专利汇可以提供用特异性RXR激动剂治疗癌症专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了 治疗 癌症的方法,包括以低于RAR激活 阈值 水 平、且处在或高于RXR有效剂量的剂量向需要这类治疗的患者施用RXR激动剂。,下面是用特异性RXR激动剂治疗癌症专利的具体信息内容。
1.一种治疗癌症的方法,包括以下步骤:向需要这类治疗的患者施用类 视黄醇X受体(RXR)激动剂,其中所施加RXR激动剂的剂量低于视黄酸 受体(RAR)激活阈值以下水平且处在或高于RXR有效剂量。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述患者的所述RAR激活阈值和 所述RXR有效剂量通过下述方式确定:对所述患者给药浓度渐增的RXR激 动剂,直到达到所述RXR有效剂量和所述RAR激活阈值。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR有效剂量通过测量所述 患者的TSH水平的下降来确定。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述RAR激活阈值通过测量由所 述患者表达的至少一种RAR生物标记来确定。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述RAR生物标记选自CYP26水 平、CRBPI水平以及它们的组合。
6.根据权利要求1所述的方法,还包括下列步骤:测量所述患者的RXR 激动剂的Cmax,以及调节所述剂量以将所述患者的Cmax维持在最优水平。
7.根据权利要求1所述的方法,还包括用至少一种其它抗癌剂治疗所述 患者。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述抗癌剂选自基于铂的化合物、 细胞毒性药物和它们的混合物。
9.根据权利要求1所述的方法,还包括用一种或多种降甘油三酯剂治疗 所述患者。
10.根据权利要求1所述的方法,还包括用一种或多种TSH调节剂治疗 所述患者。
11.根据权利要求1所述的方法,其中所述癌症是非小细胞性肺癌。
12.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
13.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
14.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
16.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
17.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂是3,7-二甲基 -6(S),7(2)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
19.根据权利要求17所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
20.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中Z为式2中示出的基团,
Y选自噻吩基和呋喃基,所述基团任选具有一个或两个R4基团,二价Y基在 相邻的碳上被Z和-(CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代;n为1或2;R1和R2独 立地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳 烷基、氟代烷基或卤素,以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、 CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、 0COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基,其中R7是烷基、 环烷基或链烯基基团,含有1至5个碳,R8是1至10个碳的烷基基团、5 至10个碳的环烷基基团、或其中烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷 基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10碳或5-10个碳的环烷基基团, 或者是苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是 低碳烷基,以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
21.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R2是氢或低碳烷基;R3是氢或低碳烷基,B是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷基基团具有1至 10个碳的三甲基甲硅烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立地 是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基或低 碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基,以及 R13是具有2-5个碳的二价烷基。
22.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中n为1或2;R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、 低碳烷基、Cl或Br;R4是H、低碳烷基、氟代烷基或卤素,以及B是氢、 COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2O COR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团,R8是1至10个碳的烷基基团或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10 独立地是氢、1至10个碳的烷基基团,或5-10个碳的环烷基基团,或者苯基 或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基, R13是具有2-5个碳的二价烷基。
23.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R4为1至6个碳的低碳烷基;B是COOH或COOR8,其中R8为1 至6个碳的低碳烷基,并且环丙烷环的构型为顺式,连接于所述环丙烷环的 戊二烯酸或酯链中的双键周围的构型在每个双键中为反式,或者是所述化合 物的药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中Z为式3中所示的基团:
Y是用一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳的环烷基或环烯 基,或者Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑基,所述基团任选被一个 或两个R4基团取代,二价Y基在相邻的碳上被Z和-(CR1=CR1-CR1=CR1)-基 团取代;X为S或O;R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、 低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素,以及B是氢、COOH 或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8 是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷基基团具 有1至10个碳的三甲基甲硅烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10 独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯 基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基, R13是具有2-5个碳的二价烷基。
