食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个 研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽， 而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.等人.，Cell，1998，92， 573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋 白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A 具有选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A和OX-B。据发 现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节 取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人.，Cell， 1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现饮食素调节睡眠和 觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的 新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。
食欲素受体发现于哺乳动物的脑部，并可能对例如情绪不良， 情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲，口味，进食或饮水失调； 下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系统紊乱，神经 性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失 眠；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增 生症；健康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍； 以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学影响。
本发明提供了氮杂环丁烷衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮 抗剂。这些化合物在例如进食失调，饮水失调，睡眠障碍，或在精 神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有特别的潜在用途。
可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物披露于WO01/96302。 在S.W.等人Chemical Biology & Drug Design 2006，67，2，174-176 中氮杂环丁烷化合物被描述为黑色素浓缩激素受体1拮抗剂。本发 明首次描述了作为食欲素拮抗剂的氮杂环丁烷化合物。

i)本发明的第一方面由式(I)的氮杂环丁烷衍生物组成

式(I)
其中
X代表C(O)或SO2；
或者R1代表芳基，其中该芳基未被取代或被单、双或三取代， 其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，三氟 甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和未取代或单、双或三 取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤 素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基；
或者R1代表杂芳基(特别是五元杂芳基)，其中该杂芳基未被 取代或被单、双或三取代(特别是单或双取代)，其中该取代基独 立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲氧基，NR3R4， N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和未取代或单、双或三取代的苯基，其中 该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲 基和三氟甲氧基；
R2代表芳基，其中该芳基未被取代或被单、双或三取代，其中 该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲 基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4和C(O)NR3R4；
杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单、双或三取代，其中该 取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基， 三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4和C(O)NR3R4；
或者R2代表杂环基，其中杂环基指稠合至含有1或2个独立 选自氧和氮的杂原子的5元或6元饱和或不饱和非芳香环的苯环， 其中所述杂环基未被取代，或是被(C1-4)烷基或氧单取代；
R3代表氢或(C1-4)烷基；且
R4代表氢或(C1-4)烷基.
式(I)的化合物可包含一个或多个立构(stereogenic)或不对称 (asymmetric)中心，例如一个或多个不对称碳原子。除非另行指明， 在双键上的取代基可以Z-或E-构型存在。因此式(I)的化合物可作为 立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立 体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病等采用复数形式时，其同 样表示了单个的化合物、盐等。
在提及式(I)的化合物时，适当情况下还表示了该种化合物的盐 (特别是药学可接受的盐)。
术语“药学可接受的盐”指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成 盐。参见＂Salt selection for basic drugs＂，Int.J.Pharm.(1986)，33， 201-217。
以下的段落提供了本发明所述的化合物的各种化学部分的定 义，除非别处提供了更宽泛或更窄的定义，该定义统一应用于整个 说明书和权利要求书中。
术语“卤素”指氟，氯或溴，优选为氟或氯。
单独或结合使用的术语“(C1-4)烷基”指具有1至4个碳原子的直 链或支链烷基基团。(C1-4)烷基基团的范例为甲基，乙基，丙基，异 丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。最优 选甲基。
单独或结合使用的术语“(C1-4)烷氧基”指具式(C1-4)烷基-O-的基 团，其中该术语“(C1-4)烷基”具有前述含义，例如甲氧基，乙氧基， 正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。 优选甲氧基和乙氧基。最优选甲氧基。
单独或结合使用的术语“芳基”指苯基或萘基基团。优选苯基基 团。该芳基基团未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立 地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧 基，NR3R4，N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和未取代或单、双或三取代 的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素， 氰基，三氟甲基和三氟甲氧基。
当R1代表“芳基”时，该术语优选表示未被取代或被单、双或三 取代的上述基团，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基， 三氟甲基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和未取 代或单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基， (C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基。特别地，该取 代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲氧基，NR3R4， N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和未取代或单、双或三取代的苯基，其中 该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲 基和三氟甲氧基。
可用作取代基R1的芳基基团的范例为联苯基(特别是联苯-2- 基)，2-三氟甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3-三氟甲基-苯基，萘-1- 基，2′-氟-联苯-2-基，3′-氟-联苯-2-基，4′-氟-联苯-2-基，2′-甲基-联 苯-2-基，3′-甲基-联苯-2-基，4′-甲基-联苯-2-基，3′，4′-二甲基-联苯-2- 基，以及3′-三氟甲基-联苯-2-基。优选的范例为联苯-2-基，2′-氟- 联苯-2-基，3′-氟-联苯-2-基，4′-氟-联苯-2-基，2′-甲基-联苯-2-基， 3′-甲基-联苯-2-基，4′-甲基-联苯-2-基，3′，4′-二甲基-联苯-2-基，以 及3′-三氟甲基-联苯-2-基。最优选的范例为联苯-2-基和3′，4′-二甲基 -联苯-2-基。
当R2代表“芳基”时，该术语优选表示未被取代或被单、双或三 取代的上述基团，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基， 卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4和 C(O)NR3R4(优选的取代基选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基和卤素)。 可用作取代基R2的芳基基团的范例为3-氯-2-甲基-苯基，2-甲氧基- 苯基或2-溴-5-甲基-苯基。
单独或结合使用的术语“杂芳基”指含有1、2或3个独立选自 氧、氮和硫的杂原子的5元至10元单环或二环的芳香环。该种杂 芳基的范例为呋喃基，唑基，异唑基，二唑基，噻吩基，噻 唑基，异噻唑啉基，噻二唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基， 嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，异苯 并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并 异唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并二唑基，苯并噻二 唑，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉，喹喔啉基，酞嗪 基和咪唑并[2，1-b]噻唑。上述杂芳基基团未被取代或被单、双或三 取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰 基，三氟甲基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和 未取代或单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4) 烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基。
当R1代表“杂芳基”时，该术语优选表示含有1、2或3个独立 选自氧、氮和硫的杂原子的5元单环的芳香环。可用作取代基R1 的该种杂芳基基团的范例为唑基和噻唑基。可用作取代基R1的上 述杂芳基基团为未被取代或是被单、双或三取代(优选单或双取代； 更优选双取代)，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧 基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和未取代或单、 双或三取代的苯基(优选单或双取代苯基)，其中该取代基独立地 选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基。
当R2代表“杂芳基”时，该术语指上述基团，优选表示含有1、 2或3个分别独立选自氧、氮和硫的杂原子的8元至10元二环的芳 香环。可用作取代基R2的该种杂芳基基团的范例为吲哚基，异吲哚 基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并咪 唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯 并二唑基，苯并噻二唑基，噌啉基或咪唑并[2，1-b]噻唑基(特别 是咪唑并[2，1-b]噻唑基)。可用作取代基R2的杂芳基基团的具体范 例为吲哚-3-基，吲哚-4-基，吲哚-7-基，吲唑-3-基，吲唑-4-基，吲 唑-7-基，苯并呋喃-4-基，苯并呋喃-7-基，苯并异唑-3-基，苯并 异唑-4-基，苯并异唑-7-基，苯并唑-4-基，苯并唑-7-基， 苯并二唑-4-基，苯并二唑-7-基，苯并噻吩-3-基，苯并噻吩-4- 基，苯并噻吩-7-基，苯并噻唑-4-基，苯并噻唑-7-基，苯并异噻唑-3- 基，苯并异噻唑-4-基，苯并异噻唑-7-基，苯并噻二唑-4-基，苯并 噻二唑-7-基，苯并咪唑-4-基，苯并咪唑-7-基，咪唑并[2，1-b]噻唑-2- 基，咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基，咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基以及咪唑并 [2，1-b]噻唑-6-基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧 基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4 和C(O)NR3R4(优选地选自(C1-4)烷基和卤素，更优选地选自(C1-4) 烷基)。
单独或结合使用的术语“杂环基”指稠合至含有1或2个独立选 自氧和氮的杂原子的5元或6元饱和或不饱和非芳香环的苯环。可 用作取代基R2的杂环基基团的具体范例为3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪基，2，3-二氢-苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧代基(dioxolyl)，2，3- 二氢-苯并[1，4]二英基(dioxinyl)，4H-苯并[1，3]二英基，苯并二 氢吡喃基，以及色烯基(特别是3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基)。上 述杂环基未被取代，或是被(C1-4)烷基或氧单取代。2，3-二氢-苯并呋 喃基，苯并[1，3]二氧代基，2，3-二氢-苯并[1，4]二英基，4H-苯并[1，3] 二英基，苯并二氢吡喃基和色烯基以及基团优选不被取代。
术语“NR3R4”指，例如，NH2或N(CH3)2(特别是NH2)。
术语“N(R3)C(O)R4”指，例如，N(CH3)C(O)CH3。
术语“C(O)NR3R4”指，例如，C(O)N(CH3)2。
ii)根据实施例i)的氮杂环丁烷衍生物的其它实施例，其中该 氮杂环丁烷部分具有(S)-构型：

