发明背景

1. 发明领域

本发明涉及一种神经肽神经激肽--1(NK1或NK-1)受体的拮抗剂。

2. 相关技术的描述

速激肽是神经激肽受体的肽配体。神经激肽受体，比如NK1，NK2 和NK3，与各种生物过程有关。可在哺乳动物的神经和循环系统以及在 周围组织中发现它们。因此，这类受体的调节已被研究用于潜在地治 疗或预防哺乳动物的各种疾病。例如，已经报告NK1受体与微血管渗漏 和粘液分泌有关。典型的神经激肽受体拮抗剂和它们的用途可以发现 于：U.S.5,760,018(1998)(疼痛，炎症，偏头痛和呕吐)，U.S. 5,620,989(1997)(疼痛，伤害感受和炎症)，WO 95/19344(1995)(相 同)，WO 94/13639(1994)(相同)和WO 94/10165(1994)(相同)。其它 NK1受体拮抗剂的种类可以发现于：Wu等人， Tetrahedron 56，3043- 3051(2000)；Rombouts等人， Tetrahedron Letters 42，7397- 7399(2001)；和Rogiers等人， Tetrahedron 57，8971-8981(2001)。

提供一种有效的、选择性的、和具有有益的治疗和药理学性质和 良好代谢性稳定性的NK1拮抗剂是有利的。提供一种对治疗各种生理失 调、病征和疾病有效而副作用最小的NK1拮抗剂也可能是有利的。本发 明试图提供这些及其它有益效果，这可在说明书中被不断清楚地说 明。

本发明概述

在本发明的一方面，提供了式(I)的化合物：

或其药学可接受的盐，其中

Ar1和Ar2各自独立地选自：R17-杂芳基和

X1是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR34-，-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；

当X1是-SO-，-SO2-，-N(COR12)-或-N(SO2R15)-时，则：

R1和R2各自独立地选自：H，C1-C6烷基，羟基(C1-C3烷基)， C3-C8环烷基，-CH2F，-CHF2和-CF3；或R1和R2，以及与它们 两个都相连接的碳原子一起，形成化学上可能的C3-C6亚烷基 环；或

当X1是-O-，-S-或-NR34-时，则：

R1和R2各自独立地选自：H，C1-C6烷基，羟基(C1-C3烷基)， C3-C8环烷基，-CH2F，-CHF2和-CF3；或R1和R2，以及与它们 两个都相连接的碳原子一起，形成化学上可能的C3-C6亚烷基 环；或R1和R2，彼此以及与它们两个都相连接的碳原子一起， 形成C＝O基团；

R3选自H，C1-C6烷基，羟基(C1-C3烷基)，C3-C8环烷基，-CH2F， -CHF2和-CF3；

每个R6独立地选自：H，C1-C6烷基和-OH；

每个R7独立地选自：H和C1-C6烷基；

n2是1到4；

R4和R5各自独立地选自-(CR28R29)n1-G，

其中，

n1是0到5；和

G是H，-CF3-，-CHF2，-CH2F，-OH，-O-(C1-C6烷基)，-OCH2F， -OCHF2，-OCF3，-OCH2CF3，-O-(C3-C8环烷基)，-O-(C1-C6)烷基(C3-C8 环烷基)，-NR13R14，-SO2NR13R14，-NR12SO2R13，-NR12C(O)R14， -NR12C(O)OR13，-R12(C(O)NR13R14)，-C(O)NR13R14，-C(O)OR13，-C3- C8环烷基，(R19)r-芳基，(R19)r-杂芳基，-OC(O)R14，-OC(O)NR13R14， -C(＝NOR14)(R13)，-C(O)R13，-C(OR12)(R13)(R14)，任选被1到4独 立地选自R30和R31的取代基取代的杂环烯基，

R4和R5合起来是＝O，＝NOR12；或

R4和R5，以及与它们两个都连接的碳原子一起形成化学上可能的、 含有1到3个独立地选自X2基团的4-到8-元杂环烷基或杂环烯基环， 条件是至少一个X2是-NR35-，-O-，-S-，-S(O)-或-SO2-，该化学上可 能的环任选被1到6个独立地选自R30和R31的取代基所取代；

条件是R4和R5不都选自H，烷基和环烷基；

其它条件是，当R4和R5之一是-OH时，则R4和R5中的另一个不是 烷基或(R19)r-芳基；

R8，R9和R10各自独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，-OR12， 卤素，-CN，-NO2，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2CF3，-OCF3，-OCHF2， -OCH2F，-OCH2CF3，-COOR12，-CONR21R22，-OC(O)NR21R22，-OC(O)R12， -NR21COR12，-NR21CO2R15，-NR21CONR21R22，-NR21SO2R15，-NR21R22，-SO2NR21R22， -S(O)n6R15，(R19)r-芳基和(R19)r-杂芳基；

R12是H，C1-C6烷基或C3-C8环烷基；

R13和R14各自独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，(C3-C8)环 烷基(C1-C6)烷基，-CH2CF3，芳基和杂芳基；或

R13和R14以及与它们两个都连接的氮原子一起形成化学上可能 的、任选被-OR12取代的4-到7-元饱和或不饱和的环，其中环中的一个 碳原子任选被选自-O-，-S-和-NR34的杂原子替代；

n6为0，1或2；

R15是C1-C6烷基，C3-C8环烷基，-CF3或-CH2CF3；

R18是H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基， 羟基(C2-C6)烷基或-P(O)(OH)2；

每个R19是与其相连接的芳基或杂芳基环上的取代基，且独立地选 自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，-OH，卤素，-CN，-NO2， -CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，-O-(C1-C6烷基)，-O- (C3-C8环烷基)，-COOR12，-CONR21R22，-OC(O)NR21R22，-OC(O)R12， -NR21R22，-NR21COR12，-NR21CO2R12，-NR21CONR21R22，-NR21SO2R15和 -S(O)n6R15；

R21和R22各自独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基和苄基；或

R21和R22以及与它们两个都连接的氮原子一起形成化学上可能的 4-到7-元饱和或不饱和的环，其中环中的一个碳原子任选被选自-O-， -S-和-NR34的杂原子替代；

R23和R24各自独立地选自H和C1-C6烷基；或

R23和R24，以及与它们两个都相连接的碳原子一起形成C＝O或环丙 基基团；

R27是H，-OH或C1-C6烷基；

R28和R29各自独立地选自H和C1-C2烷基；

R30和R31各自独立地选自H，-OH，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，(C3-C8) 环烷基(C1-C6)烷基和-C(O)NR13R14；或

R30和R31，以及与它们两个都相连接的碳原子一起形成＝O，＝S，环 丙基环或＝NR36；

R32和R33各自独立地选自H和C1-C6烷基；

R34是H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或 羟基(C2-C6)烷基；

R35是H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基， -P(O)(OH)2，烯丙基，羟基(C2-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基， -SO2R15，或-(CH2)2-N(R12)-SO2-R15；

R36是H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基， -NO2，-CN或OR12；

R37是1到3个独立地选自H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基和卤 素的取代基；

r是1到3；

X2是-NR35-，-O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；

X3是-NR34-，-N(CONR13R14)-，-N(CO2R13)-，-N(SO2R15)-， -N(COR12)-，-N(SO2NHR13)-，-O-，-S-，-S(O)-，-SO2-，-CH2-，-CF2-或-CR12F-；

n3是1到5；和

n5是1到3。

本发明包括至少一种式(I)的化合物，包括式(I)化合物的非对映 体、对映体、立体异构体、区域立体异构体、旋转异构体、互变异构 体和前体药物，和它们的相应盐、溶剂化物(例如，水合物)、酯等等。 式(I)的化合物可以用于治疗各种疾病，病征和生理失调，比如呕吐， 忧郁症，焦虑和咳嗽。

本发明的另一个方面包括一种药物组合物，该组合物包括式I化 合物，单独地或与另外的活性剂一起，和其药学可接受的载体或赋形 剂。本发明的化合物和组合物可单独使用或与其它活性剂结合使用， 和/或用于治疗各种疾病、病征和生理失调，比如本文中所公开的那些 的治疗方法中。

详细说明

下面的定义和术语是本文中所使用的或是为熟练的技术人员所知 的。除非其中另外陈述，下面的定义可应用整个说明书和权利要求中。 无论术语是以其本身使用的还是与其它术语结合使用的这些定义均可 应用，除非另有陈述。因此，“烷基“的定义可应用到“烷基”以及 “羟烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等等的“烷基”部分。

本文中使用的术语“取代的”，是指在所给出的结构中用选自具 体的基团的原子或基团代替一个或多个原子，通常是氢原子。在其中 多于一个原子被选自相同具体基团的取代基替换的情况下，除非另作 说明，取代基在每个位置处可以是相同或者不同的。

本文中使用的术语“杂原子”是指氮、硫或氧原子。在相同的基 团中的多个杂原子可以是相同或不同的。

本文中使用的术语“烷基”，是指具有指定的碳原子数目的直链 或支链烃链。如果没有指定碳原子的数目，则碳链具有一到二十四个 碳原子，更优选一到十二个碳原子，和最优选一到六个碳原子。

本文中使用的术语“环烷基”，是指具有三到八个碳原子的饱和 的、稳定的、非芳香碳环。环烷基可以在任何可导致稳定结构的桥环 的(endocyclic)碳原子处连接。优选的碳环具有三到六个碳。环烷 基基团的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，等等。

本文中使用的术语“芳基”，是指具有一到两个芳香环的芳香的、 单-或双环碳环体系。芳基部分通常具有6到14个碳原子，而芳基部 分的所有适宜的可取代的碳原子都可能成为联结点。

代表性的例子包括苯基，枯烯基，萘基，四氢萘基，茚满基，茚 基等等。

本文中使用的术语“杂芳基”，是指含有一或两个芳香环且在芳 香环中含有1到4个氮、氧或硫原子的单-或双环、化学上可行的环系。 典型地，杂芳基基团代表五或六个原子的单环基团，或者九或十个原 子的双环基团，其中至少一个原子是碳，且具有至少一个隔断碳环的 氧、硫或氮原子，该碳环具有足够π电子数以提供芳香性。代表性的杂 芳基(杂芳香基)基团是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃基， 苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻唑基，噻二唑基，咪唑基，吡 唑基，三唑基，四唑基，异噻唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，噁唑基， 吡咯基，异噁唑基，1，3，5-三嗪基和吲哚基基团。杂芳基基团可以通 过在任何可取代的碳或氮上的键与分子的其余部分相连。

本文中使用的术语“杂环烷基”是指具有3到8个单元员、优选5 或6个单元的饱和环且包括2到7个碳原子和1到3个独立地选自 -O-，-S-，-S(O)-，-SO2-和-NR35-的杂原子。典型的杂环烷基环是吡咯 烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基等等。杂环烷基环可以通 过可取代的环中的碳或可取代的环中的氮与余下的结构相连。

本文中使用的术语“杂环烯基”是指具有3到8个单元、优选5 或6个单元的环且包括2到7个碳原子和1到3个独立地选自-O-， -S-，-S(O)-，-SO2-和-NR35-的杂原子，并且具有至少一个环中的双键， 但不具有芳香的特性。这样的环的例子是：

其中环可以通过可取代的环中的碳 或可取代的环中的氮与余下的结构相连。(例如，在R4中，当G是杂环 烯基时，它可以通过可取代的环中的碳或可取代的环中的氮与 (CR28R29)n1基团相连)。

当R4和R5形成一个具有1，2或3个独立地选自X2的基团、且1 或2个X2是碳的环时，环的可变大小可以由n4和n7定义，n4和n7独立 地选自0-5，条件是n4和n7的和是1到5。典型结构是其中杂原子是 -NR35-，X2是-CH2-，且R30和R31合起来形成下式代表的羰基：

当R4和R5以及与它们相连接的碳形成杂环烯基环时，这样的环的 实例是

和

在此使用的术语“烷氧基”，是指与烃链比如烷基或链烯基基团 键合的氧原子(例如，-O-烷基或-O-链烯基)。代表性的烷氧基包括甲 氧基，乙氧基，和异丙氧基基团。

本文中使用的术语“羟烷基”，是指具有至少一个羟基取代基(即， -OH)的取代的烃链，优选烷基。代表性的羟烷基包括羟甲基，羟乙基 和羟基丙基基团。

本文中使用的“卤”或“卤素”是指氯，溴，氟或碘原子基团。

除非另外已知、陈述或相反地表明，对于多重术语取代基(多重术 语结合起来表明单个部分)与主题结构的联结点是通过多重术语中最 后命名的术语连接的。例如，“芳烷基”取代基与目标结构是通过取 代基的“烷基”部分连接的。相反地，当取代基是“烷基芳基”时， 该取代基与目标结构是通过取代基的“芳基”部分连接的。类似地， 环烷基烷基取代基与目标结构是通过取代基后面的“烷基”部分连接 的(例如，结构-烷基-环烷基)。

当变量在结构式中出现多于一次时，例如，R8，其定义在每次出现 之处独立于其在其他出现处的定义。

本文中使用的术语“前体药物”代表在对患者给药后在体内通过 化学或生理过程释放出药物的药物前体化合物(例如将前体药物置于 生理pH值下或通过酶作用会转变为所需要的药物形式)。前体药物的 论述提供于：T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of A.C.S.Symposium Series(1987)，和 Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中，每篇 以其整体被引入到本文中作为参考。

本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖包括具体含量的具体成 分的产品，以及由具体含量的具体成分的结合直接或间接得到的产 品。

除了在操作实施例中所示以外或另外表明之外，所有在说明书和 权利要求中表示成分的量、反应条件等等所使用的数字理解为在所有 情况下通过术语“约”来调整。

关于具有式(I)的化合物：  

或其药学可接受的盐，优选的化合物是其中

Ar1和Ar2各自优选为

其中R8，R9和R10各自独立地如以上本发明概述中所定义。更优选，对 于Ar2，R10是H，和R8和R9是独立地选自-CF3，-CHF2，-CH2F，卤素， C1-C6烷基，-OCF3和-OR12；对于Ar1，R9和R10独立地选自H、-OH和卤 素。变量n2优选是1或2。

X1优选是-O-或-NR34-。更优选X1是-O-。

R1和R2优选各自独立地选自H和C1-C6烷基。更优选，R1和R2各自 独立地选自H和CH3。

R3优选选自H和C1-C6烷基。更优选，R3是H。

每个R6优选独立地选自H和C1-C6烷基。更优选，每个R6是H。

每个R7优选独立地选自H和C1-C6烷基。更优选，每个R7是H。

更优选结构II的化合物

其中X1是-O-或-NR34-；R8和R9独立地选自-CF3，-CHF2，-CH2F，卤素， C1-C6烷基，-OCF3和-OR12；R9和R10独立地选自H，-OH和卤素；和n2 是1或2。

优选的式I和式II化合物是，其中R4和R5之一是H而另一个是 -C(R28R29)n1-G，其中n1是0，1或2。更优选的化合物是其中R4和R5之 一是H而另一个选自：-NR13R14，-NR12C(O)R14，-C(O)NR13R14，-OC(O)R14， -OC(O)NR13R14，NR12C(O)OR13，-C(O)OR13，-NR12(C(O)NR13R14)， -NR12SO2R13，-SO2NR13R14，R19-杂芳基，

