吡咯并三嗪激酶抑制剂
阅读：921发布：2021-05-13
专利汇可以提供吡咯并三嗪激酶抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 大体上涉及可抑制AAK1(连接蛋白相关激酶1)的化合物、包含所述化合物的组合物及抑制AAK1的方法。，下面是吡咯并三嗪激酶抑制剂专利的具体信息内容。
1.治疗或处置由AAKl活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者 给予治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐：
其中： η为0、1或2; R1选自氨、C广C3烷基、-C 出NR3Rb、-C (0) NR3Rb、-C 出OR6和-C02R6 ; R2选自氨和-CO2R6; R3选自氨和&Γ; 当η为1时，R4选自面素、面代烷基、径基C1-C3烷基、-OR6;或 当η为2时，两个R4基团位于相邻的碳原子上，且与它们所连接的原子一起形成选自W下 的五元环：
丰中表示与六元芳族环的连接点； R5选自C2締基、-NHC (0)护、-C (0)饥取7
每个R6独立为氨或C广C6烷基； 护选自Ci-Cs烷基和氨基Ci-Cs烷基； R8选自氨基C广C6烷基、C^6烷基、C3-C6环烷基、面代C广C6烷基、径基C广C6烷基和苯基； 且 R3和Rb独立选自氨、C1-C3烷氧基打-C3烷基、C1-C3烷基、氨基C2-C6烷基、氯基打-C3烷基、C3-C6环烧 基打韦3烷基、
或R3和Rb与它们所连接的氮原子一起形成选自W下的环： 氮杂环下烷基、吗嘟基、赃嗦基、赃晚基、化咯烷基
其 中该环任选取代有独立选自W下的一个或两个取代基:C1-C3酷基氨基、C1-C3烷基、氨基、氨 基C广C3烷基、径基和甲基氨基。
2. 权利要求1的方法，其中R3和Rb与它们所连接的氮原子一起形成赃晚基或赃嗦基环， 它们任选取代有独立选自W下的一个或两个取代基:C1-C3酷基氨基、C1-C3烷基、氨基、氨基 C广C3烷基、径基和甲基氨基。
3. 权利要求1的方法，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、双相型精神障碍、疼痛、 帕金森病和精神分裂症。
4. 权利要求3的方法，其中所述疼痛为神经病理性疼痛。
5. 权利要求4的方法，其中所述神经病理性疼痛为纤维肌痛或外周神经病变。
6. 权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物选自： 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(嗯挫-5-基)苯基）化咯并[2，l-f][l，2,4]Ξ嗦- 4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-异丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基)苯基川比咯并[2， 1- f][l，2,4]S 嗦-4-胺； 2- ((5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基川比咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-基)氨基)-4-(5-异 丙基-1,2,4-嗯二挫-3-基)苯酪； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-乙締基苯基)邮咯并[2，1-。[1，2,4]立嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-(叔下基)-1,2,4-嗯二挫-3-基）苯基）化咯并 [2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-(叔戊基)-1,2,4-嗯二挫-3-基）苯基）化咯并 [2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 3- ((5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基川比咯并[2，l-f][l，2,4]S嗦-4-基)氨基)-5-(嗯挫- 2- 基)苯酪； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基）-N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）化咯并[2，l-f] [1，2,4]Ξ 嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-Ν-(3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基)苯基川比咯并[2， l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； 2-(3-(3-((5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基）化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-基)氨基）苯 基)-1，2，4-嗯二挫-5-基)-2-甲基丙-1-醇； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-(氯甲基)-1,2,4-嗯二挫-3-基）苯基）化咯并 [2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(l-甲基-1H-化挫-3-基）苯基川比咯并[2，l-f][l， 2，4] Ξ嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-甲基-l，2,4-嗯二挫-3-基)苯基川比咯并[2，l- f][l，2,4]Ξ嗦-4-胺； N-(3-(l，2,3-嚷二挫-4-基)苯基)-5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基川比咯并[2，1-。[1，2， 4]Ξ嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基）-N-(3-(5-乙基-4H-l，2,4-Ξ挫-3-基）苯基川比咯并[2， l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(3-苯基-l，2,4-嗯二挫-5-基)苯基川比咯并[2，l- f][l，2,4]S 嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-甲基-l，3,4-嚷二挫-2-基)苯基川比咯并[2，l- f][l，2,4]S 嗦-4-胺； N-(3-(5-甲基-1,3,4-嚷二挫-2-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）赃晚-1-基）甲基）化咯 并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((3-氨基氮杂环下烧-1-基）甲基）-N-(3-(5-甲基-1,3,4-嚷二挫-2-基）苯基）化咯 并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((六氨化咯并[3,4-c]化咯-2αH)-基）甲基)-N-(3-(5-甲基-l，3,4-嚷二挫-2-基） 苯基川比咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-丙基-l，3,4-嚷二挫-2-基)苯基)化咯并[2，l- f][l，2,4]S 嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-环己基-1，2,4-嗯二挫-3-基)苯基川比咯并[2， l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基)苯基川比咯并[2， l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； N-(3-(5-环丙基-1,3,4-嚷二挫-2-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）赃晚-1-基）甲基）化 咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((3-氨基氮杂环下烧-1-基）甲基）-N-(3-(5-环丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基）苯基）化 咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-(5-环丙基-l，3,4-嚷二挫-2-基）苯基)-5-((六氨化咯并[3,4-c]化咯-2αH)- 基）甲基川比咯并[2，l-f][l，2,4]Ξ嗦-4-胺； N-(3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）赃晚-1-基）甲基）化 咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((3-氨基氮杂环下烧-1-基）甲基）-N-(3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基）苯基）化 咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((六氨化咯并[3,4-c]化咯-2(lH)-基）甲基）-N-(3-(5-异丙基-l，3,4-嚷二挫-2- 基)苯基川比咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基）苯基）-5-((3-(甲基氨基）邮咯烧-1-基）甲基） 化咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((3-(氨基甲基）化咯烧-1-基）甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-嚷二挫-2-基）苯基） 化咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((3-氨基化咯烧-1-基）甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-嚷二挫-2-基）苯基）化咯并 [2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 3-((5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)化咯并[2，l-f][l，2,4]S嗦-4-基)氨基)-N-异下基 苯甲酯胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基)-5-(赃嗦-1-基甲基川比咯并[2，l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； N-(3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基）苯基）-5-(赃嗦-1-基甲基）化咯并[2，1-。[1， 2，4] Ξ嗦-4-胺； 3-((5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基川比咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-基)氨基)-5-(2-异 丙基-2H-四挫-5-基)苯酪； 3-((5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基川比咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-基)氨基)-5-(5-异 丙基-1，2，4-嗯二挫-3-基)苯酪； 2-((5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基川比咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-基)氨基)-4-(2-异 丙基-2H-四挫-5-基)苯酪； N-(3-(5-异丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）赃晚-1-基）甲基）化 咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-(5-异丙基-1，3,4-嗯二挫-2-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）赃晚-1-基）甲基）化 咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-(5-(叔下基)-1,2,4-嗯二挫-3-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基）赃晚-1-基）甲基） 化咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）-5-((4-(甲基氨基）赃晚-1-基）甲基）化咯并 [2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(2-氯-5-(5-异丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基)苯基川比咯 并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-氣-5-(5-异丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）赃晚-1-基）甲 基川比咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-氯-5-(5-异丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基)苯基川比咯 并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-氣-5-(5-异丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基)苯基川比咯 并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-环丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基)苯基川比咯并[2， l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； (3R，4R)-4-氨基-1-((4-((3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基）苯基)氨基川比咯并[2， 1 -f ] [ 1，2，4 ] Ξ嗦-5-基）甲基)赃晚-3-醇； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(4-氣-3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)邮咯并[2， l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(2-氣-5-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）邮咯并[2， l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-氣-5-(2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)邮咯并[2， l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(2-氣-5-(5-异丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基)苯基川比咯 并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(l-((4-((3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基)苯基)氨基川比咯并[2，l-f][l，2,4]S 嗦-5-基）甲基)赃晚-4-基）乙酷胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）-5-((4-甲基赃嗦-1-基）甲基）化咯并[2，1-門 [1，2,4]Ξ 嗦-4-胺； Ν-(3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基)苯基)-5-((4-甲基赃嗦-1-基）甲基川比咯并[2， l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； N-(3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基)苯基)-5-(吗嘟代甲基川比咯并[2，1-。[1，2,4] Ξ嗦-4-胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基)-5-(吗嘟代甲基）邮咯并[2，1-。[1，2,4]立嗦- 4-胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）-5-((8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨 基）甲基川比咯并[1，2-門[1，2,4]^嗦-4-胺； (lR，5S)-8-((4-((3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）氨基川比咯并[2，l-f][l，2,4]S 嗦-5-基）甲基)-8-氮杂二环[3.2. U辛-3-醇； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）-5-(((lR，5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环 [3.2.1]辛-8-基）甲基川比咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）-5-(((3-(2-异丙基-2护四挫-5-基）苯基）氨 基）甲基川比咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-异丙氧基-5-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）化 咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）-5-((甲基氨基）甲基川比咯并[2，l-f][l，2,4] Ξ嗦-4-胺； 1-((4-((3-(2-异丙基-2护四挫-5-基）苯基)氨基）邮咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-5-基） 甲基)氮杂环下烧-3-甲腊； 1- ((4-((3-(2-异丙基-2护四挫-5-基）苯基)氨基）邮咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-5-基） 甲基)赃晚-4-甲腊； 2- (((4-((3-(2-异丙基-2护四挫-5-基）苯基）氨基）化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-5- 基）甲基)氨基)乙腊； (R)-2-氨基-N-(3-((5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)邮咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-基） 氨基)苯基)-4-甲基戊酷胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-7-漠-N-(3-(嗯挫-5-基)苯基）化咯并[2，l-f][l，2,4] Ξ嗦-4-胺； ^-((4-((3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基）苯基）氨基）化咯并[2，1-。[1，2,4]^ 嗦-5-基）甲基)丙-1,3-二胺； ^-((4-((3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基）苯基）氨基）化咯并[2，1-。[1，2,4]^ 嗦-5-基）甲基)-2-甲基丙-1,3-二胺； 5-((3-(氨基甲基）赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基）苯基）化 咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基）-N-(3-(二氣甲基）-5-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基） 化咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(3-(5-环戊基-1，2,4-嗯二挫-3-基)苯基川比咯并[2， l-f][l，2,4]S 嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基)-N-(5-(2-异丙基-2H-四挫-5-基)-lH-吗隙-7-基）化咯 并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； 5-((4-氨基赃晚-1-基）甲基）-N-(4-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）-lH-苯并[d]咪挫-6- 基川比咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-胺； N- (3- (5-异丙基-1，2，4-嗯二挫-3-基)苯基)化咯并[2，1-f ] [ 1，2，4 ] Ξ嗦-4-胺； N-(3-(5-(l-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-嗯二挫-3-基)苯基川比咯并[2，l-f][l，2,4] Ξ嗦-4-胺； N-(3-(5-异丙基-1，3,4-嚷二挫-2-基)苯基)化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-胺； N- (3- (5-异丙基-1，3，4-嗯二挫-2-基)苯基)化咯并[2，1-f ] [ 1，2，4 ] Ξ嗦-4-胺； 2- 甲基-2-(3-(3-(化咯并[2，l-f][l，2,4]S 嗦-4-基氨基）苯基）-1,2,4-嗯二挫-5- 基)丙-1-醇； N-(3-(5-( 1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-嗯二挫-3-基）苯基）化咯并[2，1-f ] [ 1，2， 4]Ξ嗦-4-胺； (3-( 2-异丙基-2Η-四挫-5-基)-5-(化咯并[2，1-饥1，2，W立嗦-4-基氨基)苯基）甲醇； 3- (2-异丙基-2H-四挫-5-基)-5-(化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-基氨基)苯酪 3- (5-异丙基-1，2，4-嗯二挫-3-基)-5-(化咯并[2，1-f ] [ 1，2，4 ] Ξ嗦-4-基氨基)苯酪； N-( 3-( 5-异丙基-1，2，4-嗯二挫-3-基)苯基)-5-甲基化咯并[2，1-饥1，2，W立嗦-4-胺； N-( 3-( 5-异丙基-1，3，4-嚷二挫-2-基)苯基)-5-甲基化咯并[2，1-f ] [ 1，2，4] Ξ嗦-4-胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)-5-甲基化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)-5-甲基化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-胺； N-(3-(5-(l-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-嗯二挫-3-基)苯基)-5-甲基化咯并[2，l-f] [1，2,4]Ξ 嗦-4-胺； Ν-(3-(5-( 1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-嗯二挫-3-基）苯基)-5-甲基化咯并[2,1- f][l，2,4]S 嗦-4-胺； N-(3-(5-异丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基）-5-甲氧基苯基)-5-甲基化咯并[2，l-f][l，2， 4]Ξ嗦-4-胺； 3- (5-异丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基)-5-((5-甲基化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-4-基)氨 基)苯酪； 4- ( (3-(5-异丙基-1，3，4-嚷二挫-2-基)苯基)氨基川比咯并[2，1-f ] [ 1，2，4]Ξ嗦-5-簇 酸乙醋； 4-((3-¾基-5-(2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)氨基)化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-5- 簇酸乙醋； 4-( (3-( 2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)氨基)化咯并[2，1-f ] [ 1，2，4] Ξ嗦-5-簇酸乙醋； 4-((3-(5-异丙基-1，2,4-嗯二挫-3-基)苯基)氨基)邮咯并[2，1-門[1，2,4]^嗦-5-簇 酸乙醋； (4-( (3-( 2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)氨基)邮咯并[2，1-饥1，2，W ;嗦-5-基）甲醇； 5-(氨基甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)化咯并[2，1-饥1，2，"；嗦-4-胺； N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)-5-(甲氧基甲基)邮咯并[2，1-饥1，2,4巨嗦-4-胺； 4- ((3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）氨基）-N，N-二甲基化咯并[2，l-f][l，2,4]S 嗦-5-甲酯胺； 5- ((二甲基氨基）甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）化咯并[2，l-f][l，2， 4]Ξ嗦-4-胺； 4-((3-(2-异丙基-2Η-四挫-5-基)苯基)氨基)-Ν-甲基化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-5- 甲酯胺； Ν-乙基-4-((3-(2-异丙基-2Η-四挫-5-基）苯基)氨基）化咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦-5- 甲酯胺； N-(环丙基甲基)-4-((3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基)氨基）化咯并[2, l-f][l，2， 4 ]Ξ嗦-5-甲酯胺； Ν-异丙基-4-((3-(2-异丙基-2Η-四挫-5-基)苯基)氨基川比咯并[2，1-。[1，2,4]^嗦- 5-甲酯胺； N-(氯基甲基)-4-((3-(2-异丙基-2护四挫-5-基)苯基)氨基川比咯并[2，1-。[1，2,4] Ξ嗦-5-甲酯胺； 4- ((3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）氨基）-N-(2-甲氧基乙基）化咯并[2，l-f][l， 2，4] Ξ嗦-5-甲酯胺； (4-氨基赃晚-1-基）（4-((3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基)苯基)氨基）化咯并[2, 2,4]Ξ嗦-5-基）甲酬； (R)-2-氨基-Ν-(3-((5-(4-氨基赃晚-1-幾基）化咯并[2，l-f][l，2,4]S嗦-4-基）氨 基)苯基)-4-甲基戊酷胺;和 5- ((4-氨基赃晚-1-基）甲基）-4-( (3-(2-异丙基-2H-四挫-5-基）苯基）氨基）化咯并 [2，1-f ] [ 1，2，4]Ξ 嗦-6-簇酸甲醋； 或它们的药用盐。
7.抑制连接蛋白相关激酶l(AAKl)活性的方法，所述方法包括使ΑΑΚ1与式（I)化合物或 其药用盐接触，所述式(I)化合物为：
其中： η为0、1或2; R1选自氨、C广C3烷基、-C 出NR3Rb、-C (0) NR3Rb、-C 出OR6和-C02R6 ; R2选自氨和-CO2R6; R3选自氨和&r; 当η为1时，R4选自面素、面代烷基、径基C1-C3烷基、-OR6;或 当η为2时，两个R4基团位于相邻的碳原子上，且与它们所连接的原子一起形成选自W下 的五元环：
其中表示与六元芳族环的连接点； R5 选自 C2 締基、-Ν肥(0)r7、-C(0)NHR7、
每个R6独立为氨或C1-C6烷基； 护选自Ci-Cs烷基和氨基Ci-Cs烷基； R8选自氨基C广C6烷基、Ci-Cs烷基、C3-C6环烷基、面代C广C6烷基、径基C广C6烷基和苯基； 且 R3和Rb独立选自氨、打-C3烷氧基C1-C3烷基、打-C3烷基、氨基C2-C6烷基、氯基打-C3烷基、C3-Q环烧 基C1-C3烷基
或R3和Rb与它们所连接的氮原子一起形成选自W下的环： 氮杂环下烷基、吗嘟基、赃嗦基、赃晚基、化咯烷基
其中该环任选取代有独立选自W下的一个或两个取代基:C1-C3酷基氨基、C1-C3烷基、氨基、 氨基C1-C3烷基、径基和甲基氨基。
8.权利要求7的方法，其中R3和Rb与它们所连接的氮原子一起形成赃晚基或赃嗦基环， 它们任选取代有独立选自W下的一个或两个取代基:C1-C3酷基氨基、C1-C3烷基、氨基、氨基 C1-C3烷基、径基和甲基氨基。
吡咯并三嗪激酶抑制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
技术领域
[0003] 本发明大体涉及可抑制连接蛋白相关激酶I (adaptor associated kinase 1， AAKl)的化合物、包含所述化合物的组合物和抑制AAKl的方法。
背景技术
[0004] 连接蛋白相关激酶I(AAKl)为丝氨酸/苏氨酸激酶的Arkl/Prkl家族的成员。 AAKlmRNA以被称为短形式和长形式的两种剪切形式存在。长形式占主导且在脑和心脏中高 度表达(Henderson和Conner ,Mol · Biol · Cel 1 · 2007，18，2698-2706) C3AAKl富集在突触体制 备物（synaptosomal preparation)中且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。AAKl调节 网格蛋白（clatherin)包覆的细胞内吞作用，其为突触小泡循环利用和受体介导的细胞内 吞中重要的过程。AAKl与AP2复合物结合，该复合物为使受体运载物（cargo)与网格蛋白包 覆物连接的异源四聚体。网格蛋白与AAKl的结合刺激AAKl激酶活性(Conner等人，Traf f i c 2003，4，885-890; Jackson等人，J·Cel 1 · Biol · 2003，163，231-236) C3AAKl磷酸化AP-2的mu-2 亚基，其促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分选模序（sorting motif)结合(Ricotta等 人，J.Cell Bio.2002,156,79卜795!Conner和Schmid,J.Cell Bio.2002,156,92卜929)〇 Mu 2磷酸化对于受体摄入不是必需的，但磷酸化提高了内化的效率（Mo t e I y等人， Mol·Biol·Cell·2006，17，5298-5308)。
[0005] AAKl已被鉴定为PC12细胞中神经调节蛋白-l/ErbB4信号传导的抑制剂。经由RNA 干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAKl激酶活性)处理使AAKl表达丧失导 致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度增生(outgrowth)的增强。这些处理导致ErbB4表达增 加和ErbB4在质膜中或在质膜附近积累增加(Kuai等人,Chemistry and Biology 2011,18， 891-906) aNRGl和ErbB4为推定的（putative)精神分裂症敏感基因 （susceptibility gene) (Buonanno,Brain Res .Bull .2010,83,122-131)。两种基因中的SNP与多种精神分裂症内表 型有关（Greenwood等人，Am. J.Psychiatry 2011，168,930-946)。神经调节蛋白 1 和ErbB4 KO小鼠模型已显示精神分裂症相关的形态变化和行为表型（Jaaro-Pe led等人， Schizophrenia Bulletin 2010，36，301-313;Wen等人，Proc ·Natl .Acad· Sci ·USA. 2010， 107,1211-1216)。此外，AAKl基因的内含子中单核苷酸多态性(polymorphism)与帕金森病 的发作年龄有关(Latourelle等人，BMC Med.Genet.2009,10,98)。这些结构表明抑制AAKl 活性在治疗精神分裂症（schizophrenia)、精神分裂症中的认知缺陷（cogni tive deficit)、帕金森病(Parkinson's disease)、神经病理性疼痛(neuropathic pain)、双相 型精神障碍(bipolar disorder)和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)。 发明内容
[0006] 在第一个方面，本发明提供了治疗或处置由AAKl活性介导的疾病或病症的方法， 所述方、比為駐如·古你®的串主·終坊、冶片古嫌量的式（I)化合物或其药用盐：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] η为0、1 或2;
[0010] R1选自氢、Ci-C3烷基、-CH2NRaR b、-C (0) NRaRb、-CH2OR6 和-CO2R6;
[0011] R2 选自氢和-CO2R6;
[0012] R3选自氢和Br;[0013 ]当η为1时，R4选自卤素、卤代烷基、羟基C1-C3烷基、-OR 6;或
[0015]_示与六元芳族环的连接点；
[0016] R5 选自 C2 烯基、-NHC(0)R7、-C(0)NHR7、
[0017] 123456 每个R°独立为氢或C1-C6烷基；2 R7选自C1-C6烷基和氨基C1-C6烷基； 3 R8选自氨SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C 3-C6环烷基、齒RC1-C6烷基、羟基C1-C 6烷基和苯 4 基;且 5
[0021 ] RlPRb独立选自氢、C1-C3烷氧基C1-C 3烷基、C1-C3烷基、氨基C2-C6烷基、氰基C 1-C3烷 6 基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、
[0021 ] RlPRb独立选自氢、C1-C3烷氧基C1-C 3烷基、C1-C3烷基、氨基C2-C6烷基、氰基C 1-C3烷 6 基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、
[0022] 'I)
[0024]
[0025] 其中该环任选取代有独立选自以下的一个或两个取代基= C1-C3酰基氨基、C1-C3烷 基、氛基、氛基Cl -C3烷基、羟基和甲基氛基。
[0026] 在第一方面的第一个实施方案中，RlPRb与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基 或哌嗪基环，它们任选取代有独立选自以下的一个或两个取代基= C1-C3酰基氨基、C1-C3烷 基、氛基、氛基Cl -C3烷基、羟基和甲基氛基。
[0027] 在第一方面的第二个实施方案中，本发明提供了治疗或处置由AAKl活性介导的疾 病或病症的方法，所述方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中所 述疾病或病症选自阿尔茨海默病、双相型精神障碍、疼痛、帕金森病和精神分裂症。在第一 方面的第三个实施方案中，所述疼痛为神经病理性疼痛。在第一方面的第四个实施方案中， 所述神经病理性疼痛为纤维肌痛或外周神经病变。
[0028] 在第二个方面，本发明提供了抑制连接蛋白相关激酶I(AAKl)活性的方法，其包括 使AAKl与式(I)化合物或其药用盐接触，所述式(I)化合物为：
[0029]1234567 其中： 2 η为0、1 或2; 3 R1选自氢、Ci-C3烷基、-CH2NRaR b、-C (0) NRaRb、-CH2OR6 和-CO2R6; 4 R2 选自氢和-CO2R6; 5 R3选自氢和Br; 6 当η为1时，R4选自卤素、卤代烷基、羟基C1-C3烷基、-OR 6;或 7 当η为2时，两个R4基团位于相邻的碳原子上，且与它们所连接的原子一起形成选 自以下的五元环：
[0037]良示与六元芳族环的连接点；
[0038] R5 选自 C2 烯基、-NHC(0)RT、-C(0)NHR7、
[0039]
[0040] 每个R6独立为氢或C1-C6烷基；[0041 ] R7选自C1-C6烷基和氨基C1-C6烷基；
[0042] R8选自氨SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C 3-C6环烷基、齒RC1-C6烷基、羟基C1-C 6烷基和苯 基;且
[0043] RlPRb独立选自氢、C1-C3烷氧基C1-C 3烷基、C1-C3烷基、氨基C2-C6烷基、氰基C 1-C3烷 基、偿某Ci -Cv院某、[004^
[0045] RlPRb与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环:氮杂环丁烷基、吗啉基、哌 嗪基、哌啶基、吡咯烷基、[0046；
[0047] 其中该环任选取代有独立选自以下的一个或两个取代基= C1-C3酰基氨基、C1-C3烷 基、氛基、氛基Cl -C3烷基、羟基和甲基氛基。
[0048] 在第二方面的第一个实施方案中，RlPRb与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基 或哌嗪基环，它们任选取代有独立选自以下的一个或两个取代基= C1-C3酰基氨基、C1-C3烷 基、氛基、氛基Cl -C3烷基、羟基和甲基氛基。
[0049] 本发明的其它方面可包括本申请中所披露的实施方案的合适组合。
[0051] 图1说明了本发明的多个方面，其显示了由使用AAKl纯合子(-/-)基因敲除小鼠及 其野生型(+/+)同窝出生者的福尔马林疼痛模型获得的结果。与其野生型(+/+)同窝出生者 相比，AAKl纯合子(-/-)基因敲除小鼠显示出急性疼痛和强直性疼痛应答的明显减少。
具体实施方式
[0052]本发明部分基于AAKl基因敲除小鼠对疼痛展现出高抗性的发现。该发现促成最终 发现AAKl抑制剂、包含它们的组合物及其使用方法的研究。
[0053]在本申请中，本发明的描述应当理解为符合化学成键的规则和原理。在一些情况 下，可能需要移除氢原子以在任何给定位置上容纳取代基。
[0054]应当理解的是，本发明所涵盖的化合物为适当地稳定而用作药物的化合物。
[0056] 将本说明书中所引用的所有专利、专利申请和参考文献均全部引入本申请作为参 考。在不一致的情况下，以本发明（包括定义)为准。
[0057]除非上下文另有明确规定，本申请所用的单数形式"一个"、"一种"和"所述"包括 复数指代。
[0059] 本申请所用的术语"酰基"是指-C(0)R，其中R为烷基。
[0060] 本申请所用的术语"酰基氨基"是指-NHR，其中R为酰基。
[0061] 本申请所用的术语"烯基"是指含至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。
[0062] 本申请所用的术语"烷氧基"是指经由氧原子与母体分子部分连接的烷基。
[0063]本申请所用的术语"烷氧基烷基"是指取代有一个、两个或三个烷氧基的烷基。
[0064]本申请所用的术语"烷基"是指衍生自直链或支链饱和烃的基团。
[0065]本申请所用的术语"氨基"是指-NH2。
[0066]本申请所用的术语"氨基烷基"是指被一个、两个或三个氨基取代的烷基。
[0067]本申请所用的术语"氰基"是指-CN。
[0068]本申请所用的术语"氰基烷基"是指被一个、两个或三个氰基取代的烷基。
[0069] 本申请所用的术语"环烷基"是指具有0个杂原子的饱和单环烃环系统。环烷基的 代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。
[0070] 本申请所用的术语"环烷基烷基"是指取代有一个、两个或三个环烷基的烷基。
[0071] 本申请所用的术语"卤素"是指Br、Cl、F和/或I。
[0072] 本申请所用的术语"卤代烷基"是指被一个、两个、三个或四个卤素原子所取代的 烷基。
[0073]本申请所用的术语"羟基"是指-OH。
[0074] 本申请所用的术语"羟基烷基"是指经烷基与母体分子部分连接的羟基。
[0075] 本申请所用的术语"甲基氨基"是指-NHCH3。
[0076]本发明化合物中可存在不对称中心。应当理解的是，本发明涵盖所有立体化学异 构形式或它们的混合物，其具有抑制AAKl的能力。化合物的个别立体异构体可由含手性中 心的市售原料以合成方式制备，或通过制备对映异构产物的混合物然后分离(诸如转化为 非对映异构体的混合物然后分离或重结晶、使用色谱技术或在手性色谱柱上直接分离对映 异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物为市售的或可通过本领域已知的的技术来制 备并拆分。
[0077] 本发明的某些化合物还可以可分离的不同稳定构型形式存在。归因于不对称单键 的限制性旋转的扭转不对称性(例如由于位阻或环张力)可允许分离不同构象异构体。本发 明包括这些化合物的每种构象异构体或它们的混合物。
[0078] 术语"本发明化合物"和等效表述意欲涵盖式（I)化合物及其药用对映异构体、非 对映异构体和盐。类似地，若上下文允许，则提及中间体意欲涵盖它们的盐。
[0079] 本发明意欲包括本发明化合物中存在的原子的所用同位素。同位素包括具有相同 原子序数但具有不同质量数的那些原子。通过一般举例的方式且不加以限制，氢的同位素 包括氘和氚。碳的同位素包括 13C和14C。同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术 人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂替代 另外使用的未标记的试剂来制备。所述化合物可具有多种潜在的用途，例如在测定生物学 活性中作为标准物和试剂。在稳定同位素的情况下，所述化合物可具有有利地修改生物学、 药理学或药物动力学性质的潜能。