iii)根据实施例i)和ii)的氮杂环丁烷衍生物的其它实施例，其 中
X代表C(O)。
iv)根据实施例i)至iii)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
R1代表芳基，其中该芳基未被取代或被单、双或三取代，其中 该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧 基，NR3R4，N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和未取代或单、双或三取代 的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素， 氰基，三氟甲基和三氟甲氧基。
v)根据实施例i)至iii)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
R1代表杂芳基(特别是五元杂芳基)，其中该杂芳基未被取代 或被单、双或三取代(特别是单或双取代)，其中该取代基独立地 选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4， C(O)NR3R4和未取代或单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立 地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧 基。
vi)根据实施例i)至iii)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
R1代表单取代的芳基，其中该取代基选自(C1-4)烷氧基，三氟甲 基，三氟甲氧基以及未取代或是单或双取代的苯基，其中该取代基 独立地选自(C1-4)烷基，卤素和三氟甲基(优选(C1-4)烷基)；或者
R1代表双取代五元杂芳基，其中该取代基独立选自(C1-4)烷基， -NH2和未取代的或是单、双或三取代(优选单或双取代)的苯基，
其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基， 三氟甲基和三氟甲氧基(优选地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素 和三氟甲基)。
vii)根据实施例i)至vi)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
R2代表杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单、双或三取代， 其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三 氟甲基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4和C(O)NR3R4；或者
R2代表杂环基，其中杂环基指稠合至含有1或2个独立选自氧 和氮的杂原子的5元或6元饱和或不饱和非芳香环的苯环，其中所 述杂环基未被取代，或是被(C1-4)烷基或氧单取代。
viii)根据实施例i)至vi)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
R2代表杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单、双或三取代， 其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三 氟甲基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4和C(O)NR3R4。
ix)根据实施例i)至vi)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
R2代表杂环基，其中杂环基指稠合至含有1或2个独立选自氧 和氮的杂原子的5元或6元饱和或不饱和非芳香环的苯环，其中所 述杂环基未被取代，或是被(C1-4)烷基或氧单取代。
x)根据实施例i)至vi)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
R2代表杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单或双取代，其中 该取代基独立地选自(C1-4)烷基和卤素；或者
R2代表杂环基，其中杂环基指稠合至含有1或2个独立选自氧 和氮的杂原子的5元或6元饱和或不饱和非芳香环的苯环，其中所 述杂环基未被取代，或是被(C1-4)烷基或氧单取代。
xi)根据实施例i)至iii)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
R1代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基未被取代或独立地 被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧 基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和未取代或独 立地单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基， (C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基；且
R2代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基未被取代或被独立 地单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧 基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4 和C(O)NR3R4。
xii)根据实施例i)至iv)和vii)至xi)任意一项的氮杂环丁烷衍生 物的其它实施例，其中，当R1代表芳基时，所述芳基为单取代的苯 基，其中该取代基选自(C1-4)烷氧基，三氟甲氧基和未取代的或单、 双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧 基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基(特别地，该取代基为未 取代的苯基，或单或双取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4) 烷基，卤素和三氟甲基)。
xiii)根据实施例i)至iv)和vii)至xi)任意一项的氮杂环丁烷衍生 物的其它实施例，其中，当R1代表芳基时，所述芳基为单取代的苯 基，其中该取代基为未取代的或单、双或三取代的苯基，其中该取 代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和 三氟甲氧基(特别地，该取代基为未取代的苯基，或单或双取代的 苯基，其中该取代基独立地选自甲基)。
xiv)根据实施例i)至iv)和vi)至xi)任意一项的氮杂环丁烷衍生 物的其它实施例，其中，当R1代表芳基时，所述芳基为在2号位单 取代的苯基，其中该取代基为未取代的或单或双取代的苯基，其中 该取代基独立地选自(C1-4)烷基，卤素和三氟甲基(特别地，该取代 基为未取代的苯基，或单或双取代的苯基，其中该取代基独立地选 自甲基)。
xv)根据实施例i)至iv)和vi)至xi)任意一项的氮杂环丁烷衍生 物的其它实施例，其中，当R1代表芳基时，所述芳基为选自联苯-2- 基，2-三氟甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3-三氟甲基-苯基，萘-1-基， 2′-氟-联苯-2-基，3′-氟-联苯-2-基，4′-氟-联苯-2-基，2′-甲基-联苯-2- 基，3′-甲基-联苯-2-基，4′-甲基-联苯-2-基，3′，4′-二甲基-联苯-2-基 和3′-三氟甲基-联苯-2-基的基团。
xvi)根据实施例i)至iii)，v)和vii)至xv)任意一项的氮杂环丁 烷衍生物的其它实施例，其中，当R1代表杂芳基时，所述杂芳基未 被取代或被单、双或三取代(优选被单或双取代，更优选被双取代)， 其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，NR3R4和未被取代或被单、双 或三取代(优选单或双取代)的苯基，其中该取代基独立地选自 (C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基(优 选(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素和三氟甲基)。
xvii)根据实施例i)至iii)和v)至xv)任意一项的氮杂环丁烷衍生 物的其它实施例，其中，当R1代表杂芳基时，所述杂芳基为双取代 的噻唑基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基和未被取代或被单、 双或三取代(优选单或双取代)的苯基，其中该取代基独立地选自 (C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基。
xviii)根据实施例i)至iii)和v)至xv)任意一项的氮杂环丁烷 衍生物的其它实施例，其中，当R1代表杂芳基时，所述杂芳基为双 取代的噻唑基，其中该取代基独立地选自甲基和未被取代或被单、 双或三取代(优选单或双取代)的苯基，其中该取代基独立地选自 甲基，乙基，氟或三氟甲基。
xix)根据实施例i)至iii)和v)至xv)任意一项的氮杂环丁烷衍生 物的其它实施例，其中，当R1代表杂芳基时，所述杂芳基为噻唑-4- 基，其在2号位和5号位被双取代，其中在2号位的该取代基选自 (C1-4)烷基和-NH2而在5号位的该取代基是未被取代、或被单或双 取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤 素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基(优选(C1-4)烷基，卤素和三氟甲 基)。
xx)根据实施例i)至iii)和v)至xv)任意一项的氮杂环丁烷衍生 物的其它实施例，其中，当R1代表杂芳基时，所述杂芳基为选自如 下组合的基团：

xxi)根据实施例i)至iii)和v)至xv)任意一项的氮杂环丁烷衍生 物的其它实施例，其中，当R1代表杂芳基时，所述杂芳基为选自如 下组合的基团：

xxxii)根据实施例i)至viii)和x)至xxi)任意一项的氮杂环丁烷 衍生物的其它实施例，其中，当R2代表杂芳基时，所述杂芳基未被 取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自卤素(特别是氯) 和(C1-4)烷基(特别地，该取代基选自(C1-4)烷基)。
xxiii)根据实施例i)至viii)和x)至xxi)任意一项的氮杂环丁烷 衍生物的其它实施例，其中，当R2代表杂芳基时，所述杂芳基未被 取代，或被甲基单取代。
xxiv)根据实施例i)至viii)和x)至xxi)任意一项的氮杂环丁烷 衍生物的其它实施例，其中，当R2代表杂芳基时，所述杂芳基为选 自苯并呋喃-4-基，2-甲基-苯并呋喃-4-基，2-甲基-苯并呋喃-3-基， 苯并唑-4-基，咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-基，6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻 唑-5-基，6-氯-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-基，3-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑 -2-基，3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基和3-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-基的基团。
xxv)根据实施例i)至viii)和x)至xxi)任意一项的氮杂环丁烷衍 生物的其它实施例，其中，当R2代表杂芳基时，所述杂芳基为选自 苯并呋喃-4-基，咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-基，6-氯-咪唑并[2，1-b]-噻唑 -5-基，和6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-基(优选苯并呋喃-4-基和6- 甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-基；更优选6-甲基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5- 基)的基团。
xxvi)根据实施例i)至vii)，ix)，x)和xii)至xxv)任意一项的 氮杂环丁烷衍生物的其它实施例，其中，当R2代表杂环基时，所述 杂环基为选自3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-基，3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]嗪-8-基，4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-基，4-甲基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基，3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-基， 4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-基，4-甲基-3-氧-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]嗪-8-基，2，3-二氢-苯并呋喃-7-基，苯并二氢吡喃-8- 基，苯并二氢吡喃-5-基和2H-色烯-5-基的基团。
xxvii)根据实施例i)至vii)，ix)，x)和xii)至xxv)任意一项的 氮杂环丁烷衍生物的其它实施例，其中，当R2代表杂环基时，所述 杂环基为选自3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-基，4-甲基-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]嗪-8-基，3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-基，4-甲基 -3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基，苯并二氢吡喃-8-基，苯并二 氢吡喃-5-基和2H-色烯-5-基(特别是3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5- 基，4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基，3-氧-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]嗪-5-基以及4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)的 基团。
xxviii)根据实施例i)的式(I)的氮杂环丁烷衍生物的范例选自 如下组合：
苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰 胺；
苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]- 酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基 甲基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-甲氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{1-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2- 基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-p-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4- 羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4- 羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3-三氟甲基-苯并yl)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环 丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4- 羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑-4- 羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基 甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4- 羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4- 羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂 环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
2H-色烯-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2- 基甲基]-酰胺；
苯并唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂 环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯 基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂 环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁 烷-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
苯并二氢吡喃-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
苯并二氢吡喃-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂 环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4- 羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；以及
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(萘-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺.
xxix)在另一实施方式中，根据实施例i)的式(I)的化合物的范 例选自如下组合：
(2R)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰 胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰 胺；
(2R)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]- 酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]- 酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂 环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环 丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-p-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-p-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰 胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基 甲基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]- 酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-甲氧基-苯并yl)-氮杂环丁烷-2-基甲基]- 酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环 丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4- 羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑-4- 羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4- 羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4- 羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-2H-色烯-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁 烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-2H-色烯-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁 烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-苯并 唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-苯并 唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m- 甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m- 甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂 环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基- 噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基- 噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯 基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯 基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-苯并二氢吡喃-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-苯并二氢吡喃-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-苯并二氢吡喃-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-苯并二氢吡喃-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基- 噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基- 噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2R)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-2-甲基-苯并 唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-2-甲基-苯并 唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2R)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；以及
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(萘-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺.
式(I)的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可 进行肠内或肠胃外施用的药物组合物的形式。
本发明的另一方面为包含至少一种式(I)的化合物和药学可接 受载体材料的药物组合物。
本发明还涉及通过已知的方式将一种或多种式(I)的活性成分 与载体材料混合以制备包含通式(I)的化合物的药物组合物的方法。
该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见 Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition (2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams & Wilkins])进行生产，其包括将所述的式(I)的 化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质， 连同适用的，无毒的，惰性的，治疗相容性固体或液体载体材料以 及根据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂(galenical)形式。
本发明还涉及预防或治疗此处所述的疾病或紊乱的方法，其包 括向对象施用药学活性量的式(I)的化合物。
式(I)的化合物可用于制备能够预防或治疗选自以下组合的疾 病的药剂：心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神 经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神分裂症，紧张 性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群；分裂情感 性疾患；焦虑障碍包括广泛性焦虑症，强迫症，创伤后应激障碍， 恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物 质使用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障碍(包 括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍 和成瘾；耐受麻醉药品或麻醉品戒断；增加的麻醉风险，麻醉剂响 应；下丘脑-肾上腺功能紊乱；不安生物和昼夜节律；与包括神经性 疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病有关的睡眠障碍；睡眠 呼吸暂停；嗜睡症；慢性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类 特发性失眠和深眠状态；睡眠—觉醒节律障碍，包括时差；所有健 康人群和精神和神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍；老化引起心理 功能障碍；各类失忆症；严重的智力迟钝；运动障碍和肌肉疾病； 肌肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经退 行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer症和Tourette 综合症；肌萎缩侧索硬化症，Parkinson病；Cushing综合症；外伤 性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱 髓鞘疾病；脊髓和颅神经疾病；眼损害；视网膜病变；癫痫；癫痫 发作；失神发作，复杂部分性和全身发作；Lennox-Gastaut综合症； 偏头痛和头痛；疼痛障碍；麻醉和镇痛；增强或夸大对疼痛的敏感 性，如过敏，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛； 神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节炎 疼痛；运动损伤疼痛；牙齿疼痛；疼痛有关的感染如艾滋病毒；化 疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛，骨关节炎；与例如 肠易激综合症等内脏痛相关的症状；饮食失调；糖尿病；毒性和代 谢异常疾病，包括脑缺氧，治疗糖尿病周围神经病变和酗酒；食欲， 口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心， 呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅觉丧失症)； 糖耐量受损；肠动力性运动障碍；下丘脑疾病；垂体疾病；高热症 状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症；巨人症，肢端肥大症； 嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症，脑肿瘤，腺瘤；良 性前列腺增生症，前列腺癌，子宫内膜，乳腺癌，结肠癌；各类睾 丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺机能减 退，心功能或闭经；膀胱尿失禁哮喘；过敏；各类皮炎，痤疮和囊 肿，皮脂腺功能紊乱；心血管疾病，心脏病和肺病的疾病，急性和 充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，胰岛素 抵抗；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；心律不齐，冠状 动脉疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中风；各类脑血管疾病， 包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；慢性肾 功能衰竭和其他肾脏疾病，痛风，肾脏肿瘤；尿失禁；以及其它与 一般食欲素系统功能紊乱有关的疾病。
式(I)的化合物可用于制备药剂，并适用于预防或治疗选自如下 组合的疾病：情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲， 口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴 有如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障 碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；特发性失眠； 异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中的所有 痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾 病。式(I)的化合物特别适用于治疗选自进食和/或饮水失调，各种类 型的睡眠障碍，健康人群以及精神和神经紊乱中的各类认知功能障 碍的疾病或紊乱。
本发明的另一方面为治疗或预防疾病(其与饮食素受体相关， 例如进食失调或睡眠障碍)的方法，其包括向患者施用治疗有效量 的式(I)的化合物。
式(I)的化合物可用于制备药剂并特别适用于预防或治疗选自 各类睡眠障碍，压力有关的综合症，精神活性物质的使用和滥用， 健康人群及精神和神经系统紊乱中的认知功能障碍，进食或饮水失 调的疾病或紊乱。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)的化合物可用于制备 药剂并特别适合制备用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱的药剂： 进食失调，包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食 症(emeto-bulimia)或神经性厌食症。
病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或 厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高 脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的 节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及 所有其他类型的液体摄入量过多。
在本发明更进一步优选的实施方式中，式(I)的化合物可用于制 备药剂并特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：睡眠障碍， 包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠 相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症； 倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关 的失眠症。
失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治 疗；情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力、悲伤、疼痛或疾 病而短期失眠。
失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他 类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强迫症，惊恐发作和各类 恐惧焦虑和回避；精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复被定义为各 类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)的化合物可用于制备 药剂并特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：认知功能障 碍，包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生 的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长 期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)的化合物可用于制备 药剂并特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：精神活性物质 的使用和滥用，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性 部分。
本发明另一方面是制备式(I)的化合物的方法。本发明的式(I)的 化合物可根据下文的线路图所概述的反应的一般顺序进行制备，其 中X，R1，R2，R3和R4如式(I)的描述所定义。在下文线路图中所 用的连接至芳基、苯基或杂芳基的取代基R和R′代表了在上文定义 中对相应基团所指定的相应取代基。所用的其它缩写词在实验部分 定义。在部分示例中，一般基团X，R1，R2，R3和R4可能不适用 于下文线路图所示的装配，因而需要使用保护基团(PG)。保护基团 的使用已为本领域公知(例如，参见“Protective Groups in Organic Synthesis＂，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。 为了进行该讨论，我们假定在需要时存在该种保护基团。所得的化 合物也可通过已知的方式被转化为其药学可接受的盐。
式(I)的化合物可通过将市场可得的2-(N-Boc-氨甲基)氮杂环丁 烷(1)与相应的羧酸衍生物R1-CO2H在偶合剂(例如PyBOP)的存 在下形成酰胺中间体(2)后制备得到，其中X代表C(O)。替代性地， 与相应的市场化磺酰基氯R1-SO2Cl在碱性反应条件下偶合可得到 相应的磺酰胺中间体(2)，其中X代表SO2。如线路图1所示，所得 的中间体(2)通过在酸性条件(例如TFA)下被脱去Boc保护基团， 随后与相应的羧酸R2-CO2H形成酰胺后被转化为式(I)的化合物。

