazapam、奥沙西泮、普拉 西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑；

7)神经安定药，包括氯丙嗪、三氟丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、 醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氯普噻吨、 thiothixine、氟哌啶醇、洛沙平、吗茚酮、氯氮平、利培酮、奥氮平、 和喹硫平；

8)α阻断剂，包括哌唑嗪、酚苄明、多沙唑嗪、特拉唑嗪、carvadilol 和拉贝洛尔；

9)抗焦虑药，包括氯氮(Chlordiazpoxide)、劳拉西泮和阿普唑 仑；和

10)平滑肌弛缓药，包括罂粟碱、酚妥拉明、西托溴铵、丁溴东菪 莨碱、美贝维林、otilium bromide、匹维溴铵、曲美布汀及其组合。

特别优选的另外的活性剂包括苯二氮，如上述的那些。

本发明的组合物和方法提供所需疗效的快速起效。具体地，起效 显著地比口服给药抗抑郁药时所观察到的起效快。在本发明的一个实 施方案中，延迟射精的疗效在组合物经肺途径给药后不到30分钟起 效。在其它实施方案中，从给药到疗效起效的时间不超过25分钟，不 超过20分钟、不超过15分钟、不超过10分钟、不超过8分钟、不超 过6分钟、不超过5、4、3或2分钟、甚至不超过1分钟。

本发明组合物经肺给药后疗效起效的延迟比现有技术中公开的延 迟显著更快，即使现有技术称为“速效”和“在要求时”给药。

倘若已知本发明要治疗的病症的性质，那么认为不能称治疗真正 地为“在要求时”的治疗，除非组合物提供的疗效在小于30分钟的时 段内实现，并且实际上不超过20分钟。这是因为维持性交的自发性在 PE治疗中起到非常重要的作用，至少在心理上是这样的。实际上，维 持这种自发性甚至可以超出抗抑郁药的作用而进一步帮助PE的治 疗。

本发明还涉及抗抑郁药的高性能吸入式递送，其具有优于口服给 药的许多显著的和意想不到的优点。这些优点在下文中进行更具体地 讨论。本发明的给药方式和制剂使得这种优异性能成为可能。

根据本发明的一个实施方案，药学组合物为干粉形式。优选地， 干粉使用干粉吸入器(DPI)进行分配。

在本发明的一个实施方案中，组合物包括含抗抑郁药的活性粒 子，活性粒子的质量中位空气动力学直径(mass median aerogynamic diameter)(MMAD)不超过约10μm。

在本发明的另一个实施方案中，组合物包括含抗抑郁药和添加剂 材料的活性粒子，添加剂材料为防粘剂材料并且减少组合物中粒子之 间的内聚力。

在本发明的另一个实施方案中，组合物包括含抗抑郁药和惰性赋 形剂材料如乳糖的载体粒子的活性粒子。载体粒子的平均粒度可为约5 到约1000μm。

在选择性的实施方案中，组合物为溶液或悬浮液，其使用加压式 计量吸入器(pressurized metered dose inhaler)(pMDI)进行分配。本实施 方案的组合物可包括与液体推进剂如HFA134a或HFA227混合或溶于 其中的上述干粉组合物。

可以预料，抗抑郁药通过经肺吸入的递送比通过目前使用的口服 途径递送更有效。还使人想到这种有效递送可使得降低剂量水平并且 也可观察到副作用减少。

预计这种剂量给药效率引起在通过吸入一定剂量的抗抑郁药后观 察到的临床效果，所述吸入剂量低于当口服给药抗抑郁药时实现相同 疗效所需的剂量。例如，虽然已经公开了PE可用25mg到50mg口服 剂量的氯米帕明治疗，可以预料，当通过经肺吸入给药时，氯米帕明 的剂量小于约25mg，优选小于约20、约15、约10或约5mg时是有 效的。在本发明的一个实施方案中，通过经肺吸入给药的抗抑郁药的 剂量为约0.1到约20mg，约0.2到约15mg，约0.5到约10mg，或约 1到约5mg。氯米帕明或其它抗抑郁药的经肺剂量的其它优选范围包 括约0.1到约5mg，约0.2到约5mg，约0.5到约5mg。

在本发明的一些实施方案中，抗抑郁药占粉末组合物的约1％到约 99％、约3％到约80％、约5％到约50％、或约15％到约40％。

根据另一个方面，本发明提供用于治疗早泄的抗抑郁药的单位剂 量。该单位剂量包括含上述抗抑郁药的药学组合物。

在一个实施方案中，提供包含本发明的组合物的泡罩(blister)。优 选泡罩为箔泡罩并且包括在其中形成腔的底部(base)，该腔包含粉末组 合物，该腔具有通过可破坏性覆盖物密封的开口。

优选剂量和/或装载药物的泡罩包括约0.1到约20mg的粉末组合 物，更优选为约1到约5mg的粉末组合物，其中抗抑郁药占粉末组合 物的约1到约99％，约3％到约80％、约5％到约50％、或约15％到 约40％。

根据本发明的另一个方面，提供了干粉吸入器装置，其包括如上 所述的本发明的组合物。

在一个实施方案中，吸入器为主动式吸入器。在另一个实施方案 中，吸入器为呼吸制动式吸入器装置。

在一个实施方案中，本发明的组合物保持在泡罩中，泡罩中的内 容物可使用上述装置之一进行分配。优选地，泡罩为箔泡罩。在另一 个实施方案中，泡罩包括与组合物接触的聚氯乙烯或聚丙烯。

根据另一个方面，本发明提供生产本发明第一方面的粉末状抗抑 郁药组合物的可吸入型气雾剂的方法。

根据本发明的另一个方面，提供了抗抑郁药在制备用于通过经肺 吸入治疗早泄的药物中的应用。在一个实施方案中，抗抑郁药为三环 类抗抑郁药如氯米帕明。药物可为本发明第一方面的组合物。

虽然某些组合物、治疗方法、吸入器、泡罩、吸入方法和剂量已 经如上所述包括优选平均粒度从约40μm到约70μm的载体，应该理 解，根据其它实施方案，这些组合物、治疗方法、吸入器、泡罩、吸 入方法、和剂量中的载体可具有其它平均粒度范围，例如从约5μm到 约1000μm、从约10μm到约70μm、从约20μm到约30μm。

本发明提供优于现有技术的许多显著优点。具体地，本发明提供 抗抑郁药的高性能经肺递送，使抗抑郁药能够用于可靠的、方便的和 有效的PE治疗。这种高性能能够实现迅速达到峰血液水平并且提供疗 效的迅速临床起效。本发明提供的抗抑郁药经肺给药的疗效具有一致 性和重现性，并且高性能给药的这种一致性减少通常与给药这种药物 有关的副作用。一致性的高性能需要的总剂量还低于使用其它给药途 径所需的总剂量。

另外，本发明还提供在经肺给药后的更短的疗效持续时间，预计 其会进一步减少患者所经历的不良副作用。

附图说明

图1图解表示可用于递送本发明的粉末制剂的优选的吸入器。

图2表示可用于分配本发明的粉末制剂的吸入器装置中的不对称 涡流室。

图3表示不对称吸入器的涡流室另一形式的剖视图。

优选实施方案的详细说明

优选本发明的可吸入型制剂通过干粉吸入器(DPI)给药，但是也可 通过加压式计量吸入器(pMDI)给药，甚至通过雾化系统给药。

干粉吸入器制剂

已知可通过经肺给药包括细的干粒子(活性粒子)形式的活性剂的 颗粒药物组合物对患者给药药学活性剂。活性粒子的尺寸对于确定活 性剂在肺中的吸收位置非常重要。为了将粒子运送到肺中的更深处， 粒子必须非常细，例如具有小于10μm的质量中位空气动力学直径 (MMAD)。空气动力学直径(aerodynamic diameter)大于约10μm的粒子 很可能碰撞咽喉壁并且通常不能到达肺。空气动力学直径为约5μm到 约2μm的粒子通常在呼吸性细支气管中沉淀，而空气动力学直径为约 3μm到约0.05μm的更小粒子很可能在肺泡中沉淀。