和

更优选这样的化合物，其中R12和R27独立地选自H和C1-C6烷基， 特别是H和-CH3，且更特别的，两个都是H；n3是2或3；和n5是1或 2。

在另一个实施方案中，优选的式I和式II的化合物是其中R4是 -NR13R14，-NR12C(O)R14，NR12C(O)OR13，-NR12(C(O)NR13R14)，-OH，-O-(C1-C6) 烷基，-O-(C3-C8)环烷基，-OC(O)R14，-OC(O)NR13R14，-NR12SO2R13， -SO2NR13R14，R19-杂芳基的化合物，

或

其中X2是-O-，-S-，-CH2-或-NR35-；而R5是-C(O)OR13或-C(O)NR13R14。 更优选的化合物是：其中R12独立地选自H，C1-C6烷基和C3-C8环烷基； R27是H；n3是2或3；和n5是1或2。

另一个优选的实施方案中，式I和式II的化合物是其中R4和R5， 以及与它们两个都连接的碳原子一起形成含有1到3个独立地选自X2 基团的4-到8-元杂环烷基或杂环烯基环，条件是至少一个X2是- NR35-，-O-，-S-，-S(O)-或-SO2-，环任选被1到6个独立地选自R30 和R31的取代基取代。更优选的化合物是其中4-到8-元环选自：

和

其中R35是H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或 羟基(C1-C6)烷基；n5是1，2或3；X2是-NR35-，-CH2-，-O-或-S-；R30 是H，C1-C6烷基或C3-C8环烷基；和R31是H，-OH或C1-C6烷基。尤其 优选4-到8-元环选自：

和

环任选被R30和R31取代。

另一组优选的化合物是其中R4和R5形成环，其中环选自：

和

其中R30是H，C1-C6烷基或C3-C8环烷基；R31是H，-OH或C1-C6烷基； 每个R35独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6) 烷基和羟基(C1-C6)烷基；n4和n7独立地是0-5，条件是n4和n7的和是 1-5。尤其优选4-到8-元环选自：

和

环任选被R30和R31取代。

在本发明的另一个实施方案中，优选至少一个R4和R5是在Ar1取 代基的顺式方向。

R15优选C1-C6烷基或-CF3。更优选，R15是C1-C6烷基。

R18优选H或-C1-C6烷基。更优选，R18为H或CH3。更优选，R18是H。

每个R19是与其相连接的芳基或杂芳基环上的取代基，并优选独立 地选自H，C1-C6烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-OCF3，-OCHF2和-OCH2F。 更优选，每个R19选自H和C1-C6烷基。

优选，r是1或2。更优选，r是1。

R21和R22优选各自独立地选自H和C1-C6烷基。更优选，R21和R22 各自独立地选自H和CH3基团。

R23和R24优选各自独立地选自H和C1-C6烷基，或R23和R24合起来 是＝0。更优选，R23和R24各自独立地选自H和CH3基团。

R28和R29各自独立地选自H和-CH3。

R30和R31优选各自独立地选自H和C1-C2烷基，或R30和R31合起来 是＝0。更优选，R30和R31各自独立地选自H和-CH3。

R32和R33各自独立地选自H和-CH3。更优选，R32和R33各自是H。

R36优选H或C1-C6烷基。更优选，R36是H或-CH3。

R37优选是1或2个选自H，-CH3和卤素的取代基。

本发明优选的化合物是以下实施例中的化合物：实施例3，9，12a， 13，14，15，20，23，29，36，40，43b，44b，45，50，53，56b， 57，60a，61，62，63，72a，73b，74a，75b，76a，82a，82b，90， 96，105，106b，109，110a，111a，112和113。更优选的是实施例 12a，43b，72a，73b，109，110a和111a的化合物。

具有式(I)的化合物可以是NK1受体的有效拮抗剂，并具有在NK1 受体部位的其内生激动剂物质P的作用，因此，可以有效用于治疗由 所述受体活性所导致或加重的病症。这些具有式(I)的化合物的体外和 体内NK1，NK2和NK3活性可以由各种本领域已知的方法测定，比如对它 们抑制NK1激动剂物质P的活性的能力的测试。神经激肽激动剂活性的 抑制百分数是最大特定结合(“MSB”)和100％之间的差额。MSB的百分 数在下面的方程式中定义，其中“dpm”代表“每分钟衰变数”：

然后使用Chang-Prusoff方程式，用化合物产生50％结合抑制作用的 浓度测定抑制常数(“Ki”)。

体内活性可以通过沙鼠激动剂-诱导的足轻叩法的抑制作用来测 定，如Science， 281，1640-1695(1998)中所描述，以其全部引入到 本文中作为参考。人们将承认具有式(I)的化合物可以显示不同程度的 NK1拮抗剂活性。例如，某些化合物可以比其它化合物显示出更强的NK1 拮抗剂活性。

本发明的化合物显示出对NK1受体的强烈的亲合性，通过Ki值(nM) 测定。本发明的化合物的活性(药效)是通过测定它们的Ki值确定的。 pKi值越小，化合物对NK1受体拮抗活性越强。本发明的化合物显示出 广泛的活性。式(I)的化合物的NK1平均Ki值通常在0.01nM到约1000 nM的范围，优选在0.01nM到约500nM，更优选在约0.01nM到约 100nM的范围。更优选对于NK1受体具有0.01nM到约10nM的平均 Ki值的化合物。最优选具有0.01nM到约3nM的平均Ki值的化合物。 上述指示的优选的化合物具有下面的Ki值：实施例43b：0.77nM； 72a：0.66nM；73b：0.2nM；109：0.1nM；110a：0.41nM；和111a：0.38nM。

本发明的化合物与拮抗(i)NK2和/或(ii)NK3受体相反，还是对拮 抗NK1受体高度选择性的。当一种化合物对于NK1受体与NK2受体和/ 或，独立地，与NK3受体的Ki值的选择比大于约100时，则该化合物 在本文中被定义为分别与NK2和/或NK3受体相反的NK1受体的选择性的 拮抗剂。

具有式(I)的化合物可能具有至少一个不对称碳原子。所有的异构 体，包括立体异构体、非对映体、对映体、区域立体异构体、互变异 构体和转动异构体都包括在本发明的一部分中。衍生自具有式(I)的化 合物或其前体的前体药物、盐、溶剂化物、酯等也在本发明的范围内。 本发明包括以纯式和以混合物形式的d-和l-异构体，包括外消旋混合 物。异构体可以使用传统方法，通过使旋光纯的或光学上富集的起始 原料反应或者通过分离式(I)化合物的异构体来制备。本领域技术人员 将了解对于一些式(I)化合物，特定的异构体可以显示出比其它异构体 更大的药理学活性。

式(I)化合物的具有许多用途。例如，式(I)的化合物可用作哺乳 动物比如人的神经激肽受体，特别是，NK1受体的拮抗剂。因而，它们 可以有效用于治疗和预防一或多种若干哺乳动物(人和动物)的疾病状 况(生理失调，病征和疾病)，例如，呼吸系统疾病(例如，慢性肺疾病， 支气管炎，肺炎，哮喘，变态反应，咳嗽和支气管痉挛)，炎症性疾病 (例如，关节炎和牛皮癣)，皮肤病(例如，特异性皮炎和接触性皮炎)， 眼科障碍(例如，视网膜炎，眼高血压症和白内障)，中枢神经系统病 症，比如忧郁症(例如，神经抑郁)，焦虑(例如，一般焦虑，社会焦虑 和恐慌焦虑障碍)，恐怖症(例如，社会恐怖症)，和双向障碍，成瘾(例 如，酒精依赖性和对神经起显著作用的物质滥用)，癫痫，伤害感受， 精神病，精神分裂症，阿尔茨海默氏病，AIDs有关的痴呆，Towne′s 疾病，与紧张有关的障碍(例如，损伤后(post tramautic)应激障碍)， 强迫性/强制性障碍，进食障碍(例如，bulemia，神经性厌食症和疯狂 进食)，躁狂，经前期综合征，胃肠机能紊乱(例如，过敏性肠综合征， 克罗恩氏病，大肠炎，和呕吐)，动脉粥样硬化，纤维化障碍(例如， 肺纤维化)，肥胖，II型糖尿病，与疼痛有关的障碍(例如，头痛比如 偏头痛，神经性疼痛，动作后疼痛，和慢性疼痛综合症)，膀胱和泌尿 生殖器障碍(例如，间质性膀胱炎和尿失禁)，和恶心。特别地，具有 式(I)的化合物可用于治疗与微血管渗漏和粘液分泌有关的疾病状 况。因此，本发明的化合物尤其可用于治疗和预防哮喘，呕吐，恶心， 忧郁症，焦虑，咳嗽和与疼痛有关的障碍。

在本发明的另一个方面，提供了一种在需要这样治疗的哺乳动物 中拮抗物质P在神经激肽-1受体部位的作用或阻抑一或多种神经激肽 -1受体的方法，包括给予哺乳动物有效量的至少一种具有式(I)的化合 物。

在本发明的另一个实施方案中，有效量的一或多种本发明的NK1 受体拮抗剂可以与有效量的一或多种选择性的血清素再摄取抑制剂 (“SSRIs”)相结合治疗忧郁症或焦虑。通过SSRIs神经元释放的血清 素的突触前再累积的抑制作用，SSRIs改变血清素的突触的有效性。U. S.6,162,805，公开了一种用NK1受体拮抗剂和SSRI联用的治疗法来 治疗肥胖的方法，以其全部引入本文中作为参考。本发明的式(I)化合 物可以与SSRI(s)在单一的药物组合物中结合，或它可以与SSRI同时 地、并行地、或依次给药。

已知众多的化学物质可通过它们对神经元释放的血清素的突触前 再聚集的抑制作用来改变血清素的突触的有效性。代表性的SSRIs包 括以下的SSRIs(没有限制作用)：氟西汀，伏氟沙明，帕罗西汀，舍曲 林，和其药学可接受的盐。可以容易地评价其它化合物以确定它们选 择性抑制血清素再摄取的能力。因此，本发明涉及一种药物组合物， 包括至少一种具有式(I)的NK1受体拮抗剂和至少一种SSRI，和一种治 疗上述哺乳动物的疾病状况的方法，该方法包括给予需要这样治疗的 患者有效量的包括至少一种式(I)的NK1受体拮抗剂与至少一种SSRI， 比如上述列举的SSRI之一相结合的药物组合物。

在另一方面，本发明涉及一种治疗呕吐的方法，包括给予需要这 样的治疗的患者有效量的至少一种具有式(I)的NK1受体拮抗剂。本发 明的化合物特别可用于治疗延迟发病的呕吐，比如在化学疗法给药后 24小时到一些天后经历的呕吐。见Gonzales等人， Oncology Special Edition， vol.5(2002)，p.53-58。至少一种NK1受体拮抗剂和至少一 种其它抗催吐剂药剂比如血清素5-HT3受体拮抗剂，皮质甾类或取代的 苯甲酰胺联用可用于治疗其它形式的呕吐，例如，化学疗法、辐射、 运动和酒精(例如，乙醇)诱导的急性呕吐，和动作后的恶心和呕吐。 血清素5-HT3受体拮抗剂的实例是palonsetron，多拉司琼，昂丹司琼 和格拉司琼，或其药学-可接受的盐。适宜的皮质甾类的例子是地塞米 松。取代的苯甲酰胺的例子是灭吐灵。

优选的治疗呕吐的联用药包括式I的化合物和血清素5-HT3受体拮 抗剂；式I的化合物和皮质甾类；式I的化合物和取代的苯甲酰胺； 式I的化合物，血清素5-HT3受体拮抗剂和皮质甾类；和式I的化合物， 取代的苯甲酰胺和皮质甾类。

当本发明的NK1受体拮抗剂与SSRI，血清素5-HT3受体拮抗剂，皮 质甾类或取代的苯甲酰胺联用于需要这样治疗的患者给药时，两种或 多种活性组分可以同时地，连续地(在相对短的时期内一个接着一个地 给药)，或依次地(在一段时间内首先给予一种而后给予另一种)给药。

因此，本发明的化合物可单独或与其它药剂联合使用。除以上描 述的NK1受体拮抗剂/SSRI或血清素5-HT3受体拮抗剂的联合治疗外， 式(I)的化合物可以与其它活性剂联用，比如其它类型的NK1受体拮抗 剂，前列腺素类，H1受体拮抗剂，α-肾上腺素能受体激动剂，多巴胺 受体激动剂，(促)黑皮质素受体激动剂，内皮素受体拮抗剂，内皮素 转化酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，血管紧张肽转化酶抑制剂， 中性金属肽链内切酶抑制剂，ETA拮抗剂，肾素抑制剂，血清素5-HT2c 受体激动剂，伤害感受蛋白受体激动剂，p激酶抑制剂，钾通道调节 剂和/或多种抗病性蛋白5的抑制剂。优选的与本发明的化合物联合治 疗的治疗剂如下：前列腺素类，比如前列腺素E1；α-肾上腺素能激动 剂，比如酚妥拉明甲磺酸盐；多巴胺受体激动剂，比如阿朴吗啡；血 管紧张素II拮抗剂，比如氯沙坦，伊贝沙坦，丙戊沙坦和坎地沙坦； 和ETA拮抗剂，比如波生坦和ABT-627。另一种药剂的剂量范围可以根 据文献确定。

为由本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性的药学可接受的 载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末，片剂，可分散 的颗粒剂，胶囊，扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可以包含约5到约95％ 的活性组分。适宜的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁，硬脂酸 镁，滑石，糖或乳糖。片剂，粉末，扁囊剂和胶囊可以作为适合于口 服的固体剂型使用。药物可接受的载体和制造各种组合物的方法可以 在下面文献中找到：A.Gennaro(编)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams& Wilkins，Baltimore，MD。

液态制剂包括溶液，悬浮液和乳剂。可以提及的例子为肠胃外注 射用的水或水-丙二醇溶液或对于口服溶液、悬浮液和乳液添加的甜味 剂和遮光剂。液态制剂可以还包括鼻内给药的溶液。

适合于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和以粉末形式的固体，并 可以与药学可接受的载体，比如惰性压缩气体例如氮相结合。

固态制剂还包括为口服或肠胃外给药而在使用之前不久转化成液 态制剂的固态制剂。这种液态制剂包括溶液，悬浮液和乳剂。

本发明的化合物还可以透皮使用。透皮组合物可以为乳膏剂，洗 剂，气雾剂和/或乳液的形式，而且可包含在为此目的作为本领域常规 的基质或储液囊型的透皮贴片中。

化合物优选是口服给药的。

药物制剂优选是以单元剂型的形式。以这种形式，制剂被细分成 含有合适量的活性组分，例如为达到所述目的有效量的适当量值的单 元剂量。

在单元剂量制剂中的活性化合物的量可以在约0.01毫克到4,000 毫克，优选约0.02毫克到约1000毫克，更优选约0.03毫克到500毫 克，和最优选约0.04毫克到约250毫克之间根据具体应用情况改变或 调整。