路线1：式(I)的化合物的合成
替代性地，式(I)的化合物，特别是氮杂环丁烷部分具有(S)-构 型的式(I)的化合物可由路线2中所示的市场可得的外消旋或对映纯 的(2S)-1-Boc-氮杂环丁烷-2-羧酸(3)起始制备得到。

路线2：式(I)的化合物的替代性合成
将(3)酯化后以含于MeOH的氨处理，可得到伯酰胺(4)。通过 与含于THF的BH3反应还原，然后与相应的羧酸R2-CO2H在偶合 剂(例如TBTU)的存在下偶合后得到酰胺中间体(5)。随后在酸性 条件下脱去Boc保护基团，并与相应的羧酸衍生物R1-CO2H在偶合 剂(例如TBTU)的存在下、或是与相应的磺酰基氯R1-SO2Cl在碱 (例如DIEA)的存在下偶合，提供路线2所示的式(I)的目标化合物。
羧酸R1-COOH的制备
羧酸衍生物R1-COOH(其中R1代表5-苯基-噻唑-4-基)已有 销售或可参照路线3合成。

路线3：羧酸R1-COOH的合成，其中R1代表5-苯基-噻唑-4- 基衍生物
通过将甲基二氯乙酸酯(6)与市场可得的苯甲醛衍生物在碱(例 如含于如THF等质子惰性极性溶剂的KOtBu)的存在下于室温下 反应可得到3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物(7)(Hamamoto H.等人 Tetrahedron Asymmetry　2000，11，4485-4497)。结构(7)的化合物可 通过与市场可得的硫酰胺或硫脲R′-C(S)-NH2在室温下于MeCN等 溶剂中反应转化得到噻唑-4-羧酸酯衍生物(8)(US3282927)。5-苯基- 噻唑-4-羧酸酯衍生物(R′为-NH2)可通过Sandmeyer反应转化为化 合物(8)(R′为溴)。通过本领域已知的方法(例如在MeOH等溶剂中 以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的5-苯基-噻唑-4- 羧酸衍生物(9)。相应的苯甲醛已经市场化或为本领域公知。式 R′-C(S)-NH2的硫酰胺(其中R代表(C1-4)烷基)已经市场化，或者 替代性地，可由市场可得的羧酰胺与Lawesson试剂合成。
羧酸衍生物R1-COOH(其中R1代表4-苯基-噻唑-5-基)已经 市场化或可参照路线4合成。

路线4：羧酸R1-COOH的合成，其中R1代表4-苯基-噻唑-5-基衍 生物
通过将市场可得的3-氧-丙酸酯衍生物(10)与SO2Cl2在CHCl3 等溶剂中回流可得到相应的2-氯-3-氧-丙酸酯衍生物(11)。结构(11) 的化合物可通过在回流温度下于THF等溶剂中在NaHCO3等碱的 存在下与市场可得的硫酰胺R′-C(S)-NH2反应转化为噻唑-5-羧酸酯 衍生物(12)。通过本领域已知的方法(例如在乙醇等溶剂中以KOH 等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的4-苯基-噻唑-5-羧酸衍生 物(13)。
羧酸衍生物R1-COOH(其中R1代表2-甲基-5-苯基-噁唑-4-基) 已经市场可得或可参照路线5合成。

路线5：羧酸R1-COOH的合成，其中R1代表2-甲基-5-苯基- 噁唑-4-基衍生物
通过将市场可得的3-氧-丙酸酯衍生物(14)与亚硝酸钠水溶液 在冰醋酸等酸的存在下反应可得到相应的肟衍生物(15)。2-乙酰胺 -3-氧-丙酸酯衍生物(16)可由结构(15)的化合物采用醋酸酐在冰醋酸 等酸以及催化量的氯化汞等金属氯化物和锌粉的存在下合成得到。 在脱水条件下(例如含于氯仿的亚硫酰氯)可实现相应2-甲基-5- 苯基-噁唑-4羧酸酯衍生物(17)的环化。通过本领域已知的方法(例 如在乙醇/水等溶剂混合物中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可 得到相应的2-甲基-5-苯基-噁唑-4羧酸衍生物(18)。
羧酸衍生物R1-COOH(其中R1代表联苯-2-基衍生物)市场可 得或可参照路线6合成。

路线6：羧酸R1-COOH的合成，其中R1代表联苯-2-基衍生物
市场可得的(2-羧基苯基)-硼酸衍生物(19)或其酯与市场可得的 苯基-溴化物或苯基-碘化物在如Pd(PPh3)4等催化剂和如Na2CO3等 碱的存在下在如甲苯、二噁烷、THF等溶液中加热反应后(如有需 要，通过本领域公知的方法对该酯进行皂化后)得到相应的联苯基 -2-羧酸衍生物(20)。替代性地，市场可得的2-溴-或2-碘-苯甲酸或 其酯与市场可得的苯基苯酸衍生物采用前述条件反应可得到相应 的联苯基-2-羧酸衍生物(20)。
羧酸R2-COOH的合成
式R2-COOH的羧酸市场可得，并为本领域公知(Lit.e.g. WO2001/96302；T.Eicher，S.Hauptmann＂The chemistry of Heterocycles：Structure，Reactions，Syntheses，and Applications＂， 2nd Edition 2003，Wiley，ISBN 978-3-527-30720-3)。
代表咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物的羧酸衍生物R2-COOH已 经市场化，或者可参照路线7根据文献合成得到。
路线A

