用特异性RXR激动剂治疗癌症
专利汇可以提供用特异性RXR激动剂治疗癌症专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了 治疗 癌症的方法，包括以低于RAR激活 阈值 水 平、且处在或高于RXR有效剂量的剂量向需要这类治疗的患者施用RXR激动剂。，下面是用特异性RXR激动剂治疗癌症专利的具体信息内容。
1.一种治疗癌症的方法，包括以下步骤：向需要这类治疗的患者施用类 视黄醇X受体(RXR)激动剂，其中所施加RXR激动剂的剂量低于视黄酸 受体(RAR)激活阈值以下水平且处在或高于RXR有效剂量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的所述RAR激活阈值和 所述RXR有效剂量通过下述方式确定：对所述患者给药浓度渐增的RXR激 动剂，直到达到所述RXR有效剂量和所述RAR激活阈值。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR有效剂量通过测量所述 患者的TSH水平的下降来确定。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述RAR激活阈值通过测量由所 述患者表达的至少一种RAR生物标记来确定。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述RAR生物标记选自CYP26水 平、CRBPI水平以及它们的组合。
6.根据权利要求1所述的方法，还包括下列步骤：测量所述患者的RXR 激动剂的Cmax，以及调节所述剂量以将所述患者的Cmax维持在最优水平。
7.根据权利要求1所述的方法，还包括用至少一种其它抗癌剂治疗所述 患者。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗癌剂选自基于铂的化合物、 细胞毒性药物和它们的混合物。
9.根据权利要求1所述的方法，还包括用一种或多种降甘油三酯剂治疗 所述患者。
10.根据权利要求1所述的方法，还包括用一种或多种TSH调节剂治疗 所述患者。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是非小细胞性肺癌。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂是3，7-二甲基 -6(S)，7(2)-亚甲基，7-[1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基]2(E)，4(E)庚二烯酸。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中Z为式2中示出的基团，
Y选自噻吩基和呋喃基，所述基团任选具有一个或两个R4基团，二价Y基在 相邻的碳上被Z和-(CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；n为1或2；R1和R2独 立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是低碳 烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、 CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、 0COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是烷基、 环烷基或链烯基基团，含有1至5个碳，R8是1至10个碳的烷基基团、5 至10个碳的环烷基基团、或其中烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷 基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10碳或5-10个碳的环烷基基团， 或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是 低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R2是氢或低碳烷基；R3是氢或低碳烷基，B是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷基基团具有1至 10个碳的三甲基甲硅烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地 是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低 碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以及 R13是具有2-5个碳的二价烷基。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中n为1或2；R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、 低碳烷基、Cl或Br；R4是H、低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、 COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2O COR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团，R8是1至10个碳的烷基基团或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10 独立地是氢、1至10个碳的烷基基团，或5-10个碳的环烷基基团，或者苯基 或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基， R13是具有2-5个碳的二价烷基。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R4为1至6个碳的低碳烷基；B是COOH或COOR8，其中R8为1 至6个碳的低碳烷基，并且环丙烷环的构型为顺式，连接于所述环丙烷环的 戊二烯酸或酯链中的双键周围的构型在每个双键中为反式，或者是所述化合 物的药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中Z为式3中所示的基团：
Y是用一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳的环烷基或环烯 基，或者Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑基，所述基团任选被一个 或两个R4基团取代，二价Y基在相邻的碳上被Z和-(CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基 团取代；X为S或O；R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、 低碳烷基、Cl或Br；R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH 或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8 是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷基基团具 有1至10个碳的三甲基甲硅烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10 独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯 基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基， R13是具有2-5个碳的二价烷基。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中X为S或O；R2为H或低碳烷基；R3是氢或低碳烷基，以及B是 氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷 基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基 苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基 基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基， R12是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中Z选自在式2和3中示出的基团：
Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑 基，所述基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z 和-CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；X为NR5；n为1或2；R1和R2独立地为 H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是低碳烷基、氟 代烷基或卤素；R5是H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受 的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、 CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基，其中 R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳的烷 基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷基基团具有1至10个碳的三 甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、 1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基 苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以及R13是具 有2-5个碳的二价烷基。
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中Z是式3中示出的基团：
Y是噻吩基或呋喃基，其中所述噻吩基或呋喃基基团被一个或两个R4基 团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代； X为NR5；R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、 Cl或Br；R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素；R5为H或低碳烷基，以及B是 氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基 基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯 基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基 团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12 是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R是H、低碳烷基或者1至6个碳，或者是所述化合物的药学上可 接受的盐。
