生物材料
阅读：502发布：2020-05-11
专利汇可以提供生物材料专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种 生物 相容性 材料，其包含可吸收的 聚合物 基质和至少一种添加剂，其中所述可吸收的聚合物基质包含：(i)聚( 氧 化亚烷基)的至少一种非无规共聚物、和(ii)至少一种聚(亚烷基二醇)聚合物和/或至少一种甲氧基聚(亚烷基二醇)聚合物，并且其中所述至少一种添加剂选自实心颗粒、多孔颗粒、中空颗粒、聚合物、惰性填料、生物活性化合物、颜料以及其两种或更多种的组合。，下面是生物材料专利的具体信息内容。
1. 一种生物相容性材料，其包含可吸收的聚合物基质和至少一种添加剂， 其中所述可吸收的聚合物基质包含： (i)聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物，和 (ii)至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇）聚合物， 并且其中所述至少一种添加剂选自实心颗粒、多孔颗粒、中空颗粒、聚合物、惰性填料、生物活性化合物、颜料以及其中两种或更多种的组合。
2.根据权利要求1所述的材料，其中所述（i)聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物的重均分子量小于或等于40000g/mol。
3.根据权利要求1或2所述的材料，其中所述⑴聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物的重均分子量为至少2000g/mol。
4.根据前述权利要求中任一项所述的材料，其中所述（i)聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物包含泊洛沙姆和/或泊洛沙胺。
5.根据前述权利要求中任一项所述的材料，其中所述（i)聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物包含泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335和泊洛沙胺707中的一种或更多种。
6.根据前述权利要求中任一项所述的材料，其中所述（ii)至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇）聚合物的重均分子量在200g/mol至20000g/mol的范围内。
7.根据前述权利要求中任一项所述的材料，其中所述至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物包含聚乙二醇。
8.根据权利要求7所述的材料，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇600。
9.根据前述权利要求中任一项所述的材料，其中所述可吸收的聚合物基质包含8重量％至12重量％的聚乙二醇600、8重量％至12重量％的泊洛沙胺和75重量％至85重量％的泊洛沙姆334。
10.根据前述权利要求中任一项所述的材料，其中所述至少一种添加剂选自骨片、骨粉、脱矿骨、基于磷酸钙的化合物、异体移植骨和自体移植骨、聚乙烯以及其中两种或更多种的组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的材料，其中所述至少一种添加剂按体积计占所述组合物的大于或等于10%。
12.根据前述权利要求中任一项所述的材料，其中所述实心颗粒或多孔颗粒的平均直径为10 μ m至10mm。
13.根据前述权利要求中任一项所述的材料，其中所述可吸收的聚合物基质是水溶性的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的材料，其中所述材料是可模制的。
15. 一种用作药物的生物相容性材料，其中所述生物相容性材料如前述权利要求中任一项所限定。
16. 一种用作替代骨材料或牙移植物的生物相容性材料，其中所述生物相容性材料如权利要求1至14中任一项所限定。
17. —种生产权利要求1-16中任一项所述的材料的方法，所述方法包括以下步骤： (I)将以下组分以干燥形式混合在一起而不添加水或其它液体： (1)聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物，与(ii)至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇）聚合物； (2)在升高的温度下熔融； (3)添加所述至少一种添加剂；以及 (4)熟化。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述熟化步骤在20°C至45°C的温度下进行。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述熟化步骤在10冊％至90RH%的湿度下进行。
