[0001] 本发明涉及新颖的取代的2-吲哚酮衍生物、包含其的药物组合物及其用于治疗血管加压素相关病症的用途。

[0002] 血管加压素为对器官及组织施加各种效应的内源性激素。怀疑血管加压素系统与各种病理状态(例如心脏衰竭及高血压)有关。当前，已知三种受体(V1a、V1b或V3及V2)，血管加压素经由这三种受体介导其诸多效应。因此正在对这些受体的拮抗剂进行研究作为治疗疾病的可能的新治疗方法(M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998,7(5), 729-740; T. Ryckmans, Current Opinion in Drug Discovery & Development 13 (2010), 538-547；G. Decaux等人，Lancet 371 (2008), 1624-1632；R. Lemmens-Gruber, M. Kamyar, Cell. Mol. Life Sci. 63 (2006), 1766-1779)。

[0003] 先前已将1-苯基磺酰基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮阐述为血管加压素受体的配体，例如在WO 2005/030755、WO 2006/005609、WO 2006/080574、WO 2008/080970、WO2008/080971、WO 2008/080972、WO 2008/080973、WO 2009/071687、WO 2009/071689、WO
2009/071690、WO2009/071691、WO 2009/083559、WO 2010/009775或WO 2010/142739中。

[0004] 除了血管加压素V1b受体的结合亲和力外，其它性质亦可有利于治疗和/或预防血管加压素相关病症，例如：1.) 血管加压素V1b受体相较于血管加压素V1a受体的选择性，即V1a受体的结合亲和力(Ki(V1a)) (以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定)与V1b受体的结合亲和力(Ki(V1b)) (以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定)的商数。较大商数Ki(V1a)/Ki(V1b)意味着较大V1b选择性；
2.) 血管加压素V1b受体相较于血管加压素V2受体的选择性，即V2受体的结合亲和力(Ki(V2)) (以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定)与V1b受体的结合亲和力(Ki(V1b)) (以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定)的商数。较大商数Ki(V2)/Ki(V1b)意味着较大V1b选择性；
3.) 血管加压素V1b受体相较于催产素OT受体的选择性，即OT受体的结合亲和力
(Ki(OT)) (以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定)与V1b受体的结合亲和力(Ki(V1b)) (以单位“纳摩尔浓度(nM)”测定)的商数。较大商数Ki(OT)/Ki(V1b)意味着较大V1b选择性；
4.) 代谢稳定性，例如自半衰期测定，在体外，在来自不同物种(例如大鼠或人类)的肝微粒体中测量；
5.) 对细胞色素P450 (CYP)酶没有抑制或仅有低抑制：细胞色素P450 (CYP)为具有酶促活性的血红素蛋白(氧化酶)的超家族的名称。其亦对于哺乳动物生物体中诸如药物或外源物等外来物质的降解(代谢)尤其重要。人体中的CYP的类型及次型的主要代表为：
CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6及CYP 3A4。若CYP 3A4抑制剂(例如葡萄柚汁、甲氰咪胍、红霉素)与被此酶系统降解的药用物质同时使用且因此竞争该酶上的同一结合位点，则可能减慢其降解且因此可能不期望地增强所给予药用物质的效应及副效应；
6.) 水中的适宜溶解度(mg/ml)；
7.) 适宜药物动力学(本发明化合物在血浆或例如脑等组织中的浓度时程)。药物动-1 -1 -1
力学可描述为以下参数：半衰期(h)、分布体积(l·kg )、血浆清除率(l·h ·kg )、AUC -1
(曲线下面积、浓度-时间曲线下面积，ng·h·l )、口服生物利用度(经口给予后的AUC与静脉内给予后的AUC的剂量-归一化比率)、所谓的脑-血浆比率(脑组织中的AUC与血浆中的AUC的比率)；
8.) 对hERG通道没阻断或仅有低阻断：阻断hERG通道的化合物可引起QT间隔延长且因此导致心节律的严重紊乱(例如所谓的“扭转型室性心动过速”)。可藉助于利用阐述于文献(G. J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199)中的经放射标记的多非利特(dofetilide)进行置换分析来测定化合物阻断hERG通道的潜力。此多非利特分析中的较小IC50意味着有效hERG阻断的较大可能性。另外，可由所谓的全细胞膜片钳通过对已经hERG通道转染的细胞的电生理学实验来测量hERG通道的阻断(G. J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199)。

[0005] 因此本发明的目的为提供用于治疗或预防各种血管加压素相关疾病的化合物。这些化合物意欲对于血管加压素V1b受体具有高活性及选择性、尤其高亲和力及选择性。另外，本发明物质意欲具有上述优点1.)至8.)中的一或多个。

[0006] 该目的由式I化合物来达成其中
1 2 1 2
X及X 为N或CH，条件是X 及X 不同时为N；
3
X为键、C1-C4-亚烷基、C1-C4-卤代亚烷基或CO；
4
X为N或CH；
5 1
X为C-R 或N；
1 2
R及R 彼此独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3-烷基、氟代C1-C3-烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基及氟代C1-C3-烷氧基；
3
R选自氢、卤素、氰基、C1-C3-烷基、氟代C1-C3-烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基、氟代C1-C3-烷氧基及羟基；
4
R选自C1-C3-烷氧基；
5
R选自氢及C1-C3-烷氧基；
6
R选自氰基及卤素；
7
R选自氢、卤素及氰基；
8 9
R及R 彼此独立地且每次出现独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷
8 9
氧基及C1-C4-卤代烷氧基，条件是若R及R 结合至氮环原子的α位的碳原子，则其不为卤素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；或
8
两个非偕基团R一起形成基团-(CH2)n-，其中n为1、2、3或4，其中此基团中的1个或
2个氢原子可被甲基替代；或
9
两个非偕基团R一起形成基团-(CH2)n-，其中n为1、2、3或4，其中此基团中的1个或
2个氢原子可被甲基替代；
10
每一R 独立地选自卤素、C1-C4-烷基及C1-C4-卤代烷基；
a 为0、1、2、3或4；
b为0、1、2、3或4；且
c为0、1、2、3或4；
及其N-氧化物、立体异构体及药学上可接受的盐，及其中至少一个原子已被其稳定的非放射性同位素替代的式I化合物。

[0007] 在特定实施例中，本发明涉及化合物I，其中1 2 1 2
X及X 为N或CH，条件是X 及X 不同时为N；
3
X为键、C1-C4-亚烷基、C1-C4-卤代亚烷基或CO；
4
X为N或CH；
5 1
X为C-R 或N；
1 2 3
R、R及R 彼此独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3-烷基、氟代C1-C3-烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基及氟代C1-C3-烷氧基；
4
R选自C1-C3-烷氧基；
5
R选自氢及C1-C3-烷氧基；
6
R选自氰基及卤素；
7
R选自氢、卤素及氰基；
8 9
R及R 彼此独立地且每次出现独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷
8 9
氧基及C1-C4-卤代烷氧基，条件是若R及R 结合至氮环原子的α位的碳原子，则其不为卤素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；或
8
两个非偕基团R一起形成基团-(CH2)n-，其中n为1、2、3或4，其中此基团中的1个或
2个氢原子可被甲基替代；或
9
两个非偕基团R一起形成基团-(CH2)n-，其中n为1、2、3或4，其中此基团中的1个或
2个氢原子可被甲基替代；
10
每一R 独立地选自卤素、C1-C4-烷基及C1-C4-卤代烷基；
a 为0、1、2、3或4；
b为0、1、2、3或4；且
c为0、1、2、3或4；
及其N-氧化物、立体异构体及药学上可接受的盐，及其中至少一个原子已被其稳定的非放射性同位素替代的式I化合物。

[0008] 因此，本发明涉及式I化合物(下文亦称为“化合物I”)及化合物I的化合物I的N-氧化物、立体异构体及药学上可接受的盐。

[0009] 在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐，或包含至少一种如上文或下文所定义的化合物(其中至少一个原子已经其稳定的非放射性同位素替代，优选其中至少一个氢原子已被氘原子替代)与至少一种药学上可接受的载体和/或辅助性物质的组合。

[0010] 在再一方面，本发明涉及式I化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其用作药物。

[0011] 在再一方面，本发明涉及式I化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防血管加压素相关疾病、尤其对血管加压素受体、特别是V1b受体的调节有反应的病症。

[0012] 在再一方面，本发明涉及式I化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗和/或预防血管加压素相关疾病、尤其对血管加压素受体、特别是V1b受体的调节有反应的病症的药物。

[0013] 亦称作生理耐受盐的式I化合物的药学上可接受的盐通常可由使本发明的化合物I (即结构式I的化合物I)的游离碱与适宜酸反应获得。适宜酸的实例列示于"Fortschritte der Arzneimittelforschung"，1966, Birkhäuser Verlag，第10卷，第
224-285页中。这些包括例如盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、马来酸及富马酸。

[0014] 就本发明而言，卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴且尤其为氟或氯。

[0015] C1-C3-烷基为具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。C1-C4-烷基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。

[0016] C1-C4-卤代烷基为如上文所定义的C1-C4-烷基，其中至少一个(例如1个、2个、3个、4个或所有)氢原子被卤素原子替代。优选地，C1-C4-卤代烷基为氟代C1-C4-烷基。此为具有1至4个、特别是1至3个碳原子(=氟代C1-C3-烷基)、更优选1或2个碳原子(= 氟代C1-C2-烷基)的直链或支链烷基，其中至少一个(例如1个、2个、3个、4个或所有)氢原子被氟原子替代，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-氟丙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2-氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2,2-二氟-1-甲基乙基、1,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1,2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1,2-二氟-1-甲基乙基、
2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、1-氟丁基、(R)-1-氟丁基、(S)-1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、1,1-二氟丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三氟丁基等。

[0017] C1-C4-羟基烷基为如上文所述定义的C1-C4-烷基，其中一个氢原子被羟基替代。实例为羟基甲基、1-及2-羟基乙基、1-、2-及3-羟基-正丙基、1-(羟基甲基)-乙基等。

[0018] C1-C3-烷氧基为经由氧原子连接且具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。C1-C4-烷氧基为经由氧原子连接且具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基及叔丁氧基。

[0019] C1-C4-卤代烷氧基为如上文所定义的C1-C4-烷氧基，其中至少一个(例如1个、2个、3个、4个或所有)氢原子被卤素原子替代。优选地，C1-C4-卤代烷氧基为氟代C1-C4-烷氧基。此为具有1至4个、特别是1至3个碳原子(=氟代C1-C3-烷氧基)、更佳1或2个碳原子(=氟代C1-C2-烷氧基)的直链或支链烷氧基，其中至少一个(例如1个、2个、3个、4个或所有)氢原子被氟原子替代，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、(R)-1-氟乙氧基、(S)-1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-氟丙氧基、(R)-1-氟丙氧基、(S)-1-氟丙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2-氟-1-甲基乙氧基、(R)-2-氟-1-甲基乙氧基、(S)-2-氟-1-甲基乙氧基、2,2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-2,2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-2,2-二氟-1-甲基乙氧基、1,2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-1,2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-1,2-二氟-1-甲基乙氧基、2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙氧基、(R)-1-氟丁氧基、(S)-1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1,1-二氟丁氧基、2,2-二氟丁氧基、3,3-二氟丁氧基、
4,4-二氟丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基等。

[0020] C1-C4-亚烷基为二价桥联基团，例如CH2、CH2CH2、CH(CH3)、(CH2)3、CH(CH3)CH2、CH2CH(CH3)、C(CH3)2、(CH2)4、CH(CH3)CH2CH2、C(CH3)2CH2、CH2CH(CH3)CH2、CH2C(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)、CH2C(CH3)2等。

[0021] C1-C4-卤代亚烷基为如上文所定义的二价C1-C4-亚烷基桥联基团，其中至少一个(例如1个、2个、3个、4个或所有)氢原子被卤素原子替代。优选地，C1-C4-卤代亚烷基为氟代C1-C4-亚烷基。实例为CHF、CF2、CHFCH2、CF2CH2、CH2CHF、CH2CF2 CF2CF2、CF(CH3)、CH(CF3)、CF(CF3)、CHFCH2CH2、CH2CHFCH2、CH2CF2CH2、CH2CH(CF3)CH2等。

[0022] 式I的本发明化合物及其N-氧化物、立体异构体及药理学上可接受的盐亦可以溶剂合物或水合物形式存在。溶剂合物在本发明上下文中意指化合物I或其药学上可接受的盐的包含纳入晶格中的溶剂分子的结晶形式。优选以化学计量比纳入溶剂分子。水合物为溶剂合物的特定形式；溶剂在此情况下为水。