29.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中Z是式3中示出的基团：
Y是环丙基，其中所述Y基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y 基团在相邻的碳上被Z和-(CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；X为NR5；R1和 R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是 低碳烷基、氟代烷基或卤素；R5为H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其 药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8 是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1 至10个碳的三甲基甲硅烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独 立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基 或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基， 以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
30.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中X是NR5；R5是H或低碳烷基；R2是H或低碳烷基；R3是H或低碳 烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、 -CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、 CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳 的烷基、环烷基或的链烯基基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个 碳的环烷基基团、或其中烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基， 或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基 团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷 基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价 烷基。
31.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中Y是具有式3所示的二价基团：
两个X1基团共同地表示氧代(＝O)或硫代(＝S)官能，或者X1独立选自H 或1至6个碳的烷基；两个X2基团共同地表示氧代(＝O)或硫代(＝S)官能，或 者X2独立选自H或1至6个碳的烷基，前提是连接的X1基团或连接的X2 基团之一表示氧代(＝O)或硫代(＝S)官能；W是O、C(R1)2，或W不存在；R1 独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R2独立 为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R3为H、1 至6个碳的低碳烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、NO2、 NH2、NHCO(C1-C6烷基、或NHCO(C1-C6)链烯基；A是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或Si(C1-6烷基)3， 其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳 的烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或 5至10个碳的环烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地 是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟 基苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳 烷基，R13是具有2-5个碳的二价烷基，R14是H、1至10个碳的烷基、1至 10个碳的氟取代烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基。
32.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R1独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷 基；R1*为H或C1-6-烷基；R2*独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6 个碳的低碳氟代烷基；R3*为氢、1至6个碳的低碳烷基、氟取代的1至6个 碳的低碳烷基或卤素；X1*为氧代(＝O)或硫代(＝S)基团；A*是氢、COOH或其 药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10，其中R8是1至10个碳的烷基基团、 或其中烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5至10个碳的 环烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至10 个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳 烷基苯基，环丙基基团被连接到四氢喹啉部分的6或7位，以及R14*是1至 10个碳的烷基或1至10个碳的氟取代烷基。
33.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中Z是式3中示出的基团：
Y是被一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳的环烷基或环烯 基，或者Y是苯基，所述基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团 在相邻的碳上被Z和-CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；X为NR；R1和R2独立 地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是低碳烷 基、氟代烷基或卤素；R5为H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药学上 可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10 个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立 地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或 低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以 及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
34.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂是式1、式2或 式3的化合物：
其中X是O、S或(CR1R1)n，其中n是0、1或2；Y是式4或5的二价基 团，其中o是1至4之间的整数，
或者Y是二价芳基或具有1至3个杂原子的5或6元杂芳基基团，所述 杂原子选自N、S和O，所述芳基或杂芳基基团未被取代、或者在所述化合 物依照式2且Y不是5或6元环的前提下用1至3个C1-6烷基或1至3个C1-6 氟代烷基基团取代；X1是S或NH；R1独立地是H、1至6个碳的低碳烷基、 或1至6个碳的低碳氟代烷基；R2独立为H、1至6个碳的低碳烷基、OR1、 金刚烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基，或者在所述化合物依照式2且R2 取代基的至少一个是支链烷基或金刚烷基的前提下由两个R2基团共同代表氧 代(＝O)基团；R3为H、1至6个碳的低碳烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的 低碳烷基或卤素、NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基、或NHCO(C1-C6)链烯基；A 是COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7(OR13O)、 或Si(C1-6烷基)3，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基其中R7 是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳的烷基基 团、其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5至10个碳的 环烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至10 个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳 烷基苯基，R12是低碳烷基，R13是具有2-5个碳的二价烷基，R14是1至10 个碳的烷基，氟取代的1至10个碳的烷基，具有2至10个碳和1至3个双 键的链烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的炔基，以及碳环芳基，其中 所述碳环芳基选自下列基团：苯基、C1-C10-烷基苯基、萘基、C1-C10-烷基萘 基、苯基-C1-C10烷基、萘基-C1-C10烷基、具有1至3个双键的C1-C10-链烯 基苯基、具有1至3个三键的C1-C10-炔基苯基、具有1至3个双键的苯基 -C1-C10链烯基、具有1至3个三键的苯基-C1-C10炔基、1至10个碳的羟烷基、 具有2至10个碳和1至3个双键的羟基烯基、具有2至10个碳和1至3个 三键的羟基炔基、1至10个碳的酰氧基烷基、具有2至10个碳和1至3个 双键的酰氧基烯基、或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基、1至 10个碳的羟烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基、或具有2 至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由COR8表示，或者R14 是具有1至3个杂原子的5或6元杂芳基基团，其中所述杂原子选自O、S 和N，所述杂芳基基团未被取代或者用C1至C10烷基基团、C1至C10氟代烷 基基团或卤素取代，并且式4中的虚线表示键或键不存在。
35.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R是具有式(i)、(ii)或(iii)的单价基团
