技术领域
[0001] 本
发明属于医药技术领域,具体地涉及一种富马酸卢帕他定化合物。
背景技术
[0002] 过敏性
疾病是一种复杂的多因素疾病,随着感染性疾病的控制和工业化程度的提高,在全世界范围内呈逐年增加的趋势。世界变态反应组织公布的30个国家过敏性疾病流行病学调查结果显示:在这些国家的12亿总人口中,22% (2亿5千万人)患有各种过敏性疾病,如过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、湿疹等等。
[0003] 就目前我国目前临床上
治疗过敏性鼻炎及过敏性荨麻疹药物而言,主要有抗组胺药物氯苯那敏(扑而敏)、阿司咪唑(息斯敏)、特非那定(敏迪)、西替利嗪(仙特敏)、氯雷他定(克敏能)等,扑尔敏有较强的
镇静作用,可引起嗜睡和乏
力,息斯敏、敏迪可引起严重的心脏毒性,尽管如此,这三个品种目前仍在临床上大量使用。随着氯雷他定、西替利嗪等心脏毒性低、
副作用小的药物市场推广,以及其它新品种的上市,这些药物将逐渐退出历史舞台。
[0004] 作为抗过敏药物,卢帕他定具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)双重作用。研究表明,过敏和
炎症性疾病是由多种不同介质的生成和释放产生的多因素复杂过程,组胺就是过敏早期症状出现时含有最多的炎性介质,疾病症状如喷嚏、鼻痒、含泪、流涕、
皮肤瘙痒和
风团等大多数都是由组胺H1受体所导致的。而PAF也可引起支气管收缩和血管通透性增加,从而导致流 涕、鼻充血、风团和瘙痒,同时也是引发哮喘的主要原因。临床上使用的抗过敏药物只有抗组胺 活性作用,而没有PAF拮抗作用。显然同时阻断组胺和PAF的药物将会比仅阻断其中一种具有更好的临床效果。卢帕他定是目前唯一上市的既具有抗组胺作用又拮抗PAF活性的抗过敏药物,无心血管和中枢镇静副作用,较西替利嗪和氯雷他定具有一定的优势,可望成为治疗过敏性鼻炎及过敏性荨麻疹的一线药物,具有较好的临床应用前景。
[0005] 富马酸卢帕他定的化学名为:8氯11[1-[(5-甲基3吡啶基)甲基]哌啶4烯基]6,11氢-5H苯并[5,6]环庚[l,2-b]吡啶富马酸盐,其结构式如下:
[0006]
发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供一种富马酸卢帕他定化合物:其
X射线粉末衍射图谱中,在 6.1870,9.8213,13.0012,17.7846,18.7725,24.4415,27.8623 有特征峰。
[0008] 上述的富马酸卢帕他定化合物,其X射线粉末衍射图谱与
附图1类似图谱。
[0009] 上述的富马酸卢帕他定化合物,其与附图2类似图谱。
[0010] 本发明的目的在于提供一种药物组合物,其特征在于含有效剂量
权利要求1-3所述化合物和药学可接受的辅料。
[0011] 上述药物组合物,其特征在于所述辅料选择乳糖、白糖、
葡萄糖、甘露醇、山梨醇、玉米
淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、结晶
纤维素、阿拉伯树胶;右旋糖酐、轻质
硅酸酐、合成
硅酸铝、硅酸
钙、硅酸铝镁、
磷酸氢钙、
碳酸钙、
硫酸钙、
硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、乙二醇、苯
甲酸钠、DL-亮
氨酸、十二烷基硫酸钠、十二烷基
硫酸镁、硅酸酐、硅酸
水合物、羟丙基
纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷
酮、聚乙二醇、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯
乙醇、苯扎氯铵、
苯酚、甲酚、山梨酸中的一种或多种。
[0012] 本发明的目的在于提供上述的富马酸卢帕他定化合物在制备治疗过敏药物中的应用。
[0013] 本发明的目的还在于提供上述的药物组合物在制备治疗过敏药物中的应用。
[0014] 本发明的富马酸卢帕他定化合物具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)双重作用。研究表明,过敏和炎症性疾病是由多种不同介质的生成和释放产生的多因素复杂过程,组胺就是过敏早期症状出现时含有最多的炎性介质,疾病症状如喷嚏、鼻痒、含泪、流涕、皮肤瘙痒和风团等大多 数都是由组胺H1受体所导致的。而PAF也可引起支气管收缩和血管通透性增加,从而导 致流涕、鼻充血、风团和瘙痒,同时也是引发哮喘的主要原因。临床上使用的抗过敏药物只有抗组胺活性作用,而没有PAF拮抗作用。
