血管支架及其制造方法
阅读：709发布：2020-05-13
专利汇可以提供血管支架及其制造方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且血管 支架 具有环状的血管支架本体11、在血管支架本体11的表面形成且被表面活化处理的类金刚石 薄膜 12、和在类金刚石薄膜的表面被固定的 聚合物 层13。聚合物层13含有再狭防止效果的药剂14，药剂14从聚合物层13释放。，下面是血管支架及其制造方法专利的具体信息内容。
1.一种血管支架，其特征在于，具备：
环状的血管支架本体，
形成在上述血管支架本体的表面并且被表面活化处理的类金刚石薄 膜，和
聚合物，该聚合物被固定在上述类金刚石薄膜的表面并且含有具再狭 防止效果的药剂并释放该药剂。
2.根据权利要求1所述的血管支架，其特征在于：
上述类金刚石薄膜的薄膜厚度在10nm以上并且在300nm以下。
3.根据权利要求1所述的血管支架，其特征在于：
进一步具备在上述血管支架本体和上述类金刚石薄膜之间形成的中间 层，
上述中间层是以硅及碳的至少其中一个为主要成分的非晶形膜。
4.根据权利要求3所述的血管支架其特征在于：
上述中间层的薄膜厚度在5nm以上并且在100nm以下。
5.根据权利要求1所述的血管支架，其特征在于：
上述血管支架本体是由金属材料、陶瓷材料及高分子材料中的其中一 个或者两个以上组成的复合体。
6.根据权利要求1到5中的任一项权利要求所述的血管支架，其特征 在于：
上述类金刚石薄膜在表面导入亲水性的官能基。
7.根据权利要求1到5中的任一项权利要求所述的血管支架，其特征 在于：
上述聚合物在上述类金刚石薄膜表面根据离子性相互作用来固定。
8.根据权利要求1到5中的任一项权利要求所述的血管支架，其特征 在于：
上述聚合物是生物适应性聚合物。
9.根据权利要求8所述的血管支架，其特征在于：
生物适应性聚合物是从聚氨基甲酸酯、聚丙烯酰胺、聚环氧乙烷、聚 碳酸亚乙基酯、聚乙烯、聚乙烯二醇、聚碳酸丙烯、聚酰胺、纤维蛋白、 磷类脂体的聚合物、疏水亲水微离相聚合物、甲基丙烯酸羟乙酯的聚合物 或共聚体、聚乙烯吡咯烷酮的聚合物或共聚体、含氟单体的聚合物或共聚 体、含硅单体的聚合物或共聚体、以及乙烯醚的聚合物或共聚体所组成的 群中选择的至少一个聚合物或是聚合物的酯化物。
10.根据权利要求1到5中的任一项权利要求所述的血管支架，其特征 在于：
上述聚合物是生物降解性聚合物。
11.根据权利要求10所述的血管支架，其特征在于：
上述生物降解性聚合物是从聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚羟基乙 酸的共聚体、骨胶原、明胶、甲质、壳聚糖、透明质酸、聚氨基酸、淀粉、 聚-ε-己内酯、聚乙烯酯、以及聚-β-羟基烷酸酯组成的群中所选择的至 少一个聚合物。
12.根据权利要求11所述的血管支架，其特征在于：
上述生物降解性聚合物包含增塑剂。
13.根据权利要求1到5中的任一项权利要求所述的血管支架，其特征 在于：
上述药剂是从抗血小板剂、抗凝剂、抗纤维蛋白、抗凝血酶、抗增殖 剂、抗癌剂、HMG-CoA还原酶的抑制剂、干扰素及以遗传基因工学改变的 表皮细胞所组成的群中选择的至少一个的药剂。
14.一种血管支架的制造方法，其特征在于：
该制造方法包括：
在血管支架本体表面形成类金刚石薄膜的类金刚石薄膜形成工序，
在上述类金刚石薄膜表面使生成反应性的部位的表面活化工序，和
在上述表面活化工序之后在类金刚石薄膜表面固定含有药剂的聚合物 的聚合物层形成工序。
15.根据权利要求14所述的血管支架的制造方法，其特征在于：
在上述类金刚石薄膜的形成工序之前，进一步具备在上述基材表面形 成以硅及碳为主要成分的非晶形膜的中间层形成工序。
16.根据权利要求14或15所述的血管支架的制造方法，其特征在于：
上述活化工序是在上述类金刚石薄膜表面照射等离子体的等离子体照 射工序。
17.根据权利要求16所述的血管支架的制造方法，其特征在于：
上述等离子体是从由含有氩、氙、氖、氦、氪、氮、氧、氨、氢、水 蒸气、锁链式或环式的烃、含氧的有机化合物及含氮的有机化合物所组成 的群中选择出的一种气体或由两种以上组成的混合气体的等离子体。
18.根据权利要求14或15所述的血管支架的制造方法，其特征在于：
在上述活化工序和上述涂层工序之间，进一步具备通过使上述反应性 部位和氧分子反应在上述类金刚石薄膜表面导入羟基的表面处理工序。
19.根据权利要求14或15所述的血管支架的制造方法，其特征在于：
上述聚合物是生物适应性聚合物或是生物降解性聚合物。
技术领域
背景技术
[0003]作为血管狭窄症(angiostenosis)的治疗方法，广泛地使用在血 管内使小型气囊扩张加以治疗的血管成形手术(PTA及PTCA等。)作 为微创治疗法(minimally invasivetreatment)。可是，这个治疗法 的情况会以高机率重复发生狭窄(再狭restenosis)。作为降低这个 再狭率的方法，置放血管支架的方法近几年受到普及。
[0004]由于血管支架是置放在人体体内加以使用，因此要求了对生物 成分(biological materials)的耐久性及生物适应性。作为向血管 支架等的医疗材料赋予耐久性的方法，把类金刚石薄膜(DLC膜)涂 层到表面的方法一向为人所知(譬如参照参照专利文献1。)DLC膜， 由于是非常平滑并且是化学性地非活化膜，因此具有与难以与生物 成分反应的特征。因此，通过在血管支架的基材涂层DLC膜能够获 得耐久性高、生物适应性优良的血管支架。