其中*表示共价连接于所述环丙基环的芳族碳；X是O、S或CR1R1；R1、 R2、R3和R14独立地为H、1至6个碳的低碳烷基或金刚烷基，其前提是R 依照式(ii)且R2取代基的至少一个是支链烷基或金刚烷基；以及A是COOH 或其药学上可接受的盐、COOR8或CONR9R10，其中R8是1至6个碳的低碳 烷基。
36.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R*是H或CH3；R*1是甲基、乙基或正丙基，以及 R*8是H或1至6个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R*是H或CH3；R*1是甲基、乙基或正丙基，以及R*8是H或1至6 个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R*是H或CH3；R*8是甲基、乙基或正丙基，以及R*8是H或1至6 个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
39.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R*1是甲基、乙基或正丙基，以及R*8是H或1至6个碳的低碳烷 基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
40.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上 可接受的盐。
41.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，R1是异丙基或叔丁基，或者 是所述化合物的药学上可接受的盐。
42.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，R1是异丙基、正丁基或叔丁 基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
43.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中X是O或S；Y是任选用一个至四个R4基团取代的二价环烷基或环 烯基，所述环烯基具有5至6个碳和一个双键，或者Y是二价芳基或具有1 至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基，在所述环烷基或所述环 烯基在同一碳上不被缩合环部分和含二烯部分取代的前提下，所述芳基或杂 芳基基团用一个至四个R4基团任选取代；R1独立为H、1至6个碳的烷基、 或1至6个碳的氟代烷基；R2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳 的氟代烷基；R′2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟代烷基； R3为H、1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、卤素、1至10 个碳的烷氧基、或1至10个碳的硫代烷基；NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基、 NHCO(C1-C6)链烯基、NR1H或N(R1)2、苄氧基、C1-C6烷基取代的苄氧基， 或者R3选自下列所示基团：
R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、氟取代的1至6个碳的烷基、1至 10个碳的烷氧基、1至10个碳的硫代烷基；m是具有0至3的值的整数；r 是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；t是具有1至5的值 的整数；
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环；B是氢、 COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基 基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯 基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基 团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12 是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
44.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R1为H或甲基；R8是H、1至6个碳的烷基、或药学上可接受的阳 离子，R3为H、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基，或者R3 选自下列所示基团：
其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基；r 是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环，t是具 有1至5的值的整数。
45.根据权利要求1所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学结 构：
其中R1为H或甲基；R8是H、1至6个碳的烷基、或药用阳离子，R3为 H、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基，或者R3选自下列所示 基团：
其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基；r 是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环，t是具 有1至5的值的整数。
46.治疗癌症的方法，包括以下步骤：向需要这类治疗的患者施用有效 量的RXR激动剂，其中所述RXR激动剂的给药量使得平均RXR EC90∶RAR EC10比值在治疗有益范围内。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR EC90∶RAR EC10平均比 值为至少约40。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR EC90∶RAR EC10平均比 值为至少约200。
49.根据权利要求46所述的方法，还包括用至少一种其它抗癌剂治疗所 述患者。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述抗癌剂选自基于铂的化合物、 细胞毒性药物和它们的混合物。
51.根据权利要求46所述的方法，还包括用一种或多种降甘油三酯剂治 疗所述患者。
52.根据权利要求46所述的方法，还包括用一种或多种TSH调节剂治疗 所述患者。
53.根据权利要求46所述的方法，其中所述癌症是非小细胞性肺癌。
54.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
55.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
56.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
59.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂是3，7-二甲基 -6(S)，7(2)-亚甲基，7-[1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基]2(E)，4(E)庚二烯酸或 其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.1至大 约10mg/m2/kg的量给药。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述RXR激动剂以大约0.5至大 约2mg/m2/kg的量给药。
62.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中Z为式2中示出的基团，
Y选自噻吩基和呋喃基，所述基团任选具有一个或两个R4基团，二价Y 基团在相邻的碳上被Z和-(CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；n为1或2；R1和 R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是 低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、 COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、 CHOR13O、0COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基，其中 R7是烷基、环烷基或链烯基基团，含有1至5个碳，R8是1至10个碳的烷 基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲 基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10碳或5-10个碳的 环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基 苯基，R12是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
63.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R2是氢或低碳烷基；R3是氢或低碳烷基，以及B是氢、COOH或 其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8 是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1 至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10 独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯 基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基， 以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
64.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中n为1或2；R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、 低碳烷基、Cl或Br；R4是H、低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、 COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR 12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团，R8是1至10个碳的烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和 R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或苯 基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基， 以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