20. 一种可吸收的聚合物基质，其包含： (i)聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物；和(ii)至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇）聚合物。
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[0002] 在内科、外科和口腔科领域，通常使用颗粒状可植入材料作为用于组织向其中生长的框架。颗粒状组分有多种来源，包括天然的和合成的可移植物质二者。它们包括但不限于天然自体骨或软骨、异体骨或软骨、胶原、羟磷灰石、硅取代的羟磷灰石、β -磷酸三钙、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)、聚四氟乙烯（PTFE)、polyethyllone和二甲基聚娃氧烧。由于这些材料的颗粒状本质，它们常常不易于使用，而且实践者将常常把这些材料与一些水性介质混合以便于它们的施用，这会不可避免地增加制备时间。或者，将颗粒状植入物加入基质中以使它们暂时彼此粘附。因此，颗粒状组分与基质形成具有显著改进的操作特性的油灰或糊状物质。此外，可期望这些油灰或糊状物质具有可定制的粘性，其使得它们在手术过程之中或之后留在或保持在表面或缺损处。
[0003] 在内科、牙科和外科领域中，对具有操作性质（从油状到蜡状特性）的无毒和生物 相容性基质的需求从未被满足。形成该基质的期望的材料应当理想地具有下列特性：低毒或无毒；生物相容性；储存过程中的稳定性；在一段时间内于生理条件下的生物降解能力；简单且便宜地生产和储存；以及可变的易包装性或延展性。
[0004] 目前使用的基质包括水凝胶（US2010/0034883A1)、生物可降解聚酯(US6, 322，797B1)和石油基碳氢化合物（US6，461，420B2)。水凝胶缺乏适当的处理性质，因为它们缺乏塑性，而且在向它们施加压缩力时它们常常不稳定。生物可降解聚酯会不可避免地产生酸性降解副产物，由于这些酸性降解副产物的合成的化学本质，它们不利于骨植入。石油基碳氢化合物疏水、不溶于水或其它水性介质，并且在化学上是惰性的。因此，它们不能被机体溶解、吸收、代谢或以其他方式去除。
[0005]目前市场上的大量合成骨移植物替代品（其包含载体材料）不具有留在原位的能力而且在受到外力时易于破裂。此外，这些已知材料常常太硬，并因此当施用于基质表面时，趋向于在界面之间留下缝隙。这样的缝隙不利于骨整合和愈合。
[0006] 因此，一个目的是提供用于生物医学应用的生物相容性材料，其解决了与现有技术相关的至少一些问题。另一目的是提供作为现有技术中公知材料的可商用替代品的生物相容性材料。
[0007] 第一方面，提供一种生物相容性材料，其包含可吸收的聚合物基质和至少一种添加剂，
[0008] 其中所述可吸收的聚合物基质包含：
[0009] (i)聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物，和
[0010] (ii)至少一种聚（亚烷基二醇)聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇)聚合物，
[0011] 并且其中所述至少一种添加剂选自实心颗粒、多孔颗粒、中空颗粒、聚合物、惰性填料、生物活性化合物、颜料以及其中任意两种或更多种的组合。
[0013] 本文所使用的术语“生物相容性材料”是指不危害、阻抑或不利地影响活组织的材料。
[0014] 本文所使用的术语“可吸收的聚合物基质”意指能被分解并被同化回到机体的聚合物组合物。
[0015] 本文所使用的术语“共聚物”（也称为杂聚物）是指衍生自两种或更多种类型的单体的聚合物。其与均聚物相反，均聚物中仅使用一种类型的单体。
[0016] 本文所使用的术语“非无规”意指共聚单体的链内分布具有特定模式并且是分段的。其为嵌段共聚物的独特结构特征。
[0017] 本文所使用的术语“泊洛沙姆（poloxamer) ”是指由侧接两个聚氧乙烯（聚（亚乙基氧））亲水链的聚氧丙烯（聚（亚丙基氧））中央疏水链构 成的非离子三嵌段共聚物。
[0018] 本文所使用的术语“泊洛沙胺（poloxamine) ”是指聚氧乙烯-聚氧丙烯（Ρ0Ε-Ρ0Ρ)嵌段共聚物，其中POE-POP单元通过乙二胺与另一 POE-POP单元连接，并且具有通用结构（POEn-POPm) 2-N-C2H4-N- (POPm-POEn) 2。