25.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中X为S或O;R2为H或低碳烷基;R3是氢或低碳烷基,以及B是 氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团,R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷 基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基 苯基,R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基 基团,或者是苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基, R12是低碳烷基,以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
26.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中Z选自在式2和3中示出的基团:
Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑 基,所述基团被一个或两个R4基团任选取代,二价Y基团在相邻的碳上被Z 和-CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代;X为NR5;n为1或2;R1和R2独立地为 H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟 代烷基或卤素;R5是H或低碳烷基,以及B是氢、COOH或其药学上可接受 的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、 CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基,其中 R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至10个碳的烷 基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷基基团具有1至10个碳的三 甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立地是氢、 1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基或低碳烷基 苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基,以及R13是具 有2-5个碳的二价烷基。
27.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中Z是式3中示出的基团:
Y是噻吩基或呋喃基,其中所述噻吩基或呋喃基基团被一个或两个R4基 团任选取代,二价Y基团在相邻的碳上被Z和-CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代; X为NR5;R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、 Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素;R5为H或低碳烷基,以及B是 氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团,R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基 基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯 基,R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基 团,或者是苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12 是低碳烷基,以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
28.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R是H、低碳烷基或者1至6个碳,或者是所述化合物的药学上可 接受的盐。
29.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中Z是式3中示出的基团:
Y是环丙基,其中所述Y基团被一个或两个R4基团任选取代,二价Y 基团在相邻的碳上被Z和-(CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代;X为NR5;R1和 R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是 低碳烷基、氟代烷基或卤素;R5为H或低碳烷基,以及B是氢、COOH或其 药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8 是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1 至10个碳的三甲基甲硅烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独 立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基 或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基, 以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
30.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中X是NR5;R5是H或低碳烷基;R2是H或低碳烷基;R3是H或低碳 烷基,以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、 -CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、 CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳 的烷基、环烷基或的链烯基基团,R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个 碳的环烷基基团、或其中烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基, 或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基 团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷 基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基,以及R13是具有2-5个碳的二价 烷基。
31.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中Y是具有式3所示的二价基团:
两个X1基团共同地表示氧代(=O)或硫代(=S)官能,或者X1独立选自H 或1至6个碳的烷基;两个X2基团共同地表示氧代(=O)或硫代(=S)官能,或 者X2独立选自H或1至6个碳的烷基,前提是连接的X1基团或连接的X2 基团之一表示氧代(=O)或硫代(=S)官能;W是O、C(R1)2,或W不存在;R1 独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基;R2独立 为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基;R3为H、1 至6个碳的低碳烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、NO2、 NH2、NHCO(C1-C6烷基、或NHCO(C1-C6)链烯基;A是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或Si(C1-6烷基)3, 其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至10个碳 的烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或 5至10个碳的环烷基基团,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立地 是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基、羟 基苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳 烷基,R13是具有2-5个碳的二价烷基,R14是H、1至10个碳的烷基、1至 10个碳的氟取代烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基。