65.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R4为1至6个碳的低碳烷基；B是COOH或COOR8，其中R8为1 至6个碳的低碳烷基，并且环丙烷环的构型为顺式，连接于所述环丙烷环的 戊二烯酸或酯链中的双键周围的构型在每个双键中为反式，或者是所述化合 物的药学上可接受的盐。
66.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中Z为式3中所示的基团：
Y是用一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳原子的环烷基或 环烯基，或者Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑基，所述基团任选被一个或两个R4基 团取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-(CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；X 为S或O；R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、 Cl或Br；R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基具有1至10个碳 的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是 氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳 烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以及R13 是具有2-5个碳的二价烷基。
67.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中X为S或O；R2为氢或低碳烷基；R3是氢或低碳烷基，B是氢、COOH 或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8 是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1 至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10 独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯 基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基， R13是具有2-5个碳的二价烷基。
68.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中Z选自在式2和3中示出的基团或多个基团：
Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和 咪唑基，所述基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团在相邻的碳上 被Z和-CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；X为NR5；n为1或2；R1和R2独立 地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是低碳烷 基、氟代烷基或卤素；R5为H或低碳烷基，B是氢、COOH或其药学上可接 受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10 个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立 地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或 低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以 及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
69.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中Z是式3中示出的基团：
Y是噻吩基或呋喃基，其中所述噻吩基或呋喃基被一个或两个R4基团任 选取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；X 为NR5；R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、 Cl或Br；R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素；R4为H或低碳烷基，以及B是 氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其中烷 基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基 苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基 基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基， R12是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
70.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R是H、低碳烷基、或1至6个碳，或者是所述化合物的药学上可 接受的盐。
71.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中Z是式3中示出的基团：
Y是环丙基，其中所述Y基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y 基团在相邻的碳上被Z和-CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；X为NR5；R1和 R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是 低碳烷基、氟代烷基或卤素；R5为H或低碳烷基，B是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10 个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立 地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或 低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，以 及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
72.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中X是NR5；R5是H或低碳烷基；R2是H或低碳烷基；R3是H或低碳 烷基，B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、 CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、 CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环 烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基 团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基 或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个 碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳 烷基苯基，R12是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
73.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中Y是具有式3所示的二价基团：
两个X1基团共同地表示氧代(＝O)或硫代(＝S)官能，或者X1独立选自H 或1至6个碳的烷基；两个X2基团共同地表示氧代(＝O)或硫代(＝S)官能，或 者X2独立选自H或1至6个碳的烷基，前提是连接的X1基团或连接的X2 基团之一表示氧代(＝O)或硫代(＝S)官能；W是O、C(R1)2，或W不存在；R1 独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R2独立 为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R3为H、1 至6个碳的低碳烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、NO2、 NH2、NHCO(C1-C6烷基、或NHCO(C1-C6)链烯基；A是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR 13O、或Si(C1-6烷基)3， 其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳 的烷基基团、其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5 至10个碳的环烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地 是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟 基苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳 烷基，R13是具有2-5个碳的二价烷基，以及R14是H、1至10个碳的烷基、 1至10个碳的氟取代烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基。
74.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R1独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷 基；R1*为H或C1-6-烷基；R2*独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6 个碳的低碳氟代烷基；R3*为H、1至6个碳的低碳烷基、氟取代的1至6个 碳的低碳烷基或卤素；X1*为氧代(＝O)或硫代(＝S)基团；A*是氢、COOH或其 药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10，其中R8是1至10个碳的烷基基团、 或其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5至10个碳的环 烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个 碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳烷 基苯基，所述环丙基基团被连接到四氢喹啉部分的6或7位，以及R14*是1 至10个碳的烷基或1至10个碳的氟取代烷基。
75.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中Z是式3中示出的基团：