在本发明的一个实施方案中，组合物包括含抗抑郁药的活性粒 子，活性粒子的MMAD不超过约10μm。在另一个实施方案中，活性 粒子的MMAD为约5μm到2μm。在另一个实施方案中，活性粒子的 空气动力学直径为约3μm到约0.05μm。在本发明的一个实施方案中， 至少90％的活性粒子具有5μm或更小的粒径。粒子中的活性剂要被尽 可能快地吸收到血流中去，以提供活性剂的迅速的治疗有效的血浆水 平。因此，优选活性粒子的粒径为约5μm或更小。

然而，直径小于约10μm的粒子由于其高的表面积与体积之比而是 热力学不稳定的，高的表面积与体积之比提供显著过量的表面自由能 并促使粒子聚集。在吸入器中，微粒结块和粒子附着于吸入器壁是引 起活性粒子作为大块聚集物离开吸入器或不能离开吸入器而保持附着 于装置内部、乃至阻塞或阻滞吸入器的问题。

粒子在吸入器每次动作之间以及在不同的吸入器之间和不同批次 的粒子之间稳定聚集物形成程度的不确定性导致剂量重现性差。此 外，聚集物的形成意味着活性粒子的MMAD可能大大地增加，活性粒 子的聚集物不能到达肺的所要求的部分。因此，本发明的目的是提供 具有良好重现性并因此可进行精确的和可预测的剂量给药的粉末制 剂。

干粉制剂的计量剂量(MD)为存在于由正被讨论的吸入器装置表示 的计量形式中的活性剂的总质量。例如，MD可为存在于用于 Cyclohaler(商标)的胶囊中、或存在于Aspirair(商标)装置的箔泡罩中 的活性剂的质量。

喷射量(ED)为在动作后从装置射出的活性剂的总质量。其不包括 留在装置内部和表面上的物质。通过在经常被称为剂量一致性取样装 置(dose uniformity sampling apparatus，DUSA)的装置中收集总的喷射 质量并通过被证实的定量湿法化学试验(quantitative wet chemical assay)回收而测量ED。

细粒剂量(FPD)为在动作后从装置喷射的以小于规定限度的空气 动力学粒径存在的活性剂的总质量。在本文中使用术语细粒剂量或 FPD时，空气动力学粒径小于5μm。使用冲击器或碰撞取样器测量 FPD，如两级碰撞取样器(TSI)、多级流体碰撞取样器(MSLI)、安德森 串联冲击仪(Andersen Cascade Impactor)(ACI)、或Next Generation Impactor(NGI)。每种冲击器或碰撞取样器具有用于各级的预定空气动 力学粒径收集切割点(cut point)。通过评价逐级活性剂回收获得FPD 值，该评价通过被证实的定量湿法化学试验定量进行，在定量湿法化 学试验中使用单级相交(a simple stage cut)测定FPD或使用逐级沉积的 更复杂的数学内插法测定FPD。

细粒分数(FPF)通常定义为FPD除以ED并表示为百分比。在本文 中，术语细粒剂量百分比(％FPD)用于表示递送的直径不超过5μm的 粒子占总计量剂量的百分比(即，％FPD＝100*FPD/总计量剂量)。

在本文中使用的术语“超细粒子剂量”(UFPD)是指由装置递送的 直径不超过3μm的活性物质的总质量。本文中使用的术语“超细粒子 分数”是指由装置递送的直径不超过3μm的活性物质的总量的百分 比。本文中使用的术语“超细粒子剂量百分比”(％UFPD)是指递送的 直径不超过3μm的粒子占总计量剂量的百分比(即，％UFPD＝ 100*UFPD/总计量剂量)。

术语“递送的剂量”和“喷射的剂量”或“ED”在本文中可互换 地使用。这些如目前用于吸入产品的EP专题著作中所述进行测量。

“吸入器的动作”是指其中一定剂量的粉末从其在吸入器中的静 止位置除去的过程。该步骤在粉末已经被装载到现用式(ready for use) 吸入器中后发生。

细粒聚集的趋势意味着给定剂量的FPF可能是高度不可预测的， 并且因此有不定比例的细粒将被给药到肺、或肺的正确部位。这在例 如包括细粒形式的纯药物的制剂中观察到。这种制剂在大多数环境下 表现出差的流动性质和差的FPF。

为了改善这种情况并提供一致性的FPF和FPD，干粉制剂中经常 包括添加剂材料。

添加剂材料用于减少干粉制剂中粒子之间的内聚力。认为添加剂 材料干涉了微粒之间的弱的结合力、有助于保持粒子分离、和减少这 种粒子彼此之间、与制剂中如果存在的其它粒子之间、以及与吸入器 装置内表面之间的附着。当形成粒子的聚集物时，添加剂材料粒子的 加入降低这些聚集物的稳定性，使得它们很可能被吸入器装置动作时 所产生的湍流空气流打碎，从而粒子从装置中被喷射出并被吸入。由 于聚集物被打碎，活性粒子可能返回到能够到达肺深处的小的单个粒 子形式或少数粒子的聚集物的形式。

在现有技术中，讨论的干粉制剂包括添加剂材料的不同粒子(通常 为可与细活性粒子相比的粒径)。在一些实施方案中，添加剂材料可在 活性粒子上和/或任何载体粒子上形成涂层，通常为不连续的涂层。

优选地，添加剂材料为防粘剂材料并且其倾向于减少粒子之间的 内聚力并且还防止细粒附着于吸入器装置的内表面。有利地，添加剂 材料为减摩剂或助流剂，并且赋予吸入器中的粉末制剂以更好的流动 性。这样使用的添加剂材料可不必通常称为防粘剂或减摩剂，但是它 们应该具有减少粒子之间内的聚力或改善粉末流动的作用。添加剂材 料有时称为力控制剂(force control agent，FCA)并且它们通常产生更好 的剂量重现性和较高的FPF。

因此，本文中使用的添加剂材料或FCA为这样的材料，该材料在 粒子表面上的存在可以改变粒子在其它粒子存在的条件下并且相对于 粒子接触的表面所经历的附着性和内聚性表面力。通常，其功能是降 低附着力和内聚力。

粒子彼此或与装置本身的强烈结合减少趋势不仅减少粉末的内聚 性和附着性，而且还可能促进更好的流动性。这改善了剂量重现性， 因为其减少了得自每一剂量的定量粉末的量的变化并且改善粉末从装 置的释放。其还增加离开装置的活性物质到达患者肺深处的可能性。

当粒子处于吸入器装置中时，在粉末中存在不稳定的粒子聚集物 是有利的。如上述指出的，为了使粉末有效地和可重现地离开吸入器 装置，这种粉末的粒子应该大，优选大于约40μm。这种粉末可为粒径 约40μm或更大的单个粒子和/或更细粒子的聚集物，聚集物的粒径为 约40μm或更大。在加入添加剂材料的情况下，形成的聚集物可具有高 达约1000μm的粒径，那些聚集物更容易在吸入时所产生的紊流空气 流中被有效地打碎。因此，在粉末中形成粒子的不稳定的或“软的” 聚集物可能比其中没有显著结块的粉末更有利。这种不稳定的聚集物 当粉末在装置内时是稳定的，但是在分配粉末时被破坏和打碎。

活性粒子之间内聚性和附着性的减少可以产生与降低的聚集物粒 径、甚至与单个粒子等价的性能。

因此，在本发明的另一个实施方案中，组合物包括活性粒子和添 加剂材料。添加剂材料可为倾向于附着于活性粒子表面的粒子形式， 如WO 97/03649中公开的。或者，添加剂材料可通过例如WO 02/43701 中公开的共研磨方法(co-milling method)涂布在活性粒子的表面上。共 喷雾干燥(Co-spray drying)为产生在活性粒子的表面上具有添加剂材 料的活性粒子的另一个方法。生产这种“涂层”活性粒子的其它可能 的方法包括超临界流体加工、喷雾-冷冻干燥、从本体溶液沉淀和结晶 的多种形式、和本领域技术人员公知的其它方法。

在本发明的某些实施方案中，制剂为“无载体的”制剂，其只包 括抗抑郁药和一种或多种添加剂材料而没有载体或赋形剂材料。这种 无载体制剂在WO 97/03649中描述，其整个公开被并入本文作为参 考。