32.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R1独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷 基;R1*为H或C1-6-烷基;R2*独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6 个碳的低碳氟代烷基;R3*为氢、1至6个碳的低碳烷基、氟取代的1至6个 碳的低碳烷基或卤素;X1*为氧代(=O)或硫代(=S)基团;A*是氢、COOH或其 药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10,其中R8是1至10个碳的烷基基团、 或其中烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5至10个碳的 环烷基基团,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立地是氢、1至10 个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基、羟基苯基或低碳 烷基苯基,环丙基基团被连接到四氢喹啉部分的6或7位,以及R14*是1至 10个碳的烷基或1至10个碳的氟取代烷基。
33.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中Z是式3中示出的基团:
Y是被一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳的环烷基或环烯 基,或者Y是苯基,所述基团被一个或两个R4基团任选取代,二价Y基团 在相邻的碳上被Z和-CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代;X为NR;R1和R2独立 地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷 基、氟代烷基或卤素;R5为H或低碳烷基,以及B是氢、COOH或其药学上 可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10 个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立 地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基或 低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基,以 及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
34.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂是式1、式2或 式3的化合物:
其中X是O、S或(CR1R1)n,其中n是0、1或2;Y是式4或5的二价基 团,其中o是1至4之间的整数,
或者Y是二价芳基或具有1至3个杂原子的5或6元杂芳基基团,所述 杂原子选自N、S和O,所述芳基或杂芳基基团未被取代、或者在所述化合 物依照式2且Y不是5或6元环的前提下用1至3个C1-6烷基或1至3个C1-6 氟代烷基基团取代;X1是S或NH;R1独立地是H、1至6个碳的低碳烷基、 或1至6个碳的低碳氟代烷基;R2独立为H、1至6个碳的低碳烷基、OR1、 金刚烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基,或者在所述化合物依照式2且R2 取代基的至少一个是支链烷基或金刚烷基的前提下由两个R2基团共同代表氧 代(=O)基团;R3为H、1至6个碳的低碳烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的 低碳烷基或卤素、NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基、或NHCO(C1-C6)链烯基;A 是COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7(OR13O)、 或Si(C1-6烷基)3,其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基其中R7 是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至10个碳的烷基基 团、其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5至10个碳的 环烷基基团,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立地是氢、1至10 个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基、羟基苯基或低碳 烷基苯基,R12是低碳烷基,R13是具有2-5个碳的二价烷基,R14是1至10 个碳的烷基,氟取代的1至10个碳的烷基,具有2至10个碳和1至3个双 键的链烯基,具有2至10个碳和1至3个三键的炔基,以及碳环芳基,其中 所述碳环芳基选自下列基团:苯基、C1-C10-烷基苯基、萘基、C1-C10-烷基萘 基、苯基-C1-C10烷基、萘基-C1-C10烷基、具有1至3个双键的C1-C10-链烯 基苯基、具有1至3个三键的C1-C10-炔基苯基、具有1至3个双键的苯基 -C1-C10链烯基、具有1至3个三键的苯基-C1-C10炔基、1至10个碳的羟烷基、 具有2至10个碳和1至3个双键的羟基烯基、具有2至10个碳和1至3个 三键的羟基炔基、1至10个碳的酰氧基烷基、具有2至10个碳和1至3个 双键的酰氧基烯基、或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基、1至 10个碳的羟烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基、或具有2 至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基,其中酰基由COR8表示,或者R14 是具有1至3个杂原子的5或6元杂芳基基团,其中所述杂原子选自O、S 和N,所述杂芳基基团未被取代或者用C1至C10烷基基团、C1至C10氟代烷 基基团或卤素取代,并且式4中的虚线表示键或键不存在。
35.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R是具有式(i)、(ii)或(iii)的单价基团
其中*表示共价连接于所述环丙基环的芳族碳;X是O、S或CR1R1;R1、 R2、R3和R14独立地为H、1至6个碳的低碳烷基或金刚烷基,其前提是R 依照式(ii)且R2取代基的至少一个是支链烷基或金刚烷基;以及A是COOH 或其药学上可接受的盐、COOR8或CONR9R10,其中R8是1至6个碳的低碳 烷基。
36.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R*是H或CH3;R*1是甲基、乙基或正丙基,以及 R*8是H或1至6个碳的低碳烷基,或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R*是H或CH3;R*1是甲基、乙基或正丙基,以及R*8是H或1至6 个碳的低碳烷基,或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R*是H或CH3;R*8是甲基、乙基或正丙基,以及R*8是H或1至6 个碳的低碳烷基,或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
39.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R*1是甲基、乙基或正丙基,以及R*8是H或1至6个碳的低碳烷 基,或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
40.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基,或者是所述化合物的药学上 可接受的盐。
41.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基,R1是异丙基或叔丁基,或者 是所述化合物的药学上可接受的盐。
42.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基,R1是异丙基、正丁基或叔丁 基,或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