[0023] 下文关于本发明的适宜且优选的特征、尤其关于化合物I中的基团R1、R2、R3、R4、5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5
R、R、R、R、R、R 、X、X、X、X、X、a、b、c及n以及关于本发明方法及本发明用途的特征的陈述就其自身而言以及优选与彼此的任何可能的组合皆适用。

[0024] 化合物I优选以游离碱(即根据结构式I)形式或以其酸加成盐形式提供。

[0025] 在优选实施例中，R1、R2及R3彼此独立地选自氢、氟、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲1 2 3
基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。更优选地，R、R及R 彼此独立地选自氢、氟、氰基、甲基及甲氧基。

[0026] 优选地，R1选自氢、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟1
甲氧基及三氟甲氧基。更优选地，R选自氢、氟、甲基及甲氧基。

[0027] 优选地，R2选自氢、氟、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧2
基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。更优选地，R选自氢、氟、氰基、甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；尤其选自氢、氟、氰基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
2
特别是，R选自氢、氰基、甲基、甲氧基及氟；更尤其选自氢、氰基、甲氧基及氟。

[0028] 优选地，R3选自氢、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及羟基，且更优选选自3
氢、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。特别是，R选自氢、氟及甲基。

[0029] 相对于R1及R2的2位及4位，R3优选结合于3位或5位。

[0030] 优选地，R4选自甲氧基及乙氧基，且特别是为甲氧基，尤其在X4为N的情况下。在4
替代优选实施例中，R为异丙氧基。

[0031] 优选地，R5为氢或甲氧基，且特别是为氢。

[0032] 优选地，R6选自氰基、氟及氯。

[0033] 优选地，R7选自氢及氟。

[0034] 优选地，每一R8独立地选自卤素及C1-C4-烷基，优选选自F、Cl及CH3，条件是8 8
若R结合至氮环原子的α位的碳原子，则其不为卤素，或两个非偕基团R 一起形成基
8
团-CH2-或-CH2CH2-，优选为-CH2-。更佳地，两个非偕基团R一起形成基团-CH2-。相对于
1 8
X的4位，一起形成基团-CH2-的两个非偕基团R优选结合于2位及5位。

[0035] 优选地，每一R9独立地选自卤素及C1-C4-烷基，优选选自F、Cl及CH3，条件是8 9
若R结合至氮环原子的α位的碳原子，则其不为卤素，或两个非偕基团R 一起形成基
9
团-CH2-或-CH2CH2-，优选为-CH2-。更优选地，两个非偕基团R一起形成基团-CH2-。相对
2 9
于X的1位，一起形成基团-CH2-的两个非偕基团R优选结合于2位及5位。

[0036] 优选地，每一R10独立地选自卤素及C1-C4-烷基，优选选自F、Cl及CH3，且特别是为CH3。

[0037] 在一个实施例中，X1为N且X2为CH。

[0038] 在另一实施例中，X1为CH且X2为N。

[0039] 在另一实施例中，X1为CH且X2为CH。

[0040] 优选地，X3为键或CH2。具体而言，X3为键。

[0041] X4为N或CH。具体而言，X4为N。

[0042] X5为C-R1或N。具体而言，X5为C-R1。

[0043] 优选地，a为0、1或2，特别是为0或2。

[0044] 优选地，b为0、1或2，特别是为0或2。

[0045] 优选地，c为0、1或2，更优选为0或1，特别是为0。

[0046] 本发明优选涉及式I化合物，其中1 2 3
R、R及R 彼此独立地选自氢、氟、氰基、甲基及甲氧基；
4
R选自甲氧基、乙氧基及异丙氧基；特别是为甲氧基及乙氧基；
5
R为氢或甲氧基；
6
R选自氰基、氟及氯；
7
R为氢或氟；
8 8
每一R独立地选自卤素及C1-C4-烷基或两个非偕基团R一起形成基
团-CH2-或-CH2CH2-；
9 9
每一R独立地选自卤素及C1-C4-烷基或两个非偕基团R一起形成基
团-CH2-或-CH2CH2-；
10
每一R 独立地选自卤素及C1-C4-烷基；
1
X为N或CH；
2
X为N或CH；
1 2
其中X及X 不同时为N；
3
X为键或CH2；
4
X为N或CH；
5 1
X为C-R 或N；
a 为0、1或2；
b为0、1或2；
c为0、1或2；
及其药学上可接受的盐。

[0047] 本发明更优选涉及式I化合物，其中1
R选自氢、氟、甲基及甲氧基；
2
R选自氢、氰基、甲基、甲氧基及氟；
3
R选自氢、氟及甲基；
4
R选自甲氧基、乙氧基及异丙氧基；
5
R为氢或甲氧基；
6
R选自氰基、氟及氯；
7
R为氢或氟；
8 8
每一R独立地选自F、Cl及甲基，或两个非偕基团R 一起形成基团-CH2-；
9 9
每一R独立地选自F、Cl及甲基，或两个非偕基团R 一起形成基团-CH2-；
10
每一R 独立地选自F、Cl及甲基；
1
X为N或CH；
2
X为N或CH；
1 2
其中X及X 不同时为N；
3
X为键或CH2；
4
X为N或CH；
5 1
X为C-R 或N；
a 为0、1或2，优选为0或2；
b为0、1或2，优选为0或2；
c为0、1或2，优选为0或1；
及其药学上可接受的盐。

[0048] 本发明更优选涉及式I化合物，其中1
R选自氢、氟、甲基及甲氧基；
2
R选自氢、氰基、甲氧基及氟；
3
R选自氢、氟及甲基；
4
R选自甲氧基及乙氧基；
5
R为氢或甲氧基；
6
R选自氰基、氟及氯；
7
R为氢或氟；
8 8
每一R独立地选自F、Cl及甲基，或两个非偕基团R 一起形成基团-CH2-；
9 9
每一R独立地选自F、Cl及甲基，或两个非偕基团R 一起形成基团-CH2-；
10
每一R 独立地选自F、Cl及甲基；
1
X为N或CH；
2
X为N或CH；
1 2
其中X及X 不同时为N；
3
X为键或CH2；
4
X为N或CH；
5 1
X为C-R 或N；
a 为0、1或2，优选为0或2；
b为0、1或2，优选为0或2；
c为0、1或2，优选为0；
及其药学上可接受的盐。

[0049] 本发明更优选涉及式I化合物，其中1
R选自氢、氟、甲基及甲氧基；
2
R选自氢、氰基及甲氧基；
3
R选自氢、氟及甲基；
4
R选自甲氧基及乙氧基；
5
R为氢；
6
R选自氰基、氟及氯；
7
R为氢或氟；
8 8
每一R独立地选自F、Cl及甲基，或两个非偕基团R 一起形成基团-CH2-；
9 9
每一R独立地选自F、Cl及甲基，或两个非偕基团R 一起形成基团-CH2-；
10
每一R 独立地选自F、Cl及甲基；
1
X为N或CH；
2
X为N或CH；
1 2
其中X及X 不同时为N；
3
X为键或CH2；
4
X为N或CH；
5 1
X为C-R 或N；
a 为0、1或2，优选为0；
b为0、1或2，优选为0或2；
c为0、1或2，优选为0；
及其药学上可接受的盐。

[0050] 本发明尤其涉及式I化合物，其中1
R选自氢、氟、甲基及甲氧基；
2
R选自氢、氰基、甲基、甲氧基及氟；
3
R选自氢、氟及甲基；
4
R选自甲氧基、乙氧基及异丙氧基，特别是选自甲氧基及乙氧基，且具体而言为甲氧基；
5
R为氢或甲氧基，特别是为氢；
6
R选自氰基、氟及氯；
7
R为氢或氟；
8
两个非偕基团R一起形成基团-CH2-；
9
两个非偕基团R一起形成基团-CH2-；
10
R 为甲基；
1
X为N或CH；
2
X为N或CH；
1 2
其中X及X 不同时为N；
3
X为键或CH2；
4
X为N或CH；
5 1
X为C-R 或N；
a 为0或2；
b为0或2；
c为0或1；
及其药学上可接受的盐。

[0051] 本发明尤其涉及式I化合物，其中1
R选自氢、氟、甲基及甲氧基；
2
R选自氢、氰基及甲氧基；
3
R选自氢、氟及甲基；
4
R选自甲氧基及乙氧基，特别是选自甲氧基；
5
R为氢；
6
R选自氰基、氟及氯；
7
R为氢或氟；
8
两个非偕基团R一起形成基团-CH2-；
9
两个非偕基团R一起形成基团-CH2-；
1
X为N或CH；
2
X为N或CH；
1 2
其中X及X 不同时为N；
3
X为键或CH2；
4
X为N；
5 1
X为C-R ；
a 为0或2；
b为0或2；
c为0；
及其药学上可接受的盐。

[0052] 本发明尤其涉及式I化合物，其中1
R选自氢、氟、甲基及甲氧基；
2
R选自氢、氰基及甲氧基；
3
R选自氢、氟及甲基；
4
R选自甲氧基及乙氧基；
5
R为氢；
6
R选自氰基、氟及氯；
7
R为氢或氟；
8
两个非偕基团R一起形成基团-CH2-；
9
两个非偕基团R一起形成基团-CH2-；
1
X为N或CH；
2
X为N或CH；
1 2
其中X及X 不同时为N；
3
X为键或CH2；
4
X为CH；
5 1
X为C-R ；
a 为0或2；
b为0或2；
c为0；
及其药学上可接受的盐。

[0053] 本发明尤其涉及式I化合物，其中1
R选自氢、氟、甲基及甲氧基；
2
R选自氢、氰基及甲氧基；
3
R选自氢、氟及甲基；
4
R选自甲氧基及乙氧基，特别是选自甲氧基；
5
R为氢；
6
R选自氰基、氟及氯；
7
R为氢或氟；
8
两个非偕基团R一起形成基团-CH2-；
9
两个非偕基团R一起形成基团-CH2-；
1
X为N或CH；
2
X为N或CH；
1 2
其中X及X 不同时为N；
3
X为键或CH2；
4
X为N；
5
X为N；
a 为0或2；
b为0或2；
c为0；
及其药学上可接受的盐。

[0054] 本发明尤其涉及式I化合物，其中1
R选自氢、氟、甲基及甲氧基；
2
R选自氢、氰基及甲氧基；
3
R选自氢、氟及甲基；
4
R选自甲氧基及乙氧基；
5
R为氢；
6
R选自氰基、氟及氯；
7
R为氢或氟；
8
两个非偕基团R一起形成基团-CH2-；
9
两个非偕基团R一起形成基团-CH2-；
1
X为N或CH；
2
X为N或CH；
1 2
其中X及X 不同时为N；
3
X为键或CH2；
4
X为CH；
5
X为N；
a 为0或2；
b为0或2；
c为0；
及其药学上可接受的盐。

[0055] 本发明的优选实施例的实例为式I.1至I.84的化合物及其N-氧化物、立体异构1 2 3 6 7 8a
体及药学上可接受的盐，其中基团R、R、R、R及R 具有上述一般或优选含义中的一者，R 、
8b 8c 8d 8 9a 9b 9c 9d
R 、R 及R 为氢或具有上文针对R 所给一般或优选含义中的一者，R 、R 、R 及R 为氢
9 10a 10b 10c 10d
或具有上文针对R所给一般或优选含义中的一者，且R 、R 、R 及R 为氢或具有上文
10
针对R 所给一般或优选含义中的一者。特别是，优选化合物为下表1至2520中所编辑的个别化合物。此外，下文针对表中个别变量所提及的含义本身独立于提及其的组合为所述取代基的特别优选的实施例。