粉末包括基于粉末的重量为至少60重量％的抗抑郁药。有利地， 粉末包括至少70重量％，更优选为至少80重量％的抗抑郁药。更有利 地，粉末包括基于粉末的重量为至少90重量％、更优选为至少95重量 ％、更优选为至少97重量％的抗抑郁药。

据信将尽可能少的粉末引入到肺中是有生理学益处的，特别是与 要对患者给药的活性组分不同的材料。因此，优选添加剂材料的加入 量尽可能小。因此，最优选的粉末包括超过99重量％的抗抑郁药。

有利地，在这些“无载体的”制剂中，粉末中至少90重量％的粒 子具有小于63μm的粒径，优选小于30μm，更优选小于10μm。如上 述指出的，粉末中活性粒子的粒径应该在约0.1μm到约5μm的范围 内，以有效递送到肺深处。当添加剂材料为颗粒形式时，这些添加剂 粒子具有用于递送到肺深处的优选范围以外的粒径可能是有利的。

添加剂材料包括氨基酸特别有利。已经发现，当氨基酸作为添加 剂材料存在时，其给出活性物质的高的可吸入分数以及良好的粉末流 动性。优选的氨基酸为亮氨酸，特别是L-亮氨酸。虽然通常优选L型 氨基酸，但是也可使用D型和DL型氨基酸。添加剂材料可包括任何 以下氨基酸中的一种或多种：亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、 蛋氨酸、半胱氨酸、和苯丙氨酸。有利地，粉末包括基于粉末重量为 至少80重量％，优选至少为90重量％的活性剂。有利地，粉末包括基 于粉末重量为不超过8重量％、更有利地为不超过5重量％的添加剂材 料。如上述指出的，有时粉末包含约1重量％的添加剂材料是有利的。

在选择性的实施方案中，添加剂材料包括硬脂酸镁或胶体二氧化 硅。

添加剂材料或FCA可以约0.1重量％到约50重量％、优选约0.15 重量％到约30重量％、约0.2重量％到约20重量％、约0.25重量％到 约15重量％、约0.5重量％到约10重量％、约0.5重量％到约5重量 ％、或约0.5重量％到约2重量％的量提供。在本发明的背景下，适当 的添加剂材料包括但不限于防粘剂材料。添加剂材料可包括例如硬脂 酸镁、亮氨酸、卵磷脂、和十八烷基富马酸钠，并且在WO 96/23485 中更完全地描述，所述专利被并入本文作为参考。

当添加剂材料为微粉化的亮氨酸或卵磷脂时，优选其以约0.1重量 ％到约10重量％的量提供。优选地，添加剂材料包括约3％到约7％， 优选约5％的微粉化亮氨酸。优选地，至少95重量％的微粉化亮氨酸 的粒径小于150μm，优选小于100μm，最优选小于50μm。优选地，微 粉化亮氨酸的质量中位粒径小于10μm。

如果将硬脂酸镁或十八烷基富马酸钠用作添加剂材料，则优选其 以约0.05％到约10％、约0.15％到约5％、约0.25％到约2％、或约0.15％ 到约0.5％的量提供。

在进一步的试图改善干粉从分配装置中的取出并提供一致性的 FPF和FPD的努力中，干粉制剂经常包括与活性物质的细粒混合的赋 形剂材料的粗载体粒子。不是彼此粘着，细活性粒子在吸入器装置中 时倾向于附着于粗载体粒子的表面，但是认为细活性粒子应该在装置 进行分配和吸入动作时释放并分散在呼吸道中，得到微悬浮体。优选 载体粒子的MMAD大于约60μm或大于约40μm。

粗载体粒子的引入还在分配非常小剂量的活性剂时非常有利。很 难精确地和可重现地分配非常少量的粉末，并且在只分配非常少量的 粉末并且粉末主要包括活性粒子时，分配的粉末量的小的变化意味着 活性剂剂量的大的变化。因此，大的赋形剂粒子形式的稀释剂的加入， 使得剂量更具有可重现性并且更精确。

载体粒子可为任何可接受的惰性赋形剂材料或材料的组合。例 如，载体粒子可由选自糖醇、多元醇和结晶性糖的一种或多种材料组 成。其它适当的载体包括无机盐如氯化钠和碳酸钙，有机盐如乳酸钠， 和其它有机化合物如多糖和低聚糖。有利地，载体粒子包括多元醇。 特别地，载体粒子可为结晶性糖例如甘露糖醇、葡萄糖或乳糖的粒子。 优选地，载体粒子包括乳糖。

然而，当向细活性粒子的组合物中加入粗载体粒子时可能遇到的 另一个困难是在递送装置动作时保证细粒与相对较大的载体粒子表面 的分离。

活性粒子与其它活性粒子和与(如果存在的)载体粒子的散开以形 成吸入用细活性粒子的气雾剂的步骤在确定到达肺中所需吸收部位的 活性物质的剂量的比例时是重要的。为了改善分散效率，已知在组合 物中包括具有上述性质的添加剂材料。包括细活性粒子、载体粒子和 添加剂材料的组合物在WO 96/23485中公开。

因此，在本发明的一个实施方案中，组合物包括活性粒子和载体 粒子。载体粒子可具有约5μm到约1000μm、约4μm到约40μm、约 60μm到约200μm、或150μm到约1000μm的平均粒径。可使用的载体 粒子的其它平均粒径为约20μm到约30μm，或约40μm到约70μm。

包括抗抑郁药和载体粒子的组合物可进一步包括添加剂材料。添 加剂材料可为倾向于附着于活性粒子表面的粒子形式，如WO 97/03649 中公开的。或者，添加剂材料可通过例如WO 02/43701中公开的共研 磨方法涂布在活性粒子的表面上，或涂布在载体粒子的表面上，如WO 02/00197中公开的。

在干粉吸入器中，待给药剂量以不加压的干粉形式储存，并在吸 入器动作时，粉末粒子被患者吸入。干粉吸入器可为其中患者的呼吸 是为装置中提供原动力的气体的唯一来源的“被动式”装置。“被动 式”干粉吸入器装置的例子包括Rotahaler和Diskhaler (GlaxoSmithKline)和Turbohaler(Astra-Draco)和Novolizer(商标) (Viatris GmbH)。或者，可使用其中使用压缩气体源或代用能源的“主 动式”装置。适当的主动式装置的例子包括Aspirair(商标)(Vectura Ltd) 和由Nektar Therapeutics生产的主动式吸入器装置(如美国专利 6,257,233涉及的)。

特别优选的“主动式”干粉吸入器在本文中称为Aspirair吸入器， 并且在WO 01/00262、WO 02/07805、WO 02/89880和WO 02/89881 中更详细地描述，所述专利的内容被并入本文作为参考。然而，应该 理解，本发明的组合物可使用被动式的或主动式的吸入器装置进行给 药。

图1示意性地表示可用于将上述粉末制剂递送到患者的优选吸入 器。这种类型的吸入器在WO 02/089880和WO 02/089881中详细描述。

参考图1和2，吸入器包括涡流喷嘴11，其包括涡流室12并且具 有用于产生粉末制剂的气雾剂的出口孔和入口孔。涡流室位于接口13 中，使用者通过接口吸入而使用吸入器。可在涡流室和接口之间限定 空气通路(未表示)使得使用者除了能够吸入粉末状药物之外还能吸入 空气。

粉末制剂储存在由支撑件和可刺破式箔盖限定的泡罩14中。泡罩 支撑件15保持泡罩在适当的位置。如图所示，支撑件具有在其中形成 的用于保持粉末制剂的腔。腔的开口端由盖密封。涡流室的进气口导 管终止于穿孔头16，其用于刺穿可刺破式箔盖。储罐17通过管道连接 于泡罩。空气供应，优选手动操作的泵或压缩气体或推进剂的罐，对 储罐填充气体(如，在本实施例中为空气)到预定压力(如，1.5bar)。在 优选实施方案中，储罐包括在限定储罐室的圆筒中容纳的活塞。活塞 被推进圆筒中，以减小室的容积并将充入的气体加压。