Y是被一个或两个R4基团任选取代、具有3至8个碳的环烷基或环烯基， 或者Y是苯基，所述基团被一个或两个R4基团任选取代，二价Y基团在相 邻的碳上被Z和-CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；X为NR；R1和R2独立地为 H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是低碳烷基、氟 代烷基或卤素；R5为H或低碳烷基，B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、 COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、 CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基，其中 R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至10个碳的烷 基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基基团具有1至10个碳的三甲 基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1 至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基 苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，R13是具有2-5 个碳的二价烷基。
76.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂是式1、式2 或式3的化合物：
其中X是O、S或(CR1R1)n，其中n是0、1或2；Y是式4或5的二价基 团，其中o是1至4之间的整数，
或者Y是二价芳基或具有选自N、S和O的1至3个杂原子的5或6元杂芳 基基团，所述芳基或杂芳基基团未被取代或者在所述化合物依照式2且Y不 是5或6元环的前提下用1至3个C1-6烷基或1至3个C1-6氟代烷基基团取 代，；X1是S或NH；R1独立地是H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳 的低碳氟代烷基；R2独立为H、1至6个碳的低碳烷基、OR1、金刚烷基、或 1至6个碳的低碳氟代烷基，或者在所述化合物依照式2且R2取代基的至少 一个是支链烷基或金刚烷基的前提下由两个R2基团共同代表氧代(＝O)基团，； R3为氢、1至6个碳的低碳烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤 素、NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基、或NHCO(C1-C6)链烯基；A是COOH或 其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7(OR13O)、或Si(C1-6 烷基)3，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基基团，R8是1至 10个碳的烷基基团、其烷基基团具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、 或5至10个碳的环烷基基团，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独 立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、 羟基苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，R13是具有2-5个碳的二价烷基， R14是1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、具有2至10个碳 和1至3个双键的链烯基、具有2至10个碳和1至3个三键的炔基，其中所 述的碳环芳基选自下列基团：苯基、C1-C10-烷基苯基、萘基、C1-C10-烷基萘 基、苯基-C1-C10烷基、萘基-C1-C10烷基、具有1至3个双键的C1-C10-链烯 基苯基、具有1至3个三键的C1-C10-炔基苯基、具有1至3个双键的苯基 -C1-C10链烯基、具有1至3个三键的苯基-C1-C10炔基、1至10个碳的羟烷基、 具有2至10个碳和1至3个双键的羟基烯基、具有2至10个碳和1至3个 三键的羟基炔基、1至10个碳的酰氧基烷基、具有2至10个碳和1至3个 双键的酰氧基烯基、或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基、1至 10个碳的酰氧基烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基、或 具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由COR8表示，或 者R14是具有1至3个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂芳基基团，所 述杂芳基基团未被取代或者用C1至C10烷基、C1至C10氟代烷基或卤素取代， 并且式4中的虚线表示键或键不存在。
77.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R是具有式(i)、(ii)或(iii)的单价基团
其中*表示共价连接于所述环丙基环的芳族碳；X是O、S或CR1R1；R1、 R2、R3和R14独立地为H、1至6个碳的低碳烷基、或金刚烷基，前提是R 依照式(ii)然后R2取代基的至少一个是支链烷基或金刚烷基；以及A是COOH 或其药学上可接受的盐、COOR8或CONR9R10，其中R8是1至6个碳的低碳 烷基。
78.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R*是H或CH3；R*1是甲基、乙基或正丙基，和
R*8是H或1至6个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受 的盐。
79.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R*是H或CH3；R*1是甲基、乙基或正丙基，和R*8是H或1至6 个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
80.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R*是H或CH3；R*8是甲基、乙基或正丙基，以及R*8是H或1至 6个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
81.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R*1是甲基、乙基或正丙基，和R*8是H或1至6个碳的低碳烷基， 或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
82.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，或者是所述化合物的药学上 可接受的盐。
83.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，且R1是异丙基或叔丁基，或 者是所述化合物的药学上可接受的盐。
84.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，R1是异丙基、正丁基或叔丁 基，或者是所述化合物的药学上可接受的盐。
85.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中X是O或S；Y是任选用一个至四个R4基团取代的二价环烷基或环 烯基，所述环烯基具有5至6个碳和一个双键，或者Y是二价芳基或具有选 自N、S和O的1至3个杂原子的5或6元杂芳基，所述芳基或杂芳基基团 任选用一个至四个R4基团取代，其前提是所述环烷基或所述环烯基在同一碳 上不被缩合环部分和含二烯部分取代；R1独立为H、1至6个碳的烷基、或1 至6个碳的氟代烷基；R2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟 代烷基；R′2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟代烷基；R3为 氢、1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳 的烷氧基、1至10个碳的硫代烷基；NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基、NHCO(C1-C6) 链烯基、NR1H或N(R1)2、苄氧基、C1-C6烷基取代的苄氧基，或者R3选自下 列所示基团：
R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、氟取代的1至6个碳的烷基、1至 10个碳的烷氧基、或1至10个碳的硫代烷基；m是具有0至3的值的整数； r是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；t是具有1至5的 值的整数；
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环；B是 氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是含有1至5个碳的烷基、环烷基或链烯基 基团，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基基团、或其烷基 基团具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯 基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基 团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12 是低碳烷基，以及R13是具有2-5个碳的二价烷基。
86.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R1为H或甲基；R8是H、1至6个碳的烷基、或药学上可接受的阳 离子，以及R3为氢、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基，或 者R3选自下列所示基团：
其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基；r 是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环，t是具 有1至5的值的整数。
87.根据权利要求46所述的方法，其中所述RXR激动剂具有下列化学 结构：
其中R1为H或甲基；R8是H、1至6个碳的烷基、或药学上可接受的阳 离子，R3为氢、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基，或者R3 选自下列所示基团：
其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基；r 是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环，t是具 有1至5的值的整数。
88.一种治疗癌症的方法，包括以下步骤：向需要这类治疗的患者施用 有效量的RXR激动剂，其中所述RXR激动剂的给药量使得对于α、β和γ 之一的RXR EC90∶RAR EC10比值为至少大约40。
89.根据权利要求88所述的方法，其中对于α、β和γ之一的RXR EC90∶RAR EC10比值为至少大约200。