[0056] 表1式I.1化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d为氢，且化合物的R1、R2、R3、R6及R7在每一情况下皆对应于表A的一列
表2
式I.1化合物，其中R8a为甲基，R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d为氢，且化合物的R1、R2、R3、R6及R7在每一情况下皆对应于表A的一列
表3
式I.1化合物，其中R8b为甲基，R8a、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d为氢，且化合物的R1、R2、R3、R6及R7在每一情况下皆对应于表A的一列
表4
式I.1化合物，其中R8a及R8b为甲基，R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d为氢，且化合物的R1、R2、R3、R6及R7在每一情况下皆对应于表A的一列
表5
式I.1化合物，其中R8a及R8c为甲基，R8b、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及R10d为氢，且化合物的R1、R2、R3、R6及R7在每一情况下皆对应于表A的一列
表6
8a 8d 8b 8c 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表7
8a 8c 8b 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
式I.1化合物，其中R 及R 一起形成基团-CH2-，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R
10d 1 2 3 6 7
及R 为氢，且化合物的R 、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表8
9a 8a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表9
9b 8a 8b 8c 8d 9a 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表10
9a 9b 8a 8b 8c 8d 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表11
9a 9c 8a 8b 8c 8d 9b 9d 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表12
9a 9d 8a 8b 8c 8d 9b 9c 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表13
9a 8a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表14
9a 9d 8a 8b 8c 8d 9b 9c 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 及R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表15
9a 8a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表16
9a 9d 8a 8b 8c 8d 9b 9c 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 及R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表17
9a 9c 8a 8b 8c 8d 9b 9d 10a 10b 10c
式I.1化合物，其中R 及R 一起形成基团-CH2-，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R
10d 1 2 3 6 7
及R 为氢，且化合物的R 、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表18
8a 9a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表19
8b 9b 8a 8c 8d 9a 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表20
10a 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表21
10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10c 10d
式I.1化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表22
10a 10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10c 10d
式I.1化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表23
10b 10c 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10d
式I.1化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表24
10a 10b 10c 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10d
式I.1化合物，其中R 、R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表25
10a 10b 10d 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10c
式I.1化合物，其中R 、R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表26
8a 9a 10a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 、R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表27
10a 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表28
10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10c 10d
式I.1化合物，其中R 为氟、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表29
10a 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.1化合物，其中R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表30
10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10c 10d
式I.1化合物，其中R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表31
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且化合
1 2 3 6 7
物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表32
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表33
8b 8a 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表34
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表35
8a 8c 8b 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表36
8a 8d 8b 8c 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表37
8b 8a 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表38
8b 8c 8a 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表39
8b 8a 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表40
8b 8c 8a 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表41
8a 8c 8b 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
式I.2化合物，其中R 及R 一起形成基团-CH2-，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R
10d 1 2 3 6 7
及R 为氢，且化合物的R 、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表42
9a 8a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表43
9b 8a 8b 8c 8d 9a 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表44
9a 9b 8a 8b 8c 8d 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表45
9a 9c 8a 8b 8c 8d 9b 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表46
9a 9d 8a 8b 8c 8d 9b 9c 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表47
9a 9c 8a 8b 8c 8d 9b 9d 10a 10b 10c
式I.2化合物，其中R 及R 一起形成基团-CH2-，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R
10d 1 2 3 6 7
及R 为氢，且化合物的R 、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表48
8a 9a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表49
8b 9b 8a 8c 8d 9a 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表50
10a 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表51
10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表52
10a 10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10c 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表53
10b 10c 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10d
式I.2化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表54
10a 10b 10c 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10d
式I.2化合物，其中R 、R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表55
10a 10b 10d 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10c
式I.2化合物，其中R 、R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表56
8a 9a 10a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 、R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表57
10a 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表58
10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表59
10a 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表60
10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10c 10d
式I.2化合物，其中R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表61
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且化合
1 2 3 6 7
物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表62
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表63
8b 8a 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表64
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表65
8a 8c 8b 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表66
8a 8d 8b 8c 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表67
8b 8a 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表68
8b 8c 8a 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表69
8b 8a 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为氯、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表70
8b 8c 8a 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表71
8a 8c 8b 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
式I.3化合物，其中R 及R 一起形成基团-CH2-，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R
10d 1 2 3 6 7
及R 为氢，且化合物的R 、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表72
9a 8a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表73
9b 8a 8b 8c 8d 9a 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表74
9a 9b 8a 8b 8c 8d 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表75
9a 9c 8a 8b 8c 8d 9b 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表76
9a 9d 8a 8b 8c 8d 9b 9c 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表77
9a 8a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表78
9a 9d 8a 8b 8c 8d 9b 9c 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表79
9a 8a 8b 8c 8d 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表80
9a 9d 8a 8b 8c 8d 9b 9c 10a 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为氯，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表81
9a 9c 8a 8b 8c 8d 9b 9d 10a 10b 10c
式I.3化合物，其中R 及R 一起形成基团-CH2-，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R
10d 1 2 3 6 7
及R 为氢，且化合物的R 、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表82
10a 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表83
10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表84
10a 10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10c 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表85
10b 10c 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10d
式I.3化合物，其中R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表86
10a 10b 10c 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10d
式I.3化合物，其中R 、R 及R 为甲基，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，
1 2 3 6 7
且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表87
10a 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表88
10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为氟，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表89
10a 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10b 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为氯、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表90
10b 8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10c 10d
式I.3化合物，其中R 为氯、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为氢，且
1 2 3 6 7
化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表91至120
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.4化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如表
1 2 3 6 7
1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表121至150
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.5化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如表
1 2 3 6 7
31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表151至180
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.6化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如表
1 2 3 6 7
61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表181至210
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.7化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如表
1 2 3 6 7
1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表211至240
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.8化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如表
1 2 3 6 7
31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表241至270
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.9化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如表
1 2 3 6 7
61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表271至300
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.10化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表301至330
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.11化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表331至360
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.12化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表361至390
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.13化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表391至420
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.14化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表421至450
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.15化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表451至480
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.16化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表481至510
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.17化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表511至540
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.18化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表541至570
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.19化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表571至600
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.20化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表601至630
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.21化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表631至660
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.22化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表661至690
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.23化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表691至720
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.24化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表721至750
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.25化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表751至780
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.26化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表781至810
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.27化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表811至840
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.28化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表841至870
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.29化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表871至900
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.30化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表901至930
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.31化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表931至960
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.32化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表961至990
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.33化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表991至1020
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.34化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1021至1050
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.35化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1051至1080
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.36化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1081至1110
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.37化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1111至1140
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.38化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1141至1170
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.39化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1171至1200
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.40化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1201至1230
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.41化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1231至1260
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.42化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1261至1290
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.43化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1291至1320
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.44化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1321至1350
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.45化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1351至1380
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.46化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1381至1410
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.47化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1411至1440
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.48化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1441至1470
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.49化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1471至1500
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.50化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1501至1530
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.51化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1531至1560
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.52化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1561至1590
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.53化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1591至1620
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.54化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表1621至1650
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.55化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1651至1680
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.56化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1681至1710
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.57化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1711至1740
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.58化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1741至1770
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.59化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1771至1800
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.60化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1801至1830
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.61化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1831至1860
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.62化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1861至1890
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.63化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1891至1920
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.64化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1921至1950
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.65化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1951至1980
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.66化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表1981至2010
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.67化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表2011至2040
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.68化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表2041至2070
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.69化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表2071至2100
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.70化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表2101至2130
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.71化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表2131至2160
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.72化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表2161至2190
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.73化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表2191至2220
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.74化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表2221至2250
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.75化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表2251至2280
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.76化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表2281至2310
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.77化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表2311至2340
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.78化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表2341至2370
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.79化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表2370至2400
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.80化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表2401至2430
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.81化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
1 2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表A的一列
表2431至2460
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.82化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表1至30中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表2461至2490
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.83化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表31至60中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列
表2491至2520
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c 10d
式I.84化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 的组合为如
2 3 6 7
表61至90中任一者中所定义，且化合物的R、R、R及R 在每一情况下皆对应于表B的一列。

[0057] R3的位置(例如3位/5位/6位)为相对于基团R1及R2的2位及4位且相对于环与SO2基团的连接点的1位而言。

[0058] 上文所提及化合物I.1至I.72中的优选化合物为式I.1至I.6及I.37至I.42的化合物，且尤其为式I.1至I.6的化合物。特别优选为式I.1至I.3的化合物。

[0059] 在具体实施例中，化合物I选自实例中所规定的化合物，其呈游离碱形式或呈其药学上可接受的盐、N-氧化物或立体异构体或外消旋体或立体异构体的任一混合物形式。

[0060] 本发明的化合物I在2-吲哚酮环的3位具有对手性中心。因此本发明化合物可呈对映异构体(外消旋体)的1:1混合物或对映异构体的非外消旋体混合物形式，其中使两种对映异构体中的一者(使线性极化光的振动平面向左旋转(即负旋转)的对映异构体(下文称为(-)对映异构体)或使线性极化光的振动平面向右旋转(即正旋转)的对映异构体(下文称为(+)对映异构体))富集，或呈实质上对映异构纯的化合物形式，亦即呈实质上对映异构纯的(-)对映异构体或(+)对映异构体形式。由于本发明化合物具有单一不对称中心及不具有对手性轴/平面，因此非外消旋体混合物亦可定义为其中R或S对映异构体占优势的对映异构体的混合物。因此，实质上对映异构纯的化合物亦可定义为实质上对映异构纯的R对映异构体或实质上对映异构纯的S对映异构体。

[0061] “实质上对映异构纯的化合物”在本发明上下文中意指具有至少80% ee (ee；% ee = (R-S)/(R+S) × 100或(S-R)/(S+R) × 100)、优选至少85% ee、更优选至少90% ee、甚至更优选至少95% ee且特别是至少98% ee的对映异构体过量的那些化合物。

[0062] 在本发明的一个实施例中，本发明化合物为呈实质上对映异构纯的化合物形式。特别优选的化合物具有至少85% ee、更优选至少90% ee、甚至更优选至少95% ee且特别是至少98% ee的对映异构体过量。

[0063] 本发明因此涉及纯对映异构体及其混合物，例如其中一种对映异构体以富集形式存在的混合物，且亦涉及外消旋体。本发明亦涉及化合物I的纯对映异构体的药学上可接受的盐，及呈化合物I的药学上可接受的盐形式的对映异构体的混合物。

[0064] 本发明的优选实施例为特征在于呈光学活性形式的如上文所详述的式I化合物，且相关式I化合物的对映异构体为呈游离碱或其药学上可接受的盐形式的S-对映异构体。

[0065] 尤其优选的是为如上文所详述的通式I化合物及其药学上可接受的盐，其中相应S-对映异构体为以超过50% ee、特别优选至少80% ee、更优选至少90% ee且甚至更优选至少95% ee且特别是至少98% ee的光学纯度(对映异构体过量，ee)存在。

[0066] 同样，本发明的优选实施例为如上文所详述的通式I化合物，其特征在于其呈光学非活性形式，即呈外消旋体形式或呈外消旋体的药学上可接受的盐形式。

[0067] 用于制备本发明2-吲哚酮衍生物的合成途径的实例阐述于下文中。

[0068] 本发明化合物可通过使用WO 2005/030755、WO 2006/005609及开篇所提及其它参考文献中所述用于合成类似化合物的方法制备，且制备以实例方式概述于合成方案1中。这些合成方案中的变量具有与式I中相同的含义。

[0069] 3-羟基-1,3-二氢吲哚-2-酮IV可通过将金属化杂环III添加至靛红II的3-酮基上获得。金属化杂环，例如，相应Grignard (Mg)或有机锂化合物，可以任何常用方式自卤素或烃化合物获得。方法的实例存在于Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie，第13卷，第1-2章中关于Mg及Li化合物的部分中。靛红II可自市面购得或以类似于文献(Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky及A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58；J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001)中所述的方法制备。

[0070] 可将3-羟基吲哚酮IV转化成在3位上具有离去基团LG’的化合物V，其中离去基团LG’为诸如氯或溴等常用离去基团。具有例如LG’ = 氯的中间体V可通过在诸如吡啶等碱存在下在诸如二氯甲烷等适宜溶剂中用亚硫酰氯处理醇IV来制备。

[0071] 随后可使化合物V与诸如氨等胺在取代反应中反应，得到胺VI。随后可通过在用诸如叔丁醇钾或氢化钠等强碱去质子化后在DMF中用磺酰氯VII处理将化合物VI转化成磺酰化产物VIII。所用磺酰氯VII可购得或通过已知方法(例如J. Med. Chem. 40, 1149 (1997))制备。然后使化合物VIII在诸如吡啶等碱存在下与氯甲酸苯酯反应，得到相应氨基甲酸苯酯IX。