当使用者吸入时，阀18通过呼吸-制动式机构19打开，推动空气 从被压缩空气储罐通过泡罩，其中粉末状制剂被夹带在空气流中。空 气流将粉末制剂转运到涡流室12，在入口孔和出口孔之间形成粉末制 剂和空气的旋转涡流。不是以持续的方式通过涡流室，夹带在空气流 中的粉末状制剂在非常短的时间(典型地短于0.3秒，优选短于20毫秒) 内进入涡流室，并且，在纯的药物制剂(即，没有载体)的情况中，一 部分粉末制剂附着于涡流室的壁。这些粉末随后通过存在于与粉末邻 接的边界层中的高剪切力而雾化。粉末制剂粒子的涡流解聚作用，或 者在包括药物和载体的制剂的情况中从载体分离药物，使得粉末状制 剂的气雾通过出口孔离开涡流室。气雾通过接口被使用者吸入。

可认为涡流室执行几个功能，包括：解聚作用、将粒子簇打碎为 单个的可吸入粒子；和过滤，优选允许粒子粒径小于一定尺寸以更容 易地从出口孔逸出。解聚作用将粉末状制剂的内聚簇打碎为可吸入粒 子，并且过滤增加了粒子簇在涡流室中的停留时间以允许更长的时间 使它们解聚。可通过紊流和通过由于空气流在涡流室中的速度梯度产 生高剪切力而实现解聚作用。在接近于涡流室壁的边界层中速度梯度 最高。

涡流室为基本上圆柱形室的形式。有利地，涡流室具有不对称的 形状。在图2和3所示的实施方案中，涡流室的壁8为螺旋或涡形管 的形式。入口孔3基本上与涡流室1的周长相切，出口孔2通常与涡 流室1的轴同心。因此，气体通过入口孔3以相切方法进入涡流室1 并通过出口孔2轴向地离开。从出口孔2的中心开始测量的涡流室1 的半径R平稳地从入口孔处的最大半径Rmax减小到最小半径Rmin。因 此，与入口孔3的位置成θ角的半径R为R＝Rmax(1-θk/2π)，其中k＝ (Rmax-Rmin)/Rmax。涡流室1的有效半径随着空气流和夹带的药物粒子 围绕涡流室旋转而减小。这样，空气流经历的涡流室1的有效截面面 积减小，使得空气流被加速，从而减少夹带的药物粒子沉淀。另外， 当空气流动通过2π弧度(360°)时空气流平行于通过入口孔3进入的空 气流，使得由冲突流动所引起的紊流减少，这有助于降低涡流中的流 体损耗。

在入口孔3和出口孔2之间，形成了其中产生剪切力以将粉末状 制剂的粒子解聚的涡流。优选出口孔2的长度尽可能短，以减少药物 沉淀在出口孔壁上的可能性。图3表示图2所示的吸入器的涡流室的 一般形式。涡流室的几何结构由下表中列出的尺寸限定。这些尺寸的 优选值也在表中列出。需要指出的是，室的圆锥部分的高度h的优选 值为0mm，因为已经发现当室的顶部(室顶)为平的时涡流室发挥最有 效的作用。

  尺寸   优选值   Rmax   室的最大半径   2.8mm   Rmin   室的最小半径   2.0mm   Hmax   室的最大高度   1.6mm   h   室的圆锥部分的高度   0.0mm   De   出口直径   0.7mm   t   出口孔的长度   0.3mm   a   入口孔的高度   1.1mm   b   入口孔的宽度   0.5mm   α   进口导管的圆锥角   9°，然后2°

室1的直径与出口孔2的直径的比值对喷嘴的雾化性能有很大影 响。对于图2的非对称喷嘴，直径定义为(Rmax+Rmin)。比值为4到12， 优选6到8。在图2和3的优选实施方案中，该比值为6.9。

在所示实施方案中，涡流室由聚醚醚酮(PEEK)、丙烯酸或黄铜制 成，虽然多种替代性材料都是可能的。对于高容量生产有利的是，涡 流室由聚合物注射模塑形成的。适当的材料包括但不限于聚碳酸酯、 丙烯腈-丁二烯苯乙烯(ABS)、聚酰胺、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸丁二 醇酯(PBT)、和聚烯烃(包括聚丙烯)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。

本发明的实施方案的吸入器能够产生具有高的细粒分数的相对低 速移动的气雾。吸入器能够提供精确剂量的粉末状药物的完全的和可 反复的气雾化作用(aerosolisation)并且能够以小于或基本上等于吸入 气流速度的速度将气雾化的剂量递送到患者的吸入气流中，从而减少 在患者口中由碰撞产生的沉淀。此外，有效的气雾化系统允许使用简 单、小型和廉价的装置，因为用于产生气雾的能源消耗小。产生气雾 所需的流体能量可定义为压力随时间的积分乘以流速。这个值典型地 小于5焦耳，并且低到3焦耳。

在本发明的某些实施方案中，粉末组合物为使得在吸入器装置动 作时产生的细粒分数为至少35％。特别优选细粒分数大于或等于 45％、50％或60％。优选地，细粒分数为至少70％，最优选至少80％。 在一个实施方案中，该粉末包括与载体结合的抗抑郁药。

最优选地，用于分配粉末组合物的吸入器装置为主动式吸入器装 置，其配置为使得在吸入器装置动作时产生的细粒分数为至少35％， 优选为至少50％，更优选为至少60％，更优选为至少70％，最优选为 至少80％。主动式装置不依靠患者的吸入将剂量气雾化，剂量的递送 比使用被动式吸入器装置时所观察到的更具有重复性。

根据本发明的另一个实施方案，根据被给药剂量的细粒剂量定义 活性剂的剂量。到达肺的剂量中抗抑郁药的百分比(％FPD)取决于使用 的制剂和使用的吸入器。因而，如果实现了35％的％FPD，则10mg 剂量的抗抑郁药如氯米帕明可递送3.5mg的氯米帕明到患者的肺中， 而如果实现了60％的％FPD，则相同的剂量可递送6mg的氯米帕明到 患者的肺中，或者如果实现了70％的％FPD，则可递送7mg到患者的 肺中，如本发明所期望的。因而，根据制剂的FPD和使用的吸入器定 义抗抑郁药的剂量是适当的，这通过多级液体碰撞器(Multistage Liquid Impinger)或安德森串联冲击仪(Anderson Cascade Impactor) 测量。

因而，根据本发明的另一个实施方案，提供了通过吸入治疗早泄 的方法，该方法吸入一定剂量的粉末组合物到患者的肺中，所述剂量 的粉末组合物在体外递送(根据Multistage Liquid Impinger，美国药典 26，601章，仪器4(2003)、Andersen Cascade Impactor或a New Generation Impactor测量的)约0.1mg到约20mg细粒剂量的抗抑郁 药的细粒剂量。

在上述的根据Multistage Liquid Impinger定义的活性剂的剂量可 以类似地用于本文中所述的罩泡、吸入器、和组合物。

除了细粒分数之外，感兴趣的另一个参数是前面定义的超细粒子 分数。虽然直径小于5μm的粒子(对应于FPF)适合于局部递送到肺中， 但是据信对于系统递送，需要甚至更细的粒子，因为药物必须到达肺 泡，以被吸收进入血流中。因而，特别优选本发明的制剂和装置足以 提供至少约50％的超细粒子分数，更优选至少为约60％，最优选至少 为约70％。

优选地，至少90重量％的活性物质的粒径不超过10μm，最优选 不超过5μm。因此，粒子在吸入器动作时给出良好的悬浮体。

根据本发明的实施方案，可使用主动式吸入器装置用于分配干粉 制剂，以保证实现最好的细粒分数和细粒剂量，并且非常重要的是， 始终如一地实现这种效果。优选地，吸入器装置包括呼吸触发机构， 使得剂量的递送由患者开始吸入引发。这意味着患者不需要使他们的 吸入与吸入器装置的动作相协调，并且剂量可以在吸入气流中的最佳 点被递送。这种装置通常称为“呼吸制动式”。