43.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中X是O或S;Y是任选用一个至四个R4基团取代的二价环烷基或环 烯基,所述环烯基具有5至6个碳和一个双键,或者Y是二价芳基或具有1 至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基,在所述环烷基或所述环 烯基在同一碳上不被缩合环部分和含二烯部分取代的前提下,所述芳基或杂 芳基基团用一个至四个R4基团任选取代;R1独立为H、1至6个碳的烷基、 或1至6个碳的氟代烷基;R2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳 的氟代烷基;R′2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟代烷基; R3为H、1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、卤素、1至10 个碳的烷氧基、或1至10个碳的硫代烷基;NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基、 NHCO(C1-C6)链烯基、NR1H或N(R1)2、苄氧基、C1-C6烷基取代的苄氧基, 或者R3选自下列所示基团:
R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、氟取代的1至6个碳的烷基、1至 10个碳的烷氧基、1至10个碳的硫代烷基;m是具有0至3的值的整数;r 是具有1至10的值的整数;s是具有1至4的值的整数;t是具有1至5的值 的整数;
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环;B是氢、 COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团,R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基 基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯 基,R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基 团,或者是苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12 是低碳烷基,以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
44.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R1为H或甲基;R8是H、1至6个碳的烷基、或药学上可接受的阳 离子,R3为H、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基,或者R3 选自下列所示基团:
其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基;r 是具有1至10的值的整数;s是具有1至4的值的整数;
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环,t是具 有1至5的值的整数。
45.根据权利要求1所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构:
其中R1为H或甲基;R8是H、1至6个碳的烷基、或药用阳离子,R3为 H、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基,或者R3选自下列所示 基团:
其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基;r 是具有1至10的值的整数;s是具有1至4的值的整数;
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环,t是具 有1至5的值的整数。
46.治疗癌症的方法,包括以下步骤:向需要这类治疗的患者施用有效 量的RXR激动剂,其中所述RXR激动剂的给药量使得平均RXR EC90∶RAR EC10比值在治疗有益范围内。
47.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR EC90∶RAR EC10平均比 值为至少约40。
48.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR EC90∶RAR EC10平均比 值为至少约200。
49.根据权利要求46所述的方法,还包括用至少一种其它抗癌剂治疗所 述患者。
50.根据权利要求49所述的方法,其中所述抗癌剂选自基于铂的化合物、 细胞毒性药物和它们的混合物。
51.根据权利要求46所述的方法,还包括用一种或多种降甘油三酯剂治 疗所述患者。
52.根据权利要求46所述的方法,还包括用一种或多种TSH调节剂治疗 所述患者。
53.根据权利要求46所述的方法,其中所述癌症是非小细胞性肺癌。
54.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
55.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
56.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。
57.根据权利要求56所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
58.根据权利要求56所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
59.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂是3,7-二甲基 -6(S),7(2)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或 其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求59所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
61.根据权利要求59所述的方法,其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
62.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中Z为式2中示出的基团,
Y选自噻吩基和呋喃基,所述基团任选具有一个或两个R4基团,二价Y 基团在相邻的碳上被Z和-(CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代;n为1或2;R1和 R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是 低碳烷基、氟代烷基或卤素,以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、 COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、 CHOR13O、0COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基,其中 R7是烷基、环烷基或链烯基基团,含有1至5个碳,R8是1至10个碳的烷 基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲 基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10碳或5-10个碳的 环烷基基团,或者是苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基 苯基,R12是低碳烷基,以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
63.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R2是氢或低碳烷基;R3是氢或低碳烷基,以及B是氢、COOH或 其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8 是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1 至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10 独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯 基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基, 以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