[0072] 在3位具有脲基的通式I的本发明化合物可如WO 2005/030755及WO2006/005609中所述及合成方案1中所示按照以下两种不同顺序制备：在第一种变体中，首先若适当在升高温度下且添加诸如三乙胺或二异丙基乙胺等辅助碱，使化合物IX与胺X反应。PG为保护基团，通常Boc。随后去保护(对于Boc而言，通常用二氯甲烷中的三氟乙酸
3
处理)获得化合物XII，然后使该化合物与氧杂环丁烷-3-酮XIII反应，得到X为键的化合物I。后一反应为在适宜还原剂存在下实施，该还原剂为例如基于硼的还原剂，通常为硼
3
酸酯，例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化物。为了获得其中X为CH2的化合物，使用任
10 3
选带有c取代基R 的氧杂环丁烷-3-甲醛代替氧杂环丁酮XIII。为了获得其中X 为CO
10
的化合物，使用任选带有c取代基R 的氧杂环丁烷-3-羰基氯代替氧杂环丁酮XIII。

[0073] 在第二变体中，使化合物IX与胺XIV反应。该反应通常为在三乙胺或二异丙基乙胺等碱存在下实施。

[0074] 合成方案1胺X可购得或通过自文献已知的方法制备。

[0075] 其中X3为键的化合物XIV可通过使化合物X与带有c取代基R10的氧杂环丁烷-3-酮在诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化物等还原剂存在下反应制备。为了获
3 10
得其中X为CH2的化合物XIV，使用带有c取代基R 的氧杂环丁烷-3-甲醛代替氧杂环丁
3
烷-3-酮XIII。类似地，为了获得其中X为C2-C4-亚烷基的化合物XIV，使用在3位带有C2-C4-酮基或醛基(例如基团CH2CHO、CH2CH2CHO、(CH2)3CHO、CH2COCH3、CH2CH2COCH3等)且带
10
有c取代基R 的氧杂环丁烷代替氧杂环丁烷-3-酮XIII。此类氧杂环丁烷可自市面购得
3 10
或可通过常规方法制备。为了获得其中X为CO的化合物，使用带有c取代基R 的氧杂环丁烷-3-羰基氯代替氧杂环丁烷-3-酮XIII。

[0076] 若不另外指明，则上述反应通常为在溶剂中在室温与所用溶剂的沸点温度之间的温度下实施。或者，可使用微波将反应所需活化能引入反应混合物中，已证明微波特别是在由过渡金属催化的反应的情况下有价值(关于使用微波的反应，参见Tetrahedron2001, 57，第9199页及以后各页，第9225页及以后各项，以及以一般方式，"Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (编辑), Wiley-VCH 2002)。

[0077] 化合物I的酸加成盐为以惯用方式通过若适当在溶液中在有机溶剂中将游离碱与相应酸混合来制备，该有机溶剂为例如低级醇，例如甲醇、乙醇或丙醇，醚，例如甲基叔丁基醚或二异丙基醚，酮，例如丙酮或甲基乙基酮，或酯，例如乙酸乙酯。

[0078] 常规实验(包括反应条件的适当操纵、合成途径的试剂及顺序、可不与反应条件兼容的任一化学官能基的保护、及在制备方法的反应顺序中的适宜时刻去保护)属于常规技术范围内。

[0079] 适宜保护基团及使用此类适宜保护基团保护及去保护不同取代基的方法为本领域技术人员所熟知，其实例可参见T. Greene及P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)，其全文以引用方式并入本文中。本发明化合物的合成可通过类似于上文所述合成方案及具体实例中描述的那些的方法达成。

[0080] 起始材料若非市售则可通过选自以下的程序制得：标准有机化学技术、类似于已知结构类似化合物的合成的技术或类似于上述方案或阐述于合成实例部分中的程序的技术。

[0081] 当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可通过使用光学活性起始材料(例如，通过适宜反应步骤的不对称诱导制得)实施本文所述程序中的一者或通过使用标准程序(例如层析分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。

[0082] 类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可通过使用纯几何异构体作为起始材料实施上述程序中的一者或通过使用标准程序(例如层析分离)拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物制得。

[0083] 此外，本发明涉及如上文所定义的式I化合物，其中至少一个原子已被其稳定的12 13 14 15 16 18
非放射性同位素替代(例如，氢被氘替代、C被 C替代、N被 N替代、O被 O替代)且优选其中至少一个氢原子已被氘原子替代。

[0084] 当然，本发明化合物所含各别同位素多于天然存在的且因此以任何方式存在于化合物I中。

[0085] 稳定同位素(例如，氘、13C、15N、18O)为与各别原子的正常丰度同位素相比含有一个额外中子的非放射性同位素。已在医药研究中使用氘代化合物以通过评估非氘代母体化合物的作用机制及代谢途径来研究化合物的体内代谢命运(Blake等人J. Pharm. Sci. 64,3, 367-391 (1975))。此类代谢研究对于设计安全、有效的治疗药物而言甚为重要，这是因为给予患者的体内活性化合物或因为自母体化合物产生的代谢物证明有毒或致癌(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2至36页, Academic press, London,
1985；Kato 等 人，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995)；
Kushner等人，Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999))。

[0086] 纳入重原子、尤其用氘取代氢可产生可改变药物的药物动力学的同位素效应。

[0087] 对药物进行稳定同位素标记可改变其物理化学性质，例如pKa及脂质溶解性。这些变化可沿药物通过机体的不同步骤影响其命运。可改变吸收、分布、代谢或排泄。吸收及分布为主要取决于物质的分子大小及亲脂性的过程。若同位素取代影响配体-受体相互作用中所涉及的区域，则这些效应及变化可影响药物分子的药效动力学反应。

[0088] 若破坏连接至氘原子的化学键为药物代谢中的限速步骤，该过程可产生大的同位素效应。尽管稳定的同位素标记分子的一些物理性质不同于未标记的那些，但化学及生物性质为相同的，仅有一个重要的例外：由于重同位素的质量增加，因此涉及重同位素与另一原子的任一键将强于轻同位素与该原子之间的同一键。在其中破坏此键为限速步骤的任一反应中，具有重同位素的分子因“动力学同位素效应”而将较缓慢地进行该反应。涉及破坏C-D键的反应可比涉及破坏C-H键的类似反应慢最高达700%。若C-D键不参与产生代谢物的任何步骤，则改变药物的性质可能不具有任何效应。若将氘置于参与药物代谢的部位，则将仅在破坏C-D键为限速步骤时才会观察到同位素效应。有证明表明，无论何时通常通过混合功能氧化酶催化的氧化发生脂肪族C-H键的断裂，用氘替代氢均将产生可观察到的同位素效应。亦重要的是理解，于代谢部位纳入氘将减慢其到达如下程度的速率：其中通过攻击未经氘取代的碳原子产生的另一代谢物成为主要途径，此称为“代谢转换”的过程。

[0089] 氘示踪物(例如氘标记的药物及剂量(在一些情况下重复给予)的数千毫克氘代水)亦用于所有年龄的健康人类(包括新生儿及孕妇)中且未报导过事故(例如Pons G及Rey E，Pediatrics 1999 104: 633；Coward W A等人，Lancet 1979 7: 13；Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5 (4增刊): 573；Rodewald L E等人，J. Pediatr. 1989114: 885；Butte N F等人Br. J. Nutr. 1991 65: 3；MacLennan A H等人Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948)。因此，很明显，例如在本发明化合物代谢期间释放的任何氘均不构成健康风险。

[0090] 哺乳动物的氢的重量百分比(约9%)及氘的天然丰度(约0.015%)表明70 kg人类通常含有接近一克氘。此外，已在包括啮齿类及狗在内的哺乳动物中实现用氘替代最高达约15%的正常氢且维持数天至数周时期，且观察到最小不利效应(Czajka D M及Finkel A J，Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770；Thomson J F, Ann. New York. Acad. Sci 1960 84: 736；Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。通常超过20%的更高氘浓度可对动物有毒。然而，发现用氘急剧替代人类流体中高达15%-23%的氢不会引起毒性(Blagojevic N等人，"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy"，Zamenhof R, Solares G及Harling O编辑1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis.第125-134页；Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。

[0091] 将存于化合物中的氘的量增加至高于其天然丰度称作富集或氘富集。富集量的实例包括约0.5 mol %、1 mol %、2 mol %、3 mol %、4 mol %、5 mol %、6 mol %、7 mol %、8 mol %、9 mol %、10 mol %、12 mol %、16 mol %、21 mol %、25 mol %、29 mol %、33 mol %、37 mol %、42 mol %、46 mol %、50 mol %、54 mol %、58 mol %、63 mol %、67 mol %、71 mol %、75 mol %、79 mol %、84 mol %、88 mol %、92 mol %、96 mol %至约100 mol %。

[0092] 存于特定有机化合物上的氢与氘交换的能力不同。某些氢原子在生理条件下可容易交换，且若被氘原子替代，则预计其在给予患者后将容易交换质子。某些氢原子可通过例如D2SO4/D2O等含氘酸的作用而交换为氘原子。或者，氘原子可在本发明化合物合成期间以各种组合纳入。某些氢原子不容易与氘原子交换。然而，剩余位置处的氘原子可在本发明化合物构筑期间通过使用氘代起始材料或中间体纳入。

[0093] 本发明的氘代及氘富集化合物可通过使用文献中所述的已知方法制备。此类方法可利用相应氘代及任选其它含同位素试剂和/或中间体来合成本文所描绘的化合物或借助本领域已知的标准合成方案用于将同位素原子引入至化学结构来实施。相关程序及中间体揭示于例如以下文献中：Lizondo, J等人，Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, S J等人，J Med Chem, 39(3), 673 (1996)；Mallesham, B等人，Org Lett, 5(7), 963 (2003)；PCT公开案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利第7538189号、第7534814号、第7531685号、第7528131号、第7521421号、第7514068号、第7511013号；及美国专利申请公开案第20090137457号、第
20090131485号、第20090131363号、第20090118238号、第20090111840号、第20090105338号、第20090105307号、第20090105147号、第20090093422号、第20090088416号、第
20090082471号，这些方法以引用方式并入本文中。

[0094] 本发明的再一方案涉及药物组合物，其包含至少一种如上文所详述的通式I化合物和/或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体；或包含至少一种化合物I (其中至少一个原子已被其稳定的非放射性同位素替代，优选其中至少一个氢原子已被氘原子替代)与至少一种药学上可接受的载体和/或辅助性物质的组合。适宜载体尤其取决于组合物的剂型且原则上为技术人员已知。一些适宜载体阐述于下文中。

[0095] 此外，本发明涉及如上文所定义的化合物I或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其用作药物。本发明亦涉及如上文所定义的化合物I或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其用于治疗血管加压素相关疾病、尤其对血管加压素受体且特别是V1b受体的调节有反应的病症。

[0096] 本发明的再一方面涉及式I化合物和/或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗和/或预防血管加压素相关疾病、尤其对血管加压素受体且特别是V1b受体的调节有反应的病症的药物。

[0097] 血管加压素相关疾病为其中疾病的进展至少部分地依赖于血管加压素的那些，即显示可直接或间接造成病理病况的升高的血管加压素浓度的疾病。换言之，血管加压素相关疾病为可通过调节血管加压素受体，例如通过给予血管加压素受体配体(激动剂、拮抗剂、部分拮抗剂/激动剂、反向激动剂等)而受到影响的那些。

[0098] 已将情感障碍与过量血管加压素功能关联。因此，用靶向血管加压素系统的化合物(例如血管加压素拮抗剂)的治疗可能有益于罹患情感障碍的患者(例如，参见Surget A., Belzung C., Involvement of vasopressin in affective disorders, Eur. J. Pharm. 2008, 583, 340-349)。情感障碍(情绪障碍)包括抑郁症、焦虑症、强迫症及相关病症、创伤及应激相关病症以及躁郁症及相关病症。已显示V1b拮抗剂具有抗药物滥用效应并降低药物戒断效应(例如，参见Zhou Y., Leri F., Cummins E., Hoeschele M., Kreek M.J., Involvement of arginine vasopressin and V1b receptor in heroin withdrawal and heroin seeking precipitated by stress and by heroin. Neuropsychopharmacology, 2008, 33, 226-236)。因此，认为靶向血管加压素系统的化合物(例如血管加压素拮抗剂)可有效治疗物质相关及成瘾病症。V1b受体在诸如攻击性等一系列情绪反应中起重要。以遗传方式或用拮抗剂衰减V1b受体功能可减少攻击性行为(Blanchard R.J., Griebel G., Farrokhi C., Markham C., Yang M., Blanchard D.C., AVP V1b selective antagonist SSR149415 blocks aggressive behaviors in hamsters. Pharmacol. Biochem. Behav. 2005, 80, 189-194；Wersinger S.R., Ginns E.I., O'Carroll A.M., Lolait S.J., Young W.S., III, Vasopressin V1b receptor knockout reduces aggressive behavior in male mice. Mol. Psychiatry, 2002, 7,975-984)。因此，衰减V1b拮抗剂功能可能减少诸如阿尔兹海默氏病及精神分裂症等病症中的攻击性及激动。