在其中使用常规吸入器如上述的Rotohaler和Diskhaler的本发明 的实施方案中，载体粒子的粒径可为约10μm约1000μm。在这些实施 方案中的某些方案中，载体的粒径可为约20μm到约120μm。在其它实 施方案中的某些方案中，至少90重量％的载体粒子的粒径小于 1000μm，并且优选为60μm到1000μm。这些载体粒子的相对大的粒径 给出良好的流动和夹带特征。

在这些实施方案中，粉末也可含有赋形剂材料的细粒，赋形剂材 料可为例如上述那些适合用作载体的材料中的一种，特别是结晶性糖 如葡萄糖或乳糖。当两者同时存在时，细赋形剂材料可为与载体粒子 相同或不同的材料。细赋形剂材料的粒径通常不超过30μm，优选不超 过20μm。

也可将粉末与另外的赋形剂一起配制以帮助递送和释放。例如， 正如以上的讨论，可将粉末组合物与相对较大的载体粒子一起配制， 如质量中位空气动力学直径大于30μm、大于40μm、大于60μm、乃至 大于90μm的那些载体粒子，其有助于粉末的流动性能。选择性地或另 外地，可在本发明的组合物中包括疏水性微粒。优选的疏水性材料包 括固态脂肪酸如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥子酸、山萮酸、或 其衍生物(如酯和盐)。这种材料的具体例子包括卵磷脂、磷脂酰甘油和 天然和合成的肺表面活性剂的其它例子。特别优选的材料包括金属硬 脂酸盐，特别是硬脂酸镁，其已经被批准用于通过肺递送。

当大的载体粒子被引入到使用被动式装置如上述Diskhaler和 Rotahaler装置进行分配的组合物中时，所述大的载体粒子特别有用。 这些装置在动作时不在装置内产生强的紊流，因此载体粒子的存在是 有益的，因为它们对粉末的流动性具有有利的影响，使其更容易地从 在其中储存粉末的泡罩或胶囊中抽出粉末。

在一些情况下，吸入用粉末可通过将粉末的组分混合在一起制备 而成。例如，可通过将活性物质粒子与乳糖粒子混合在一起制备粉末。

在其中使用主动式吸入器如上述的Aspirair吸入器的本发明的实 施方案中，优选载体粒子的直径为5μm到100m，并且可为40μm到 70μm，或20μm到30μm。可通过例如筛选赋形剂得到所需粒径。对于 40到70μm的理想粒径范围，可使材料通过45μm和63μm的筛子进行 筛选，从而排除通过45μm筛子的粒子，并排除不能通过63μm筛子分 粒子。最优选地，赋形剂为乳糖。

优选地，至少90％、最优选至少99％的活性粒子直径为5μm或更 小。如以下所述，当通过优选的主动式吸入器给药时，这种制剂可以 提供超过约80％的细粒分数，和超过约70％的超细粒子分数。

在其中分配装置在动作时在装置内产生强紊流的这种制剂中，粉 末不需要包括大的载体粒子以增强粉末的流动性。该装置能够在即使 粉末具有差的流动性时抽出粉末，因此，用于这种制剂中的稀释剂可 具有较小的粒径。在一个实施方案中，赋形剂材料粒子的直径甚至可 为10μm或更小。

其中通常使用本发明粉末组合物的干粉吸入器装置包括“单剂 量”装置，例如其中将在例如单个胶囊或泡罩中的单个剂量的粉末组 合物引入到装置中的Rotahaler(商标)和Spinhaler(商标)；以及多剂量 装置，例如其中在吸入器动作时从装置中包含的粉末材料储罐中排出 一个剂量的粉末的Turbohaler(商标)。

已经提及过，在某些粉末的情况中，主动式吸入器装置提供的优 点在于可以获得比使用其他形式的装置所获得的更高的细粒分数和更 具剂量重复性的一致性剂量。这种装置包括例如Aspirair(商标)或 Nektar Therapeutics主动式吸入器装置，并且可为其中通常患者吸入 引发气雾化粉末雾的呼吸制动式装置。

当存在时，载体粒子的量可基于粉末总重量为最多99重量％、最 多95重量％、最多90重量％、最多80重量％、或最多50重量％。如 果存在，任何细赋形剂材料的量可基于粉末总重量为最多90重量％、 最多50重量％、和有利地为最多30重量％、特别是最多20重量％。

应该理解，当提及粉末粒子的粒径时，除非另外说明，粒径为体 积加权粒径。粒径可通过激光衍射法计算。当粒子还包括粒子表面上 的添加剂材料时，有利地，覆层粒子的粒径也处在无涂层粒子所用的 优选粒径范围内。

虽然很明显，希望将尽可能大比例的活性物质粒子递送到肺的深 处，通常优选使尽可能少的其它组分渗入肺的深处。因此，粉末通常 包括活性物质粒子、和用于携带活性物质粒子的载体粒子。

如WO 01/82906中所述，添加剂材料也可以以指示患者剂量已给 用的剂量提供。添加剂材料(以下称为指示剂材料)可存在于配制用于干 粉吸入器的粉末中、或以分离的形式存在，诸如在吸入器内分开的位 置，使得在吸入时添加剂与包含活性物质的粉末同时或顺序地被夹带 到由吸入而产生的空气流中。

在一些情况下，例如，当任何载体粒子和/或任何细赋形剂材料为 本身能够诱导口咽区域中的感觉的材料时，载体粒子和/或细赋形剂材 料可以形成指示剂材料。例如，载体粒子和/或任何细粒赋形剂可包括 甘露糖醇。另一个适当的指示剂材料为薄荷醇。

在本发明的某些实施方案中，将各个剂量储存在泡罩包装的箔“泡 罩”中。根据其中使用箔泡罩的本发明的实施方案，通过将各个剂量 储存在密封的箔泡罩中减少或防止在给药前制剂与空气接触。在一些 情况下，可能期望通过将多个泡罩置于另外的密封容器中以进一步保 护制剂，所述另外的密封容器如由例如箔如铝箔制成的密封袋。进一 步的机械性保护也是理想的，以保护密封的泡罩在储存和运输等过程 中不被破坏。使用密封的箔泡罩(和选择性的密封袋和/或其它保护性包 装)消除了对制剂中引入抗氧化剂等的需要。

可用于本发明中的泡罩包括底部和盖。优选地，底部材料为包括 与药物接触的聚合物层、软质(soft tempered)铝层和外部聚合物层的层 压制品。铝提供水汽和氧气的屏障，而聚合物提供与药物接触的相对 惰性的层。软质铝为易延展的，使得其可以“冷成型”为泡罩形状。 其典型地为45-47μm厚。外层的聚合物层为层压制品提供进一步的强 度。盖材料为包括热封漆膜、冷轧铝层(典型地为20-30μm厚)和外层聚 合物层的层压制品。在热封过程中热封漆膜与底部箔层压制品的聚合 物层结合。铝层经过冷轧，以便于刺穿。与药物接触的聚合物层的材 料包括聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、和聚乙烯(PE)。底部箔上的外 层聚合物层典型地为经过取向的聚酰胺(oPA)。

加压式计量吸入器制剂

加压式计量吸入器(pMDI)典型地具有两个组件：其中在以悬浮液 或溶液形式存在的在压力下储存药物粒子(在这种情况下为抗抑郁药) 的罐组件，和用于保持和启动罐的接收器组件。典型地，罐包含多剂 量制剂，虽然也有可能使用单剂量罐。罐组件典型地包括用于放出罐 的内容物的带阀的出口。气雾剂药物从pMDI的分配通过对罐组件施 加力以将其推进到接收器组件中从而打开带阀出口并引起药物被从带 阀出口运送到接收器组件并使之从接收器组件的出口放出。在从罐放 出时，药物为“成雾状的”，形成气雾剂。

患者的吸入应当与气雾化药物的放出相协调，使得药物粒子被夹 带在患者的吸入空气流中并传送到肺。

典型地，pMDI使用推进剂用于对罐内容物进行加压和用于推进药 物离开接收器组件的出口。在pMDI吸入器中，制剂以液态提供，并 且与推进剂一起保持在容器中。推进剂可为多种形式。例如，推进剂 可包括压缩气体或液化气体。适当的推进剂包括CFC(氯氟烃)推进剂 如CFC 11和CFC 12、以及HFA(氢氟烷)推进剂如HFA134a和 HFA227。在已知的制剂中可使用一种或多种推进剂。