[0005]另一方面，报告中提出了即使在血管支架放置术中，会以20 ％～30％左右的频度发生再狭。如果再狭发生时必须再次进行 PTCA，因此，再狭的预防法及治疗法的确立是全世界的紧急课题。
[0006]作为再狭的预防方法，也尝试了用抑制堵塞发生的药剂来覆盖 血管支架基材的方法。譬如专利文献2提出了，根据向血管支架表 面喷雾含有药剂的聚合物溶液、或是把血管支架浸渍到聚合物溶液 来加以涂层的方法。由此，能够实现释放预防再狭的药剂的血管支 架。
发明内容
解决课题
[0007]然而，上述向来的血管支架有着一个问题是：涂层的聚合物会 剥离而难以持续地释放药剂。血管支架在使用时承受大的物理性变 形，因此如果在根据对基材表面喷雾聚合物溶液等方法来在基材表 面物理性涂层聚合物时，会产生裂开(crack)聚合物简单地剥离。
[0008]特别是，如果在基材表面覆盖了DLC膜时，DLC膜的表面非活 化并且平滑，聚合物和DLC膜的物理相互作用变小，进一步地聚合 物更变得容易剥离。因此，不能持续地从血管支架释放预防再狭的 药剂，而无法有效地预防再狭。
[0009]另一方面，使用连接(linker)分子在DLC膜表面化学性固定生 物分子的方法也为人所知(譬如参照专利文献3。)，这个情况时将 难以释放生物分子。并且，必须使用连接分子，生物分子的固定繁 杂并且有着一个问题是能固定的生物分子的种类受到限制。
[0010]本发明的目的在于：解决上述向来的问题，能够实现一种血管 支架，其不会由于基材的生物成分带来的退化并且持续性释放预防 再狭的药剂。解决方法
[0011]为了达成上述的目的，本发明中使得血管支架的结构为：通过 在DLC膜表面导入的官能基，把释放药剂的聚合物固定在DLC膜表 面。
[0012]具体地，本发明所涉及的血管支架的特征在于：具备环状的血 管支架本体、在血管支架本体的表面形成并且被表面活化处理的类 金刚石薄膜、和固定在类金刚石薄膜表面并含有具有再狭防止效果 的药剂并且释放该药剂的聚合物。
[0013]根据本发明的血管支架，由于具备了在血管支架本体的表面形 成的并且被表面活化处理的类金刚石薄膜，因此能够实现几乎不会 有基材退化的血管支架。并且，由于能够强固地固定聚合物，即使 使用血管支架时血管支架很大地变形，释放药剂的聚合物也几乎不 会从血管支架表面剥离。因此，从血管支架持续性释放药剂而能够 实现难以发生再狭的血管支架。
[0014]最好是，在本发明的血管支架，类金刚石薄膜的薄膜厚度是在 10nm以上并且是在300nm以下。根据这样的构成，能够防止类金刚 石薄膜从血管支架本体剥离，实现经得起长期使用的血管支架。
[0015]最好是，本发明的血管支架进一步具备有在血管支架本体和类 金刚石薄膜之间形成的中间层，中间层是以硅及碳的至少一个作为 主要成分的非晶形膜。根据这样的构成，将提高类金刚石薄膜和血 管支架之间的贴紧性，能够确实地防止基材的退化。
[0016]最好是，这个情况时，中间层的薄膜厚度为5nm以上并且为 100nm以下。
[0017]最好是，在本发明的血管支架，血管支架本体是由金属材料、 陶瓷材料及高分子材料的任一个或是两个以上组成的复合体。
[0018]最好是，在本发明的血管支架，在类金刚石薄膜表面导入有亲 水性的官能基。根据这样的构成，将能够提高在类金刚石薄膜表面 的生物适应性(biocompatibility)。
[0019]最好是，在本发明的血管支架，聚合物是根据离子性相互作用 被固定在类金刚石薄膜表面。根据这样的构成，将能够确实地防止 聚合物从类金刚石薄膜表面剥离。
[0020]最好是，在本发明的血管支架，聚合物是生物适应性聚合物。
[0021]最好是，在这个情况时，生物适应性聚合物是从聚氨基甲酸酯、 聚丙烯酰胺、聚环氧乙烷、聚碳酸亚乙基酯、聚乙烯、聚乙烯二醇、 聚碳酸丙烯(polypropylene carbonate)、聚酰胺、纤维蛋白、磷类 脂体的聚合物、疏水亲水微离相聚合物、甲基丙烯酸羟乙酯的聚合 物或共聚体、聚乙烯吡咯烷酮(vinyl pyrrolidone)的聚合物或共聚 体、含氟单体的聚合物或共聚体、含硅(Si)单体的聚合物或共聚体、 以及乙烯醚的聚合物或共聚体所组成的群中选择的至少一个聚合物 或是聚合物的酯化物。
[0022]最好是，在本发明的血管支架，聚合物是生物降解性聚合物 (biodegradable polymer)。
[0023]在这个情况时，生物降解性聚合物是从聚乳酸、聚羟基乙酸 (polyglycolic acid)、聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚体、骨胶原 (collagen)、明胶(gelatin)、甲质(chitin)、壳聚糖(chitosan)、 透明质酸(hyaluronic acid)、聚氨基酸(polyamino acid)、淀粉、 聚-ε-己内酯(poly-ε-caprolactone)、聚乙烯酯(polyethylene succinate)、以及聚-β-羟基烷酸酯(poly-β-hydroxyalkanoate) 所组成的群中选择的至少一个聚合物。
[0025]最好是，在本发明的血管支架，药剂是从抗血小板药、抗凝剂、 抗纤维蛋白、抗凝血酶、抗增殖剂、抗癌剂、 HMG-CoA(hydroxy-methylglutaryl-coenzymeA)还原酶的抑制剂、干 扰素(alfa-interferon)、以及使用遗传基因工学改变的表皮细胞所 组成的群中选择的至少一个药剂。