附图说明
[0015] 图1是本发明
实施例1的富马酸卢帕他定晶型的粉末X射线衍射图。
[0016] 图2是本发明实施例1的富马酸卢帕他定的差热分析图谱。
具体实施方式
[0017] 为了更好地理解本发明,下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势和有益效果进行详细描述和说明,但这些实施例并不用于限制本发明。
[0018] 实施例1
[0019] 以3氯甲基5甲基-吡啶
盐酸盐与地雷他定为原料,用三乙胺做
碱,在丙酮和乙酸乙酯的混合
溶剂(体积比1:1)中常温反应得到游离碱,将游离碱与富马酸在乙醇中成盐反应得富马酸卢帕他定粗品,将粗品在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比1:5)中搅拌洗涤三次即得本发明的化合物。
[0020] 粉末X射线衍射:使用Cu-K
辐射,该化合物的X-ray射线粉末衍射(XRPD)图谱见附图1。差示扫描量热分析:该化合物的差热分析(DSC)图谱见附图2。
[0021] 实施例2[0022] 以3氯甲基5甲基-吡啶盐酸盐与地雷他定为原料,用三乙胺做碱,在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比1.5: I)中常温反应得到游离碱,将游离碱与富马酸在乙醇中成盐反应得富马酸卢帕他定粗品,将粗品在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比1: 6)中搅拌洗涤两次即得本发明的化合物。晶型图谱同附图1和2。
[0023] 实施例3
[0024] 以3氯甲基5甲基-吡啶盐酸盐与地雷他定为原料,用三乙胺做碱,在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比1.5: I)中常温反应得到游离碱,将游离碱与富马酸在乙醇中成盐反应得富马酸卢帕他定粗品,将粗品在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比1: 8)中搅拌洗涤两次即得本发明的化合物。晶型图谱同实施例1。
[0025] 实施例4
[0026] 以3氯甲基5甲基吡啶盐酸盐与地雷他定为原料,用三乙胺做碱,在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比1:1)中常温反应得到游离碱,将游离碱与富马酸在乙醇中成盐反应得富马酸卢帕他定粗品,将粗品在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比1: 8)中搅拌洗涤三次即得本发明的化合物。晶型图谱同实施例1。
[0027] 实施例5
[0028] 以3氯甲基5-甲基-吡啶盐酸盐与地雷他定为原料,用三乙胺做碱,在甲醇中常温反应得到游离碱,将游离碱与富马酸在乙醇中成盐反应得富马酸卢帕他定粗品,将粗品在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比1: 5)中搅拌洗涤两次即得本发明的化合物。
[0029] 实施例6
[0030] 以3氯甲基5甲基-吡啶盐酸盐与地雷他定为原料,用三乙胺做碱,甲醇中常温反应得到游离碱,将游离碱 与富马酸在乙醇中成盐反应得富马酸卢帕他定粗品,将粗品在丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比1: 6)中搅拌洗涤两次即得本发明的化合物。
[0031] 实施例7
[0032] 以3氯甲基5甲基-吡啶盐酸盐与地雷他定为原料,用三乙胺做碱,在甲醇中常温反应得到游离碱,将游离碱与富马酸在乙醇中成盐反应得富马酸卢帕他定粗品,将粗品在甲醇中搅拌洗涤两次即得本发明的化合物。
[0033] 实施例8
[0034] 以3氯甲基5-甲基-吡啶盐酸盐与地雷他定为原料,用三乙胺做碱,在甲醇中常温反应得到游离碱,将游离碱与富马酸在乙醇中成盐反应得富马酸卢帕他定粗品,将粗品在甲醇中搅拌洗涤两次即得本发明的化合物。
[0035] 实验例I
[0036] 根据实施例1-4的合成工艺及产品特点,参照本品申报临床研究
质量标准,我们对本品的性状、
鉴别、检查、含量测定等进行了全面研究。