[0099] 已将高皮质醇浓度与老年及AD (阿尔兹海默氏病)患者的认知表现降低相关联，且此类相关性在带有APOε4等位基因(此为AD的风险因素)的个体中更显著(例如，参见Lee B.K., Glass T.A., Wand G.S., McAtee M.J., Bandeen-Roche K., Bolla K.I., Schwartz B.S., Apolipoprotein e genotype, cortisol, and cognitive function in community-dwelling older adults. Am. J. Psychiatry 2008, 165, 1456-1464)。此外，已将增加的血浆皮质醇与AD患者的更快速的疾病进展相关联。动物研究显示葡萄糖皮质素与AD病状(包括淀粉样前体蛋白及tau累积)之间的交互作用(例如，参见Budas G., Coughlan C.M., Seckl J.R., Breen K.C., The effect of corticosteroids on amyloid beta precursor protein/amyloid precursor-like protein expression and processing in vivo. Neurosci. Lett., 1999, 276, 61-64)。压力或暴露于高剂量的皮质固酮可损害实验室动物的认知表现(关于综述，参见Roozendaal B., Systems mediating acute glucocorticoid effects on memory consolidation and retrieval. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2003, 27, 1213-1223)。因此，通过用V1b拮抗剂治疗降低皮质醇可增强阿尔兹海默氏病患者及患有诸如精神分裂症及抑郁等其它认知损害的患者的认知或防止/减缓病状或认知衰退。

[0100] 在优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素抗性、夜间遗尿症、失禁及其中发生血凝障碍的疾病的疾病和/或用以延迟排尿的药物。术语“糖尿病”意指所有类型的糖尿病，尤其糖尿病(diabetes mellitus) (包括I型及尤其II型)、肾性糖尿病且特别是尿崩症。糖尿病的类型优选为II型糖尿病(具有胰岛素抗性)或尿崩症。

[0101] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗和/或预防选自以下的疾病的药物：高血压、肺动脉高血压、心脏衰竭、心肌梗塞、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA (经皮冠状动脉腔内成形术)、心脏缺血、肾系统障碍、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、施瓦次-巴特尔症候群(Schwartz-Bartter syndrome)、胃肠道障碍、胃炎性血管痉挛、肝硬化、胃溃疡及肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐及旅行病。

[0102] 式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐或本发明的药物组合物亦可用于治疗具有中枢神经原因或HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)改变的各种血管加压素相关病痛，例如对于情感障碍，例如抑郁症、焦虑症、强迫症及相关病症、创伤及应激相关病症以及躁郁症及相关病症。抑郁症包括例如情绪障碍、重度抑郁症、季节性抑郁症、抗治疗抑郁症、分裂性情绪失调症、经前不悦症、物质/药物诱导的抑郁症、因另一医学病况所致的抑郁症、躁郁症或儿童期发作的情绪障碍。焦虑症包括例如恐惧症、特异恐惧症、一般性焦虑症、恐慌症、药物戒断诱导的焦虑症、分离焦虑症、选择性缄默症、社交焦虑症、惧旷症、物质/药物诱导的焦虑症及因另一医学病况所致的焦虑症。强迫症及相关病症包括例如强迫症、身体变形症、储物症、拔毛癖、抠皮症、物质/药物诱导的强迫症及相关病症以及其它规定的强迫症及相关病症。创伤及应激相关病症包括例如反应性依附症、失抑制社会交往症、创伤后应激症、急性应激症、适应障碍以及其它规定的创伤及应激相关病症。躁郁症及相关病症包括例如I型躁郁症、II型躁郁症、循环性情感障碍、物质/药物诱导的躁郁症及相关病症、因另一医学病况所致的躁郁症及相关病症以及未规定的躁郁症及相关病症。

[0103] 具有中枢神经原因或HPA轴改变的血管加压素相关病痛为其它认知障碍，例如阿兹海默氏症、MCI (轻度认知障碍)及CIAS (与精神分裂症相关的认知障碍)。

[0104] 式I的本发明化合物及其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐或本发明的药物组合物同样可用于治疗焦虑症及应激依赖性焦虑症，例如，广泛性焦虑症、恐惧症、特异恐惧症、创伤后焦虑症、恐慌性焦虑症、强迫性焦虑症、急性应激依赖性焦虑症、药物戒断诱导的焦虑症、分离焦虑症、选择性缄默症、社交焦虑症、惧旷症、物质/药物诱导的焦虑症及因另一医学病况所致的焦虑症以及社交恐惧症。式I的本发明化合物及其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐或本发明的药物组合物同样可用于治疗强迫症及相关病症，包括例如强迫症、身体变形症、储物症、拔毛癖、抠皮症、物质/药物诱导的强迫症及相关病症以及其它规定的强迫症及相关病症。式I的本发明化合物及其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐或本发明的药物组合物同样可用于治疗创伤及应激相关病症，包括例如反应性依附症、失抑制社会交往症、创伤后应激症、急性应激症、适应障碍以及其它规定的创伤及应激相关病症。

[0105] 式I的本发明化合物及其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐或本发明的药物组合物同样可用于治疗和/或预防社交障碍，例如孤独症或与精神分裂症相关的社交障碍。

[0106] 式I的本发明化合物及其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐或本发明的药物组合物同样可用于治疗和/或预防诸如阿尔兹海默氏病及精神分裂症等病况中的增加的攻击性。

[0107] 此外，本发明化合物亦可用于治疗记忆障碍、阿尔兹海默氏病、精神病、精神障碍、睡眠障碍和/或库欣氏症候群以及所有应激依赖性疾病。

[0108] 因此，本发明的再一优选实施例涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗情感障碍的药物。

[0109] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗焦虑症和/或应激依赖性焦虑症的药物。

[0110] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗记忆障碍和/或阿尔兹海默氏病的药物。

[0111] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗精神病和/或精神障碍的药物。

[0112] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗库欣氏症候群或其它应激依赖性疾病的药物。

[0113] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗睡眠障碍的药物。

[0114] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗抑郁症的药物。在抑郁症的情况下，将特别提及儿童期发作的情绪障碍，即儿童期发作的抑郁情绪，且亦提及重度抑郁症、季节性抑郁症、躁郁症及相关病症、情绪障碍、分裂性情绪失调症、经前不悦症、物质/药物诱导的抑郁症以及因另一医学病况所致的抑郁症，且尤其提及重度抑郁症及季节性抑郁症以及躁郁症的抑郁期。躁郁症及相关病症包括例如I型躁郁症、II型躁郁症、循环性情感障碍、物质/药物诱导的躁郁症及相关病症、因另一医学病况所致的躁郁症及相关病症以及未规定的躁郁症及相关病症。本发明亦涉及式I化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐，其用于制备用以治疗抗治疗抑郁症及用于辅助性治疗抑郁症的药物。

[0115] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗血管舒缩症状和/或温度调节性功能障碍(例如，热潮红症状)的药物。

[0116] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于以下目的的药物：用以治疗和/或预防药品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性，用以治疗药物使用病症，用以治疗和/或预防由戒断一或多种介导依赖性的因素引起的应激和/或用以治疗和/或预防药品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性的应激诱导的复发。更精确而言，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗和/或预防以下疾病的药物：物质相关及成瘾病症，例如物质使用病症、物质诱导的病症、酒精使用病症、酒精中毒、酒精戒断、未规定的酒精相关病症、咖啡因中毒、咖啡因戒断、未规定的咖啡因病症、大麻使用病症、大麻戒断、未规定的大麻相关病症、苯环利定(phencyclidine)使用病症、其它迷幻剂使用病症、苯环利定中毒、其它迷幻剂病症、迷幻剂引起的持久性知觉障碍、未规定的苯环利定病症、吸入剂使用病症、吸入剂中毒、阿片类物质使用病症、阿片类物质戒断、镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂使用病症、镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂戒断、兴奋剂使用病症、兴奋剂中毒、兴奋剂戒断、烟草使用病症、烟草戒断、未规定的烟草相关病症、其它(或未知)物质使用病症、其它(或未知)物质中毒、其它(或未知)物质戒断、其它(或未知)物质相关病症及赌博病症。

[0117] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗和/或预防精神分裂症和/或精神病的药物。

[0118] 在再一优选实施例中，本发明涉及式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗和/或预防疼痛(例如急性或慢性疼痛，优选慢性疼痛，尤其神经病性疼痛)的药物。慢性疼痛可为复杂性区域疼痛症候群、源于周边神经病变的疼痛、术后疼痛、慢性疲劳症候群疼痛、紧张型头痛、源于机械性神经损伤的疼痛及与诸如癌症、代谢病、亲神经性病毒性疾病、神经毒性、发炎、多发性硬化症等疾病相关的重度疼痛或因应激或抑郁性疾患所致或与其相关的任何疼痛。

[0119] 本发明的再一方面涉及用作药物的化合物I或其药学上可接受的盐，及用于制备用以治疗和/或预防上文所定义的疾病的药物的化合物I或其N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐。

[0120] 本发明的再一方面涉及治疗和/或预防血管加压素相关疾病的方法，其中向患者给予有效量的至少一种式I的本发明化合物或其N-氧化物、立体异构体或至少一种药学上可接受的盐或本发明的药物组合物。

[0121] 关于血管加压素相关疾病的定义，参照上文陈述。

[0122] 在本发明的优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素抗性、夜间遗尿症、失禁及其中发生血凝障碍的疾病的病症和/或用于延迟排尿。关于糖尿病的定义，参照上文陈述。

[0123] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防选自以下的病症：高血压、肺动脉高血压、心脏衰竭、心肌梗塞、冠状动脉痉挛、不稳定心绞痛、PTCA (经皮冠状动脉腔内成形术)、心脏缺血、肾系统障碍、水肿、肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、施瓦次-巴特尔症候群、胃肠道障碍、胃炎性血管痉挛、肝硬化、胃溃疡及肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐及旅行病。

[0124] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防情感障碍。

[0125] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防焦虑症和/或应激依赖性焦虑症。

[0126] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防记忆障碍和/或阿尔兹海默氏病。

[0127] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防精神病和/或精神障碍。

[0128] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防库欣氏症候群。

[0129] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防患者的睡眠障碍。

[0130] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防抑郁症。在抑郁症的情况下，将特别提及重度抑郁症、季节性抑郁症、躁郁症及相关病症、情绪障碍、儿童期发作的情绪障碍(即儿童期发作的抑郁情绪)、分裂性情绪失调症、经前不悦症、物质/药物诱导的抑郁症以及因另一医学病况所致的抑郁症，且尤其提及重度抑郁症及季节性抑郁症以及躁郁症的抑郁期。躁郁症及相关病症包括例如I型躁郁症、II型躁郁症、循环性情感障碍、物质/药物诱导的躁郁症及相关病症、因另一医学病况所致的躁郁症及相关病症以及未规定的躁郁症及相关病症。本发明方法亦用于治疗抗治疗抑郁症及用作抑郁症的辅助性治疗。

[0131] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防血管舒缩症状和/或温度调节性功能障碍，例如热潮红症状。

[0132] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防药品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性，用于治疗药物使用病症，用于治疗和/或预防由于戒断一或多种介导依赖性的因素引起的应激，和/或用于治疗和/或预防药品或药物依赖性和/或由其它因素介导的依赖性的应激诱导的复发。更精确而言，本发明方法用于治疗和/或预防物质相关及成瘾病症，例如物质使用病症、物质诱导的病症、酒精使用病症、酒精中毒、酒精戒断、未规定的酒精相关病症、咖啡因中毒、咖啡因戒断、未规定的咖啡因病症、大麻使用病症、大麻戒断、未规定的大麻相关病症、苯环利定使用病症、其它迷幻剂使用病症、苯环利定中毒、其它迷幻剂病症、迷幻剂引起的持久性知觉障碍、未规定的苯环利定病症、吸入剂使用病症、吸入剂中毒、阿片类物质使用病症、阿片类物质戒断、镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂使用病症、镇静剂、安眠剂或抗焦虑剂戒断、兴奋剂使用病症、兴奋剂中毒、兴奋剂戒断、烟草使用病症、烟草戒断、未规定的烟草相关病症、其它(或未知)物质使用病症、其它(或未知)物质中毒、其它(或未知)物质戒断、其它(或未知)物质相关病症及赌博病症。