[0026]本发明所涉及的血管支架的制造方法包括：在血管支架本体的 表面形成类金刚石薄膜的类金刚石薄膜形成工序、在类金刚石薄膜 表面生成反应性部位的活化工序、和在活化工序之后把含有再狭防 止效果的药剂的聚合物固定在类金刚石薄膜表面的聚合物层形成工 序。
[0027]根据本发明的血管支架的制造方法，由于具备了在类金刚石薄 膜表面生成反应性部位的活化工序，因此防止血管支架本体退化同 时把含有药剂的聚合物坚固地固定在类金刚石薄膜表面。因此，即 使在血管支架的使用时血管支架很大地变形，也能够防止聚合物剥 离。结果，将能够实现基材的退化少并且持续性释放药剂的血管支 架。
[0028]最好是，本发明的血管支架的制造方法中，在比类金刚石薄膜 形成工序之前，进一步具备在血管支架本体表面形成以硅及碳作为 主要成分的非晶形膜的中间层形成工序。根据这样的构成，将能够 提高类金刚石薄膜和血管支架本体的贴紧性。
[0029]最好是，在本发明的血管支架的制造方法中，活化工序是在类 金刚石薄膜表面照射等离子体的等离子体照射工序。在这个情况中， 最好是，等离子体是从含有氩、氙、氖、氦、氪、氮、氧、氨、氢、 水蒸气、锁链式或环式的烃、含氧的有机化合物及含氮的有机化合 物所组成的群中选择出的一种气体或由两种以上组成的混合气体的 等离子体。根据这样的构成，能够在类金刚石薄膜表面确实地导入 官能基。
[0030]本发明的血管支架的制造方法中，在活化工序和涂层工序之间 进一步具备根据使反应性的部位和含氧的分子发生反应来在类金刚 石薄膜表面导入羟基的表面处理工序。
[0031]最好是，在本发明的血管支架的制造方法，聚合物是生物适应 性聚合物或生物降解性聚合物。发明效果
[0033]图1(a)及(b)是表示本发明的一个实施方式的血管支架，图1(a) 是示出整体的斜视图，图1(b)是图1(a)的Ib-Ib线的断面图。图2是示出本发明一个实施例所涉及的用来制造血管支架的电 离蒸镀装置的概略图。
图3是示出本发明一个实施例所涉及的用来制造血管支架的等离 子体照射装置的概略图。
符号说明
图3是示出本发明一个实施例所涉及的用来制造血管支架的等离 子体照射装置的概略图。
符号说明
[0034] 10 血管支架 11 血管支架本体
12 类金刚石薄膜
13 聚合物层
14 药剂
21 等离子体发生器
22 材料
31 反应室
32 真空泵
33 电极
34 电极
35 高频电源
36 撮合配对网络
12 类金刚石薄膜
13 聚合物层
14 药剂
21 等离子体发生器
22 材料
31 反应室
32 真空泵
33 电极
34 电极
35 高频电源
36 撮合配对网络
具体实施方式
[0035]参照附图说明本发明的一个实施方式的血管支架。图1(a)及图 1(b)是一个实施方式所涉及的血管支架，图1(a)示出血管支架的 概略形状，图1(b)示出在图1(a)的Ib-Ib线的断面构成。
[0036]如图1(a)及图1(b)所示，本实施方式的血管支架10在由金属 等组成的血管支架本体11的表面形成有类金刚石薄膜(DLC膜)12。 DLC膜12的表面被活化处理。如后头所叙述地，活化是根据等离子 体照射、紫外线(UV)照射及臭氧处理等来进行。
[0037]在表面被活化处理的DLC膜12的表面涂层有聚合物层13。由 于DLC膜12的表面被活化处理，因此把聚合物层13强固地固定在 DLC膜12的表面。聚合物层13含有用来防止再狭的药剂14，药剂 14从聚合物层13被释放。由此，能够实现长期持续地释放药剂的 血管支架。
[0038]以下，进一步详细说明血管支架的各个构成要素。
[0039]—血管支架本体—血管支架本体11并没有特别限制，能够采用一般为人所知的构 成。譬如使用由不锈钢、镍钛(Ni-Ti)系合金、铜铝锰(Cu-Al-Mn) 系合金、钽、钴铬(Co-Cr)系合金、铱、氧化铱或铌等构成的金属管 用激光剪切为血管支架设计而加以电解抛光。并且，也可以采用把 金属管蚀刻的方法、把平板金属激光剪切形成圆形加以熔接的方法、 或编挤金属线的方法等来形成。
[0040]并且，血管支架本体11并不限定于金属材料，也可以使用聚酰 胺、聚酰胺弹性体、聚氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯弹性体、聚酯、 聚酯弹性体、聚酰亚胺、聚酰胺-酰亚胺或聚醚醚酮等高分子材料或 是陶瓷或羟磷灰石等无机材料来形成。把高分子材料或无机材料加 工为血管支架的方法，并不会影响本发明的效果，能够任意地选择 适合各个材料的加工方法。
[0041]—类金刚石薄膜的形成—类金刚石薄膜(DLC膜)12是由类似钻石的碳(carbon)组成的薄 膜，是非常致密并且强固的膜，因此不会有生物成分渗入DLC膜12。 因此，根据用DLC膜12来覆盖血管支架本体11的表面，能够防止 生物成分造成的血管支架本体11的退化。
[0042]并且，在血管支架本体11的材料表面存在有微尺度或毫微尺的 凹凸。这些凹凸将会成为生物成分附着时的起点，生物成分对血管 支架本体11的附着将成为血栓等的原因。可是，根据DLC膜12来 覆盖血管支架本体11能够使得凹凸平滑化。由平滑且不活化的DLC 膜12覆盖的血管支架本体11，其生物成分的相互作用变小，能够 降低生物成分附着到血管支架的表面。