64.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中n为1或2;R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、 低碳烷基、Cl或Br;R4是H、低碳烷基、氟代烷基或卤素,以及B是氢、 COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR 12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团,R8是1至10个碳的烷基基团,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和 R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或苯 基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基, 以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
65.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R4为1至6个碳的低碳烷基;B是COOH或COOR8,其中R8为1 至6个碳的低碳烷基,并且环丙烷环的构型为顺式,连接于所述环丙烷环的 戊二烯酸或酯链中的双键周围的构型在每个双键中为反式,或者是所述化合 物的药学上可接受的盐。
66.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中Z为式3中所示的基团:
Y是用一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳原子的环烷基或 环烯基,或者Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑基,所述基团任选被一个或两个R4基 团取代,二价Y基团在相邻的碳上被Z和-(CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代;X 为S或O;R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、 Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素,以及B是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基具有1至10个碳 的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立地是 氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基或低碳 烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基,以及R13 是具有2-5个碳的二价烷基。
67.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中X为S或O;R2为氢或低碳烷基;R3是氢或低碳烷基,B是氢、COOH 或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8 是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1 至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10 独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯 基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基, R13是具有2-5个碳的二价烷基。
68.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中Z选自在式2和3中示出的基团或多个基团:
Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和 咪唑基,所述基团被一个或两个R4基团任选取代,二价Y基团在相邻的碳上 被Z和-CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代;X为NR5;n为1或2;R1和R2独立 地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷 基、氟代烷基或卤素;R5为H或低碳烷基,B是氢、COOH或其药学上可接 受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10 个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立 地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基或 低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基,以 及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
69.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中Z是式3中示出的基团:
Y是噻吩基或呋喃基,其中所述噻吩基或呋喃基被一个或两个R4基团任 选取代,二价Y基团在相邻的碳上被Z和-CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代;X 为NR5;R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、 Cl或Br;R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素;R4为H或低碳烷基,以及B是 氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团,R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷 基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基 苯基,R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基 基团,或者是苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基, R12是低碳烷基,以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
70.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R是H、低碳烷基、或1至6个碳,或者是所述化合物的药学上可 接受的盐。
71.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中Z是式3中示出的基团:
Y是环丙基,其中所述Y基团被一个或两个R4基团任选取代,二价Y 基团在相邻的碳上被Z和-CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代;X为NR5;R1和 R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是 低碳烷基、氟代烷基或卤素;R5为H或低碳烷基,B是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10 个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立 地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基或 低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基,以 及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
72.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中X是NR5;R5是H或低碳烷基;R2是H或低碳烷基;R3是H或低碳 烷基,B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、 CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、 CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环 烷基或链烯基基团,R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基 团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基 或低碳烷基苯基,R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个 碳的环烷基基团,或者是苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳 烷基苯基,R12是低碳烷基,以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