[0133] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防精神分裂症和/或精神病。

[0134] 在再一优选实施例中，本发明方法用于治疗和/或预防疼痛，例如急性或慢性疼痛，优选慢性疼痛，尤其神经病性疼痛。

[0135] 欲用本发明方法预防性地或治疗性地治疗的患者优选为哺乳动物，例如人类或非人类哺乳动物或非人类转基因哺乳动物。具体而言，其为人类。

[0136] 如上文所详述的通式I化合物及其药学上可接受的盐可由技术人员利用对本发明的技术教示的知识实施和/或以类似方式实施本身已知的方法步骤来制备。

[0137] 化合物I和/或其药学上可接受的盐、N-氧化物及其立体异构体的区别在于相对于至少一种密切相关的血管加压素/催产素受体次型(例如血管加压素V1a、血管加压素V2和/或催产素)对于血管加压素V1b受体次型具有选择性。

[0138] 或者或优选另外，化合物I和/或其药学上可接受的盐、N-氧化物及立体异构体的区别在于具有改良的代谢稳定性。

[0139] 化合物的代谢稳定性可例如通过孵育此化合物的溶液与来自特定物种(例如大鼠、狗或人类)的肝微粒体并测定该化合物在这些条件下的半衰期来测量(RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44)。就此可自所观察到的较长半衰期推断化合物的代谢稳定性有所改良。人类肝微粒体存在下的稳定性受到特别关注，这是因为其使得可预测化合物在人类肝脏中的代谢降解。因此，具有增加的代谢稳定性(在肝微粒体测试中测量)的化合物可能亦在肝脏中较缓慢地降解。肝脏中的较缓慢代谢降解可导致化合物在机体内的较高和/或持续较长的浓度(活性程度)，从而增加本发明化合物的消除半衰期。增加和/或持续较长的活性程度可导致化合物在治疗或预防各种血管加压素相关疾病方面的优选活性。另外，改良的代谢稳定性使经口给予后的生物利用度增加，这是因为化合物在吸收于肠中后经历在肝中的较少代谢降解(所谓的首过效应)。增加的经口生物利用度可因化合物的增加的浓度(活性程度)而导致化合物在经口给予后的较好活性。

[0140] 本发明化合物可在通过各种途径给予后有效。可能实例为静脉内、肌内、皮下、局部、气管内、鼻内、经皮、阴道、直肠、舌下、颊或经口给予，且给予经常为静脉内、肌内或特别是为经口。

[0141] 本发明亦涉及包含有效剂量的本发明化合物I和/或其N-氧化物、立体异构体和/或药学上可接受的盐及适宜药物载体(药品载体)的药物组合物。

[0142] 这些药物载体为根据药物形式及期望给予模式来选择且原则上为技术人员已知。

[0143] 式I的本发明化合物、这些化合物的N-氧化物、立体异构体或任选适宜盐可用于产生用于经口、舌下、颊、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮、阴道或直肠给予的药物组合物，且可以均一给予形式给予动物或人类，与常用药物载体混合，用于预防或治疗上述病症或疾病。

[0144] 适宜给予形式(剂量单位)包括用于经口给予的形式，例如用于经口摄入的片剂、明胶胶囊、粉末、颗粒及溶液或悬浮液，用于舌下、颊、气管内或鼻内给予的形式，气溶胶，植入体，皮下、肌内或静脉内给予的形式及直肠给予的形式。

[0145] 本发明化合物可以用于局部给予的乳霜、软膏或洗剂形式使用。

[0146] 为了达成期望的预防或治疗效应，活性成份的剂量可在每公斤体重及每天0.01 mg与50 mg之间变化。

[0147] 每一单位剂量可包含0.05 mg至5000 mg、优选1 mg至1000 mg的活性成份与药物载体的组合。此单位剂量可每天给予一次至5次，使得给予0.5 mg至25 000 mg、优选1 mg至5000 mg的日剂量。

[0148] 若以片剂形式制备固体组合物，则将活性成份与诸如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等固体药物载体混合。

[0149] 片剂可经蔗糖、纤维素衍生物或另一适宜物质涂覆或以其它方式处理以展示持续或延迟的活性并连续地释放预定量的活性成份。

[0150] 呈明胶胶囊形式的制剂为通过混合活性成份与增量剂获得且包括软或硬明胶胶囊中的所得混合物。

[0151] 呈糖浆或酏剂形式或用于以滴剂形式给予的制剂可含有活性成份以及优选不含卡路里(calorie)的甜味剂、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲基酸丙酯、矫味物质及适宜着色物质。

[0152] 水分散性粉末或颗粒可包含活性成份与分散剂、润湿剂或悬浮剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)及甜味剂或遮蔽性矫味剂的混合物。

[0153] 直肠或阴道给予通过使用利用在直肠温度下熔化的黏合剂(例如可可脂或聚乙二醇)制备的栓剂来达成。非经肠给予为通过使用包含药理学上可接受的分散剂和/或润湿剂(例如丙二醇或聚乙二醇)的水悬浮液、等渗盐水溶液或无菌及可注射溶液来实现。

[0154] 活性成份若适宜亦可与一或多种载体或添加剂调配成微胶囊或中心体。

[0155] 除本发明化合物外，本发明组合物亦可包含可有益于治疗上文所示病症或疾病的其它活性成份。

[0156] 因此，本发明进一步涉及其中多种活性成份一起存在、其中这些活性成份中的至少一者为本发明化合物I或其盐的药物组合物。

[0157] 下文藉助实例更详细地解释本发明，但这些实例不应理解为具有限制性。

[0158] 本发明化合物可通过各种合成途径制备。如在合成方案1中相应地阐述的所提及的方法为仅仅以举例方式使用给定实例来更详细地解释，而并不排他性地限定于合成途径1或类似方法。

[0159] 实验部分经由质子-NMR在d6-二甲亚砜或d-氯仿中于600 MHz NMR仪器(Bruker AVANCE)上
或通过质谱法(通常经由HPLC-MS以快速梯度于C18-材料上(电喷雾-电离(ESI)模式记录))或熔点来表征化合物。

[0160] 核磁共振谱性质(NMR)为指以百万分率(ppm)表示的化学位移(δ)。1H-NMR谱中的这些位移的相对面积对应于分子中特定功能类型的氢原子数量。关于多重性的位移的性质为表示为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quint.)、多重峰(m)、双峰的双峰(dd)、双峰的双峰的双峰(ddd)、三重峰的双峰(dt)、双峰的三重峰(td)、三重峰的三重峰(tt)或双峰的四重峰(qd)。亦参见以下缩写。

[0161] 所用缩写：THF： 四氢呋喃
DMSO： 二甲亚砜
TFA： 三氟乙酸
p： 假(例如pt　假三重峰)
b或br.： 宽(例如bs　宽单峰)
sym. 对称
s： 单峰
d： 双峰
t： 三重峰
m： 多重峰
dd： 双峰的双峰
ddd 双峰的双峰的双峰
dt： 三重峰的双峰
td 双峰的三重峰
tt： 三重峰的三重峰
qd 双峰的四重峰。

[0162] I. 起始化合物的制备a.) 1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-4-基)-哌嗪(三氟乙酸盐)的合成
a.1) 4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成
在100 ml圆底烧瓶中将2 g (7.42 mmol) 1-boc-4-(哌啶-4-基)-哌嗪及1.07 g
(14.85 mmol) 3-氧杂环丁酮溶解于30 ml二氯甲烷中。添加3.16 g (22.27 mmol)硫酸钠且将反应物搅拌10 min。随后，添加2.203 g (10.39 mmol)三乙酰氧基硼氢化钠且将反应物搅拌5 min。用乙酸将pH调节至5-6且将反应物搅拌过夜。然后，添加50 ml水并分离所得两相。用水将有机相洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将所得固体在甲基-叔丁基醚消化(digest)，滤出，用10 ml甲基-叔丁基醚洗涤并干燥。急骤层析(硅胶/来自于二氯甲烷中的0至20%甲醇的梯度)获得650 mg呈黄色固体的标题化合物。

[0163] a.2) 1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-4-基)-哌嗪(三氟乙酸盐)的合成在100 ml圆底烧瓶中将1.63 g (5.01 mmol) 4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌
啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶解于5 ml二氯甲烷中。添加3 ml (38.9 mmol)三氟乙酸且将反应物搅拌30 min。将溶液浓缩且在40 ml甲基-叔丁基醚中消化。将固体过滤并用20 ml甲基-叔丁基醚洗涤，获得2.79呈白色固体的标题化合物。

[0164] b.) 1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(哌啶-4-基)哌嗪(三氟乙酸盐)的合成该化合物为以类似于a.)的方式，但使用1-boc-4-(哌嗪-4-基)-哌啶作为起始胺化合物及NaBH3CN / ZnCl作为还原剂来合成。

[0165] c) 1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,4’-联哌啶的合成c.1) 1'-(氧杂环丁烷-3-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸苄基酯的合成
该化合物为以类似于a)的方式，但使用[4,4’-联哌啶]-1-甲酸苄基酯作为起始胺化合物来合成。

[0166] c.2) 1-(氧杂环丁烷-3-基)-4,4'-联哌啶的合成将520 mg (1.45 mmol) 1'-(氧杂环丁烷-3-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酸苄基酯溶
解于30 ml甲醇中且在H-cube®流动氢化器中使用10 mol % Pd (C)滤筒以1 ml/min的流速氢化。在真空中去除溶剂，以提供372 mg标题化合物，该标题化合物不进一步纯化即使用。

[0167] II. 式I化合物的制备化合物I的对映异构体通过使用对映异构纯的起始化合物来制备。

[0168] 实例1(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧
代吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0169] 途径A在100 ml 3颈烧瓶中将100 mg (0.163 mmol) (S)-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯
基)-磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代吲哚啉-3-基)-氨基甲酸苯基酯于THF中搅拌5 min。添加111 mg (0.195 mmol) 1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-哌嗪(用作三氟乙酸盐)及82 mg (0.814 mmol)三乙胺且在室温下将反应物搅拌过夜。去除溶剂，添加二氯甲烷且用水萃取溶液。用Na2CO3水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥并去除溶剂。使所得粗制产物经受急骤层析(硅胶/二氯甲烷:甲醇= 90:10)，获得98.2 mg (81%)标题化合物。

[0170] 途径BB.1) (S)-4-(4-((5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡
啶-3-基)-2-氧代吲哚啉-3-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
该化合物为以类似于途径A)的方式使用4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)哌嗪作
为胺化合物来合成。

[0171] B.2) (S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代吲哚啉-3-基)-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
向2.53 g (3.20 mmol) (S)-4-(4-((5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰
基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代吲哚啉-3-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)哌
啶-1-甲酸叔丁基酯存于DCM (35 ml)中的溶液中添加2.5 mL三氟乙酸(32.4 mmol)并将反应混合物搅拌过夜。在真空中去除溶剂且将残余物吸收于水/ EtOAc (70 ml/70 ml)中。在用饱和NaHCO3水溶液(20 ml)中和后，分离有机相且用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。通过急骤层析(二氧化硅，DCM/MeOH梯度0-100% MeOH)的纯化提供1g (36%)呈无色固体的标题化合物。

[0172] B.3) (S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲
酰胺
在100 ml 3颈烧瓶中将100 mg (0.145 mmol) (S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基
苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代吲哚啉-3-基)-4-(哌啶-4-基)-哌
嗪-1-甲酰胺于4 ml二氯甲烷中搅拌。添加10.45 mg (0.145 mmol)溶解于2 ml二氯甲烷中的氧杂环丁烷-3-酮且将混合物搅拌5 min。添加30.7 mg Na2SO4且将混合物再搅拌
5 min。添加17.41 mg乙酸且将反应物再搅拌30 min。添加46.1 mg (0.217 mmol)三乙酰氧基硼氢化钠且将反应物搅拌过夜。添加1 ml 2N NaOH且然后添加7 ml水并用乙酸乙酯及水将混合物萃取三次。经MgSO4干燥有机相且去除溶剂。使所得粗制产物经受急骤层析(硅胶/于二氯甲烷中的0至5%甲醇的梯度)，获得26.4 mg (24.4%)标题化合物。

[0173] 实例2(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧
代吲哚啉-3-基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.2化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1 (或31)中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0174] 该化合物为以类似于实例1的途径B的方式来制备。