[0043]在本实施方式中，能够采用溅射法、DC磁控溅射法、RF磁控溅 射法、化学气相沉积法(CVD法)、等离子体CVD法、等离子体离子 注入法、重叠型RF等离子体离子注入法、离子注入法、电弧离子镀 膜(ArcIon-Plating)法、离子光束蒸镀法或激光磨蚀法等周知的方 法来在血管支架本体11的表面形成DLC膜12。
[0044]从防止生物成分带来血管支架本体11的退化的这样观点，DLC 膜12的薄膜厚度最好是厚的。可是，由于血管支架是在使用时会被 施加大变形的器具，因此若是DLC膜12的薄膜厚度过厚，变形时将 发生裂开，而产生DLC膜剥离的问题。因此，最好是，DLC膜12的 薄膜厚度在10nm以上并且在300nm以下，更好是，在20nm以上并 且在80nm以下。
[0045]并且，虽然能够在血管支架本体11的表面来直接形成DLC膜， 但是为了让血管支架本体11和DLC膜12更强固贴紧，也可以在血 管支架本体11和DLC膜12之间来设置中间层。
[0046]中间层，虽然能够按照血管支架本体11的材质使用种种的物 质，但是，也可以使用由硅(Si)和碳(C)、钛(Ti)和碳(C)、或是铬 (Cr)和碳(C)构成的非晶形膜等周知的材质。
[0047]为了在血管支架本体11表面均一形成，中间层需要有某种程度 的薄膜厚度。可是，若是薄膜厚度变得过厚，成膜时间变长，生产 率降低。因此，最好是，中间层的薄膜厚度在5nm以上并且在100nm 以下，更好是，在10nm以上并且在40nm以下。
[0048]能够使用周知的方法来形成中间层，譬如溅射法、CVD法、等 离子体CVD法、溶射法、离子注入法或电弧离子镀膜法等就可以。
[0049]—类金刚石薄膜的活化—如先前所述，由于DLC膜12的表面是平滑且非活化，即使在 DLC膜12的表面直接涂层聚合物，聚合物也会立即剥离。
[0050]另一方面，通过在DLC膜12的表面照射等离子体等，能够使得 表面的钻石(碳—碳)结合的一部分开裂。由此，在DLC膜12表面产 生游离基或离子种。通过使用游离基或离子种，能够简单地在DLC 膜12表面导入羧基或羟基等容易反应的官能基，进一步地也能够与 其他的官能基置换。
[0051]根据在DLC膜12表面导入官能基加以活化，将能够把种种的聚 合物强固地涂层到DLC膜12表面。
[0052]DLC膜12碳—碳结合的开裂，通过把DLC膜譬如曝晒到氩(Ar)、 氖(Ne)、氦(He)、氪(Cr)、氙(Xe)、氮气(N2)、氧气(O2)、氨气(NH4)、 氢气(H2)或水蒸气(H2O)等气体使发生等离子体来进行就可以。气体 可以单独使用或是作为混合气体使用。并且，也可以根据紫外线或 在臭氧气氛照射紫外线照射等来使碳—碳结合开裂。
[0053]开裂的碳—碳结合，容易与水作出反应，因此容易在DLC膜12 表面导入羟基或导入羧基等。并且，一旦导入的羟基或羧基也容易 转换成其他的官能基等。譬如，在DLC膜12表面导入的羟基，通过 与3-胺丙基三甲氧基硅烷((3-Aminopropyl)trimethoxysilane)等 的官能性烷氧矽烷衍生物、巯基乙酸(2-mercaptoacetic acid)等的 官能性羧基酸衍生物、二异氰酸盐(酯)衍生物、甲基丙烯酸异氰基 乙酯(2-methacryloyloxy ethyl isocyanate)、2-acryloyloxy ethyl isocyanate、N-methacryloyl succinimide、N-acryloyl succinimide等产生反应，将能够容易转换为氨基、羧基、异氰酸 基或乙烯基。
[0054]若是在DLC膜12表面导入羟基或羧基，将提高DLC膜12表面 的亲水性。由此，将能够提高DLC膜12本身的生物适应性是理想的。 在这个情况时，即使进一步进行官能基的置换，一部分的羟基或羧 基也不会被置换而残留，因此维持了提高DLC膜12本身的生物适应 性的效果。
[0055]若是在成为等离子体源的气体使用锁链式或环式的烃、含氧的 有机化合物及含氮的有机化合物，由于碳—碳结合开裂的同时与等 离子体中的离子种作出反应，将能够在DLC膜12表面直接导入对应 气体种的官能基。
[0056]在DLC膜12表面导入的官能基的种类，按照DLC膜12表面固 定的聚合物层13所使用的聚合物的种类加以适当选择就可以。譬 如，如果DLC膜12的表面导入的官能基为羧基、氨基或磷酸基等离 子性官能基，使用聚合物中的离子性官能基根据离子性相互作用(离 子结合)把聚合物固定在DLC膜12表面。
[0057]并且，也可以根据导入疏水性的官能基来提高与聚合物的物理 相互作用而物理性地固定聚合物。
[0058]并且，譬如在分子中含有异氰酸盐基(isocyanate group)、或 是三甲氧基甲硅烷(trimethoxysilane)或trimethoxysilane的三 烷基(trialkyl oxysilane group)等的官能基时，只要使DLC膜12 表面导入的官能基为氨基也将能够共同结合。并且也可以使用2官 能性试剂使在DLC膜12表面导入的官能基和聚合物中的官能基结 合，在这个情况时，按照2官能性试剂的种类来选择DLC膜12的表 面导入的官能基的种类。
[0059]—聚合物层—聚合物层13是通过把聚合物固定在DLC膜12的表面来形成。 固定在DLC膜12的表面的聚合物，最好是能够固定在活化的DLC 膜12的表面以及含有药剂并且具有以一定速度释放药剂的能力。进 一步地，最好是血小板难以附着并且对组织也不显示刺激性的聚合 物。