[0080] 本发明化合物可以药用盐形式存在。本申请所用的术语"药用盐"表示可溶解或分 散于水或油中的本发明化合物的盐或两性离子形式，其在合理的医学判断范围内适于与患 者的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比 相符且对于其所期望的用途是有效的。所述盐可在最终分离和纯化化合物期间或分别通过 使合适的氮原子与合适的酸反应来制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、 枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐;二 葡糖酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲 酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲 苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫 酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟 乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药用加成盐 的酸的实例包括无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及有机酸诸如草酸、马来酸、琥珀酸 和枸橼酸。[0081 ]碱加成盐可在最终分离和纯化化合物期间通过使羧基与合适的碱或与氨或有机 伯胺、仲胺或叔胺反应来制备，所述碱为诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。 药用盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝阳离子及无毒的季铵阳离子诸如铵、四甲基铵、 四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N_二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N_二苄基苯乙胺和N，N'_二苄基乙 二胺。适用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌 嗪。
[0082] 本发明的一个实施方案涵盖体外和体内抑制连接蛋白相关激酶I (AAKl)的方法， 其包括使AAKl与式I化合物或其药用盐接触。
[0083] 当治疗有效量的式（I)化合物及它们的药用盐可以化学原料形式给药用于治疗 时，可以药物组合物形式提供活性成分。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有 效量的式(I)化合物或其药用盐和一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。
[0084] 除非另有说明，否则化合物的"治疗有效量"为在治疗或处置疾病或病症中足以提 供治疗益处或延缓或最小化一种或多种与所述疾病或病症有关的症状的量。术语"治疗有 效量"可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或原因或增强另一种治疗剂的 治疗功效的量。
[0085] 本申请所用的术语"治疗有效量"是指在治疗或处置疾病或病症中足以提供治疗 益处或延缓或最小化一种或多种与所述疾病或病症有关的症状的一种或多种化合物的量。 化合物的"治疗有效量"意指单独或与其它疗法组合在治疗或处置所述疾病或病症中提供 治疗益处的治疗剂的量。术语"治疗有效量"可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病症 的症状或原因或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。当应用于单独给药的个别活性成分 时，所述术语仅指该成分。当应用于组合时，无论是组合、连续或同时给药，所述术语是指产 生治疗效果的活性成分的组合量。式(I)化合物及其药用盐如上所述。在与制剂的其它成分 相容且对其接受者无害的意义上讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明的 另一个方面，还提供了药物制剂的制备方法，其包括将式(I)化合物或其药用盐与一种或多 种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。本申请所用的术语"药用"是指所述化合物、物质、组合 物和/或剂型在合理的医学判断范围内适于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反 应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相符且对于其所期望的用途是有效的。
[0086] 药物制剂可以每单位剂量含预设量活性成分的单位剂型来提供。剂量水平为约 0.01至约250毫克/千克〇/1^〃)体重/天，优选为约0.05至约10011^/1^体重/天的本发明 化合物是预防和治疗疾病的单一疗法中的典型剂量。通常，本发明的药物组合物将每天给 药约1至约5次，或以连续输注方式给药。上述给药可用作长期(chronic)或短期疗法(acute therapy)。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的病症、病 症的严重度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄率、治疗持续时间及患者的年龄、性 另IJ、体重和健康状况。优选的单位剂量制剂为含上述日剂量或亚剂量或它们的适当部分活 性成分的制剂。可用基本上小于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂 量直至达到该情况下的最佳效果。通常，化合物最适宜以一般提供有效结果而不引起任何 不利或有害副作用的浓度水平来给药。
[0087] 当本发明组合物包含本发明化合物与一种或多种其它治疗性或预防性药剂的组 合时，在单一疗法方案中，所述化合物与所述其它药剂通常都以通常所给药剂量的约10% 至150 %且优选约10 %至80 %的剂量水平来提供。
[0088] 本发明化合物可与一种或多种其它治疗性或预防性药剂组合给药。例如，当用于 治疗疼痛时，可能的其它药剂包括免疫抑制剂、抗炎剂和/或用于治疗疼痛的其它药剂。 [0089]适用于本发明的方法和组合物的免疫抑制剂包括本领域中已知的免疫抑制剂。实 例包括氨基蝶呤(aminopterin)、硫唑噪呤(azathioprine)、环抱素 (cyclosporin A)、D_青 霉胺(D-penicillamine)、金盐(gold salts)、轻氯喹(hydroxychloroquine)、来氟米特 (Ieflunomide)、甲氨蝶呤（methotrexate)、米诺环素（minocycline)、雷帕霉素 (rapamycin)、柳氮磺吡啶（sulfasalazine)、他克莫司（tacrolimus) (FK506)和它们的药用 盐。具体的免疫抑制剂为甲氨蝶呤。
[0090]免疫抑制剂的其它实例包括抗-TNF抗体，诸如阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠 单抗（certolizumab pegol )、依那西普（etanercept)和英利昔单抗（inf Iiximab)。其它免 疫抑制剂包括白介素-1阻断剂，诸如阿那白滞素(anakinra)。其它免疫制剂包括抗-B细胞 (CD20)抗体，诸如利妥昔单抗(rituximab)。其它免疫抑制剂包括T细胞活化阻断剂，诸如阿 巴西普（abatacept) D
[0091] 其它免疫抑制剂包括肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，诸如吗替麦考酚酯 (mycophenolatemofetil)(CellCept®^f^®^(mycophenolicacid)(Myi〇rtic'®)。
[0092] 适用于本发明的方法和组合物的抗炎性药物包括本领域中已知的抗炎性药物。实 例包括糖皮质激素 （glucocorticoid )和NSAID。糖皮质激素的实例包括醛固酮 (aldosterone)、倍氯米松（be c lomet a sone)、倍他米松（betamethasone)、皮质酮 (cortisone)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、地塞米松(dexamethasone)、氣氢可的 松（fludrocortisones)、氢化可的松（hydrocortisone)、甲基泼尼松龙 (me thy lpredni so lone )、泼尼松龙（prednisolone)、泼尼松（prednisone)、曲安西龙 (triamcinolone)和它们的药用盐。
[0093] NSAID的实例包括水杨酸盐类(例如阿司匹林(aspirin)、阿莫西林(amoxiprin)、 贝诺酯（benorilate)、水杨酸胆碱镁（choline magnesium salicylate)、二氟尼柳 (dif Iunisal )、法斯拉胺（fai s Iamine )、水杨酸甲酯（me thy I salicylate)、水杨酸镁 (magnesium salicylate)、双水杨酸酯（salicyl salicylate)和它们的药用盐）、芳基焼酸 类(例如双氯芬酸(<^(31〇€61^(3)、醋氯芬酸(306(31〇€6紐(3)、阿西美辛(30611^13(3；!_11)、溴芬酸 (bromfenac)、依托度酸（etodolac)、吲噪美辛（indometacin)、蔡丁美酬（nabumetone)、舒 林酸（s u I i nda c )、托美丁（ t 〇 I me t i η )和它们的药用盐）、芳基丙酸类（例如布洛芬 (ibuprofen)、卡洛芬（carprofen)、芬布芬（fenbufen)、非诺洛芬（fenoprofen)、氟比洛芬 (f Iurbiprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、酮洛酸（ketorolac)、洛索洛芬（loxoprof en)、萘普 生(仙。1'01611)、奥沙普嗪（013。1'02；!_11)、噻洛芬酸(^13。1'〇€611；!_0 3(^(1)、舒洛芬（8叩1'0亡611) 和它们的药用盐）、芳基邻氨基苯甲酸类(例如甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸 (mefenamic acid)和它们的药用盐）、吡挫焼衍生物类(例如阿扎丙宗(azapropazone)、安 乃近(1^七311112〇16)、轻布宗（017口11611131^32 0116)、苯基丁氮酮（口1161171131^32 0116)、横吡酮 (sulfinprazone)和它们的药用盐）、昔康类(oxicam)(例如氯诺昔康（Iornoxicam)、美洛昔 康(11^1〇1；^3111)、吡罗昔康（。；!_1'01；^3111)、替诺昔康(^61101；^3111)和它们的药用盐）、(^(^-2抑 制剂类(例如塞来昔布(ceIecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、鲁米考昔（Iumiracoxib)、帕 瑞考昔(parecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和它们的药用盐)和磺 苯胺类(8111卩110紐11；!_11(168)(例如尼美舒利(11；!_111681111(16)及其药用盐） 。
[0094] 用于治疗疼痛(包括但不限于神经病理性疼痛和炎性疼痛）的其它药物包括但不 限于以下药物，诸如普瑞巴林（pregabalin)、利多卡因（Iidocaine)、度洛西汀 (duloxetine)、加巴喷丁(gabapentin)、卡马西平(carbamazepine)、辣椒喊(capsaicin)和 其它5-轻色胺（serotonin)/去甲肾上腺素(norepinephrine)/多巴胺(dopamine)重吸收抑 制剂和阿片剂（opiate )(诸如奥施康定（oxycont in)、吗啡（morphine)和可待因 (codeine))〇
[0095] 在治疗由已知疾病或病症(诸如糖尿病、感染(例如带状疱疹或HIV感染)或癌症） 引起的疼痛中，本发明化合物可与一种或多种针对潜在疾病或病况的其它治疗性或预防性 药物组合。例如，用于治疗糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy)时，本发明化合物可 与一种或多种抗糖尿病剂、抗高血糖剂、降血脂剂/降脂剂、减肥药、抗高血压剂和食欲抑制 剂组合给药。抗糖尿病剂的实例包括双胍类（例如二甲双胍（metformin)、苯乙双胍 (phenformin))、葡萄糖苷酶抑制类(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、胰 岛素类(包括胰岛素促泌素类似物和胰岛素增敏剂）、氯茴苯酸类(meglitinid es)(例如瑞 格列奈(repaglinide))、磺酰脲类(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)、 格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)和格列吡嗪(glipizide))、双胍/格列 本脲组合(例如格鲁瓦斯(Glucovance))、噻唑烧二酮类(例如曲格列酮(troglitazone)、罗 格列酮（rosiglitazone)和吡格列酮（pioglitazone))、PPAR_a激动剂、PPAR- γ激动剂、 PPARa/ γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白（aP2)抑制剂、高血糖素样肽-I(GLP-I)或GLP-I受体的其它激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋 白（co-transporter )2(SGLT2)抑制剂（例如（达格列净（dapagl if Iozin)、卡格列净 (canagliflozin)和LX-4211)〇
[0096] 药物制剂可适于通过任何适当途径给药，例如通过口服(包括含服或舌下）、经直 肠、经鼻、局部(包括含服、舌下或经皮）、经阴道或肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑 膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或皮内注射或输注)途径给药。所述制剂可通过药学领 域已知的任何方法(例如使活性成分与一种或多种载体或赋形剂组合)来制备。优选口服给 药或通过注射给药。
[0097] 适于口服给药的药物制剂可呈离散单元形式，诸如胶囊剂或片剂;粉末剂或颗粒 剂;水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂;可食用泡沫或泡沫剂;或水包油型液体乳剂或 油包水型乳剂。
[0098] 例如，为了以片剂或胶囊剂形式口服给药，所述活性药物组分可与口服、无毒的药 用惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。粉末是通过将化合物粉碎至合适细度并与类似地 粉碎的药物载体(诸如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇)混合来制备。还可包含调味 剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
[0099]胶囊剂通过如上所述制备粉末混合物并填充成型的明胶外壳来制备。在填充操作 之前，可将助流剂和润滑剂诸如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇 添加至粉末混合物中。还可添加崩解剂或增溶剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善摄 取胶囊剂时药物的利用度。
[0100]此外，需要时或必要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合 物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖）、玉米增甜剂、天然胶和 合成胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠）、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型中的 润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原 胶等。通过以下方法配制片剂:例如制备粉末混合物、成粒或击压、加入润滑剂和崩解剂并 压制成片剂。通过以下方法制备粉末混合物:将适当粉碎的混合物与上述稀释剂或碱混合 并任选地与粘合剂(诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮）、溶解延缓剂 (诸如石蜡）、再吸收加速剂(诸如季铵盐)和/或吸收剂(诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混 合。通过以下方法使粉末混合物成粒:用粘合剂(诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素 或聚合物质的溶液)润湿并迫使其穿过筛网。作为成粒的替代方法，可使粉末穿过压片机且 结果是裂解为颗粒的不完全成形的击压物。可借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油 来润滑颗粒的以防止粘附于片剂成型模具。然后将经润滑的混合物压制成片剂。还可将本 发明化合物与自由流动的惰性载体组合且不经成粒或击压步骤直接压制成片剂。可提供由 虫胶的密封涂层、糖或聚合物质的涂层和蜡的抛光涂层组成的透明或不透明保护涂层。可 向所述涂层中加入染料以区分不同的单位剂量。
[0101] 可以单位剂型制备口服液(诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂），从而使得给定量含有预 定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当矫味的水溶液中来制备，而酏剂则通过使 用无毒媒介物来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(诸如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨 醇醚）、防腐剂、矫味添加剂(诸如薄荷油或天然增甜剂或糖精或其它人工增甜剂)等。
[0102] 适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂微囊化。所述制剂还可例如通过将微 粒物质涂布或包埋在聚合物、蜡等中来制备，以延长或持续释放。
[0103]式（I)化合物及其药用盐还可以脂质体递送系统诸如小单室脂质体、大单室脂质 体和多室脂质体的形式给药。脂质体可由多种磷脂诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
[0104] 式(I)化合物及其药用盐还可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的个别 载体来递送。所述化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。上述聚合物可 包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟基乙基天冬酰胺酚 或取代有棕榈酰基残基的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所述化合物可与一类适用于实现药 物控制释放的可生物降解聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚 原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
[0105] 适于经皮给药的药物制剂可作为意欲与接受者的表皮保持紧密接触较长时间的 离散贴剂来提供。例如，活性成分可通过如Pharmaceutical Researchl986,3(6) ,318中大 体描述的离子电渗疗法由贴剂递送。
[0106] 适于局部给药的药物制剂可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液 剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
[0107] 适于经直肠给药的药物制剂可作为栓剂或灌肠剂来提供。
[0108] 适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为20至500微米的粗粉末， 其以采用吸入(snuff)的方式给药，即由贴近鼻的容纳粉末的容器经由鼻道快速吸入来给 药。用于以经鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水溶液 或油溶液。
[0109] 适于通过吸入给药的药物制剂包括细粒粉剂或雾状物，其可借助于各种类型的计 量剂量的加压气雾剂、雾化器或吹入器而产生。
[0110] 适于经阴道给药的药物制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷 雾制剂来提供。
[0111] 适于肠胃外给药的药物制剂包括可含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预 定接受者的血液等张的溶质的水性或非水性无菌注射溶液;和可包括助悬剂和增稠剂的水 性和非水性混悬液。制剂可以单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)形式来提供 且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临使用前加入无菌液体载体例如注射用水。 即用型注射溶液和混悬液可由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。
[0112] 应当理解的是，除了上述具体提及的成分之外，考虑到所述制剂的类型，所述制剂 还可包括本领域中常见的其它药物，例如适用于口服给药的制剂可包括矫味剂。
[0114] 除非另有说明，术语"处置"、"处理"和"控制"涵盖预防已患有疾病或病症的患者 中所述具体疾病或病症的复发和/或延长已患有疾病或病症的患者保持缓解的时间。所述 术语涵盖调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症作出响应 的方式。
[0115] 术语"治疗"是指：（i)在可易患某种疾病、障碍和/或病症但尚未被诊断为患有所 述疾病、障碍和/或病症的患者中防止所述疾病、障碍和/或病症的出现；（ii)抑制疾病、障 碍和/或病症，即使其发展停滞;和（iii)缓解疾病、障碍和/或病症，即引起所述疾病、障碍 和/或病症消退。
[0116] 本发明意欲涵盖通过合成方法或通过代谢过程(包括在人类或动物体内（体内）进 行的代谢过程或体外进行的代谢过程)制备时具有式(I)的化合物。
[0117] 本申请中所用的缩写，具体地包括以下说明性方案和实施例中的缩写，是本领域 技术人员公知的。一些缩写使用如下:RT或rt或r.t.为室温或保留时间（上下文决定）；t R为 保留时间；hShr或hrs为小时;min或mins为分钟;Me为甲基;Et为乙基;Ph为苯基；i_Pr或 iPr为异丙基;Ac为乙酰基;MeOD为CD3OD5DMSO为二甲基亚砜;BOC或Boc为叔丁氧基羰基； CDI为(N，N'_羰基二咪唑）；DIEA或i-Pr2NEt为N，N-二异丙基乙基胺;DMF为N，N-二甲基甲酰 胺；THF为四氢呋喃；TEA或Et 3N为三乙胺;MeOH为甲醇;NBS为N-溴琥珀酰亚胺;AIBN为偶氮 二异丁腈;EtOH为乙醇;DIC为N，N'_二异丙基碳二亚胺;EtOAc为乙酸乙酯;HATU为0-(7-氮 杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'_四甲基脲鑰六氟磷酸盐;HBTU为0-(苯并三唑-1-基)-1，1， 3，3-四甲基脲鑰六氟磷酸盐;DCM为二氯甲烷；TFA为三氟乙酸；DCC为N，N 二环己基碳二亚 胺;DMP为N，N-二甲基氨基吡啶;NMP为N-甲基吡咯烷酮;且LAH为氢化铝锂。
[0118]实施例
[0119] 现将结合某些实施方案描述本发明，所述实施方案并非意欲限制本发明的范围。 相反，本发明涵盖可包括在权利要求范围之内的所有替代方案、修改和等效形式。因此，包 括具体实施方案的下列实施例将说明本发明的一种实践，应当理解的是，所述实施例是用 于说明某些实施方案并以提供据信为其程序和概念性方面最有用且容易理解的描述来呈 现。
[0120] 本发明化合物可使用该部分中所述的反应和技术及本领域普通技术人员已知的 其它合成方法来制备。所述反应在适合于所用试剂和材料且适于进行转化的溶剂中进行。 此外，在下述合成方法的描述中，应当理解的是，选择提出的所有反应条件(包括所选溶剂、 反应温度、实验持续时间和后处理程序)作为该反应的标准条件，这应当易于为本领域技术 人员所认可。本领域技术人员应当理解的是，分子各部分上存在的官能基必须与提出的试 剂和反应相容。对于反应条件相容的取代基的上述限制对本领域技术人员而言将是显而易 见的且因此必须使用替代方法。
[0121] 用于制备在合成式（I)的化合物中使用的中间体的代表性方案如下所示。中间体 胺5、11和16可通过方案1 -3中所示的途径制备。
[0122] 式5的中间体通过在方案1中阐述的方法制备。用羟基胺盐酸盐在吡啶中处理1得 到化合物2。化合物2可与酰氯4在存在或不存在促进偶联反应的试剂的情况下在溶剂(诸如 吡啶）中偶联。如果使用偶联剂，可使用试剂(诸如1，1'_羰基二咪唑）。随后在范围为80°C至 140°C的温度加热反应混合物得到式4化合物。使用标准条件，诸如但不限于H4PPd/C、锌/ 氯化铵或氯化锡，优选锌/氯化铵，在适当溶剂(诸如甲醇或乙醇）中在范围为o°c至100 °c的 温度，完成4中硝基的还原，得到式5化合物。
[0123] 方案 1
[0124]
[0125] 式11中间体通过在方案2中阐述的方法制备。酰氯6与酰肼7在碱(诸如N，N-二异丙 基乙基胺或三乙胺）的存在下偶联得到式8化合物。用Lawesson试剂处理式8化合物、随后在 l〇〇°C加热得到式9化合物。用三苯基膦在四溴化碳中处理式8化合物得到式10化合物。如方 案1中所述，还原9或10中的硝基得到式11化合物，其中X分别=S或0。
[0126] 方案 2
[0127]12 式16中间体通过在方案3中阐述的方法制备。用叠氮化钠在溶剂(诸如DMF)中在范 围为100°C至150°C的温度处理化合物12得到化合物13。用碱(诸如碳酸钾)在烷化剂(诸如 烷基卤14(X=卤素或其他适当的离去基团））的存在下在溶剂(诸如DMF、THF、丙酮或乙腈） 中在范围为80 °C至150 °C的温度处理式13化合物得到式15化合物。如在方案1中所述，还原 15中的硝基得到式16化合物。 2 方案 3
[0130]
[0131] 中间体17、23、25、27、29和34可通过在方案4-8中所示的途径制备。
[0132] 式17化合物通过在方案4中阐述的方法制备。用三乙胺在溶剂(诸如THF)中处理5-(溴甲基)-4_氯吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪(如在WO 03/042172 A2中制备)得到中间体15。
[0133] 方宏4
[0134]
[0135] 中间体23通过在方案5中阐述的方法制备。5-甲基-4-氧代-3，4_二氢吡咯并[1，2_ f][ 1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯18(如在WO 2002040486中所述制备）可用碱(诸如LiOH或NaOH) 在溶剂(诸如MeOH、THF或水或其组合）中皂化得到19。中间体19可用磷酸处理得到20。中间 体20可用三氯氧化磷处理得到芳基氯21。用NBS和AIBN在溶剂(诸如CC14)中在升高温度溴 化21可得到二溴化物22。用三乙胺处理22可得到中间体23。
[0136] 方案 5 1[01 38] τ I w」|/平 ώ Ai'U- 乂」u t Pfy μ'」乂」ΐ|·μ」-pg- 〇 ί丄。·Λ·ιαυ 丄丄，υ.η.υυυκ 丄 andR.S. Klein ,J.Het.Chem. ,31，781-786(1994)中所述制备的中间体24可用三氯氧化磷处理 得到中间体25。[0139]方案 6
[0140]
[0141] 中间体27和29通过在方案7中阐述的方法制备。如在美国专利7，514，435中制备的 中间体26可用三氯氧化磷处理得到氯化物27。中间体26可替换地用碱(诸如LiOH或NaOH)在 溶剂(诸如MeOH、THF或水或其组合）中处理得到中间体28。用三氯氧化磷处理中间体28可得 到中间体29。
[0142] 方案 7
[0143]
[0144] 中间体34通过在方案8中阐述的方法制备。如在WO 2002040486中所述制备的中间 体30可用三氯氧化磷处理得到芳基氯32。用NBS和AIBN在溶剂(诸如CC14)中在升高温度溴 化32可得到二溴化物33。用三乙胺处理33可得到中间体34。
[0145] 方案 8
[0146]1234567 式 39、39、45、46、49、50、52-55、61、63、64、66、67、71、72、75和76化合物可通过在方 案9_18中所不的途径制备。 2 式38和39化合物通过在方案9中阐述的方法制备。用式35的苯胺在溶剂（诸如乙 3 腈）中在范围为50°C至120°C的温度处理17得到式36化合物。用式37的胺在碱(诸如DIEA或 4 TEA)的存在下在溶剂(诸如乙腈）中在范围为50°C至120°C的温度处理36得到式38化合物。 5 如果R1或R1'含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物 6 而移去，如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene，Wuts;3rd ed. ,1999， 7 John Wiley&Sons，Inc.)中所述，得到式39化合物。
[0149] 方案 9
[0150]
[0151] 式45和46化合物通过在方案10中阐述的方法制备。用式40的苯胺在溶剂(诸如乙 腈）中在范围为50°C至120°C的温度处理中间体17得到式41化合物。用式37的胺在碱(诸如 DIEA或TEA)的存在下在溶剂(诸如乙腈）中在范围为50 °C至120 °C的温度处理41得到式42化 合物。式42化合物可用叠氮化钠和氯化铵在溶剂(诸如DMF)中在升高温度处理得到式43化 合物。四唑43可用烷基卤44(X=卤素或其他适当离去基团）烷基化得到式45化合物。如果R 1 或R1'含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移 去，如在 Protective Groups in Organic Synthesis(Greene ,Wuts ； 3rd ed. , 1999 ,John Wiley&Sons，Inc.)中所述，得到式46化合物。
[0152] 方案 1〇
[0153]式49和50化合物通过在方案11中阐述的方法制备。式42化合物可用羟基胺盐酸盐 和碱(诸如碳酸钾)在溶剂(诸如EtOH)中在升高温度处理得到式47化合物。式47化合物可用 式48的酰氯和偶联剂(诸如DIC)在溶剂(诸如吡啶）中处理得到式49化合物。如果R1或R1'含 有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移去，如在 Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts；3rd ed.,1999,John ffiley& Sons，Inc.)中所述，得到式50化合物。
[0155]方案 11[0156:
[0157] 式52-55化合物通过在方案12中阐述的方法制备。用式35的苯胺在溶剂(诸如乙 腈）中在范围为50°C至120°C的温度处理中间体23得到式51化合物。用式37的胺在碱(诸如 DIEA或TEA)的存在下在溶剂(诸如乙腈）中在范围为50 °C至120 °C的温度处理51得到式52化 合物。用钯/炭在氢气存在下在溶剂(诸如MeOH)中处理52可得到式53化合物。如果R 1或R1'含 有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移去，如在 Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts；3rd ed.,1999,John ffiley& Sons，Inc.)中所述，得到式54或55化合物。
[0158] 方案 12
[0159]
[0160] 式56化合物通过在方案13中阐述的方法制备。用式35的苯胺在溶剂(诸如乙腈）中 在范围为50 °C至120 °C的温度处理中间体25得到式56化合物。
[0161] 方案 13
[0162]
[0163] 式60化合物通过在方案14中阐述的方法制备。中间体25可用式57的苯胺在溶剂 (诸如乙腈）中在范围为50°C至120 °C的温度处理得到式58化合物。中间体58可用叠氮化钠 处理得到式59中间体，随后用钯/炭在溶剂(诸如EtOH或EtOAc)中氢化得到式60化合物。
[0164] 方案 14
[0165]
[0166] 式(3i、(3；^和(34化甘物通迓仕力菜ib干阐还的力法市丨」奋。用式北的本妝仕浴介丨」（诸如 乙腈）中在范围为50 °C至120 °C的温度处理中间体27得到式61化合物。用碱（诸如LiOH或 NaOH)在溶剂(诸如MeOH、THF或水或其组合）中处理中间体61可得到式62化合物。用37的胺 在偶联剂(诸如HATU或HBTU)的存在下在溶剂(诸如DMF或DCM)中处理酸62得到式63化合物。 如果R 1或R1'含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物 而移去，如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene，Wuts;3rd ed. ,1999， John Wiley&Sons，Inc.)中所述，得到式64化合物。
[0167] 方案 15
[0168]12 式66和67化合物通过在方案16中阐述的方法制备。中间体29可用式37的胺在碱 (诸如DIEA或TEA)的存在下在溶剂(诸如乙腈）中在范围为50°C至120°C的温度处理得到式 65化合物。用式35的苯胺在溶剂(诸如乙腈）中在范围为50°C至120°C的温度处理65可得到 式66化合物。如果R 1或R1'含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当 试剂处理底物而移去，如在Protective Groups in Organic Synthesis(Greene,Wuts; 3rd ed. , 1999, John Wiley&Sons, Inc ·)中所述，得到式67化合物。 2 方案 16
[0171]
[0172] 式71和72化合物通过在方案17中阐述的方法制备。用式68的苯胺在溶剂(诸如乙 腈）中在范围为50 °C至120 °C的温度处理中间体65可得到式69化合物。中间体69可用式70的 酸在偶联剂(诸如DCC或HATU)的存在下在溶剂(诸如DMF或DCM)中处理得到式71化合物。如 果R 1A1'或R3含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底 物而移去，如在Protective Groups in Organic Synthesis (Greene，Wuts; 3rd ed·，1999， John Wiley&Sons，Inc.)中所述，得到式72化合物。
[0173] 方案 17
[0174]12 式75和76化合物通过在方案18中阐述的方法制备。用式35的苯胺在溶剂(诸如乙 腈）中在范围为50 °C至120 °C的温度处理中间体34得到式73化合物。用碱(诸如LiOH或NaOH) 在溶剂(诸如MeOH、THF或水或其组合）中处理中间体73可得到式74化合物。用胺(诸如37)在 偶联剂(诸如HATU或HBTU)的存在下在溶剂(诸如DMF或DCM)中处理酸74得到式75化合物。如 果R 1A1'或R3含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底 物而移去，如在Protective Groups in Organic Synthesis (Greene，Wuts; 3rd ed·，1999， John Wiley&Sons，Inc.)中所述，得到式76化合物。 2 方案 18
[0178]使用方案9-12合成的式(I)的各个类似物在表1中列出。 [[
[
[
[0192] 具体实施方案的描述
[0193] 在下列实施例中，在Bruker 400或500MHz NMR光谱仪上记录质子NMR谱。以相对于 四甲基甲硅烷的δ值报道化学位移。在与Waters Micromass ZQ偶联的Shimadzu LC上进行 液相色谱(LC)/质谱。使用至少一种下列方法获得HPLC保留时间：
[0194] 方法 A:
[0195] ?&七618分析性(]1881111；1^;^6柱（4.6115〇1]1111，3.54111);流动相：厶=含有0.1%1卩八的 H2〇，B =含有0.1 %TFA的乙腈；l-15min, 10%B-95%B; 15-18min，95%B;流速= lmL/min;λ =254nm;运行时间=18min ·
[0196] 方法 B:
[0197] 此七618分析性卩1161171乂131^(^6柱（4.6115〇1]1111，3.54111)，流动相：八=含有0.1%丁卩八 的 H2〇，B =含有0· 1%TFA 的乙腈，1-1511^11，10%8495%8;15-1811^11，95%8;流速=111117 111；[11;人=25411111;运行时间=18111；[11·
[0198] 方法 C:
[0199] Waters分析性YMC C18 S5柱（4.6x 50mm,3·5μπι)，流动相：厶=10%]\^0!1-90%!12〇-0.2%H3P04,B = 90%Me0H-10%H20-0.2%H3P04,l-19min,0%B^100%B；19-20min,100%B； 流速=411止/111；[11;人=25411111;运行时间=20111；[11·
[0200] 方法 D:
[0201] Waters分析性YMC C18 S5柱（4·6χ 50mm,3.5以111)，流动相：厶=10%]\^0!1-90%!12〇-0 · 2 % H3PO4，B = 90 %MeOH-10 %H2O-O · 2 %H3PO4，I_30min，0 % B- 100 % B;流速=2 · 5mL/min; 入=254]1111;运行时间=3〇111；[11·
[0202] 方法 E:
[0203] Waters分析性C18 sunf ire柱（4 · 6x150mm, 3 · 5μηι);流动相:A =含有0 · I %TFA的 H2O，B =含有0 · 1 %TFA的乙腈；l-20min，10%B-95 %B; 20-23min，95 %B;流速=lmL/min;λ = 254nm;运行时间= 23min.
[0204] 方法 F:
[0205] 此七618分析性?1161171乂131^(^6柱（4.6115〇1]1111，3.5以111)，流动相:八=含有0.1%丁卩八 的出0,8 =含有0.1%了卩厶的乙腈，1-2011^11，10%8495%8;20-2311^11，95%8;流速=111117 111；[11;人=25411111;运行时间=23111；[11·
[0206] 方法 G:
[0207] Waters分析性YMC C18 S5柱（4.6x50mm，3.5ym)，流动相：厶=10%]^0!1-90%!12〇-0.2%出卩04,8 = 90%]\^0!1-10%!120-0.2%!13?04，卜1711^11，0%84100%8;流速=41111711^11 ;入 = 254nm;运行时间= 17min.
[0208] 方法 Η:
[0209] Waters分析性C18 sunfire柱（4 · 6x150mm, 3 · 5μηι);流动相：A =含有0 · I %TFA的 出0,8 =含有0.1%了卩厶的乙腈；1-2711^11，10%8495%8;27-3〇11^11，95%8;流速=11111711^11 ;入 =254nm;运行时间=30min.
[0210] 方法 I:
[0211] 此七618分析性卩1161171乂131^(^6柱（4.6115〇1]1111，3.54111)，流动相：八=含有0.1%丁卩八 的出0,8 =含有0.1%了卩厶的乙腈，1-2711^11，10%8495%8;27-3〇11^11，95%8;流速=111117 111；[11;人=25411111;运行时间=30111；[11·
[0212] 用于制备在合成最终产物(式（I)化合物）的中间体的实验操作如下显示。以下操 作为代表性操作。本领域技术人员将认识到可以相似方式制备在R 2和R3(方案1-4)具有其他 烷基或芳基的类似物。
[0213] 3-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯胺
[0214] 123 部分A· U)-N'俯·;本中脉 2 在0 °C向羟基胺盐酸盐(62.2g，894mmol)在吡啶(200mL)中的溶液中加入3-硝基苄 腈（22.08g，149mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯 (1000 mL)稀释并用饱和Aq. NH4Cl、饱和aq. NaHCO3和水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩 得到粗的（Z)-N'-羟基-3-硝基苯甲脒（32g，81%收率）。产物无需进一步纯化即可使用。 LCMS(ESI)m/el82[(M+H) +，C7H8N303的计算值 182.1]. 3 部分B. 5-异丙基-3-( 3-硝基苯基)_1，2，4-噁二唑
[0218] 在室温在氮气下向异丁酰氯(4.13g，38.8mmol)在无水吡啶（50mL)中的溶液中加 入0)1(6.288,38.8111111〇1)。将反应混合物搅拌15分钟并加入（2)4'-羟基-3-硝基苯甲脒 (5.4g，29.8mmol)。将反应混合物在110°C油浴中加热4小时。将混合物浓缩除去吡啶。将残 留物再溶于乙酸乙酯并用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，滤过，并浓缩。将残留物经硅胶柱色 谱法纯化（0%-60%乙酸乙酯/己烧）得到5_异丙基-3-(3-硝基苯基）_1，2,4_噁二挫 (4.91g，71 % 收率），其为淡红色油状物：LCMS(ESI)m/e 234(11+11) + ,(^1^303的计算值 234.1],
[0219] 部分C.3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺
[0220] 在室温向5-异丙基-3-(3-硝基苯基)-1，2,4-噁二唑（4.918,21.05臟〇1)在无水乙 醇(50mL)中的溶液中加入氯化铵（13.51g，253mmo 1)。向搅拌的混悬液中加入锌粉(19.27g， 295mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。未观察到反应。然后将反应混合物回流加热6小 时。经LC-MS观察到起始物质完全消耗。将反应混合物经硅藻土填料滤过并浓缩滤液。将残 留物溶于乙酸乙酯（600mL)。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到3-(5-异丙基_1，2，4_噁二唑-3-基)苯胺（3.69g，86%收率）。产物无需进一步纯化即可使用。 LCMS(ESI)m/e 204[ (M+H) +，CiiHi2N3O3的计算值204 · 1 ].[0221 ] 3-(5-异丙基，3，4-噻二唑-2-基)苯胺
[0222]
[0223] 部分A.Ν'-异丁酰基-3-硝基苯酰肼
[0224] 在室温在氮气下向含有Ν，Ν-二异丙基乙基胺（1.88211^，10.78111111〇1)的异丁酸肼 (1 . 1018，10.78111111〇1)在二氯甲烷（8011^)中的溶液中加入3-酰基苯甲酰氯（2.008， 10.78mmo 1)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。产物作为白色固体沉淀析出。将反应混合物 经布氏漏斗滤过并将固体用冷的己烷洗涤，然后高真空干燥过夜得到Ν'-异丁酰基-3-硝基 苯酰肼(2 · 09g，77% 收率）ICMSUSI )m/e 252[ (M+H) +，C11HwMk的计算值252 · 1 ].