为了使吸入器的动作与吸入更好地相协调，可使用呼吸制动阀系 统。这种系统可得自例如Baker Norton和3M。为了使用这种装置， 患者将装置“预先填装”，然后在患者吸入时自动喷射剂量。

在某些实施方案中，pMDI制剂为“悬浮液”型制剂、或为“溶液” 型制剂，两者都使用液化气体作为推进剂。根据疗效时间和疗效的持 续时间，相信pMDI制剂的体内作用类似于上述DPI制剂的那些。

溶液型pMDI

对于pMDI技术，溶液型pMDI被认为是最适合于全身性经肺递 送，因为它们提供最细的烟雾，并且可更容易地通过改进装置而优化。 最近开发的阀(如得自Bespak的那些)还提供胜过目前使用的系统的有 效载荷，意味着有可能在溶液型pMDI中递送比悬浮液型pMDI更大 的全身用剂量。溶液型pMDI技术可用于制备使用HFA推进剂递送抗 抑郁药的制剂。

悬浮液型pMDI

悬浮液型pMDI也可用于将抗抑郁药递送到肺。然而，悬浮液型 pMDI具有许多缺点。例如，悬浮液型pMDI通常递送的剂量比溶液型 pMDI递送的剂量低并且具有与悬浮液有关的其它问题，如，剂量不 一致性、阀阻塞、和悬浮液不稳定性(如沉淀)。由于这些原因和其它原 因，悬浮液型pMDI的配制和生产倾向于比溶液型pMDI更复杂。

根据本发明的一个实施方案，提供了抗抑郁药用的悬浮液型 pMDI。优选地，悬浮液型pMDI的推进剂为两种市售的HFA推进剂 的混合物，最优选为HFA227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)和 HFA134a(1，1，1，2-四氟乙烷)。在一个实施方案中，将约60％HFA227 和约40％HFA134a与抗抑郁药一起在配制有Bespak BK630系列0.22 mm致动器的3M覆层(Dupont 3200200)罐中使用。

雾化系统(nebulised systems)

另一个可能的给药方法为通过雾化系统。这种系统包括常规的超 声波雾化系统和喷射雾化系统，以及最近提出的手持装置如Respimat (得自Boehringer Ingelheim)或AERx(得自Aradigm)。在这种系统中， 可以将抗抑郁药稳定在具有例如抗氧化剂如焦亚硫酸钠的无菌水溶液 中。剂量类似于上述的那些剂量，并考虑到在雾化系统中有更低百分 比的抗抑郁药到达肺中而进行调节。虽然可使用这些系统，但是它们 明显地逊于上述的DPI系统，从效率和方便使用方面都是。

实施例-喷射研磨

以下讨论说明本发明的不同实施例。除非另有说明，用于实施例 中的吸入器装置为由Vectura Limited生产的Aspirair原型吸入器。

使用Hosokawa AS50喷射磨，从市售的盐酸氯米帕明粉末生产制 剂。或者将纯的药物、或药物与加入的5％w/w的力控制剂的混合物 通过磨。磨可在一定范围的参数条件下操作。主要地，这些参数为注 射器气压、研磨气压和粉末进料速率。

制剂1：使纯的盐酸氯米帕明通过微磨机三次，每次都使用8bar 的注射器气压，1.5bar的研磨气压，和约1g/min的粉末进料速率。 Malvern(干粉)粒径测量值为1.2μm的d(50)。

制剂2：用刮铲将制剂1在乳钵中与5％微粉化的1-亮氨酸预混合。 将这种混合物用8bar的注射器气压、1.5bar的研磨气压和约1g/min 粉末进料速率进一步微粉化。Malvern(干粉)粒径测量值为1.2μm的 d(50)。

制剂3：用7bar的注射器气压、5bar的研磨气压和约10g/min 的粉末进料速率对纯的盐酸氯米帕明进行微粉化。Malvern(干粉)粒径 测量值为1.0μm的d(50)。

制剂4：用7bar的注射器气压、5bar的研磨气压和约10g/min 的粉末进料速率对纯的盐酸氯米帕明进行微粉化。用刮铲将微粉化的 氯米帕明在乳钵中与5％微粉化的l-亮氨酸预混合。然后将这种混合物 用7bar的注射器气压、5bar的研磨空气压力和约10g/min粉末进料 速率进行微粉化。Malvern(干粉)粒径测量值为0.95μm的d(50)。

制剂5：用刮铲将盐酸氯米帕明与5％硬脂酸镁预混合。然后将这 种混合物用7bar的注射器气压、5bar的研磨空气压力和约10g/min 粉末进料速率进行微粉化。Malvern(干粉)粒径测量值为0.95μm的 d(50)。

制剂6：用7bar的注射器气压、1bar的研磨气压和约1g/min的 粉末进料速率对纯的盐酸氯米帕明进行微粉化。Malvern(干粉)粒径测 量值为1.8μm的d(50)。

然后用刮铲将预微粉化的盐酸氯米帕明在乳钵中与5％微粉化的l- 亮氨酸混合。然后将这种混合物用7bar的注射器气压、1bar的研磨 空气压力和约1g/min粉末进料速率进行微粉化。Malvern(干粉)粒径 测量值为1.38μm的d(50)。

制剂7a：用7bar的注射器气压、1bar的研磨气压和约10g/min 的粉末进料速率对纯的盐酸氯米帕明进行微粉化。Malvern(干粉)粒径 测量值为3.5μm的d(50)。

然后用刮铲将预微粉化的盐酸氯米帕明在乳钵中与5％微粉化的l- 亮氨酸混合。然后将这种混合物用7bar的注射器气压、1bar的研磨 空气压力和约10g/min粉末进料速率进行微粉化。Malvern(干粉)粒径 测量值为2.0μm的d(50)。

制剂7b：用7bar的注射器气压、3bar的研磨气压和约1g/min 的粉末进料速率对纯的盐酸氯米帕明进行微粉化。Malvern(干粉)粒径 测量值为1.2μm的d(50)。

然后用刮铲将预微粉化的盐酸氯米帕明在乳钵中与5％微粉化的l- 亮氨酸混合。然后将这种混合物用7bar的注射器气压、3bar的研磨 空气压力和约1g/min粉末进料速率进行微粉化。Malvern(干粉)粒径 测量值为0.99μm的d(50)。

制剂7c：用7bar的注射器气压、3bar的研磨气压和约10g/min 的粉末进料速率对纯的盐酸氯米帕明进行微粉化。Malvern(干粉)粒径 测量值为1.6μm的d(50)。

然后用刮铲将预微粉化的盐酸氯米帕明在乳钵中与5％微粉化的l- 亮氨酸混合。然后将这种混合物用7bar的注射器气压、3bar的研磨 空气压力和约10g/min粉末进料速率进行微粉化。Malvern(干粉)粒径 测量值为1.1μm的d(50)。

制剂8a：用刮铲将盐酸氯米帕明在乳钵中与5％微粉化的l-亮氨酸 预混合。然后将这种混合物用7bar的注射器气压、5bar的研磨空气 压力和约10g/min粉末进料速率进行微粉化。Malvern(干粉)粒径测量 值为1.8μm的d(50)。

制剂8b：用7bar的注射器气压、5bar的研磨气压和约10g/min 的粉末进料速率对纯的氯米帕明进行微粉化。

然后用刮铲将预微粉化的盐酸氯米帕明在乳钵中与5％硬脂酸镁 混合。然后将这种混合物用7bar的注射器气压、1bar的研磨空气压 力和约10g/min粉末进料速率进行微粉化。

然后将这些粉末在1mm压缩间隙的Hosokawa MechanoFusion Mini-kit中处理10分钟。Malvern(干粉)粒径测量值为1.39μm的d(50)。