实际使用的剂量可以根据患者的需要和所治疗的症状的严重程度 而改变。对于具体情况的合适给药方案的确定是在本领域技术人员可 确定的范围内的。为了方便起见，根据需要，总的日剂量可以在一天 内分成几份给药。

本发明的化合物和/或其药学可接受的盐的给药量和次数可根据 临床医师在考虑到例如患者的年龄、症状和大小以及所治疗的症状的 严重程度后的判断而加以调整。对于口服，典型的推荐的每日给药方 案可以在约0.02毫克到约2000毫克/天的范围，分成两次到四次剂 量。

在单元制剂中与SSRI或血清素5-HT3受体拮抗剂(5-HT3)联用的 NK1受体拮抗剂数量可以在约10到约300mg的NK1受体拮抗剂与约10 到约100毫克联用的SSRI或5-HT3之间改变或调整。在单元制剂中与 SSRI或5-HT3联用的NK1受体拮抗剂进一步的数量可以在约50到约 300mg的NK1受体拮抗剂与约10到约100毫克联用的SSRI或5-HT3之 间改变或调整。在单元制剂中与SSRI或5-HT3联用的NK1受体拮抗剂 更进一步的数量可以在约50到约300毫克的NK1受体拮抗剂与约20 到约50毫克联用的SSRI或5-HT3之间改变或调整，这取决于特定的应 用。皮质甾类和取代的苯甲酰胺的剂量水平可以由文献确定。

或者，可以为了患者方便起见以试剂盒的单一包装形式提供式I 的化合物和另外药剂的分开的剂型。这在分开的组分必须以不同的剂 型(例如，一种片剂和一种胶囊)或以不同的剂量时间表给药时是特别 有用的。

为了改善病人情况，可以给予本发明的化合物、组合物或联用药 的维持剂量，如果需要的话。随后，可以将作为病征的参数的给药的 剂量或次数，或两者，降低至维持改善的状况的水平。当病征已经减 轻到目标水平，应该停止治疗。然而，在病征再发生的情况下病人可 能需要以长期方式的间歇疗法。

本发明的化合物可以以未溶剂化的和溶剂化物的形式，包括水合 物的形式存在。通常，对本发明来说，与药学可接受的溶剂，比如水、 乙醇等等的溶剂化物的形式是与未溶剂化的形式相当的。

本发明的化合物可以与有机和无机酸形成药学可接受的盐。对于 盐的形成适宜的酸的例子为盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，丙二 酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，抗坏血酸，马来酸，甲磺酸 及其它本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。盐可通过使游离碱形式 的化合物与足够量的成盐所需的酸以常规方式接触而制备。游离碱形 式可以通过用适宜的稀碱水溶液，比如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨或碳酸 氢钠水溶液处理盐来加以再生恢复。游离碱形式与它们相应的盐形式 在某些物理性质上多少有些不同，如在极性溶剂中的溶解性，但就本 发明目的而言，这些酸和碱的盐与它们的相应游离碱形式却是相当 的。

本发明酸性的化合物(例如，那些具有羧基的化合物)可与无机和 有机碱形成药学可接受的盐。这种盐的代表性的实例是钠、钾、钙、 铝、金和银盐。还包括与药学可接受的胺比如氨，烷基胺，羟基烷基 胺，N-甲基葡糖胺等等形成的盐。

下面是制备具有式(I)的化合物的一般的和特定的方法。本文中所 使用的下面的缩写定义如下：

RBF是圆底烧瓶；

RT是室温；

Me是甲基；

Bu是丁基；

Ac是乙酰基；

Et是乙基；

Ph是苯基；

THF是四氢呋喃；

OAc是乙酸酯；

(Boc)2O是二-叔丁基二碳酸酯；

(Boc)是叔丁氧基羰基；

TLC是薄层色谱；

LAH是氢化铝锂；

LDA是二异丙基胺基锂；

CDI是1，1-羰基二咪唑；

HOBT是羟基苯并三唑；

DEC是1[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐；

TFA是三氟乙酸；

MTBE是甲基叔丁基醚；

DIEA或i-Pr2EtN是二异丙基乙基胺；

Prep plate是制备薄层色谱；

DMF是二甲基甲酰胺

DMPU是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮

TEMPO是2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基的自由基；

BuLi是丁基锂；

KHMDS是双(三甲基甲硅烷基)胺基钾；和

DBU是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。

具有式(I)的化合物可以使用本领域技术人员已知的方法制备。典 型的方法描述如下，不过熟练的技术人员将认识到其它方法可能也是 合适的，而且本方法可以在制备式(I)范围内的其它化合物时适当地加 以调整。

                    一般的制备方法

具有式(I)的化合物通常可以由相应的保护的噁唑烷酮衍生物A1 在如下所示的条件下制备，其中Ar1和Ar2各自如本发明概述中所定 义；X1是-O-；R1-R33，各自独立地如本发明概述中所各自定义；和n2 是1。

保护的噁唑烷酮A1的立体选择性烷基化提供保护的噁唑烷酮A2。 用还原剂比如LAH部分还原提供乳醇A3。Wittig反应提供相应的烯烃 A4。氢化烯烃A4并环化提供内酰胺A5。如果在氮上的保护基(Pr)是 Cbz，则它可以在氢化条件解离。内酰胺A5的氮脱保护，如果需要的 话，而后用还原剂比如LAH或LAH/AlCl3，优选LAH/AlCl3还原内酰胺， 提供取代的吡咯烷A6。

式I的化合物，其中n2是1和R4是-NR13R14，-NR12SO2R13，-NR12C(O)R14或-NR12(C(O)NR13R14)，还可以通过将乳醇A3通过Wittig反应转化为 烯烃A7来制备，该反应使用氮保护的(NPr′)甘氨酸酯Wittig试剂， 其中Pr′可以是Boc或Cbz保护基而Pr优选是Cbz保护基。将烯烃A7 钯催化氢化和脱保护(如果Pr是Cbz基团的话)，而后自动环化提供内 酰胺A8。当Pr不是Cbz或在标准氢化条件下容易裂解的保护基时，则 氢化烯烃A7，而后将-NHPr脱保护，随后环化，提供内酰胺A8。将N-Pr′ 基团脱保护，如果需要的话，而后用还原剂比如LAH或LAH/AlCl3，优 选LAH/AlCl3还原内酰胺，提供氨基-吡咯烷A9，可使用标准条件将其 进一步官能化，得到N-取代的吡咯烷A10。

本领域技术人员将理解还可以使用手性氢化催化剂比如手性铑催 化剂进行烯烃A7的双键的立体选择性氢化，提供手性酯A11。在标准 氢化条件下将保护基脱保护(如果Pr，Pr′是Cbz基团的话)，而后自 动环化，提供手性氨基-内酰胺A12。将手性氨基-内酰胺A12用还原 剂比如LAH或LAH/AlCl3，优选LAH/AlCl3还原，提供手性氨基-吡咯 烷A13，可使用标准条件将其进一步官能化，得到N-取代的吡咯烷 A14。

式I的化合物，其中n2是2，3或4，可以通过使用本领域技术人 员已知的常规化学方法将乳醇A3转化为碳同系化衍生物A15(n是1，2 或3)加以制备。特别有用的碳链同系化试剂包括：使用甲氧基甲基三苯 基鏻溴化物或类似试剂的Wittig化学过程，氰基甲基三苯基鏻溴化物 和Horner-Emmons方案，和羟醛化学过程。按照与先前描述的方法类 似的方法，分别氢化和环化至6-、7-和8-元内酰胺A17，脱保护并还 原至6-、7-和8-元取代的还原内酰胺A18。

制备其中R6，R7＝H的醛A15的另一种方法包括将乳醇A3 Wittig 同系化为乙烯衍生物A19，将A19硼氢化，优选用9-BBN硼氢化，并 随后氧化，提供醛A20。  

或者，具有式I的化合物，其中n2是2而X1是-O-，可以通过使 用适当的亚磺酰胺(外消旋或手性的)和异丙氧基钛，根据Cogan等 人，Tetrahedron，55，8883(1999)中描述的方案，将酮A21转化为 亚磺酰胺来制备。然后将亚磺酰胺A22用适宜的烯丙基格氏试剂处理， 而后臭氧分解，提供醛A24。本领域技术人员将认识到加入烯丙基格氏 试剂将提供A23，其中R6，R7＝H，可以使用常规化学过程比如烷基化和 羟基化作用将其在烯丙基位置进一步修饰，引入R6和R7定义中的功能 团。在醛A24上Wittig反应，而后氢化，脱保护和环化，提供内酰胺 A26。内酰胺A26的标准还原提供取代的哌啶A27，其中n2是2。

当X1如本发明概述中所定义时，其中X1是醚、硫基或亚氨基基团 的酮A21可以使用可商业购买的材料用若干不同的方法来制备。可以 将酮A28进行酰化(Q1是-NH2，-OH或-SH)，还原胺化(Q1是-NH2)，通 过标准烷化法的醚形成反应(Q1是-OH)，通过标准烷化法的硫醚形成反 应(Q1是-SH)，或酯化(Q1是-OH或-SH)。或者，可以将相应的醇A29 氧化至醛，并用芳基或杂芳基有机金属试剂处理，而后氧化得到酮 A21。  

另一种制备酮A21的方法包括对与芳基或杂芳基酮相邻的离去基 团，比如-Cl，-Br，-I，-OMs和-OTf，进行亲核置换，例如，见WO 01/44200(2001)，以其全部引入到本文中作为参考。因此，可用适当 的亲核试剂使适宜取代的苯乙烯或杂芳基环氧化物开环，得到目标的 X1：

式I的化合物，其中n2是2和R4或R5是-NR13R14，-NR12SO2R13， -NR12C(O)R14，或-NR12(C(O)NR13R14)还可以用以前对吡咯烷化合物(n2＝1) 所描述的化学过程由醛A15来制备。

本领域技术人员将理解还可以使用手性氢化催化剂比如手性铑催 化剂进行烯烃A32的双键的立体选择性氢化，提供手性酯A36。可使用 以前描述的对手性官能化的氨基-吡咯烷化合物(n2＝1)的化学过程，将 手性酯A36转变为手性官能化的氨基-哌啶化合物A39。

本领域技术人员将理解将醛A15同系化，而后进行如上所述的随 后的合成操作，将得到还原的环内酰胺，其中n2是3或4。

制备具有式I的化合物，其中n2是2和X1是-O-的另一种方法包 括：用适宜取代的烯丙基卤化物，优选2-取代的烯丙基溴化物，烷基化 胺衍生物A40，得到双烯烃A41。用Grubb或Schrock催化剂使用标准 烯烃置换(metathesis)条件处理双烯烃A41，提供不饱和的哌啶衍 生物A42。将氮脱保护和氢化提供还原的六-元环内酰胺或取代的哌啶 A43。如果在氮上的保护基(Pr)是Cbz，则它可以在氢化条件解离。本 领域技术人员将理解，将胺A40用4到5个碳原子长的含有末端烯烃 的适当取代的卤代烷烷基化，而后进行如上所述的随后合成操作，将 得到还原的取代的环内酰胺，其中n2是3或4。

当R4＝COOCH3时，如上所述的化学过程将提供A46，其中可以使用 标准化学过程将酯基进一步转变为其它的官能团，比如酰胺 (R4＝CONR13R14)和醇(R4＝CH2OH)。另外，可将哌啶A46使用比如烷基化 的化学过程进一步官能化，而后脱去氮的保护，如果需要的话，提供 取代的哌啶A47。

由乳醇A3制备式(I)的化合物，其中n2是1，X1是-O-和R4是-OH， -O-(C1-C6烷基)，-O-(C3-C8环烷基)，-O-(C1-C6烷基)-(C3-C8环烷基)， -OC(O)R14或-OCONR13R14，的另一种方法包括Wittig化学过程，以提供 相应的烯烃酯A48。氢化烯烃酯A48，而后使用金属氢化物还原剂，优 选LiBH4，还原醇，并随后氧化，比如Swern氧化或脱色(bleach)， 得到醛A50。环化醛A50提供烯胺A51，将其通过羟基化作用，优选使 用硼烷羟基化，得到醇A52。可以将醇A52在标准氧化条件下氧化，比 如Swern氧化，得到酮A53。用适宜的有机金属试剂处理酮，提供叔 醇A54。对于其中希望的R5取代基不能用有机金属试剂直接引入的情 况，在R5位置进一步官能化可能是必要的。可以使用标准化学过程将 醇A54的羟基进一步官能化，而后脱保护，得到二取代的吡咯烷A55。 或者，在标准条件下对仲醇A52进一步修饰，并脱去氮的保护，提供 单取代的吡咯烷A56。

可以由乳醇A3制备式(I)的化合物，其中n2是2，X1是-O-和R4 是-OH，-O-(C1-C6烷基)，-O-(C3-C8环烷基)，-O-(C1-C6烷基)-(C3-C8 环烷基)，-OC(O)R14或-OCONR13R14。Wittig反应，而后氢化，在弱酸 性条件下比如在对甲苯磺酸中环化，提供烯胺A59。使用如上所述由烯 胺A51进行的合成操作，烯胺A59将得到二取代的哌啶A63和单取代 的哌啶A64。

本领域技术人员将理解将乳醇A3同系化为醛A15，其中n2是2或 3，而后进行如上所述的随后的合成操作，将得到单取代的环胺A64或 二取代的环胺A63，其中n2是2或3。

可以由相应的酮制备式I的化合物，其中n2是1，2，3或4，X1 是-O-，以及R4和R5以及与它们相连接的碳一起形成化学可行的5元 环。通过与KCN/碳酸铵在乙醇/水混合物中加热或通过使用本领域技术 人员已知的标准替代条件，将酮A65转变成本相应的乙内酰脲A66。将 胺脱保护得到乙内酰脲A67，可以将其通过还原，优选用LAH/AlCl3还原转变为相应的脲类似物A68。或者可以使用描述于Kubik，S.； Meissner，R.S.；Rebek，J.Tetrahedron Lett.35，6635(1994) 中的方案将乙内酰脲A66裂解为氨基酸A69。以氨基甲酸酯衍生物(Pr′) 形式对氨基酸A69进行标准的保护，然后进行羧酸的活化。这样的酸 活化的方法之一是用光气或光气等价物，优选三光气处理。用还原剂， 优选硼氢化锂，还原NBoc-UNCA A71得到醇A72，它可以将其使用碱， 优选NaH，通过分子内环化(如果Pr′是氨基甲酸酯保护基，比如BOC) 而后脱保护，转变为五元环状化合物，比如氨基甲酸酯A73。或者，可 以通过标准氧化条件，比如Swern氧化和使用本领域技术人员已知的 常规化学过程将醇A72氧化为NBoc-醛A74。可以将NBoc-醛A74转变 为环状类似物，比如γ-内酰胺A75。

式I的化合物，其中n2是1，2，3，或4，X1是-O-和R4是-NR13R14， -NR12SO24R13，-NR12COR14，-NR12C(O)OR13，或-NR12(CONR13R14)，和R5是 -C(O)NR13R14，可以通过将氨基酸A69酰胺化得到氨基-酰胺A76，而 后将氨基官能化和脱保护，提供二取代的类似物A77来制备。或者， 可以使NBoc-氨基酸A70与胺反应，而后将N-Pr′基团脱保护，得到氨 基-酰胺A76。还可以将氨基-酰胺A76脱保护，得到类似物A78，其中 R4是-NR13R14和R13，R14＝H。