73.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中Y是具有式3所示的二价基团:
两个X1基团共同地表示氧代(=O)或硫代(=S)官能,或者X1独立选自H 或1至6个碳的烷基;两个X2基团共同地表示氧代(=O)或硫代(=S)官能,或 者X2独立选自H或1至6个碳的烷基,前提是连接的X1基团或连接的X2 基团之一表示氧代(=O)或硫代(=S)官能;W是O、C(R1)2,或W不存在;R1 独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基;R2独立 为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基;R3为H、1 至6个碳的低碳烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、NO2、 NH2、NHCO(C1-C6烷基、或NHCO(C1-C6)链烯基;A是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR 13O、或Si(C1-6烷基)3, 其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至10个碳 的烷基基团、其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5 至10个碳的环烷基基团,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立地 是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基、羟 基苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳 烷基,R13是具有2-5个碳的二价烷基,以及R14是H、1至10个碳的烷基、 1至10个碳的氟取代烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基。
74.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R1独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷 基;R1*为H或C1-6-烷基;R2*独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6 个碳的低碳氟代烷基;R3*为H、1至6个碳的低碳烷基、氟取代的1至6个 碳的低碳烷基或卤素;X1*为氧代(=O)或硫代(=S)基团;A*是氢、COOH或其 药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10,其中R8是1至10个碳的烷基基团、 或其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5至10个碳的环 烷基基团,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立地是氢、1至10个 碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基、羟基苯基或低碳烷 基苯基,所述环丙基基团被连接到四氢喹啉部分的6或7位,以及R14*是1 至10个碳的烷基或1至10个碳的氟取代烷基。
75.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中Z是式3中示出的基团:
Y是被一个或两个R4基团任选取代、具有3至8个碳的环烷基或环烯基, 或者Y是苯基,所述基团被一个或两个R4基团任选取代,二价Y基团在相 邻的碳上被Z和-CR1=CR1-CR1=CR1)-基团取代;X为NR;R1和R2独立地为 H、低碳烷基或氟代烷基;R3是氢、低碳烷基、Cl或Br;R4是低碳烷基、氟 代烷基或卤素;R5为H或低碳烷基,B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、 COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、 CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基,其中 R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至10个碳的烷 基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲 基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独立地是氢、1 至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基或低碳烷基 苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基,R13是具有2-5 个碳的二价烷基。
76.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂是式1、式2 或式3的化合物:
其中X是O、S或(CR1R1)n,其中n是0、1或2;Y是式4或5的二价基 团,其中o是1至4之间的整数,
或者Y是二价芳基或具有选自N、S和O的1至3个杂原子的5或6元杂芳 基基团,所述芳基或杂芳基基团未被取代或者在所述化合物依照式2且Y不 是5或6元环的前提下用1至3个C1-6烷基或1至3个C1-6氟代烷基基团取 代,;X1是S或NH;R1独立地是H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳 的低碳氟代烷基;R2独立为H、1至6个碳的低碳烷基、OR1、金刚烷基、或 1至6个碳的低碳氟代烷基,或者在所述化合物依照式2且R2取代基的至少 一个是支链烷基或金刚烷基的前提下由两个R2基团共同代表氧代(=O)基团,; R3为氢、1至6个碳的低碳烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤 素、NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基、或NHCO(C1-C6)链烯基;A是COOH或 其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7(OR13O)、或Si(C1-6 烷基)3,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团,R8是1至 10个碳的烷基基团、其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、 或5至10个碳的环烷基基团,或者R8是苯基或低碳烷基苯基,R9和R10独 立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团,或者是苯基、 羟基苯基或低碳烷基苯基,R12是低碳烷基,R13是具有2-5个碳的二价烷基, R14是1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、具有2至10个碳 和1至3个双键的链烯基、具有2至10个碳和1至3个三键的炔基,其中所 述的碳环芳基选自下列基团:苯基、C1-C10-烷基苯基、萘基、C1-C10-烷基萘 基、苯基-C1-C10烷基、萘基-C1-C10烷基、具有1至3个双键的C1-C10-链烯 基苯基、具有1至3个三键的C1-C10-炔基苯基、具有1至3个双键的苯基 -C1-C10链烯基、具有1至3个三键的苯基-C1-C10炔基、1至10个碳的羟烷基、 具有2至10个碳和1至3个双键的羟基烯基、具有2至10个碳和1至3个 三键的羟基炔基、1至10个碳的酰氧基烷基、具有2至10个碳和1至3个 双键的酰氧基烯基、或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基、1至 10个碳的酰氧基烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基、或 具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基,其中酰基由COR8表示,或 者R14是具有1至3个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂芳基基团,所 述杂芳基基团未被取代或者用C1至C10烷基、C1至C10氟代烷基或卤素取代, 并且式4中的虚线表示键或键不存在。