[0225] 部分B. 2-异丙基-5-( 3-硝基苯基)-1，3,4_噻二唑
[0226] 在室温在氮气下向Ν'-异丁酰基-3-硝基苯酰肼（3.9g, 15.52mmol)在无水甲苯 (120mL)中的溶液中加入Lawesson试剂（I 1 · 30g，27·9mmol)。将反应混合物在100°C加热过 夜。观察到起始物质完全消耗。将残留物经硅胶柱色谱法纯化(0 % -100 %乙酸乙酯/己烷） 得到2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-1，3,4_噻二唑（2.92g，75%收率hLCMSUSDm/e 250[(M+ Η) +，C11H13N3O2S的计算值250 · I ] ·
[0227] 部分c.3-(5-异丙基-H4-噻二唑-2-基)苯胺
[0228] 在室温向2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噻二唑（2 · 92g，11 · 71mmol)在无水乙 醇(200mL)中的溶液中加入氯化铵(7.52g，141mmo 1)。向搅拌的混悬液中加入锌粉（10.72g， 164mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。未观察到反应。然后将反应混合物加热回流6小 时。经LC-MS观察到起始物质完全消耗。将反应混合物经硅藻土填料滤过并浓缩滤液。将残 留物溶于乙酸乙酯（600mL)。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到3-(5-异丙基_1，3，4_噻二唑-2-基)苯胺（2.39g，93%收率）。产物无需进一步纯化即可使用。 LCMS(ESI)m/e 220[(M+H) +，CiiHi4N3S的计算值220.1].
[0229] 3-(5-异丙基-1，3,4-噁二唑-2-基)苯胺
[0230]
[0231] 部分A. 2-异丙基-5-( 3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑
[0232] 在(TC在氮气下向如上制备的Ν'-异丁酰基-3-硝基苯酰肼（1.354g，5.39mm〇l)在 二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入四溴化碳(3.578，10.78臟 〇1)、随后加入三苯基膦(2.838， 10.78_〇1)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入含有乙醚（IOOmL)和 IM KHS〇4(50mL)的分液漏斗中。分离乙醚层，用NaHC03(Ix50mL)、盐水（Ix50mL)洗涤，干燥 (MgS04)，滤过并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化（10-50%乙酸乙酯/己烷)得到2-异 丙基-5-(3-硝基苯基)-1，3,4_噁二唑（1.03g，4. Ilmmol ,76%收率），其为无色固体。LCMS (ESI)m/e 234· 2[ (M+H) +，Cl 1H12N303的计算值234· 1 ].
[0233] 部分 B.
[0234] 向2-异丙基-5-(3-硝基苯基）-1，3,4_噁二唑（1.03g，4. Ilmmol)在乙醇（50ml)中 的溶液中加入锌粉(3 · 84g，58 · 7mmo 1)和氯化铵(2 · 7g，50 · 5mmol)。然后将混合物在氮气下 搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(200mL)稀释并经硅藻土填料滤过。将滤液减 压浓缩得到3-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯胺(0.95g，3.74mmol，91 %收率），其为淡 黄色油状物。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI )m/e 204.2[ (M+H) +，Cl 1H14N30的 计算值204.1] ·
[0235] :^-^-异丙某-之^-^^坐-^-某彳茏胺
[0236]
[0237] 部分A.5-(3-硝基苯基)-2H-四唑
[0238] 将3-硝基苄腈(2.0(^，13.50臟〇1)、叠氮化钠(5.278,81臟〇1)和氨盐酸盐(4.33 8， 81mmol)在DMF(30mL)中的混合物回流加热16h。将混合物冷却，然后倒入IN HCl (200mL)中 并用水（IOOmL)稀释。收集形成的析出物得到5-(3-硝基苯基)-2H-四唑（2.5g，97%收率）， 其为无色固体，其直接在下一步中使用。
[0239] 部分B. 2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-2H_四唑
[0240] 将 5-(3_ 硝基苯基）_2H_ 四唑（2〇0mg，1.046mmol )、2_ 碘丙烷（0· l25mL，1.256mmol) 和碳酸钾(318mg，2.302mmo 1)在DMF (20mL)中的混合物在密封管中加热至100 °C且保持12h。 将混合物转移至含有乙酸乙酯的分液漏斗。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过，并 浓缩得到2-异丙基-5-(3-硝基苯基）-2H-四唑（200mg，82 %收率），其为黄色固体。LCMS (ESI)m/e234· 2[ (M+H) +，CioHi2N5O2的计算值234 · IL
[0241] 部分C .3-( 2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺
[0242] 向 2-异丙基-5-(3-硝基苯基）-2!1-四唑（20011^，0.858111111〇1)和氯化铵（55011^， 10.29mmo 1)在乙醇（IOmL)中的混合物中加入锌粉(785mg，12.0 Immo 1)。将混合物回流加热 3h。将混合物经硅藻土填料滤过。浓缩滤液并再溶于乙酸乙酯。将有机层用水、盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，滤过，并浓缩得到3_(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺（170mg，98%收率），其为 棕色油状物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e 204.3[(1+!0 +，(：1()!114沌的计算值 204.1],
[0243]用于制备最终产物(式(I)化合物)的实验操作如下所述。
[0244] 实施例1
[0245] 5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3_(噁唑-5-基)苯基)吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-4-膀
[0246
[0246
[0247] 部分A.N-((4-氯吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基)-N，N_二乙基乙铵
[0248]在室温在氮气下向5_(溴甲基）-4_氯吡咯并[I，2_f][l，2,4]三嗪（9.8g， 39.8mmol)(如在WO 03/042172 A2中制备）在无水THF(200mL)中的溶液中加入三乙胺 (12.75mL，91mmol)并将反应混合物搅拌过夜。经真空滤过收集浅棕色固体并用冷的THF洗 涤。将固体真空干燥得到N-((4-氯吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基)4，二乙基乙 铵(5.012 8，18.72111111〇1，47%收率），其为褐色固体。该物质无需进一步纯化即可使用(在氮 气下在干燥的水提取器中储存直到需要时）ICMSUSDm/e 267.2[(M) +，C13H2QC1N4的计算 值267.1]。1!1匪1?(4001泡，0150-(16)38.58(8，1!1)，8.44((1，了 = 2.8取，1!1)，7.34((1，了 = 2.8Hz,lH),4.89(s,2H),3.34(d ,J = 7.3Hz,6H),1.31(t ,J = 7.1Hz,9H).
[0249]12345678 部分B. (1-( (4-( (3-(噁唑-5-基)苯基)氨基）吡咯并[2, l-f][ 1，2,4]三嗪-5-基） 甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 2 在用氮气冲洗的微波管中向1((4-氯吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基)_ N，N-二乙基乙铵氢溴酸盐(0.1g，0.288mmo 1)在无水乙腈(4mL)中的溶液中加入3-(噁唑-5- 3 基)苯胺(〇. 〇46g，0.288mmo 1)。封盖反应管并在微波中在75 °C加热30min。向反应混合物中 4 加入4-(N-B0C氨基）-哌啶（0 ·058g，0 · 288mmol)和DIEA(0 · 126mL，0 · 719mmol)。再次封盖反 5 应管并在微波中在75 °C加热30min。将反应混合物减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化 6 (含有0.5%TEA的二氯甲烷：乙酸乙酯）。获得1-((4-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)啦咯并[1， 7 2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.099g，0.202mmo 1，70%收率）， 8 其为黄色固体。LCMS(ESI )m/e 490 · 2[ (M+H) +，C26H32N7O3的计算值490 · 3] ·
[0252]
[0253] 部分c.5-((4-氨基哌啶-丨-基）甲基)- N-(3-(噁唑-5-基)苯基)吡咯并[2，l-f][l， 2,4]三嗪-4-胺
[0254] 在室温向卜（（4-(3-(噁唑-5-基）苯基氨基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲 基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（0.099g，0.202mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入 TFA(0.156mL，2.022_〇1)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。将残留物再溶 于Me0H(2mL)并经反相制备性HPLC纯化(30x100 _ Xterra柱和10-100%B，18分钟梯度，20 分钟运行;溶剂A: 90 %水10%甲醇，0.1 %TFA:溶剂B: 10%水90%甲醇，0.1 %TFA))。获得5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(噁唑-5-基）苯基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺， 丁卩八(0.0538 8,0.105111111〇1，52%收率），其为无色固体。1^1^化51)111/6390.2[(]\1+!〇 +，〇211124吣0 的计算值390.2]。1!1匪1?(40冊!^，]\^00)58.26(8，1!1)，7.70-7.46(111，6!1)，7.28-7.15(111， 1H) ,6.70(d ,J = 3.0Hz,lH) ,4.55(s, 2H), 3.68(d ,J = 9. IHz , 2H), 3.43(t J= 11.5Hz , 1H), 3.22-2.98(m,2H)，2.24(d，J=12.6Hz，2H) ,1.76(br.s. ,2H) ;HPLC保留时间（方法C):tR = 2.28min.
[0255] 实施例2
[0256] 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-N-(3-(5-异丙基-12,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯 并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0257] 1234 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺(0.117g， 0.575111111〇1)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）4-(3-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，!1(：1(0.13448,0.281111111 〇1，49%，2步收率），其 为淡红色油状物。LCMS(ESI )m/e 433 · 4[ (M+H)+，C28H29N8O的计算值433 · 3]; 1H NMR(400MHz， Me0D)57.95-7.88(m,lH),7.87(d,J = 1.5Hz,lH),7.60(t,J = 7.9Hz,lH),7.53(s,lH) ,7.50 (d, J = 3.0Hz, 1H) ,7.39 (d, J = 8.1Hz, 1H) ,6.71 (d, J = 2.8Hz, 1H) ,4.59( s,2H) ,3.68 (br.s. ,2H) ,3.45(br.s. , 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.15 (d , J = 3 . OHz , 2H), 2.26(d, J = 12.3Hz,2H) , 1.80(br.s. ,2H) , 1.42(d，J = 7. lHz,6H) ;HPLC保留时间（方法C) :tR = 5.90min. 2 实施例3 3 2-( (5-( (4-氨基哌啶-I-基）甲基）吡咯并[2,1-f] [I，2,4]三嗪-4-基）氨基)-4- 4 (5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚
[0261]
[0262] 如在实施例1，部分B和C中使用2-氨基-4-(5-异丙基-1，2,4_噁二唑-3-基）苯酚 (0.2468，1.122臟 〇1)制备，得到2-(5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三 嗪-4-基氨基)-4-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚，TFA(0 · 0532g，0 · 078mmol，25 %，2 步收率），其为淡黄色油状物。LCMS(ESI )m/e449.2[ (M+H)+，C23H29N8O2的计算值449.2]; 1H NMR(400MHz，Me0D)Sppm 7.89(d，J= 1.76Hz，lH)，7.83(dd，J = 8.44,2.14Hz，lH)，7.57(s， 1H) ,7.54(d,J = 2.77Hz,lH) ,7.13(d,J = 8.31Hz,lH) ,6.69(d,J = 2.77Hz,lH) ,4.44(s, 2H),3.96(s,lH),3.59(d,J=10.58Hz,2H),3.34-3.46(m,lH),2.91-3.09(m,2H),2.18(dJ =12.34Hz ,2H), 1.80((1, J= 13.35Hz ,2H), 1.42((1, J = 7.05Hz,6H) ;HPLC保留时间（方法C): tR = 5.70min.
[0263] 实施例4
[0264] 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-N-(3-乙烯基苯基)吡咯并[2, l-f] [1,2,4]三嗪-4-胺
[0265]
[0266] 如在实施例1，部分B和C中使用3-乙烯基苯胺(0.134g，1.122mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)4-(3-乙烯基苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，2丁卩八 (0· 143g，0.245mmol ,22%，2步收率），其为淡棕色固体。LCMS(ESI)m/e 349·3[(Μ+Η) + , C20H25N6的计算值349 · 2]; 1H MMR(400MHz，Me0D)S7.57-7.51(m，2H)，7.45(s，lH)，7.40-7.35(m，lH)，7.32(s，lH)，7.16(s，1H),6.83-6.69(m，2H)，5.83(dd，J=17.6,0·5Ηζ，1Η)， 5.29(d J= 11.3Hz, 1H),4.51 (s,2H),3.63(d,J = 9.6Hz,2H),3.42(t J= 10.7Hz, 1H) ,3.07 (br.s. ,2H) ,2.23(d，J=12.3Hz，2H) ,1.76(br.s. ,2H) ;HPLC保留时间（方法C) :tR = 3.19min.
[0267] 实施例5
[0268] ^(('氨基哌啶-丨-基丨甲基卜^:^-"-丨叔丁基卜^^-噁二唑^-基丨苯基川匕 咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4_胺
[0269]如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-叔丁基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺(O.llOg， 0.505111111〇1)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）4-(3-(5-叔丁基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，HCl(0.103g，0.210mmol，42%，2 步收率），其为 淡棕色油状物。LCMS(ESI )m/e 447 · 4[ (M+H) +，C24H3IN8O的计算值447 · 3]; 1H 匪R(400MHz， Me0D)57.95-7.89(m,lH) ,7.87(d ,J=1.5Hz,lH) ,7.60(t ,J = 7.8Hz,lH) ,7.54-7.51(m, 1H) ,7.51-7.48(m,lH) ,7.39(d ,J = 7.8Hz,lH) ,6.70(d ,J = 2.8Hz , 1H), 4.58(s, 2H), 3.68 (br.s. ,2H),3.44(br.s. , 1H), 3.14(br. s. , 2H), 2.25(d J = 12.8Hz, 2H), 1.79(br. s. ,2H), I · 47 (s, 9H); HPLC保留时间（方法C): tR = 6 · 96min ·
[0271 ] 实施例6
[0271 ] 实施例6
[0272] ^(('氨基哌啶-丨-基丨甲基卜^:^-"-丨叔戊基卜^^-噁二唑^-基丨苯基川匕 咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4_胺
[0273]
[0274] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-叔戊基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺(0.133g， 0.575111111〇1)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）-^(3-(5-叔戊基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，HCl(0.142g，0.280mm 〇l，49%，2 步收率），其为 灰白色固体。LCMS(ESI)m/e 461.4[(M+H) +，C25H33N80的计算值461.3] !1H 匪R(400MHz, Me0D)57.92(dd,J = 7.9,l.lHz,lH),7.89(s,lH),7.60(t,J = 7.8Hz,lH),7.53(s,lH) ,7.51 (d,J = 3.0Hz,lH) ,7.40(d,J = 7.8Hz,lH) ,6.71(d,J = 2.8Hz,lH) ,4.60(s,2H) ,3.69(m, 2H),3.45(m,lH),3.16(m,2H),2.27(m,2H),1.83(q,J=7.6Hz,2H),1.82(m,2H),1.44(s, 6!〇,0.84(^ = 7.6抱，3!〇;册1^：保留时间（方法〇11? = 7.981^11·
[0275] 实施例7
[0276] 3-( (5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基）吡咯并[2,1-f] [I，2,4]三嗪-4-基）氨基)-5-(噁唑-2-基)苯酚
[0277] 1234567 如在实施例1，部分B和C中使用3-氨基-5-(噁唑-2-基）苯酚(62mg，0.352mmol)制 2 备，得到3-(5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-基氨基)-5-(噁 3 唑-2-基）苯酚，二盐酸盐（1411^，0.028111111〇1，7%，2步收率），其为黄色固体儿013"31)111/^ 4 406 · 3 [ (M+H) +，C21H24N7O2的计算值406 · 2]; 1H NMR(400MHz，MeOD) δρρπι 7 · 96 (d，J = 0 · 76Hz， 5 1H) ,7.83( s,lH) ,7.80( t, J= 1.64Hz, 1H) ,7.50(d, J = 2.52Hz, 1H), 7.46( t J = 2.14Hz, 6 lH),7.27(d J = O.76Hz,lH),7.21 (dd,J = 2.27,1.51Hz, 1H),6.60(d,J = 2.52Hz,lH) ,3.81 7 (s,2H),3.08-3.18(m,2H),2.76-2.93(m,lH),2.13-2.29(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.55- I · 69(m，2H);HPLC保留时间（方法D): tR = 4 · 52min ·
[0279] 实施例8
[0280] 5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基）吡咯并[2， l-f][l,2,4]三嗪-4-胺
[0281]
[0282] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（3.Og, 8.63mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基） 吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，2 HCl(1.37g，2.68mm〇l，31%，2步收率），其为淡黄色固 体。LCMS(ESI)m/e 433.4[(M+H) +，C22H29Niq的计算值433.3] !1H 匪R(400MHz,MeODMppm 8.01(d ,J = 7.81Hz,lH),7.95(s,lH),7.65(t ,J = 7.81Hz,lH),7.53-7.59(m,2H),7.40(d J = 8.06Hz, 1H) ,6.78 (d, J = 2.77Hz, 1H) ,5.12-5.24(m, 1H) ,4.61( s,2H) ,3.71 (d, J = 11.33Hz,2H),3.40-3.52(m,lH),3.11-3.25(m,2H),2.26(d,J=12.34Hz,2H),1.74-1.89 (m， 2H)，l.68(d，J = 6.55Hz，6H); HPLC保留时间（方法E): tR = 4 · 04mi n; HPLC保留时间（方法 F): tR = 5.18min.
[0283] 实施例9
[0284] ^(('氨基哌啶-丨-基彡甲基卜^:^"-异丙基-^^-噻二唑^-基彡苯基川比咯 并[2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0285]1234 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺（40mg， 0.182111111〇1)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）4-(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，!1(：1(54.21^，0.111111111 〇1，7%，2步收率），其为 淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e 449.3[(M+H) +，C23H29N8S的计算值449.2] !1H 匪R(400MHz， Me0D)5ppm 8.39(d J= 1.76Hz , 1H),8.06(s , 1H),7.89(s , 1H),7.62-7.69(m, 1H), 7.50-7.58(m,2H) ,6.63(d ,J = 2.52Hz , 1H), 3.86(s , 2H), 3.51 (dt J = 13.79,6.83Hz , 1H), 3.20 (d，J=12·09Hz，2H)，2·98-3·13(m，1H)，2·20-2·34(m，2H)，I·97-2·08(m，2H)，I·64-1·79 (111，2!〇，1.49(8,3!〇，1.47(8,3!〇 ;册1^：保留时间（方法0):七1? = 7.511^11· 2 实施例10 3 2-(3-(3-( (5-( (4-氨基哌啶-I-基）甲基）吡咯并[2,1-f] [I，2,4]三嗪-4-基）氨 4 基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇
[0289]
[0290] 如在实施例1，部分B和C中使用2-(3-(3-氨基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基 丙-1-醇(0.1348,0.575臟〇1)制备，得到2-(3-(3-(5-((4-氨基哌啶-卜基）甲基)吡咯并[1， 2-幻[1，2,4]三嗪-4-基氨基）苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇，!〇(0.130 8， 0.258_〇1，41%，2步收率），其为灰白色固体。1^1^"51)111/6 463.4[(]\1+!〇 +，〇24出1他〇2的计 算值463.3]; 1H NMR(400MHz,Me0D)S7.92(dt, J = 7.7,1.2Hz，1H) ,7.88(t, J= 1·6Ηζ，1H)， 7.66-7.56(m，lH)，7.54-7.48(m，2H)，7.39(dd，J = 7.9，0.9Hz，lH)，6.70(d，J = 3 .OHz，1H)， 4.57(s,2H),3.76(s,2H),3.69(d,J=10.1Hz,2H),3.52-3.36(m,lH),3.22-3.00(m,2H), 2.25((1，了=12.8泡，2!1)，1.87-1.67(111，2!1)，1.44(8,6!1);^^(：保留时间（方法〇:七1?= 5.02min.
[0291] 实施例11
[0292] ^(('氨基哌啶-卜基丨甲基卜^:^-"-丨氯甲基卜^^-噁二唑^-基丨苯基川匕 咯并[2, l_f I「1.2.41 二嗪-4-胺
[0293]
[0294] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-(氯甲基）-1，2,4_噁二唑-3-基）苯胺 (0.060g，0.288mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(5-(氯甲基)-1，2,4_ 噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，TFA(0.0155g，0.027mmol，10%，2步 收率），其为无色油状物。LCMS(ESI )m/e 439.1 [ (M+H) +，C21H24ClN8O的计算值439.2]; 1H NMR (400MHz,Me0D)57.98-7.88(m,2H) ,7.62(t,J = 7.8Hz,lH) ,7.57-7.48(m, 2H), 7.44(d J = 7.8Hz,lH) ,6.68(d,J = 2.8Hz,lH) ,4.94(s,2H) ,4.51(s,2H) ,3.66(d,J=ll. lHz,2H), 3.46-3.35(m,lH) ,3.14-3.02(111，2H),2.30-2.11 (m,2H) ,1.83-1.69(m，2H);HPLC保留时间 (方法G) :tR = 4. llmin.
[0295] 实施例12
[0296] 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)4-(3-0-甲基-1H-吡唑-3-基）苯基)吡咯并[2,1-f][l，2,4]三嗪-4-胺
[0297]如在实施例1，部分B和C中使用3-(1-甲基-IH-吡唑-3-基）苯胺（0.050g， 0.288mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)4-(3-(1-甲基-1!1-吡唑-3-基)苯基） 吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，了?4(0.07268,0.139_〇1，49%，2步收率），其为无色油 状物。LCMS(ESI )m/e 403 · 3[ (M+H) +，C22H27N8的计算值403 · 2]; 1H NMR(400MHz ,MeOD)δ7 · 66 (dt,J = 7.9,1.2Hz, 1Η) ,7.63(d,J = 2.3Hz,2H) ,7.56-7.48(m,3H) ,7.19(dd,J = 7.8, Ι.0Hz,ΙΗ) ,6.71(d ,J = 2.8Hz,lH) ,6.67(d J = 2.3Hz , 1H) ,4.48(s , 2H),), 3.93(s , 3H), 3.64(d ,J = 9.6Hz,2H) ,3.42( t, J=Il. 0Hz,ΙΗ) ,3.13-2.98(m,2H) ,2.24(d J= 12.6Hz, 2H), I · 86-1 · 67(m, 2H) ;HPLC保留时间（方法G): tR = 2 · 82min ·
[0299] 实施例13
[0300] 5-( (4-氨基哌啶-I-基）甲基)-N-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并 [2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0301]
[0302] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺（0.0658， 0.373臟〇1)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)，-(3-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基） 苯基）啦咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，1?六(0.0418,0.078111111 〇1，27%，2步收率），其为无 色油状物。LCMS(ESI)m/e 405· 2[ (M+H) + ,C2IH25N8O的计算值405 · 2]; 1H NMR(400MHz，MeOD)S 7.90(dd ,J = 7.8,1.0Hz,lH),7.85(s,lH),7.60(t ,J = 7.9Hz,lH),7.52(s,lH),7.50(d J = 3.0Hz,lH) ,7.40(dd,J = 8.1,1.0Hz,lH),6.69(d,J = 2.8Hz,lH),4.54(s,2H) ,3.67(d J = 11.3Hz,2H),3.43(t,J=11.3Hz,lH),3.21-3.00(m,2H) ,2.65(s,3H),2.24(d,J=13.3Hz, 2H), I · 87-1 · 68(m, 2H) ;HPLC保留时间（方法G): tR = 2 · 98min ·
[0303] 实施例14
[0304] N-(3-(l ,2,3-噻二唑-4-基)苯基)-5-( (4-氨基哌啶-I-基）甲基）吡咯并[2,1-f] [1，2,4]三嗪-4-胺
[0305]
[0306] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯胺(0 · 066g，0 · 373mmol) 制备，得到N-(3-(l，2,3-噻二唑-4-基)苯基)-5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)吡咯并[1，2-幻 [1，2,4]三嗪-4-胺，了?4(0.0244 8,0.046111111〇1，16%，2步收率），其为无色油状物。^^^31) m/e 407.2[(M+H)+，C20H23N8S的计算值407.2];¾ 匪R(400MHz，Me0D)S 9.32(s，lH)，8.01 (t,J=1.6Hz,lH) ,7.97-7.91 (m,lH) ,7.63( t,J = 7.8Hz,lH) ,7.55( s,lH) ,7.52(d, J = 2.8Hz,lH) ,7.35(dd,J = 7.8,1.0Hz,lH),6.69(d,J = 2.8Hz,lH),4.50(s,2H) ,3.66(d J = 11.3Hz,2H),3.49-3.36(m,lH),3.15-2.99(m,2H),2.23(d,J=12.8Hz,2H),1.87-1.71(m, 2H); HPLC保留时间（方法G): tR = 2 · 66min ·
[0307] 实施例15
[0308] 5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)4-(3-(5-乙基-纽-1，2,4-三唑-3-基)苯基)吡咯并 [2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0309]
[0310] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基）苯胺（0.070g， 0 · 373mmol)制备，得到5-( (4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基） 苯基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺#4(0.02788,0.051臟 〇1，18%，2步收率），其为无 色油状物儿01^化51)111/6 418.3[(]\«〇 +，〇221128%的计算值418.3];1!1匪1?(40冊抱，]\^00)5 7.87(dt，J = 7.8，1.3Hz，lH)，7.81(t，J=1.6Hz，lH)，7.60(t，J = 7.9Hz，lH)，7.53(s，lH)， 7.51(d ,J = 2.8Hz,lH),7.34(dd ,J = 7.9,l.lHz,lH) ,6.69(d ,J = 2.8Hz , 1H) ,4.52(s,2H), 3.66(d J= 10.8Hz, 2H), 3.43( t J= 11.6Hz, 1H) ,3.19-3.00(m,2H) ,2.93(q,J = 7.8Hz, 2H) ,2.24(d，J=12.8Hz，2H)，1.86-1.71(m，2H)，1.39(t，J = 7.7Hz，3H);HPLC保留时间（方 法G) :tR = 2.43min.
[0311] 实施例16
[0312] 5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(3-苯基-1，2,4-¾惡二唑-5-基)苯基）啦咯并 [2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0313]
[0314] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(3-苯基_1，2，4_噁二唑-5-基）苯胺（0.088g， 0.373mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(3-苯基-1，2,4-噁二唑-5-基） 苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，了?4(0.0482 8,0.082臟〇1，29%，2步收率），其为无 色油状物。LCMS(ESI)m/e 467 · 2[ (M+H) + ,C26H27N8O的计算值467 · 2]; 1H NMR(400MHz，MeOD)S 8.15-8.09(m,2H) ,8.08-8.03(m,2H) ,7.76-7.65(m,lH) ,7.58-7.48(m,6H) ,6.70(d J = 2.8Hz,lH) ,4.59(s,2H),3.70(d,J = 10.1Hz,2H) ,3.51-3.36(m,lH),3.13(d,J = 13.8Hz, 2!〇,2.25((1，了 = 12.6抱，2!〇，1.88-1.71(111，2!〇;册1^：保留时间（方法6)11? = 7.2〇11^11·
[0315] 实施例17
[0316] ^(^-氨基哌啶-丨-基丨甲基卜^:^"-甲基-^^-噻二唑^-基丨苯基川比咯并 [2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0317]
[0318] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(3-(5-甲基-1，3,4-噻二挫-2-基)苯胺(0.055g， 0.288mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基） 苯基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，了?4(0.027 8,0.049111111〇1，17%，2步收率），其为无 色油状物。LCMS(ESI)m/e 421.3[(M+H) +,C2IH25N8S的计算值421.2]; 1H NMR(400MHz,MeODW 7.83(s,lH) ,7.75-7.69(m,lH) ,7.60(t ,J = 7.8Hz,lH) ,7.54(s,lH) ,7.50(d,J = 2.8Hz, 1H) ,7.41(d ,J = 8.1Hz,lH) ,6.68(d ,J = 2.8Hz , 1H) ,4.52(s, 2H), 3.66(d J= 11.8Hz , 2H), 3.43(t J=11.3Hz,lH),3.18-3.02(m,2H),2.81(s,3H),2.24(d ,J = 13.3Hz,2H),1.79(d J =11 · 3Hz, 2H); HPLC保留时间（方法C): tR = 3 · 85min ·
[0319] 实施例18
[0320] N-(3-(5-甲基-H4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基）哌啶-I-基）甲基） 吡咯并[2,1 -f ] [ 1,2,4 ]三嗪-4-胺
[0321]
[0322] 如在实施例1中使用3-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.0558,0.288臟〇1)和 甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.062g，0.288mmol)制备，得到N-(3-(5-甲基-1，3,4-噻 二唑-2-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基）甲基)吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺， TFA(0.006g，0.011mmol，4%，2步收率），其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e 435·3[(Μ+Η) + , C22H27N8S的计算值435 · 2]; 1HnmrHOOMHz ,Me0D)S7 · 98(s, 1Η), 7 · 72-7 · 67(m, 1Η),7 · 66-7 · 56 (m,3H),7.53(d ,J = 2.8Hz,lH) ,6.68(d ,J = 2.8Hz,lH) ,4.34(s , 2H), 3.58(d J = 12.3Hz , 2H),3.35-3.31(m,lH),2.90-2.83(m,2H),2.81(s,3H),2.69(s,3H),2.29(d,J=12.8Hz, 2!〇,1.88-1.66(111，2!〇 ;册1^：保留时间（方法〇:七1? = 4.1811^11·
[0323] 实施例19
[0324] ^((:^氨基氮杂环丁烷-丨-基丨甲基卜^:^"-甲基-^^-噻二唑^-基丨苯基） 吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0325]1234567 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺（0.055g， 2 0.288臟〇1)和氮杂环丁烧-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.05(^，0.2881]11]1〇1)制备，得到5-((3-氨 3 基氮杂环丁烷-1-基）甲基)-N_(3-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基）吡咯并[l，2-f][l， 4 2,4]三嗪-4-胺，了?4(0.0128,0.023111111〇1，8%，2步收率），其为无色油状物。^1^化31)111/6 5 393.3[(]«+!〇 +，(：191121咏3的计算值393.2];1!1匪1?(4001抱，]\^00)38.04(8，1!〇,7.70((1^ = 6 7.3，1.6Hz，lH)，7.66(s，lH)，7.63-7.54(m，2H)，7.52(d，J = 2.8Hz，lH)，6.71(d，J = 2.8Hz， 7 1H)，4.49(s，2H) ,4.34-4.19(m，3H)，3.96((1, J = 3.3Hz，2H) ,2.81 (s，3H);HPLC保留时间（方 法C): tR = 4 · 90min ·
[0327] 实施例20
[0328] 5-((六氢吡咯并[3,4-(：]吡咯-2(1!〇-基）甲基)4-(3-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0329]
[0330] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺（0.0558， 0.288mmol)和六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.06Ig，0.288mmol)制备，得到 5-((六氢吡咯并[3,4-(：]吡咯-2(1!〇-基）甲基)4-(3-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基） 吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，TFA(0.0092g，0.016mmol，6%，2 步收率），其为无色油状 物。LCMS(ESI )m/e 433 · 2[ (M+H)+ ,C22H25N8S的计算值433 · 2]; 1H NMR(400MHz，Me0D)S7 · 90 (s，lH)，7.69(dt，J=7.6,1·4Ηζ，1H)，7.61(s，lH),7.60-7.55(m，lH),7.55-7.50(m，2H)， 6.68(d,J=2.8Hz,lH),4.50(s,2H),3.74-3.61(m,2H),3.51-3.41(m,2H),3.35-3.30(m, 4H)，3.08(d，J = 5.5Hz，2H)，2.81(s，3H);HPLC 保留时间（方法 C):tR = 4.52min.