另一种制备式I的化合物，其中n2是1，2，3或4，X1是-O-和R4 是-NR13R14，-NR12SO2R13，-NR12COR14，-NR12C(O)OR13或-NR12(CONR13R14)的方法，包括在适当的条件下用保护的胺处理酮A65，提供亚胺A79。 将亚胺A79用适合的有机金属试剂比如格氏试剂亲核加成或还原(如果 R5＝H)，而后将氮(N-Pr′)脱保护，提供胺A80。在标准条件下将胺A80 官能化，并脱去氮的保护，提供取代的吡咯烷A81。

式I的化合物，其中n2是1，2，3或4，X1是-O-，R5是H，和R4 是杂环或杂芳基基团，可以如下制备：使用标准氧化条件将酮A65转化 为腈A87、醛A82、以及通过醛A82转化为羧酸A85。本领域技术人员 将理解氰基、醛和羧酸化合物可以使用标准化学过程提供适当的杂环 或杂芳基官能团。

另一种制备式I的化合物，其中n2是1，2，3或4，X1是-O-，R5 是H，和R4是杂环或杂芳基基团的方法，包括通过使用碱，比如LDA 和作为亲电试剂的三氟甲磺酸酐，将酮A65转化为乙烯基三氟甲磺酸 酯A89。三氟甲磺酸酯A89可以与适宜的有机金属试剂，优选硼酸结 合，得到杂环或杂芳基不饱和化合物A90。将双键还原而后脱去胺的保 护(如果需要的话)，提供杂环或杂芳基取代的环胺A91。

式I的化合物，其中n2是1，2，3，或4，X1是-O-，和R4是 -C(OR12)(R13)(R14)，其中R14是H或-C(＝NOR14)(R13)，可以通过加入有机 金属试剂将醛A82转化为醇A92来制备。可以将醇A92转变为类似物， 比如A93，或可以将其氧化为酮A94，可以使用标准条件提供A94的类 似物比如肟A95。

式I的化合物，其中n2是1，2，3或4，X1是-O-，R5是H，和R4 是-C(R28R29)CONR13R14，其中R28，R29＝H或甲基，可以通过使用Wittig 反应将酮A65转化为不饱和的酯A96来制备。将双键氢化和将保护基 团脱保护，如果需要的话，提供酯A97。酯到酰胺A98的转化可以通过 用胺处理来实现，或使用标准方法转化为酸，随后与胺偶合来实现。 另外，不饱和酯A96还可以提供其中R4和R5以及与它们相连接的碳一 起形成五元环，比如内酰胺A100的化合物。

本领域技术人员将理解，由R4和R5形成的环(当R4和R5与和它们 相连接的碳合起来形成环，比如乙内酰脲A67，脲A68和内酰胺A100 时)的氮的官能化可以在合成的适当的点处、用合适的碱脱质子化和 与必要的亲电试剂反应来进行，以提供R35所定义的取代基。本领域技 术人员将理解取代的卤代烷将提供相应的取代的C1-C6烷基，而用四苄 基焦磷酸酯(tetrabenzylpyrophosphate)处理，而后氢化将会提供 R35＝-p(O)(OH)2。

可以在合成的适当的点处进行还原的内酰胺氮的官能化，通过用 适宜的碱脱质子化和与必要的亲电试剂反应，提供R18所定义的取代 基。本领域技术人员将理解取代的卤代烷将提供相应的取代的C1-C6烷 基，而用四苄基焦磷酸酯(tetrabenzylpyrophosphate)处理，而后 氢化将会提供R18＝-P(O)(OH)2。  

本领域技术人员将认识到为了适应不同的官能团可能需要某些增 加保护和脱保护的步骤。相应地，合成操作的顺序可以是不同的，以 便保持官能团与合成操作步骤的相容性。

                具体制备方法-实施例

             实施例1a                         实施例1b

步骤1：

化合物1

化合物1使用M.J.O′Donnell，Z.Fang，X.Ma和J.C. Huffman，在J.Am.Chem.Soc.，1997，46，617中报告的合成方法 制备。

步骤2：

在-78℃下向氮气吹扫的噁唑烷酮化合物1(10.0g，0.027mol，1 当量)的THF(500ml)溶液中加入KHMDS溶液(0.5M的甲苯溶液，64ml， 0.032mol，1.18当量)。在-78℃下搅拌30分钟后，将溴甲基醚 (11.3g，0.032mol，1.18当量)的THF(100ml)溶液在-78℃下通过导 管导入到反应混合物中。将溶液在-78℃下搅拌1小时，而后用饱和 NH4Cl溶液在-78℃下中止(quench)。将反应混合物温热至室温，加 入水和EtOAc。将水层用EtOAc(200ml×2)提取。将合并的有机层干 燥(MgSO4)并过滤，并通过真空除去滤液中的溶剂。使用柱色谱[己烷- 甲苯，1∶1(V/V)]纯化，得到化合物2(11.7g，68％)的无色油。

电雾化(Electrospray)MS[M+1]+644.1。

步骤3：

在0℃下向内酯化合物2(35.2g，0.055mol，1当量)的Et2O溶液 中，加入1M LAH(17.8ml，0.018mol，0.32当量)的Et2O溶液。将反 应混合物在0℃下搅拌30分钟，而后用饱和NH4Cl溶液中止。加入水 后并分离得到的各层。将分出的水层用EtOAc(300ml×2)提取，然后 将合并的有机层干燥(MgSO4)，并过滤。在真空中除去滤液中的溶剂， 得到无色油。在室温将油溶于HOAc(240ml)，并加入水(60毫升)。在 RT下搅拌1小时后，过滤白色固体，用水洗涤并在高真空下干燥。重 结晶[己烷-甲苯]得到化合物3(23g)的白色粉末。合并全部滤液，在 真空中除去溶剂，得到一种黄色油。重复以上方法[HOAc-水，而后重 结晶]，得到另一批乳醇化合物3(3g)。在真空中除去滤液中的溶剂， 和将得到的油进行柱色谱[己烷-EtOAc，6∶1(V/V)]，得到第三批料 (4g)。得到合并的化合物3为30g，87％。

电雾化MS[M+1]+646.2.。

步骤4：

在23℃下向化合物3(0.98g，1.52mmol，1当量)和NBoc-□-膦 酰基甘氨酸三甲酯(1.26g，3.80mmol，2.5当量)的CH2Cl2(5ml)溶液 中，滴加加入DBU(0.57ml，3.80mmol，2.5当量)。将反应混合物在 23℃下搅拌4小时，而后用饱和NH4Cl溶液中止。加入Et2O并分离各 层。将分离的水层用Et2O(250ml×2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4) 并过滤。于真空中除去溶剂，而后色谱纯化[己烷∶乙醚，3∶1(V/V)]， 得到化合物4(587mg，52％)的白色泡沫。

电雾化MS[M+11]+745.1。

步骤5：

将化合物4(1.4g，1.88mmol，1.0当量.)的EtOAc(30ml)溶液用 N2通气。加入钯/碳(10％，2g)后，在反应烧瓶上接上H2气球。将反应 混合物在23℃下在H2氛围下搅拌18小时，而后过滤并浓缩。将残余 物溶于无水CH2Cl2(45ml)，冷却到0℃，然后用TFA溶液(4.5ml， 0.059mmol，30.0当量)处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，而 后再在23℃下另外搅拌4小时。将反应混合物用CH2Cl2(300ml)稀释， 并用饱和NaHCO3溶液(100ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓 缩，得到化合物5(0.8g，95％)。

步骤6：

在火焰干燥的25ml RBF中放置AlCl3(0.089克，0.67mmol，1.5 当量)。将反应烧瓶冷却到0℃，小心地加入1M LAH的Et2O溶液(2 毫升，1.98mmol，4.5当量)。将反应混合物冷却到-78℃，慢慢地加 入化合物5(0.2g，0.44mmol，1.0当量)在干燥的THF(4毫升)中的溶 液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后慢慢地温热到23℃和搅 拌18小时。然后将反应冷却到0℃，然后小心地用饱和酒石酸钾钠水 溶液猝灭。将反应混合物在EtOAc(200毫升)中处理，并用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)提取。将水层用EtOAc(150毫升)提取。将合并的有 机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物6(180mg，95％)。电雾 化MS[M+1]+433.1。

步骤7：

在0℃下向化合物6(0.21g，0.486mmol，1.0当量)的MeOH(3毫 升)溶液中加入2-三氟甲基-N，N-二乙酰基苯胺(0.131g，0.535mmol， 1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热到23℃，搅 拌18小时。然后浓缩反应混合物，并使用Gilson用水/CH3CN纯化， 得到两个化合物的混合物(0.16g)。使用ChiralPak柱将混合物通过 HPLC(98∶2，己烷∶IPA)纯化，得到极性较小的异构体实施例 1a(0.050g，22％)，电雾化MS[M+1]+475.1，和极性较高的异构体实施 例1b(0.015g，7％)，电雾化MS[M+1]+475.1。

化合物9的制备：

化合物9

步骤1：

化合物7

用类似于化合物4的方法制备化合物7，使用化合物3和 PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me代替PO(OMe)2CH(NHBoc)CO2Me。电雾化 MS[M+1]+745.1。

步骤2：

在parr反应瓶中将化合物7(3.0g，4.03mmol，1.0当量)吸收在 MeOH(30ml)中。用N2将反应瓶脱气15分钟。在手套箱(glove box) 中将(+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基膦酰基(phospholano))苯(环 辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(0.12g，0.16mmol，0.04当量)加入到反 应混合物中，并在H2下在60psi下振动96小时。将反应混合物转移 到200毫升RBF中。向反应混合物中加入20％Pd(OH)2/C(1g)，在H2下在23℃搅拌18小时。反应通过TLC(9/1 EtOAc/CH3OH)监测。一 旦反应完成，将其通过硅藻土过滤并浓缩。用硅胶填料9∶1 EtOAc/MeOH(NH3)纯化，得到化合物9(1.3g，72％)。

电雾化MS[M+1]+447.1。

化合物10的制备：  

化合物10

用与化合物6类似的方法制备化合物10，用化合物9代替化合物 5。

                         实施例2

在-78℃下向化合物10(0.05g，0.116mmol，1.0当量)的MeOH(2 毫升)溶液中加入环丙烷碳酰氯(carbonyl chloride)(12μl， 0.127mol，1.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后温 热到23℃和搅拌18小时。然后将反应混合物浓缩，在EtOAc(200毫 升)中处理并用饱和NaHCO3溶液(1×100毫升)洗涤。用Na2SO4干燥有 机层，过滤并浓缩。将得到的混合物在Biotage上用5％MeOH/EtOAc 纯化，得到实施例2(0.04g，69％)。电雾化MS[M+1]+501。

                         实施例3

步骤1：

在-78℃下向化合物10(0.05g，0.116mmol，1.0当量)的MeOH(2 毫升)溶液中加入4-氯丁酰氯(14μl，0.127mol，1.1当量)。将反应 混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后温热到23℃和搅拌18小时。然后 将反应混合物浓缩，在EtOAc(200毫升)中处理并用饱和NaHCO3溶液 (1×100毫升)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供粗 品化合物11，可不经进一步纯化而用于下一步反应。

步骤2：

在0℃下向粗品化合物11在干燥的THF(2毫升)中的溶液中加入 NaH(60％分散于矿物油中，0.014g，0.347mmol，3当量)并搅拌5分钟， 然后在60℃下加热2小时。将反应混合物冷却到0℃，小心地用水(3 毫升)猝灭。将混合物倾倒在EtOAc(100毫升)中，并用饱和NaHCO3水 溶液(100毫升)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。将得 到的混合物在Biotage上用5％MeOH/EtOAc纯化，得到实施例 3(0.20g，34％)。

电雾化MS[M+1]+501.1。

                        实施例4

实施例4(总收率53％)是由化合物10以类似于制备实施例3所用 的方式制备的，但用5-氯戊酰氯代替4-氯丁酰氯。电雾化MS[M+1]+ 515.1。

                       实施例5

在0℃下向化合物9(0.13g，0.29mmol，1.0当量)的CH2Cl2(3毫 升)溶液中加入DIEA(0.11毫升，0.61mmol，2.1当量)和 CH3SO2Cl(34μl，0.435mmol，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌30分 钟，然后倾倒在EtOAc(150毫升)中，并用饱和NaHCO3水溶液(100毫 升)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供粗品化合物 12，可不经进一步纯化而用于下一步反应。

用类似于由化合物5制备化合物6的方法将粗品化合物12转变为 实施例5(80mg，收率54％，从化合物9开始的两步)。电雾化MS[M+1]+ 511.1。

                实施例6a和实施例6b

          实施例6a                                        实施例6b

步骤1：

在0℃下向氨基-内酰胺化合物5(0.100g，0.224mmol，1当量) 的甲苯(7毫升)溶液中加入2M AlMe3的甲苯溶液(0.14ml，0.28mmol， 1.25当量)。将反应混合物温热至室温，并搅拌15分钟。加入4-溴丁 酸乙酯，将得到的混合物在100℃加热18小时。将反应混合物冷却到 室温，倾倒在EtOAc(20毫升)中，并用饱和NaHCO3水溶液(100ml)和 饱和NaCl水溶液(100毫升)依次洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过 滤并浓缩。在ChiralCel OD柱上用(90/10)己烷/IPA混合物HPLC分 离，得到化合物13a(40mg，35％)，和化合物13b(20mg，18％)。

化合物13a的电雾化MS[M+1]+515.1。

化合物13b的电雾化MS[M+1]+515.1。

用与化合物6类似的方法制备实施例6a和实施例6b，用化合物 13a和13b代替化合物5。

实施例6a的电雾化MS[M+1]+487.11。

实施例6b的电雾化MS[M+1]+487.11。

                       实施例7

以类似于由实施例13制备实施例29所使用的方式，由化合物10 制备实施例7(总收率74％)。

电雾化MS[M+1]+476.1。

                       实施例8

以类似于由实施例13制备实施例33所使用的方式，由化合物10 制备实施例8(总收率94％)。

电雾化MS[M+1]+430.1。

                       实施例9

以类似于由实施例13制备实施例36所使用的方式，由化合物10 制备实施例9(总收率50％)。

电雾化MS[M+1]+502.1。

                       实施例10

向化合物10(0.15g，0.3mmol，1当量)的CH2Cl2(2毫升)溶液中 加入乙酰丙酸甲酯(0.041毫升，0.33mmol，1.1当量)，而后加入三 乙酰氧基硼氢化钠(0.127g，0.6mmol，2当量)，并将反应混合物在23 ℃下搅拌，搅拌72小时。将反应用饱和NaHCO3溶液(100毫升)中止， 并用EtOAc(200毫升)提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。 将混合物在Gilson上色谱(1∶9，水∶CH3CN)纯化，得到标题化合物 (0.070g，47％)。电雾化MS[M+1]+515.1。