路线B

路线C

路线7：代表咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物的羧酸R2-COOH 的合成
路线A：通过市场可得的2-氯-3-氧-丁酸甲酯与硫脲的反应 可得到氨基-噻唑(21)。其可通过溴二乙基乙醛(可由溴二乙基乙 醛二乙基乙缩醛在酸性条件下原位生成)转化为酯(22)。在以氢氧 化钠等碱皂化后可得到所需的酸(23)(WO02/46158)。
路线B：通过将市场可得的结构(24)的氨基噻唑衍生物与 N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在甲苯等溶剂中反应可得到甲苯甲 脒衍生物(25)。它们可以被乙基溴乙酸酯烷基化得到相应的噻唑溴 化物(26)，后者可被DBU等强碱环化为酯(27)。通过本领域已知的 方法(例如在乙醇/水等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团 可得到相应的咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸衍生物(28)(WO95/29922和 US6191124)。
路线C：将4-乙氧基羰基咪唑并-2-硫醇衍生物(29)和溴-酮 衍生物在EtOH中反应后以POCl3环化得到两种区域异构酯衍生物 (30)和(31)的混合物，该混合物可通过FC分离。以NaOH等碱在乙 醇/水等溶剂中皂化可得到所需的咪唑并[2，1-b]噻唑羧酸(32)和(33) (US4267339和DE2505068)。4-乙氧基羰基咪唑并-2-硫醇衍生物(29) 已经市场化，或者替代性地，可由相应的市场可得的咪唑酮与 Lawesson试剂合成得到。替代性地，结构(33)的酸(其中Rc代表甲 基、氯或三氟甲基)可分别以溴丙酮，氯乙醛或3-溴-1，1，1-三氟- 丙酮烷化和环化结构(24)的化合物，然后用POCl3/DMF在所得的咪 唑并[2，1-b]噻唑的5号位甲酰化，并根据公知方法将所得的醛氧化 为相应的羧酸后合成得到。优选地，在路线7中，Ra，Rb和Rc独 立地代表氢或甲基。
代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或3-氧-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪基-羧酸衍生物的羧酸衍生物R2-COOH已经市场化，或者 可参照路线8和9根据文献合成得到。

路线8：代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或3-氧-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪基-羧酸衍生物的羧酸R2-COOH的合成
以含于MeOH的浓硫酸酯化3-羟基-氨茴酸(34)可得到相应的 乙基酯(35)。通过乙酰氯在K2CO3等碱的存在下于DMF等溶剂中 环化得到3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物(36)。结构(36)的化 合物可选地可在K2CO3等碱的存在下以甲基碘等烷化剂烷化。以 NaOH等碱在EtOH/水等溶剂中皂化可得到相应的酸(37)或(38)。以 NaBH4在BF3-二乙醚的存在下还原结构(36)的化合物可得到相应的 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪衍生物，它可以可选地参照前述方法被烷 基化和/或皂化以提供相应的酸(40)或(41)(Kuroita T.等人，Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996，44，4，756-764)。

路线9：代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]   嗪基-羧酸衍生物的羧酸 R2-COOH的合成
甲基3-硝基水杨酸(42)在钯催化剂的存在下氢化可得到苯胺 衍生物(43)，后者可参照前述方法与氯乙酰氯环化为酯(44)。以 NaBH4在BF3-二乙醚的存在下还原结构(44)的化合物可得到相应的 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪衍生物，它可以可选地参照前述方法被烷 基化和/或皂化以提供相应的酸(45)或(46)(Kuroita T.等人，Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996，44，4，756-764)。
代表苯并二氢吡喃-羧酸衍生物的羧酸衍生物R2-COOH可根据 路线10合成得到。

路线10：苯并二氢吡喃-羧酸衍生物的合成
将市场可得的3-羟基-苯甲酸甲酯(47)以炔丙基溴在K2CO3的 存在下烷基化得到苯醚(48)，其通过在N，N-二乙基苯胺中加热回流 被环化为色烯衍生物(49)。通过用含于MeOH/水的NaOH处理(49) 皂化羧酸酯，所得色烯衍生物(50)在钯催化剂存在下氢化后得到所 需的酸(51)。相应的苯并二氢吡喃-8-羧酸衍生物可通过用锌在乙酸 中还原市场可得的4-色满酮(52)，随后以n-BuLi邻位金属化中间体 苯并二氢吡喃衍生物(53)，并以二氧化碳俘获(trapping)后得到目标 酸(54)。
当式(I)的化合物以对映体混合物的形式获得时，该对映体可通 过本领域技术人员已知的方法分离：例如，通过非对映的盐并分离， 或者通过Regis Whelk-01(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H (5-10μm)柱、Daicel ChiralPak IA(10μm)柱或AD-H(5μm)柱等手性 固定相以HPLC分离。典型的手性HPLC条件为洗脱液A(EtOH， 存在如NEt3、二乙胺等)以及洗脱液B(己烷)的等度混合物，流 速为0.8至150mL/min。
实验部分
缩写(如此处所用)：
aq.        水性的
anh.       无水的
Boc        叔丁氧基羰基
Boc2O      二叔丁基重碳酸脂
BSA        牛血清白蛋白
CHO        中国仓鼠卵巢
conc.      浓缩的
DBU        1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM　　　　二氯甲烷
DIEA       二异丙基乙胺
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲亚砜
EA         乙酸乙酯
eq         当量
ES         电喷雾
ether      二乙醚
EtOH       乙醇
FC         快速层析
FCS        胎牛血清
FLIPR      荧光成像平板读取器
h          小时
HBSS       Hank平衡盐溶液
HEPES      4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸
HPLC       高效液相色谱
LC　　　　　　　　液相色谱
M                 摩尔
MeCN              乙腈
MeOH              甲醇
min               分钟
MS                质谱
org.              有机的
prep.             制备的
PyBOP             (苯并三唑-1基氧基)-三吡咯烷基磷-六氟磷酸酯
RT              　室温
sat.            　饱和的
sec.　　　　　　　仲
tR                保留时间
tert.             叔
TBTU              O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯
TFA               三氟乙酸
THF　　四氢呋喃
I-化学
所有的温度均以℃表示。化合物通过1H-NMR表征(300MHz： Varian Oxford或400MHz：Bruker Avance)；化学位移表示为相对所 用溶剂的百万分之一；峰多重性：S＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰； p＝五重峰(pentuplet)，hex＝六重峰(hexet)，hept＝七重峰，m＝多 重峰，br＝宽，偶联常数以Hz表示)；通过LC-MS表征(Finnigan Navigator联合HP　1100二元泵和DAD，柱：4.6x50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，120，使用两种条件：碱性：洗脱液A：MeCN，洗 脱液B：含于水的浓NH3(1.0mL/L)，5％至95％ CH3CN；酸性：洗 脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的TFA(0.4mL/L)，5％至95％ CH3CN)，tR以分钟表示；通过TLC表征(来自Merck的TLC平板， 硅胶60F254)；或通过熔点表征。化合物通过在硅胶上柱层析或通过 制备HPLC(柱：X-terra RP18，50x19mm，5μm，梯度：10-95％ 的MeCN水溶液，含0.5％甲酸)纯化。
以下实施例阐述了本发明的药理活性化合物的制备，但不限制 本发明的范围。
中间体的合成
A.1.2-甲基-噻唑-5-羧酸衍生物的合成

A.1.1 2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸的合成
将含于氯仿(3.3ml)中的4-甲基苯甲酰基醋酸酯(5.52mmol)和 磺酰氯(5.52mmol)的混合物回流过夜。冷却至室温后，用水洗涤有 机相，以MgSO4干燥，并减压浓缩。将粗产品溶解于THF(12.0ml)， 并添加硫代乙酰胺(6.75mmol)和固体NaHCO3(6.07mmol)。将混合 物加热回流6小时，然后过滤。去除溶剂，并以庚烷/乙酸乙酯为洗 脱系统通过柱层析纯化该粗产物得到2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧 酸甲酯(2.67mmol)。
将2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸甲酯(2.67mmol)和固体KOH (5.35mmol)溶解于乙醇(1.04mL)和水(0.26mL)，并加热回流3小时。 冷却后，减压蒸发溶剂，并向残留物添加冰水，然后用己烷洗涤。 用1N HCl水溶液酸化水层，通过过滤收集沉淀的晶体，用水洗涤， 然后干燥得到2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸。
LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+＝234.02.
A.1.2 2-甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝250.
A.1.3 2-甲基-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+＝252.
A.1.4 2-甲基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS：tR＝0.81min；[M+H]+＝238.
A.1.5 2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝288.
A.1.6 2-甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS：tR＝0.78min；[M+H]+＝250.
A.1.7 2-甲基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+＝253.
A.1.8 2-甲基-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝238.
A.1.9 2-甲基-4-m-甲苯基-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+＝234
A.1.102-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝288.
A.2 2-甲基-唑-4-羧酸衍生物的合成
A.2.1 2-乙酰基氨基-3-氧-丙酸甲酯衍生物的合成(一般步骤)