[0019] 本文所使用的术语“重均分子量”按如下计算：
[0021] 其中Ni是分子量为Mi的分子的数目。
[0022] 除非清楚地示出相矛盾，否则本文所述的每个方面或实施方案可与任意其它方面或实施方案组合。特别地，指出为优选或有利的任意特征可与指出为优选或有利的任意其它特征组合。
[0023] 本文所述的生物相容性材料适合用于治疗。所述治疗包括但不限于内科、口腔科或外科。更具体的应用包括用作外科用粘合剂、止血剂、外科用润滑剂、用于移植的赋形剂或者将小物体（例如骨片和/或颗粒状材料）保持在手术处的适当位置的粘聚基质(cohesive matrix)。
[0024] 生物相容性材料适合作为骨移植物、骨填料和骨支架。该材料特别适合用作合成骨移植物替代品。在这种情况下，可吸收的聚合物基质作为疏松颗粒（如骨填料颗粒）和/或粉末的载体。
[0025] 在一个优选实施方案中，生物相容性材料能够粘附至骨、牙、皮肤、粘膜以及其它机体组织中的一种或更多种。
[0026] 在生物相容性材料中，所述可吸收的聚合物基质通常包含连续相，并且所述至少一种添加剂通常包含不连续的分散相。
[0027] 当引入组织时，已知材料如石油基碳氢化合物长期留在施用处。蜡或油脂随时间引起炎症并妨碍愈合。例如，蜂蜡能够作为异物留存数年，在施用处引起巨细胞反应和局部炎症。此外，蜂蜡抑制骨形成，即使量非常小也是如此，而骨形成对于骨愈合是关键的。因此，当需要骨愈合或融合时不应当使用蜂蜡。相反，本文所述的可吸收的聚合物优选地对活组织是生物相容性的并且无毒。在生理条件下，可吸收的聚合物组合物可被机体吸收而非留作妨碍伤口愈合的障碍或者作为异物存留。具体地，溶解的聚合物不被代谢，而是以未经改变的形式通过肾排泄从机体除去。
[0028] 对材料和/或可吸收的聚合物基质的处理越多（例如，在移植之前由外科医师进行模制），其变得越软和越粘。这可引起操作问题。例如，材料可粘附到外科医师的手套上。但是，通过控制用于第一方面的基质组分的种类（identity)和重量百分数，可降低粘性。特别地，通过降低共聚物结构中氧亚乙基基团的比率，实验表明组合物变得更硬且粘性更低。可以通过添加聚（乙二醇）或甲氧基聚（乙二醇）来补偿组合物的硬度。有利地，材料表现出降低的粘性但对缺损处保持足够的表面粘合性，使得材料留在原位，而无颗粒脱落。因此，能够扩展和优化工作窗口（working window)。
[0029] 所述聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物包括其衍生物。所述至少一种聚(亚烷基二醇）聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇）聚合物包括其衍生物。
[0030] 所述聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物可以是线性的或支化的。
[0031] 在一个优选实施方案中，所述聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物的重均 分子量小于或等于40000g/mol。不经代谢,重均分子量大于40000g/mol的聚（氧化亚烧基）的非无规共聚物不能容易地从机体除去，这可导致毒性问题。特别地，这样的共聚物不能容易地通过肾系统排出，并且引起炎症或异体反应。同样有利的是所述聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物的重均分子量为至少2000g/mol。重均分子量为至少2000g/mol的共聚物导致改进的可模制性和保留特性。
[0032] 在替选实施方案中，所述聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物的重均分子量可以为 200g/mol 至 1000g/mol、1000g/mol 至 4000g/mol、4000g/mol 至 8000g/mol 或8000g/mol至20000g/mol。控制聚（氧化亚烷基）的重均分子量引起材料的操作特性改进，如较低的变形力和较长的工作窗口。
[0033] 现有产品仅能够获得吸血（wick blood)的能力或者促进凝血的能力中的一种。这通常导致需要抽血、按压和施用纱布以吸收流出的血合并物，或者使缺损处变形以促进骨移植物替代品的定位、营养供给和所得血的血管形成以及新骨生长与健康的周围骨结构整入
口 ο