                       实施例11

步骤1：

制备化合物14和化合物15的方法见WO 01/44200。

步骤2：

将含有酮化合物15(1.05g，2.8mmol，1当量)和(R)-叔丁基亚磺 酰胺(0.4g，3.3mmol，1.8当量)的烧瓶抽真空5分钟。然后，将烧瓶 充满N2。将Ti(OiPr)4(1毫升)通过注射器滴加加入到反应混合物中。 将反应混合物在23℃下搅拌36小时。然后将反应混合物倒入到盐水 (10毫升)和EtOAc(20毫升)中，并有力地搅拌10分钟。将得到悬浮 液通过硅藻土545衬垫。将硅藻土衬垫用EtOAc洗涤若干次。干燥合 并的有机溶液，减压浓缩。快速柱色谱法提供化合物16(0.75g，56％)。

步骤3：

在-78℃下向亚磺酰亚胺化合物16(2.44g，5.1mmol，1当量)的 CH2Cl2溶液中通过注射器滴加加入烯丙基溴化镁(6.1毫升，6.1mmol， 1.2当量，1M的Et2O液)。在-78℃搅拌3小时后，将反应混合物用饱 和NH4Cl水溶液中止，并使其升温至23℃。分离各层，将水层用EtOAc 提取。干燥合并的有机层并浓缩。快速柱色谱法得到化合物 17(1.672g，63％)。

步骤4：

在15毫升RBF中装入化合物17(245mg，0.47mmol，1.0当量)和 CH2Cl2(2毫升)。将淡橙色溶液冷却到-78℃，而后以1.0毫升/分钟的 速度鼓入O3。在溶液转变成淡蓝色后，将反应溶液在-78℃下搅拌10 分钟。然后用N2吹扫除去O3。加入碘化四丁基铵(177mg，0.47mmol， 1.0当量)以使复合物破碎。然后将其用饱和Na2S2O3中止，并用CH2Cl2提取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，然后用Et2O处理并过滤。 将过滤的残余物溶于水，并用Et2O提取。将合并的Et2O层干燥，过滤 并浓缩，得到化合物18(243.5mg，99％)。电雾化MS[M+1]+524.1。

步骤5：

向化合物18(1.2g，2.29mmol，1.0当量)Boc-膦酸酯(818mg， 2.75mmol，1.2当量)的DMF(20毫升)溶液中加入Cs2CO3(2.24g， 6.87mmol，3.0当量)。在室温下搅拌3小时后，将混合物用Et2O稀释， 和用水(100毫升2×)和盐水洗涤。进一步将合并的水层用Et2O提取。 将合并的有机层干燥，过滤，并浓缩，得到粗品褐色的油，通过柱纯 化得到化合物19(830mg，55％)。电雾化MS[M+1]+695.2。

步骤6：

将化合物19(830mg，1.19mmol，1.0当量.)的EtOH(20毫升)溶 液用N2通气。加入钯/碳(10％，1.27g，1.19mmol，1.0当量)后，在 反应烧瓶上接上H2气球。将反应混合物搅拌将近24小时，直到TLC显 示反应完成。将混合物过滤并浓缩，得到化合物20的白色固体 (790mg，95％)。电雾化MS[M+1]+697.2。  

步骤7：

将化合物20(400mg，0.57mmmol，1.0当量)的无水MeOH(4毫升) 溶液冷却到0℃，然后用4M HCl的1，4-二氧六环(16毫升)溶液处理。 在0℃下搅拌30分钟后，在室温下另外搅拌3小时。真空蒸发溶剂， 得到化合物21的淡褐色固体。电雾化MS[M+1]+493.1。

步骤8：

向化合物21的MeOH(50毫升)溶液中加入K2CO3(4.5g)。将混合物 搅拌30分钟，然后过滤并浓缩，得到化合物22(199mg，76％)。电雾 化MS[M+1]+461.1。

步骤9：

在火焰干燥的500ml RBF中装入AlCl3(37.4mg，0.28mmol，1.5 当量)。将反应烧瓶冷却到0℃，用注射器注入无水THF(1毫升)。搅 拌5分钟后，由导管导入1M LAH的Et2O(0.84ml，0.84mmol，4.5当 量)溶液。除去冰浴，将溶液在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合 物冷却到-78℃，慢慢地加入化合物22(50mg，0.187mmol，1.0当量) 在干燥的THF(1毫升)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌，而后 使其于一夜间温热至室温。在薄层色谱法(MeOH/CH2Cl2＝1/9)表明反应 完成后，然后将反应冷却到0℃，用EtOAc稀释并小心地用饱和酒石酸 钠钾水溶液终止。在室温下搅拌30分钟后，得到分离的两层。进一步 将水层用EtOAc提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩， 得到实施例11(34mg，41％)。电雾化MS[M+1]+447.1。

                实施例12a和实施例12b

步骤1：

在0℃下向实施例11(30mg，0.067mol，1.0当量)的CH2Cl2(10 毫升)溶液中加入DIEA(17.5μl，0.10mmol，1.5当量)和Ac2O(6.3μl， 0.067mol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将其用饱和 NaHCO3水溶液(4毫升)中止，并用CH2Cl2提取。将合并的有机层干燥， 过滤并浓缩，得到粗产品(39mg)。使用ChiralPak AD柱将混合物通 过HPLC(2∶98，IPA∶己烷)纯化，得到极性较高的异构体实施例12a， 电雾化MS[M+1]+489.1，和极性较小的异构体实施例12b，电雾化 MS[M+1]+489.1。

                   实施例13

步骤1：

在0℃在N2下向(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(21.3g， 0.062mmol，2.95当量)在甲苯(300毫升)中的悬浮液中加入双(三甲 基甲硅烷基)胺化钾(125毫升，0.062mol，2.95当量)溶液。在0℃搅 拌1小时后，加入化合物3(13.4g，0.021mmol，1当量)的甲苯(100 毫升)溶液。将混合物在0℃-23℃下搅拌1小时，而后用饱和NH4Cl溶液中止。加入Et2O并分离各层。将分离的水层用Et2O(400毫升×2) 提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，得到粗品 烯醇醚的黄色油。

在23℃下将粗品烯醇醚溶于THF(100毫升)中，并加入HCl水溶 液(100毫升，10％水溶液)。将反应混合物搅拌过夜，并用饱和KHCO3溶液终止。加入Et2O并分离各层。将分离的水层用Et2O(300毫升×2) 提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空中除去溶剂，而后 色谱纯化[己烷∶EtOAc，4∶1(V/V)]，得到化合物23(6.97g，61％)的 黄色油。

步骤2：

用类似于由化合物3制备化合物4的方法，由化合物23制备化合 物24，使用PO(OEt)2CH(NHCbz)CO2Me代替PO(OMe)2CH(NHBoc)CO2Me。

步骤3：

用与化合物9类似的方法制备化合物25，用化合物24代替化合物 7。电雾化MS[M+1]+461.1。

步聚4：

用与化合物6类似的方法制备实施例13(6.84g，73％)，用化合物 25代替化合物5。

电雾化MS[M+1]+447.1。

                       实施例14

在-78℃下向实施例13(275mg，0.60mmol，1.0当量)的无水 CH2Cl2(10毫升)溶液中加入丙酰氯(52μl，0.60mmol，1.0当量)。反 应在30分钟之内完成。将反应混合物用7N氨的MeOH液(0.5ml)中止， 然后直接加载在硅胶柱上，纯化，得到实施例14(241.3mg，80％)。电 雾化MS[M+1]+503.1。

                       实施例15

用与实施例14类似的方法制备实施例15(收率89％)，用环丙烷碳 酰氯代替丙酰氯。

电雾化MS[M+1]+515.1。

                       实施例16

用与实施例14类似的方法制备实施例16(收率89％)，用实施例13 和CH3SO2Cl代替丙酰氯。

电雾化MS[M+1]+52.1。

                       实施例17

用与实施例3类似的方法制备实施例17(总收率23％)，用实施例 13代替化合物10。

电雾化MS[M+1]+515.1。

                       实施例18

用与实施例4类似的方法制备实施例18(总收率42％)，用实施例 13代替化合物10。

电雾化MS[M+1]+529.1。

化合物26，27，28和29的制备：

化合物26

用与化合物9类似的方法由化合物1制备化合物26。

化合物27

用与化合物10类似的方法制备化合物27。

化合物28

用与化合物25类似的方法制备化合物28(收率90％)。电雾化 MS[M+1]+447.1。  

化合物29

用与实施例13类似的方法制备化合物29。

电雾化MS[M+1]+433.1。

                       实施例19

用与实施例1a类似的方法制备实施例19(40mg，收率70％)，用化 合物27代替化合物6。

电雾化MS[M+1]+461.1。

                       实施例20

用与实施例1a类似的方法制备实施例20(99mg，72％)，用化合物 29代替化合物6。

电雾化MS[M+1]+475.1。

                       实施例21

用与实施例2类似的方法由化合物29制备实施例21(74mg， 66％)，用丙酸酐代替环丙烷碳酰氯。电雾化MS[M+1]+489.1。

                        实施例22

用与实施例2类似的方法由化合物29制备实施例22(75mg， 78％)，用异丁酰氯代替环丙烷碳酰氯。电雾化MS[M+1]+503.1。

                        实施例23

用与实施例2类似的由化合物10制备的方法，由化合物2 9制备 实施例23(99mg，35％)。电雾化MS[M+1]+501.1。

                        实施例24

用与实施例3类似的由化合物10制备的方法，由化合物29制备 实施例24(31mg，71％)。电雾化MS[M+1]+501.1。

                      实施例25

用与实施例4类似的由化合物10制备的方法，由化合物29制备 实施例25(68mg，68％)。电雾化MS[M+1]+515.1。

                      实施例26

在23℃下向实施例13(0.14g，0.314mmol，1当量)的无水DMF(1.6 毫升)溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸(33.95mg，0.329mmol，1.05当 量)，而后加入EDC.HCl(66.13mg，0.345mmol，1.1当量)，并将反应 混合物在23℃下搅拌18小时。将反应混合物用DMF(2.4mol)稀释和用 Gilson纯化，得到实施例26(66mg，40％)。电雾化MS[M+1]+532.1。

                      实施例27

用与实施例14类似的方法制备实施例27(收率62％)，用三甲基乙 酰氯代替丙酰氯。

电雾化MS[M+1]+531.1。

                      实施例28

用与实施例14类似的方法制备实施例28(105mg，74％)，用异氰 酸甲酯代替丙酰氯。

电雾化MS[M+1]+504.1。

                      实施例29

用与实施例14类似的方法制备实施例29(146mg，754％)，用异氰 酸三甲基甲硅烷基酯代替丙酰氯。

电雾化MS[M+1]+490.1。

                      实施例30

向实施例13(100mg，0.224mol，1当量)的无水CH2Cl2(2毫升)溶 液中加入4-吗啉基碳酰氯(28.7μl，0.246mmol，1.1当量)和 DIEA(39μl，0.223mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。 将水溶液后处理并通过用硅胶柱纯化，提供实施例30(53mg，42％)。 电雾化MS[M+1]+560.1。

                      实施例31

用与实施例30类似的方法制备实施例31(收率40％)，用二甲基氨 基甲酰氯代替4-吗啉基碳酰氯。电雾化MS[M+1]+518.1。

                      实施例32

用与实施例30类似的方法制备实施例32(收率42％)，用1-哌啶 碳酰氯代替4-吗啉基碳酰氯。电雾化MS[M+1]+558.1。

                      实施例33

用与实施例30类似的方法制备实施例33(收率40％)，用1-吡咯 烷碳酰氯代替4-吗啉基碳酰氯。电雾化MS[M+1]+544.1。

                      实施例34

步骤1：

用与实施例10类似的方法制备化合物30(收率43％)，用氯乙酰氯 代替丙酰氯。

步骤2：

向化合物30(90mg，0.17mmol，1当量)的无水CH2Cl2(0.5毫升) 溶液中加入吡咯烷(17.2μl，0.206mmol，1.2当量)和DIEA(30μl， 0.17mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水溶液后处 理并通过用硅胶柱纯化，提供实施例34(45mg，47％)。

电雾化MS[M+1]+558.1。

               实施例35                                        实施例36

步骤1：

用与实施例14类似的方法制备化合物31，用2-氯乙基异氰酸酯 代替丙酰氯。

步骤2：

在0℃下向化合物31的无水THF(7毫升)溶液中加入NaH(25mg， 0.625mol，1.7当量，矿物油中60％分散体)。将得到的浑浊溶液加热 到60℃保持2小时。水溶液后处理，得到粗产品，将其用硅胶柱纯化， 得到极性较小的标题化合物实施例35(10mg，5.4％)，电雾化 MS[M+1]+516.1；和极性较高的标题化合物实施例36(122mg，66％)， 电雾化MS[M+1]+516.1。

                      实施例37

在0℃下向实施例12b(200mg，0.41mmol，1当量)的无水CH2Cl2(1 毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(69μl，0.41mmol，1当量)。将反应混 合物搅拌40分钟，而后加入NaN3(26.6mg，0.41mmol，1当量)。将 混合物用2小时升温至室温。在真空中除去溶剂。将残余物用制备-薄 层色谱法(硅胶)纯化，获得实施例37(4.5mg，2％)。电雾化MS[M+1]+ 514.1。

                      实施例38

步骤1：

在N2下在0℃向在无水DMF(3毫升)中的化合物17(0.3g， 0.575mmol，1当量)中加入NaH(27.6mg，0.69mmol，1.2当量，60％ 于矿物油中)，并将反应混合物搅拌1小时。在强烈搅拌下向得到的悬 浮液中滴加乙基-2-溴甲基丙烯酸酯(0.088毫升，0.629mmol，1.1当 量)。使反应混合物升温至23℃，搅拌18小时。将反应混合物用饱和 NH4Cl水溶液终止，并用Et2O提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产品用快速硅胶柱纯化，得到标题化合 物32(0.199g，55％)。

步骤2：

在N2下向化合物32(50mg，0.078mmol，1当量)的无水CH2Cl2(0.8 毫升)溶液中加入Grubbs催化剂三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基- 苯基)-4，5-二氢-咪唑-2-亚基][benzylidine]钌(IV)二氯化物 (6.7mg，0.0079mmol，0.1当量)。将得到的褐色溶液在40-45℃下加 热2小时。然后除去溶剂，并将残余物在硅胶柱上纯化，提供标题化 合物33(60mg，63％)。电雾化MS[M+1]+502.1。

步骤3：

在0℃下向化合物33(30mg，0.05mmol，1当量)的绝对MeOH(0.5 毫升)溶液中加入4N HCl的二氧六环(0.5ml)溶液。将得到的溶液在0 ℃下搅拌4小时。然后除去溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2中，通过一 个短的K2CO3柱。将化合物34的残余物直接用于下一步，不必进一步 纯化。

步骤4：

将化合物34(30mg，0.06mmol)的EtOH(5毫升)溶液用10％Pd-C(32mg，0.03mmol)处理，并在60psig下氢化18小时。过滤催化剂 并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并将得到的化合物35的残余物直接用 于下一步，不必进一步纯化。

