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来酸卡比沙明晶型及其制备方法

阅读:421发布:2021-12-01

专利汇可以提供来酸卡比沙明晶型及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 属于制药领域,具体涉及一种 马 来酸卡比沙明新晶型及其制备方法。所述马来酸卡比沙明晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰:9.005、5.768、5.265、4.657、4.401、4.292、4.063、3.920、3.817、3.508、3.343、3.202、2.940、2.831、2.490,以上d值误差范围±0.2。所述制备方法包括以下步骤:将马来酸卡比沙明溶于 有机 溶剂 中,进行析晶,即得所述晶型。所述新晶型 稳定性 好,其制备方法可控性好,重现性好,适于规模化制药生产。,下面是来酸卡比沙明晶型及其制备方法专利的具体信息内容。

1.一种来酸卡比沙明晶型,其特征在于:所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰:9.005、5.768、5.265、4.657、4.401、4.292、4.063、3.920、3.817、3.508、3.343、
3.202、2.940、2.831、2.490,以上d值误差范围±0.2。
2.根据权利要求1所述的马来酸卡比沙明晶型,其特征在于:所述晶型的X-射线粉末衍射图谱还在以下d值有特征峰:5.132、4.593、3.433、3.284、3.136、2.742,以上d值误差范围±0.2。
3.根据权利要求2所述的马来酸卡比沙明晶型,其特征在于:所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
4.根据权利要求1所述的马来酸卡比沙明晶型,其特征在于:所述晶型的差热/热重分析图谱如附图2所示。
5.一种权利要求1所述马来酸卡比沙明晶型的制备方法,其特征在于:将马来酸卡比沙明溶于有机溶剂中,进行析晶,即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、丙中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述混合溶剂中乙酸乙酯和异丙醇的体积比为3:1。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:所述混合溶剂用量为马来酸卡比沙明重量的10倍。
10.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:将马来酸卡比沙明和有机溶剂加入到容器中,加热至50℃,再搅拌30min后,自然冷却至25℃,析晶,过滤,用有机溶剂洗涤两次,收集滤饼,50℃鼓干燥6h即得。

说明书全文

来酸卡比沙明晶型及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于制药领域,具体涉及一种马来酸卡比沙明新晶型及其制备方法。

背景技术

[0002] 马来酸卡比沙明(carbinoxamine maleate),又称马来酸罗托沙敏,是一种温和镇静抗组胺类药物,其化学名为N-[2-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲基]乙基]-N,N-二甲基胺马来酸盐。卡比沙明是具有一个手性原子的手性分子,由此分为R和S构型,医药上主要用其混合构型的马来酸盐,临床主要用于缓解过敏反应症状、感冒、咳嗽。
[0003] 马来酸卡比沙明现有药物在稳储存稳定性生物利用度等方面仍然是差强人意,有待改善。而到目前为止,也未有马来酸卡比沙明的晶型报道。

发明内容

[0004] 本发明提供了一种马来酸卡比沙明新晶型及其制备方法,所述新晶型稳定性好,其制备方法可控性好,重现性好,适于规模化制药生产。
[0005] 为解决上述问题,本发明采用以下技术方案:设计一种马来酸卡比沙明晶型,所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰:9.005、5.768、5.265、4.657、4.401、4.292、4.063、3.920、3.817、3.508、3.343、3.202、
2.940、2.831、2.490,以上d值误差范围±0.2。
[0006] 优选的,所述晶型的X-射线粉末衍射图谱还在以下d值有特征峰:5.132、4.593、3.433、3.284、3.136、2.742,以上d值误差范围±0.2。
[0007] 更优选的,所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
[0008] 更优选的,所述晶型的差热/热重分析图谱如附图2所示。
[0009] 本发明还设计一种上述马来酸卡比沙明晶型的制备方法:将马来酸卡比沙明溶于有机溶剂中,进行析晶,即得。
[0010] 所述有机溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、丙中的至少一种,优选为乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂,更有选的,所述混合溶剂中二者体积比为3:1,用量为马来酸卡比沙明重量的10倍。
[0011] 更优选的具体步骤如下:将马来酸卡比沙明和有机溶剂加入到容器中,加热至50℃,再搅拌30min后,自然冷却至25℃,析晶,过滤,用有机溶剂洗涤两次,收集滤饼,50℃鼓干燥6h即得。
[0012] 本发明的积极有益效果:同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响到化合物的稳定性、生物利用度,该种现象非常明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。本发明马来酸卡比沙明晶型稳储存稳定性好,活性好,生物利用度高,其制备方法可控性好,重现性好,适于规模化生产。