[0060]能够使用譬如聚羟基乙酸(polyglycolic acid)、乳酸(lactic acid)和羟基乙酸(glycol acid)的共聚体、外消旋聚乳酸 (poly(DL-lactic acid)、DL-PLA)、左旋聚乳酸(poly(L-lactic acid)、L-PLA)、丙交酯(lactide)、聚已酸内酯(polycaprolactone、 PCL)、骨胶原、明胶、甲质、壳聚糖、透明质酸、多聚左谷氨酸 (poly(L-glutamic acid))、多聚左赖氨酸(poly-L-lysine)等的多 氨基酸(polyamino acid)、淀粉、聚-ε-己内酯 (poly-ε-caprolactone)、聚乙烯酯(polyethylene succinate)或 聚-β-羟基烷酸酯(poly-β-hydroxyalkanoate)等的生物降解性聚 合物。并且，也可以是在聚乳酸、聚羟基乙酸或是聚乳酸和聚羟基 乙酸的共聚体等末端(terminal)导入有极性官能基(polar functional group)。
[0061]并且，不限于此，只要是在生物体内酵素地或非酵素性地被降 解而其降解不显示毒性并且能够释放药剂物的任何生物降解性聚合 物都能够加以利用。
[0062]并且，为了促进生物带来的降解并使药剂的释放效率良好进行 也可以添加增塑剂。增塑剂，譬如酒石酸(tartaric acid)、苹果酸 (malic acid)或柠檬酸(citric acid)的酯系的增塑剂、或是对其他 的生物的安全性被确认的增塑剂就可以。
[0063]并且，也能够使用具有生物适应性的非降解性的聚合物。譬如， 聚对二甲苯基(parylene)、聚乙烯(polyethylene)、 聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate)、乙二醇二 乙酸酯(ethylenevinyl acetate)、硅、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)(PEO)、polybutyl methyl acrylate、聚丙烯酰胺、聚碳酸 乙烯(polyethylene carbonate)或聚碳酸丙烯等聚碳酸酯 (polycarbonate)、嵌段聚氨基甲酸酯(segmented polyurethane) 等的聚氨基甲酸酯(polyurethane)、或是以聚醚型聚氨基甲酸酯 (polyether type polyurethane)和乙烷(dimethyl silicon)的混合 (blend)或嵌段(block)共聚物等的合成聚合物(synthetic polymer)。并且，可以用纤维蛋白等的天然聚合物(nat ural polymer)。
[0064]并且，为了把聚合物固定到DLC膜也可以按照所需来导入官能 基等。
[0065]—药剂—在聚合物材料中含有的药剂，只要是具有再狭防止 (anti-restenosis)效果的任何药剂都可。能够譬如使用抗血小板 药、抗凝剂、抗纤维蛋白、抗凝血酶、溶栓药、抗增殖剂、抗癌剂、 免疫抑制剂、抗生素及抗发炎药等。以下具体地举出药剂的例子， 但是这不过是显示例子，并不是用来限定本发明。
[0066]作为抗血小板药、抗凝剂、抗纤维蛋白及抗凝血酶，能够举出 肝素钠(heparin sodium)、低分子量肝素(low molecular weight heparin)、水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)、毛喉素 (forskolin)、盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride)、伐哌 前列素(vapiprost)、环前列腺素(prostacyclin)、环前列腺素同系 物(prostacyclin homologues)、右旋糖苷(dextran)、合成抗凝血 酶(D-phe-pro-arg-chloromethylketone(synthetic antithrombin))、dypyridamole、糖蛋白(glycoprotein)IIb/IIIa 血小板膜受体抗体(platelet membrane receptor antibody)、玻璃 体结合蛋白受体对抗剂(vitronectin receptor antagonist)以及凝 血酶抑制剂(thrombin inhibitors)等。
[0067]作为溶栓药，能够举出组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator)、链激酶(streptokinase)以及尿激酶 (urokinase)等。