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[0034] 在一个优选实施方案中，所述聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物包含泊洛沙姆或泊洛沙胺。发现使用泊洛沙姆和/或泊洛沙胺使得基质能够更好地吸血和促进凝血。这是由泊洛沙姆/泊洛沙胺结构引起的。泊洛沙姆/泊洛沙胺结构的一部分是亲水的，因此与至少一种添加剂（例如陶瓷颗粒）的芯吸（wicking)特性相组合后，组合物易于吸收和抽取周围的血进入或围绕移植材料。另一方面，泊洛沙姆/泊洛沙胺结构的另一部分是疏水的，并能够填塞插入骨中的孔和空间以止血。泊洛沙姆/泊洛沙胺和至少一种添加剂的存在能够导致在提高缺损处的原位吸血和凝血方面的协同作用。
[0035] 在一个优选实施方案中，泊洛沙姆/泊洛沙胺的聚氧乙烯核心的重均分子量为2000g/mol 至 4000g/mol,更优选 2200g/mol 至 3600g/mol,更优选 2300g/mol 至 3300g/mol。
[0036] 在一个优选实施方案中，泊洛沙姆/泊洛沙胺的聚氧乙烯含量为20%至70%，更优选30%至60%，更优选35%至55%。
[0037] 在一个优选实施方案中，泊洛沙姆包含泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆334和泊洛沙姆335中的一种或更多种。这样的泊洛沙姆与其他泊洛沙姆相比表现出改进的操作特性。还优选包含泊洛沙胺707的泊洛沙胺。发现泊洛沙胺707与其他泊洛沙胺相比表现出改进的操作特性。
[0038] 在一个优选实施方案中，可吸收的聚合物基质包含以下的混合物：泊洛沙姆234、泊洛沙姆235和聚氧化乙烯；或者泊洛沙姆235、泊洛沙姆334和聚氧化乙烯；或者泊洛沙姆334、泊洛沙姆335和聚氧化乙烯；或者泊洛沙姆335、泊洛沙胺707和聚氧化乙烯。这些都是市售聚合物。
[0039] 在一个优选实施方案中，所述至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇）聚合物的重均分子量为200g/mol至20000g/mol。这导致生物相容性材料表现出降低的粘性。在替选实施方案中，所述至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇）聚合物的重均分子量为至少2000g/mol、至少3600g/mo I或至少8000g/mol。保证重均分子量在这些范围内有利地导致材料特性的改进,如粘聚性、粘合性和硬度。
[0040] 在一个优选实施方案中，至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物包含聚乙二醇，如聚乙二醇600。可吸收的聚合物基质中的聚乙二醇起类似于增塑剂的作用，使材料易于变形、更可模制和易延展。此外，可吸收的聚合物基质中聚乙二醇的重量百分数影响材料的流变学。但是，一旦至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇）聚 合物的量增加至多于10重量％，材料表现出益处的逐渐减少。
[0041] 在一个优选实施方案中，可吸收的聚合物基质包含聚乙二醇600、泊洛沙胺和泊洛沙姆334。在另一优选实施方案中，聚合物基质包含8重量％至12重量％的聚乙二醇600、8重量％至12重量％的泊洛沙胺和75重量％至85重量％的泊洛沙姆334。在另一优选实施方案中，聚合物基质包含约10重量％的聚乙二醇600、约10重量％的泊洛沙胺和约80重量％的泊洛沙姆334。这样的组合物表现出改进的操作特性。
[0042] 所述至少一种添加剂可选自：实心或多孔颗粒（例如磷酸钙和羟磷灰石）、聚合物（例如聚乙烯）、生物活性化合物（例如生物和药物制剂）、颜料以及其中两种或更多种的组合。优选的添加剂包括骨片、骨粉、脱矿骨、基于磷酸钙的化合物、异体移植骨和自体移植骨、聚乙烯以及其中两种或更多种的任意组合。基于磷酸钙的化合物包括但不限于磷灰石、羟磷灰石、α-和β_磷酸三钙、双相磷酸钙、取代的磷酸钙、硅酸盐取代的磷酸钙、硅酸盐取代的羟磷灰石和硅酸盐取代的磷酸三钙。合成硅磷酸盐取代的羟磷灰石描述于US6, 312，468中，并且特别适合作为生物相容性材料中的所述至少一种添加剂。
[0043] 在一个优选实施方案中，所述至少一种添加剂按体积计占所述组合物的大于或等于10%，更优选按体积计占所述组合物的大于或等于50%，更优选按体积计占所述组合物的大于或等于92. 5%。大于或等于92. 5%的值使得组合物能够提供足够的支架材料以使得改进骨向其中生长和整合。