将相应3-氧-丙酸甲酯衍生物(4.8mmol，1.0eq.)的冰醋酸(1.9 mL)溶液冷却至10℃，在该温度下添加NaNO2(5.6mmol，1.16eq.) 的水溶液(0.68mL)。添加完成后(15min)，将该溶液升至室温，并 搅拌2小时。然后将该溶液注入水(10mL)中，数分钟后出现结晶。 将悬浮液在冰浴中冷却，过滤收集晶体。用冷水洗涤滤饼数次，然 后在真空下用甲苯-水的共沸物去除水，以得到2-羟基亚胺基-3-氧- 丙酸甲酯衍生物，将其溶解于醋酸酐(1.375mL)和冰醋酸(1.8mL) 的混合物。向该溶液添加醋酸钠(0.296mmol，0.06eq.)和HgCl2(0.01 mmol，0.002eq.)。将混合物回流1小时，然后冷却至室温，并过滤。 用醚洗涤该固体，回收有机滤出液，用水洗涤3次，并用1M K2CO3 水溶液洗涤一次。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速层 析纯化该粗产物以得到相应的2-乙酰基氨基-3-氧-丙酸甲酯衍生 物。
2-乙酰基氨基-3-氧-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯
参照一般步骤A.2.1由3-氧-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯制备。
2-乙酰基氨基-3-氧-3-m-甲苯基-丙酸甲酯
参照一般步骤A.2.1由3-氧-3-m-甲苯基-丙酸甲酯制备。
2-乙酰基氨基-3-氧-3-p-甲苯基-丙酸甲酯
参照一般步骤A.2.1由3-氧-3-p-甲苯基-丙酸甲酯制备。
2-乙酰基氨基-3-(4-氟-苯基)-3-氧-丙酸甲酯
参照一般步骤A.2.1由3-氧-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯制备。
2-乙酰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-3-氧-丙酸甲酯
参照一般步骤A.2.1由3-氧-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯制备。
A.2.2 2-甲基-唑-4-羧酸衍生物的合成(一般步骤)
将相应的2-乙酰基氨基-3-氧-丙酸甲酯衍生物(0.63mmol，1.0 eq.)的氯仿溶液(0.4ml)在冰/NaCl浴中冷却至0℃。向该搅拌中的 溶液添加SOCl2(0.88mmol，1.4eq.)，并将温度在0℃下维持30分 钟。然后搅拌该溶液并回流一小时。再添加0.25eq.的SOCl2，继续 回流该反应混合物一小时。
用1M aq.K2CO3水溶液终止过量的SOCl2。用二乙醚萃取水层 两次。用水洗涤合并的有机相一次，并用MgSO4干燥，过滤并浓缩 得到相应的2-甲基-唑-4-羧酸甲酯衍生物。将相应的衍生物溶液 于乙醇(0.7ml)和2N aq.NaOH(0.7mL，2.5eq.)的混合物中。将混合 物在室温下搅拌2小时。
将反应混合物用醚洗涤一次，去除有机层。然后用浓HCl酸化 该水层，并用醚萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，并真空浓 缩提供相应的2-甲基-唑-4-羧酸衍生物。
2-甲基-5-m-甲苯基-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-氧-3-m-甲苯基-丙酸甲 酯制备。
LC-MS：tR＝0.51min；[M-H]+＝216.33.
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-氧-3-(3-三氟甲基-苯 基)-丙酸甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.55min；[M-H]+＝270.24.
2-甲基-5-p-甲苯基-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-氧-3-p-甲苯基-丙酸甲 酯制备。
LC-MS：tR＝0.55min；[M-H]+＝216.34.
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(4-氟-苯基)-3-氧-丙酸 甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.49min；[M-H]+＝220.30.
5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-3-氧- 丙酸甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.77min；[M+H]+＝234.31.
5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧- 丙酸甲酯制备。
LC-MS：tR＝0.49min；[M+H]+＝232.30.
A.3.噻唑-4-羧酸衍生物的合成
所需的噻唑-4-羧酸衍生物的合成与下文相应实例一同描述。
实例的合成
实例1：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2- 基甲基]-酰胺
a)(2RS)-[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁 酯的合成
向含于干DMF(0.5mL)的2-联苯基羧酸(107mg)、PyBOP(280 mg)、DIEA(0.215mL)的混合物添加2-(N-Boc-氨甲基)氮杂环丁烷 (100mg)的干DMF溶液(0.5mL)。将所得的反应混合物在室温下搅 拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。再用EA萃取该 水相一次，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤并浓缩得到浅棕 色油状的粗产物。
FC(EA)得到140mg(71％)浅黄色油状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.99min，367[M+H]+.
b)(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-联苯基-2-基-甲酮的合成
向冷(5℃)的(2RS)-[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯(140mg)的干DCM溶液(3.5mL)逐滴添加TFA (0.15mL)。将反应混合物室温搅拌20小时。
以DCM稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3溶液碱化。用DCM 萃取水相，干燥有机萃取物(MgSO4)，过滤并浓缩得到浅棕色油状 粗品(100mg，98％)，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC-MS：rt＝0.71min，267[M+H]+.
c)(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-酰胺的合成；
向含于干DMF(0.5mL)的苯并呋喃-4-羧酸(Eissenstat M.A.等 人，J.Med.Chem.1995，38，16，3094-3105(61mg)、PyBOP(196mg)、 DIEA(0.15mL)的混合物添加(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-联 苯基-2-基-甲酮(100mg)的干DMF溶液(0.5mL)。将所得的反应混 合物在室温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。 再用EA萃取该水相一次，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤 并浓缩得到浅棕色油状的粗产物。
FC(EA)得到140mg(71％)浅黄色油状的标题化合物。
LC-MS：rt＝0.99min，411[M+H]+.
实例2：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺
a)(2RS)-[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-氨基甲酸叔 丁酯的合成
向冷(5℃)的2-(N-Boc-氨甲基)氮杂环丁烷(200mg)、DIEA (0.375mL)的干DMF(2mL)溶液分批添加联苯基-2-磺酰基氯(272 mg)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混 合物，用水洗涤。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤并浓缩得 到浅棕色油状的粗产物(295mg，68％)，该产物可不经纯化用于下 一步骤。
LC-MS：rt＝1.05min，403[M+H]+.
b)(2RS)-[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基]-甲胺的合成
向冷(5℃)的(2RS)-[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯(295mg)的干DCM溶液(7.5mL)逐滴添加TFA (0.281mL)。将反应混合物室温搅拌20小时。
以DCM稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3溶液碱化。用DCM 萃取水相，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤并浓缩得到浅棕 色油状粗产物(218mg，98％)，其可不经进一步纯化直接用于下一 步骤。
LC-MS：rt＝0.72min，303[M+H]+.
c)(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-酰胺的合成
向含于干DMF(1.5mL)的苯并呋喃-4-羧酸(Eissenstat M.A.等 人，J.Med.Chem.1995，38，16，3094-3105(63.3mg)、PyBOP(203 mg)、DIEA(0.116mL)的混合物添加(2RS)-[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮 杂环丁烷-2-基]-甲胺(118mg)的干DMF溶液(0.5mL)。将所得的反 应混合物在室温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗 涤。再用EA萃取该水相一次，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)， 过滤并浓缩得到浅棕色油状的粗产物。
FC(EA)得到118mg(67％)浅黄色油状的标题化合物。
LC-MS：rt＝1.04min，447[M+H]+.
实例3：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成(一般步骤)
向冷(-60℃)的搅拌中的叔丁酸钾(27.77g)的干THF(300mL)悬 浮液在30分钟内逐滴添加4-氟苯甲醛(31.03g)、甲基二氯乙酸酯 (35.74g)的干THF溶液(75mL)。将反应混合物在-60℃下搅拌3小 时，并升至室温过夜。然后将该反应混合物真空浓缩，将残留物溶 解于DCM(300mL)并用冷水洗涤。用DCM(150mL)萃取水相两 次。以冷水洗涤合并的有机相萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩 得到油状粗品。将粗产物以40cm Vigreux柱蒸馏得到32.58g(50％) 的标题化合物(bp＝86℃/2.5 x 10-1mbar)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.84(s，3H)；6.16(s，1H)；7.08(m， 2H)；7.41(m，2H).
b)5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成(一般步骤)
向干MeOH(200mL)中的硫代乙酰胺(9.02g)回流溶液在10 分钟内逐滴添加3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯(31.30g)的干 MeOH溶液(50mL)。然后将反应混合物回流搅拌1小时。冷却至室 温后，真空浓缩该反应混合物，并以DCM(500mL)和EA(150mL) 稀释该残留物。用冷水(100mL)、饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤 该溶液。再次用饱和NaHCO3溶液(100mL)、水(2 x 50mL)洗涤该 有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到油状粗品。
FC(EA/石油醚：30/75to1/2)得到17.71g(58％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.75(s，3H)；3.84(s，3H)；7.10(m， 2H)；7.47(m，2H).
c)5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成(一般步骤)
向含于THF(60mL)和MeOH(20mL)的混合物的5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(15g)溶液添加氢氧化钠(2.63g)的水溶 液(60mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后真空浓缩反 应混合物，将残留物溶解于水(100mL)，并再次真空浓缩。将残留 物溶解于水(250mL)，用冰浴冷却至0℃。然后添加浓HCI(37％)(7.72 g)的水溶液(7.72g)，并在0℃下搅拌15分钟。滤走所得的沉淀，用 水洗涤，并以高真空泵干燥得到白色固体状的标题化合物(13.16g， 93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.67(s，3H)；7.27(m，2H)；7.53(m， 2H)；12.89(br.s，1H).
d)(2RS)-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲 基}氨基甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照(2RS)-[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯进行合成，但以5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4- 羧酸取代联苯基-2-羧酸。
LC-MS：rt＝0.95min，406[M+H]+.
e)(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-基]-甲酮的合成
该化合物参照(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-联苯基-2-基- 甲酮进行合成
LC-MS：rt＝0.70min，306[M+H]+.
f)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
向含于干DMF(0.15mL)的6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-羧 酸(Acros Organics)(15mg)、PyBOP(42.7mg)、DIEA(0.035mL)的混 合物添加(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-基]-甲酮(25mg)的干DMF溶液(0.1mL)。将所得的反应混 合物在室温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。 再用EA萃取该水相一次，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤 并浓缩得到浅棕色油状的粗产物。
FC(EA至DCM/MeOH：9/1)得到浅棕色固体状的标题化合物 22mg，(57％)。
LC-MS：rt＝0.81min，470[M+H]+.
实例4：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4- 羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
向含于干DMF(0.15mL)的苯并呋喃-4-羧酸(11mg)、PyBOP (35mg)、DIEA(0.030mL)的混合物添加(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁 烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(20mg)的干DMF 溶液(0.1mL)。将所得的反应混合物在室温下搅拌20小时。用EA 稀释该反应混合物，用水洗涤。再用EA萃取该水相一次，干燥合 并的有机萃取物(MgSO4)，过滤并浓缩得到浅棕色油状的粗产物。
FC(EA至DCM/MeOH：98/2)得到白色固体状的标题化合物23 mg，(78％)。
LC-MS：rt＝0.94min，450[M+H]+.
实例5：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-p-甲 苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
a)3-氯-2-氧-3-p-甲苯基-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以4-甲基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.35(s，3H)；3.83(s，3H)；6.13(s， 1H)；7.21(d，2H)；7.28(d，2H).
b)2-甲基-5-p-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.40(s，3H)；3.07(s，3H)；3.91(s， 3H)；7.27(d，2H)；7.39(d，2H).
c)2-甲基-5-p-甲苯基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.32(s，3H)；2.64(s，3H)；7.22(d， 2H)；7.33(d，2H).
d)(2RS)-[1-(2-甲基-5-p-甲苯基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照(2RS)-[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]- 氨基甲酸叔丁酯进行合成，但以2-甲基-5-p-甲苯基-噻唑-4-羧酸取 代联苯基-2-羧酸。
LC-MS：rt＝0.99min，402[M+H]+.
e)(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-(2-甲基-5-p-甲苯基-噻唑-4- 基]-甲酮的合成
该化合物可参照(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮进行合成。
LC-MS：rt＝0.71min，302[M+H]+.
f)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-p-甲苯基- 噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺的合成
向含于干DMF(0.15mL)的6-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-羧 酸(12mg)、PyBOP(34.5mg)、DIEA(0.030mL)的混合物添加 (2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-(2-甲基-5-p-甲苯基-噻唑-4-基]- 甲酮(20mg)的干DMF溶液(0.1mL)。将所得的反应混合物在室 温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。再用EA 萃取该水相一次，干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤并浓缩得 到浅棕色油状的粗产物。
FC(EA至DCM/MeOH：9/1)得到浅棕色固体状的标题化合物 21mg，(67％)。
LC-MS：rt＝0.84min，466[M+H]+.
中间体(2S)-苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物 的合成
a)(2S)-氨甲酰基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将含于干MeOH(200mL)的1-Boc-L-氮杂环丁烷-2-羧酸(10 g)、浓H2SO4(1mL)的混合物在室温下搅拌2小时。然后真空浓缩 该反应混合物，以EA稀释该残留物，以饱和NaHCO3溶液碱化。 用水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到黄色油状的 粗品甲酯(11g，102％)。将粗品酯溶解于干MeOH(200mL)中，并 以含于MeOH(100mL)的7M氨溶液处理。将所得的白色悬浮液在 室温下搅拌72小时，并过滤。真空浓缩滤出液得到白色固体状的 标题化合物(8.5g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.44(s，9H)；2.46(m，2H)；3.88(m， 2H)；4.63(m，1H).
b)(2S)-氨甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向冷(0℃)的(2S)-氨甲酰基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(8g)的 干THF溶液(200mL)逐滴添加含于THF的1M BH3溶液(160mL)。 将反应混合物在室温下和氮气下搅拌20小时，并冷却至0℃。然后 小心添加1M HCl溶液(200mL)和盐水，并以EA(3X)萃取该混合物。 用2M NaOH溶液(pH10)碱化水相，以EA(3X)萃取。以盐水洗涤 合并的有机相萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到浅黄色油状 的标题化合物(1.9g，25％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.42(s，9H)；1.93-2.17(m，2H)；2.91 (m，2H)；3.80(m，2H)；4.21(m，1H).
c)(2S)-{[(苯并呋喃-4-羰基)-氨基]-甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁 酯的合成
向含于干DMF(6mL)的苯并呋喃-4-羧酸(548.5mg)、TBTU (1.41g)、DIEA(1.73mL)的溶液逐滴添加(2S)-氨甲基-氮杂环丁烷-1- 羧酸叔丁酯(630mg)的干DMF溶液(2mL)。将反应混合物氮气下 搅拌72h。以EA稀释该反应混合物，用水洗涤，并再次以EA萃 取该水相两次。以盐水洗涤合并的有机相萃取物，干燥(Na2SO4)， 过滤并浓缩得到油状粗品。
FC(EA/n-庚烷：1/1)得到白色固体状的标题化合物336mg， (30％)。
LC-MS：rt＝0.95min，331[M+H]+.
d)(2S)-苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化 物的合成
向(2S)-{[(苯并呋喃-4-羰基)-氨基]-甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔 丁酯(170mg)的2-丙醇溶液(4mL)添加含于2-丙醇(2mL)的5-6M HCl。将所得的反应混合物在室温下和氮气下搅拌20小时，真空浓 缩得到120mg(85％)的油状标题化合物。
LC-MS：rt＝0.95min，331[M+H]+.
实例6：(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基 甲基]-酰胺
将含于干DMF(0.1mL)的联苯基-2-羧酸(8.5mg)、TBTU(21 mg)、DIEA(0.015mL)、(2S)-苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基甲 基)-酰胺盐酸化物(10mg)的混合物在室温下和氮气下搅拌20小 时。以EA稀释该反应混合物，用水洗涤，并再次以EA萃取该水 相两次。以盐水洗涤合并的有机相萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并 浓缩得到油状粗品。