制剂8c：用7bar的注射器气压、5bar的研磨气压和约10g/min 的粉末进料速率对纯的盐酸氯米帕明进行微粉化。

然后用刮铲将预微粉化的盐酸氯米帕明在乳钵中与5％硬脂酸镁 混合。然后将这种混合物用7bar的注射器气压、1bar的研磨空气压 力和约10g/min粉末进料速率进行微粉化。Malvern(干粉)粒径测量值 为1.38μm的d(50)。

制剂8d：用7bar的注射器气压、5bar的研磨气压和约10g/min 的粉末进料速率对纯的盐酸氯米帕明进行微粉化。在这种情况下， Malvern(干粉)粒径测量值为1.67μm的d(50)。

Malvern粒径分布表明，盐酸氯米帕明非常容易地被微粉化到小粒 径。例如，制剂3在5bar的相对高研磨压力和10g/min的较高粉末进 料速率下微粉化一次即可达到1.0μm。

如制剂6的过渡性粉末(interim powder)那样，将研磨压力降低到 例如1bar，产生较大粒子(约1.8μm的d(50))。中等的研磨压力(3bar) 得到中等粒径分布(如制剂7b的过渡性粉末的约1.2μm的d(50))。

类似地，增加粉末进料速率，例如从1到10g/min产生较大粒子， 如通过比较制剂6和制剂7a的d(50)可以看到的。

FCA如亮氨酸的加入，如制剂8a中所示，看似降低了研磨效率。 然而，这种改变可能是伴随发生的由于最初药物粉末的流动性的改善 引起粉末向磨的进料速率的小但是显著的增加所致。在其它研究中观 察到，随着粉末进料速率增加超过10g/min，研磨效率对粉末进料速率 越来越敏感。

从该系列的实施例似乎有可能设计研磨参数以选择特定的d(50)。 例如可以通过反复的压力研磨和低进料速率(制剂6)、或通过在较高进 料速率条件下的较高压力和较低压力的混合(制剂8c)得到约1.4的 d(50)。

然后约2mg的各种制剂装载并密封到箔泡罩中。然后用设置为60 l/min的空气流将其从Aspirair装置喷射到Next Generation Impactor 中。性能数据总结在表1、2和3中。

表1   制剂   MD   (mg)   DD   (mg)   FPD   (mg)   FPF   (MD)   MM   AD   1   (纯的药物，以8/1.5bar喷射研磨)   1.64   1.19   1.05   64   1.53   2   (5％亮氨酸，以8/1.5bar喷射研磨)   1.55   1.32   1.19   78   1.68   3   (纯的药物，以7/5bar喷射研磨)   2.414   1.832   1.493   62   1.80   4   (5％亮氨酸，以7/5bar喷射研磨)   2.120   1.624   1.474   70   1.52

  5   (5％MgSt，以7/5bar喷射研磨)   1.737   1.519   1.390   80   1.44   6   (5％亮氨酸，以7/1bar喷射研磨)   2.031   1.839   1.550   76   1.90   7a   (5％亮氨酸，以7/1bar喷射研磨)   1.821   1.685   1.071   59   2.44   7b   (5％亮氨酸，以7/3bar喷射研磨)   1.846   1.523   1.437   78   1.61   7c   (5％亮氨酸，以7/3bar喷射研磨)   2.213   1.940   1.733   78   1.72   8a   (5％亮氨酸，以7/5bar单次通过)   1.696   1.557   1.147   68   2.13   8b   (5％MgSt，以7/5bar喷射研磨&   Mechano-Fused处理   1.743   1.542   1.274   73   1.82   8c   (5％MgSt，以7/5bar喷射研磨)   1.677   1.570   1.351   81   1.72   8d   (纯的药物，以7/5bar喷射研磨   2.049   1.755   1.447   71   1.83

表2   制剂   FPF％   (＜5μm)   FPF％   (＜3μm)   FPF％   (＜2μm)   FPF％   (＜1μm)   1   (纯的药物，以8/1.5bar喷射研磨)   88   83   65   21   2   (5％亮氨酸，以8/1.5bar喷射研磨)   90   82   60   17   3   (纯的药物，以7/5bar喷射研磨)   82   71   51   14   4   (5％亮氨酸，以7/5bar喷射研磨)   91   85   68   21

  5   (5％MgSt，以7/5bar喷射研磨)   91   90   73   20   6   (5％亮氨酸，以7/1bar喷射研磨)   84   74   48   10   7a   (5％亮氨酸，以7/1bar喷射研磨)   64   46   28   6   7b   (5％亮氨酸，以7/3bar喷射研磨)   94   88   67   14   7c   (5％亮氨酸，以7/3bar喷射研磨)   89   80   56   14   8a   (5％亮氨酸，以7/5bar单次通过)   74   57   37   9   8b   (5％MgSt，以7/5bar喷射研磨   &Mechano-Fused处理   83   68   47   15   8c   (5％MgSt，以7/5bar喷射研磨)   86   74   53   21   8d   (纯的药物，以7/5bar喷射研磨   82   69   50   19

表3   制剂   回收   ％   咽喉   ％   泡罩   ％   装置   ％   1   (纯的药物，以8/1.5bar喷射研磨)   82   8   1   26   2   (5％亮氨酸，以8/1.5bar喷射研磨)   81   7   0   15   3   (纯的药物，以7/5bar喷射研磨)   121   10   3   21   4   (5％亮氨酸，以7/5bar喷射研磨)   106   5   1   23

  5   (5％MgSt，以7/5bar喷射研磨)  91   6   0   12   6   (5％亮氨酸，以7/1bar喷射研磨)  107   10.6   1.3   8.2   7a   (5％亮氨酸，以7/1bar喷射研磨)  96   24   1.3   6.1   7b   (5％亮氨酸，以7/3bar喷射研磨)  97   3   0.6   16.9   7c   (5％亮氨酸，以7/3bar喷射研磨)  116   7   0.6   16.9   8a   (5％亮氨酸，以7/5bar单次通过)  87   18   2   6   8b   (5％MgSt，以7/5bar喷射研磨&   Mechano-Fused处理)  92   14   1   10   8c   (5％MgSt，以7/5bar喷射研磨)  87   10   1   6   8d   (纯的药物，以7/5bar喷射研磨)  102   9   2   12

化合物似乎具有较高的附着于装置气旋中的倾向。当使用纯的药 物时，装置保留值表现得高(超过20％)，并且特别是随着小粒径(特别 是1μm或更低)而增加，例如制剂1和3具有高的药物保留值。制剂8d 具有1.8μm的d(50)，其具有12％的较低装置保留值。在使用硬脂酸镁 时装置保留值较低，例如对于制剂5，尽管其d(50)为0.95μm，但是其 装置保留值为12％。当组合使用粒径超过1μm的亮氨酸时，装置保留 值也降低，例如制剂8a。

咽喉沉淀随着粒径缩小而成比例地减少。在粒径d(50)＞2μm时发 生高的咽喉沉淀(＞20％)，如制剂7a。粒径低于1μm时得到低于10％ 的咽喉沉淀。这种观察结果很可能归因于较小粒子的惯性行为降低。 然而，如上所述，对于这种微粒，装置保留值倾向于更大。

这说明，随着粒径降低，增加的附着性和内聚性引起装置保留值 增加。附着性和内聚性和由此的装置保留值可通过加入附着于药物粒 子表面(或根据情况附着于药物和赋形剂)的力控制剂而降低。在 Aspirair中，据信期望附着性和内聚性的水平延长在涡流中的使用期 限，产生更慢的羽流，但是附着性和内聚性不会太高以至于产生高的 装置保留值。因此，要求粒径、附着性和内聚性的平衡以在Aspirair 中实现最佳性能。

使用FCA的单步骤共研磨在某些实施例如制剂5中表现为有效。 认为多级加工可能在条件选择为以实现特别理想的效果时更有效。例 如，纯药物的第一阶段高压研磨可用于产生所需的粒径分布(即，约 1.4μm)，而第二阶段的低压共研磨用于在力控制剂中混合，从而实现 更好的混合，而不需要研磨并且在磨中减少组分分离。这在制剂8c中 示出，其中同时实现了相对低的咽喉沉淀和低的装置保留值。