[0331] 实施例21
[0332] ^(('氨基哌啶-丨-基彡甲基卜^:^"-丙基-^^-噻二唑^-基彡苯基川比咯并 [2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0333]123 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺（0.063g， 0.288mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.058g，0.288mmol)制备，得到5-( (4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(5-丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺， TFA(0.007g，0.012mmol，4%，2步收率），其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e 449·3[(Μ+Η) + , C23H29N8S的计算值449 · 2]。1HnmrHOOMHz ,MeOD) δ7 · 98(s , 1Η), 7 · 74-7 · 68(m, 1Η), 7 · 63 (s， 1Η) ,7.61-7.56(m,2H) ,7.52(d ,J = 2.8Hz,lH) ,6.67(d ,J = 2.8Hz , 1H), 4.35(s, 2H), 3.56 (d ,J=12.1Hz,2H),3.44-3.33(m,lH),3.14(t ,J = 7.4Hz,2H),2.96-2.83(m,2H),2.21(d J = 13.1Hz，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.79(d，J=12.8Hz，2H)，1.05(^ = 7.3他，3!〇;册1^：保 留时间（方法C) :tR = 6.14min. 2 实施例22 3 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-N-(3-(5-环己基-12,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯 并[2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0337]
[0338] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-环己基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺(0.070g， 0.288mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.058g，0.288mmol)制备，得到5-( (4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(5-环己基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4_ 胺，了?4(0.079 8,0.133臟〇1，46%，2步收率），其为淡棕色油状物。^1^化31)111/6 473.3[(1+ H) +，C26H33N80的计算值473.2] !1H NMR(400MHz,MeOD)δ7· 95-7 ·88(ιή，1H)，7.87((1, J = 1.8Hz,lH) ,7.60(t ,J = 7.9Hz,lH) ,7.52(s, 1H), 7.50(d ,J = 2.8Hz , 1H), 7.40(dd ,J = 8.1, Ι.0Hz,ΙΗ) ,6.69 (d, J = 2.8Hz,lH) ,4.56( s,2H) ,3.67 (d, J=IO. lHz,2H) ,3.43( t, J = 10.6Hz,lH),3.20-3.00(m,3H),2.32-2.19(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.90-1.60(m,7H), I · 54-1 · 24(m, 3H) ;HPLC保留时间（方法C): tR = 9.07min ·
[0339] 实施例23
[0340] 5-( (4-氨基哌啶-I-基）甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基）吡咯 并[2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0341]
[0342] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺(0.0628， 0.288mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.058g，0.288mmol)制备，得到5-( (4-氨基哌啶-1-基）甲基)-^(3-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，TFA(0 · 030g，0 · 053mmol，19 %，2步收率），其为无色油状物。LCMS(ESI )m/e 447 · 3[ (M+H )+，023出7咏3的计算值447.2];1!1匪1?(40010^，]\^00)37.81((1，了=1.5抱，1!〇,7.69((1^ = 7·9，1·2Ηζ，1Η)，7.58(t，J = 7.9Hz，lH)，7.54(s，lH)，7.50(d，J = 2.8Hz，lH)，7.41(d，J = 8. ΙΗζ,ΙΗ) ,6.68(d ,J = 2.8Hz,lH) ,4.51 (s , 2H), 3.72-3.58(m, 2H), 3.43( t, J= 11.8Hz , 1H) ,3.16-2.99(m,2H),2.50(tt,J = 8.3,4.8Hz,lH),2.24(d,J=13.6Hz,2H) ,1.79(d J = 10 ·3Ηζ,2Η),1.35-1.28(111，2H),1.17-1.10(111，2H);HPLC 保留时间（方法 C):tR = 5.49min.
[0343] 实施例24
[0344] N-(3-(5-环丙基-u，4-噻二唑-2-基）苯基)-5-( (4-(甲基氨基）哌啶-I-基）甲 基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0345]
[0346] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺(0.062g， 0.288臟〇1)和甲基（哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯（0.0628,0.288111111〇1)制备，得到^(3-(5-环丙基_1，3，4_噻二唑-2-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）哌啶-1-基）甲基）吡咯并[l，2-f] [1，2,4]三嗪-4-胺，了?4(0.0247 8,0.043111111〇1，15%，2步收率），其为无色油状物。^^^31) 111/6 461.3[(]\1+!〇+，〇241129咏3的计算值461.2];1!1匪1?(40冊!^，]\^00)37.80(^ = 1.8!^， lH)，7.73-7.69(m，lH)，7.59(t，J = 7.9Hz，lH)，7.54(s，lH)，7.51(d，J = 2.8Hz，lH)，7.44-7.36(m,lH) ,6.69(d ,J = 2.8Hz , 1H), 4.53(s, 2H), 3.69(d J= 12.6Hz , 2H), 3.41-3.31 (m, lH),3.13-3.01(m,2H),2.67(s,3H),2.50(tt ,J = 8.3,4.8Hz,lH),2.33(d ,J=13.1Hz,2H), 1.86-1.70(m,2H), 1.35-1.28(m,2H) ,1 · 16-1 · 10(m,2H) ;HPLC保留时间（方法C) :tR = 5.71min.
[0347] 实施例25
[0348] 5-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基）甲基）-1( 3-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯 基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0349]
[0350] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺(0.062 8， 0.288臟〇1)和氮杂环丁烧-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.05(^，0.2881]11]1〇1)制备，得到5-((3-氨 基氮杂环丁烷-1-基）甲基)-N_(3-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基）吡咯并[l，2-f] [1，2,4]三嗪-4-胺，TFA(0.009g，0.017mmol，6%，2 步收率），其为无色油状物。LCMS(ESI)m/ e 419 · 2[ (M+H)+，C2IH23N8S的计算值419 · 2]; 1H NMR(400MHz，Me0D)S8 · 01 (s，1H)，7 · 70-7 · 66 (m,lH) ,7.65(s,lH) ,7.62-7.54(m,2H) ,7.52(d,J = 2.8Hz,lH) ,6.71(d,J = 2.5Hz,lH), 4.49(s,2H),4.34-4.22(m,3H),4.01-3.92(m,2H),2.51(tt,J=8.3,4.9Hz,lH),1.36-1.28 (m, 2H),1.18-1.09(111，2H);HPLC 保留时间（方法 C):tR = 6.90min.
[0351] 实施例26
[0352] N-(3-(5-环丙基-H4-噻二唑-2-基）苯基）-5-((六氢吡咯并[3,4_c]吡咯-2 (IH)-基）甲基)啦咯并[2,卜幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0353]12345 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺(0.0628， 2 0.288mmol)和六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.06Ig，0.288mmol)制备，得到 3 N-(3-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((六氢吡咯并[3,4-(：]吡咯-2(1!〇-基）甲 4 基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，了卩厶(0.0278,0.046111111〇1，16%，2步收率），其为灰白 5 色固体。LCMS(ESI)m/e 459.2[(M+H) +，C24H27N8S的计算值459.2] !1H 匪R(400MHz，Me0D)S 7.80(t,J=1.8Hz,lH) ,7.73-7.65(m,lH) ,7.60-7.56(m,lH) ,7.55(s,lH) ,7.50(d,J = 2.8Hz,lH),7.42-7.37(m,lH),6.69(d,J=2.8Hz,lH),4.61(s,2H),3.82-3.69(m,2H), 3.52-3.40(m,2H),3.38-3.31(m,4H),3.25-3.15(m,2H),2.50(tt,J=8.3,4.9Hz,lH), 1.35-1.27(m,2H),l .17-1.09(111，2H);HPLC保留时间（方法C):tR = 6.31min.
[0355] 实施例27
[0356] N-(3-(5-异丙基-u，4-噻二唑-2-基）苯基)-5-( (4-(甲基氨基）哌啶-I-基）甲 基)吡咯并「2.〗4¥〗.2.41二卩奉-4-胺
[0357]
[0358] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，3，4_噻二唑-2-基）苯胺(0.063g， 0.288臟〇1)和甲基（哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯（0.0628,0.288111111〇1)制备，得到^(3-(5-异丙基-1，3，4_噻二唑-2-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）哌啶-1-基）甲基）吡咯并[l，2-f] [1，2,4]三嗪-4-胺，TFA(0.0051g，8.67ymol，3%，2 步收率），其为无色油状物。LCMS(ESI)m/ e 463 · 3[ (M+H)+，C24H3IN8S的计算值463 · 2]; 1H NMR(400MHz，Me0D)S7 · 97(s，1H)，7 · 77-7 · 68 (m,lH),7.63(s,lH),7.60(br.s.,lH),7.59(br.s.,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H),6.68(dJ = 2.8Hz,lH),4.36(s,2H),3.60(dJ = 12.3Hz,2H),),3.51(dt,J=13.8,6.9Hz,lH),3.35-3.31(m,lH) ,2.87(br.s. , 2H), 2.69(s , 3H), 2.30(t ,J = 6 . OHz , 2H), 1.77(d, J= 13. IHz , 2!〇,1.47((1，了 = 6.8抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11? = 8.191^11·
[0359] 实施例28
[0360] 5-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基）甲基）4-( 3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯 基)吡咯并[2，14][1，2,4]三嗪-4-胺
[0361] 123 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，3，4_噻二唑-2-基）苯胺(0 · 063g， 0.288臟〇1)和氮杂环丁烧-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.05(^，0.2881]11]1〇1)制备，得到5-((3-氨 基氮杂环丁烷-1-基）甲基)-N_(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基）吡咯并[1，2-幻 [1，2,4]三嗪-4-胺，TFA(0.009g，0.016mmol，6%，2 步收率），其为无色油状物。LCMS(ESI)m/ e 421 · 3[ (M+H)+，C2IH25N8S的计算值421 · 2]; 1H NMR(400MHz，Me0D)S8 · 15(s，1H)，7 · 74-7 · 67 (m,3H) ,7.60-7.54(m,lH) ,7.53(d,J = 2.8Hz,lH) ,6.70(d,J = 2.8Hz,lH) ,4.38(s,2H), 4.26(q ,J = 7.1Hz,lH) ,4.21-4.11 (m, 2H), 3.81 (d ,J = 7.8Hz , 2H), 3.51 (quin ,J = 6.9Hz , 1!〇，1.47((1，了 = 6.8抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11? = 7.361^11·· 2 实施例29 3 5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(ih)-基）甲基)-N-(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑- 2-基)苯基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺 [0365
[0366] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，3，4_噻二唑-2-基)苯胺(0.063g， 0.288mmol)和六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.06Ig，0.288mmol)制备，得到 5-((六氢吡咯并[3,4-(：]吡咯-2(1!〇-基）甲基)4-(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯 基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺#4(0.01118,0.019111111〇1，7%，2步收率），其为无色 油状物。LCMS(ESI )m/e 461 · 3[ (M+H) +，C24H29N8S的计算值461 · 2] !1H 匪R(400MHz，MeOD)S 7.88(s，lH) ,7.76-7.69(m，lH) ,7.62-7.55(m，2H) ,7.51 (d，J = 2 ·8Ηζ，1Η)，7.48((1, J = 8.IHz，1H)，6.69(d，J=2·8Ηζ，1Η),4.56(s，2H),3.77-3.66(m，2H),3.56-3.41(m，3H)， 3.37-3.31(111，4!〇,3.16((1，了 = 7.1!^，2!1)，1.47((1，了 = 7.1抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇: tR = 6.84min.
[0367] 实施例30
[0368] N-(3-(5-异丙基，4-噻二唑-2-基)苯基)-5-( (3-(甲基氨基)吡咯烷-I-基）甲 基）P比收9 4Ί 二睦-4-胺
[0369]
[0370] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，3，4_噻二唑-2-基）苯胺(0 · 063g， 0.288mmo 1)和甲基（吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯（0.058g，0.288mmol)制备，得到N-( 3-(5-异丙基-1，3，4_噻二唑-2-基)苯基)-5-((3-(甲基氨基）吡咯烷-1-基）甲基)吡咯并[1， 2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，TFA(0.0137g，0.024mmol，8%，2 步收率），其为无色油状物。LCMS (ESI)m/e 449.3[(M+H)+，C23H29N8S的计算值449.2] !1H NMR(400MHz,MeOD)S 8.07-7.96(m， 1H) ,7.77-7.73(m，lH)，7.72(s，lH) ,7.70-7.65(m，lH) ,7.59-7.55(m，lH)，7.53((1, J = 2 ·8Ηζ，1H)，6.70(d，J = 2.5Hz，lH) ,4.47-4.30(m，2H) ,4.09-3.96(m，lH)，3.71(dd，J = 11.8,8. ΙΗζ,ΙΗ) ,3.57-3.44(m,lH) ,3.40-3.31(m,lH) ,3.24-3.15(m,lH) ,3.07(dd J = 11.7,6.9Hz,lH),2.73(s,3H),2.62-2.46(m,lH),2.23-2.07(m,lH),1.47(d,J=6.8Hz, 6H); HPLC保留时间（方法C): tR = 8 · 3 Imin ·
[0371] 实施例31
[0372] 5-((3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基）甲基)4-(3-( 5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯 基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0373]
[0374] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-I，3，4_噻二唑-2-基）苯胺(0.063g， 0.288mmol)和吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.0588,0.288臟〇1)制备，得到5-((3-(氨 基甲基）吡咯烷-1-基）甲基)-N-(3-(5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基）吡咯并[I，2-f ] [1，2,4]三嗪-4-胺，了?4(0.01788,0.031111111〇1，11%，2步收率），其为无色油状物。^^^31) m/e 449 · 3[ (M+H) +，C23H29N8S的计算值449 · 2]; 1H 匪R(400MHz，MeOD) δ7 · 77(d，J = 1 · 5Hz， lH)，7.74-7.70(m，lH)，7.58(t，J = 7.9Hz，lH)，7.49(s，lH)，7.47(d，J = 2.8Hz，lH)，7.37-7.29(m,lH),6.68(d,J=2.8Hz,lH),4.66(s,2H),3.76-3.61(m,lH),3.58-3.43(m,3H), 3.23-3.13(m,lH),3.13-2.96(m,2H),2.82-2.69(m,lH),2.41-2.30(m,lH),1.94-1.81(m, 1!〇，1.47((1，了 = 7.1抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇:七1? = 5.381^11·
[0375] 实施例32
[0376] ^((:^-氨基吡咯烷-丨-基彡甲基卜^:^-"-异丙基-^^-噻二唑^-基彡苯基川匕 咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4_胺
[0377]
[0378] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，3，4_噻二唑-2-基)苯胺(0.063g， 0 · 288mmol)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（0 · 054g，0 · 288mmol)制备，得到5-( (3-氨基吡 咯烷-1-基）甲基)-N_(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三 嗪-4-胺，了?4(0.0216 8,0.039臟〇1，13%，2步收率），其为无色油状物。1^1^^51)111/6 435.3 [(]«+!〇 +，〇221127咏3的计算值435.2];1!1匪1?(40010^，]^00)37.91(8，1!〇,7.71((1^ = 6.6， 2.0Hz,lH),7.63(s,lH),7.61-7.55(m,2H),7.53(d ,J = 2.8Hz,lH),6.71(d ,J = 2.8Hz,lH), 4.53(s,2H),4.14-4.02(m,lH),3.79-3.78(m,lH),3.79(dd,J=12.2,8.2Hz,lH),3.57-3.32(m,2H),3.22-3.12(m,lH),2.61-2.47(m,lH),2.21-2.07(m,lH),1.47(d,J=7.1Hz, 6H); HPLC保留时间（方法C): tR = 7 · 33min ·
[0379] 实施例33
[0380] 3-( (5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)吡咯并[2,卜f] [I，2,4]三嗪-4-基)氨基)-N_异 丁基苯甲酰胺
[0381]
[0382] 如在实施例1，部分B和C中使用3-氨基-N-异丁基苯甲酰胺（41.5mg，0.216mmol) (0.0638,0.2881111]1〇1)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(43.211^，0.2161]11]1〇1)制备，得到3-(5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)R比咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-基氨基)-N-异丁基苯甲酰胺，2 TFA(101mg，0.152mmol，71%，2步收率），其为无色半固体。LCMS(ESI)m/e 422·4[(Μ+Η) +， C23H32N7O的计算值422.2] !1H 匪R(400MHz,MeODWppm 7.68-7.72(m，lH)，7.64-7.68(m， lH),7.59(s,lH),7.54-7.57(m,2H),7.51(d,J = 2.77Hz,lH),6.66(d,J = 2.77Hz,lH) ,4.35 (s,2H),3.56(d,J=12.59Hz,2H),3.38(t,J=11.71Hz,lH) ,3.21(d,J = 7.05Hz,2H),2.90 (t J= 12.21Hz, 2H), 2.20(d J= 13.09Hz, 2H), 1.87-1.99(m J= 13.58,6.74,6.74,6.74, 6.74Hz,lH) ,1.76(9，了=12.51抱，2!1)，0.96((1，了 = 6.55!^，6!〇;册1^：保留时间（方法厶）：七1? =4 · OOmin; HPLC保留时间（方法B): tR = 4 · 70min ·
[0383] 实施例34
[0384] N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，l_f][l，2， 4]三嗪-4-胺
[0385]
[0386] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（0.169g， 0.831臟〇1)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.1558,0.831111111〇1)制备，得到^(3-(2-异丙基-2!1-四 唑-5-基）苯基）-5-(哌嗪-1-基甲基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，2 TFA(0.055g， 0 · 084mmol，10%，2步收率），其为棕色油状物。LCMS(ESI )m/e 419 · 3[ (M+H) +，C21H27Niq的计 算值419.2]; 1!1匪1?(40010^，]^00)38.32-8.24(111，1!〇,7.99((1^ = 7.8，1.3泡，1!〇,7.89 (ddd J = 8.1,2.2,1.0Hz,lH),7.86(s,lH),7.67-7.58(m,2H),6.75(d,J = 2.8Hz,lH) ,5.16 (spt J = 6.7Hz,lH),4.07(s,2H),3.34-3.25(m,4H),3.07-2.95(m,4H),1.68(d ,J = 6.5Hz, 6H); HPLC保留时间（方法C): tR = 8 · 22min ·
[0387] 实施例35
[0388] N-(3-(5-异丙基-H4-噻二唑-2-基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，l-f] [1，2,4]三嗪-4-胺
[0389]
[0390] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺（0.182g， 0.828!11111〇1)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.1548,0.828111111〇1)制备，得到^(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基）-5-(哌嗪-1-基甲基）吡咯并[I，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，2 TFA (0.0384g，0.057mmol ,9%，2步收率），其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e 435·2[(Μ+Η) + , C22H27N8S的计算值435.2];¾ 匪R(400MHz,氯仿-d)S8.13(ddd，J = 8.0,2.1，1.0Hz，lH)， 8.04(t ,J=1.8Hz,lH) ,7.87(s,lH) ,7.51-7.35(m,3H) ,6.53(d ,J = 2.8Hz,lH) ,3.85(s, 2H)，3.50-3.30(m，5H)，2.90(br.s.，纽），1.41((1，了 = 6.8抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇:七1? =9.16min.
[0391] 实施例36
[0392] 3-( (5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基）吡咯并[2,1-f] [I，2,4]三嗪-4-基）氨基)-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚
[0393]
[0394] 如在实施例丨，部分8和(：中使用3-氨基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯酚 (0.177 8,0.805!11111〇1)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.1618,0.805111111〇1)制备，得到3-(5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-基氨基)-5-(2-异丙基-2H-四 唑-5-基)苯酚，2 了?六(0.1678,0.242臟〇1，34%，2步收率），其为灰白色固体。1^1^^51)111/6 449·3[ (M+H) +，C22H29NioO的计算值449·2]; 1H NMR(400MHz，MeOD)δ7·54(s，lH)，7.50(d,J = 2·8Ηζ，1Η) ,7.44-7.38(m，2H)，6.85(t，J=I ·9Ηζ，1Η)，6.67(d，J = 2.8Hz，lH)，5.15(spt J = 6.7Hz,lH),4.47(s,2H),3.64(d,J=10.6Hz,2H),3.42(t,J=11.3Hz,lH) ,3.06(br.s., 2H) ,2.24(d，J=13.3Hz，2H) ,1.89-1.71(m，2H), 1.67((1, J = 6.8Hz,6H);HPLC保留时间（方 法D): tR = 5 · 33min.
[0395] 实施例37
[0396] 3-( (5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基）吡咯并[2,1-f] [I，2,4]三嗪-4-基）氨基)-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二晔-3-基)苯酚
[0397]12345678 如在实施例1，部分B和C中使用3-氨基-5-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯酚 2 (0.1778,0.805!11111〇1)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.1618,0.805111111〇1)制备，得到3-(5- 3 ((4-氨基哌啶-1-基）甲基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-基氨基)-5-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯酚，2 TFA(0.1507g，0.221mmol，30%，2步收率），其为灰白色固体。LCMS 4 (ESI )m/e 449 · 2[ (M+H) +，C23H29N8O2的计算值449 · 2]; 1H NMR(400MHz ,MeOD)δ7 · 93(s，1H)， 5 7.52(s,lH) ,7.48(d,J = 2.8Hz,lH) ,7.39-7.28(m,2H) ,6.86(s,lH) ,6.68(d,J = 2.8Hz, 6 lH),4.54(s,2H),3.66(br.s. ,2H),3.45(br.s. , 1H), 3.13(br. s. , 2H), 2.26(d J = 12.6Hz, 7 2H),1.81(br.s.，2H)，l·42(d，J = 7·lHz，6H);HPLC保留时间（方法D):tR = 6·92min· 8
[0399] 实施例38
[0400] 2-( (5-( (4-氨基哌啶-1-基）甲基）吡咯并[2,1-f] [1，2,4]三嗪-4-基）氨基)-4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚
[0401]
[0402] 如在实施例丨，部分8和(：中使用2-氨基-4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚（lOOmg， 0.4561111]1〇1)和4-(1^-13〇(3氨基)-哌啶(9111^，0.4561]11]1〇1)制备，得到2-(5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-基氨基）-4-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯酚，2 »：1(8511^，0.161111111〇1，35%，2步收率），其为黄色固体丄〇15^51)111/6 449.3[(]\1+!1) +， C22H29NioO的计算值449.2] !1HNMRHO(MHz^eOD)S 7.96(br.s.，1H)，7.90(dd，J = 8.4， 1.9Hz,lH),7.62(br.s. ,2H),7.18(d,J = 8.3Hz,lH),6.81(d,J = 2.3Hz,lH),5.14(dquin J =13.5,6.8Hz,lH),4.57(s,2H),3.63(br.s.,2H),3.46(br.s.,1H),3.24-3.04(m,2H), 2.23(d,J=13.6Hz，2H) ,1.93(br.s. ,2!1)，1.66((1，了 = 6.8抱，6!〇;册1^：保留时间（方法0): tR = 6.92min.
[0403] 实施例39
[0404] N-(3-(5-异丙基-12,4-噁二唑-3-基）苯基)-5-( (4-(甲基氨基）哌啶-I-基）甲 基）吡咯并二底-4-胳
[0405]1234 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.123g， 0.604mmol)和甲基（哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.129g，0.604mmol)制备，得到N-(3_(5-异丙基-1，2，4_噁二唑-3-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）哌啶-1-基）甲基）吡咯并[l，2-f] [1，2,4]三嗪-4-胺，2 TFA(0.0384g，0.056mmol，9%，2 步收率），其为无色油状物。LCMS 化51)111/6 447.2[(]\1+!〇+，〇24出1他0的计算值447.3];1!1匪1?(4001抱，]^00)3 7.95-7.90(111， 1H)，7.88(t，J= 1.6Hz，lH)，7.61(t，J = 7.8Hz，1H)，7.53(s，lH)，7.52(d，J = 2.8Hz，lH)， 7·44-7 · 37(m，1H)，6 ·69(d，J = 3·OHz，1H)，4· 53(s，2H)，3.69(d J= 11.6Hz，2H) ,3.38-3.31 (m,2H),3.15-2.98(m,2H),2.65(s,3H),2.32(d,J=13.1Hz,2H),1.74(br.s.,2H),1.43(d, J = 7 · IHz, 6H); HPLC保留时间（方法C): tR = 6 · 02min · 2 实施例40 3 N-(3-(5-异丙基-u，4-噁二唑-2-基）苯基)-5-( (4-(甲基氨基）哌啶-I-基）甲 4 基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0409]
[0410] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，3,4-噁二唑-2-基）苯胺(0.123g， 0.604mmol)和甲基（哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.129g，0.604mmol)制备，得到N-(3_(5-异丙基-1，3，4_噁二唑-2-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）哌啶-1-基）甲基）吡咯并[l，2-f] [1，2,4]三嗪-4-胺，2 TFA(0.043g，0.063mmol，10%，2步收率），其为淡黄色固体。LCMS 化51)111/6 447.2[(]\1+!〇+，〇24出1他0的计算值447.3];1!1匪1?(4001抱，]^00)3 7.9〇-7.81(111， 2H) ,7.64( t,J = 7.9Hz,lH), 7.55(s,lH) ,7.51 (d J = 2.8Hz, 1H) ,7.47(d,J = 8.1Hz, 1H), 6.69(d,J = 2.8Hz,lH),4.54(s,2H) ,3.70(d,J=12.3Hz,2H),3.42-3.31(m,2H),3.09(d J = 13.3Hz,2H) ,2.67(s,3H) ,2.33(d,J=12.8Hz,2H) ,1.79(br.s. ,2H) ,1.44(d,J = 7.1Hz, 6H); HPLC保留时间（方法C): tR = 5 · 2Imin ·
[0411] 实施例41
[0412] N-(3-(5-(叔丁基)-1,2,4-嚼二挫-3-基)苯基)-5-( (4-(甲基氨基)哌啶-卜基）甲 基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0413]
[0414] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-叔丁基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.131g， 0.604mmol)和甲基（哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.129g，0.604mmol)制备，得到N-(3_(5-叔丁基-1，2，4_噁二唑-3-基）苯基)-5-((4-(甲基氨基）哌啶-1-基）甲基）吡咯并[l，2-f] [1，2,4]三嗪-4-胺，2 TFA(0.0147g，0.021mmol，4%，2步收率），其为淡黄色固体。LCMS (ESI )m/e 461 · 2[ (M+H) + ,C25H33N8O的计算值461 · 3]; 1H NMR(400MHz，Me0D)S7 · 97-7 · 86(m， 2H)，7.64-7.58(m，lH)，7.57(s，lH)，7.52(d，J = 2.8Hz，lH)，7·50-7.44(m，lH)，6.68(d，J = 2.8Hz,lH) ,4.47(s,2H),3.65(d,J = 12.3Hz,2H) ,3.38-3.31(m,lH),2.99(t,J = 11.8Hz, 2H)，2.65(s，3H)，2.30(d，J=13.6Hz，2H)，1.73(d，J=10.6Hz，2H)，1.48(s，9H);HPLC保留 时间（方法C) :tR = 7.34min.
[0415] 实施例42
[0416] N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-( (4-(甲基氨基)哌啶-I-基）甲基)吡咯 并[2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0417]如在实施例1，部分B和C中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（0.123g， 0.604mmol)和甲基（哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.129g，0.604mmol)制备，得到N-(3_(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基）甲基)吡咯并[l，2-f][l，2,4] 三嗪-4-胺，2 了?4(0.0764,0.111111111〇1，23%，2步收率），其为淡的油状物。^1^化31)111/^ 447 · 3[ (M+H) +，C23H31N1。的计算值447 · 3]; 1H 匪R(400MHz ,MeOD)δ 8 · 01-7 · 92(m, 2H)，7 · 61 (t，J = 8. IHz，1H)，7 · 57(s，1H)，7 · 52(d，J = 2 ·8Ηζ，1H)，7.43(dd，J = 7.9,0.9Hz，lH) ,6.69 (d，J = 2.8Hz，lH)，5.17(spt，J = 6.7Hz，lH)，4.48(s，2H)，3.66(d，J=12.1Hz，2H)，3.40-3.33(m，lH)，3.07-2.94(m，2H)，2.66(s，3H)，2.32(d，J=13.IHz，2H),1.84-1.73(m，2H)， 1.71-1.63(111，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11? = 5.361^11·
[0419] 实施例43
[0420] 5-( (4-氨基哌啶-I-基）甲基)-N-(2-氯-5-(5-异丙基-I，2,4-噁二唑-3-基)苯基） 吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0421]
[0422] 如在实施例1，部分B和C中使用2-氯-5-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺 (0.137 8,0.575111111〇1)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.1158,0.575111111〇1)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(2-氯-5-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并[1，2-幻 [1，2，4]三嗪-4-胺，2 TFA(0 · 008g，10 · 72ymol，2%，2步收率），其为无色油状物。LCMS(ESI) 111/6 467.2[(]\1+!1) +，〇231128(：1咏0的计算值467.2];1!1匪1?(40冊!^，]\^00)5 7.90-7.84(111， 2H) ,7.70(d,J = 9.1Hz,lH) ,7.52-7.49(m,lH) ,7.48(s,lH),6.69(d,J = 2.8Hz,lH) ,4.65 (s,2H),3.85-3.66(m,2H),3.46-3.43(m,2H),3.20(d J=Il. 1Ηz,2Η), 2.23(d J = 11.6Hz, 2H) ,1.88-1.66(m，2H), 1.42((1, J = 7. IHz ,6H);HPLC保留时间（方法C):tR = 5.68min.
[0423] 实施例44
[0424] n-(3-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基）苯基）-5-( (4-(甲基氨基）哌啶-1-基）甲基Mh咯#「2.1-flh .2.41 二瞎-4-胺
[0425]123456 如在实施例1，部分B和C中使用3-氟-5-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺 2 (0· 134g，0.604mmol)和甲基（哌啶-4-基）氨基甲酸叔丁酯（0· 129g，0.604mmol)制备，得到 3 N-(3-氟-5-(5-异丙基-1，2,4_噁二唑-3-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基）甲基)吡 4 咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，2 TFA(0.006g，7.92ym〇l，2%，2步收率），其为无色油状 5 物。LCMS(ESI )m/e 465 · 2[ (M+H) + ,C24H3QFN8O的计算值465 · 3]; 1H NMR(400MHz ,MeOD)δ7 · 72 6 (s,lH) ,7.62(s,lH) ,7.60-7.55(m,lH) ,7.51(d,J = 2.8Hz,lH) ,7.42(d,J = 9.8Hz,lH), 6.68(d，J = 2.8Hz，lH)，4.46(s，2H)，3.65(d，J= 13·3Ηζ，2Η)，3·37-3.30(m，2H) ,3.01-2.89 (m,2H),2.66(s,3H),2.30(d,J=12.8Hz,2H),1.75(d,J=11.3Hz,2H) ,1.43(d,J = 6.8Hz, 6H); HPLC保留时间（方法C): tR = 7 · 40min ·
[0427] 实施例45
[0428] 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-N-( 3-氯-5-(5-异丙基―丨，2，4-噁二唑-3-基)苯基） 吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0429] IN
[0430] 如在实施例1，部分B和C中使用3-氯-5-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺 (0.137 8,0.575111111〇1)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.1158,0.575111111〇1)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-氯-5-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并[1，2-幻 [1，2,4]三嗪-4-胺，2 了?4(0.0414,0.058111111〇1，10%，2步收率），其为无色油状物丄〇13 (ESI)m/e 467 · 2[ (M+H)+，C23H28ClN8O的计算值467 · 3]; 1H MMR(400MHz，Me0D)S7 · 86(dd J = 2·0，1·5Ηζ，1Η)，7.75(t，J=1.6Hz，lH)，7.52(s，lH)，7.48(d，J = 3.0Hz，lH)，7.44(s，lH)， 6.69(d,J=2.8Hz,lH),4.61(s,2H),3.70(br.s.,2H),3.52-3.38(m,1H),3.36-3.31(m, 1H),3.23-3.07(m,2H),2.25(d,J=12.8Hz,2H),1.78(br.s.,2H),1.48-1.39(m,6H)；HPLC 保留时间(方法C) :tR = 8.25min.