[0037] 我们对实施例1-4的外观、引湿性、
溶解度和熔点进行了研究,结果三批中试样品为类白色结晶性粉末,无臭,味微苦,工艺验证三批样品为略显粉红色结晶性粉末;由于本品不具有引湿性,所以不收入质量标准;根据本品溶解度考察结果,将本品溶解度确定为:本品在甲醇、乙醇中略溶,在N,N 二甲基甲酰胺中溶解,在水中极微溶解。
[0038] 在检查项中对实施例14干燥失重、重金属、砷盐、炽灼残渣等进行了考察,结果各项均符合规定。采用高效液相色谱法对本品有关物质检查进行了方法学研究,结果该方法专属性强,重复性好。根据本品合成工艺,对甲醇、乙醇、异丙醚、正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和三乙胺进行了残留溶剂考察(气相色谱法),除三乙胺外,其余溶剂收载入了质量标准。
[0039] 照中国药典2005年版二部附录《药物
稳定性指导原则》,对实施例1-4进行了高温(600C ±2°C ),高湿(90% ±5% )、高湿(75% ±5% )、光照(4500LX±500LX)影响因素试验10天考察,结果样品在高湿(90% ±5%)吸湿增重超过5.0%,外观变成略显粉红色,其他条件下各项指标与O天比较未见明显变化。同时进行了
加速试验(40°C ±2°C)6个月、长期试验(25 °C ± 2 °C) 6个月考察,各项指标与O月比较未见明显变化。
[0040] 根据实施例1-4的性质及影响因素试验结果,选择低
密度聚乙烯袋(标准号:YBB00072005)密封
包装后,进行了 6个月加速试验(40°C ±2°C,75% ±5% )和6个月长期试验(25°C ±2°C、60% ±10% )的稳定性考察,各项指标与O月相比无明显变化。因此我们选用药用低密度聚乙烯袋密封包装较为合理,能够保证产品质量的稳定性。
[0041] 实验例2本发明片剂的溶出度试验
[0042] 口服
固体制剂的溶出度是影响人体
生物利用度的一个重要因素。对于难溶性药物,常常由于在水中溶解度极小,导致溶出缓慢,体内生物利用度低,从而限制了约效的发挥和临床应用,因此提高溶出速率和溶出度是难溶性药物制成口服制剂时需要重点考虑的问题。为了考察本发明
处方中的辅料以及生产工艺对难溶性主药的溶出度的影响,取本发明的片剂(实施例1),照溶出 度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法),以水500ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,分别于5、10、20、30、45分钟取样,滤过,采用高效液相色谱法测定续滤液中富马酸卢帕他定的量,计算溶出度。结果显示,本发明的片剂(三批中试样品和三批生产工艺验证样品)在IOmin时,溶出度均已达90%,表明本发明的片剂溶出迅速,本发明的处方组成(辅料)和生产工艺有效地解决了难溶性主药的溶出度问题,保证了体内生物利用度和药效的正常发挥。
[0043] 实验例3本发明片剂的临床研究
[0044] 本发明的片剂(实施例1)于进行了多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照设计的临床研究,以评价本发明的片剂治疗季节性或常年性过敏性鼻炎的疗效和安全性。本试验纳入季节性或常年性过敏性鼻炎受试者共56例,按1:1随机分配至10mg/d卢帕他定组和10mg/d氯雷他定组,口服2周。结果表明:
[0045] 两组用药15天后鼻部症状反应:卢帕他定组喷嚏消失率为75.00%,流涕消失率为64.28%,鼻堵消失率为64.28%,鼻痒消失率为50.00% ;氯雷他定组喷嚏消失率为71.43%,流涕消失率为53.57%,鼻堵消失率为57.14%,鼻痒消失率为42.86%。
[0046] 本发明的富马酸卢帕他定是H1受体拮抗剂,具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)双重作用。临床上大多数使用的抗过敏药物主要以抗组胺作用为主,至今没有明确拮抗PAF的药物。理论上讲,同时阻断组胺和PAF生物效应的药物将会比仅阻断组胺作用具有更好的临床效果。卢帕他定是目前唯一上市的既具有抗组胺作用又拮抗PAF活性的抗过敏药物,较西替利嗪和氯雷他定有一定的优势。临床试验结果证实,本发明的片剂临床疗效好,安全性高,为治疗季节性或常年性过敏性鼻炎以及慢性特发性荨麻疹的上佳选择药物,必将为患者带来巨大的益处,值得推广应用。