[0068]作为抗增殖剂，能够举出血管肽素(angiopeptin)、卡托普利 (captopril)、西拉普利(cilazapril)及赖诺普利(lisinopril)等的 血管收缩素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors)、钙通道阻滞剂抗体(calcium channel blocker antibody)、秋水仙碱(colchicines)、纤维细胞生长因子(FGF)对抗 剂(fibroblast growth factor(FGF)antagonist)、鱼油(欧米伽 3-脂肪酸omega3-fatty acid)、抗组胺药(histamine antagonist)、 洛伐他汀(lovastatin)(HMG-CoA还原酶抑制剂inhibitor of HMG-CoA reductase)、甲氨蝶呤(methotrexate)、硝普盐 (nitroprusside)、磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase inhibitor)、前列腺素抑制剂(prostaglandin inhibitor)、 seramin(PDGF对抗剂PDGF antagonist)、5-羟色胺阻滞抗体 (serotonin blocker antibody)、类固醇(steroid)、thioprotease inhibitor、竞争性拮抗剂(triazolopyrimidine)(抗PDGF剂PDGF antagonist)、氧化氮(nitrogen oxide)、耐视黄酸(all-trans retinoicacid)、13-顺式维甲酸(13-cisretinoic acid)以及9- 顺式维甲酸(9-cisretinoic acid)(阿利维A酸(alitretinoin)) 等。
[0069]并且，也能够使用氮芥(nitrogen mustards)(包括二氯甲基二 乙胺(mechlorethamine)、安道生(cyclophosphamide)及其相似体、 苯丙酸氮芥(melphalan)、瘤可宁(chlorambucil)等)、乙烯亚胺 (ethyleneimine)、methylmelamine(包括hexamethylmalamine和 thiotepa等)、磺酸烷基类-复合物(sulfonic acid alkyl-busulfan complex)、亚硝基脲(nitrosoureas)(包括卡莫司汀(carmustine) (BCNU)、BCNU相似体及链脲霉素(sutreptozocin)等)以及甲氮咪胺 (trazenes-dacarbazine)(DTIC)复合物等的抗增殖 (antiproliferative)抗有丝分裂(antimitotic)烷化剂。
[0070]也可以是嘧啶相似体(pyrimidine analogues)、氟二氧嘧啶 (fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine) 等)、嘌呤(purine)相似体(巯嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤 (thioguanine)、喷司他丁(pentostatin)和2-氯脱氧腺苷 (2-chlorodeoxyadenosine)等)、以及其他的抑制剂(inhibitors)。 也可以是白金配位络化物(platinum coordination complexes)(顺 铂(cisplatinum)和卡铂(carboplatin))、甲苄肼(procarbazine)、 羟基脲(hydroxyurea)、米托坦(mitotane)、氨鲁米特 (aminoglutethimide)或荷尔蒙类(hormones)(含雌激素estrogen 等)的抗增殖抗有丝分裂代谢对抗剂(antiproliferative antimitotic metabolic antagonists)。也可以使用系统性代谢L- 冬酰胺(L-asparagine)来夺取不具有自我合成冬酰胺机能的各种细 胞等的酵素。
[0071]作为抗癌剂，能够举出紫杉酚(taxol)、紫杉特尔(taxotere)、 Topotecin等的生物碱类，Adriacin、Bleo等抗生素类，5-FU等的 代谢对抗剂以及长春碱类(vinca alkaloids、长春碱 (vinblastine)、长春新碱(vincristine)和长春瑞滨(vinorelbine)) 等的天然物。
[0072]作为免疫抑制药剂(immunosuppressive agent)，能够举出环孢 菌素(cyclospolin)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)、西罗莫司 (sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、咪唑硫嘌呤(azathioprine) 等。作为抗生素，能够举出更生霉素(dactinomycin)(放线菌素D actynomycin D)(放线菌素D)、柔毛霉素(daunorubicin)、阿霉素 (doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、蒽环类抗生素 (anthracycline)、米托蒽醌(mitozantrone)、博莱霉素 (bleomycin)、光神霉素(plicamycin、mithramycin)和丝裂霉素 (mitomycin)等。