[0431] 实施例46
[0432] 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-N-( 3-氟-5-(5-异丙基―丨，2，4-噁二唑-3-基)苯基） 吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0433] 12345678 卯仕头施例1，部甘B和(J甲便用异丙基-1，2,4_噁二唑-3-基）苯胺 2 (0.134g，0.604mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.121g，0.604mmol)制备，得到 5_( (4- 3 氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-氟-5-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并[1，2-幻 4
[1，2,4]三嗪-4-胺，2 了?4(0.06148,0.088_〇1，15%，2步收率），其为淡黄色油状物。^1^ 5 化51)111/6 451.3[(]\1+!〇 +，〇231128卩咏0的计算值451.2];1!1匪1?(4001!^，]\^00)3 7.66((1，了 = 6 1.3Hz，lH)，7.62-7.55(m，lH)，7.53(s，lH)，7.49(d，J = 2.8Hz，lH)，7.21(d，J = 9.6Hz，lH)， 7 6.69(d,J=2.8Hz,lH),4.60(s,2H),3.69(br.s.,2H),3.51-3.39(m,1H),3.36-3.30(m, 8 lH),3.13(d,J=15.1Hz,2H),2.25(d,J=13.1Hz,2H),1.80(br.s. ,2H),1.43(d,J = 7.1Hz, 6H); HPLC保留时间（方法C): tR = 7 · 03min ·
[1，2,4]三嗪-4-胺，2 了?4(0.06148,0.088_〇1，15%，2步收率），其为淡黄色油状物。^1^ 5 化51)111/6 451.3[(]\1+!〇 +，〇231128卩咏0的计算值451.2];1!1匪1?(4001!^，]\^00)3 7.66((1，了 = 6 1.3Hz，lH)，7.62-7.55(m，lH)，7.53(s，lH)，7.49(d，J = 2.8Hz，lH)，7.21(d，J = 9.6Hz，lH)， 7 6.69(d,J=2.8Hz,lH),4.60(s,2H),3.69(br.s.,2H),3.51-3.39(m,1H),3.36-3.30(m, 8 lH),3.13(d,J=15.1Hz,2H),2.25(d,J=13.1Hz,2H),1.80(br.s. ,2H),1.43(d,J = 7.1Hz, 6H); HPLC保留时间（方法C): tR = 7 · 03min ·
[0435] 实施例47
[0436] 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-N-(3-(5-环丙基-12,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯 并[2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0437]
[0438] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-环丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺(0.083 8， 0.4 Ilmmo 1)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.082g, 0.4 Ilmmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-^(3-(5-环丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，2了?4(0.0301 8,0.045臟〇1，12%，两步的收率），其为无色油状物。1^1^^51)111/6 431.2 [(M+H) +，C23H27N8O的计算值431.2] !1H NMR(400MHz，Me0D)S 7.91-7 ·85(ιή，1H) ,7.82(s， 1H), 7.59( t,J = 7.9Hz,lH) ,7.52(s, 1H), 7.50(d ,J = 2.8Hz , 1H), 7.39(dd ,J = 7.9,0.9Hz , lH),6.68(d ,J = 2.8Hz,lH),4.53(s,2H),3.66(d ,J = ll.lHz,2H),3.42(t ,J=ll.lHz,lH), 3.10(br.s. ,2H),2.32(tt,J = 8.1,5.0Hz,lH),2.23(d,J=13.1Hz,2H),1.76(br.s. ,2H), I · 34-1 · 26(m, 2H), I · 25-1 · 19(m, 2H) ;HPLC保留时间（方法C): tR = 5.48min ·
[0439] 实施例48
[0440] (3R，4R)-4-氨基-1-( (4-( (3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并 [2，I -f ] [ 1，2，4 ]三嗪-5-基）甲基)哌啶-3-醇
[0441] 12 部甘A:卞垂以训，4尺/1-3-拧垂-1-以4-〈(^-(^-并闪垂-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基） 氨基)吡咯并[2，I_f ][ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 2 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺（126mg， 0.575mmol)和苄基（（3R，4R)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯（176mg，0.575mmol)制备， 得到苄基（（3R，4R)-3-羟基-1-((4-(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基）吡咯并 [1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.221 8,0.304臟〇1，53%收 率），其为无色油状物。LCMS(ESI )m/e655 · 4[ (M+H) +，C35H43N8O3S的计算值655 · 3]; 1H 匪R (400MHz，氯仿-d)Sppm 11.72(br.s.，1H)，8.27(s，lH)，7.95(s，lH)，7.60(d，J = 7.81Hz， 1H) ,7.40-7.48(m，2H) ,7.06-7.13(m，3H) ,6.91-7.01(m，2H)，6.48((1, J = 2.52Hz，1H)， 4.18-4.31(m,lH),3.98-4.07(m,lH),3.70-3.86(m,3H),3.50(spt,J=6.92Hz,lH),3.30- 3.39(m，lH)，3.06-3.15(m，lH)，2.68(br.s.，1H),2.04-2.18(m，2H),1.68-1.81(m，2H)， 1.48(d,J = 6.80Hz,6H) ,1.38(br.s. ,9H).
[0444]
[0445] 部分 B:(3R，4R)-4-(苄基氨基）4-((4-((3-(5-异丙基-H4-噻二唑-2-基）苯 基)氨基)吡咯并[2，I-f ][ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-3-醇
[0446] 将苄基（（3R，4R)-3-羟基-^((4-(3-(5-异丙基-H 4-噻二唑-2-基)苯基氨基） 吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯（221mg，0.337mmol) 和三氟乙酸(5mL，64.9mmo 1)在1，2-二氯乙烷（I OmL)中的溶液在室温搅拌5h。将反应混合物 减压浓缩并无需纯化即可使用。^^"31)111/6 555.5[(]\1+!〇 +，(：-803的计算值555.3].
[0447]
[0448] 部分C:(3R，4R)- 4-氨基-^((4-((3-(5-异丙基-H4-噻二唑-2-基)苯基)氨基） 吡咯并[2，I -f ] [ 1，2，4 ]三嗪-5-基）甲基)哌啶-3-醇
[0449] 将(3R，4R)-4-(苄基氨基)4-((4-(3-(5-异丙基-H 4-噻二唑-2-基)苯基氨基） 吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-3-醇，2 TFA(240mg，0.307mmol)的溶液加入 至帕尔烧瓶中。加入Pd/C( 163mg，0 · 153mmol)和Et0H(3 .OmL)并将混合物在60psi氢气振摇 过夜。将混合物经硅藻土滤过并用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩并经反相HPLC纯化（15%_ 80%1^0!1/!120/0.1%了?4)。浓缩馏分并将残留物通过30乂柱成为游离碱（用洗脱2_安/ MeOH)。将溶液减压浓缩除去溶剂和过量的氨。向残留物中加入2N HCl/乙醚(3mL)并将混合 物搅拌5min。将浑浊的溶液减压浓缩得到(3R，4R)-4-氨基-1-( (4-(3-(5-异丙基-1，3,4-噻 二唑-2-基）苯基氨基）吡咯并[I，2-f] [ 1，2，4 ]三嗪-5-基）甲基）哌啶-3-醇，2HC1 (35mg， 0 · 063mmol，21 %，2步收率），其为淡黄色固体。LCMS(ESI )m/e465 · 4[ (M+H) +，C23H29N8OS的计 算值465.2]; 1!1匪1?(4001抱，]^00)37.94(1^.8.，1!〇,7.85((1，了 = 6.3抱，1!〇,7.65(1^.8·， 3H),7.50(br.s.,lH),6.84(br.s.,lH),4.63(br.s.,2H),3.94-3.78(m,lH),3.71-3.41(m, 4H),3.21-2.85(m,2H),2.39-2.14(m,lH),1.95-1.79(m,lH),1.47(d,J=6.8Hz,6H)；HPLC 保留时间（方法H): tR = 6 · 49min; HPLC保留时间（方法I): tR = 7 · 38min ·
[0450] 实施例49[0451 ] 5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基）吡咯 并[2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0452]
[0453] 部分A. (1-( (4-( (3-氰基-4-氟苯基)氨基）吡咯并[2,1-f] [1，2,4]三嗪-5-基）甲 基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0454] 如在实施例1，部分B和C中使用5-氨基-2-氟苄腈(98mg，0.719mmol)和哌啶-4-基 氨基甲酸叔丁酯（14411^，0.7191]11]1〇1)制备，得到1-((4-(3-氰基-4-氟苯基氨基)啦略并[1， 2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（146mg，0.282mmol，39 %收率）， 其为无色固体。LCMS(ESI )m/e 466.4[ (M+H) +，C24H29FN7O2的计算值466.2] ·
[0455]
[0456] 部分 B.(l-((4-((4-氟-3-(2H-四唑-5-基)苯基)氨基）吡咯并[2，l-f][l，2,4]三 嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0457] 向1-((4-(3-氰基-4-氟苯基氨基)吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基)哌啶- 4- 基氨基甲酸叔丁酯（146mg，0.314mmOl)在DMF(928μL)中的溶液中加入叠氮化钠（122mg， 1.882mmol)和氨盐酸盐（IOlmg，1.882mmol)。将溶液加热至100°C且保持12h。将溶液冷却至 室温并用水(2mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取。将合并的有机相用盐水（IxlOmL) 洗涤，干燥(MgS04)，滤过并减压浓缩。在假定获得定量收率的情况下，该物质无需进一步纯 化即可使用。获得卜（（4-(4-氟-3-(2H-四唑-5-基)苯基氨基)啦咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪_ 5- 基）甲基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（159mg，0.3Hmmol，定量粗的收率），其为黄色油状 物。（ESI)m/e 509 · 3[ (M+H) +，C24H3OFNioO2的计算值509 · 3].
[0458]
[0459] 部分(6:.0-((4-( (4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基)氨基）吡咯并[2,1-f] [1，2,4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0460] 向1-((4-(4-氟-3-(2H-四唑-5-基）苯基氨基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基） 甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.16(^，0.314111111〇1)和碳酸钾(0.0878,0.628臟〇1)在01^ (3.14mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(0.038mL，0.377mmol)。将溶液加热至90°C且保持12h。 将溶液冷却至室温并用水(5mL)稀释。将溶液用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取。将合并的有机相用 盐水（IxlOmL)洗涤，干燥(MgS04)，滤过，并减压浓缩。在假定获得定量收率的情况下，该物 质无需进一步纯化即可使用。获得1-((4-(4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡 咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.173 8,0.314111111〇1，定 量粗的收率），其为黄色油状物。（ESI)m/e 551.3[ (M+H) +，C27H36FN1Q02的计算值551.3].
[0461]
[0462] 部分0.5-((4-氨基哌啶- 1-基）甲基）4-(4-氟-3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯 基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0463] 将1-( (4-(4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基）吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4] 三嗪-5-基）甲基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（17311^，0.314111111〇1)和三氟乙酸（241941^ 31.4mmo 1)在DCM(3140yL)中的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩并将粗物质经反 相HPLC纯化（10 % -40 %Me0H/H20/0.1 %TFA)。合并预期馏分并浓缩。将残留物用甲醇稀释 并经Stratera CSX离子交换柱洗脱。用2N铵/甲醇洗脱游离碱并浓缩。将残留物用甲醇 (4mL)稀释并加入2M HCl/乙醚(3mL)。将溶液在室温搅拌30min，然后浓缩。获得5-((4-氨基 哌啶-1-基）甲基)-N-(4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三 嗪-4-胺，2 HCl(67mg，0.125mmol，40%，3步收率），其为淡黄色无定形固体。LCMS(ESI)m/e 451 ·3[(Μ+Η) +，C22H28FNio的计算值451.3] !1H 匪R(400MHz,MeODMppm 8.30(br.s.，1H)， 7.84-8.03(m,2H),7.50-7.84(m,2H),7.19(br.s.,1H),5.20(ddd,J=12.28,5.98,5.67Hz, 1H),4.90(br.s.,2H),3.77(br.s.,2H),3.35-3.61(m,3H),2.20-2.40(m,2H), 1.99-2.17 (m，2H)，l.68(d，J = 6.3〇Hz，6H); HPLC保留时间（方法E): tR = 4 · Mmi n; HPLC保留时间（方法 F): tR = 5.84min.
[0464] 实施例50
[0465] 5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)4-(2-氟-5-(2-异丙基_2!1-四唑-5-基)苯基）吡咯 并[2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0466]如在实施例49中制备，得到5-((4-氨基哌啶-丨-基）甲基)- N-(2-氟-5-(2-异丙基- 2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[I，2-f ] [ I，2，4 ]三嗪-4-胺，2 HCl (145mg，O · 27 ImmoI)，其为淡 黄色固体。^1^化51)111/6 451.3[(]\1+!〇 +，〇221128卩见()的计算值451.3];1!1匪1?(4001抱，]^00)5 8.24-7.98(m,2H) ,7.67(d ,J = 6.5Hz,2H),7.47(t ,J = 9.2Hz,lH) ,6.92(br.s. ,1H) ,5.16 (dt,J=13.3,6.6Hz,lH),4.77(br.s.,2H),3.75(br.s.,2H),3.64-3.33(m,3H),2.35-2.21 (m，2H) ,1.94(br.s. ,2H) ,1.67(d，J = 6.5Hz，6H) ;HPLC保留时间（方法E) :tR = 4.64min; HPLC保留时间（方法F): tR = 5.85min.
[0468] 实施例51
[0469] 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-N-(3-氟-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基）吡咯 并[2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0470][0471 ] 如在实施例49中制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N_(3-氟-5-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯基）吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，2!1(：1(12511^，0.175_〇1)，其为灰 白色固体。^1^化51)111/6 451.2[(]\1+!〇 +，〇221128卩见()的计算值451.3];1!1匪1?(4001抱，]^00) 3 7.72(s,lH) ,7.65-7.59(m,lH) ,7.53(s,lH) ,7.48(d,J = 2.8Hz,lH) ,7.15(d,J = 9.6Hz, 1H) ,6.70(d,J = 2.8Hz,lH),5.23-5.10(m,lH),4.63(s,2H),3.72(br.s. ,2H),3.47(d J = 2.0Hz,lH),3.17(d ,J = 7.8Hz,2H),2.27(d ,J=12.3Hz,2H),1.94-1.75(m,2H),1.67(d J = 6 · 5Hz, 6H); HPLC保留时间（方法D): tR = 8 · 19min ·
[0472] 实施例52
[0473] 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-N-( 2-氟-5-(5-异丙基-I，2，4-噁二唑-3-基)苯基） 吡咯并「2.1吖1「1.2.41=瞎-4-胺
[0474]12 部分A.(l-((4-((5-氰基-2-氟苯基)氨基）吡咯并[2，l_f][l，2,4]三嗪-5-基）甲 基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 2 如在实施例1，部分B和C中使用3-氨基-4-氟苄腈（136.9mg，0.977mmo 1)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（201.81^，1.01111111 〇1)制备，得到卜（（4-(5-氰基-2-氟苯基氨基）吡咯并
[0477][I，2-f ] [ I，2，4]三嗪-5-基）甲基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(62mg，O · 133mmoI，15 %，粗收 率），其为淡粉色固体。LCMS(ESI )m/e466.4[ (M+H) +，GmH29FN7O2的计算值466.2] ·
[0478] HP'yj.D·、1-、、^±-、、4-弗、-。-、1、-；«:35下《小3!5"+、3!5)氨基）吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三 嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0479] 将1-((4-(5-氰基-2-氟苯基氨基)吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基)哌啶- 4-基氨基甲酸叔丁酯（75mg，0·161mmol)、羟基胺盐酸盐（33·6mg，0·483mmol)和碳酸钾 (89mg，0.644mmo 1)在EtOH( 3.2mL)中的溶液加热回流12h。将反应混合物冷却至室温并用水 (5mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯（3x I OmL)萃取。将合并的有机相用盐水（I XI OmL)洗涤，干燥 (MgSO4),滤过，并减压浓缩。在假定获得定量收率的情况下，该物质无需进一步纯化即可使 用。获得3-(5-((4-氨基哌啶-1 -基）甲基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4 ]三嗪-4-基氨基)-4-氟-N-羟基苯甲脒（〇.162mmol，定量粗的收率），其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e499.4[(M+H) +， CmH32FN8O3的计算值499.3] ·
[0480]
[0481] 部分(6:.0-((4-( (2-氟-5-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)吡咯并[2， I-f ][ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0482] 在室温在氮气下向01(：(51.211^，0.316111111〇1)在无水吡啶（717以〇中的溶液中加入 异丁酰氯(33.3μL，0.316mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min。将其缓慢加入至l-((4-(2-氟-5-(N-羟基甲脒基)苯基氨基)吡咯并[I，2-f ][ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基氨 基甲酸叔丁酯（143mg，0.287mmo 1)在无水吡啶(717yL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅 拌Ih，然后在油浴中在90 °C加热12h。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯（3x1 OmL)萃 取。将合并的有机相用盐水（IxlOmL)洗涤，干燥(MgS04)，滤过，并减压浓缩。将粗物质经反 相HPLC纯化（10%-70 %Me0H/H20/0 · 1 %TFA)。获得 1-( (4-(2-氟-5-(5-异丙基-1，2，4-噁二 唑-3-基）苯基氨基）吡咯并[I，2-f ][ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯 (15mg，0.027mmol ,9%，2步收率），其为棕色油状物。LCMS(ESI)m/e 551 ·4[(Μ+Η) +， C28H36FN8O3的计算值551.3] ·
[0483]
[0484] 部分D .5-( (4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(2-氟-5-(5-异丙基-I，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0485] 将1-((4-(2-氟-5-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基氨基)吡咯并[l，2-f][l， 2，4]三嗪-5-基）甲基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（15mg，0.027mmo 1)在氯化氢（2M在乙醚 中）（681yL，1.362mmol)中的溶液在室温搅拌12h。将反应混合物浓缩并经反相HPLC纯化 (10%-70%Me0H/H20/0.1%TFA)。获得5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(2-氟-5-(5-异丙 基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-胺，2 TFA(15mg，0 · 022mmol， 80 %收率），其为黄色油状物。LCMS(ESI )m/e 451 · 3[ (M+H) +，C23H28FN8O的计算值451 · 2]; 1H NMR (400MHz, MeOD )5ppm 7.96(dd ,J = 7.81,2.27Hz , 1H) ,7.91 (ddd ,J = 8.56,4.78,2.27Hz, 1H) ,7.52(s,lH) ,7.50(d,J = 3.02Hz,lH) ,7.40(dd,J=10.20,8.69Hz,lH) ,6.69(d J = 2.77Hz,1H),4.60(s,2H),3.69(d,J=9.82Hz,2H),3.38-3.52(m,lH),3.30-3.37(m,lH), 3.07-3.24(m,2H),2.24(d J = 12.84Hz, 2H), 1.82(d J= 10.58Hz, 2H), 1.42(d,J = 6.80Hz, 6H);HPLC保留时间（方法A): tR = 5 · 58min;HPLC保留时间（方法B): tR = 6 · 63min ·
[0486] 实施例53
[0487] ^0-((4-((3-(5-异丙基-H4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2, l-f][l ,2， 4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基）乙酰胺
[0488]
[0489] 如在实施例1，部分B中使用3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺（47.3mg， 0.216mmol)和 N-(哌啶-4-基）乙酰胺(30.711^，0.216111111〇1)制备，得到1(1-((4-(3-(5-异丙 基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[I，2-f ][ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基）乙 酰胺，了卩厶(0.0388,0.074111111〇1，34%收率），其为无色固体。1^^5^51)111/6 491.4[(]\«〇 +， C25H3IN8OS的计算值491 · 2]; 1H 匪R(400MHz，氯仿-d)Sppm 12 · 51 (br · s ·，1H)，8 · 35(t，J = I. 76Hz,lH),8.29-8.34(m,lH),7.91(s,lH),7.50(t ,J = 7.93Hz,lH),7.46(d ,J = 2.52Hz, lH),7.37(d ,J = 7.81Hz,lH),7.23(br.s. , 1H) ,6.51 (d ,J = 2.52Hz , 1H) ,4.11-4.21 (m, 1H), 3.75( s,2H) ,3.39-3.51 (m, J = 7.05,6.90,6.90,6.90,6.90,6.90Hz, 1H) ,3.17(d, J = II. 58Hz,2H),2.20-2.27(m,2H),2.19(s,3H),1.90-2.06(m,4H),1.47(d,J=7.05Hz,6H)； HPLC保留时间（方法A): tR = 5.8Imin;HPLC保留时间（方法B): tR = 6.6Imin.
[0490] 实施例54
[0491] N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）吡咯并[2， l-f][l，2,4]三嗪-4-胺
[0492]如在实施例1，部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（0. 164g， 0.805mmol)和 1-甲基哌嗪(0.0818,0.805111111〇1)制备，得到^(3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基） 苯基）-5-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，!1(：1(0.27788， 0.586111111〇1，73%收率），其为棕色油状物。^1^^31)111/6433.2[(]\«1) +，(：22!12必1()的计算值 433.3];¾ NMR(400MHz,Me0D)58.24(t,J=1.8Hz,lH),7.98(ddJ = 7.9,l.lHz,lH),7.90-7.85(m,lH),7.84(s,lH),7.67-7.63(m,lH),7.63-7.58(m,lH),6.76(d,J=2.8Hz,lH), 5.19-5.09(m，4H),4.06(s，2H),3.58-3.33(m，4H),3.29(dt，J=3.3,1.6Hz,lH)，2.96(s, 3!〇，1.67((1，了 = 6.5抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11? = 8.311^11·
[0494] 实施例55
[0495] 1(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1_基）甲基）吡咯 并[2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0496]
[0497] 如在实施例1，部分B中使用3-(5-异丙基-1，3,4_噻二唑-2-基）苯胺（0.180g， 0.820111111〇1)和1-甲基哌嗪(0.0828,0.820111111〇1)制备，得到1(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-卜基）甲基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，!1(：1(0.225 8， 0.459謹〇1，56%收率），其为黄色固体。0^5化51)111/6 449.2[(]\«1) +，〇231129咏3的计算值 449.2];咕匪1?(4001泡，]\^00)38.20(^=1.8泡，1!1)，7.83(8，1!1)，7.81((1(1(1，了 = 8.1， 2.2,1.0Hz,lH) ,7.76-7.72(m,lH) ,7.65(d,J = 2.5Hz,lH) ,7.63-7.56(m, 1H) ,6.77(d J = 2.5Hz,lH),5.35-5.20(m,4H),4.10(s,2H),3.54-3.34(m,4H),3.29(dt,J=3.3,1.6Hz, 1!〇,2.97(8,3!〇，1.45((1，了 = 7.1抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇:七1? = 9.471^11·
[0498] 实施例56
[0499] N-(3-(5-异丙基-H4-噻二唑-2-基)苯基)-5-(吗啉代甲基)吡咯并[2，l_f][l， 2,4]三嗪-4-胺
[0500][05011 如在实施例1，部分B中使用3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺（0.182g， 0.828mmol)和吗啉(0.07211^，0.82811111101)制备，得到1(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基） 苯基)-5-(吗啉代甲基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，!1(：1(0.1328,0.273臟〇1，33%收 率），其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e 436. l[(M+H)+，C22H26N70S的计算值436.2] !1H 匪R (400MHz,Me0D)57.83-7.79(m,lH) ,7.74(dt,J = 8.1,1.1Hz, 1H) ,7.58( t,J = 7.8Hz,lH), 7.53(s,lH),7.49(d ,J = 2.8Hz,lH),7.37(dt ,J = 8.0,0.9Hz,lH),6.69(d ,J = 2.8Hz,lH), 5.08(br.s.,4H),4.57(s,2H),4.15-3.87(m,2H),3.52-3.41(m,lH),3.23-3.05(m,2H), 1.44((1，了 = 6.8抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11? = 8.361^11·
[0502] 实施例57
[0503] N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基)-5-(吗啉代甲基)吡咯并[2，l-f][l，2,4] 三嗪-4-胺
[0504]
[0505] 如在实施例1，部分8中使用3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯胺（0.1648， 0.805mmol)和吗啉（0.07011^，0.805111111〇1)制备，得到1(3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯 基)-5-(吗啉代甲基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，!1(：1(0.18898,0.406臟〇1，50%收 率），其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e 420.2[(M+H) +，C21H26N90的计算值420.2] !1H 匪R (400MHz,Me0D)57.99-7.92(m,2H),7.66-7.57(m,lH),7.54(s,lH),7.50(d,J=2.8Hz,lH), 7.39-7.33(m,lH),6.70(d,J=2.8Hz,1H),5.21-5.00(m,5H),4.55(s,2H),4.13-3.90(m, 2H), 3.73-3.54(m, 2H), 3.52-3.35 (m, 2H), 3.23-3.02 (m, 2H), 1.66 (d ,J = 6.8Hz , 6H) ； HPLC 保留时间(方法C) :tR = 8.13min.
[0506] 实施例58
[0507] N-( 3-( 2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-( (8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1 ]辛-3-基 氨基）甲基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-胺
[0508]
[0509] 如在实施例1，部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（0. 152g， 0 · 747mmol)和8-甲基-8-氮杂二环[3 · 2 · 1 ]辛-3-胺（0 · 209g，1 · 494mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-( (8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基）甲基）吡 咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺(0.028 8,0.056臟〇1，8%收率），其为无色固体。^1^化31) m/e 473 · 4[ (M+H) +，C25H33Niq的计算值473 · 3]; 1H NMR(400MHz，氯仿_(1)δ8 · 24(t，J= 1 · 8Hz， 1H) ,8.12-8.07(m,lH) ,7.96(s,lH),7.86(dt ,J = 7.7,1.2Hz,lH) ,7.49(t ,J = 7.9Hz , 1H), 7.45(d,J = 2.5Hz,lH),6.51(d,J = 2.5Hz,lH),5.09(spt,J = 6.7Hz,lH),4.11(br.s. ,2H), 3.51(br.s.,2H),3.17(dJ = 6.8Hz,lH),2.67(dd,J = 9.7,4.4Hz,2H),2.50(s,3H),2.28-2.17(m,3H),2.11-2.02(m,2H),1.92(d ,J = 15.1Hz,2H),1.69(d ,J = 6.5Hz,6H).
[0510] 实施例59
[0513] 如在实施例1，部分B中使用3-(2-异丙基-2Η-四唑-5-基）苯胺（0. 152g， 0.747mmol)和 8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(0.0958,0.747111111〇1)制备，得到8-((4-(3-(2-异 丙基-2H-四唑-5-基）苯基氨基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基）-8-氮杂二环
[0511] (lR，5S)-8-((4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2，l-f][l，2， 4]三嗪-Fi-其、田其Ι-s-氚杂一孩「3 9 η垒-q-酿 1[3.2.1] 辛-3-醇(0.0578,0.123_〇1，16%收率），其为无色固体。1^1^化51)111/6 460.4[(]\1+ H) +，C24H3QN9O的计算值460 · 3]; 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8 · 14(br · s ·，1H)，8 · 03-7 · 83(m， 3H) ,7.49(t,J = 7.9Hz,lH) ,7.46-7.43(m,lH) ,6.46(br.s. , 1H), 5.08(quin, J = 6.7Hz , 1H),4.22(t,J=4.8Hz,lH),3.74(br.s.,2H),3.34(br.s.,2H),2.32-2.15(m,4H),2.13-2.02(m,2H),1.82(d ,J = 13.3Hz,2H),1.71-1.64(m,6H).
[0514] 实施例60
[0515] 1(3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯基）-5-(((11?，53)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1] 辛-8-基）甲基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0516]
[0517] 如在实施例1，部分B中使用3-( 2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（0.1 52g， 0.747111111〇1)和3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.0948,0.747111111〇1)制备，得到1(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-( ((IR，5S )-3-甲基-3，8-二氮杂二环[3 · 2 · 1 ]辛-8-基） 甲基）吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺(0.0628,0.134111111 〇1，18%收率），其为无色固体。 LCMS(ESI )m/e 459 · 4[ (M+H) +，C24H3INio的计算值459 · 3]; 1H 匪R(400MHz，氯仿-d)δ8 · 39 (br.s. ,1H) ,8.02-7.89(m,3H) ,7.51(t,J = 7.8Hz,lH) ,7.46(d,J = 2.5Hz,lH) ,6.47 (br.s. ,lH),5.09(spt ,J = 6.7Hz,lH) ,3.76(br.s. , 2H), 3.29(br. s . , 2H), 2.66(d, J = 9.8Hz,2H) ,2.43(d,J=10.3Hz,2H) ,2.21(s,3H) ,2.07-1.98(m,2H) ,1.89(d,J = 6.8Hz, 2H),1.69(d ,J = 6.8Hz,6H).