步骤5：

向甲胺HCl盐(52mg，0.77mmol，12.8当量)于甲苯(0.2毫升)的 混合物中加入Me3Al(2M的甲苯液，0.36毫升，0.72mmol)，并将得到 的混合物搅拌30分钟。通过注射器向反应混合物中加入化合物 35(30mg，0.06mmol)的甲苯(0.5ml)溶液。将得到的溶液在100℃下加 热18小时。然后将反应混合物倾倒在饱和酒石酸Na/K溶液(10毫升) 中，搅拌10分钟，并用EtOAc(4×10毫升)提取。用合并的有机层用 盐水洗涤并浓缩。将残余物进行制备薄层色谱分离，得到极性较小的 异构体，实施例38a，电雾化MS[M+1]+489.1，和极性较大的异构体 实施例38b，电雾化MS[M+1]+489.1。  

                      实施例39  

步骤1：

用类似于由化合物3制备化合物23的方法，由化合物23制备化 合物36(收率63％)，并用溴化甲基三苯基-鏻代替氯化(甲氧基甲基)三 苯基鏻。

步骤2：

用与化合物32类似的方法制备化合物37(收率50％)，用化合物36 代替化合物17。

步骤3：  

在N2保护下向化合物37(2.46g，3.71mmol，1当量)的无水 CH2Cl2(50毫升)溶液中加入Grubbs催化剂(327mg，0.385mmol，0.1 当量)。将得到的褐色溶液在40-45℃下加热过夜。然后除去溶剂，并 将残余物在硅胶柱上纯化，提供化合物38(2.1g，89％)。

步骤4：

向环丙胺(0.24毫升，3.45mmol，4.2当量)与甲苯(1.0毫升)的 混合物中加入Me3Al(2M的甲苯液，1.71毫升，3.41mmol，4.2当量)， 并将得到的混合物搅拌30分钟。通过注射器向反应混合物中加入化合 物38(516mg，0.82mmol，1当量)的甲苯(2.5毫升)溶液。将得到的溶 液在60℃下加热18小时。然后将反应混合物倾倒在饱和酒石酸Na/K水溶液中，搅拌10分钟，并用EtOAc(10毫升×4)提取。用合并的有 机层用盐水洗涤并浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，提供化合物 39(360mg，68％)。

步骤5：

将化合物39(360mg，0.556mmol，1当量)的EtOH(25毫升)溶液 用10％Pd-C(641毫克，0.613mmol，1.1当量)处理，并在50psi下 氢化6小时。过滤催化剂并用EtOAc洗涤。将残余物用硅胶柱纯化， 得到极性较小的异构体，实施例39a(54mg，19％)，电雾化MS[M+1]+ 515.1，和极性较大的异构体实施例39b(22mg，8％)，电雾化MS[M+1]+ 515.1。

                 实施例40a       和              实施例40b

步骤1：

用与化合物39类似的方法制备化合物40(收率50％)，用对甲氧基 苄胺代替环丙胺。

步骤2：  

将化合物40(1g，1.38mmol，1当量)的CH3CN(10ml)溶液和pH7 的缓冲液(3毫升)在室温下用硝酸铵铈(IV)(2.17g，3.96mmol，2.9 当量)处理2小时。含水的后处理得到粗产品，将粗产品用硅胶柱纯化， 得到化合物41(760mg，91％)。

步骤3：

用与实施例39a和实施例39b类似的方法制备实施例40a和实施 例40b，用化合物41代替化合物39。

实施例40a的电雾化MS[M+1]+475.1(极性较小的异构体)；

实施例40b的电雾化MS[M+1]+475.1(极性更大的异构体)。

                      实施例41

用与实施例38a和实施例38b类似的方法制备实施例41a和实施 例41b，用乙胺代替甲胺。

实施例41a的电雾化MS[M+1]+503.1(极性较小的异构体)；

实施例41b的电雾化MS[M+1]+503.1(极性更大的异构体)。

                      实施例42

将化合物35的两个异构体的混合物用柱色谱法分离，得到实施例 42a和实施例42b的纯品。

实施例42a的电雾化MS[M+1]+504.1(极性较小的异构体)；

实施例42b的电雾化MS[M+1]+504.1(极性更大的异构体)。

               实施例43a                                    实施例43b

步骤1：

在-78℃下在N2保护下搅拌乳醇化合物3(60g，93.0mmol，1当量) 和Wittig试剂(93.5g，200.0mmol，2.15当量)在甲苯(800毫升)中 的悬浮液，在-78℃下滴加加入KHMDS(0.5M于甲苯，558毫升， 280.0mmol，3当量)溶液。除去冷却浴，将黄色混合物温热至室温形 成红色溶液。将混合物在23℃下进一步搅拌1小时，而后用饱和NH4Cl溶液中止。加入EtOAc并分离各层。将分离的水层用EtOAc(2×500 毫升)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空中除去溶剂， 而后通过Biotage柱色谱[5％EtOAc-己烷到10％EtOAc-己烷]，得到链 烯化合物42的白色固体(40.5g，68％)，电雾化MS[M+1]+638.1。连续 洗脱得到不纯的环化产品化合物43。

步骤2：

将链烯化合物42(40.5g，64mmol，1当量)和PtO2(1.44g， 6.4mmol，0.1当量)在EtOH(400毫升)中的悬浮液在H2气球下在23 ℃下搅拌24小时。加入另一批PtO2(1.44g，6.4mmol，0.1当量)，并 将混合物在23℃下另外搅拌24小时。通过硅藻土衬垫过滤催化剂。将 此烷烃化合物44的溶液直接用于下一步，不需进一步纯化。

步骤3：

向来自上面的烷烃化合物44的乙醇溶液中加入 T-TsOH.H2O(2.42g，13.0mmol)，并将溶液加热回流4小时。将溶液冷却 到室温，而后用Et3N中和。真空除去溶剂并加入EtOAc。加入饱和NaHCO3溶液并分离各层。将分离的水层用EtOAc(300毫升×2)提取。将合并 的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空中除去溶剂，而后通过Biotage 柱色谱[10％乙醚-己烷]，得到烯胺化合物45(第一批)的黄色油。通过 用[50％EtOAc-己烷]连续洗脱回收一些中间体和原料的黄色油。将黄 色油溶于甲苯，并加入10mol％p-TsOH。将混合物加热回流2小时， 然后冷却到室温。如上所述处理，得到合并的烯胺化合物45(25g， 70％)，电雾化MS[M+1]+564.1，为黄色油。

步骤4：

在23℃、N2保护下向烯胺化合物45(25g，44.0mmol，1当量)的 THF溶液中加入BH3.Me2S(13.6毫升，133mmo，3.02当量)。将混合物 在23℃下搅拌18小时，而后在冰-水浴上冷却。慢慢地加入 NaOH(500ml，2N)溶液，而后加入H2O2(500mL，30％水溶液)。将混合 物在0℃到23℃下搅拌18小时。分离各层，将分离的水层用Et2O(500 毫升×2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空中除去溶 剂，而后通过Biotage柱色谱[己烷-EtOAc，3∶1(V/V)]，得到醇化合 物46的无色油(19g，74％)，电雾化MS[M+1]+582.1。

步骤5：

在-78℃在N2保护下将草酰氯(5.7ml，65.3mmol，2当量)加入到 DMSO(9.3毫升，131.0mmol，4当量)的CH2Cl2(300毫升)溶液中。将 混合物在-78℃下搅拌15分钟，而后加入醇化合物46(19g，32.7mmol， 1当量)的CH2Cl2(50毫升)溶液。将混合物在-78℃下进一步搅拌1小 时，而后加入Et3N(32毫升，228.9mmol，7当量)。除去冷却浴，将 混合物温热至室温，而后将其用饱和NaHCO3溶液中止。分离各层，将 水溶液用CH2Cl2(300毫升×2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过 滤。于真空中除去溶剂，而后通过Biotage柱色谱[己烷-乙醚， 4∶1(V/V)]，得到酮化合物47的无色油(15g，80％)，电雾化MS[M+1]+ 580.1。

步骤6：

向Cbz-酮化合物47(15g，25.88mmol，1当量)中加入EtOH(150 毫升)，而后加入NH4(CO3)2(9.95g，103.5mmol，4当量)和KCN(3.4g， 51.77mmol，2当量)溶液。将得到的混合物在N2保护下在58℃下加热 72小时。薄层色谱法(1∶1 EtOAc∶己烷)显示原料已完全消耗。将反应 混合物冷却到室温，倾倒在饱和NaHCO3水溶液(200毫升)中并用 EtOAc(3×200ml)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，真空浓缩，提 供粗品Cbz-乙内酰脲化合物48(16.5g，98％)，电雾化MS[M+1]+ 650.1。粗品可不经进一步纯化而用于下一步反应。

步骤7：

将粗品Cbz-乙内酰脲化合物48(16.5g，25.4mmol，1当量)溶于 MeOH(220毫升)中，并加入20％Pd(OH)2-C(3.6g)。将反应混合物在 Parr振荡器中在40psi的H2氛围下振动18小时。薄层色谱法(1∶1 EtOAc∶己烷)显示原料已完全消耗。用硅藻土衬垫过滤反应混合物，并 将硅藻土用MeOH洗涤。将得到的溶液真空浓缩。在Biotage上柱色谱 纯化粗产品(3∶2，EtOAc∶Hex)。收集两个主要的斑点。较小-极性的斑 点相当于异构体实施例43a(3克，两步总收率20％)，电雾化MS[M+1]+ 516.1。较大极性的斑点相当于异构体实施例43b(4.5克，两步总收率 30％)，电雾化MS[M+1]+516.1。

                  实施例44a和44b

      实施例44a                                         实施例44b

在火焰干燥的25ml RBF中装上AlCl3(0.01克，0.776mmol，4当 量)。将反应烧瓶冷却到0℃，加入1M LAH的Et2O溶液(0.58毫升， 0.58mmol，3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，而后慢慢地 通过套管加入实施例43b(0.1g，0.194mmol，1当量)在干燥的THF(3 毫升)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，而后使反应混合 物温热至室温，搅拌18小时。然后将反应冷却到0℃，然后小心地用 饱和酒石酸钠钾水溶液终止。然后将其在0℃下搅拌30分钟。将混合 物用EtOAc(2×200毫升)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤 并浓缩。在Biotage上柱色谱纯化粗产品(1∶9，MeOH∶EtOAc)，提供 实施例44b(0.066g，68％)，电雾化MS[M+1]+502.1。

用由实施例43b制备实施例44b所述的方法由实施例43a制备实 施例44a。

实施例44a的电雾化MS[M+1]+502.1。

                      实施例45

步骤1：

在0℃在N2下向溴化(甲基)三苯基鏻物(0.37g，1.04mmol，3当 量)在甲苯(5毫升)中的悬浮液中加入KHMDS(1.73毫升，0.863mmol， 2.5当量)溶液。在0℃搅拌1小时后，加入化合物47(0.2g，0.35mmol， 1当量)的甲苯(7毫升)溶液。将混合物在0℃下搅拌1.5小时，而后 用饱和NaHCO3(150ml)中止。将混合物用EtOAc(100毫升×3)提取。 将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。在Biotage上柱色谱纯化 粗产品(4∶1，己烷∶EtOAc)，提供化合物49(0.196g，98％)。

步骤2：

在0℃下向化合物49(0.196g，0.34mmol，1当量)的干燥Et2O(3 毫升)溶液中加入异氰酸氯磺酰酯(0.045毫升，0.51mmol，1.5当 量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时而后温热到23℃。加入另一当 量的异氰酸氯磺酰酯，并将混合物在23℃下搅拌18小时。将反应混合 物用Et2O(12毫升)稀释，加入10％Na2SO3水溶液，并用2M KOH水溶 液将反应混合物的pH值调至8。将混合物搅拌1.5小时，而后用盐水 洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。在Biotage上柱色谱纯化 粗产品(2∶1，己烷∶EtOAc)，提供NCbz-内酰胺粗品(20mg)，用类似于 由化合物48制备实施例43a和实施例43b的方法将其转变为所需产品 实施例45a和45b的混合物。在制备板上分离两个产品的混合物 (5∶95，MeOH∶EtOAc)，提供较小-极性的异构体实施例45a(0.006g， 四步总收率3.5％)，电雾化MS[M+1]+487.1，和较大极性的异构体实施 例45b(0.003g，四步总收率1.79％)，电雾化MS[M+1]+487.1。

                      实施例46

用类似于由化合物48制备实施例43a和实施例43b的方法，由化 合物46制备实施例46a和实施例46b。

实施例46a的电雾化MS[M+1]+448.1(极性较小的异构体)；

实施例46b的电雾化MS[M+1]+448.1(极性较大的异构体)。

                      实施例47

在0℃下向NCbz醇化合物46(0.125g，0.215mmol，1当量)的干 燥DMF(3毫升)溶液中加入NaH(60％于矿物油中，0.017g，0.43mmol， 2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，而后再加入 CH3I(0.04mol，0.645mmol，3当量)，并将混合物在23℃下搅拌18 小时。将粗品倾倒在CH2Cl2(100毫升)中，并用盐水(100毫升×2)洗 涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。在Biotage上柱色谱纯化粗 产品(4∶1，己烷∶EtOAc)，提供NCbz-甲醚粗品(69mg)，用类似于由化 合物48制备实施例43a和实施例43b的方法将其氢化成为所需产品实 施例47a和47b的混合物。在Biotage上柱色谱纯化两个产品的混合 物(1∶4，己烷；EtOAc)，提供较小极性的异构体，实施例47a，电雾 化MS[M+1]+462.1，和较大极性的异构体，实施例47b，电雾化MS[M+1]+ 462.1。

                      实施例48

用类似于实施例47a和实施例47b的制备方法，由化合物4 6制备 实施例48a和实施例48b，用碘乙烷代替碘甲烷。

实施例48a的电雾化MS[M+1]+476.1(极性较小的异构体)；

实施例48b的电雾化MS[M+1]+476.1(极性较大的异构体)。

                      实施例49

在0℃下向NCbz-醇化合物46(0.118g，0.20mmol，1当量)于干 燥CH2Cl2(3毫升)中的溶液中加入干燥的吡啶(0.026毫升， 0.325mol，1.6当量)，而后加入乙酰氯(0.023ml，0.325mol，1.6当 量)。将反应混合物温热至23℃，搅拌18小时。然后浓缩混合物，在 Biotage上柱色谱纯化(4∶1，己烷∶EtOAc)，提供NCbz-乙酸酯粗品 (108mg)，用类似于由化合物48制备实施例23a和实施例23b的方法 将其氢化成为所需产品的粗品。在Biotage上柱色谱纯化粗产品(5∶95 MeOH∶EtOAc)，提供实施例49(0.079g，两步骤总收率79％)，电雾化 MS[M+1]+490.1。