[0175] 实例3N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-氧代吲哚
啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为如表1中所定
1 2 3 6 7
义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-13列)。

[0176] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0177] 实例4N-(5-氰 基-3-(2-乙 氧 基 吡啶 -3-基)-2-氧 代-1-(苯 基 磺 酰基 )吲 哚
啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为如表1中所定
1 2 3 6 7
义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-1列)。

[0178] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0179] 实例5(S)-N-(5-氰基-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代吲哚
啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-14列)。

[0180] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0181] 实例6(S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-氧
代吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-29列)。

[0182] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0183] 实例7N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧
代吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为如表1中所定
1 2 3 6 7
义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-2083列)。

[0184] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0185] 实例7A(S)-N-(5-氰 基 -1-((2,4-二 甲 氧 基 苯 基 )磺 酰 基)-3-(2- 乙 氧 基 吡
啶-3-基)-6-氟-2-氧代吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌
嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-2083列)。

[0186] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0187] 实例8(S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((5-氟-2,4-二甲氧基苯基)磺酰
基)-2-氧代吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-270列)。

[0188] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0189] 实例9(S)-N-(1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-5,6-二
氟-2-氧代吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-2757列)。

[0190] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0191] 实例10(S)-N-(5-氯-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代
吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c为如表1中所定义且R1、R2、R3、R6及R7对应于表A的A-1409列)。

[0192] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0193] 实例11(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧
代吲哚啉-3-基)-1'-(氧杂环丁烷-3-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.3化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1 (或61)中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0194] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0195] 实例12(S)-N-(5-氰基-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代吲哚
啉-3-基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.2化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1 (或31)中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-14列)。

[0196] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0197] 实例13(S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-氧代吲
哚啉-3-基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰胺
(式I.2化合物的S-对映异构体，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c为如表1 (或31)中所定义且R1、R2、R3、R6及R7对应于表A的A-13列)。

[0198] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0199] 实例14(S)-N-(5-氯-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧代
吲哚啉-3-基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰胺
(式I.2化合物的S-对映异构体，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c为如表1 (或31)中所定义且R1、R2、R3、R6及R7对应于表A的A-1409列)。

[0200] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0201] 实例15N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代吲
哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
(式I.4化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c为如表1中所定义且R1、R2、R3、R6及R7对应于表A的A-61列)。

[0202] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0203] 实例16N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代吲
哚啉-3-基)-4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.5化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R 为如表1 (或31)
1 2 3 6 7
中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0204] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0205] 实例17N-((S)-5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧
代吲哚啉-3-基)-4-((1S,4S)-5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]
庚-2-基)哌啶-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.2化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表47中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0206] 该化合物为以类似于实例1的途径B的方式来制备。

[0207] 实例18(S)-N-(5-氰基-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-((4-甲氧基-2,3-二甲基苯基)磺酰
基)-2-氧代吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-208列)。

[0208] 该化合物为以类似于实例1的途径A的方式来制备。

[0209] 实例19(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧
代吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.61化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0210] 该化合物为以类似于实例1的途径B的方式，但使用氧杂环丁烷-3-甲醛来制备。

[0211] 实例20N-[(3S)-1-(苯磺酰基)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-2-氧代-吲哚
啉-3-基]-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.2化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1 (或31)中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-1列)。

[0212] 实例21N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧
代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0213] 实例22N-[(3S)-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-5,6-二氟-2-氧
代-吲哚啉-3-基]-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.2化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1 (或31)中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-2757列)。

[0214] 实例23N-[(3R)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)磺酰基-2-氧代-吲
哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的R-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-13列)。

[0215] 实例24N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)磺酰基-2-氧代-吲
哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-13列)。

[0216] 实例25N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺酰
基]-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.19化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表B的B-4列)。

[0217] 实例26N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺酰
基-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-59列)。

[0218] 实例27N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧
代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.6化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1 (或61)中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0219] 实例28N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-(4-氟苯基)磺酰基-2-氧代-吲哚
啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-11列)。

[0220] 实例29N-[(3S)-5-氰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺酰
基]-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
(式I.22化合物的S-对映异构体，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表B的B-4列)。

[0221] 实例30N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶
基)-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-59列)。

[0222] 实例31N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧
代-吲哚啉-3-基]-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酰胺
(式I.5化合物的S-对映异构体，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c为如表1 (或31)中所定义且R1、R2、R3、R6及R7对应于表A的A-61列)。

[0223] 实例32N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺酰
基]-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.31化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表B的B-4列)。

[0224] 实例33N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯
基)-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.13化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0225] 实例34N-[(3S)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-吲
哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c为如表1中所定义且R1、R2、R3、R6及R7对应于表A的A-13列)。

[0226] 实例35N-[(3S)-5-氰基-3-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺
酰基-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.13化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-59列)。

[0227] 实例36N-[(3S)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-吲
哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺
(式I.6化合物的S-对映异构体，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c为如表1 (或61)中所定义且R1、R2、R3、R6及R7对应于表A的A-13列)。

[0228] 实例37N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶
基)-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.6化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1 (或61)中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-59列)。

[0229] 实例38N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-(2-乙氧基-3-吡啶基)-2-氧
代-吲哚啉-3-基]-5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]
庚烷-2-甲酰胺
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c为如表7中所定义且R1、R2、R3、R6及R7对应于表A的A-61列)。

[0230] 实例39N-[(3S)-5-氰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-1-[(5-甲氧基-2-吡啶基)磺酰
基]-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.24化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1 (或61)中所定义且R、R、R、R及R 对应于表B的B-4列)。

[0231] 实例40N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氟苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-吲哚
啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺
(式I.6化合物的S-对映异构体，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c为如表1 (或61)中所定义且R1、R2、R3、R6及R7对应于表A的A-11列)。

[0232] 实例41N-[(3S)-5-氰基-1-(5-氟-2,4-二甲氧基-苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶
基)-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-270列)。

[0233] 实例42N-[(3S)-5-氰基-1-(5-氟-2,4-二甲氧基-苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶
基)-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌啶-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.6化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1 (或61)中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-270列)。

[0234] 实例43N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氰基苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-吲
哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-14列)。

[0235] 实例44N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-(2-异丙氧基-3-吡啶基)-2-氧
代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.73化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0236] 实例45N-[(3S)-5-氰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)吲哚
啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-12列)。

[0237] 实例46N-[(3S)-5-氰基-1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶
基)-2-氧代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-60列)。

[0238] 实例47N-[(3S)-5-氰基-1-(4-氰基-2-氟-苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧
代-吲哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-30列)。

[0239] 实例48N-[(3S)-5-氰基-1-(2,4-二氟苯基)磺酰基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-氧代-吲
哚啉-3-基]-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-27列)。

[0240] 实例49(S)-N-(5-氰基-1-((2-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代吲
哚啉-3-基)-1'-(氧杂环丁烷-3-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.6化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表61中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-4列)。

[0241] 实例50(S)-N-(5-氰基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-1-(苯基磺酰基)吲哚
啉-3-基)-1'-(氧杂环丁烷-3-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.6化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表61中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-1列)。

[0242] 实例51(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氧
代吲哚啉-3-基)-4-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
(式I.1化合物的S-对映异构体，其中R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R9c、R9d、R10a、R10b及R10c为如表20中所定义且R1、R2、R3、R6及R7对应于表A的A-61列)。

[0243] 实例52(S)-N-(5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧
代吲哚啉-3-基)-4-(1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺, 2
三氟乙酸
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表20中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0244] 实例53N-((S)-5-氰基-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧
代吲哚啉-3-基)-4-(1-(2-甲基氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺2三
氟乙酸
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.4化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表21中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0245] 实例54(S)-N-(5-氰基-3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-2-氧代
吲哚啉-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.16化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表1中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0246] 实例55(S)-N-(5-氰基-3-(2,5-二甲氧基苯基)-1-((2,4-二甲氧基苯基)磺酰基)-2-氧代
吲哚啉-3-基)-1'-(氧杂环丁烷-3-基)-[4,4'-联哌啶]-1-甲酰胺
8a 8b 8c 8d 9a 9b 9c 9d 10a 10b 10c
(式I.18化合物的S-对映异构体，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 及R
1 2 3 6 7
为如表61中所定义且R、R、R、R及R 对应于表A的A-61列)。

[0247] III. 生物活性的测定III.1 体外实验
1. 血管加压素V1b受体结合分析：
物质：
-4
将测试物质以5 mM的浓度溶解于100% DMSO中且进一步稀释至5 × 10 M至5 ×
-9
10 M。用分析缓冲液以1:10稀释这些系列DMSO预稀释物。将分析混合物中的物质浓度以1:5进一步稀释，产生混合物中的2% DMSO。所有稀释皆在Biomek NX自动化工作站(Beckman)中实施。

[0248] 膜制备：收获具有稳定表达的人类血管加压素V1b受体的CHO-K1细胞(克隆3H2)且在50 mM
Tris-HCl中且在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini编号1836170)存在下使用Polytron均质器在中间设置下均质化2 × 10秒，且随后以40 000 × g离心1 h。如所述将膜沉淀物再次均质化并离心且随后吸收于50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中，均质化且以冷冻于-190℃液氮中的等分试样储存。

[0249] 结合分析：通过基于Tahara等人(Tahara A等人，Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470
(1998))的方法实施结合分析。

[0250] 孵育缓冲液为：50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4。

[0251] 在分析混合物(200 µl)中，将来自具有稳定表达的人类V1b受体的CHO-K1细3
胞(细胞系hV1b_3H2_CHO)的膜(于孵育缓冲液中的26 µg蛋白质)与1.5 nM H-AVP (8-Arg-血管加压素，PerkinElmer, NET 800)于孵育缓冲液(50 mM Tris, 10 mM MgCl2,
0.1% BSA, pH 7.4) (总结合)中或另外与增加浓度的测试物质(置换实验)一起孵育。
利用1 µM AVP (Fluka 94836)测定非特异性结合。所有测定皆作为一式两份测定来实施。
在孵育(在室温下60分钟)后，通过真空过滤(Tomtec Mach III)经由Wathman GF/B玻璃纤维过滤板(UniFilter, PerkinElmer 6005177)滤出游离放射性配体。于Microbeta TriLux 12 (Wallac)中进行液体闪烁测量。

[0252] 分析：通过SAS中的非线性回归计算结合参数。程序的算法以类似于LIGAND分析程序
3
(Munson PJ及Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))操作。H-AVP对重组人类V1b受体的Kd为0.4 nM且用于测定Ki。

[0253] 2. 血管加压素V1a受体结合分析：物质：
将测试物质以5mM溶解于DMSO中。如针对V1b所述进行这些DMSO溶液的进一步稀释。

[0254] 膜制备：收获具有稳定表达的人类血管加压素V1a受体的CHO-K1细胞(克隆5)且在50 mM
Tris-HCl中且在蛋白酶抑制剂(Roche complete Mini编号1836170)存在下使用Polytron均质器在中间设置下均质化2 × 10秒，且随后以40 000 × g离心1 h。在高压均质器(Polytec 50K，1500 PSI，Heinemann, Germany)中将膜沉淀物再次均质化且随后吸收于50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中，均质化且以冷冻于-190℃液氮中的等分试样储存。

[0255] 结合分析：通过基于Tahara等人(Tahara A等人，Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470
(1998))的方法实施结合分析。

[0256] 孵育缓冲液为：50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4。

[0257] 在分析混合物(200 µl)中，将来自具有稳定表达的人类V1a受体的CHO-K1细125
胞(细胞系hV1a_5_CHO)的膜(于孵育缓冲液中的40 µg蛋白质)与0.04 nM I-AVP
(8-Arg-血管加压素，PerkinElmer NEX 128)于孵育缓冲液(50 mM Tris, 10 mM MgCl2,
0.1% BSA, pH 7.4) (总结合)中或另外与增加浓度的测试物质(置换实验)一起孵育。
利用1 µM AVP (Fluka 94836)测定非特异性结合。实施一式两份测试。

[0258] 在孵育(在室温下60分钟)后，如针对V1b所述处理试样。

[0259] 分析：由于SAS中的非线性回归计算结合参数。程序的算法以类似于LIGAND分析程序
(Munson PJ及Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))操作。在饱和实
125
验中测定 I-AVP对重组hV1a受体的Kd。使用1.33 nM的Kd来测定Ki。