[0518] 实施例61
[0519] N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基)-5-(((3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基)苯基） 氨基）甲基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0520]123 如在实施例1，部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（0. 152g， 0.747mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基）-5-(((3-(2-异丙基-2!1-四 唑-5-基)苯基)氨基）甲基)吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-4-胺(0.060g，0.108mmol，14%收 率），其为无色固体。LCMS(ESI)m/e 536.3[(M+H) +，C27H30Ni3的计算值536.3] !1H NMR (400MHz，氯仿-d)Sl〇.52(s，lH)，8.38(t，J= 1.8Hz，1H)，8.02(s，lH) ,7.80-7.72(m，3H)， 7.61-7.53(m,lH) ,7.50(d,J = 2.5Hz,lH) ,7.43(t,J = 7.8Hz,lH),7.30(t,J = 7.9Hz,lH), 7.13-7.06(m,lH) ,6.62(d ,J = 2.5Hz , 1H), 5.13-5.04(m, 1H), 5.04-4.95(m, 1H) ,4.61 (d J = 5.8Hz,2H),4.44(t ,J = 5.9Hz,lH),1.67(d ,J = 6.8Hz,6H),1.61(d ,J = 6.5Hz,6H). 2 实施例62 3 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基）-N-(3-异丙氧基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯 基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0524]
[0525] 如在实施例1，部分B和C中使用3-异丙氧基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺 (0 · 180g，0.690mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0 · 138g，0 · 690mmol)制备，得到 5_( (4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-异丙氧基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[l，2-f] [1，2,4]三嗪-4-胺，2 了?4(0.17558,0.234臟〇1，35%，2步收率），其为无色固体。1^1^^51) m/e 491 · 2[ (M+H)+，C25H35NioO的计算值491 · 3]; 1H NMR(400MHz ,MeOD)δ7 · 53(s，1H)，7 · 49(d， J = 2.8Hz,lH) ,7.48-7.46(m,2H) ,6.93(t,J=1.8Hz,lH) ,6.70(d,J = 2.8Hz,lH) ,5.21-5.10(m,lH),4.72(dquin,J=12.1,6.0Hz,lH),4.57(s,2H),3.68(br.s.,2H),3.53-3.36 (m,lH),3.14(br.s. , 2H), 2.26(d J= 12.6Hz , 2H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.67(d ,J = 6.8Hz , 6!〇,1.37((1，了 = 6.0抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11?=11.191^11·
[0526] 实施例63
[0527] N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((甲基氨基）甲基)吡咯并[2，1-f ] [ I， 2,4]三嗪-4-胺
[0528]
[0529] 如在实施例1，部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（0. 126g， 0.618mmol)和甲胺(0.30911^，0.618111111〇1)制备，得到1(3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯 基)-5-((甲基氨基）甲基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，厶(0.1168,0.238臟〇1，39% 收率），其为棕色油状物丄01^^31)111/6 364.2[(]\«1) +，(：18!12必9的计算值364.3] ;1!1匪1? (400MHz,Me0D)57.95-7.89(m,2H),7.61-7.53(m,lH),7.50(s,lH),7.47(d,J=2.8Hz,lH), 7.32(dt ,J = 7.6,1.3Hz,lH) ,6.69(d,J = 2.8Hz,lH) ,5.15(spt ,J = 6.7Hz,lH) ,4.47(s, 2!〇,2.75(8,3!〇，1.67((1，了 = 6.5抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11? = 7.1511^11·
[0530] 实施例64
[0531] 1-( (4-( (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f] [I，2,4]三嗪_ 5-基）甲某）氣杂环下烷-.V甲膳
[0532]
[0533] 如在实施例1，部分B中使用3-( 2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（0.1 33g， 0.656mmol)和氮杂环丁烷-3-甲腈，HCl (0.078g，0.656mmol)制备，得到1-((4-(3-(2-异丙 基-2H-四唑-5-基）苯基氨基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基）氮杂环丁烷-3-甲 腈，了?4(0.1558 8,0.289111111〇1，44%收率），其为棕色油状物。1^^5化51)111/6 415.1[(]\«〇 +， 〇21出3见()的计算值415.2];1!1匪1?(4001抱，]^00)38.08((1，了=1.8抱，1!〇,8.00((1^ = 7.7， 1.3Hz,lH) ,7.65-7.57(m,3H) ,7.53-7.45(m,lH) ,6.78(d ,J = 2.8Hz,lH) ,5.16(spt J = 6.5Hz,lH) ,4.57(s,2H) ,4.25(d,J = 7.1Hz,4H) ,3.87(quin,J = 7.8Hz,lH) ,1.66(d J = 6 · 5Hz, 6H);HPLC保留时间（方法C): tR = 10 · 05min ·
[0534] 实施例65
[0535] 1-((4-((3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯基）氨基）吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-甲腈
[0536]
[0537] 如在实施例1，部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（0. 11 7g， 0.575mmol)和哌啶-4-甲腈(0.063g，0.575mmol)制备，得到1-((4-(3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯基氨基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基）哌啶-4-甲腈，TFA(0.0352g， 0.062111111〇1，11%收率），其为淡棕色固体。^1^^31)111/6443.3[(]\«1) +，(：23!127他()的计算值 443.2] !1H NMR(400MHz,Me0D)57.98(d,J = 8.1Hz,lH),7.92(d,J=1.8Hz,lH),7.62(t J = 7.8Hz,lH) ,7.53(s,lH),7.50(d,J = 2.8Hz,lH),7.36(dd,J = 7.9,l.lHz,lH) ,6.68(d J = 2.8Hz,lH),5.16(spt,J=6.7Hz,lH),4.50(br.s.,2H),3.53(br.s.,2H),3.04(br.s.,3H), 2.42-1.78(m，4H), 1.67((1, J = 6.8Hz,6H);HPLC保留时间（方法C):tR = 9.18min.
[0538] 实施例66
[0539] 2-(((4-((3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2，1-扪[1，2,4]三嗪-5-基）甲基)氨基）乙腈
[0540][0541 ] 卯仕头施例i，邯力、β屮便用;并内趣-2IH-四唑-5-基）苯胺（0· 114g, 0.560mmol)和 2-氨基乙腈(0.031g，0.560mmol)制备，得到2-((4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基氨基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基氨基）乙腈，TFA(0.0116g， 0.022111111〇1，4%收率），其为灰白色固体丄013^31)111/6389.2[(]\«1) +，(：19!121他()的计算值 389.3] !1H 匪R(400MHz，氯仿-d)S8.26(br.s.，1H)，7.95-7.78(m，3H)，7.56(s，lH)，7.45 (t,J=6.9Hz,lH),6.77(br.s.,lH),5.15-5.01(m,lH),4.39(br.s.,2H),3.99(br.s.,2H), 1.71((1，了 = 6.8抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11?=11.291^11·
[0542] 实施例67
[0543] (R)-2-氨基-N-(3-((5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪_ 4_基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺
[0544]
[0545] 部分A:(l-((4-((3-氨基苯基)氨基）吡咯并[2，l_f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基）哌 啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0546] 如在实施例1，部分B中使用苯-1，3_二胺（31 · lmg，0.288mmol)(0. 114g， 0.560_31)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(57.611^，0.288_31)制备，得到1-((4-(3-氨基苯 基氨基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（3〇11^， 0 · 065mmol，23% 收率），其为棕色油状物。LCMS(ESI )m/e438 · 2[ (M+H) + ,C23H32N7O的计算值 438.3],
[0547] 12345678 部分B:(R)-(l-((4-((3-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)-4_甲基戊酰氨基）苯基）氨 基)吡咯并[2，I-f ][ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 2 将(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸（17.44mg，0.075mmol)、DCC(15.56mg， 0.075111111〇1)和01^?(0.83811^，6.86以111〇1)在001(686以1^)中的溶液搅拌5111丨11。向其中加入1- 3 ((4-(3-氨基苯基氨基）啦咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁 4 酯（30mg，0.069mmol)和DMAP(0.838mg，6.86μπιο1)。继续在室温搅拌过夜。将反应混合物减 压浓缩并经反相HPLC纯化(20 % -100 % Me0H/H20/0 · 1 % TFA)。获得(R) - (1 - ((4- ((3- (2-(叔 5 丁基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基）苯基）氨基）吡咯并[2, l-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲 基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯（10mg，0.OHmmol，21%收率），其为棕色油状物，以及(R)- 6 1-(3-(5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-基氨基)苯基氨基)-4_ 7 甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯（5!^，9.08以!11〇1，13%收率），其为棕色油状物。在下一 8 步中将以上两者合并(Boc脱保护）。
[0550]
[0551] 部分 C:(R)-2-氨基-N-(3-((5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)吡咯并[2，l-f][l，2,4] 三嗪-4-基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺
[0552] 将(R)-(l-((4-( (3-(2-(叔丁基氧基幾基氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯基)氨基)口比 咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基）哌啶-4-基）氨基甲酸叔丁酯（1011^，0.014111111 〇1)和 (1〇-1-(3-(5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-基氨基）苯基氨 基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(5mg，9.08ym 〇l)在氯化氢(2M在乙醚中）（1152 yL，2.305mmol)中的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩并经反相HPLC纯化（10%_ 80%Me0H/H 20/0.1%TFA)。获得(R)-2-氨基-N-(3-(5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）吡咯并 [l，2-f][l，2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺，2 1?厶(211^，2.8(^111〇1，12%收率）， 其为淡棕色油状物。LCMS(ESI)m/e 451.3[(M+H) +，C24H35N8O的计算值451.3]; 1H NMR (400MHz, MeOD )5ppm 7.96(s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49(d ,J = 2.8Hz , 1H) ,7.44(t ,J = 7.9Hz , 1H) ,7.03(br.s. ,1H) ,6.98(d,J = 8.1Hz,2H),6.66(dJ = 2.8Hz,lH),4.48(s,2H),3.86-3.95(m,lH),3.55-3.65(m,3H),3.01-3.14(m,2H),2.06-2.18(m,2H),1.47-1.90(m,4H), l·09-l·21(m，lH)，0·88-l·03(m，6H);HPLC保留时间（方法E):tR = 5·21min;HPLC保留时间 (方法F) :tR = 5.86min.
[0553] 实施例68
[0554] 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-7-溴-N-(3-(噁唑-5-基）苯基）吡咯并[2,卜f] [I， 2,4]三嗪-4-胺
[0555]12 部分A: 5-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，Ι-f ] [ 1，2，4]三嗪-6-羧酸 2 在室温向5-甲基-4-氧代-3,4_二氢吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-6_羧酸甲酯 (19g，92mmol)在Me0H(300mL)中的溶液中加入氢氧化钠（275mL，275mmol)。将反应混合物加 热回流过夜。将反应混合物减压浓缩除去大部分甲醇。将溶液用浓HCl酸化为pH 6,并用乙 酸乙酯（4x500mL)萃取。将合并的有机层用水（lx50mL)、盐水（lx50mL)洗涤，干燥(MgS〇4)， 滤过并减压浓缩得到5-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[I，2-f ][ 1，2，4]三嗪-6-羧酸 (16.988,88111111〇1，96%收率）。产物无需进一步纯化即可使用。1^^5^51)111/6 194.2[(]\«1 ) +，C8H8N3〇3 的计算值 194.1]·
[0558]
[0559] 部分B: 5-甲基吡咯并[2，1-f] [I，2，4]三嗪-4(3H)_酮
[0560] 将 5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-6-羧酸（16.91g， 88mmo 1)和磷酸（I 01 g，875mmo 1) (85 % wt在水中）的混合物在圆底烧瓶中在110 °C加热18h。 缓慢加入磷酸，观察到一些起泡。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。将混合物经布氏 漏斗滤过收集固体残留物。将残留物用冷水洗涤除去过量酸。滤液仍然具有一些产物，因此 用乙酸乙酯（3x300mL)萃取。将合并的有机层用水(3x1 OOmL)、盐水(3x1 OOmL)洗涤，并干燥 (1^504)。将溶液浓缩得到棕色固体。合并两批固体得到5-甲基吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三 嗪-4(3H)_酮（11.02 8,73.9111111〇1，84%收率），其为棕色固体。产物无需进一步纯化即可使 用。LCMS(ESI)m/e 150.2[(M+H) +，C7H8N30 的计算值 150.1]·
[0561]
[0562] 部分C: 4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f ][ 1，2，4]三嗪
[0563] 在室温在氮气下向5-甲基吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4(3!1)-酮（10.91 8， 73. Immol)在无水甲苯（200mL)中的溶液中加入P0Cl3(8.59mL，92mmolWPDIEA(10.09mL， 57.8mmol)。将反应混合物加热回流5h。将反应混合物减压浓缩并将残留物溶于二氯甲烷。 将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100 mL)洗涤，干燥(MgSO 4)并减压浓缩。将残留物经硅 胶色谱法纯化(二氯甲烷)得到4-氯-5-甲基吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪(8.7g，51.9mmo 1， 71%收率），其为黄色固体。1^1^"51)111/6 168.3[(]\1+!〇 +，〇7117(：1吣的计算值168.1].
[0564]
[0565] πρτχυ: ί_伏伏1r 巫1~4-歲P比略并[2,1-f][1，2,4]三嗪
[0566] 在氮气气氛下在室温向4-氯-5-甲基吡咯并[I，2_f][l，2,4]三嗪（8.7g， 51.9mmol)在无水CCl4(300mL)中的溶液中加入NBS(10.16g，57. lmmol)和AIBN(0.852g, 5.19mmol)。将反应混合物加热回流llOmin。将溶液冷却至室温，倒入分液漏斗中，然后用冷 的饱和NaHCO 3水溶液（IX150mL)洗涤。分离有机层并用盐水（IX150mL)洗涤并干燥(MgS〇4)。 将溶液减压浓缩得到7-溴-5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪（12g，36.9mmol， 71%收率）。产物无需进一步纯化即可使用。〇^5^51)111/6 324.0,325.081图[(]\1+!1) +， C7H5Br2ClN3的计算值323.9] ·
[0567]
[0568] 部分E:N-((7-溴-4-氯吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基)-N，N-二乙基乙铵 [0569]在室温在氮气下向7-溴-5-(溴甲基）-4_氯吡咯并[1，2_幻[1，2,4]三嗪（128， 36.9mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中加入TEA( 12.85mL，92mmol)。将反应混合物搅拌过 夜。浅棕色固体由反应混合物沉淀析出。将浅棕色固体经真空滤过收集并用冷的THF洗涤得 到N-((7-溴-4-氯吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基）-N，N-二乙基乙铵氢溴酸盐 (13.2g，27.8mmol，75%收率）。将固体真空干燥并无需进一步纯化如原样使用。将该物质在 氮气下在干燥的水提取器中储存直到需要时。LCMS(ESI)m/e 345.2,347.2Br图[(M) +， C13H19BrClN4的计算值345.1] ·
[0570]
[0571] 部分溴-4-((3-(噁唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪_ 5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0572] 在用氮气冲洗的微波管中向N_( (7-溴-4-氯吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-基）甲 基)-N，N-二乙基乙铵(0.5g，l. 442mmo 1)在无水乙腈（IOmL)中的溶液中加入3-(噁唑-5-基） 苯胺(0.2318，1.442謹〇1)。封盖反应管并在微波中在75°(：加热301^11。向反应混合物中加入 哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（0.289g，1.442mmol)和DIEA(0.252mL，1.442mmol)。再次封盖反 应管并在微波中在75 °C加热30min。将反应混合物减压浓缩并经硅胶色谱法纯化（二氯甲 烷/乙酸乙酯/0.5 % TEA)得到1 -((7-溴-4- (3-(噁唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2， 4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.3988,0.700111111〇1，49%收率）。^^^31) m/e 568 · 2，570 · 2Br图[(M+H) +，C26H3IBrN7O3的计算值568 · 2].
[0573]
[0574] 部分G: 5-((4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-7-溴-N-(3-(噁唑-5-基)苯基)吡咯并[2,卜 f][l，2,4]三嗪-4-胺
[0575] 在室温向1-((7-溴-4-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5_ 基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1 · Ig，1 · 935mmo 1)在无水乙腈(IOmL)中的溶液中加入 TFA( 1.491mL，19.35mmol)。将反应混合物搅拌4h。将反应混合物减压浓缩并将残留物再溶 于Me0H(2mL)并经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1%TFA)得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲 基）-7-溴-N-(3-(噁唑-5-基）苯基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，TFA(0.542g， 0.903mmol ,47%收率），其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e 468.2,470.281图[(]«+!1) +， C2IH23BrN7O的计算值468 · 2]; 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7 · 95(s，1H)，7 · 90(d，J = 2 · 3Hz，2H)， 7.42-7.30(m，3H)，7.26(s，lH)，6.51(s，lH)，3.74(br.s.，2Η)，3·14-2.95(m，3H),2.22 (br · s ·，2H)，I · 96 (d，J = 12 · 3Hz，2H)，I · 70-1 · 51 (m，2H); HPLC保留时间（方法C): tR = 4.90min.
[0576] 实施例69
[0577] Nl-((4-((3_(5-异丙基-1，3,4_ 噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2，l_f][l，2,4] 三嗪-5-基）甲基）丙-1，3-二胺[0578；
[0579] 部分A:N1-( (7-溴-4-( (3-(5-异丙基，4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2， 1矸][1，2,4]三嗪-5-基）甲基)丙-1，3-二胺
[0580] 如在实施例68中使用部分F中的3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.057g， 0 · 258mmol)和N-( 3-氨基丙基）氨基甲酸叔丁酯（0 · 045mL，0 · 258mmol)制备，得到Nl-( (7-溴-4-(3-(5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-基）甲 基）丙-1,3-二胺，了卩厶(0.0758,0.119111111〇1)，其为灰白色固体(8〇(3脱保护）。^^化31)111/6 501 · 2，503 · 2Br图[(M+H) +，C2IH26BrN8S的计算值501 · I ]; 1H 匪R(400MHz ,MeOD)δ7 · 76(s， 1H),7.73-7.66(m，lH),7.60-7.52(m，2H)，7.32(d，J=7.8Hz，lH)，6.77(s，lH)，4.50(s， 2H),3.50(spt,J=6.9Hz,lH),3.25-3.14(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.14-2.00(m,2H), 1.46(d, T = R-SH7..
[0581]
[0582] 部分B:N1-( (4-( (3-(5-异丙基-u，4-噻二唑-2-基）苯基)氨基）吡咯并[2,1-f] [1，2,4]三嗪-5-基）甲基)丙-1，3-二胺
[0583] 在室温在用氮气冲洗的圆底烧瓶中向Nl_( (7-溴-4-(3-(5-异丙基-1，3，4_噻二 唑-2-基）苯基氨基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基）丙-1，3-二胺，TFA(0.068g， 0.110111111〇1)在无水]^0!1(301^)中的溶液中加入?(1/(：(0.0328,0.301111111〇1)。封盖烧瓶并将反 应混合物在氢气气囊下搅拌30min。将反应混合物经玻璃棉滤过并减压浓缩。将残留物再溶 于Me0H(2mL)并经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1%TFA)得到Nl-((4-(3-(5-异丙基-1， 3，4-噻二唑-2-基）苯基氨基）吡咯并[I，2-f] [ I，2，4]三嗪-5-基）甲基）丙-I，3-二胺，TFA (0.03148,0.058111111〇1，52%收率），其为淡棕色油状物丄015^51)111/6 423.3[(]\«1)+， 〇21出7咏3的计算值423.2];1!1匪1?(4001抱，]^00)37.75(^=1.6!^，1!〇,7.71((1^ = 7.7， 1.3Hz,lH),7.57(t ,J = 7.9Hz,lH),7.47(s,lH) ,7,44(d ,J = 2.8Hz , 1H) ,7.35-7.28(m, 1H), 6.66(d ,J = 2.8Hz,lH) ,4.49(s,2H) ,3.50(spt ,J = 6.9Hz,lH) ,3.24-3.16(m,2H) ,3.02-2.97(m,2H) ,2.13-2.01(m,2H) , 1.46((1, J = 6.8Hz,6H) ;HPLC保留时间（方法C): tR = 5.08min.
[0584] 实施例70
[0585] Nl-( (4-( (3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-口-is；、田;a；、-9-田;Η:市-1 Q--B*
[0586；
[0586；
[0587] 如在实施例70中使用3-(5-异丙基-1，3，4_噻二唑-2-基）苯胺（0.052g， 0.239臟〇1)和3-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.045 8,0.239臟〇1)制备，得到附-((4-(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基氨基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基） 丙-1,3-二胺，了?4(0.03148,0.058臟〇1，29%，3步收率），其为淡棕色油状物。^1^^31)111/6 437 · 3[ (M+H)+ ,C22H29N8S的计算值437 · 2]; 1H NMR(400MHz，Me0D)S7 · 77-7 · 69(m, 2H)，7 · 57 (t ,J = 8.2Hz,lH) ,7.45(s,lH),7.43(d ,J = 2.8Hz,lH) ,7.29(d ,J = 8.6Hz , 1H) ,6.65(d J = 2.8Hz,lH) ,4.52-4.42(m,2H) ,3.50(spt ,J = 6.9Hz,lH) ,3.21(dd,J=12.8,5.3Hz,lH), 3.07-2.97(m,2H),2.86-2.74(m,lH),2.34-2.17(m,lH),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.05(dJ =6 · 8Hz, 3H); HPLC保留时间（方法C): tR = 4 · 95min ·
[0588] 实施例71
[0589] 5-((3-(氨基甲基）哌啶-1-基）甲基）4-( 3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯 基)吡咯并[2，l_f][l，2,4]三嗪-4-胺
[0590]
[0591] 如在实施例70中使用3-(5-异丙基-1，3，4_噻二唑-2-基）苯胺（0.057g， 0.258mmol)和哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.055g，0.258mmol)制备，得到5-((3-(氨基 甲基)哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[l，2-f][l，2， 4]三嗪-4-胺，TFA(0.0273g，0.047mmol，20 %，3步收率），其为淡棕色油状物。LCMS(ESI )m/e 463 · 4[ (M+H)+，C24H3IN8S 的计算值463.2];1!1匪1?(4001抱，]\^00)37.81-7.77(111，1!1)，7.76-7.69(m，lH)，7.60(t，J = 7.8Hz，lH)，7.50(s，lH)，7.49(d，J = 2.8Hz，lH)，7.36(dd，J = 7.9， Ι.ΙΗζ,ΙΗ) ,6.67(d ,J = 2.8Hz,lH),4.63-4.42(m,2H) ,3.62(br.s. , 2H), 3.50(dquin, J = 13.8,6.9Hz,lH),3.02-2.81(m,3H),2.75(br.s.,1H),2.20-1.87(m,3H), 1.63(d,J = 6.8Hz, 1H) ,1.47((1, J = 6.8Hz,6H) ,1.38-1.20(m, 1H) ;HPLC 保留时间（方法 C) :tR = 5.73min.
[0592] 实施例72
[0593] 5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)4-(3-(二氟甲基)- 5-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯 基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0594]
[0595] 如在实施例1，部分B和C中使用3_(二氟甲基)-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺 (0 · 306g，1 · 208mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（0 · 266g，1 · 329mmol)制备，得到5-( (4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-(3-(二氟甲基)-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)啦咯并[1，2_ 幻[1，2,4]三嗪-4-胺，2了?厶(0.345 8,0.476111111〇1，39%，3步收率），其为灰白色固体。^1^ (ESI )m/e 483 · 4[ (M+H) +，C23H29FNio的计算值483 · 3]; 1H 匪R(400MHz，Me0D)S8 · 06(d，J = 11.1Ηz,2Η) ,7.53(s,2H) ,7.48(d,J = 2.5Hz,lH) ,7.04-6.73(m,lH) ,6.72(d,J = 2.5Hz, lH),5.22-5.14(m,lH),4.68(s,2H),3.74(br.s.,2H),3,47(br.s.,1H),3.25-3.06(m,2H), 2.28(d，J=11.8Hz，2H)，2.03-1.76(111，2!〇，1.68((1，了 = 6.8抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇: tR = 9.43min.
[0596] 实施例73
[0597] 5-( (4-氨基哌啶-丨-基）甲基)-N-(3-(5-环戊基-12,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯 并[2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0598]
[0599] 如在实施例1，部分B和C中使用3-(5-环戊基-1，2，4_噁二唑-3-基)苯胺(0.298g， I. 300mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.260g，1.300mmol)制备，得到5-( (4-氨基哌啶-1-基）甲基)-N-( 3-(5-环戊基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-胺，2 TFA(0.274g，0.391mmol，33%，3步收率），其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e 459·3[(Μ+ !1) +，025113川80的计算值495.3];1!1匪1?(4001泡，]\^00)37.94-7.85(111，2!1)，7.59(^ = 7.8Hz,lH),7.53(s,lH),7.50(d ,J = 2.8Hz,lH),7.40(d ,J = 7.8Hz,lH),6.71(d ,J = 2.8Hz, 1H),4.60(s,2H),3.69(br.s.,2H),3.48-3.40(m,2H),3.16(br.s.,2H),2.27(d,J= II. 8Hz,2H) ,2.22-2.09(m，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.89-1.66(m，6H);HPLC保留时间（方法 C): tR = 9.66min.
[0600] 实施例74
[0601] 5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)4-(5-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基)-1!1-吲哚-7-基） 吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0602]
[0603]
[0604]部分A: (1-((7-溴-4-( (5-氰基-IH-吲哚-7-基）氨基）吡咯并[2, l-f][l，2,4]三 嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0605] 如在实施例68部分F中使用7-氨基-IH-吲哚-5-甲腈（73 · 7mg，0 · 469mmol)和哌啶_ 4-基氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.469mmol)制备，得到1-( (7-溴-4-( 5-氰基-IH-吲噪-7-基氨 基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(611^，0.076臟 〇1， 16%收率），其为黄色油状物。LCMS(ESI )m/e 565.2，568.2Br图[(M+H) +，C26H3QN8O2的计算值 565.2]
[0606]
[0607] 部分B: (1-((7-溴-4-( (5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1Η-吲哚-7-基)氨基）吡咯 并[2，I-f ][ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0608] 如在实施例49部分B-C中制备，得到1-((7-溴-4-(5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)- IH-吲哚-7-基氨基)吡咯并[I，2-f ][ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯， TFA(14mg，0.018mmol，24%，两步收率），其为棕色固体。LCMS(ESI)m/e 650.3,652.3Br图 [(IWl)^C29H37BrN11O 2 的计算值650.2].
[0609]
[0610] 部分(：：〇-( (4-( (5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1Η-吲哚-7-基)氨基）吡咯并[2， I-f ][ 1，2，4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0611] 在室温在用氮气冲洗的圆底烧瓶中向1-((7-溴-4-(5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1Η-吲哚-7-基氨基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁 酯（0.0128,0.018111111〇1)在]\^0!1(0.18011^)中的溶液中加入？(1/(：(0.0198,0.018111111〇1)。然后 将烧瓶用氢气冲洗并将溶液在氢气气囊下搅拌40min。将固体滤出并将滤液减压浓缩。在假 定获得定量收率的情况下，该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e 572.3[(M+H )+，C29H38NnO2的计算值572.3 ].
[0612]
[0613] 部分D:5-a4-氨基哌哫-i-基）甲基弁内基-2H-四唑-5-基）-1Η-吲哚- 7-基)吡咯并[2，I -f ] [ 1，2，4 ]三嗪-4-胺
[0614] 将卜（（4-(5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1Η-Β引噪-7-基氨基）吡咯并[l，2-f][l， 2,4]三嗪-5-基）甲基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（10.2911^，0.018111111〇1)和了?六(0.1811^， 2.336mmol)在DCM(0.180mL)中的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩。将残留物经 反相HPLC纯化（10%-65%Me0H/H20/0.1%TFA)得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）-N-(5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）-1Η-吲哚-7-基）吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-胺，2 TFA (7.9mg，0.011mmol，62%，2步收率），其为淡黄色无定形固体。LCMS(ESI)m/e 472·3[(Μ+Η )+，C24H30Nii的计算值472 · 3 ]; 1H NMR(400MHz，MeOD) δρρπι 8 · 27 (d，J = I · 26Hz，1Η)，7 · 67 (d，J = 1.26Hz,lH),7.54(d,J = 2.77Hz,lH),7.46(s,lH),7.37(d,J = 3.02Hz,lH) ,6.71(d J = 3.02Hz,lH),6.68(d ,J = 3.02Hz,lH),5.16(septet ,J = 6.80Hz,lH),4.58(s,2H),3.73(d J = 8.56Hz,2H),3.34-3.45(m,lH),3.03-3.18(m,2H),2.19(d ,J=11.83Hz,2H),1.69(d J = 6 · 80Hz , 6H), I · 60-1 · 65(m, 2H); HPLC保留时间（方法H): tR = 6 · 54min;HPLC保留时间（方法 I) :tR = 7.54min.
[0615] 实施例75
[0616] 5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基）-N-(4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）-1Η-苯并[d]咪 唑-6-基)吡咯并[2，I -f ] [ 1，2，4 ]三嗪-4-胺
[0617]
[0618] 如在实施例74中制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)4-(4-(2-异丙基-2!1-四 唑-5-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，2 TFA(19.4mg， 0 · 027mmol)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI )m/e 473 · 2[ (M+H) +，C23H29N12的计算值473 · 3]; 1H NMR(400MHz，Me0D)Sppm 9.44(s，lH)，8.16(d，J=1.76Hz，lH)，7.91(s，lH)，7.56(s，lH)， 7.52(d ,J = 3.02Hz,lH) ,6.71 (d ,J = 2.77Hz , 1H), 5.28(septet ,J = 6.55Hz , 1H) ,4.61(s, 2H) ,3.72(d ,J=11.33Hz,2H) ,3.44(t ,J=11.08Hz,lH) ,3.05-3.23(m,2H) ,2.26(d J = 12.84Hz ,2H) ,1.79-1.96(m,2H) ,1.74((1, J = 6.55Hz,6H);HPLC保留时间（方法H) :tR = 4.17min;HPLC保留时间（方法I) :tR = 4.73min.
[0619] 实施例76
[0620] N-(3-(2-异丙基-2H-四晔-5-基）苯基）吡咯并[2，1-f ] [ I，2，4]三嗪-4-胺
[0621]
[0622]部分A:4-氯吡咯并[2，1_幻[1，2,4]三嗪
[0623] 向吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4(3!1)-酮（0.568,4.14111111〇1)[如在5^.?&衍1， B.A.Otter and R.S.Klein，J.Het.Chem.，31,781-786( 1994)中制备]在无水甲苯（50mL)中 的溶液中加入POCl3(3.09mL，33.2mmol)和DIEA(0.724mL，4. Hmmol)。将反应混合物加热回 流过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(0-40%乙酸乙 酯/己烷)得到4-氯吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪(0.462g，3.01mm 〇l，73%收率），其为棕色固 体。LCMS(ESI)m/e 154.1[(M+H) +，C6H5C1N3 的计算值 154.0].
[0624]
[0625] 部分B: N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-胺
[0626] 在微波小瓶中向4-氯吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪（0.28，1.302111111〇1)在乙腈 (IOmL)中的溶液中加入3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0·265g，1 ·302mmol)。将反应管 用氮气冲洗并封盖，然后在微波中在85°C加热45min。将反应混合物浓缩并将残留物经反相 制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1%TFA)得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基）吡咯并 [I，2-f] [ 1，2，4]三嗪-4-胺，TFA(0 · 2563g，0 · 578mmol，44% 收率）。LCMSCESI )m/e 321 · 2[ (M +H)+，Ci6HnN8的计算值321 · 2]; 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δρρπι 8 · 30(d，J = 7 · 81Hz，1H)，8 · 21 (t，J=1.64Hz，lH)，7.84(s，lH)，7.68(dd，J = 2.52,1.51Hz，lH)，7.63(t，J = 7.93Hz，lH)， 7.52(d,J = 8.06Hz,lH) ,6.55(dd,J = 4.78,2.77Hz,lH) ,5.93(d,J = 4.03Hz,lH) ,5.10 (spt，J = 6·71Hz，lH)，l·68(d，J = 6·80Hz，6H);HPLC保留时间（方法E):tR=10·34min;HPLC 保留时间（方法F): tR = 8 · 34min ·
[0627] 实施例77
[0628] N-(3-(5-异丙基―丨，2，4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2，1-f ] [ I，2，4]三嗪-4-胺
[0629]
[0630] 如在实施例76,部分B中使用3-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺（132mg， 0.651mmol)制备，得到 N-(3-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[l，2-f][l，2,4] 三嗪-4-胺（6711^，0.203111111〇1，31%收率），其为黄色油状物。1^1^"51)111/6 321.0[(]\«〇 +， Ci7Hi7N6O的计算值321 · 2]; 1H 匪R(400MHz，氯仿-(1)3??1118.24(^=1.76!^，1!1)，8.04-8.12(m,2H) ,7.85-7.91 (m,lH) ,7.64(dd,J = 2.64,1.38Hz, 1H) ,7.52(t,J = 7.93Hz,lH), 7.06(br.s. ,lH),6.72(dd,J = 4.41,2.64Hz,lH),6.63(dd,J = 4.53,1.51Hz,lH),3.18-3.40(m，J = 7.18,7.03,7.03,7.03,7.03,7.03Hz, 1H), 1.46((1, J = 7.05Hz，6H);HPLC保留时 间（方法H): tR = 18 · 70min; HPLC保留时间（方法I): tR = 15 · 22min ·
[0631] 实施例78
[0632] ^(3-(5-0-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并[2, l_f][l， 2,4]三嗪-4-胺
[0633]
[0634] 如在实施例76，部分B中使用3-(5-(丨-氯-2-甲基丙-2-基)-1，2，4_噁二唑-3-基） 苯胺(525mg，2 · 084mmol)制备，得到 N-(3-(5-( 1-氯-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基） 苯基）吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-胺(340mg，0.894mmo 1，43 %收率），其为黄色油状物。 LCMS(ESI)m/e 369.0[(M+H) +，Ci8Hi8ClN60的计算值369.1] !1H NMR(400MHz,氯仿-d)Sppm 8.25(t ,J=1.76Hz,lH) ,8.04-8. ll(m,2H) ,7.89(d,J = 7.81Hz,lH) ,7.64(dd ,J = 2.64, 1.38Hz,lH),7.52(t ,J = 7.93Hz,lH),7.08(br.s. , 1H), 6.73(dd, J = 4.41,2.64Hz , 1H), 6.65(dd, J = 4.53,1 ·51Ηz,1Η) ,3.84(s,2H) ,1.59(s,6H);HPLC保留时间（方法H) :tR = 16 · 34min; HPLC保留时间（方法I): tR = 12 · 82min.