FC(EA/n-庚烷：1/1)得到白色固体状的标题化合物14mg， (82％)。
LC-MS：rt＝0.98min，411[M+H]+.
实例7：(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺
向冷(5℃)的(2S)-苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基甲基)- 酰胺盐酸化物(10mg)、DIEA(0.015mL)的干DMF(0.1mL)溶液分 批添加2-三氟甲氧基苯磺酰基氯(11.2mg)。将该反应混合物在室温 下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。将有机萃取 物干燥(MgSO4)过滤并浓缩得到油状粗品。
FC(EA/n-庚烷：1/1)得到固体状的标题化合物9mg(46％)。
LC-MS：rt＝0.87min，455[M+H]+.
实例8：(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2- 基甲基]-酰胺
向冷(5℃)的(2S)-苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基甲基)- 酰胺盐酸化物(10mg)、DIEA(0.015mL)的干DMF(0.1mL)溶液分 批添加联苯基-2-磺酰基氯(10.9mg)。将该反应混合物在室温下搅拌 20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。将有机萃取物干燥 (MgSO4)过滤并浓缩得到油状粗品。
FC(EA/n-庚烷：1/1)得到固体状的标题化合物8mg(42％)。
LC-MS：rt＝1.03min，447[M+H]+.
实例9：(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺
向冷(5℃)的(2S)-苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基甲基)- 酰胺盐酸化物(10mg)、DIEA(0.015mL)的干DMF(0.1mL)溶液分 批添加2-甲氧基-苯甲酰基氯(7.35mg)。将该反应混合物在室温下搅 拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。将有机萃取物干 燥(MgSO4)过滤并浓缩得到油状粗品。
FC(EA/n-庚烷：1/1)得到固体状的标题化合物7.3mg(46％)。
LC-MS：rt＝0.76min，365[M+H]+.
实例10：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基 -5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
a)3-氯-2-氧-3-m-甲苯基-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3-甲基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.36(s，3H)；3.83(s，3H)；6.12(s， 1H)；7.21(m，4H).
b)2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.40(s，3H)；2.96(s，3H)；3.90(s， 3H)；7.32(m，4H).
c)2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.31(s，3H)；2.64(s，3H)；7.25(m， 4H).
d)(2RS)-[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照(2RS)-[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]- 氨基甲酸叔丁酯进行合成，但以2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羧酸取 代联苯基-2-羧酸。
LC-MS：rt＝0.99min，402[M+H]+.
e)(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4- 基]-甲酮的合成
该化合物可参照(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮进行合成。
LC-MS：rt＝0.72min，302[M+H]+.
f)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基- 噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺的合成
该化合物可参照实例5合成。
LC-MS：rt＝0.84min，466[M+H]+.
实例11：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3-氟苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.95(s，3H)；4.44(s，1H)；7.13-7.40(m， 4H).
b)5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.67(s，3H)；3.68(s，3H)；7.25-7.50(m， 4H).
c)5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.69(s，3H)；7.30-7.59(m，4H).
d)(2RS)-{1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲 基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照2RS)-[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]- 氨基甲酸叔丁酯进行合成，但以5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸 取代联苯基-2-羧酸。
LC-MS：rt＝0.97min，406[M+H]+.
e)(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-基]-甲酮的合成
该化合物可参照(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮进行合成。
LC-MS：rt＝0.69min，306[M+H]+.
f)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5合成。
LC-MS：rt＝0.83min，470[M+H]+.
实例12：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基 -5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-2-氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以4-三氟甲基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.93(s，3H)；4.55(s，1H)；7.52(d， 2H)；7.66(d，2H).
b)2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.93(s，3H)；3.88(s，3H)；7.64(d， 2H)；7.66(d，2H).
c)2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.68(s，3H)；7.76(d，2H)；7.80(d， 2H).
d)(2RS)-{1-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷 -2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照(2RS)-[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]- 氨基甲酸叔丁酯进行合成，但以2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑 -4-羧酸取代联苯基-2-羧酸。
LC-MS：rt＝1.03min，456[M+H]+.
e)(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯 基)-噻唑-4-基]-甲酮的合成
该化合物可参照(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮进行合成。
LC-MS：rt＝0.77min，356[M+H]+.
f)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5合成。
LC-MS：rt＝0.90min，520[M+H]+.
实例13：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-乙基- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(4-乙基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以4-乙基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.23(t，3H)；2.63(q，2H)；3.83(s， 3H)；6.14(s，1H)；7.26(d，2H)；7.30(d，2H).
b)5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.27(t，3H)；2.69(q，2H)；2.89(s， 3H)；3.89(s，3H)；7.26(d，2H)；7.41(d，2H).
c)5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.18(t，3H)；2.48(q，2H)；2.64(s， 3H)；7.25(d，2H)；7.35(d，2H).
d)(2RS)-{1-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基 甲基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照(2RS)-[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯进行合成，但以5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4- 羧酸取代联苯基-2-羧酸。
LC-MS：rt＝103min，416[M+H]+.
e)(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-基]-甲酮的合成
该化合物可参照(2RS)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮进行合成。
LC-MS：rt＝0.75min，316[M+H]+.
f)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5合成。
LC-MS：rt＝0.88min，480[M+H]+.
实例14：(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-氮杂 环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例6进行制备，但使用市场可得的3-三氟甲基苯甲 酸。
LC-MS：rt＝0.83min，403[M+H]+.
实例15：(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例6进行制备，但使用市场可得的3’，4’-二甲 基-联苯基-2-羧酸。
LC-MS：rt＝0.89min，439[M+H]+.
实例16：(2S)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4- 羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例6进行合成，但使用5-(4-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.85min，450[M+H]+.
实例17：(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲 基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧-3-m-甲苯基-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3，4-二甲基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.96min，262[M+H]+.
c)5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.86min，248[M+H]+.
d)(2S)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-氮杂环 丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
该化合物可参照实例6进行制备，但以市场可得的6-甲基-咪 唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸进行(2S)-氨甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 的反应。
LC-MS：rt＝0.79min，351[M+H]+.
e)(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基ic acid(氮杂环丁烷-2-基甲 基)-酰胺盐酸化物的合成
该化合物参照实例6进行制备。
LC-MS：rt＝0.40min，251[M+H]+.
f)(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物参照实例6进行制备，但使用(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物和5-(3，4-二甲基 -苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.88min，480[M+H]+.
实例18：(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m- 甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例6进行制备，但使用(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物和2-甲基-5-m-甲 苯基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.88min，480[M+H]+.
实例19：(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基- 联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例6进行制备，但使用(3S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物和3’，4’-二甲基- 联苯基-2-羧酸。
LC-MS：rt＝0.91min，459[M+H]+.
实例20：(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m- 甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
a)2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物参照2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯合成，但以 硫脲取代硫代乙酰胺。
LC-MS：rt＝0.78min，249[M+H]+.
b)2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.65min，235[M+H]+.
c)(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺的合成
该化合物参照实例6进行制备，但使用(2S)-6-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物和2-氨基-5-m-甲 苯基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.73min，467[M+H]+.
实例21：(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲 苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
a)(2S)-2-{[(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-氮杂环丁 烷-1-羧酸叔丁酯的合成
该化合物可参照实例6进行制备，但以市场可得的6-氯-咪唑 并[2，1-b]噻唑-5-羧酸进行(2S)-氨甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的 反应。
LC-MS：rt＝0.93min，371[M+H]+.
b)(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺 盐酸化物的合成
该化合物参照实例6进行制备。
LC-MS：rt＝0.55min，271[M+H]+.
c)(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺的合成
该化合物参照实例6进行制备，但使用(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物和2-甲基-5-m-甲 苯基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.94min，486[M]+.
实例22：(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m-甲 苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例6进行制备，但使用(2S)-6-氯-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物和2-氨基-5-m-甲 苯基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.81min，487[M+H]+.
实例23：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例1进行制备，但使用3’，4’-二甲基-联苯基-2- 羧酸。
LC-MS：rt＝0.89min，439[M+H]+.
实例24：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3，4-二甲基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.88min，480[M+H]+.
实例25：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲氧基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3-甲氧基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.90min，263[M+H]+.
c)5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.80min，250[M+H]+.
d)6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3-甲氧基-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.81min，482[M+H]+.
实例26：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3-氯苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.94min，268[M+H]+.
c)5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.84min，254[M+H]+.
d)6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3-氯-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.84min，486[M+H]+.
实例27：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-5-(3-三 氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-2-氧-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3-三氟甲基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.98min，302[M+H]+.
c)2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.88min，288[M+H]+.
d)6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-5-(3-三氟甲 基-苯基)-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.88min，520[M+H]+.
实例28：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-甲氧基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以4-甲氧基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.91min，263[M]+.
c)5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.80min，250[M+H]+.
d)6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(4-甲氧基-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.80min，482[M+H]+.
实例29：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，5-二氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(3.5-二氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3，5-二氟苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(3.5-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.92min，270[M]+.
c)5-(3.5-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.82min，256[M+H]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，5-二氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3，5-二氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.91min，488[M+H]+.