磨对粒径的控制对Aspirair中的有效性能表现为至关重要。不使 用FCA，可能得到可接受的性能，只要d(50)粒径被很好地控制在约1.5 到2μm的估计范围内。由于没有进行多次发射，因此没有评价装置积 聚的趋势，然而，单次发射时＞10％的装置保留值显得很高。

FCA的加入似乎在单次发射时显著减少装置保留值，硬脂酸镁比 亮氨酸更有效。对于与硬脂酸镁共研磨的约1.3到1.8μm的估计范围的 粒子，看来似乎产生最佳性能。另外，建议2级研磨可能提供改善的 控制，第一阶段研磨用于实现适当的粒径，第二阶段研磨用于在低压 下共研磨以得到涂层。

需要适当的反复配制、反复测试、并注意剂量的放出、回收、稳 定性和分析，以证实上述结果。

实施例-喷雾干燥

制备抗抑郁药的细干粉粒子的替代方法为喷雾干燥。

在使用常规喷雾干燥技术制备包括抗抑郁药的粒子时，观察到特 别好的性能，其中喷雾干燥适合于允许喷雾干燥的粒子进行“工程 化”。

特别地，已经发现喷雾干燥的干粉表现出有益的性质和在干粉吸 入器中的优异性能，当喷雾干燥装置包括常规的两液喷嘴的代替物以 产生比通过两液喷嘴产生的微滴移动速度更低的速度移动的微滴。这 种替代性的微滴形成方式的例子为超声波雾化(USN)。使用USN形成 的喷雾干燥的粒子倾向于比使用常规喷雾干燥装置形成的那些更小和 更致密。还观察到小的粒径分布。而且，当将活性剂与添加剂或力控 制剂进行共同喷雾干燥时，已经发现添加剂可以在干燥过程中迁移到 微滴/粒子的表面上，使得添加剂比当其存在于粒子的表面上时更有效 地控制粒子内聚。

在这种例子中，使用装备有超声波雾化器的装置通过喷雾干燥制 备含氯米帕明的制剂。制剂在Aspirair(商标)和MonoHaler(商标)装置 中进行试验。

使用喷雾干燥系统，从最初的盐酸氯米帕明粉末生产盐酸氯米帕 明制剂，喷雾干燥系统包括超声波雾化单元、用于将雾化的微滴转运 到加热的管中以干燥微滴的气流、和用于收集干燥粒子的过滤装置。

制备包含相对于水为2％w/w的盐酸氯米帕明的水溶液。加入足 够量的亮氨酸使得其相对于药物为5％w/w。

使用2.4MHz的频率将溶液雾化并被引导通过管式炉，管式炉的表 面温度被加热到约300℃，然后收集干粉。未测量气体温度，但是其基 本上低于这一温度。Malvern(干粉)粒径测量值为1.1μm的d(50)。

Malvern粒径分布表明，盐酸氯米帕明具有非常小的粒径和分布。 盐酸氯米帕明的d(50)值为1.1μm。分布曲线的模态相应地为1.15。另 外，分布的展开范围相对狭窄，d(90)值为2.5μm，其表明以质量计(by mass)基本上所有的粉末小于3μm。

然后装载约2mg的盐酸氯米帕明制剂并密封到箔泡罩中。然后用 设置为90l/min的空气流将其从Aspirair装置喷射到Next Generation Impactor(NGI)中。结果基于单次的泡罩发射。

然后装载约20mg的盐酸氯米帕明制剂并密封到3号胶囊中。盐 酸氯米帕明胶囊为明胶胶囊。然后用MonoHaler装置以设置为90l/min 的空气流将这些胶囊发射到NGI中。性能数据总结如下，数据为2或3 为测量的平均值：

表4：使用Aspirair(商标)分配的药物和5％亮氨酸的粉末性能研究   Aspirair  MD  (μm)  DD(μm)  FPD  (μm) FPF％ (＜5μm) FPF％ (＜3μm) FPF％ (＜2μm) FPF％ (＜1μm)   氯米帕明   2mg  1739  1602  1461 91 81 62 28

表5：使用Aspirair(商标)分配的药物和5％亮氨酸的粉末性能研究   Aspirair   MMAD   回收(％)   咽喉(％)   泡罩(％)   装置(％)   氯米帕明   2mg   1.56   88   4   3   5

表6：使用Monohaler(商标)分配的药物和5％亮氨酸的粉末性能 研究  Monohaler   MD   (μm)   DD   (μm)   FPD   (μm) FPF％ (＜5μm) FPF％ (＜3μm) FPF％ (＜2μm) FPF％ (＜1μm)   氯米帕明   20mg   18359   16441   12685 77 56 37 19

表7：使用Monohaler(商标)分配的药物和5％亮氨酸的粉末性能 研究  Monohaler   MMAD   回收(％)   咽喉(％)   泡罩(％)   装置(％)   氯米帕明   20mg   2.38   86   10   1   9

Aspirair装置中的装置保留值令人吃惊地低，为5％。其在使用已 知小粒径(1.1μm的d(50))和使用相对高的剂量载荷时特别低。相比之 下，d(50)为0.95μm的与5％亮氨酸进行共同喷射研磨的盐酸氯米帕明 在其他方面同样的状况下给出23％的装置保留值。

当使用Monohaler装置分配制剂时，装置保留值比使用Aspirair 装置时观察到的值高。然而，9％的装置保留值对于包括＞90％超细药 物的制剂来说好象仍然相对较低。

咽喉保留值也非常低。当使用Aspirair分配制剂时，其低到4％， 而使用Monohaler时，结果表现为略微增加的咽喉保留值(10％)。

先前已经说明，随着粒径降低，粉末表面自由能和由此的粉末附 着性和内聚性增加。可预期装置保留值增加和分配变差。这种附着性 和内聚性和由此的装置保留值/性能变差已经证明通过加入附着于药物 粒子表面(或根据情况附着于药物和赋形剂)的力控制剂而减少。在 Aspirair中，据悉期望附着性和内聚性的水平延长在涡流中的使用期 限，产生更慢的羽流，但是附着性和内聚性不会太高以至于产生高的 装置保留值。因此，据信要求粒径、附着性和内聚性之间的平衡以在 Aspirair中实现最佳性能。

当使用Monohaler作为装置时，粉末的分散结果是优异的。

据信该结果表明超声波雾化方法产生最有效的亮氨酸浓度在颗粒 表面上的相对富集。表面富集取决于在干燥过程中亮氨酸转运到表面 的速率、粒子的粒径、及其沉淀速率。这种沉淀速率与该方法中缓慢 的粒子干燥有关。产生的效果是粒子表面由亮氨酸的疏水性方面主 导。这使得粉末表现出相对低的表面能，尽管其粒径小和表面积高。 因此，看起来力控制剂的加入对附着性和内聚性和由此的装置保留值 和分配有较大的影响。

引入亮氨酸看来为盐酸氯米帕明的气雾化提供显著的改善，并且 使得这种药物适合用于高剂量的被动式或主动式装置。

实施例-pMDI制剂的制备

可如下制备本发明的另一个组合物。将12.0g微粉化的抗抑郁药 如氯米帕明、和4.0g卵磷脂S PC-3(Lipoid GMBH)称重到烧杯中。通 过附着于盖中最大口的漏斗将粉末转移到Hosokawa AMS-MINI MechanoFusion系统中，仪器以3.5％运行。将入口密封并接通冷却水。 仪器以20％运行5分钟，随后以50％运行10分钟。将仪器关掉，拆除 并机械回收得到的制剂。

罐的制备：

将0.027g粉末称重到罐中，将50μl阀压接到罐上并将12.2g HFA 134a反向填充到罐中。

实施例-用于被动式装置中的MechanoFused制剂的制备

可如下制备本发明的另一个组合物。将包括20％微粉化的抗抑郁 药如氯米帕明、78％Sorbolac 400乳糖和2％硬脂酸镁的20g混合物称 重，并通过附着于盖中最大入口的漏斗加入到Hosokawa AMS-MINI MechanoFusion系统中，仪器以3.5％运行。将入口密封并接通冷却水。 仪器以20％运行5分钟，随后以80％运行10分钟。将仪器关掉，拆除 并机械回收得到的制剂。