[0635] 实施例79
[0636] N-(3-(5-异丙基-H4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-4-胺
[0637]
[0638] 如在实施例76,部分B中使用3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯胺（143mg， 0.651mmol)制备，得到 N-(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[l，2-f][l，2,4] 三嗪-4_胺（9111^，0.265111111〇1，41%收率），其为黄色油状物。1^1^化51)111/6 337.0[(]\«〇 +， Ci7Hi7N6S的计算值337 · I ]; 1H MMR(400MHz，氯仿-d)δρρπι 12 · 49(br · s ·，1H)，8 · 10(s，1H)， 7.78-7.95(m，2H) ,7.58-7.72(m，2H) ,7.51 (t，J = 7.81Hz，lH)，6.59(dd，J = 4.53,2.52Hz， 1H)，6.24(br.s·，1H)，3.47(spt，J = 7.05Hz，lH)，1.44(d，J = 7.05Hz，6H) ;HPLC保留时间 (方法Η): tR = 14 · 58min; HPLC保留时间（方法I): tR = 11 · 47min ·
[0639] 实施例80
[0640] N-( 3-( 5-异丙基-1.3.4-噁二晔-2-基）苯基）吡咯并[2，卜f] [ 1，2，4]三嗪-4-胺
[0641]
[0642] 如在实施例76,部分B中使用3-(5-异丙基-1，3,4-噁二唑-2-基）苯胺（132mg， 0.651mmol)制备，得到 N-(3-(5-异丙基-1，3,4-噁二唑-2-基)苯基)吡咯并[l，2-f][l，2,4] 三嗪-4-胺（55mg，0.168mmol，26%收率），其为黄色油状物。LCMS(ESI )m/e 321.0[ (M+H) +， CnHnN6O的计算值321 · 2]; 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δρρπι 13 · 79(br · s ·，1H)，8 · 21 (ddd，J = 7.93，1.38，1.26Hz，lH)，8.08(t，J = 1.64Hz，lH)，7.86(s，lH)，7.70(dd，lH)，7.67(t，J = 7·93Ηζ，1H) ,7.55-7.61 (m，lH)，6.58(dd，J = 4.78,2.52Hz，lH)，5.89(dd，J = 4.78,1.26Hz， 1H) ,3.26(spt, J = 7 .OlHz，1H)，1.44((1, J = 7.05Hz，6H);HPLC保留时间（方法H) :tR = 13 · 18min; HPLC保留时间（方法I): tR = 10 · 35min.
[0643] 实施例81[0644 ] 2-甲基-2-(3-(3-(吡咯并[2 ,KEn4]三嗪-4-基氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑- 5-基)丙-1-醇
[0645]
[0646] 如在实施例76,部分B中使用2-(3-(3-氨基苯基)-1，2,4_噁二唑-5-基)-2_甲基 丙-1-醇（152mg，0.651mmol)制备，得到 2-甲基-2-(3-(3-(吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4_ 基氨基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-1-醇(88mg，0 · 246mmo 1，38 %收率），其为黄色固体。 LCMS(ESI )m/e 351 · 0[ (M+H) +，Ci8Hi9N6O2的计算值351 · 2]; 1H 匪R(400MHz，氯仿-d)ppm 13.83(s,lH),8.22(d ,J = 7.81Hz,lH),8.14(t ,J=1.64Hz,lH),7.84(s,lH),7.69(dd J = 2.52,1.51Hz,lH) ,7.64( t,J = 7.81Hz,lH), 7.54-7.59(m,lH), 6.56(dd,J = 4.78,2.52Hz, 1H) ,5.87(d，J = 4.78Hz，lH) ,3.78(s,2H) ,1.45(s,6H) ;HPLC保留时间（方法H) :tR = 12 · OImin; HPLC保留时间（方法I): tR = 9 · 65min ·
[0647] 实施例82
[0648] n-(3-(5-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基）苯基）吡咯并[2，1_幻 [1，2,4]三嗪-4-胺
[0649]
[0650] 部分Α:Ν-(3-(5-α_叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并 [2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0651] 将 N-(3-(5-(l-氯-2-甲基丙-2-基)-1，2,4_ 噁二唑-3-基）苯基）吡咯并[l，2-f] [1，2,4]三嗪-4-胺（320mg，0.868mmol)(如在实施例78中所述制备）和叠氮化钠（85mg， 1.30 Immo 1)在NMP (8676yL)中的溶液在微波中在160 °C加热45min。将反应混合物冷却至室 温并浓缩。将水（15mL)加入至残留物中并将混合物用Et0Ac(3xl5mL)萃取。将合并的有机层 用盐水(4xl0mL)洗涤，干燥(MgS〇4)，滤过并减压浓缩。在假定获得定量收率的情况下，粗物 质无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e 376.0[(M+H) +，C18H19N90的计算值376.2]·
[0652]
[0653] 部分8:1(3-(5-0-氨基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2， 1- f][l，2,4]三嗪-4-胺
[0654] 将Ν-(3-(5-α_叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1，2,4_噁二唑-3-基）苯基）吡咯并[1，2_ f][l，2,4]三嗪-4-胺（326mg，0.868mmol)在 Et0H(2.17mL)中的溶液在 50psi 氢气下振摇 2h。 将混合物经硅藻土滤过并减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化（10%-100%Me0H/H20/ 0.1%TFA)得到N-(3-(5-(l-氨基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基）吡咯并[1， 2- f][l，2,4]三嗪-4-胺，了?4(2681^，0.567_〇1，65%，2步收率），其为淡黄色油状物。^1^ 化51)111/6 350.0[(]\1+!〇+，(：18112必7〇的计算值350.2];1!1匪1?(4001抱，]^00)3 ??1118.40(^ = 1.76Hz,lH) ,8.07(d,J = 7.81Hz, 1H) ,7.92(s,lH) ,7.82(dt,J = 8.06,1.13Ηζ,1Η) ,7.80 (dd ,J = 2.64,1.38Hz,lH),7.65(t ,J = 7.93Hz,lH) ,7.24(d ,J = 3.27Hz , 1H) ,6.84(dd J = 4.66,2.64Hz，lH)，3.41(s，2H)，1.58(s，6H);HPLC保留时间（方法H) :tR = 7.81min;HPLC保 留时间（方法I) :tR = 7.38min.
[0655] 实施例83
[0656] (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-(吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-基氨基)苯基）甲醇
[0657:
[0657:
[0658] 部分A:3-(羟基甲基)-5-(吡咯并[2，l_f][l，2,4]三嗪-4-基氨基)苄腈
[0659] 如在实施例76,部分B中使用3-氨基-5-(羟基甲基）苄腈，HCl(32.3mg，0.175mmol) 制备，得到3_(羟基甲基）-5-(吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-基氨基）苄腈，TFA(6mg， 0.013mmol ,8%收率），其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e266.0[ (IWl)^C14H12N5O 的计算值 266.1],
[0660]
[0661] 部分B: (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-(吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-基氨 基)苯基）甲醇
[0662] 如在实施例49，部分財沉中所述制备，得到（3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-(吡 咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-基氨基)苯基）甲醇，4(311^，6.14以111 〇1，11%，2步收率），其为 黄色油状物。LCMS(ESI)m/e 351 · I [ (M+H) +，Ci7Hi9N80的计算值351 · 2]; 1H 匪R(400MHz， Me0D)5ppm 8.38-8,44(m, 1H), 7.88-8.00(m, 3H) ,7.68(dd ,J = 2.77,1.51Hz, 1H) ,7.16(dd, J = 4.53,1.51Hz,lH),6.77(dd ,J = 4.41,2.64Hz,lH),5.17(septet ,J = 6.80Hz,lH),4.72 (s,2H),1.69(d ,J = 6.80Hz,6H).
[0663] 实施例84
[0664] 3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯酚
[0665]
[0666] 如在实施例83中所述制备，得到3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-(吡咯并[I，2_f] [1，2,4]三嗪-4-基氨基）苯酚，了?4(0.06638,0.144111111〇1)，其为黄色固体。^^3^31)111/6 337 · I [ (M+H) +，Ci6HnN8O的计算值337 · 2 ]; 1H NMR(400MHz ,MeOD) δ7 · 88 (s，1H)，7 · 78 (dd，J = 2·5，I·5Hz，1H)，7·76(dd，J = I·9，I·4Hz，1H)，7·51 (dd，J = 2·3，I·5Hz，1H)，7·27(d，J = 3.8Hz,lH) ,7.23(t,J = 2.1Hz,lH) ,6.83(dd,J = 4.7,2.6Hz,lH) ,5.13(dquin,J=13.4, 6.7抱，1!〇，1.66((1，了 = 6.5抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇:七1?=10.1811^11·
[0667] 实施例85
[0668] 3-(5-异丙基_丨，2，4-噁二唑-3-基)-5-(吡咯并[2，1-f ] [ I，2，4]三嗪-4-基氨基） 苯酚
[0669]
[0670] 如在实施例83中所述制备，得到3-(5-异丙基_1，2，4_噁二唑-3-基）-5-(吡咯并 [I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯酚，TFA(0 · 0887g，0 · 193mmol，32%收率），其为棕黄色固 体。LCMS(ESI )m/e 337 · I [ (M+H) +，Ci7Hi7N602的计算值337 · I ]; 1H NMR(400MHz，Me0D%7 · 88 (s，1Η)，7·80(dd，J = 2.4,1 ·4Ηζ，1Η)，7.70(d，J= 1 ·3Ηζ，1Η) ,7.49-7.43(m，lH) ,7.32-7.22 (m,2H),6.84(dd,J = 4.4,2.6Hz,lH),3.30(sept,J = 7.1Hz,lH) ,1.41(d,J = 7.1Hz,6H)； HPLC保留时间（方法C): tR = 10 · 85min ·
[0671] 实施例86
[0672] N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基）苯基）-5-甲基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三 嗪-4-胺
[0673]
[0674] 在微波小瓶中向4-氯-5-甲基啦咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪（0 · 089g，0 · 531mmol) [如在Ref.WO 03/042172 A2中制备]在乙腈（IOmL)中的溶液中加入3-(5-异丙基-I，2,4_噁 二唑-3-基)苯胺(0.1088,0.531111111 〇1)。将反应管用氮气冲洗并封盖。将反应混合物在微波 中在85 °C加热45分钟。将反应混合物减压浓缩并将残留物经反相制备性HPLC纯化（水/甲 醇/0.1 %TFA)。将所需馏分浓缩并高真空干燥得到N-(3-(5-异丙基-1，2，4_噁二唑-3-基） 苯基)-5-甲基吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，TFA(0.0195g，0.039mmol，7% 收率 hLCMS (ESI )m/e 335 · 3[ (M+H) + ,Ci8Hi9N6O的计算值335 · 2]; 1H NMR(400MHz，MeOD)S8 · 3卜8 · 24(m， 1H) ,8.07(dt,J = 7.6,1.4Hz,lH) ,7.79-7.62(m,4H),6.69(d,J = 2.5Hz,lH) ,3.32(sept J =7.01抱，1!〇,2.69(8,3!〇，1.43((1，了 = 7.1抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11?=12.1611^11· [0675] 实施例87
[0676] N-(3_(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基）-5-甲基吡咯并[2，1_幻[1，2,4]三 嗪-4-胺
[0677]
[0678] 如在实施例86中所述使用3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2_基）苯胺（0.1168， 0.531mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1，2-幻 [1，2,4]三嗪-4-胺，了?厶(0.1418 8,0.299111111〇1，56%收率），其为灰白色固体。1^1^化51)111/6 351 ·2[(Μ+Η) +，Ci8Hi9N6S的计算值351 .IL1H 匪R(400MHz,氯仿-d)Sl2.18(t, J=I ·8Ηζ, 1Η),11.76-11.65(m,3H),11.57-11.44(m,2H),10.54(d,J=2.3Hz,lH),8.69(br.s.,3H), 7.45(8口^ = 6.9抱，1!0,5.43((1，了 = 7.1抱，6!0;册1^：保留时间（方法0:七1?=11.7111^11·
[0679] 实施例88
[0680] N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2，1-f] [I，2，4]三嗪-4-胺
[0681]
[0682] 如在实施例86中所述使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.108g，0.531mmol) 制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4_ 胺，了卩厶(0.0971 8,0.212111111〇1，40%收率），其为淡黄色固体。1^^5化51)111/6 335.3[(]\«〇 +， CnHi9N8的计算值335 · 2]; 1H MMR(400MHz，Me0D)S8 · 31 (d，J= 1 ·8Hz，1H)，8 · 12(dt，J = 7 ·0， I ·7Ηζ，1Η) ,7.75-7.62(m，4H)，6.68(d，J = 2.3Hz，lH)，5.15(spt，J = 6.7Hz，lH)，2.67(s， 3!〇，1.67((1，了 = 6.8抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11?=10.721^11·
[0683] 实施例89
[0684] N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2,卜f][l，2,4]三嗪-4-胺
[0685]
[0686] 如在实施例86中所述使用2-(3-(3-氨基苯基)-1，2,4_噁二唑-5-基)-2_甲基丙- 1-醇（0.124g，0.531mmol)制备，得到 2-甲基-2-(3-(3-(5-甲基吡咯并[l，2-f][l，2,4]三 嗪-4-基氨基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙-1 -醇，TFA(O · 100g，O · 206mmo 1，39% 收率），其 为淡黄色固体。LCMS(ESI )m/e 365 · 2[ (M+H)+ ,Ci9H2IN6O2的计算值365 · 2]; 1H NMR(400MHz， MeOD)58.25(d,J=1.5Hz,lH) ,8.16-8.08(m,lH) ,7.79-7.64(m,4H) ,6.72(d,J = 2.0Hz, 1H) ,3.78-3.7l(m,2H) ,2.73-2.62(m,3H) , 1.44(s ,6H);HPLC保留时间（方法C) :tR = 10.16min.
[0687] 实施例90
[0688] N-(3-(5-(l-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2， l-f][l，2,4]三嗪-4-胺
[0689]
[0690] 如在实施例86中所述使用3-(5-(1-氯-2-甲基丙-2-基)-1，2,4_噁二唑-3-基）苯 胺(0.105g，0.416mmol)制备，得到 N-(3-(5-(l-氯-2-甲基丙-2-基)-1，2,4_ 噁二唑-3-基） 苯基)-5-甲基吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-胺，TFA(0 · 040g，0 · 079mmol，19%收率），其为 淡红色油状物。LCMS(ESI)m/e 383· 2[ (M+H)+ ,Ci9H2QClN6O2的计算值383 · I]; 1H NMR(400MHz， Me0D)58.32-8.25(m,lH) ,8.05(dt ,J = 7.8,1.3Hz,lH) ,7.81-7.61(m,4H) ,6.66(d,J = 2.5Hz，lH)，3.91(s，2H)，2.68(s，3H)，1.57(s，6H);HPLC 保留时间（方法 C):tR=13.72min.
[0691] 实施例91
[0692] n-(3-(5-(1-氨基-2-甲基丙-2-基）-1,2,4-噁二唑-3-基）苯基)-5-甲基吡咯并 [2，1矸][1，2,4]三嗪-4-胺
[0693]
[0694] 部分Α:Ν-(3-(5-α_叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1，2,4_噁二唑-3-基）苯基）-5-甲基 吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0695] 在氮气下在室温在微波小瓶中向N-(3-(5-(l-氯-2-甲基丙-2-基）-1，2,4_噁二 唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺(0.215 8,0.562111111〇1)[如在实施 例90中所述制备]在无水N-甲基-2-吡咯烷酮（IOmL)中的溶液中加入叠氮化钠（0.073g， 1. 123mmo 1)。将反应小瓶封盖并在微波中在120 °C加热20分钟。将反应混合物经布氏漏斗滤 过(使用甲醇作为溶剂）。将滤液浓缩除去甲醇。将残留物经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/ 0.1%TFA)得到N-(3-(5-(l-叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1，2,4_噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基 吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺（0· 165g，0.424mmol，75%收率hLCMSUSDm/eSgO·〗 [(M) +,C19H2qN9O的计算值390.2] ·
[0696]
[0697] 部分-氨基-2-甲基丙-2-基)-1，2,4_噁二唑-3-基)苯基)-5_甲基吡 咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-胺
[0698] 在氮气下在室温在帕尔瓶中向N-(3-(5-(l-叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1，2,4_噁二 唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-胺(0.165g，0.424mmol)在无水MeOH (20mL)中的溶液中加入?(1/以0.0458,0.424111111〇1)。将反应混合物在氢气（50?8丨）下在帕尔 振荡器上振摇2h。将反应混合物经玻璃滤器滤过并将滤液减压浓缩。将残留物经反相制备 性HPLC纯化(水/甲醇/0.1%TFA)得到N-(3-(5-(l-氨基-2-甲基丙-2-基)-1，2,4_噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺，2了卩厶(0.056 8,0.095臟〇1，22%收 率），其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e 364.2[(M+H) +，C19H22N70的计算值364.2] !1H 匪R (500MHz,Me0D)58.36(t J = 1.7Hz, 1H) ,8.17(dt ,J = 7.8,1.3Hz , 1H), 7.82-7.76(m, 3H), 7.75-7.69(m，lH)，6.74(d，J = 2.4Hz，lH)，3.45(s，2H)，2.73(s，3H)，1.62(s，6H);HPLC 保留 时间（方法C) :tR = 6.95min.
[0699] 实施例92
[0700] N-(3-(5-异丙基4,2,4-噁二唑-3-基)-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,1-f] [1，2,4]三嗪-4-胺
[0701]
[0702] 如在实施例86中所述使用3-(5-异丙基_1，2，4_噁二唑-3-基）-5-甲氧基苯胺 (0.071g，0.304mmol)制备，得到 N-(3-(5-异丙基-l，2,4-噁二唑-3-基)-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-胺，TFA(0.0185g，0.038mm Ol，12%收率），其为淡红色 油状物。LCMS(ESI)m/e 365.2[(M+H) +，Ci9H2iN602的计算值365.2] !1H 匪R(400MHz，Me0D)S 7.85-7.80(m,lH),7.73(s,lH),7.67(d ,J = 2.5Hz,lH) ,7.54(dd ,J = 2.4,1.4Hz , 1H), 7.43-7.38(m,lH) ,6.65(d ,J = 2.5Hz , 1H), 3.89(s, 3H), 3.31 (spt ,J = 7 . IHz , 1H), 2.66(s , 3H), 1.43((1，了 = 7.1抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇:七1?=13.471^11·
[0703] 实施例93
[0704] 3-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)-5-((5-甲基吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-4-基)氨基)苯酚
[0705]
[0706] 如在实施例86中所述使用3-氨基-5-(5-异丙基-1，2，4_噁二唑-3-基）苯酚 (0.0858,0.388111111〇1)制备，得到3-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)-5-(5-甲基吡咯并[1， 2-幻[1，2,4]三嗪-4-基氨基）苯酚，了?4(0.0838,0.176111111 〇1，45%收率），其为淡红色油状 物。LCMS(ESI )m/e 351 · 1[ (M+H) +，Ci8Hi9N602的计算值351 · 2]; 1H NMR(400MHz，Me0D)S7 · 79 (d，J = 2.5Hz，lH)，7.71(s，lH)，7.68-7.64(m，lH)，7.57(dd，J = 2.3，1.3Hz，lH)，7.15(t，J = 2·1Ηz，1Η)，6.73(d，J = 2.3Hz，lH)，3.32(spt，J = 7 · IHz，1H)，2.67(s，3H)，1.42((1, J = 7 · IHz，6H);HPLC保留时间（方法C): tR= 10 · 92min ·
[0707] 实施例94
[0708] 4-((3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-5-羧酸乙酯
[0709]
[0710]
[0711]部分A: 4-氯吡咯并[2，I -f ] [ 1，2，4 ]三嗪-5-羧酸乙酯
[0712]将4-氧代-3，4-二氢吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4 ]三嗪-5-羧酸乙酯（500mg，2 · 413mmo 1) [如在美国专利7，514，435中所述制备]在亚硫酰氯(7046yL，97mmo I)以及1滴DMF中的溶液 加热至80°C且保持2h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。向残留物中加入无水DCM并浓 缩31，确保除去过量的亚硫酰氯。获得4-氯吡略并[1，2-幻[1，2,4]二嗪-5-駿酸乙酯 (544mg，2.41mmol，定量粗的收率），其为橙棕色固体。无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI) m/e226 · 0 [ (M+H)+，C9H9ClN3O2的计算值226 · 0 ]; 1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6) δ8 · 58 (s，1H)，8 · 24 (d，J = 2.77Hz，lH)，7.47(d，J = 3.02Hz，lH)，4.31(q，J = 7.18Hz，2H)，1.32(t，J = 7.18Hz, 3H).
[0713]
[0714] 部分B:4-((3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基)氨基）吡咯并[2，l-f][l，2， 4]三嗪-5-羧酸乙酯
[0715]在用氮气冲洗的微波管中向4-氯吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5_羧酸乙酯 (0.(^，0.177111111〇1)在无水乙腈(71^)中的溶液中加入3-(5-异丙基-1，3,4-噻二唑-2-基） 苯胺(0.039 8,0.177111111〇1)和0此4(0.03711^，0.213111111〇1)。封盖反应管并在微波中在85°(：加 热45min。将反应混合物减压浓缩并经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1 %TFA)得到4-(3-(5-异丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-羧酸乙酯，TFA (0.02368,0.044111111〇1，25%收率），其为淡棕色固体。1^〇15^51)111/6 409.0[(]\1+!1) +， C20H21N6O2S的计算值409 · I ]; 1H NMR(400MHz，Me0D)S8 · 35(t，J= 1 · 8Hz，1H)，7 · 89(s，1H)， 7.63(dt ,J = 8.1,1.0Hz,lH),7.44(dd ,J = 7.7,0.9Hz,lH),7.35(d ,J = 3.0Hz,lH),7.24(t, J = 7.8Hz,lH) ,6.96(d ,J = 3.0Hz,lH) ,4.29(q ,J = 7.2Hz , 2H), 3.45(spt ,J = 6.9Hz , 1H), 1.46((1，了 = 6.8抱，6!〇，1.36(^ = 7.2抱，3!〇;册1^：保留时间（方法〇:七1?=18.7911^11·
[0716] 实施例95
[0717] 4-((3-羟基-5-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯基）氨基）吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-5-羧齡7
[0718]
[0719] 如在实施例94中所述使用3-氨基-5-(2-异丙基-2Η-四唑-5-基）苯酚（0.039g， 0.177mmo 1)制备，得到4-(3-羟基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[I，2-f ] [1，2,4]三嗪-5-羧酸乙酯，了?4(0.0178,0.032_〇1，18%收率），其为棕色固体。^1^化31) m/e 409 · 0[ (M+H) + ,Ci9H2IN8O3的计算值409 · 2]; 1H NMR(400MHz，Me0D)S8 · 70(d，J = 2 · OHz， 1H) ,8.05(s,lH),7.76(dd ,J = 8.4,2.1Hz,lH) ,7.63(d ,J = 3.0Hz,lH) ,7.23(d ,J = 3. OHz , 1H) ,7.03(d ,J = 8.3Hz,lH) ,4.42(q ,J = 7. IHz, 2H), 3.31 (spt ,J = 7. OHz , 1H), 1.43(d J = 7 · IHz,6H), I · 40(t, J = 7 · OHz, 3H) ;HPLC保留时间（方法C): tR= 16 · 88min ·
[0720] 实施例96
[0721] 4-((3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯基)氨基）吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-5-羧 酸乙酯
[0722]
[0723] 如在实施例94中所述使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（20.8 Img， 0.102mm〇l)制备，得至丨」4-((3-(2_异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2，l-f][l，2， 4]三嗪-5-羧酸乙酯，了？六（1511^，0.029111111〇1，31%收率），其为米色固体丄013^31)111/6 393 · 2[ (M+H) +，Ci9H2IN8O2的计算值393 · 2]; 1H NMR(400MHz ,MeODMppm 8 · 60(t ,J = 1 · 8Hz， 1H) ,8.07(s,lH),7.95(dd ,J = 8.2,1.4Hz,lH) ,7.80(d ,J = 7.6Hz,lH) ,7.53(d ,J = 3. OHz , 1H) ,7.46(t,J = 7.9Hz,lH) ,7.16(d,J = 3.0Hz,lH) ,5.17(spt,J = 6.7Hz,lH) ,4.41(q J = 7.2Hz,2H), 1.70((1, J = 6.8Hz,6H) ,1.41(t,J = 7.2Hz,3H) ;HPLC保留时间（方法E):tR = 20.0511^11;册1^：保留时间（方法？）11?=15.5111^11·
[0724] 实施例97
[0725] 4-((3-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)吡咯并[2，1_幻[1，2,4]三嗪-5-羧酸乙酯
[0726]
[0727] 如在实施例94中所述使用3-(5-异丙基_1，2,4-噁二唑-3-基）苯胺（0.0368， 0 · 177mmol)制备，得到4-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基)啦咯并[I，2-f ] [ 1， 2,4]三嗪-5-羧酸乙酯，了?六(0.0168,0.031111111〇1，17%收率），其为黄色固体。^1^化31)111/6 393 · 2[ (M+H) +，C2QH2IN6O3的计算值393 · 2]; 1H NMR(400MHz，氯仿_(1)δ8 · 69-8 · 59(m, 1H)，8 · 18 (s,lH) ,8.11-8.02(m,lH) ,7.88(dt,J = 7.7,1.2Hz,lH) ,7.59-7.47(m,2H) ,7.22(d J = 3.0Hz,lH) ,4.46(q,J = 7.2Hz,2H) ,3.34(spt,J = 7.0Hz,lH),1.50(d,J = 7.1Hz,6H),1.46 (^ = 7.2抱，3!〇;册1^：保留时间（方法〇11?=19.031^11·
[0728] 实施例98
[0729] (4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基)氨基）吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲
[0730]
[0731] 在0 °C向4-( 3-( 2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-羧酸乙酯（114mg，0.29 Immo 1)[如在实施例96中所述制备]在THF (1.453mL)中的溶液中逐 滴加入LAH(2M在THF中）（0.291mL，0.581mmol)。将所得的混合物温热至室温并搅拌3h。将混 合物滤过并将滤液用EtOAc (3xl0mL)萃取。将合并的有机相用盐水（IxlOmL)洗涤，干燥 (MgS04)，滤过并减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化(40%-100%Me0H/H20/0.1%TFA)。将 馏分用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用EtOAc (3x1 OmL)萃取。将合并的有机相用盐水 (IxlOmL)洗涤，干燥(MgS04)，滤过并减压浓缩。获得(4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基 氨基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4 ]三嗪-5-基）甲醇(80mg，0.224mmo 1，77 %收率），其为无色油状 物。LCMS(ESI )m/e 351 · 2[ (M+H) +，CnHi9N8O的计算值351 · 2]; 1H NMR(400MHz，氯仿-d)Sppm 10.10(br.s. ,lH),8.40(t ,J = 1.9Hz,lH),7.99(s,lH) ,7.93(ddd ,J = 8.1,2.3,1. OHz , 1H), 7.83(ddd ,J = 7.9,1.3,l.lHz,lH),7.41-7.48(m,2H) ,6.48(d ,J = 2.5Hz , 1H), 5.10(spt J = 6.8Hz,lH) ,3.03(br.s. ,1H) ,1.70(d，J = 6.8Hz，6H) ;HPLC保留时间（方法E) :tR = 11.05min;HPLC保留时间（方法F) :tR = 9.42min.
[0732] 实施例99
[0733] 5-(氨基甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基）吡咯并[2，l_f][l，2,4]三 嗪-4-胺
[0734]
[0735] 向冷却至-20°C的（4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[l，2_f][l， 2,4]三嗪-5-基）甲醇（66mg，0.188mmol)和0^八（115以1^，0.659111111〇1)在匪？（43541^ 4.52mmo 1)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯（19.08yL，0.245mmo 1)。将溶液在-20 °C搅拌Ih，然 而温热至0°C并搅拌30min。加入氨(2M在甲醇中）（942yL，1.884mmo 1)并在0 °C搅拌2h。LC/MS 显示出相应于用NH2以及OMe(来自甲醇)置换中间体氯化物的峰。将反应混合物减压浓缩。 将粗物质经反相HPLC纯化(30 % -100 %Me0H/H20/0.1 % TFA)。OMe衍生物分离为TFA盐(参见 实施例100)。将产物馏分用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用EtOAC(3xlOmL)萃取。将合并的有 机相用盐水（IxlOmL)洗涤，干燥(MgSCU)，滤过并减压浓缩。获得5_(氨基甲基)-N_(3-(2-异 丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-4-胺(9mg，0.024mmoI，13 % 收率）， 其为无色薄膜状物。LCMS(ESI )m/e 350.2[ (M+H) +，C17H2qN9的计算值350.2] ; 1H NMR (400MHz,MeOD)5ppm 8.46(t J= 1.8Hz, 1H) ,7.83-7.87(m, 1H) ,7.76-7.81(m,2H) ,7.46(t, J = 7.9Hz,lH) ,7.44(d ,J = 2.8Hz,lH) ,6.56(d ,J = 2.8Hz , 1H), 5.15(spt ,J = 6.7Hz , 1H), 4·16(s，2H)，l·68(d，J = 6·8Hz，6H);HPLC保留时间（方法E):tR = 6·91min;HPLC保留时间 (方法F) :tR = 7.22min.
[0736] 实施例100
[0737] N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基)-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2，l_f][l，2,4] 三嗪-4-胺
[0738]
[0739] 由实施例99分离为副产物。获得N-(3_(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(甲氧 基甲基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-4-胺#六(811^，0.016111111〇1，9%收率），其为无色薄膜 状物。LCMS(ESI )m/e 365 · 2[ (M+H) + ,Ci8H2IN8O的计算值365 · 2]; 1H NMR(400MHz ,MeODWppm 8.45(t，J= 1 ·8Ηζ，lH)，7.97(d，J = 7.8Hz，lH)，7.92(s，lH)，7.79(ddd，J = 8.1,2.2,1 .OHz， 1H) ,7.67(d,J = 2.5Hz, 1H) ,7.59( t,J = 7.9Hz,lH) ,6.75(d ,J = 2.8Hz , 1H), 5.17(spt J = 6.5Hz,lH)，4.90(s，2H) ,3.59(s，3H)，1.69(d，J = 6.5Hz，6H) ;HPLC保留时间（方法E):tR = 15 · 36min; HPLC保留时间（方法F): tR = 12 · 54min.