77.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R是具有式(i)、(ii)或(iii)的单价基团
其中*表示共价连接于所述环丙基环的芳族碳;X是O、S或CR1R1;R1、 R2、R3和R14独立地为H、1至6个碳的低碳烷基、或金刚烷基,前提是R 依照式(ii)然后R2取代基的至少一个是支链烷基或金刚烷基;以及A是COOH 或其药学上可接受的盐、COOR8或CONR9R10,其中R8是1至6个碳的低碳 烷基。
78.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R*是H或CH3;R*1是甲基、乙基或正丙基,和
R*8是H或1至6个碳的低碳烷基,或者是所述化合物的药学上可接受 的盐。
79.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R*是H或CH3;R*1是甲基、乙基或正丙基,和R*8是H或1至6 个碳的低碳烷基,或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
80.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R*是H或CH3;R*8是甲基、乙基或正丙基,以及R*8是H或1至 6个碳的低碳烷基,或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
81.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R*1是甲基、乙基或正丙基,和R*8是H或1至6个碳的低碳烷基, 或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
82.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基,或者是所述化合物的药学上 可接受的盐。
83.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基,且R1是异丙基或叔丁基,或 者是所述化合物的药学上可接受的盐。
84.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基,R1是异丙基、正丁基或叔丁 基,或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
85.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中X是O或S;Y是任选用一个至四个R4基团取代的二价环烷基或环 烯基,所述环烯基具有5至6个碳和一个双键,或者Y是二价芳基或具有选 自N、S和O的1至3个杂原子的5或6元杂芳基,所述芳基或杂芳基基团 任选用一个至四个R4基团取代,其前提是所述环烷基或所述环烯基在同一碳 上不被缩合环部分和含二烯部分取代;R1独立为H、1至6个碳的烷基、或1 至6个碳的氟代烷基;R2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟 代烷基;R′2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟代烷基;R3为 氢、1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳 的烷氧基、1至10个碳的硫代烷基;NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基、NHCO(C1-C6) 链烯基、NR1H或N(R1)2、苄氧基、C1-C6烷基取代的苄氧基,或者R3选自下 列所示基团:
R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、氟取代的1至6个碳的烷基、1至 10个碳的烷氧基、或1至10个碳的硫代烷基;m是具有0至3的值的整数; r是具有1至10的值的整数;s是具有1至4的值的整数;t是具有1至5的 值的整数;
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环;B是 氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基,其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团,R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基 基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基,或者R8是苯基或低碳烷基苯 基,R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基 团,或者是苯基或低碳烷基苯基,R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基,R12 是低碳烷基,以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
86.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R1为H或甲基;R8是H、1至6个碳的烷基、或药学上可接受的阳 离子,以及R3为氢、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基,或 者R3选自下列所示基团:
其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基;r 是具有1至10的值的整数;s是具有1至4的值的整数;
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环,t是具 有1至5的值的整数。
87.根据权利要求46所述的方法,其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构:
其中R1为H或甲基;R8是H、1至6个碳的烷基、或药学上可接受的阳 离子,R3为氢、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基,或者R3 选自下列所示基团:
其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基;r 是具有1至10的值的整数;s是具有1至4的值的整数;
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环,t是具 有1至5的值的整数。
88.一种治疗癌症的方法,包括以下步骤:向需要这类治疗的患者施用 有效量的RXR激动剂,其中所述RXR激动剂的给药量使得对于α、β和γ 之一的RXR EC90∶RAR EC10比值为至少大约40。
89.根据权利要求88所述的方法,其中对于α、β和γ之一的RXR EC90∶RAR EC10比值为至少大约200。
90.根据权利要求88所述的方法,其中对于β的RXR EC90∶RAR EC10比 值为至少大约40。
91.根据权利要求88所述的方法,其中对于β的RXR EC90∶RAR EC10比 值为至少大约200。
92.根据权利要求88所述的方法,其中对于α、β和γ的RXR EC90∶RAR EC10比值都为至少大约40。
93.根据权利要求88所述的方法,其中对于α、β和γ的RXR EC90∶RAR EC10比值都为至少大约200。
94.根据权利要求88所述的方法,还包括用至少一种其它抗癌剂来治疗 所述患者。
95.根据权利要求88所述的方法,其中所述抗癌剂选自基于铂的化合物、 细胞毒性药物和它们的混合物。
96.根据权利要求88所述的方法,还包括用一种或多种降甘油三酯剂来 治疗所述患者。
97.根据权利要求88所述的方法,还包括用一种或多种TSH调节剂来治 疗所述患者。
98.根据权利要求88所述的方法,其中所述癌症是非小细胞性肺癌。
99.根据权利要求88所述的方法,其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。
100.根据权利要求88所述的方法,其中所述RXR激动剂是3,7-二甲基 -6(S),7(2)-亚甲基,7-[1,1,4,4-四甲基-1,2,3,4-四氢萘-7-基]2(E),4(E)庚二烯酸或 其药学上可接受的盐。
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