                    实施例50a和50b

       实施例50a                     实施例50b

在0℃下向NCbz-醇化合物46(0.223g，0.385mmol，1当量)的 CH2Cl2(8毫升)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.055毫升， 0.46mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟而后真空浓 缩。将残余物溶于CH3OH(7毫升)中并加入水(5毫升)。将反应混合物 冷却到0℃，并加入K2CO3(0.16g，1.16mmol，3当量)。将反应混合物 在0℃下搅拌1小时而后温热到23℃，搅拌18小时。然后将反应混合 物浓缩真空，向残余物中加入水(100毫升)，并将混合物用CH2Cl2(100 毫升×2)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，提供粗品 NCbz-氨基甲酸酯产品(232毫克)，用类似于由化合物48制备实施例 43a和实施例43b的方法将其氢化成为所需产品实施例50a和50b的 混合物。在Biotage上柱色谱纯化两个产品的混合物(1∶4，己烷； EtOAc)，提供实施例50a和实施例50b的纯品。

实施例50a的电雾化MS[M+1]+491.1(极性较小的异构体)；

实施例50b的电雾化MS[M+1]+491.1(极性较大的异构体)。

                      实施例51

将NCbz-醇化合物46(0.2g，0.344mmol，1当量)，1，4-二氧六环 (3毫升)，1-吡咯烷碳酰氯(0.076毫升，0.69mmol，2当量)和干燥吡 啶(0.084mol，1.03mmol，3当量)的混合物在密封管中在100℃下加 热18小时。将反应混合物冷却到23℃并用EtOAc(150毫升)稀释。将 混合物用水(100毫升)洗涤，并将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩， 提供粗品NCbz-氨基甲酸酯产品(232毫克)，用类似于由化合物48制 备实施例43a和实施例43b的方法将其氢化成为所需产品实施例51a 和51b的混合物。在Biotage上柱色谱纯化两个产品的混合物(2∶3， 己烷∶EtOAc)，提供较小极性的异构体，实施例51a和较大极性的异构 体，实施例51b。

实施例51a的电雾化MS[M+1]+545.1；

实施例51b的电雾化MS[M+1]+545.1。

                      实施例52

用类似于实施例51a和实施例51b的制备方法，由化合物46制备 实施例52a和实施例52b，用1-哌啶碳酰氯代替1-吡咯烷碳酰氯。

实施例52a的电雾化MS[M+1]+559.1(极性较小的异构体)；

实施例52b的电雾化MS[M+1]+559.1(极性较大的异构体)。

                      实施例53

用类似于实施例51a和实施例51b的制备方法，由化合物46制备 实施例53a和实施例53b，用甲基异氰酸酯代替1-吡咯烷碳酰氯。

实施例53a的电雾化MS[M+1]+505.1(极性较小的异构体)；

实施例53b的电雾化MS[M+1]+505.1(极性较大的异构体)。

                      实施例54

向25毫升RBF中加入CeCl3(0.186g，0.5mmol，2.1当量)，在 140℃下在真空中加热两小时。在N2保护下将烧瓶冷却到23℃，加入 干燥的THF(2毫升)，并将得到的悬浮液在23℃下搅拌18小时。然后 将混合物冷却到140℃，加入CH3MgI(0.159mol，0.476mmol，2当量)， 并在0℃下搅拌1小时。滴加加入化合物47(0.138g，0.238mmol，1 当量)在干燥的THF(2.5毫升)中的溶液，并将反应混合物在N2保护下 在0℃下搅拌0.5小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50毫升)中止， 并用EtOAc(100毫升×2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并 浓缩。将混合物在Biotage上柱色谱纯化(4∶1，己烷∶Et2O)，提供NCbz- 醇化合物50(0.115g，80％)。

用类似于由化合物46制备实施例49的方法，将NCbz-醇化合物 50转变为所需产品实施例54(两步的收率63％)。

实施例54的电雾化MS[M+1]+504.1。

                      实施例55

向化合物47(0.1g，0.173mmol，1当量)于干燥的吡啶(1毫升) 中的溶液中加入甲氧基胺盐酸盐(0.058g，0.69mmol，4当量)，并将 反应混合物在23℃下搅拌18小时。将混合物用水(50毫升)中止，并 用CH2Cl2(100毫升×2)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并 浓缩，得到NCbz-肟(0.102g，97％)，用类似于由化合物48制备实施 例43a和实施例43b的方法将其氢化提供实施例55的粗产品，只是反 应是在H2气球氛围下在RT下进行的，而不是在Parr振荡器和40psi 下进行的。将粗产品在Biotage上柱色谱纯化(4∶1，EtOAc∶己烷)， 提供实施例55(0.063g，79％)，电雾化MS[M+1]+475.1。

                          实施例56a和 56b

      实施例56a                                                       实施例56b

步骤1：

在0℃下在N2保护下向NaH(1.8g，44.5mmol，60％于油中)于 THF(200毫升)中的悬浮液中加入甲基二乙基膦酰基乙酸酯(8.2毫 升，44.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，而后加入酮化合物 47(8.6g，14.8mol)的THF(50毫升)溶液。使混合物升温至室温，在 用饱和NH4Cl溶液中止之前搅拌1小时。向混合物中加入水和EtOAc。 分离各层，将水层用EtOAc(200毫升×2)提取。将合并的有机层干燥 (MgSO4)并过滤。于真空中除去溶剂，和用柱色谱纯化[己烷-EtOAc， 4∶1(V/V)]，得到不饱和的酯化合物51(9.2g，98％)的无色油。电雾化 MS[M+1]+＝636.1。

步骤2：

将不饱和酯化合物51(9.2g，14.5mmol)和氟化四丁铵(145ml， 1.0m于THF中)在CH3NO2中的混合物加热回流2小时。将混合物冷却 到室温，用饱和NH4Cl溶液中止。向混合物中加入水和EtOAc。分离各 层，将水层用EtOAc(X2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。 于真空中除去溶剂，和用柱色谱纯化[己烷-丙酮，9∶1(V/V)]，得到极 性较小的链烯(4.1g，45％)的无色油。用相同的溶剂体系连续洗脱，得 到极性较大的硝基酯化合物52(5.1g，50％)的无色油。电雾化 MS[M+1]+＝670.1。

步骤3：

将化合物52(5.1g，7.32mmol)，催化量的Pd(OH)2(20％，在碳上) 和催化量的Raney镍(50％水中的淤浆)的混合物在Parr氢化器中在50 psi下振动过夜。将混合物用硅藻土衬垫过滤，于真空中除去溶剂，得 到实施例56a和56b的混合物的无色油(3.5g，95％)。用Chiralcel OD 通过HPLC分离[己烷-异丙醇，9∶1(V/V)]，得到极性较小的异构体实 施例56a的白色泡沫。电雾化MS[M+1]+＝501.1。用相同的溶剂体系连 续洗脱，得到极性较大的异构体实施例56b的无色油。电雾化 MS[M+1]+＝501.1。

                      实施例57

在-78℃在N2保护下向丙炔酸乙酯(0.27毫升，2.69mmol)的 THF(10毫升)溶液中加入叔丁基锂(1.6毫升，2.69mmol，1.7M的戊烷 液)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，而后加入化合物47(519mg， 0.90mmol)的THF(5毫升)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时， 然后在-78℃下用HOAc中止。向混合物中加入水和EtOAc。分离各层， 将水层用EtOAc(200毫升×2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过 滤。于真空中除去溶剂，和用柱色谱纯化[己烷-EtOAc，4∶1(V/V)]， 得到无色油。将油溶于EtOH，并加入催化量的钯(10％，在碳上)。将 混合物在45psi下在Parr氢化器中振动过夜。将混合物用硅藻土衬垫 过滤，于真空中除去溶剂，得到无色油。将油溶于甲苯，并加入催化 量的p-TsOH。将混合物加热回流过夜。冷却到室温后，将混合物用饱 和NaHCO3溶液中止。向混合物中加入水和EtOAc。分离各层，将水层 用EtOAc(250毫升×2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。在 真空中除去溶剂，得到实施例57a和57b的混合物的无色油。用柱色 谱法分离[己烷-乙醚，1∶2(V/V)]，得到极性较小的次要的异构体实施 例57a(67mg，15％)的白色泡沫。电雾化MS[M+1]+＝502.1。用相同的溶 剂体系连续洗脱，得到极性较大的主要的异构体实施例57b(134mg， 30％)的白色固体。电雾化MS[M+1]+＝502.1。

                      实施例58

在-78℃在N2保护下向实施例57a(112mg，0.22mmol)的THF(5毫 升)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1.1毫升，1.12mmol，1.0M 于THF中)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，而后加入CH3I(70ul， 1.12mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，而后用饱和NH4Cl溶液中止。向混合物中加入水和EtOAc。分离各层，将水层用EtOAc(100 毫升×2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空中除去溶 剂，和用柱色谱纯化[己烷-乙醚，3∶1(V/V)]，得到实施例58(92mg， 78％)的无色油。电雾化MS[M+1]+＝530.1。

                      实施例59

以类似于由实施例57a制备实施例58所使用的方法，由实施例57b 制备实施例59(75％)。电雾化MS[M+1]+＝530.1。  

                  实施例60a和 60b

        实施例60a                                              实施例60b

步骤1：

向化合物48(0.5g，0.77mmol，1当量)于CH2Cl2(30毫升)中的溶 液中加入二叔丁基二碳酸酯(0.37g，1.69mmol，2.2当量)，而后加入 DMAP(0.035g，0.286mmol，0.37当量)，并将反应混合物在23℃下搅 拌18小时。然后将反应混合物用(1∶1己烷∶EtOAc)通过短的硅胶垫， 并真空浓缩，提供双BOC-乙内酰脲(0.59g，90％)。将双Boc-乙内酰 脲(0.59g，0.7mmol，1当量)溶于THF(30毫升)中，并加入1M LiOH水溶液(5.56毫升，5.56mmol，8当量)。将反应混合物在23℃下搅拌 18小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc(100毫 升×3)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗品化 合物53(0.52g)，可不经进一步纯化而用于下一步反应。

步骤2：

在0℃下向粗品化合物53(0.52g)于吡啶(3毫升)和THF(2毫升)中 的混合物中加入乙酰氯(0.072毫升，1mmol，1.2当量)，并将反应混 合物温热到23℃，搅拌18小时。然后浓缩反应混合物，在Biotage上 柱色谱纯化(5∶95，MeOH∶EtOAc)，提供N-乙酰化产品(0.31g， 0.456mol，1当量)的黄色油，将黄色油溶于THF(10毫升)。加入2M CH3NH2 的THF溶液(2.3毫升，4.6mmol，10当量)，并将反应混合物在23℃下 搅拌18小时。将混合物用EtOAc(100毫升)稀释，并用饱和NaHCO3水溶 液(100毫升)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗品NCbz- 胺化物，用类似于由化合物48制备实施例43a和实施例43b的方法将其 氢化，提供两个异构体实施例60a和60b的混合物。将两个产品的混合 物在“ChiralPak AD柱”上HPLC分离(用1∶9，IPA∶己烷)，提供较大 极性的异构体实施例60a纯品，电雾化MS[M+1]+＝546.1，和较小极性的 异构体实施例60b纯品，电雾化MS[M+1]+＝546.1。

                      实施例61

用类似于由化合物48制备实施例60a和60b的方法由实施例43a 制备实施例61，但用氨溶液(0.5M，于1，4-二氧六环中)代替CH3NH2溶液(2M于THF中)。

电雾化MS[M+1]+＝532.1。

                      实施例62

步骤1：

用类似于由化合物48制备化合物53的方法由实施例43a制备化 合物54。化合物54可不经进一步纯化而用于下一步反应。

步骤2：

向化合物54(0.5g，1.02mmol，1当量)于THF(30毫升)中的混合 物中加入饱和NaHCO3水溶液，而后加入双叔丁基二碳酸酯(0.58g， 2.65mmol，2.6当量)。将反应混合物在23℃下搅拌18小时。将反应 混合物冷却到0℃，加入10％柠檬酸水溶液(20毫升)。将得到的混合 物用EtOAc(100毫升×3)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤 并浓缩，得到粗品化合物55(0.93g)，可不经进一步纯化而用于下一 步反应。

步骤3：

向化合物55(0.93g，1.57mmol，1当量)的CH2Cl2(15毫升)溶液 中加入DIEA(0.83毫升，4.72mmol，3当量)，而后加入PyBOP(1.23g， 2.4mmol，1.3当量)。15分钟后，向反应混合物中加入0.5M氨的1，4- 二氧六环溶液(31.5毫升，15.75mmol，10当量)，并在23℃下搅拌18 小时。将反应混合物用水(100毫升)中止，并用EtOAc(100毫升×3) 提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在Biotage上柱色 谱纯化粗产品(1∶10∶89，Et3N∶MeOH∶EtOAc)，提供NBoc-胺化物，将 其溶于CH2Cl2(10毫升)中，并冷却到0℃。加入TFA(6毫升)，然后将 反应混合物温热到23℃，搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液(100毫 升)小心地将反应终止，并用CH2Cl2(100毫升)稀释。分离有机层，干 燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在Biotage上柱色谱纯化粗产品(10∶90， MeOH∶EtOAc)，提供所需产品实施例62(0.18g，三步总收率35％)，电 雾化MS[M+1]+＝490.1。  

                      实施例63

用类似于由实施例13制备实施例14的方法由实施例62制备实施 例63，用环丙基酰基氯代替丙酰氯，并使用DIEA(1.3当量)。

电雾化MS[M+1]+＝558.1。

                      实施例64

用类似于由实施例13制备实施例14的方法由实施例62制备实施 例64，用叔丁酰氯代替丙酰氯。

电雾化MS[M+1]+＝574.1。

                      实施例65

步骤1：

用类似于由实施例13制备实施例14的方法由实施例62制备化合 物56，用乙酰氧基乙酰氯代替丙酰氯。化合物56粗品可不经进一步纯 化而用于下一步反应。

步骤2：

将粗品化合物56溶于MeOH(5毫升)，加入KHCO3(3当量)加入， 并将反应混合物在23℃下搅拌18小时。浓缩反应混合物，在Biotage 上柱色谱纯化(10∶90，MeOH∶EtOAc)，提供所需产品实施例65，电雾 化MS[M+1]+＝548.1。

                      实施例66

用类似于由实施例13制备实施例14的方法由实施例62制备实施 例66，用CH3SO2Cl代替丙酰氯。

实施例66的电雾化MS[M+1]+＝568.1。

                      实施例67

用类似于由实施例13制备实施例14的方法由实施例62制备实施 例67，但用环丙基磺酰氯代替丙酰氯。电雾化MS[M+1]+＝594.1。

                      实施例68

用类似于由实施例13制备实施例14的方法由实施例62制备实施 例68，但用三氟甲磺酸酐代替丙酰氯。

实施例68的电雾化MS[M+1]+＝622.1。

                      实施例69

用类似于由实施例13制备实施例14的方法由实施例62制备实施 例69，用烟酰氯代替丙酰氯。

实施例69的电雾化MS[M+1]+＝595.1。

                           实施例70a和 70b

        实施例70a                                      实施例70b

步骤1：

在0℃下向化合物53(4g，5.52mmol，1当量)，甲苯(46毫升)和 MeOH(18毫升)的混合物中加TMSCH2N2(2M己烷溶液，13.8毫升， 27.6mmol，5当量)，并将得到的溶液在0℃下搅拌30分钟。然后浓缩 反应混合物，在Biotage上柱色谱纯化(2∶1，己烷∶EtOAc)，得到化 合物57(1.8g，44％)。