[0073]作为抗炎症剂(anti-inflammatory drug)，能够举出阿斯匹林、 潘生丁(dipyridamole)、环氨酸钠(ticlopidine)、氯吡格雷 (clopidogrel)、阿昔单抗(abciximab)、抗移药(antimigratory)、 抗分泌药(antisecretory agent)(breveldin)、肾上腺皮质类固醇 (adrenocortical steroids)(譬如氢化可的松(cortisol)、可的松 (cortisone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、强的松 (prednisone)、脱氢皮质醇(prednisolone)、 6α-methylprednisolone、去炎松(triamcinolone)、倍他米松 (betamethasone)和dexamethazone))、非类固醇系药剂 (non-steroidal drugs(譬如水杨酸衍生物(salicylic acid derivative)即aspirin、对氨基苯酚衍生物(paraaminophenol derivative)即醋氨酚(acetaminophen))、吲哚乙酸(indole acetic acid)和indene acetic acid(譬如imdomethacin、舒林酸 (sulindac)、etodalac)、heteroarylacetic acid(譬如tolmetin、 双氯灭痛(diclofenac)、痛力克(ketorolac))、arylpropionic acid (譬如布洛芬(ibuprofen)及其衍生物)、氨茴酸(anthranilic acid)(譬如甲芬那酸(mefenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamate))、 烯醇酸(enolic acid)(譬如吡罗昔康(piroxicam)、滕诺息卡 (tenoxicam)、保泰松(phenylbutazone)和oxyphenthatrazone)、 萘丁美酮(nabumetone)和金化合物(譬如金诺芬(auranofin)、金硫 葡萄糖(gold thioglucose)和金硫基丁二酸钠(sodium aurothiomalate))等。
[0074]其他也能够使用干扰素(alfa-inter feron)、血管形成剂 (angiogenic agent)、血管内皮生长因子(vascular endothelical growth factor VEGF)、血管受体阻断药剂(angiotensin receptor blocking agent)、氧化氮供体(nitrogen oxide donor)、反义寡核 苷酸(antisense oligonucleotides)类及使用朊酶抑制剂等这些的 组合物、细胞周期抑制剂(cell cycle inhibitor)、mTOR抑制剂 (mammalian target of rapamycin inhibitor)、生长因子信号转导 激酶抑制剂(growth factor signal transduction kinase inhibitor)、类维生素A(retenoid)、细胞周期蛋白(cyclin)/周期 蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂、HMG辅酶还原酶抑制剂(coenzyme reductase inhibitor(他汀类药物(statins))以及蛋白酶抑制剂 (protease inhibitor)等。
[0075]并且，这些药剂可以单独使用，也可以复数组合加以使用。并 且，并不只是药剂本身，也可以使用根据遗传基因工学改变遗传基 因使得其分泌种种药剂的表皮细胞。
[0076]具有再狭防止效果的药剂，根据已知的方法让聚合物保持就可 以。譬如，根据混合凝胶状的聚合物和规定浓度的药剂，让聚合物 保持就可以。这个情况，根据物理的相互作用或根据离子性相互作 用等使得药剂被聚合物保持。并且，也可以根据聚合物的种类使聚 合物的三维构造可以内涵。使用混合了聚合物和药剂的溶液等来把 聚合物固定到DLC膜，并能够同时进行根据聚合物的药剂保持和把 聚合物固定到DLC膜。
[0077]—聚合物的固定—把聚合物固定到DLC膜12表面，只要根据把DLC膜12浸渍到 活化的血管支架本体11的聚合物溶液的方法、或是把聚合物溶液喷 雾或滴下到活化的DLC膜12的血管支架本体11的方法等进行就可 以。特别是在浸渍的情况时内表面与聚合物溶液容易接触，能够更 有效率地把聚合物固定到血管支架的这样效果。
[0078]浸渍或喷雾等所使用的聚合物溶液的溶媒，能够选择具有聚合 物的溶解性的任意的溶媒。为了调整溶媒的挥发性等也可以使用两 种以上的溶媒的混合溶媒。并且，聚合物不需要溶化到溶媒，也可 以是悬浮液、分散液等的状态。并且，液状的聚合物时可以不用溶 媒而直接加以使用。并且，也可以使聚合物为溶融状态来使用。
[0079]聚合物溶液的浓度并没有特别限制，考虑聚合物层13的表面特 性、所需的药剂的保持量及使保持的药剂的释放举动等来决定浓度 就可以。
[0080]最终的聚合物层13的厚度，从在血管支架表面的聚合物层13 薄膜厚度的均一性这个观点厚一点是比较理想，不过如果过厚在血 管支架使用时将成为发生裂开的原因，因此使得其厚度在0.1μm 以上且在200μm以下，在1μm以上且在100μm以下更为理想。
[0081]并且，聚合物层13可以由复数的层来构成。这个情况时，可以 只有一部分的层含有药剂。并且，也可以在各层来改变聚合物的种 类。譬如，与DLC膜接触的底涂层使用与DLC膜的贴紧性好的聚合 物，与血液接触的上涂层的聚合物使用硅树脂等的生物适应性材料 或用聚乳酸等的生物降解性聚合物就可以。并且，可以使用含有肝 磷酯等的抗血栓材料的聚合物。这时，上涂层的聚合物也可以考虑 色相及光泽等的美观效果。