90.根据权利要求88所述的方法，其中对于β的RXR EC90∶RAR EC10比 值为至少大约40。
91.根据权利要求88所述的方法，其中对于β的RXR EC90∶RAR EC10比 值为至少大约200。
92.根据权利要求88所述的方法，其中对于α、β和γ的RXR EC90∶RAR EC10比值都为至少大约40。
93.根据权利要求88所述的方法，其中对于α、β和γ的RXR EC90∶RAR EC10比值都为至少大约200。
94.根据权利要求88所述的方法，还包括用至少一种其它抗癌剂来治疗 所述患者。
95.根据权利要求88所述的方法，其中所述抗癌剂选自基于铂的化合物、 细胞毒性药物和它们的混合物。
96.根据权利要求88所述的方法，还包括用一种或多种降甘油三酯剂来 治疗所述患者。
97.根据权利要求88所述的方法，还包括用一种或多种TSH调节剂来治 疗所述患者。
98.根据权利要求88所述的方法，其中所述癌症是非小细胞性肺癌。
99.根据权利要求88所述的方法，其中所述RXR激动剂是贝沙罗汀。
100.根据权利要求88所述的方法，其中所述RXR激动剂是3，7-二甲基 -6(S)，7(2)-亚甲基，7-[1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘-7-基]2(E)，4(E)庚二烯酸或 其药学上可接受的盐。
1.技术领域
表1(B)
表1VTP 194204和的安全限度的比较 (A)VTP 194204和的RXR EC90和RAR EC10值 (B)VTP 194204和的RXR EC90与RAR EC10的比率
其中Z为式II中示出的基团，
Y选自噻吩基和呋喃基，这些基团任选具有一个或两个R4基团，二价Y 基团在相邻的碳上被Z和-(CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；n为1或2；R1和 R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是 低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、 COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、 CHOR13O、0COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基，其中 R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，R8是1至10个碳的烷基基 团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷 基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10碳、或5-10个碳的环烷基基团， 或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是 低碳烷基，和R13是具有2-5个碳的二价烷基。
其中R2是氢或低碳烷基；R3是氢或低碳烷基，以及B是氢、COOH或 其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10个碳的三 甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、 1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基 苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，和R13是具有 2-5个碳的二价烷基。
其中n为1或2；R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、 低碳烷基、Cl或Br；R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH 或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10个碳的三 甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、 1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基 苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，和R13是具有 2-5个碳的二价烷基。
其中R4为1至6个碳的低碳烷基；B是COOH或COOR8，其中R8为1 至6个碳的低碳烷基，并且环丙烷环的构型为顺式，连接于所述环丙烷环的 戊二烯酸或酯链中的双键周围的构型在每个双键中为反式，或者是所述化合 物的药学上可接受的盐。
其中Z为式VII中所示的基团：
Y是用一个或两个R4基团任选取代的、具有3至8个碳原子的环烷基或 环烯基，或者Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑基，这些基团任选地被一个或两个R4 基团取代，二价Y基团在相邻的碳上被Z和-(CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代； X为S或O；R1和R2独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、 C1或Br；R4是低碳烷基、氟代烷基或卤素，以及B是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，R8是1至10个 碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10个碳的三甲基 甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至 10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基， R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，和R13是具有2-5个 碳的二价烷基。
X为S或O；R2为H或低碳烷基；R3是氢或低碳烷基，以及B是氢、 COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基， R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10 个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立 地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或 低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，和 R13是具有2-5个碳的二价烷基。
其中Z选自在式X和XI中示出的基团或多个基团：
Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和 咪唑基，这些基团任选被一个或两个R4基团取代，二价Y基团在相邻的碳上 被Z和-CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；X为NR5；n为1或2；R1和R2独立 地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是低碳烷 基、氟代烷基或卤素；R5为H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或药学上可 接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅 烷基，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，R8是1至10个 碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10个碳的三甲基 甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至 10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基， R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，和R13是具有2-5个 碳的二价烷基。
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，或者是该化合物的药学上可 接受的盐。
其中Z是式XIV中示出的基团：
Y是环丙基，其中Y基团被一个或两个R4基团所任选取代，二价Y基 团在相邻的碳上被Z和-CR1＝CR1-CR1＝CR1)-基团取代；X为NR5；R1和R2 独立地为H、低碳烷基或氟代烷基；R3是氢、低碳烷基、Cl或Br；R4是低 碳烷基、氟代烷基或卤素；R5为H或低碳烷基，以及B是氢、COOH或其药 学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷 基甲硅烷基，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，R8是1至 10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10个碳的三 甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、 1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基 苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，和R13是具有 2-5个碳的二价烷基。
其中X是NR5；R5是H或低碳烷基；R2是H或低碳烷基；R3是H或低碳 烷基，以及B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、 -CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、 CR7(OR12)2、CR7OR13O、或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是烷基、环烷基或 含有1至5个碳的链烯基，R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环 烷基、或其烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或 低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳 的环烷基基团，或者是苯基或低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷 基苯基，R12是低碳烷基，和R13是具有2-5个碳的二价烷基。
其中Y是具有式XVII的二价基团