附图说明

[0013] 图1为本发明马来酸卡比沙明晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
[0014] 图2为本发明马来酸卡比沙明晶型的差热/热重分析(DSC/TG)图谱。

具体实施方式

[0015] 以下结合具体实施例,对本发明进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
[0016] 本发明以下实施例中所用到的马来酸卡比沙明原料,可通过市购也可通过美国专利US19572800485所述方法制备所得。
[0017] 实施例1一种马来酸卡比沙明晶型的制备方法,包括以下步骤:将马来酸卡比沙明20g溶于
200g乙酸乙酯/异丙醇=3/1混合溶剂中,加热至50℃,搅拌30min,自然冷却至25℃,析晶,过滤,用乙酸乙酯/异丙醇=3/1混合溶剂洗涤两次,收集滤饼,50℃鼓风干燥6h,得白色粉末晶体12g,其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示(具体数据见下),其差热/热重分析(DSC/TG)图谱如图2所示,DSC/TG分析表明样品于116.8~121.1ºC吸热熔融。
[0018] No.Pos.[ ° 2Th.]d-spacing[Å]Rel.Int.[%]FWHM[ ° 2Th.]Matched by Area [cts*°2Th.]Backgr.[cts]Height [cts]1 9.8224 9.00503 2.52 0.1171 208.87 1076.58 1808.29
2 15.3621 5.76798 2.64 0.1338 250.09 828.00 1894.49
3 16.8386 5.26539 1.01 0.2342 167.65 814.00 725.70
4 17.2796 5.13199 0.89 0.8029 507.37 810.93 640.57
5 19.0591 4.65665 4.39 0.1004 311.18 794.00 3142.95
6 19.3261 4.59290 4.89 0.1338 462.54 791.00 3503.82
7 20.1795 4.40055 100.00 0.2175 15372.71 783.00 71661.85
8 20.6974 4.29161 9.45 0.1673 1118.06 779.00 6775.56
9 21.8785 4.06252 13.75 0.1506 1463.56 767.00 9854.84
10 22.6838 3.92009 6.60 0.1506 702.69 760.00 4731.53
11 23.3023 3.81742 7.24 0.1673 856.34 754.65 5189.49
12 25.3914 3.50789 5.66 0.1840 735.97 735.00 4054.61
13 25.9555 3.43291 2.06 0.1673 243.38 730.00 1474.88
14 26.6664 3.34298 6.37 0.2175 978.76 722.76 4562.64
15 27.1534 3.28412 2.28 0.1673 269.16 718.11 1631.13
16 27.8598 3.20243 7.50 0.1506 798.57 712.00 5377.17
17 28.4609 3.13615 1.46 0.1673 172.35 706.00 1044.46
18 30.4080 2.93963 6.82 0.2342 1128.25 688.00 4883.82
19 31.6016 2.83127 5.29 0.1673 625.80 676.46 3792.42
20 32.6546 2.74233 1.01 0.1673 119.97 667.00 727.01
21 36.0690 2.49019 1.16 0.2676 218.72 746.00 828.41。
[0019] 实施例2一种马来酸卡比沙明晶型的制备方法,包括以下步骤:将马来酸卡比沙明20g溶于
100g异丙醇中,加热至50℃,搅拌30min,自然冷却至25℃,析晶,过滤,用异丙醇洗涤两次,收集滤饼,50℃鼓风干燥6h得白色粉末晶体10g,其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱及差热/热重分析(DSC/TG)图谱与实施例1相同。
[0020] 实施例3一种马来酸卡比沙明晶型的制备方法,包括以下步骤:将马来酸卡比沙明20g溶于
300g乙酸乙酯中,加热至50℃,搅拌30min,自然冷却至25℃,析晶,过滤,乙酸乙酯洗涤两次,收集滤饼,50℃鼓风干燥6h得白色粉末晶体13g,其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱及差热/热重分析(DSC/TG)图谱与实施例1相同。
[0021] 实施例4一种马来酸卡比沙明晶型的制备方法,包括以下步骤:将马来酸卡比沙明20g溶于
100g丙酮中,加热至50℃,搅拌30min,自然冷却至25℃,析晶,过滤,丙酮洗涤两次,收集滤饼,50℃鼓风干燥6h得白色粉末晶体11g,其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱及差热/热重分析(DSC/TG)图谱与实施例1相同。
[0022] 实施例5对以上制备的具有该晶型数据的马来酸卡比沙明样品进行3、6个月长期留样试验,到期取样按质量标准进行检测,检测数据如下表:
表1 本发明晶型样品的稳定性检测数据