[0082](一个实施例)使用实施例来进一步详细说明本发明所涉及的血管支架。在本 实施例中，血管支架本体11使用了长度19mm、直径1.5mm、单元(cell) 的厚度为75μm的Co-Cr合金制的血管支架。
[0083]图2是模式性地示出使用本实施例中的电离蒸镀装置，在真空 处理室内部设置的直流电弧放电等离子体发生器21，通过导入作为 离子源的Ar和苯(C6H6)气体等发生的离子体与负电压偏压的靶子22 冲突来在靶子22上把DLC膜固化成膜的一般的电离蒸镀装置。
[0084]把血管支架本体11设定到如图2所示的电离蒸镀装置的处理室 内，在处理室导入氩气(Ar)使得压力为10-1Pa～10-3Pa(10-3Torr～ 10-5Torr)之后，通过放电使Ar离子发生，使发生的Ar离子冲突血 管支架本体的表面进行30分钟的轰击干洗(bombardment cleaning)。
[0085]接着，处理室导入三分钟四甲基硅烷(Si(CH3)4)，形成以硅(Si) 及碳(C)为主要成分的非结晶状、薄膜厚度为20nm的中间层。
[0086]形成中间层之后，处理室导入C6H6气体，气体压作为10-1Pa。 根据以30ml/min的速度连续性地导入C6H6同时进行放电使得C6H6 电离化，进行大约两分钟的电离蒸镀，在血管支架本体11表面形成 厚度30nm的DLC膜12。
[0087]形成DLC膜12时的基板电压为1.5kV，基板电流为50mA，丝状 电压为14V，丝状电流为30A，阳极电压为50V，阳极电流为0.6A， 反射电压为50V，反射电流为6mA。并且，在形成时的血管支架本体 11的温度大约160℃。
[0088]并且，中间层是为了提高与血管支架本体11和DLC膜12的贴 紧性而设置的，如果是在能够充分地确保血管支架本体11和DLC 膜12的贴紧性时可以省略。
[0089]并且，在本实施例中虽然使用了C6H6单独气体作为碳源，不过 也可以采用其他的烃原料或是包含C6H6的烃原料和CF4等氟利昂的 混合气体来在血管支架本体11的表面形成含氟的DLC膜12。
[0090]其次，根据向在血管支架本体11的表面形成的DLC膜12照射 等离子体来向DLC膜12表面导入官能基。图3模式性地示出着在本 实施例中使用了的等离子体照射装置。
[0091]如图3所示等离子体照射装置，是一般的等离子体照射装置， 在连接真空泵32能够置换气体的处理室31底面及躯干部设有电极 33及电极34。向电极33及电极34，通过撮合配对网络36从高频 电源35施加高频在处理室31内部使等离子体发生。
[0092]首先，把形成有DLC膜12的血管支架本体11设定到等离子体 照射装置的处理室31的内部，放出乙炔使处理室31内压为133Pa。 接着，使用高频电源35(Adtec Plasma Technology Co.，Ltd制， AX-300形式；频率13.56MHz)及50W的高频向电极33和34输入，使 处理室31内部发生等离子体。根据把形成了DLC膜的血管支架照射 大约30秒钟等离子体来使DLC膜12表面发生官能基。
[0093]并且，在本实施例中，也能够使用Ar或氧气体来在DLC膜表面 让游离基发生活化。
[0094]其次，把含有药剂14的聚合物固定到导入有官能基的DLC膜 12表面形成聚合物层13。聚合物使用DL-聚乳酸，药剂14使用雷 帕霉素(rapamycin)。等离子体处理后，立刻以120rpm的速度使血 管支架旋转并且在其表面以0.02ml/分钟的速度喷雾含聚合物及药 剂的液体8分钟。固定时使用1.5重量％的DL-聚乳酸、0.5重量％ 的雷帕霉素及98重量％的氯仿调制的溶液。喷雾结束后，以氮气流 对血管支架干燥10分钟，进一步地在室温减压干燥一个昼夜。
[0095]干燥结束后，测量血管支架的重量，确认聚合物的固定量为 0.54mg。用倍率400倍的实态显微镜观察这个血管支架，聚合物层 13在血管支架表面被均一涂层并且没有发现裂开及剥离等的缺陷。 其次，把血管支架安装到气囊导管，加压气囊，使血管支架的直径 扩大到3.0mm。这时的血管支架的最大倾斜率是40％。扩张后，抽 出导管，观察聚合物层13，聚合物层13没有观察到裂开，也没有 观察到聚合物层13从血管支架本体11剥离。
[0096]如上所述，本实施例的血管支架含有能够抑制动脉内膜肥厚药 剂的聚合物，在由DLC膜覆盖了的血管支架表面根据共同结合被强 固固定。因此，即使在血管支架很大变形的情况下，也不会有聚合 物层的裂开、或是从血管支架表面剥离。其结果，能够实现持续性 释放药剂并且几乎没有基材的退化的血管支架。产业上利用的可能性
[0097]本发明所涉及的血管支架及其制造方法能够实现不会由于基材 的生物成分带来退化并且持续性释放预防再狭药剂的血管支架，特 别是作为释放药剂的血管支架及其制造方法等非常有用。【专利文献1】日本特开平10-248923号公报
【专利文献2】日本特表2005-531332号公报
【专利文献3】日本特表2002-517285号公报
【专利文献2】日本特表2005-531332号公报
【专利文献3】日本特表2002-517285号公报
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