专利汇可以提供一种雷美替胺的制备方法及其中间体专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 专利 公开了一种雷美替胺的制备方法及其中间体,所述制备方法,包括以下步骤:步骤1,化合物(5)在 有机 溶剂 中脱保护得到化合物(6);步骤2,化合物(6)与 手性 拆分 试剂 缩合后,通过析晶得出S型缩合物晶体,然后在 碱 性条件 水 解 得到化合物(6)的S型光学异构体化合物(7);步骤3,化合物(7)与丙酰氯在碱性条件下反应生成雷美替胺(8)。,下面是一种雷美替胺的制备方法及其中间体专利的具体信息内容。
1.一种雷美替胺的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1,化合物(5)在有机溶剂中脱保护得到化合物(6),
其中R1 、R2各自独立的代表氨基保护基,这些氨基保护基选自:三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻(对)硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、 三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基;
步骤2,化合物(6)与手性拆分试剂缩合后,通过析晶得出S型缩合物晶体,然后在碱性条件水解得到化合物(6)的S型光学异构体化合物(7);
步骤3,化合物(7)与丙酰氯在碱性条件下反应生成雷美替胺(8)
2.根据权利要求1的制备方法,其特征在于,
所述步骤1中:
所用到的有机溶剂包括:C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈;反应可在上述单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1.0:0.1~10;脱保护试剂包括:水合肼、氢氧化钠、氢氧+ -
化钾、三乙胺、溴化氢、三氟乙酸、饱和盐酸甲醇或乙醇或氯仿或乙酸乙酯溶液、Bu4NF、哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU、Pd(PPh3)4、四丁基氟化胺、四乙基氟化胺、四甲基氟化胺、硼氢化钠、H2/1%~30%Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH、1%~30%Pd-C/HCOOH、1%~30%Pd-C/HCOONH4、1%~30%Pd-C/NH2NH2、Na/NH3;反应温度为室温~150℃;反应时间为0.5~48小时;
所述步骤2中:
所用到的有机溶剂包括:C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈;反应可在上述单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1.0:0.1~10;手性拆分试剂包括:S-布洛芬、L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物和L-焦谷胺酸;手性拆分试剂与化合物(6)反应时间为1h-24h;手性拆分试剂与化合物(6)反应温度为室温~120℃;析晶温度为-10℃~室温;析晶后去除手性试剂反应所用碱性试剂为:氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺;析晶后去除手性试剂反应温度为室温~120℃;析晶后去除手性试剂反应时间为1h-24h;
所述步骤3中:
所用到的有机溶剂包括:C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈;反应可在上述单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1.0:0.1~10;所用碱性试剂为:氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺;反应温度为室温~120℃;反应时间为1h-24h。
3.具有以下化学结构通式的化合物(Ⅰ):
其中R1 、R2各自独立的代表氨基保护基,这些氨基保护基选自:三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻(对)硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、 三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基,R3 、R4 、R5和R6分别独立的代表氢、卤素、直链烷基、支链烷基或者环烷基,可以相同、也可以不同。
4.权利要求3所述的化合物,是以下结构的化合物,
其中R1 、R2代表的基团与权利要求3相同。
5.权利要求4所述的化合物,是以下结构的化合物,
其中R1 、R2代表的基团是邻苯二甲酰基。
6.权利要求3所述化合物的制备方法,其特征在于,反应式如下:
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5和R6代表的基团与权利要求3相同。
7.根据权利要求6的制备方法,其特征在于,步骤如下:
A)以化合物(1)为起始原料,在有机溶剂和碱性条件下与膦叶立德试剂(2)和(3)经魏悌息反应或者魏悌息-霍纳尔反应,生成化合物(4);
B)化合物(4)与氢化试剂在有机溶剂中还原生成化合物(Ⅰ);