[0260] 3. 催产素受体结合分析物质：
将物质以5mM的浓度溶解于DMSO中且如针对V1b所述进一步稀释。

[0261] 细胞准备：将具有瞬时表达的重组人类催产素受体的汇合HEK-293细胞以750 × g在室温下离
心5分钟。将残余物吸收于冰冷溶解缓冲液(50 mM Tris-HCl, 10%甘油(pH 7.4)及Roche完全蛋白酶抑制剂)中且经受在4℃下渗透性休克20分钟。然后将经溶解细胞在4℃下以
7
750 × g离心20分钟，将残余物吸收于孵育缓冲液中，且制备10个细胞/ml的等分试样。
将等分试样在-80℃下冷冻直至使用。

[0262] 孵育缓冲液为：50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4。

[0263] 在分析混合物(200 µl)中，将对应于5 × 104个细胞(瞬时表达人类OT受体的HEK-293细胞)的残骸与3H-催产素(PerkinElmer NET858)于孵育缓冲液(50 mM Tris,10 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4) (总结合)中或另外与增加浓度的测试物质(置换实验)一起孵育。利用1 µM A-797879 (AbbVie, Ludwigshafen, Germany)测定非特异性结合。实施一式两份测试。

[0264] 在孵育(在室温下60分钟)后，如针对V1b所述处理试样。

[0265] 结合分析：分析：
通过非线性回归分析(SAS)以类似于Munson及Rodbard的LIGAND程序(Analytical
3
Biochem 1980；107: 220-239)计算结合参数。H-催产素对重组hOT受体的Kd为7.6 nM且用于测定Ki。

[0266] 4. 微粒体半衰期的测定：在以下分析中测定本发明化合物的代谢稳定性。

[0267] 如下以0.5 µM的浓度孵育测试物质：在37℃下将0.5 µM测试物质与来自不同物种(来自大鼠、人类或其它物种)的肝微粒体(0.25 mg微粒体蛋白质/ml)在微量滴定板中的0.05 M pH 7.4的磷酸钾缓冲液中一起预孵育5 min。通过添加NADPH (1 mg/mL)开始该反应。在0 min、5 min、10 min、15 min、20 min及30 min后，移出50 µl等分试样，且立即用相同体积的乙腈终止该反应并冷却。将试样冷冻直至分析。通过MSMS测定未降解的测试物质的剩余浓度。自测试物质的信号梯度/单位时间曲线测定半衰期(T1/2)，假定一阶动力学，可自化合物的浓度随时间的降低来计算测试物质的半衰期。自mCl = ln2/T1/2 / (微粒体蛋白质的含量，mg/ml) × 1000 [ml/min/mg] (自以下参考文献修改：Di, The Society for Biomoleculur Screening, 2003,
453-462；Obach, DMD, 1999，第27卷. N 11, 1350-1359)计算微粒体清除率(mCl)。

[0268] 5. 体外测定细胞色素P450 (CYP)抑制的方法用于2C9及3A4的发光基质：
在37℃下将0.4 mg/ml人类肝微粒体与欲研究的测试物质(0-20 µM) (CYP-特异性基质)于0.05 M pH 7.4的磷酸钾缓冲液中一起预孵育10 min。用于CYP 2C9的Cyp-特异性基质为荧光素H，且用于CYP 3A4者为荧光素BE。通过添加NADPH开始反应。在RT下孵育30 min后，添加荧光素检测试剂，并测量所得发光信号(自以下参考文献修改：Promega, TM
Technical Bulletin P450-GLO Assays)。

[0269] 咪达唑仑CYP 3A4时间依赖性抑制本分析由两部分组成。首先，将测试物质与肝微粒体一起预孵育(使用NADPH = 预孵育)，然后添加基质；在第二部分中，同时添加基质及测试物质= 共孵育。

[0270] 预孵育：将0.05 mg/ml微粒体蛋白质(人类肝微粒体)与0-10 µM (或50 µM)测试物质于50
mM磷酸钾缓冲液中预孵育5 min。用NADPH开始反应。在30 min后，添加4 µM咪达唑仑(最终浓度)，且持续孵育10 min。在10 min后移出75 µl反应溶液，且用150 µl乙腈溶液使其终止。

[0271] 共孵育：将0.05 mg/ml微粒体蛋白质(人类肝微粒体)与4 µm咪达唑仑(最终浓度)及0-10
µM (或50 µM)测试物质于50 mM磷酸钾缓冲液中预孵育5 min。用NADPH开始反应。在10 min后移出75 µl反应溶液且用150 µl乙腈溶液使其终止。将试样冷冻直至MSMS分析(自以下参考文献修改：Obdach, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，第316卷，1, 336-348, 2006；Walsky, Drug Metabolism and Disposition，第32卷，6,
647-660, 2004)。

[0272] 6. 测定水中溶解度(mg/ml)的方法本发明化合物的水中溶解度可例如通过所谓的摇瓶法(如ASTM International: E
1148-02, Standard test methods for measurement of aqueous solubility, Book of Standards Volume 11.05.中所规定)测定。此使得必需将过量固体化合物置于具有特定pH的缓冲液溶液(例如pH 7.4的磷酸盐缓冲液)中，并振摇或搅拌所得混合物直至建立平衡(通常为24小时或48小时，有时甚至长达7天)。然后通过过滤或离心去除未溶解的固体，且通过UV光谱法或高压液相层析(HPLC)借助适当的校准曲线测定溶解化合物的浓度。

[0273] 7. 结果受体结合研究结果表示为受体结合常数[Ki(V1b)]或选择性[Ki(V1a)/Ki(V1b)]。代谢稳定性研究结果指示为微粒体清除率(mCl)。

[0274] 本发明化合物在这些分析中显示对V1b受体的非常高的亲和力(最大100 nM或最大10 nM，经常< 1 nM)。化合物亦显示对V1a受体的高选择性及良好代谢稳定性，该代谢稳定性测量为微粒体清除率。

[0275] 将结果列示于表C中。化合物的编号是指合成实例。

[0276] III.2 临床前体内功效的测定1. 方法
动物
将雄性NMRI小鼠(Janvier, Le Genest-St-Isle, France)用于应激诱导的促肾
上腺皮质激素(ACTH)释放。自Harlan公司(Indianapolis, IN)获得成年雄性韦斯大鼠(Wistar rat) (到达时体重为175-220 g)。对于强迫游泳测试而言，自Janvier (Le Genest-St-Isle, France)获得雄性史－道二氏大鼠(Sprague Dawley rat) (到达时体重为100-120 g)。在开始实验程序前使动物适应动物设施至少一周。将动物维持在根据12:12小时光暗时间表的受控环境中(对于Vogel冲突测试中的大鼠，于06:00 h开灯，且对于强迫游泳测试中的大鼠，于05:30 h开灯)。在光/暗周期的照明阶段进行实验程序。食物及水可随意获取，除了Vogel冲突测试，其中对动物进行如下文所述的水剥夺方案。依照德国动物保护法(the German Animal Protection law) (Tierschutzgesetz, Neufassung vom
25.05.1998)、欧共体法则(the EC directive) 86/609 (J of the EC第L358/1号，日期为1986年12月18日)、Abbott的机构动物照护及使用委员会(Abbott's Institutional Animal Care and Use Committee)及国家卫生院关于实验动物照护及使用的指南(the National Institute of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animal)指南在由实验动物照护的评估及认证协会(the Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)完全认证的设施中实施实验。

[0277] 经测试化合物在下述测试中使用实例21的化合物。

[0278] 1.1 应激诱导的ACTH释放HPA轴的关键调节物精胺酸血管加压素(AVP)为下视丘中合成的环肽。血管加压素自中突释放至垂体门脉循环中，其中其由于刺激垂体V1B受体来活化HPA活性。此导致促肾上腺皮质激素(ACTH)释放增加，此进而增强啮齿类中的皮质固酮及人类中的皮质醇自肾上腺的释放。HPA轴失调为重度抑郁症所共有的，包括升高的AVP、对AVP的增加的反应性以及增加或降低的总体HPA轴活性或反应性。因此，V1B受体的拮抗作用为用于治疗干预的潜在靶标。

[0279] 在实验前三天使动物经受在II型笼中单独圈养。在实验前至少一天，将其自动物设施转移至实验房间，其中将其圈养在Scantainers (Type D, Scanbur有限公司，Demark)中直至第二天。在将动物转移至穿孔透明塑料管(直径为2.5 cm)中达15分钟时期以使其暴露于约束应激前1小时，经腹膜内(i.p.)对其施用实例21的化合物或媒介物。使未受应激的对照动物留在其居住笼(home cage)中达相同时间。此后，用异氟烷将小鼠麻醉并通过心脏穿刺获取血液试样。在血液取样后立即且仍在麻醉下通过颈椎脱臼将动物处死。对血液试样进行进一步处理以产生血浆并测定ACTH及皮质固酮。

[0280] 将血液采集于含有EDTA钾(Sarstedt, Nümbrecht, Germany)及10 µL抑肽酶溶液(盐水溶液，3-7 TIU [胰蛋白酶抑制剂单位] /mg蛋白质；Sigma-Aldrich, Germany)的1.3 mL血液取样小管中。将试样以2500 ×g离心20分钟以获得血浆。通过用于ACTH的ELISA (酶联免疫吸附分析) (IBL Hamburg, Germany)测量ACTH浓度。在ELISA前，用提供有ELISA套组的校准器A (Zero Calibrator; IBL Hamburg, Germany)将试样稀释2.5倍。

[0281] 1.2 Vogel冲突测试Vogel冲突测试为经充分验证的用以检测具有抗焦虑剂性质的化合物的动物模型。在此模型中，剥夺水的动物在其自金属龙头饮水时，面对接收轻微休克的冲突。此模型中测试的抗焦虑化合物诱导惩罚反应数的显著降低。在测试前将大鼠剥夺水48 h。在剥夺水24 h后，使大鼠适应测试室(Coulbourn Instruments, Whitehall, PA)且饮水15 min (训练期)，其中在其居住笼中再饮水15 min。然后再继续剥夺水24 h。在测试当天，将大鼠置于可接近水龙头的室内。每舔20次，其接收经由饮水管递送的一次休克(0.5 mA, 1 s持续时间)。自动地记录每只大鼠在5 min测试期间的惩罚反应数。以3 mg/kg、10 mg/kg及
30 mg/kg的腹膜内剂量测试实例21的化合物。在测试当天，在测试前30分钟将其给予一次。

[0282] 1.3 强迫游泳测试已研发强迫游泳测试来评估抗抑郁化合物。其有用性为基于以下观察：利用许多不同类别的抗抑郁化合物以及电惊厥休克看见功效。强迫游泳测试经常用于筛选新抗抑郁药物，但亦已用于研究由药物诱导的抑郁样行为。

[0283] 强迫游泳测试由预测试及测试游泳组成。将大鼠个别地在含有30 cm 25℃水的圆筒(高度：40 cm，直径：21.5 cm)中放置15 min。在此预测试游泳后，移出动物并使其在加热封闭件中干燥，然后返回至其居住笼。24小时后，对大鼠进行测试游泳，其中将其再次放置于圆筒中达5 min。将测试游泳记录于录像带上且随后用于分析。将不动潜伏期视为功效的量度。在强迫游泳测试中以3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg的腹膜内剂量测试实例21的化合物。在测试前24小时、4小时及0.5小时给予该化合物，其中在第1天在预游泳期后15分钟给予第一次注射。

[0284] 2. 结果图1显示依赖于实例21的化合物的所给予剂量率的ACTH释放。

[0285] 图2显示依赖于实例21的化合物的所给予剂量率的惩罚反应(punishment response)。

[0286] 图3显示依赖于实例21的化合物的所给予剂量率的不动潜伏期(latency to immobility)。

[0287] 在图中，星号(*)指示相较于对照的统计学显著差异。

[0288] 2.1 应激诱导的ACTH释放如图1所显示，注射实例21的化合物显著地阻断了应激诱导的ACTH释放。实例21在
10 mg/kg及30 mg/kg下显著地阻断了应激反应。

[0289] 2.2 Vogel冲突测试如图2所显示，在Vogel冲突中施用实例21的化合物导致剂量依赖性抗焦虑剂样功
效。实例21的化合物在10 mg/kg及30 mg/kg下显示显著效应。

[0290] 2.3 强迫游泳测试如图3所显示，在强迫游泳测试中施用实例21的化合物增加了不动潜伏期。实例21的化合物在10 mg/kg下显示显著的抗抑郁剂样效应。