[0023] 长期留样3个月样品的X-射线粉末衍射数据如下:No.Pos.[ ° 2Th.]d-spacing[Å] Rel.Int.[%]FWHM[ ° 2Th.]Matched by Area [cts*°2Th.]Backgr.[cts]Height[cts]
1 9.9693 8.87268 3.62 0.1338 253.27 1044.94 1918.57
2 12.9862 6.81742 0.66 0.8029 277.90 878.48 350.86
3 15.4944 5.71902 3.85 0.1338 269.27 794.00 2039.73
4 16.8712 5.25528 1.68 0.2342 205.33 786.00 888.81
5 17.7177 5.00606 3.27 0.1506 257.38 782.00 1733.06
6 19.1899 4.62521 6.75 0.1338 471.88 773.00 3574.59
7 19.4648 4.56049 7.23 0.1171 442.18 771.00 3828.09
8 20.3052 4.37360 100.00 0.1840 9613.03 766.00 52960.07
9 20.8180 4.26701 14.14 0.1673 1235.81 763.00 7489.18
10 22.0032 4.03978 19.68 0.1506 1547.74 756.00 10421.64
11 22.8193 3.89711 9.83 0.1506 773.33 751.00 5207.17
12 23.4193 3.79861 10.94 0.1673 955.97 747.00 5793.28
13 25.5235 3.49002 8.77 0.1506 689.74 734.00 4644.34
14 26.0871 3.41589 3.15 0.1673 274.97 731.00 1666.35
15 26.8012 3.32647 8.71 0.1506 684.69 726.00 4610.36
16 27.2834 3.26877 3.70 0.1673 323.30 723.47 1959.24
17 28.0052 3.18614 10.69 0.1506 840.96 719.00 5662.56
18 30.5377 2.92744 6.28 0.1840 604.03 704.00 3327.74
19 31.7341 2.81975 6.56 0.1338 458.32 696.00 3471.82
20 32.7836 2.73184 1.42 0.1673 124.51 691.00 754.53
21 36.2096 2.48084 1.81 0.2676 253.16 818.00 958.87。
[0024] 长期留样6个月样品的X-射线粉末衍射数据如下:No.Pos.[ ° 2Th.]d-spacing[Å] Rel.Int.[%]FWHM [ ° 2Th.]Matched by Area [cts*°2Th.]Backgr.[cts]Height[cts]
1 9.9450 8.89430 9.20 0.1004 279.36 1019.37 2821.56
2 12.6618 6.99132 1.85 0.5353 299.57 870.56 567.32
3 15.4814 5.72380 7.96 0.1338 322.00 790.00 2439.21
4 16.9685 5.22535 4.45 0.2342 315.04 780.00 1363.68
5 17.7323 5.00196 8.80 0.1338 356.27 775.00 2698.83
6 19.4461 4.56483 20.32 0.1338 822.45 764.00 6230.17
7 20.2964 4.37548 100.00 0.1338 4047.22 758.00 30658.31
8 20.8082 4.26900 31.77 0.1506 1446.72 755.00 9741.44
9 21.9967 4.04095 23.87 0.1338 966.22 747.00 7319.27
10 22.8101 3.89867 20.58 0.1506 937.02 741.00 6309.38
11 23.4112 3.79991 20.60 0.1673 1042.02 737.00 6314.78
12 25.5156 3.49109 22.68 0.1673 1147.58 723.00 6954.44
13 26.0732 3.41767 9.05 0.1840 503.56 719.00 2774.19
14 26.8024 3.32633 9.29 0.1171 329.02 714.00 2848.45
15 27.2763 3.26960 6.49 0.1338 262.59 710.88 1989.19
16 27.9760 3.18939 13.34 0.1506 607.38 706.00 4089.80
17 28.5724 3.12416 5.09 0.1673 257.73 702.00 1561.90
18 30.5497 2.92631 6.45 0.1338 260.87 689.00 1976.15
19 31.7136 2.82153 7.33 0.1338 296.71 680.87 2247.65
20 32.7636 2.73346 3.21 0.2007 194.61 675.00 982.82
21 36.3916 2.46885 1.98 0.8029 480.66 692.00 606.84。
[0025] 以上测试表明,本发明的制备的马来酸卡比沙明晶型稳定性较好,随着时间的延长,其质量检测结果仍符合质量标准,且无明显变化,质量稳定,利于保存;X-衍射数据中主要衍射峰无明显变化,晶型稳定。该晶型是稳定的利于保存的,适合药用。
[0026] 本发明并不局限于上述具体实施方式,本领域技术人员还可据此做出多种变化,但任何与本发明等同或者类似的变化都应涵盖在本发明权利要求的范围内。
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