实例30：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-溴-4-氟- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-(3-溴-4-氟-苯基)-3-氯-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3-溴-4-氟苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.96min，332[M+H]+.
c)5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.86min，316[M+H]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-溴-4-氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3-溴-4-氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.87min，550[M+H]+.
实例31：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氯-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(4-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以4-氯苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.94min，268[M+H]+.
c)5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.85min，254[M+H]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(4-氯-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.83min，486[M]+.
实例32：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二氯-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3，4-二氯苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.99min，302[M]+.
c)5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.88min，288[M]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二氯-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3，4-二氯-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.89min，520[M]+.
实例33：(2RS)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3，4-二甲基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.98min，500[M]+.
实例34：(2RS)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯 基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-5-m-甲苯基- 噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.94min，486[M]+.
实例35：(2RS)-2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由2-甲基-苯并呋喃-4- 羧酸甲酯经含于MeOH的水性NaOH皂化得到的2-甲基-苯并呋喃 -4-羧酸(Ishikawa T.等人，Heterocycles，1994，39，1，371-380)。
LC-MS：rt＝1.01min，460[M+H]+.
实例36：(2RS)-2H-色烯-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由2H-色烯-5-羧酸甲酯 经含于MeOH的水性NaOH皂化得到的2H-色烯-5-羧酸(Ishikawa T. 等人，Heterocycles，1994，39，1，371-380)。
LC-MS：rt＝0.97min，460[M+H]+.
实例37：(2RS)-苯并唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用苯并唑-4-羧酸 (WO00/51608)。
LC-MS：rt＝0.92min，447[M+H]+.
实例38：(2RS)-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的苯并呋喃-3- 羧酸。
LC-MS：rt＝1.00min，446[M+H]+.
实例39：(2RS)-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用2-甲基-苯并呋喃-3-羧 酸(WO03/000649)。
LC-MS：rt＝1.02min，460[M+H]+.
实例40：(2RS)-3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-甲基 -5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由3，5-二甲基-咪唑并 [2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯经含于EtOH的水性NaOH皂化得到的3，5- 二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸(DE2505068)。
LC-MS：rt＝0.92min，480[M+H]+..
实例41：(2RS)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m- 甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-5-羧酸(EP310096)。
LC-MS：rt＝0.98min，463[M+H]+.
实例42：(2RS)-5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲 苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由5-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-6-羧酸乙酯经含于EtOH的水性NaOH皂化得到的5-甲基-咪 唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸(DE2505068)。
LC-MS：rt＝0.89min，466[M+H]+.
实例43：(2RS)-4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸 [1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用4-甲基-3-氧-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸(Kawakita T.等人，Chemical& Pharmaceutical Bulletin，1992，40，3，624-630)。
LC-MS：rt＝0.91min，491[M+H]+.
实例44：(2RS)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基- 噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧 酸(Kochergin P.M.等人，Journal of General Chemistry USSR，1960， 30，1542-1547 and Mazur I.A.等人，Chemistry of Heterocyclic Compounds，1970，6，470-473)。
LC-MS：rt＝0.84min，452[M+H]+.
实例45：(2RS)-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的3’，4’-二甲 基-联苯基-2-羧酸。
LC-MS：rt＝0.93min，445[M+H]+.
实例46：(2RS)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基- 联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用以亚氯酸钠氧化3-甲基 -咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲醛制备得到的3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5- 羧酸(WO95/029922)。
LC-MS：rt＝0.93min，459[M+H]+.
实例47：(2RS)-3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(3’，4’-二甲 基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用3’，4’-二甲基-联苯基-2- 羧酸。
LC-MS：rt＝1.00min，473[M+H]+.
实例48：(2RS)-6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基-联 苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用3’，4’-二甲基-联苯基-2- 羧酸。
LC-MS：rt＝1.00min，479[M+H]+.
实例49：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用6-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.96min，467[M+H]+.
实例50：(2RS)-6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基 -5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
a)6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲醛的合成
通过在0-5℃下将POCl3 0.262mL(2.810mmol)滴入搅拌中的干 DMF 0.262mL(3.383mmol)的CHCl3溶液(0.4mL)制备Vilsmeier试 剂。保持搅拌和冷却的同时向该Vilsmeier试剂逐滴加入含于3mL CHCl3的6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑(Moazzam M.等人，Indian Journal of Chemistry：Section B，1988，27B(11)，1051-1053)100mg (0.520mmol)。将反应混合物在室温下保持3小时，然后回流39小 时。冷却至室温后，将反应混合物注入冰水，用DCM(3x)萃取， MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到油状粗品。
FC(n-庚烷/EA：8/2至1/1)得到油状的标题化合物(360mg， 52％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.30(d，2H)；8.45(s，1H)；10.05(s， 1H).
b)6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的合成
将亚氯酸钠418.986mg(4.633mmol)和磷酸二氢钠二水合物 553.971mg(3.551mmol)的水溶液3.94mL(218.895mmol)逐滴加入 6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲醛119mg(0.54mmol)的t-BuOH 溶液(3.94mL)。将混合物在室温下搅拌2小时30分钟。将混合物 真空浓缩去除t-BuOH，形成白色沉淀，过滤得到白色固体状的标 题化合物(70mg，55％)。
LC-MS：rt＝0.74min，278[M+H+MeCN]+.
c)(2RS)-6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯 基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用6-三氯甲基-咪唑并 [2，1-b]噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.98min，520[M+H]+.
实例51：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-苯基- 噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
a)3-氯-2-氧-3-苯基-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.86min，234[M+H]+.
c)2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.78min，220[M+H]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-5-苯基-噻唑 -4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.80min，452[M+H]+.
实例52：(2RS)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m- 甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-5-羧酸(EP310096)。
LC-MS：rt＝0.89min，464[M+H]+.
实例53：(2RS)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[1-(3’，4’-二甲基- 联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由5-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-6-羧酸乙酯经含于EtOH的水性NaOH皂化得到的3-甲基-咪 唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸(WO02/46158)。
LC-MS：rt＝0.83min，459[M+H]+.
实例54：(2RS)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸[1-(2-甲 基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用4-甲基-3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]嗪-8-羧酸(Kuroita T.等人，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1996，44，4，756-764)。
LC-MS：rt＝0.96min，477[M+H]+.
实例55：(2RS)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲 苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由5-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-6-羧酸乙酯经含于EtOH的水性NaOH皂化得到的3-甲基-咪 唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸(WO02/46158)。
LC-MS：rt＝0.77min，466[M+H]+.
实例56：(2RS)-苯并二氢吡喃-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由甲基2H-色烯-5-羧酸 酯经Pd-C 10％催化氢化和NaOH皂化得到的苯并二氢吡喃-5-羧酸 (Ishikawa T.等人Heterocycles，1994，39，1，371-380)。
LC-MS：rt＝0.97min，462[M+H]+.
实例57：(2RS)-苯并二氢吡喃-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用苯并二氢吡喃-8-羧酸 (WO94/19344)。
LC-MS：rt＝0.99min，462[M+H]+.
实例58：(2RS)-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-甲基 -5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用3-氧-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]嗪-5-羧酸(Ceccarelli S.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007，17，5，1302-1306)。
LC-MS：rt＝0.95min，477[M+H]+.
实例59：(2RS)-2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲基- 联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.94min，459[M+H]+.
实例60：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2，4-二甲基- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以2.4-二甲基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(2.4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.96min，262[M+H]+.
c)5-(2.4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.85min，248[M+H]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2，4-二甲基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(2.4-二甲基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.86min，480(M+1，ES+).
实例61：(2RS)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲 苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.83min，466[M+H]+.
实例62：(2RS)-2-甲基-苯并唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻 唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由2-甲基-苯并唑-4- 羧酸甲酯经含于MeOH的水性NaOH皂化得到的2-甲基-苯并唑 -4-羧酸(Goldstein S.W.等人，Journal of Heterocyclic Chemistry 1990，27，335-336)。
LC-MS：rt＝0.95min，461[M+H]+.
实例63：(2RS)-3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲 基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3，6-二甲基-咪唑并 [2，1-b]噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.87min，473[M+H]+.
实例64：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以2-氟苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.91min，252[M+H]+.
c)5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.82min，238[M+H]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(2-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.81min，470[M+H]+.
实例65：(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(萘-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-酰胺
该化合物参照实例2进行制备，但使用苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS：rt＝1.00min，421[M+H]+.
实例66：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3’-氟-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁 烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用3’-氟-联苯基-2-羧酸 和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.97min，429[M+H]+.
实例67：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(3.4-二氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3.4-二氟苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.92min，270[M+H]+.
c)5-(3.4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.82min，256[M+H]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3.4-二氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3.4-二氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.85min，488[M+H]+.
实例68：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[4-(4-氯-苯 基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(4-氯-苯基)- 噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.82min，486[M+H]+.
实例69：(2RS)-2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲 基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2，6-二甲基-咪唑并 [2，1-b]噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.92min，473[M+H]+.
实例70：(2RS)-2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲 苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.85min，466[M+H]+.