[0045] 在一个优选实施方案中，实心、多孔和/或中空颗粒的平均直径为10 μ m至10mm，更优选O. 09mm至10mm。当颗粒直径在O. 09mm至IOmm的范围内时，组合物能够提供足够的支架材料用于骨向其中生长和整合。在替选实施方案中，颗粒直径可以在ΙΟμπι至1000 μ m、Imm至2mm或2mm至IOmm的范围内。选择该范围用于机体内的具体应用。例如，在ΙΟμπι至1000 μ m范围内的材料通常用于填充椎弓根螺钉进针骨通道（pedicle screwhole)或小缺损处。大于该范围的材料可用于脊椎应用和髋部修正手术。
[0046] 在一个优选实施方案中，可吸收的聚合物基质表现出油或蜡状的操作特性。这提高了使用材料的容易度。
[0047] 在一个优选实施方案中，可吸收的聚合物基质是水溶性的。当材料与水接触时，有利的是可吸收的聚合物基质溶解而所述至少一种添加剂不溶解。这导致可吸收的聚合物基质易于以未经改变的形式从机体除去。有利地，水溶性使得材料流经肾系统，并不被视为异物或者干扰免疫系统或恢复过程。
[0048] 在一个优选实施方案中，材料是可模制的。这意指在使用时，材料可容易地成形为适合施用部位。
[0049] 第二方面，提供了用作药物的生物相容性材料，该生物相容性材料根据第一方面所限定。
[0050] 第三方面，提供了用作替代骨材料或牙植入物的生物相容性材料，该生物相容性材料根据第一方面所限定。
[0051] 第四方面，提供了生产第一、第二和/或第三方面所述的材料的方法，该方法包括以下步骤：
[0052] (I)将以下组分以干燥形式混合在一起，而不添加水或其它液体：
[0053] 所述（i)聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物和所述（ii)至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇）聚合物；
[0054] (2)在升高的温度下熔融；
[0055] (3)添加所述至少一种添加剂；以及
[0056] (4)熟化。
[0057] 应当理解，该包含四方面的方法的步骤可以按（1)_(4)的顺序进行，或者以另一合适的顺序进行。或者，所述步骤中的一个或更多个可以同时进行。
[0058] 有利地，熟化步骤导致生物相容性材料表现出改进的操作特性。
[0059] 在一个优选实施方案中，熟化在20°C至45°C的温度下进行。这为材料提供了改进的操作性质并使得材料在理想的储存条件下。优选地，熟化在25°C至40°C的温度下进行，优选在约35 °C下。
[0060] 在一个优选实施方案中，步骤（I)在真空下进行。这除去了可存在于初始材料中的任何挥发物。
[0061] 在一个优选实施方案中，熟化在10冊％至90RH%的相对湿度下进行。这可提高材料的稳定性。在一个优选实施方案中，根据温度选择熟化步骤的相对湿度。
[0062] 熟化通常进行多至约48小时。
[0063] 在一个优选实施方案中，可吸收的聚合物基质是水溶性的。但是，除少量的吸收水以外，无水地配制该材料。不存在大量水增加了药物和/或生物制剂的长期稳定性，所述制剂可置入可吸收的聚合物基质中，并因此延长整体产品贮藏期限。
[0064] 根据第四方面的生产方法通常涉及在升高的温度下于烘箱中预熔融聚合物，例如在约60°C下。然后，可以称量该材料并分装入市售的真空搅拌机中，并在温度受控下处理直至充分混合。混合之后，将混合物分装入模具中并置于温度和湿度受控的烘箱中，保持多至48小时。包装之后，例如通过电子束对产品进行灭菌以用于医疗应用。
[0065] 第五方面，提供了可吸收的聚合物基质，其包含：
[0066] (i)聚（氧化亚烷基）的至少一种非无规共聚物；和[0067] (ii)至少一种聚（亚烷基二醇）聚合物和/或至少一种甲氧基聚（亚烷基二醇）聚合物。
[0068] 可吸收的聚合物基质可用作骨止血剂。
[0069] 在一个优选实施方案中，可吸收的聚合物基质是生物相容性的并且无毒。
[0070] 第六方面，提供了治疗方法，其包括：提供与第一方面相关的本文所述的生物相容性材料；和将该生物相容性材料施用于患者。
[0071] 该材料可以例如粘合剂、粘聚剂（cohesive)、填充剂、润滑剂或其中两种或更多种的组合的形式提供给患者。治疗方法可包括但不限于治疗骨疾病和/或牙疾病。骨疾病的例子包括但不限于疾病如骨折、骨质疏松症、成骨不全症（脆骨 病）和关节疾病。牙疾病的例子包括但不限于牙片、牙洞和齿龈病。
[0072] 所公开的与第一方面相关的所有方面可适用于第二、第三、第四、第五和/或第六方面。
[0074] 图1是根据本文所述第四方面的方法生产的生物相容性材料的温度vs热流图。
[0075] 图2是根据本文所述第四方面的方法生产的生物相容性材料的材料重量vs熟化时间图。