其中,步骤A)中所述魏悌息或魏悌息-霍纳尔反应所用有机溶剂为C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈、二氧六环;魏悌息或魏悌息-霍纳尔反应所用碱为:氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、三乙胺、烷基锂、苯基锂、或上述各种碱的组合;化合物(1)与碱所用摩尔比为1.0:1.0~4.0;
魏悌息或魏悌息-霍纳尔反应温度为-80℃~50℃;魏悌息或魏悌息-霍纳尔反应时间为
0.5小时~7天;
其中,步骤B)还原反应所用有机溶剂为:C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈、二氧六环;反应可在上述单一溶剂中进行,也可在混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1.0:0.1~10;催化氢气氢化反应催化试剂包括雷尼镍、1%-30%钯碳、钯黑、高分子载体负载的钯、1%-30%Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、雷尼钴、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物;化合物(4)与所用催化剂的摩尔比为1.0:0.01~1.0;氢气还原反应氢气压力为0.1~100.0MPa;催化硼氢化钠氢化反应催化试剂包括雷尼镍;非催化氢气氢化反应还原试剂为氢化锂铝、硼氢化钠、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠;反应温度为室温~150℃;反应时间为0.5~48小时。
8.雷美替胺的制备方法,其特征在于步骤如下:
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-烯)-N-邻苯二甲酰亚胺的制备
在反应瓶中加入N-(2-三苯基膦)邻苯二甲酰亚胺溴盐(227g,0.44mol)和无水四氢呋喃(185mL),室温下分批加入60%氢化钠(19.2g,0.44mol),加完后室温搅拌反应1h。反应结束后,将以上反应液滴加入含1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4b]呋喃-8-酮(70g,0.4mol)的280 mL四氢呋喃溶液中,滴完后室温反应直至原料1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4b]呋喃-8-酮反应完全,加200mL水终止反应,水层用乙酸乙酯(100 mLx2)萃取,合并有机层,用用饱和食盐水(300 mL)洗,硫酸钠干燥,过滤滤液蒸干得到白色固体;
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)-N-邻苯二甲酰亚胺的制备
在反应瓶中加入2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-烯)-N-邻苯二甲酰亚胺(53g,0.4mol)、雷尼镍(10g)和饱和氨水乙醇溶液(1L)加入到3 L高压反应釜中,通入氢气至4MPa,加热到40℃搅拌反应5小时,过滤,滤液蒸干,得到淡黄色固体;
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的制备
在反应瓶中加入2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)-N-邻苯二甲酰亚胺(43g,0.13mol)和乙醇(1L),室温下滴加入水合肼(19g,0.39mol),滴加完后70℃反应
8h,过滤,胶状固体用乙酸乙酯洗涤,滤液收集蒸干,得淡黄色油状物;
(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4b]呋喃-8-基)乙胺的制备
在反应瓶中加入L-(-)-DBTA.H2O(89g,0.24mol)和乙腈(400mL),室温搅拌下滴加
2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4b]呋喃-8-基)乙胺(40g,0.197mol)乙腈(80mL)溶液,滴毕在50-60℃搅拌1小时,冷却到10℃,过滤,滤饼干燥后用甲醇:乙腈(3:10)重结晶两次,过滤,滤饼干燥,固体加入到20%NaOH水溶液100mL中室温搅拌1h,然后用乙酸乙酯(100 mLx2)萃取,有机相旋干,得到固体;
雷美替胺((S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺)的制备
在反应瓶中加入(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4b]呋喃-8-基)乙胺(30g,
15.9mol)、甲醇(200mL)和100mL20%氢氧化钠溶液,室温搅拌30分钟,室温下滴加丙酰氯(16.1g,17.5mol),其中加入20%氢氧化钠维持pH=9-10,滴毕常温下搅拌1小时,反应液倒入到水(200mL)中,水层用乙酸乙酯(100 mLx3)萃取,合并有机层,用用饱和食盐水(100 mL x3)洗,硫酸钠干燥,过滤滤液蒸干用乙酸乙酯重结晶,过滤,滤饼在50℃减压干燥得到白色固体。
9.权利要求3所述化合物(Ⅰ)在制备雷美替胺或其类似物中的应用。
10.权利要求5所述化合物在制备雷美替胺中的应用。
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