[0740] 实施例101[0741 ] 4-((3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯基)氨基)-叱1二甲基吡咯并[2，1-幻[1，2， 4]三嗪-5-甲酰胺
[0742：
[0742：
[0743] 部分A:4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基）氨基）吡咯并[2，l-f][l，2,4]三 嗪-5-羧酸
[0744] 向4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基氨基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-羧 酸乙酯（〇.393g，l. OOlmmol)[如在实施例96中所述制备]在无水THF(IOOmL)中的溶液中加 入氢氧化锂，H2O(0.126g，3. OOmmol)和水(2. OOOmL)。将反应混合物加热至40°C且保持4小 时。将反应混合物用IN HCl中和并用乙酸乙酯（3x200mL)萃取。合并有机层并用水 (IxlOOmL)、盐水（IxlOOmL)洗涤，干燥(MgS04)并减压浓缩得到4-(3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-羧酸(0.289g，0.793mmo 1，79 %收率）。产物 无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e 的计算值
[0746] 部分8:4-((3-(2-丼内基-2^1-，坐-5-基）苯基）氨基），少-二甲基吡咯并[2，1-幻 [1，2,4]三嗪-5-甲酰胺
[0747] 向4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基氨基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪_5-羧 酸（36mg，0 · 099mmo 1)和HATU(56 · 4mg，0 · 148mmo 1)在DMF(494yL)中的混合物中加入二甲基 胺盐酸盐(40.31^，0.494臟〇1)和0此4(121卩1^，0.692111111〇1)。将反应混合物在室温搅拌111。将 粗物质减压浓缩并经反相HPLC纯化(40%-100%Me0H/H 20/0.1%TFA)。将产物馏分用饱和 碳酸氢钠水溶液碱化并用EtOAc (3x I OmL)萃取。将合并的有机相用盐水（lx I OmL)洗涤，干燥 (MgSO4)，滤过并减压浓缩。获得4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)-N，N-二甲基吡 咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-甲酰胺(30.7mg，0.077mmo 1，78 %收率），其为淡棕色油状物。 LCMS(ESI )m/e 392 · 3[ (M+H) +，C19H22N9O的计算值392 · 2]; 1H 匪R(400MHz，氯仿-d)δρρπι 11.79(s,lH),8.61(t J=1.9Hz,lH),8.10(s,lH),7.82-7.93(m,2H),7.51(d,lH),7.47(t, J = 7.9Hz,lH),6.83(d,J = 3.0Hz,lH),5.10(spt,J = 6.8Hz,lH),3.25(br.s. ,6H),1.69(d, J = 6.8Hz，6H) ;HPLC保留时间（方法E) :tR=16.16min;HPLC保留时间（方法F) :tR = 13.20min.
[0748] 实施例102
[0749] 5-((二甲基氨基）甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基）吡咯并[2，l_f] [1，2,4]三嗪-4-胺
[0750]
[0751] 在0°c向4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)-N，N-二甲基吡咯并[l，2_f] [1，2,4]三嗪-5-甲酰胺（17.8mg，0.045mmol)[如在实施例101中所述制备]在THF(227yL)中 的溶液中加入LAH(2M在THF中）（45.5yL，0.091mmol)。将溶液温热至室温并搅拌2.5h。将反 应混合物用20%R 〇chell盐水溶液淬灭并滤过。将滤液用EtOAc(3xlOmL)萃取。将合并的有 机相用盐水（IxlOmL)洗涤，干燥（MgS(k)，滤过并减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化 (30%-100%Me0H/H 20/0.1%TFA)。将产物馏分用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用Et0Ac (3xl0mL)萃取。将合并的有机相用盐水（IxlOmL)洗涤，干燥(MgS〇4)，滤过并减压浓缩。获得 5-((二甲基氨基）甲基)4-(3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基)苯基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三 嗪-4-胺（911^，0.024111111〇1，52%收率），其为无色薄膜状物。^1^^31)111/6 378.2[(1+!0 +， Ci9H24N9的计算值378 · 2]; 1H NMR(400MHz，氯仿-d) δρρπι 12 · 86 (br · s ·，1H)，8 · 38(t，J = 1.9Hz，lH)，8.00(ddd，J = 8.1,2.2,1 .OHz，lH)，7.98(s，lH)，7.84(d，J = 7.8Hz，lH) ,7.48 (d，d，J = 8.06Hz，lH)，7.46(d，J = 2.5Hz，lH)，6.49(d，J = 2.5Hz，lH)，5.10(spt，J = 6.7Hz， 1H)，3.75(s，2H)，2.47(s，6H)，1.70(d，J = 6.8Hz，6H) ;HPLC保留时间（方法E) :tR = 7 · 06min; HPLC保留时间（方法F): tR = 7 · 9Imin ·
[0752] 实施例103
[0755] 如在实施例101中使用甲胺盐酸盐(33.411^，0.494111111〇1)制备，得到4-(3-(2-异丙 基-2H-四唑-5-基）苯基氨基）-N-甲基吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-甲酰胺（28.5mg，
[0753] 4-((3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基）苯基)氨基)4-甲基吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三 嗪-5-甲KtB*
[0754] O · 074mmol，75% 收率），其为淡黄色固体。LCMS(ESI )m/e378 · 2[ (M+H) +,CisH2QN9O的计算值 378.2] !1H NMR(400MHz，氯仿-d)Sppm 13.18(s，lH)，8.70(t，J=1.8Hz，lH)，8.07(s，lH)， 7.95(ddd ,J = 8.1,2.3,1.0Hz,lH) ,7.88(ddd ,J = 7.9,1.3,1. IHz , 1H) ,7.47(t ,J = 7.9Hz , 1H) ,7.44(d ,J = 3.0Hz,lH) ,6.79(d ,J = 3.3Hz, 1H) ,6.49(d ,J = 4.5Hz , 1H), 5.11 (spt J = 6.8Hz,lH)，3·04(d，J = 4·8Hz，3H)，l·70(d，J = 6·8Hz，6H);HPLC保留时间（方法E):tR = 15.47111；[11;]3：)]^保留时间（方法卩）1[?=12.41111；[11.
[0756] 实施例104
[0757] N-乙基-4-( (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基）吡咯并[2,1-f] [I，2,4]三 嗪-5-甲酰胺
[0758]
[0759] 如在实施例101中使用乙胺(8.62以1^，0.132111111〇1)制备，得到^乙基-4-(3-(2-异丙 基-2H-四唑-5-基）苯基氨基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-甲酰胺，TFA(0.0164g， 0.032mmol，24% 收率），其为无色薄膜状物。LCMS(ESI )m/e392.1 [ (M+H) +，C19H22N9O的计算值 392.2] !1H NMR(500MHz,Me0D)58.74-8.62(m,lH),8.15-8.02(m,lH),8.00-7.94(m,lH), 7.91-7.79(m,lH),7.58(dd ,J=12.1,2.9Hz,lH),7.50(dt ,J=14.3,7.9Hz,lH),7.23(dd J = 18.6,3.1Hz,lH),5.28-5.12(m,lH),3.49(q,J = 7.1Hz,2H),1.73(d,J = 6.6Hz,6H) ,1.29 (t ,J = 7.2Hz,3H).
[0760] 实施例105
[0761] N-(环丙基甲基）-4-( (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基）氨基）吡咯并[2,1-f] [1，2,4]三嗪-5-甲酰胺
[0762]
[0763] 如在实施例101中使用氨基甲基环丙烷(0.0 llmL，0.132mmol)制备，得到N-(环丙 基甲基)-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-甲酰 胺，了卩厶(0.018 8,0.034111111〇1，26%收率），其为无色固体丄〇15^51)111/6 418.1[(]\1+!1) +， 〇21出4%0的计算值418.2];1!1匪1?(5001抱，]^00)38.65(^ = 1.7抱，1!〇,8.04(8，1!〇,7.93 (d J= 1.8Hz, 1H) ,7.92(d,J=1.8Hz,lH),7.63(d,J = 3.1Hz,lH),7.55(t,J = 7.9Hz,lH), 7.33(d ,J = 3.1Hz,lH) ,5.18(spt ,J = 6.7Hz,lH) ,3.36-3.32(m,2H) ,1.73(d,J = 6.7Hz, 6H), 1.22-1.12(111，1H),0.61-0.52(111，2H),0.38-0.29(111，2H);HPLC保留时间（方法C):t R = 16.07min.
[0764] 实施例106
[0765] N-异丙基-4-( (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f] [I，2，4] 三嗪-5-甲酰胺
[0766]
[0767] 如在实施例101中使用异丙基胺(0.011mL，0.132mmol)制备，得到N-异丙基-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基氨基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-甲酰胺，TFA (0.00948,0.018111111〇1，13%收率），其为无色薄膜状物丄015^51)111/6 406.1[(]\1+!1)+， C20H24N9O的计算值406 · 2]; 1H 匪R(500MHz，氯仿-d)δ8 · 72(t，J= 1 · 8Hz，1H)，8 · 10(s，1H)， 7.93(dd ,J=15.6,7.9Hz,2H) ,7.55-7.41(m,2H) ,6.79(d ,J = 3. ΙΗζ,ΙΗ) ,5.12(spt J = 6.8Hz，lH)，4.45-4.21(m，lH)，1.71(d，J = 6.7Hz，6H)，1.31(d，J = 6.4Hz，6H);HPLC 保留时 间（方法C) :tR=15.68min.
[0768] 实施例107
[0769] N-(氰基甲基)-4-( (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f] [I， 2,4]三嗪-5-甲酰胺
[0770]
[0771] 如在实施例101中使用氨基乙腈(7·39mg，0·132mmOl)制备，得到N-(氰基甲基)-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基氨基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-甲酰胺，TFA (0.0128,0.023111111〇1，17%收率），其为灰白色固体。1^1^化51)111/6 403.1[(]\1+!〇 +，(：191119沁〇0 的计算值403.2];1!1匪1?(5001泡，氯仿-(1)38.59(^ = 1.8取，1!1)，8.03-7.97(111，1!1)， 7.91-7.75(m，2H) ,7.47-7.38(m，2H)，7.04((1, J = 3 · ΙΗζ,ΙΗ)，5.04(spt，J = 6.7Hz，lH)， 4.26(8,2!〇，1.63((1，了 = 6.7抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇:七1?=14.0311^11·
[0772] 实施例108
[0773] 4-( (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-N_(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,1-f] [1，2,4]三嗪-5-甲酰胺
[0774]
[0775] 如在实施例101中使用2-甲氧基乙基胺(0·011mL，0·132mmol)制备，得到4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-5-甲酰 胺，了?4(0.025 8,0.046111111〇1，35%收率），其为无色薄膜状物。1^^5化51)111/6 422.1[(]\1+!〇 +， C20H24N9O2的计算值422 · 2 ]; 1H 匪R(400MHz，MeOD) δ8 · 68(t，J = 1 · 8Hz，1H)，8 · 07 (s，1H)， 7.99(ddd，J = 8.1，2.2，1.0Hz，lH)，7.90(dt，J = 7.9，1.2Hz，lH)，7.64(d，J = 3.0Hz，lH)， 7.55(t ,J = 7.9Hz,lH) ,7.30(d,J = 3.0Hz,lH) ,5.20(spt,J = 6.7Hz,lH) ,3.71-3.60(m, 4!〇,3.42(8,3!〇，1.73((1，了 = 6.8抱，6!〇;册1^：保留时间（方法〇11?=14.7〇11^11·
[0776] 实施例109
[0777] (4-氨基哌啶-丨-基）（4-( (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯基)氨基）吡咯并[2,1-f][l，2,4]三嗪-5-基）甲酮
[0778]
[0779]部分A: 4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，I-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-羧酸 [0780]向 4-氧代-3，4-二氢吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4 ]三嗪-5-羧酸乙酯（I g，4 · 83mmo 1)[如 在美国专利7，514，435中所述制备]在THF(10 · 17mL)和MeOH( 1 · 272mL)中的部分混悬液中加 入氢氧化锂(0.578g，24.13mmo 1)在水(2.54mL)中的溶液。将反应混合物加热至50 °C且保持 2 h，然后在室温搅拌过夜。将混合物减压浓缩，用水（10 m L)稀释，然后冰醋酸（1.3 8 2m L， 24.13mmo 1)酸化至pH~5。将灰白色固体经真空滤过收集并空气干燥2h。获得4-氧代-3，4-二氢吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-羧酸(742mg，4.06mmol，84 %收率），其为灰白色无定形 固体。1H Mffi(400MHz，DMS0-d6)Sppm 14.14(br.s·，1H)，8.17(s，lH)，7.82(d，J = 3.0Hz， lH),7.08(d ,J = 3.0Hz,lH).
[0781]
[0782] 耶刀-〇:、1-、/±-录丨1%1<1?片1^，1-1」1_1，^， /±」三嗪-5-羰基）哌啶-4-基）氨基甲酸叔丁 酯
[0783]向 4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-5-羧酸(0.371g，2.07mmol)在亚 硫酰氯(3.78mL，51.8mmo 1)中的溶液中加入DMF(8.01 μL，0.104mmo 1)。将溶液加热至80 °C且 保持1.25h。将溶液冷却至室温并减压浓缩。加入DCM( IOmL)并将溶液减压浓缩(3X)，除去过 量的亚硫酰氯。加入DCM(6.9mL)，随后加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(415mg，2.070mmol) 和DIEA(723yL，4.14mmo 1)。将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水（IOmL)稀 释并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水（lx20mL)洗涤，干燥(MgS04)，滤过并减压 浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化（10%-100%Et0Ac/己烷)得到1-(4-氯吡咯并[l，2-f] [1，2，4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（195mg，0.359mmol，17%收率），其为黄色 半固体。 1H Mffi(400MHz,氯仿-dMppm 8.24(s，lH)，7.84(d，J = 2.5Hz，lH)，6.92(d，J = 2.8Hz,lH) ,4.68(br.s. ,lH),4.47(br.s. , 1H), 3.70(br. s . , 1H), 3.56(d J= 14.9Hz , 1H), 2.91-3.20(m，3H),1.81-2.14(m，2H),I.42(s，9H).
[0784]
[0785] 部分C:(l-(4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2，l-f][l，2,4] 三嗪-5-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0786] 将1-(4-氯吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-羰基）哌啶-4_基氨基甲酸叔丁酯 (50mg，0 · 132mmo 1)、3-( 2-异丙基-2H-四唑-5-基）苯胺（53 · 5mg，0 · 263mmo 1)和DIEA(46 · 0μ L，0.263mmol)在乙腈(600yL)中的溶液在室温搅拌lh。将反应混合物减压浓缩。将残留物经 反相 HPLC 纯化(40%-100%Me0H/H20/0.1%TFA)。获得 1-(4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基） 苯基氨基）吡咯并[I，2-f] [ 1，2，4]三嗪-5-羰基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（56mg， 0.102臟〇1，78%收率），其为黄色无定形固体。1^1^化51)111/6 547.3[(]\1+!〇+，〇27出5編〇3的计 算值547 W
[0787]
[0788] 部分D: (4_氨基哌啶-丨-基）（4-((3-(2-异内基-2H-四唑-5-基）苯基）氨基）吡咯并 [2，1矸][1，2,4]三嗪-5-基）甲酮
[0789] 异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5_ 羰基）哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（56mg，0.102mmol)在氯化氢（2M在乙醚中）（2561yL, 5.12mmol)中的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩。将残留物经反相HPLC纯化 (10%-100%]^0!1/!1 20/0.1%了卩厶）。获得(4-氨基哌啶-1-基）（4-(3-(2-异丙基-2!1-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲酮，2了?六(33.411^，0.047臟〇1，46%收 率），其为无色薄膜状物。LCMS(ESI )m/e 447.2[ (M+H) +，C22H27NiqO的计算值447.3]; 1H NMR (400MHz, MeOD )5ppm 8.58( t J= 1.6Hz , 1H), 8.12(s, 1H), 7.92(ddd ,J = 8.2,2.1,1. OHz , 1H) ,7.86(dt,J = 7.8,1.3Hz,lH),7.68(d,J = 3.0Hz,lH) ,7.52(t,J = 7.9Hz,lH) ,6.98(d, 1H) ,5. ll-5.24(m,J = 6.7,6.7,6.7,6.7,6.5,6.3Hz,lH) ,4.68(d,J=12.1Hz,2H),3.39-3.54(m,lH),3.15-3.27(m,2H),2.11(d ,J=13.6Hz,2H),1.70(d ,J = 6.8Hz,6H),1.58-1.68 (m, 2H); HPLC保留时间（方法E): tR = 9 · 13min; HPLC保留时间（方法F): tR = 9 · 40min ·
[0790] 实施例110
[0791] (R)-2-氨基-N-(3-((5-(4-氨基哌啶-1-羰基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-基） 氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺[0792:
[0794] 部分a: 0-(4-( (3-氨基苯基)氨基)吡咯并[2, l-f] [1，2,4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯[0795] 如在实施例109，部分A-C中所述使用部分B中的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯 (415mg，2.070mmol)和部分 C 中的苯-1,3-二胺（71.2mg，0.658mmol)制备，得到 1-(4-(3-氨 基苯基氨基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，TFA( 75mg， 0 · 126mmol，96%收率），其为黄色油状物。LCMS(ESI )m/e 452 · 3[ (M+H)+，C23H3QN7O3的计算值 452.2],[0793:
[0796]
[0797] 部分B:(R)-(4-甲基-1-氧代-1-( (3-((5-(4-(叔丁氧基羰基氨基）哌啶-1-羰基） 吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-4-基)氨基)苯基)氨基)戊-2_基)氨基甲酸叔丁酯
[0800] 部分 C:(R)-2-氨基-N-(3-((5-(4-氨基哌啶-1-羰基）吡咯并[2，l-f][l，2,4]三
[0798]向搅拌5111；[11的（10-2-(叔丁氧基羰基氨基）-4-甲基戊酸（19.4711^，0.0841]1111〇1)、 DCC (17 · 36mg，0 · 084mmo 1)和DMAP (1 · 0 28mg，8 · 42ymo 1)在DCM (842yL)中的溶液中加入 1 - (4-(3-氨基苯基氨基)吡咯并[I，2-f ] [ 1，2，4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(38mg， 0.084111111〇1)和0此4(29.4卩1^0.168111111〇1)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗物质减压浓 缩并无需纯化即可在下一反应中使用。LCMS(ESI)m/e 665.3[(M+H)+,CmH49N8O6的计算值 665.4],
[0799] 嗪-4-基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺
[0801] 将(R)-(4-甲基-卜氧代-丨-((3-((5-( 4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-卜羰基）吡咯 并[2，l-f][l，2,4]三嗪-4-基）氨基）苯基）氨基）戊-2-基）氨基甲酸叔丁酯（55.8mg， 0.084mmo 1)在氯化氢（2M在乙醚中）（2100μL，4.20mmo 1)中的溶液在室温搅拌4h。将反应混 合物减压浓缩并经反相HPLC纯化（10%-100%Me0H/H20/0.1%TFA)，得到（R)-2-氨基-N-(3-(5-(4-氨基哌啶-1-羰基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)-4-甲基戊酰 胺，2丁卩厶（1111^，0.015111111〇1，18%收率），其为棕色油状物。1^^5^51)111/6 465.3[(]\«〇 +， 〇24出3咏〇2的计算值465.3];1!1匪1?(40冊!^，]\^00)3 ??1118.26(^ = 2.0!^，1!〇,8.10(8， lH),7.68(d ,J = 3.0Hz,lH),7.56(dd ,J = 7.8,1.5Hz,lH),7.46(t ,J = 8.1Hz,lH),7.04(dd, J = 7.4,1.6Hz,lH) ,6.99(d,J = 2.8Hz,lH) ,4.51(d,J = 8.3Hz,2H) ,4.35-4.43(m,lH), 3.96-4.12(m,lH),3.69(s,2H),2.02(d,J=10.6Hz,2H),1.82-1.96(m,2H),1.43-1.68(m, 3H)，1.13-1.33(m，2H)，1.04((1，了 = 7.1!^，2!〇，1.01((1，了 = 6.8抱，2!〇;册1^：保留时间（方法 E) :tR = 5.14min;HPLC保留时间（方法F) :tR = 5.54min.
[0802] 实施例111
[0803] 5-( (4-氨基哌啶-I-基）甲基)-4-( (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯 并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-6-羧酸甲酯[0804:
[0805」 口 μ 刀 Π.Ί 风 U "Τ 世 WTTTTLhi 丄」L 丄，73XH父"T 酯
[0805」 口 μ 刀 Π.Ί 风 U "Τ 世 WTTTTLhi 丄」L 丄，73XH父"T 酯
[0806] 向5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-6-羧酸甲酯（4g， 19.3Immo 1)[如在WO 2002040486中所述制备]在无水甲苯（50mL)中的溶液中加入磷酰氯 (3.24mL，34.8mmol)和DIEA(8.43mL，48.3mmol)。将反应混合物加热回流过夜。将反应混合 物冷却至室温并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(0-40%Et0Ac/己烷)得到4-氯-5-甲基吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-6-羧酸甲酯（3.1 8，13.74111111〇1，71%收率），其为黄色固 体儿〇^作?^')111/^5 >州_0「(^+钔+.「[^心1吣02的计算值226.0]·
[0807]
[0808]部分B:5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-6-羧酸甲酯 [0809]在氮气气氛下在室温向4-氯-5-甲基吡咯并[l，2_f][l，2,4]三嗪-6-羧酸甲酯 (3 · Ig，13 · 74mmol)在无水CC14( IOOmL)中的溶液中加入NBS(2 · 445g，13 · 74mmol)和AIBN (0.226g，1.374mmol)。将反应混合物加热回流90min。将反应混合物冷却至室温，然后用冷 的饱和NaHC03水溶液洗涤。分离有机层并用盐水（Ix50mL)洗涤，干燥(MgS04)，并减压浓缩 得到5_(溴甲基)-4-氯吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(3.868，12.68臟〇1，92%收 率），其为棕色固体。产物无需进一步纯化即可如原样使用。LCMS(ESI)m/e 304.0,306.0Br 图[(M+H) +，C9H8BrClIN3O2的计算值304 · O] ·
[0810]
[0811] 部分C:N-((4-氯-6-(甲氧基羰基)啦咯并[2,卜f][l，2,4]三嗪-5-基）甲基)-N，N- 二乙基乙铵
[0812] 在室温在氮气下向5_(溴甲基）-4_氯吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-6_羧酸甲酯 (3.86g，12.68mmo 1)在无水THF(50mL)中的溶液中加入TEA(3.53mL，25.4mmo 1)。将反应混合 物搅拌过夜。将浅棕色析出物经真空滤过收集并用冷的THF洗涤，然后真空干燥。获得N-((4-氯-6-(甲氧基羰基）吡咯并[1，2-幻[1，2,4]三嗪-5-基）甲基）-心.二乙基乙铵 (3.91g，12.OOmmol，95%收率），其为浅棕色固体。将该物质在氮气下储存在干燥的水提取 器中直到需要时。LCMS(ESI)m/e 325.2[(M) +，C15H22C1N402的计算值325.1]·
[0813]
[0814] 部分D :5-( (4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基）甲基)-4-( (3-(2-异丙基-2H-四 唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2，I -f ][ 1，2，4 ]三嗪-6-羧酸甲酯
[0815] 在用氮气冲洗的微波管中向N-((4_氯-6-(甲氧基羰基)吡咯并[1，24][1，2,4]三 嗪-5-基）甲基)-N，N-二乙基乙铵氢溴酸盐(0义，0.493111111 〇1)在无水乙腈（121^)中的溶液 中加入3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.10(^，0.493111111 〇1)。封盖反应管并在微波中在 85<€加热45111；[11。向反应混合物中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯（0.0998,0.4931]11]1〇1)和 DIEA(0.181mL，l .035mmol)，并再次封盖反应管并在微波中在85°C加热45min。将反应混合 物浓缩并将残留物经硅胶色谱法纯化0_40%Et0Ac/己烷）。浓缩所需的馏分得到5-((4-(叔 丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基）甲基)-4-( 3-( 2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1， 2-f][l，2,4]三嗪-6-羧酸甲酯（0.1698,0.286_〇1，58%收率），其为棕色固体。^1^化31) m/e 591 · 3[ (M+H) +，C29H39N1Q04的计算值591 · 3].
[0816]
[0817] 部分E: 5-( (4-氨基哌啶-1-基）甲基)-4-( (3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨 基)吡咯并[2，1-幻[1，2,4]三嗪-6-羧酸甲酯
[0818] 在室温在氮气下向5-((4-(叔丁氧基羰基氨基）哌啶-1-基）甲基)-4-(3-(2-异丙 基-2H-四唑-5-基）苯基氨基）吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-6-羧酸甲酯（0. 169g， 0 · 286mmo 1)在无水CH2Cl2 (20mL)中的溶液中加入TFA(0 · 132mL，1 · 717mmo 1)。将反应混合物 在室温搅拌3h。将反应混合物浓缩并经反相制备性HPLC纯化（水/甲醇/0.1 %TFA)得到5-((4-氨基哌啶-1-基）甲基)-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)啦咯并[l，2-f][l， 2，4]三嗪-6-羧酸甲酯，2 TFA(0.0872g，0.119mmol，42 %收率），其为淡黄色油状物。LCMS 化51)111/6 491.3[(]\1+!〇 +，〇241131沁()〇2的计算值491.3];1!1匪1?(4001!^，]^00)37.96(8，1!〇， 7.92(d ,J = 7.8Hz,lH),7.83(br.s. , 1H), 7.59(t ,J = 7.8Hz , 1H), 7.53(s , 1H) ,7.27(d J = 5.3Hz,lH),5.16(sept,J=6.7Hz,lH),5.00(br.s.,2H),3.89(s,3H),3.77(br.s.,2H), 3.47(br.s.,2H),3.35-3.32(m,lH),2.25(d,J=ll.lHz,2H),2.02-1.78(m,2H),1.67(dJ =6 · 8Hz, 6H); HPLC保留时间（方法C): tR = 7 · 59min ·
[0819] 生物学数据 [0820] 方法
[0821] AAKl激酶测定
[0822] 在U型底384孔板中进行测定。最终分析体积为30μ1，其如下制备：在分析缓冲液 (IOmM Tris-HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.01%Tween-20及l.OmM DTT)中加入 15μ1 酶和底 物（荧光化肽（5-FAM) -Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2及ATP)及测试化合物。通过组合在细 菌中表达的GST-Xa-hAAKl与底物及测试化合物来引发反应。在室温孵育反应混合物3小时 且通过向各样品中添加60μ1 35mM EDTA缓冲液来终止反应。在Caliper LabChip3000 (Cal iper, Hopkinton，MA)上通过电泳分离焚光底物与磷酸化产物来分析反应混合物。通过 与经EDTA淬灭的对照反应（IOO %抑制)及仅含媒介物的反应(O %抑制）比较来计算抑制数 据。分析中试剂的最终浓度为：ATP，22μΜ; (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-Mfe，1 · 5μΜ; GST-Xa-hAAKl，3.5ηΜ;和DMSO, 1.6%。得到剂量响应曲线以确定抑制50%激酶活性所需的 浓度（IC5q)。将化合物以IOmM溶解于二甲基亚砜(DMSO)中且在11个浓度进行评估。通过非线 性回归分析得出IC5Q值。结果示于表2。作为IC5Q范围列出所选化合物的功能效能，其中a = l-10nM;b = 10 .Ol-IOOnM; C = 100 .(n-1000nM;d = 1000 ·01-5000ηΜ。
[0823] 表 2
[0829] AAK1敲除小鼠
[0830] 通过以下两种方法制备破坏AAKl基因的小鼠纯合子(-/_):基因捕获及同源重组。
[0831] 基因捕获为一种随机插入突变诱发的方法，其使用编码报道蛋白的DNA或可选择 标记基因的片段作为诱变剂。基因捕获载体经设计而以使细胞剪接机制可将载体编码的外 显子剪接于细胞mRNA的方式整合于内含子或基因中。一般而言，基因捕获载体含有可选择 标记序列，其位于强剪接受体序列之前且不在启动子之前。由此，当这种载体整合于基因中 时，细胞剪接机制将所捕获基因的外显子剪接于可选择标记序列的5 '端上。通常，这种可选 择标记基因仅可在编码该基因的载体整合于内含子中时被表达。然后，所得基因捕获事件 通过选择可在选择性培养中存活的细胞来鉴别。
[0832] 通过包括将经遗传工程改造的载体序列的至少一部分插入所关注基因中的方法 使胚胎干细胞(来自衍生鼠类株A129的Lex-I细胞)突变，将经突变的胚胎干细胞显微注射 于胚泡中，然后引入假孕雌性宿主中且使用既定方法到达产期（term)。参见例如"Mouse Mutagenesis"，1998 ,Zambrowicz等人编，Lexicon Press ,The Woodlands，TX。然后使所得 嵌合动物繁殖产生能够生殖系传递所关注基因中含有经工程改造的突变的等位基因的后 代。
[0833] AAKl基因经破坏的小鼠也通过同源重组来制备。在此情况下，通过本领域中已知 的方法移除鼠类AAKl基因的第二编码外显子(参见GenBank保存号ΝΜ_177762)。参见例如美 国专利5,487，992、5,627,059及 5,789,215。
[0834] 结合破坏AAKl基因的小鼠杂合子(+/_)及野生型（+/+)同窝出生者研究破坏AAKl 基因的小鼠纯合子(_/_)。在此分析期间，使用经设计用以评定哺乳动物个体的主要器官系 统的功能的一整套医疗诊断程序对小鼠进行医疗处理。结合杂合子(+/_)及野生型(+/+)同 窝出生者研究纯合子(-/_)〃基因敲除〃小鼠。通过Southern分析证实对AAKl基因的破坏。通 过RT-PCR在以下中检测AAKl的鼠类同源物的表达：鼠脑、脊髓、眼睛、胸腺、脾、肺、肾、肝、骨 骼肌、骨、胃、小肠及结肠、心脏、脂肪、哮喘的肺、LPS肝、血液、条带状心脏、主动脉树、前列 腺及乳腺(5周龄未交配鼠、成熟未交配鼠、12DPC、分娩后3天(泌乳期）、断乳后3天(退化早 期)及断乳后7天(退化晚期））。
[0835] 使用福尔马林爪测试来测试AAKl纯合子(-/_)及其野生型(+/+)同窝出生者以评 定其急性及强直性伤害感受性应答。在这些测试中，使用自动伤害感受分析仪(购自Ozaki 实验室,University of California,San Diego)。在测试前30分钟将金属带置放在各小鼠 左后爪周围。30分钟适应期后，将20μ1 5%福尔马林皮下注射于左后爪的背侧面。将小鼠单 独放置于圆柱形腔室中45分钟。通过用蒸馏水稀释甲醛(Formalde-fresh 20% ,Fisher Scientific ,Fair Lawn，NJ)来制备新鲜的5%福尔马林溶液。在福尔马林注射前30分钟给 予研究化合物。
[0836] 计算机记录由电磁场引起的每分钟的退缩情况、阶段I的总退缩情况(急性阶段= 前8分钟)及阶段II的总退缩情况(强直阶段=药物研究的20-40或10-60分钟之间的时间）。 参见Yaksh TL，0zaki G.McCumber D.Rathbun M.Svensson C.Malkmus S.Yaksh MC.An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay.J Appl Physiol. ,2001;90:2386-402。如图 I所示，使用纯合子(-/-)雌性小鼠 （n = 16)、野生型雌性小鼠（η= 15)、纯合子(-/-)雄性小鼠 （n = 9)及野生型雄性小鼠（η= 18) 获得阶段1及阶段2的数据。在所有群组中且在两个阶段中，AAKl纯合子(-/-)小鼠显示出所 记录的缩爪现象显著少于其野生型(+/+)同窝出生者。
[0837] AAKl基因敲除小鼠的研究表明，如使用上述福尔马林爪测试所测量，破坏AAKl基 因影响疼痛应答。使用相同测试证实给予AAK1抑制剂也可影响疼痛应答。
[0838]在此测定中以不同剂量测试本发明化合物。使用加巴喷丁及普瑞巴林作为阳性对 照。结果示于下表3中，其中认为200mg/kg加巴喷丁的作用为100%应答，其它化合物的应 答％是相对于剂量为200mg/kg的加巴喷丁，"sc"是指皮下给药；"po"是指口服给药。 「08391 弃 3
[0841]对于本领域技术人员显而易见的是本发明不限于前述的示例性实施例，并且其可 以其他特定形式来实施而不偏离其基本特性。因此期望的是将实施例以各个方面考虑为示 例说明而非限制性的，应当参照随附的权利要求而不是前述的实施例，并且因此对在与权 利要求等同的含义和范围内作出的所有改变意在涵盖于本申请的范围内。
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