实例71：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2’-氟-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁 烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用2’-氟-联苯基-2-羧酸 和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.97min，429[M+H]+.
实例72：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用3’-三氟甲基-联苯基 -2-羧酸和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS：rt＝1.02min，479[M+H]+.
实例73：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[4-(4-甲氧基-苯 基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(4-甲氧基- 苯基)-噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.77min，482[M+H]+.
实例74：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2，3-二氯-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(2.3-二氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以2.3-二氯苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(2.3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.99min，302[M]+.
c)5-(2.3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.88min，288[M]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2.3-二氯-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(2.3-二氯-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.90min，520[M+H]+.
实例75：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2，3-二甲基- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(2.3-二甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以2.3-二甲基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(2.3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.94min，262[M+H]+.
c)5-(2.3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.84min，248[M+H]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2.3-二甲基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(2.3-二甲基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.86min，480[M+H]+.
实例76：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(4’-氟-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁 烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用4’-氟-联苯基-2-羧酸 和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.97min，429[M+H]+.
实例77：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(4’-甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用4’-甲基-联苯基-2-羧 酸和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS：rt＝1.00min，425[M+H]+.
实例78：(2RS)-噌啉-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]- 氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的噌啉-4-羧 酸。
LC-MS：rt＝0.87min，462[M+H]+.
实例79：(2RS)-1-甲基-1H-吲唑e-3-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的1-甲基-1H- 吲唑-3-羧酸。
LC-MS：rt＝0.93min，464[M+H]+.
实例80：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3’-甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用3’-甲基-联苯基-2-羧 酸和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS：rt＝1.00min，425[M+H]+.
实例81：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氯-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a)3-氯-3-(2-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以2-氯苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b)5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合 成。
LC-MS：rt＝0.92min，268[M+H]+.
c)5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
LC-MS：rt＝0.82min，253[M+H]+.
d)(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氯-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(2-氯-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.86min，486[M+H]+.
实例82：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-4-(3-三 氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(3-三氟甲 基-苯基)-噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.87min，520[M+H]+.
实例83：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-5-(2-甲基-5-m- 甲苯基-唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-5-m-甲苯基-
唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.85min，450[M+H]+.
实例84：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-4-m-甲 苯基-噻唑-5-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-m-甲苯基- 噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.81min，466[M+H]+.
实例85：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[4-(3-氯-苯 基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(3-氯-苯基)- 噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.82min，486[M+H]+.
实例86：(2RS)-苯并[d]异噻唑-3-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用苯并[d]异噻唑-3-羧酸 (Hrib N.J.等人Journal of Medicinal Chemistry 1994，37，15， 2308-2314)。
LC-MS：rt＝0.97min，467[M+H]+.
实例87：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-5-(3-三 氟甲基-苯基)-唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但与2-甲基-5-(3-三氟甲基- 苯基)-唑-4-羧酸反应。
LC-MS：rt＝0.91min，504[M+H]+.
实例88：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲氧基-苯 基)-2-甲基-唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但与2-甲基-5-(3-甲氧基-苯 基)-唑-4-羧酸反应。
LC-MS：rt＝0.81min，466[M+H]+.
实例89：(2RS)-2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二 甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2，3，6-三甲基-咪唑并 [2，1-b]噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.88min，487[M+H]+.
实例90：(2RS)-2，3-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(3’，4’-二甲 基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2，3-二甲基-咪唑并 [2，1-b]噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.92min，473[M+H]+.
实例91：(2RS)-3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[1-(3’，4’-二甲基- 联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3-甲基-咪唑并[2，1-b] 噻唑-6-羧酸。
LC-MS：rt＝0.96min，459[M+H]+.
实例92：(2RS)-2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基 -5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2.6-二甲基-咪唑并 [2，1-b]噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.85min，480[M+H]+.
实例93：(2RS)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的2，3-二氢- 苯并呋喃-7-羧酸。
LC-MS：rt＝0.91min，452[M+H]+.
实例94：(2RS)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m- 甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由含于溶剂MeOH/水的 碱(例如NaOH)皂化相应甲酯制备得到的3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
嗪-8-羧酸(Kuroita T.等人，Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996，44，4，756-764)。
LC-MS：rt＝0.88min，463[M+H]+.
实例95：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-4-p-甲 苯基-噻唑-5-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-p-甲苯基- 噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.80min，466[M+H]+.
实例96：(2RS)-4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸 [1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由含于溶剂EtOH/水的 碱(例如NaOH)皂化相应乙酯制备得到的4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]嗪-5-羧酸(Kuroita T.等人，Chemical Pharmaceutical Bulletin1996，44，4，756-764)。
LC-MS：rt＝0.91min，491[M+H]+.
实例97：(2RS)-3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基 -5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3，6-二甲基-咪唑并 [2，1-b]噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.80min，480[M+H]+.
实例98：(2RS)-苯并[1，2，5]噻二唑-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的苯并[1，2，5] 噻二唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.90min，468[M+H]+.
实例99：(2RS)-2-甲基-苯并[d]噻吩-3-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基- 噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用2-甲基-苯并[d]噻吩-3- 羧酸(WO04/081010)。
LC-MS：rt＝1.03min，476[M+H]+.
实例100：(2RS)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸[1-(2-甲 基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由4-甲基-3-氧-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸乙酯在三氟化硼二乙醚存在下以硼氢化 钠还原，并由含于溶剂EtOH/水的碱(例如NaOH)皂化制备得到 的4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸(Kuroita T.等人， Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996，44，4，756-764)。
LC-MS：rt＝0.93min，477[M+H]+.
实例101：(2RS)-N-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁 烷-2-基甲基}-3-甲基-苯甲酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的3-甲基苯甲 酸。
LC-MS：rt＝0.97min，424[M+H]+.
实例102：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-甲氧基-苯 基)-2-甲基-唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-5-(4-甲氧基- 苯基)-唑-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.81min，466[M+H]+.
实例103：(2RS)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2’-甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用2’-甲基-联苯基-2-羧 酸和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS：rt＝0.99min，425[M+H]+.
实例104：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[4-(3-甲氧基-苯 基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(3-甲氧基- 苯基)-噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.77min，482[M+H]+.
实例105：(2RS)-2，3，5-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑唑-6-羧酸[1-(3’，4’-二 甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2，3，5-三甲基-咪唑并 [2，1-b]噻唑-6-羧酸。
LC-MS：rt＝1.02min，487[M+H]+.
实例106：(2RS)-3-氯-N-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂 环丁烷-2-基甲基}-2-甲基-苯甲酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的3-氯-2-甲基 苯甲酸。
LC-MS：rt＝0.99min，458[M+H]+.
实例107：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[4-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用市场可得的6-甲基- 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.78min，470[M+H]+.
实例108：(2RS)-N-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁 烷-2-基甲基}-2-甲氧基-苯甲酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的2-甲氧基苯 甲酸。
LC-MS：rt＝0.93min，440[M+H]+.
实例109：(2RS)-1-甲基-1H-吲哚e-3-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的1-甲基-1H- 吲哚-3-羧酸。
LC-MS：rt＝0.95min，463[M+H]+.
实例110：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[4-(3-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-5-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(3-氟-苯基)- 噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.79min，470[M+H]+.
实例111：(2RS)-2-溴-N-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂 环丁烷-2-基甲基}-5-甲基-苯甲酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的2-溴-5-甲基 苯甲酸。
LC-MS：rt＝0.98min，502[M+H]+.
实例112：(2RS)-6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-4-(4-三 氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(4-三氟甲 基-苯基)-噻唑-5-羧酸。
LC-MS：rt＝0.87min，520[M+H]+.
II.生物测定
体外测定
式(I)的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方 法进行测定。
实验方法：
胞内钙离子测定
分别将表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵 巢(CHO)细胞生长于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100 μg/ml链霉素和10％灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-谷氨 酰胺的Ham F-12)。将细胞以80’000细胞/微孔接种至96-孔黑 色底部洁净的无菌平板(Costar)上，该平板曾以含于Hank平衡盐溶 液(HBSS)的1％软明胶预涂覆。所有的试剂购自Gibco BRL。接种 的平板在37℃下5％ CO2中孵育过夜。
将作为激动剂的人食欲素-A在甲醇:(1:)中配制为1mM的储 备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的 HBSS中稀释为终浓度10nM以供测定。
拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在96-孔板中稀 释，首先以DMSO稀释，然后以含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和 2mM HEPES的HBSS稀释。
在测定当日，向各个微孔添加100μl装载培养基(含1％ FCS， 2mM HEPES，5mM丙磺舒(Sigma)，和3μM荧光钙离子指示剂 fluo-3AM(含于具有10％普朗尼克酸的DMSO的1mM储备溶液) (Molecular Probes)的HBSS)。
将96孔板在37℃下5％ CO2中孵育60分钟。然后吸取该装载 溶液并以含2.5mM丙磺舒、0.1％ BSA、2mM HEPES的200μl HBSS 洗涤细胞3次。在各微孔中剩余100μl相同的缓冲液。
在荧光成像平板读取器(FLIPR，Molecular Devices)中，向该平 板添加体积为50μl的拮抗剂，孵育20分钟并最终添加100μl激动 剂。以1秒的间隔检测各微孔的荧光，并将荧光峰的高度与用缓冲 液替代拮抗剂时10nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。检 测各种拮抗剂的IC50值(抑制50％的激动响应所需的化合物的浓 度)。
针对OX1和/或OX2受体，式(I)的化合物的拮抗剂活性(IC50值) 低于10000nM(优选的化合物：<1000nM，更优选的化合物：<100 nM，最优选的化合物：<10nM)。针对OX1受体，112个示范性化 合物中89个的IC50值在4.7-8788nM范围内，平均为1743nM。针 对OX2受体，112个示范性化合物中112个的IC50值在1.9-988nM 范围内，平均为217nM。表1显示了选定的化合物的拮抗活性。
表1
  示范性化合物 OX1IC50(nM) OX2IC50(nM) 9 88 122 11 196 66 15 70 11 21 41 7 22 10 5 28 89 11 32 75 25 40 11 39 42 85 41
  50 391 57 54 3098 13 57 1199 19 61 1916 43 67 2013 102 83 1643 406