两个X1基团共同地表示氧代(＝O)或硫代(＝S)官能，或者X1独立选自H 或1至6个碳的烷基；两个X2基团共同地表示氧代(＝O)或硫代(＝S)官能，或 者X2独立选自H或1至6个碳的烷基，前提是连接的X1基团或连接的X2 基团之一表示氧代(＝O)或硫代(＝S)官能；W是O、C(R1)2，或W不存在；R1 独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R2独立 为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R3为H、1 至6个碳的低碳烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低碳烷基或卤素、NO2、 NH2、NHCO(C1-C6烷基、或NHCO(C1-C6)链烯基；A是氢、COOH或其药学 上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、 CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、或Si(C1-6烷基)3， 其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，R8是1至10个碳的烷 基基团、其烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基、或5至10个碳的 环烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳 的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳烷基 苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，和R13是具有 2-5个碳的二价烷基，以及R14是H、1至10个碳的烷基、1至10个碳的氟 取代烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的链烯基。
其中R1独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷 基；R1*为H或C1-6-烷基；R2*独立为H、1至6个碳的低碳烷基、或1至6 个碳的低碳氟代烷基；R3*为H、1至6个碳的低碳烷基、1至6个碳的氟取 代低碳烷基、或卤素；X1*为氧代(＝O)或硫代(＝S)基团；A*是氢、COOH或其 药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10，其中R8是1至10个碳的烷基基团、 或其烷基具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5至10个碳的环烷基， 或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基基 团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基或低碳烷基苯基，和 环丙基基团被连接到四氢喹啉部分的6或7位，以及R14*是1至10个碳的烷 基或1至10个碳的氟取代烷基。
其中X是O、S或(CR1R1)n，其中n是0、1或2；Y是具有其中o是1至 4之间的整数的式XXII或XXIII的二价基团，
或者Y是二价芳基或具有1至3个杂原子的5或6元杂芳基基团，所述 杂原子选自N、S和O，其中所述芳基或杂芳基基团未被取代或者用1至3 个C1-6烷基或用1至3个C1-6氟代烷基基团取代，前提是在所述化合物依照 式2且Y不是5或6元环。X1是S或NH；R1独立地是H、1至6个碳的低碳 烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基；R2为H、1至6个碳的低碳烷基、OR1、 金刚烷基、或1至6个碳的低碳氟代烷基，或者两个R2基团共同代表氧代(＝O) 基团，前提是所述化合物依照式2且R2取代基的至少一个是支链烷基或金刚 烷基；R3为H、1至6个碳的低碳烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低碳烷 基或卤素、NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基、或NHCO(C1-C6)链烯基；A是COOH 或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、 CHO、CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7(OR13O)、或Si(C1-6 烷基)3，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基，R8是1至10 个碳的烷基基团、其烷基具有1至10个碳的(三甲基甲硅烷基)烷基、或5至 10个碳的环烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立地是氢、1 至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基、羟基苯基 或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，和R13是具有2-5个碳的二价烷基，以及 R14是1至10个碳的烷基，1至10个碳的氟取代烷基，具有2至10个碳和1 至3个双键的链烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的炔基，和选自下列 的碳环芳基：苯基、C1-C10-烷基苯基、萘基、C1-C10-烷基萘基、苯基-C1-C10 烷基、萘基-C1-C10烷基、具有1至3个双键的C1-C10-链烯基苯基、具有1 至3个三键的C1-C10-炔基苯基、具有1至3个双键的苯基-C1-C10链烯基、 具有1至3个三键的苯基-C1-C10炔基，1至10个碳的羟烷基，具有2至10 个碳和1至3个双键的羟基烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的羟基炔 基，1至10个碳的酰氧基烷基、具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基 烯基、或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由COR8 表示的1至10个碳的酰氧基烷基，或者R14是具有1至3个杂原子的5或6 元杂芳基基团，所述杂原子选自O、S和N，其中所述杂芳基基团未被取代 或者用1至C1至C10烷基、用C1至C10氟代烷基或用卤素取代，并且式XXII 中的虚线表示键或键不存在。
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，或者是该化合物的药学上可 接受的盐。
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，且R1是异丙基或叔丁基，或 者是该化合物的药学上可接受的盐。
其中R是H、具有1至6个碳的低碳烷基，且R1是异丙基、正丁基或叔 丁基，或者是该化合物的药学上可接受的盐。
其中X是O或S；Y是任选用一个至四个R4基团取代的二价环烷基或环 烯基，所述环烯基具有5至6个碳和一个双键，或者Y是二价芳基或具有选 自N、S和O的1至3个杂原子的5或6元杂芳基，所述芳基或杂芳基基团 任选用一个至四个R4基团取代，前提是所述环烷基或所述环烯基在同一碳上 的环部分不被缩合和不被含二烯部分取代；R1独立为H、1至6个碳的烷基、 或1至6个碳的氟代烷基；R2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳 的氟代烷基；R′2独立为H、1至8个碳的烷基、或1至8个碳的氟代烷基； R3为H、1至10个碳的烷基、1至10个碳的氟取代烷基、卤素、1至10个 碳的烷氧基、1至10个碳的硫代烷基；NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基、 NHCO(C1-C6)链烯基、NR1H或N(R1)2、苄氧基、C1-C6烷基取代的苄氧基， 或者R3选自下列所示：
R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、1至6个碳的氟取代烷基、1至10 个碳的烷氧基、或1至10个碳的硫代烷基；m是具有0至3的值的整数；r 是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；t是具有1至5的值 的整数；
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环；B是 氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、 CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O、 或三低碳烷基甲硅烷基，其中R7是烷基、环烷基或含有1至5个碳的链烯基， R8是1至10个碳的烷基基团、5至10个碳的环烷基、或其烷基具有1至10 个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或者R8是苯基或低碳烷基苯基，R9和R10独立 地是氢、1至10个碳的烷基基团、或5-10个碳的环烷基基团，或者是苯基或 低碳烷基苯基，R11是低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12是低碳烷基，和 R13是具有2-5个碳的二价烷基。
其中R1为H或甲基；R8是H、1至6个碳的烷基、或药学上可接受的阳 离子，以及R3为H、1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基，或 者R3选自下列所示：
其中R4为H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10个碳的烷氧基；r 是具有1至10的值的整数；s是具有1至4的值的整数；
表示具有1至3个选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基环，t是具 有1至5的值的整数。
RXR激动剂的药学上可接受的盐也可用于本公开的方法。本文公开的 化合物具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或两种官能团兼有，因此 可与许多有机或无机碱和无机和有机酸的任何一种反应，形成盐。
常用于从具有碱性基团的RXR激动剂形成酸加成盐的酸是无机酸，例 如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；和有机酸，例如对甲苯磺酸、甲 磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这 类盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷 酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、 碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、 己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸 二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲 酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧 基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、 苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺 酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