[0076] 图3是根据本文所述第四方面的方法生产的生物相容性材料在多种相对湿度条件下百分质量变化vs储存时间图。
[0077] 图4是根据本文所述第四方面的方法生产的生物相容性材料的粘聚性vs调节温度图。
[0078] 图5是根据本文所述第四方面的方法生产的生物相容性材料的可压缩性vs调节温度图。
[0079] 图6是根据本文所述第四方面的方法生产的生物相容性材料的粘聚性vs组成图。
[0080] 图7是根据本文所述第四方面的方法生产的生物相容性材料的可模制性vs组成图。
[0081] 图1示出根据本文所述第四方面的方法生产的两种生物相容性材料的温度vs热流图。两种材料都包含含有72. O重量％的泊洛沙姆334、18. O重量％的泊洛沙姆335和10. O重量％的聚乙二醇600的可吸收的聚合物基质。具有较低基线热流的图对应于经历了以下熟化步骤的样本：在熟化步骤的整个过程中温度稳定为约35°C。具有较高极限热流的样本对应于经历了以下熟化步骤的样本：贯穿整个熟化步骤，温度从熔融温度缓降。两种熟化步骤都进行24小时。峰位置示出可吸收的聚合物基质的指定熔融温度。通过改变熟化步骤的加热方案，可改变可吸收的聚合物基质的熔融温度。这可导致材料更稳定并且在更理想的储存状态下。例如，当比较图1示出的两种材料时，可发现经在约35°C下熟化的材料在常规手术条件下表现出优越的操作性质。这样的操作性质包括可模制性、粘聚性和操作窗口 (operation window)。
[0082] 图2示出根据本文所述第四方面生产的两种材料的材料重量vs熟化时间图。两种材料都包含含有45. O重量％的泊洛沙姆334、45. O重量％的泊洛沙姆335和10. O重量％的聚乙二醇600的可吸收的聚合物基质。两种材料都在22°C下熟化。但是，一种材料在30RH%的相对湿度下熟化，而另一种在50RH%的相对湿度下。由于存在聚乙二醇，材料达到平衡的时间随湿度增加而增加。因此，示出熟化步骤的湿度对材料的制备时间和/或材料稳定性有影响。
[0083] 图3是根据本文所述第四方面的方法生产的生物相容性材料在不同相对湿度条件下的质量百分数变化vs储存时间图。所述材料包含含有10重量％的聚乙二醇600、10重量％的泊洛沙胺和80重量％的泊洛沙姆334的可吸收的聚合物基质。当在不同湿度条件下储存时的行为不同是存在低分子量聚乙二醇的结果。这对聚合物混合物的流变学如粘聚性和可模制性有影响。
[0084] 图4和5分别是图3的生物相容性材料的粘聚性和可压缩性vs调节温度图。
[0085] 图6和7分别是根据本文所述第四方面的方法生产的生物相容性材料的粘聚性和可模制性vs组成的盒须图（box and whisker plot)。x轴表示泊洛沙姆334/泊洛沙胺/聚乙二醇600的重量％。菱形的中心线表示平均值，盒的中心线表示中值。图6和7分别表明粘聚性和可模制性随第三系统的组成变化的变化。实施例
[0086] 现在通过参照以下非限制性实施例进一步描述材料和生产方法。
[0087] 实施例1
[0088] 生产三种生物相容性材料，其包含硅酸盐取代的羟磷灰石作为所述至少一种添加齐U。这样的材料描述于US6，312，468中。每种材料中的可吸收的聚合物基质由泊洛沙姆混合物构成，该混合物包含等量泊洛沙姆334和335以及不同量的聚乙二醇（PEG) 300。添加剂按体积计占组合物的大于92. 5%。在材料上进行变形测试，结果列于表I中。
[0089]
[0090] 表I不同PEG300水平下使材料变形所需的力
[0091] (*样本失去完整性）
[0092] 该结果示出使用增加水平的PEG300导致材料易于变形。但是，当PEG300的水平增加至超过10重量％时，材料变得太软并且失去其捏合完整性。
[0093] 实施例2
[0094] 生产三种生物相容性材料，其包含硅酸盐取代的羟磷灰石作为至少一种添加剂。这样的材料描述于US6，312，468中。每种材料中的可吸收的聚合物基质组合物包含不同水平的泊洛沙姆和聚乙二醇/甲氧基聚乙二醇（MPEG)。添加剂按体积计占组合物的大于92. 5%。在这些材料上进行变形测试的结果列于表2中。
[0095]
[0096] 表2不同组成和不同熟化条件下使材料变形所需的力
[0097] 该结果示出使材料变形所需的力随熟化温度增加和/或PEG 600的重量％增加而减小。此外，可以看到与PEG 600相比，使用MPEG 350导致材料更易变形。
[0098] 通过解释和说明提供了前述详述，并且其不意在限制所附权利要求书的范围。本文中说明的目前优选的实施方案的多种变化对于本领域技术人员而言是明显的，并且保持在所附权利要求书及其等同变体的范围内。
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