常用于从具有酸性基团的RXR激动剂形成碱加成盐的碱包括但不限于 碱金属例如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其它 金属例如铝和锌的氢氧化物；氨、和有机胺诸如未取代的或羟基取代的单-、 双-或三-烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙 胺；单-、双-或三-(2-羟基-低碳烷基胺)诸如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟 基-叔丁基胺、或三-(羟甲基)甲胺，N，N，-二低碳烷基-N-(羟基低碳烷基)-胺诸 如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨 基酸诸如精氨酸、赖氨酸等等。
(预测实施例)
研究终点
第一个：
[00101]为评价癌症患者中VTP 194204的药代动力学特性。
第二个：
[00102]为确定VTP 194204对于NSCLC患者生存率的效应。
[00103]为确定VTP 194204的抗肿瘤活性，如通过标准应答标准或通过 肿瘤标记物所显示。
患者选择：
[00104]患者数量：参加本研究的患者将为1至3组。参与的患者总数将 由剂量升级的数量来确定。
症状/疾病：患者将是那些患有对标准疗法不应的患者。
包含标准：
组织学上确认为对常规疗法不应的NSCLC
男性或女性，年龄18至75岁，包括18和75岁
ECOG体力状态0-2
生命预期＞8周
血液学：血红蛋白≥8.5g/dl
血小板≥100,000个细胞/mm3
嗜中性粒细胞≥1500个细胞/mm3
[00105]在正常限度内的PT和PTT将是允许的，除了仅为了预防血栓栓 塞而接受(华法林钠，Bristol Myers Squibb)的患者之外，在这些 患者中的INR小于2。
生物化学：总胆红素≤1.5x ULN
AST/ALT≤3.0x ULN
血清肌酸酐≤2.0mg/dl
血清钙＜11.5mg/dl
禁食血清甘油三酯≤2.5x ULN
[00106]内分泌：促甲状腺素(TSH)WNL(＞0.5mU/L且＜5.5mU/L)。
[00107]在筛选时，在第0天对可能分娩可能的妇女进行阴性尿妊娠试验， 同意在治疗期间和在治疗中断后1个月使用两种可靠的避孕药，除非节欲被 选择作为生育控制方法。
排除标准：
[00108]在前4周内进行大手术；在前4周内进行大面积的放疗(＞25％ 的患者总骨髓)或化疗(包括试验药或参与另一临床研究)；在6周内接受丝 裂霉素C或亚硝基脲。
[00109]在前4周期间，合成的类视黄醇治疗，或维生素A，剂量＞5,000 IU/天。
[00110]具有任何以前或现在的甲状腺疾病史、任何垂体病史、或任何以 前或目前甲状腺替代激素治疗史的患者。
[00111]原发性脑瘤，主动脑转移——包括来自脑水肿的最终扫描或证据 的进展、或脑转移的临床症状。具有先前脑转移史的患者必须进行脑成像(例 如，CT、MRI)。
[00112]需要类固醇或镇痉药。(在至少前3个月内服用稳定剂量的GnRH 类似物(醋酸甲地孕酮，Bristol Myers Squibb)的患者将被允许参加研 究。)
[00113]目前参与试验药护装置研究或在进入本研究30天参与这样的研 究。
[00114]已知HIV-阳性的患者。
[00115]怀孕、养育或计划怀孕的女性。
[00116]可能干扰研究药物吸收的胃肠疾病史(医学疾病或扩大手术)。
[00117]在筛选ECG时临床上显著异常。
治疗
定义：
[00118]PED：定义为这样的剂量：在该剂量下在4周周期中所有患者中 的所有TSH测量值的90％在相应的基线TSH值的90％以下，条件是在该剂 量的50％下，在4周周期中所有患者中的所有TSH测量值的至少75％在相应 的基线TSH值的80％以下。预期RXR的有效激活将在PED下发生。
[00119]DLT：定义为下列毒性之一(所有的毒性根据NCI Common Toxicity Criteria第2.0版进行分级，除了RAR生物标记)：
(1)至少一种RAR生物标记(例如，CYP 26A，CD38)的水平增加了2 倍以上。
(2)要求控制或降低研究药物给药的任何症状性2级毒性。
(3)任何3级或更高的症状性毒性(不包括无最佳的止吐药下的恶心/ 呕吐)。
(4)任何3级无症状性生化(除了SGOT(AST)或SGPT(ALT))毒性 或血液毒性持续＞7天。
(5)SGOT(AST)/SGPT(ALT)＞10x ULN(正常范围的上限)。
(6)任何4级生化毒性或血液毒性。
[00120]MTD：定义为最高剂量水平，在该水平下一组患者的2个以下在 4周的最小期间内经历剂量限制性毒性(DLT)。这意味着满足MTD定义的剂 量，研究药物将以该剂量施用于一组至少三个的患者，持续至少4周，并且 在该时间间隔内仅一位患者仅经历一种DLT。这通常将是一种这样的剂量水 平，在该水平以下DLT发生于2位患者中。对于考虑用于确定MTD的DLT 的情况下所需的研究药物暴露，未规定最小的暴露期间。
[00121]用于将来研究的推荐剂量的导出将包括在至少3位患者中在8周 内的耐药性。因此，如果所提出的推荐剂量具有少于3位治疗至少8周的患 者，则另外的患者将以该剂量水平参与进来。
持续期间：
[00122]治疗周期将为无剂量限制性毒性(DLT)下的每日研究药物经口给 药的4周(周期1)。在4周后，如果判断进一步的治疗具有可能的临床益处， 则可使患者继续每日同一剂量水平(或降低的剂量水平)的研究药物经口给 药的4周增量(周期2-12)，达到最大值12个周期。
剂量/给药方案：
[00123]在每一剂量水平下，累计有三位患者。VTP 194204的起始每日剂 量为大约0.2mg/m2/天，以单口服剂量服用。剂量如下所述逐渐增加。在4 周的周期内不存在按NCI毒性标准的2级以上毒性的情况下，剂量对于后续 组中的一至三位患者增加100％。从一个周期到另一周期，不允许患者内剂量 升级。在给定的周期后，如果研究者确定为患者的利益继续该研究，可使患 者以与前一周期相同的剂量继续进一步的四周增量的研究。初级剂量和所有 的后续剂量升级将直至最接近胶囊大小为止。
[00124]在周期1中，每周测量所有患者的甲状腺素和促甲状腺素(TSH) 水平——RXR激活的生物标记。此外，视黄酸受体(RAR)-特异性活性的潜在 生物标记——例如视黄酸诱导的细胞色素P450酶(CYP26A)、细胞视黄醇结 合蛋白-I(CRBPI)、CD38和RARβ2——的水平将通过定量PCR测定在信使 RNA水平下在血细胞中进行监测。在给定的剂量水平下，如果在4周周期内， 在所有的患者中的所有TSH测量值的75％或以上在相应的基线TSH值的80％ 以下，并且没有患者表现出2级以上的毒性，则在新的一组3位额外患者中 进行进一步的100％的剂量升级。如果在该新的剂量下，在4周周期内在所有 的患者中的所有TSH测量值的90％在相应的基线TSH值的90％以下，则将 认为药理学上有效剂量(PED)已经达到。否则，在新的3位患者组中的每一位 患者中进行进一步的100％(或更小的量)的剂量升级，直至如上所定义的 PED达到，除非剂量限制性毒性(DLT)更早达到。DLT被定义为等于或大于2 倍的RAR生物标记水平的增加和/或3级毒性中首先达到的那一个。如果PED 在DLT之前达到，则另6位患者将以该PED下参与进来，以进一步确认该 PED。
[00125]如果患者发展了DLT，则3位患者将以该剂量水平参与进来。如 果这3位另外的患者在4周期间内无一发展出DLT，则剂量在后续组的一至 三位患者中继续增加100％。然而，如果1、2或所有3位另外的患者发展了 DLT，则剂量在新的3患者组中增加50％。进行剂量升级，直至达到等价于 PED的剂量，除非剂量限制性毒性(DLT)更早达到。
[00126]如果在一剂量水平下参与的患者之一经历DLT，可达到3位的另 外患者将以该剂量水平参与进来。如果这3位另外的患者无一经历DLT，则 剂量升级将继续，其中每剂量水平至少3位患者，剂量增量为33％。然而， 如果在该组中第二位患者经历DLT，则最大耐受剂量(MTD)将被认为已经被 超过。由于DLT或不耐性导致的剂量降低将为50％，除非50％的剂量降低将 导致在原先研究过的水平下给药，则研究33％的剂量降低。
访问方案：
[00127]每7天(+/-1天)见患者，以评价，持续28天。因此，在第一周期 结束时，将有6次预定访问(包括筛选访问)。每14天(+/-2天)见那些在28 天后继续治疗的患者，或者，如果临床上要求的话，更加频繁地见这些患者。
预测结果
[00128]下列是预测而非真实的结果：
[00129]PED为1mg/m2/d。在该PED下VTP 194204的血液浓度为3±1 ng/mL。在包括该PED的任何VTP 194204剂量下，无可辨别的RAR生物标 记水平增加。因此，大约1mg/m2/kg的VTP 194204剂量被认为是纯RXR- 激活剂量(即，无RAR激活)。这类剂量对于治疗NSCLC患者是最优的。 在该研究中NSCLC患者的平均生存中值为8.5个月，相比于历史上的相应对 照患者的大约4个月。
实施例4
(预测实施例)
[00130]在未经化疗的晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)患者中比较 VTP 194204/卡铂/紫杉醇与卡铂/紫杉醇的随机化III期试验
介绍：
[00131]VTP 194204，一种改进型rexinoid，是对于所有三种类视黄醇X 受体(RXR)有效的、特异的完全激动剂。VTP 194204在衍生自多种肿瘤类型 的细胞系中和在乳腺癌和肺癌的动物模型中表现出肿瘤生长抑制效应。同样， 在癌症诱导的恶病质模型中，VTP 194204维持体重、防止肌肉和脂肪组织丧 失、改善食物消耗并延长生存。该III期试验被设计来证明向卡铂/紫杉醇化 疗加入VTP 194204的生存益处。
研究设计：
患者选择
[00132]选择患者，以满足下列条件
NSCLC处于具有胸腔积液的IIIB期或处于IV期；
无先前化疗；
ECOG＝0，1。
治疗：
[00133]以疾病阶段和性别分类的患者被随机选取以接受每日一次的纯 RXR激活剂量的VTP 194204以及卡铂AUC 6和紫杉醇200mg/m2——即每 三周一次，或者接受单独的卡铂/紫杉醇。纯RXR激活剂量的VTP 194204通 过监测在血液中不存在RAR生物标记下降的情况下的甲状腺机能减退(TSH 水平下降)的诱导——一种RXR激活的药理学生物标记——来加以确定。
研究终点：
[00134]第一终点：总生存率
[00135]第二终点：Kaplan-Meier法预测的两年生存率
预测结果
[00136]预测而非真实的临床结果在表2中给出：
表2
预测而非真实的结果
治疗组 生存中值 (月) 两年生存率 (％) 卡铂/紫杉醇 9.2 16 VTP 194204/卡铂/紫杉醇 15 30
[00137]尽管上述描述包含了许多细节，但是这些细节不应当被解释为对 本发明的限制，而仅仅是作为其优选实施方式的范例。本领域普通技术人员 将想到许多在如附于此的权利要求所定义的本发明的范围和精神之内的其它 实施方式。在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用被并 入本文，达到这样的程度，如同每一单独的出版物或专利申请被具体地和各 自指定为通过引用被并入。
优先权
发明背景
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
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| 阈值电压分析 | 2020-05-11 | 943 |
| 人工智能认知阈值 | 2020-05-12 | 614 |
| 阈值选择方法及设备 | 2020-05-13 | 747 |
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| 多阈值存储器 | 2020-05-11 | 496 |
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| 表示LSP切换阈值的LDP切换阈值TLV | 2020-05-12 | 632 |
| 双去块滤波阈值 | 2020-05-11 | 170 |
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