步骤2：

在0℃下向化合物57(1克，1.35mmol，1当量)于干燥的THF(18 毫升)中的混合物中加入CH3MgBr(1M正丁醚溶液，3.24毫升， 3.24mmol，2.4当量)，并将得到的溶液在0℃下搅拌30分钟。然后将 反应混合物温热至23℃，搅拌18小时。将反应用饱和NaHCO3溶液(100 毫升)中止，并用EtOAc(200毫升)提取。分离有机层，干燥(Na2SO4)， 过滤并浓缩。将混合物在Biotage上柱色谱纯化(2∶1，己烷∶EtOAc)， 得到较大极性的化合物58(0.52g，56％)和较小极性的化合物 59(0.31g，34％)。

步骤3：

用制备实施例62中描述的方法用TFA将化合物59脱保护。用类 似于由化合物48制备实施例43a和43b的方法，将得到的NCbz-氨基 醇化合物氢化，提供两个异构体实施例70a和70b的混合物。将两个 产品的混合物在“ChiralCel OD柱”上HPLC分离(用1∶9，IPA∶己烷)， 提供较小极性的异构体，实施例70a，电雾化MS[M+1]+505.1，和较 大极性的异构体，实施例70b，电雾化MS[M+1]+505.1。

                      实施例71

用类似于由化合物48制备实施例43a和43b的方法，将化合物58 氢化，提供所需产品实施例71a和71b的混合物。在Biotage上柱色 谱纯化两个产品的混合物(1∶1，己烷∶EtOAc)，提供较小极性的异构体 实施例71a纯品，电雾化MS[M+1]+531.1，和较大极性的异构体实施 例71b纯品，电雾化MS[M+1]+531.1。

                    实施例72a和 72b

        实施例72a                                     实施例72b

步骤1：

在室温下向粗品化合物53(19g)的CH2Cl2(300毫升)溶液中加入 DIEA(15毫升0.087mol)，而后加入三光气(4.34g，0.015mol)。将混 合物在室温下搅拌18小时，而后通过硅胶衬垫过滤。于真空中除去溶 剂，得到粗品化合物60的黄色油，可不经进一步纯化而用于下一步反 应。

步骤2：

在0℃下向在THF(200毫升)中的粗品化合物60中以小部分加入 LiBH4(1.26g，0.058mol)。将混合物在室温下搅拌18小时，而后用饱 和NH4Cl溶液中止。向混合物中加入水和EtOAc。分离各层，将水层用 EtOAc(100×2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空中 除去溶剂，用柱色谱纯化[己烷-EtOAc，4∶1(V/V)]，得到化合物 61(12.9g，总收率62％)的白色泡沫。

步骤3：

在-78℃，N2保护下将草酰氯(4.2毫升，0.048mol)加入到 DMSO(6.8毫升，0.096)的CH2Cl2(300毫升)溶液中。将混合物在-78 ℃下搅拌15分钟，而后加入化合物61(8.5g，0.012mol)的CH2Cl2(100 毫升)溶液。将混合物在-78℃下进一步搅拌1小时，而后加入 Et3N(23.5毫升)。除去冷却浴，将混合物温热至室温，而后将其用饱 和NaHCO3溶液中止。分离各层，将水溶液用CH2Cl2(150毫升×2)提取。 将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。真空除去溶剂，得到醛的黄色 油。在0℃下向NaH(1.44g，0.036mol)于THF中的混合物中加入甲基 二乙基膦酰基乙酸酯(6.6毫升，0.036mol)。将混合物在0℃下搅拌 15分钟，而后加入醛的THF(100毫升)溶液。除去冷却浴，将混合物 在室温下搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl溶液中止。向混合物中加入 水和EtOAc。分离各层，将水层用EtOAc(200毫升×2)提取。将合并 的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空中除去溶剂，和用柱色谱纯化[己 烷-EtOAc，4∶1(V/V)]，得到酯的白色泡沫。将酯溶于EtOH(100毫升)， 并加入催化量的钯(1.28g，10％，在碳上)。将混合物在H2氛围下(50psi) 振动2天。然后向混合物中加入催化量的Pd(OH)2(20％，在碳上)，并 将混合物在H2下(50psi)再次振动5小时。将混合物用硅藻土衬垫过 滤，于真空中除去溶剂，得到白色泡沫。然后将泡沫溶于 CH2Cl2(200ml)，并加入TFA(8.9毫升，0.12mol)。将混合物在室温下 搅拌18小时，在0℃下冷却，而后用饱和NaHCO3溶液中和。向混合物 中加入水和EtOAc。分离各层，将水层用EtOAc(200毫升×2)提取。 将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空中除去溶剂，得到黄色 油，将油溶于CH3OH(50毫升)，并加入催化量的K2CO3(166mg， 0.0012mol)。将混合物在60℃下加热2小时。冷却到室温后，将混合 物用硅胶衬垫过滤，并于真空中除去溶剂。用柱色谱法纯化(EtOAc)， 得到两个异构体实施例72a和72b的混合物(2.3g，总收率38％)的白 色泡沫。用Chiralcel OD通过HPLC分离[己烷-异丙醇，95∶5(V/V)]， 得到极性较小的主要的异构体实施例72a的白色泡沫。电雾化 MS[M+1]+＝501.1。用相同的溶剂体系连续洗脱，得到极性较大的次要 的异构体实施例72b的无色油。

电雾化MS[M+1]+＝501.1。

                     实施例73a和 73b

        实施例73a                                       实施例73b

在0℃下向化合物61(3g，4.22mmol，1当量)的DMF(60毫升)溶 液中加入NaH(60％于矿物油中，0.122g，5.07mmol，1.2当量)，并将 混合物升温到23℃，搅拌45分钟。将反应混合物用水(100毫升)中止， 并用EtOAc(100毫升×3)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并 浓缩。将粗产品在Biotage上柱色谱纯化(2∶1，己烷∶EtOAc)，提供 所需产品，用类似于由化合物48制备实施例43a和实施例43b的方法 将其氢化，提供两个异构体实施例73a和73b的混合物。将两个产品 的混合物在“ChiralPak AD柱”上HPLC分离(用5∶95，IPA∶己烷)， 提供较小极性的异构体实施例73a和极性较大的异构体实施例73b。

实施例73a的电雾化MS[M+1]+＝503.1。

实施例73b的电雾化MS[M+1]+＝503.1。

                      实施例74

将化合物61(1.68g，2.36mmol，1当量)溶于CH2Cl2(50毫升)， 加入TFA(5.46毫升，70.9mmol，30当量)，并将反应混合物在23℃ 下搅拌2.5小时。用饱和NaHCO3水溶液(150毫升)小心地将反应终止， 并用CH2Cl2(100毫升)稀释。分出有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩， 得到粗品氨基醇产品(1.4g，97％)。将产品(0.32g，0.524mol，1当量) 溶于干燥的THF(10毫升)，并加入NaH(60％于矿物油，0.025g， 0.63mmol，1.2当量)。将反应混合物在23℃下搅拌5分钟，而后加入 氯乙酸乙酯(0.062毫升，0.576mol，1.1当量)，并将反应混合物搅 拌2.5小时。用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)小心地将反应终止，并 用EtOAc(200毫升)稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。 将粗产品在Biotage上柱色谱纯化(2∶3，己烷∶EtOAc)，得到产品 (0.1g，32％)，用类似于由化合物48制备实施例43a和实施例43b的 方法将其氢化，提供两个异构体实施例74a和74b的混合物。将两个 产品的混合物在“ChiralCel OD柱”上HPLC分离(用1∶9，IPA∶己烷)， 提供实施例74a纯品，电雾化MS[M+1]+517.1，和实施例74b纯品， 电雾化MS[M+1]+517.1。

                      实施例75

步骤1：

用由化合物55制备实施例62中所描述的用PyBOP偶合而后用TFA 脱保护的方法，将化合物57转变为化合物62(72％，两步的收率)，但 用化合物57(1当量)代替氨，并用NH-Boc-甘氨酸(2当量)代替化合物 55。

步骤2：

将化合物62(0.5g，0.72mmol，1当量)溶于MeOH(10毫升)，并 加入Et3N(1毫升，7.2mmol，10当量)。将得到的混合物在23℃下加 热18小时。然后浓缩反应混合物，在Biotage上柱色谱纯化(EtOAc)， 得到NCbz-二酮哌嗪(0.33g)，用类似于由化合物48制备实施例43a 和实施例43b的方法将其氢化，提供两个异构体实施例75a和75b的 混合物。将两个产品的混合物在“ChiralPak AD柱”上HPLC分离(用 5∶95，IPA∶己烷)，提供较小极性的异构体实施例75a纯品(0.03g， 两步的收率8％)，电雾化MS[M+1]+530.1，和较大极性的异构体实施 例75a(0.04g，两步的收率11％)，电雾化MS[M+1]+530.1。

                    实施例76a和 76b

        实施例76a                                      实施例76b

用类似于由化合物48制备实施例43a和43b的方法，将化合物 51(3.66g，5.76mmol，1当量)氢化，并将氢化了的产品(2.85g)用 CH3NH2(2M的CH3OH溶液，200毫升)处理，并在23℃下搅拌18小时。 然后浓缩反应混合物，在Biotage上柱色谱纯化(1∶9，MeOH∶EtOAc)， 得到两个异构体实施例76a和76b的混合物。将两个异构体的混合物 在“ChiralPak AD柱”上HPLC分离(用5∶95，IPA∶己烷)，提供较小 极性的异构体，实施例76b，电雾化MS[M+1]+503.1，和较大极性的 异构体，实施例76a，电雾化MS[M+1]+503.1。

                      实施例77

将实施例62(0.07g，0.133mmol，1当量)溶于CH2Cl2(3毫升)中， 并加入DIEA(0.03毫升，0.147mmol，1.1当量)，而后加入4-甲氧基 苯基(pmb)-异氰酸酯(0.021毫升，0.147mmol，1.1当量)，将反应混 合物在23℃下搅拌18小时。然后浓缩反应混合物，用CH3CN(3毫升) 和水(1毫升)处理，然后将混合物冷却到0℃。加入硝酸铈铵(0.24g， 0.44mmol，4当量)，将反应混合物在0℃下搅拌45分钟。将反应用饱 和NaHCO3水溶液(100毫升)中止，并用EtOAc(200毫升)提取。分离有 机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将混合物在Biotage上柱色谱纯化 (15∶85，MeOH∶EtOAc)，得到实施例77(0.03g，42％)，电雾化 MS[M+1]+533.1。

                    实施例78a和 78b

         实施例78a                          实施例78b

步骤1：

在火焰干燥的15毫升RBF中将于DMF(1毫升)中的化合物 48(0.25g，0.385mmol，1当量)加入到K2CO3(0.106g，0.77mmol，2 当量)中，而后加入2-溴乙醇(0.033毫升，0.46mmol，1.2当量)，将 混合物在室温下搅拌2小时，然后加热到50℃维持6小时。反应通过 TLC(60/40 EtOAc/己烷)监测。将反应混合物冷却到0℃，用H2O中 止，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过 滤并浓缩。将反应混合物用Biotage纯化，用2∶3 EtOAc/己烷到3∶2 EtOAc/己烷洗脱，得到化合物63两个异构体的混合物(0.258g，97％)， 电雾化MS[M+1]+694.1。

步骤2：

向化合物63(0.25g，0.36mmol，1当量)的无水MeOH溶液中加入 (5.5毫升)20％Pd(OH)2/C(0.08g)。将反应混合物用N2吹扫，而后用 H2吹扫，并在H2氛围下搅拌18小时。反应通过TLC(60/40 EtOAc/ 己烷)监测。将催化剂用硅藻土填料过滤，然后将溶液浓缩，得到粗 产品。将物质用Biotage(80∶20 EtOAc/己烷)闪式层析。分离异构体， 得到实施例78a和实施例78b(0.13g，63％)。

实施例78a的电雾化MS[M+1]+560.1(极性较小的异构体)；实施 例78b的电雾化MS[M+1]+560.1(极性较大的异构体)。

                    实施例79a和79b

        实施例79a                                实施例79b

步骤1：

将N-(Boc)-甲磺酰胺(0.041g，0.43mmol，1.5当量)溶于干燥的 THF(1毫升)中，并加入三苯基膦(0.228g，0.43mmol，3当量)。将得 到的溶液在N2下搅拌，加入化合物63(0.2g，0.29mmo l，1当量)的THF 溶液，而后加入二乙基氮杂二羧酸酯(DEAD)(0.12毫升，0.26mmol， 2.5当量)。反应通过TLC(60/40 EtOAc/己烷)监测。反应完成后， 浓缩反应混合物，得到黄色油，对其用Biotage进行闪式层析(1∶1 EtOAc/己烷)，洗脱出产品，化合物64，两个异构体的混合物(0.24g， 95％)，电雾化MS[M+1]+871.1。

步骤2：

在0℃下向化合物64(0.25g，0.29mmol，1当量)在干燥的 CH2Cl2(10毫升)中的溶液中加入4M于二氧六环中的HCl(0.755毫升， 2.9mmol，10当量)。将反应温热到室温，并通过TLC(60/40 EtOAc/ 己烷)监测。在反应完成时用水中止，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，并用Na2SO4干燥，得到粗品化合物65，为两个异构体的混合物 (0.2g，89％)。粗品可不经任何纯化而转入下一步反应。

化合物65的电雾化MS[M+1]+771.1。

步骤3：

向化合物65(0.2g，0.26mmo l，1当量)的MeOH(5毫升)溶液中加 入10％Pd/C，而后加入甲酸铵(0.082g，1.3mmol，5当量)。将反应 在N2下回流3小时，然后冷却至室温，用硅藻土过滤，并浓缩。将残 余物溶于EtOAc中，用NaHCO3洗涤并用Na2SO4干燥。对粗品进行进行 制备板色谱。分离两个异构体，得到纯品实施例79a和实施例 79b(0.06g，两个异构体的总收率36％)。

实施例79a的电雾化MS[M+1]+637.1(极性较小的异构体)；

实施例79b的电雾化MS[M+1]+637.1(极性较大的异构体)。

                      实施例80

向实施例62(0.079g，0.127mmol，1当量)的干燥CH2Cl2(1毫升) 溶液中加入Et3N(0.108毫升，0.76mmol，6当量)。将反应混合物冷 却至0℃，并搅拌15分钟。于5分钟内非常缓慢地加入SO2Cl2(0.011 毫升，0.133mmol，1.05当量)。将反应搅拌10小时，并通过TLC(9∶1 EtOAc/CH3OH)监测。将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3洗涤并 用Na2SO4干燥。对粗产品进行制备板色谱，分离得到实施例 80(0.015g，20％)，电雾化MS[M+1]+552.1。

                      实施例81

步骤1：

化合物66a和66b

用类似于由实施例43a制备实施例62的方法由化合物48制备化 合物66a和66b。

步骤2：

向化合物66a(0.34g，0.545mmol，1当量)于干燥甲苯(14毫升) 中的溶液中加入HOAc(0.17毫升)，而后加入原甲酸三乙酯(0.363毫 升，2.18mmol，4当量)。将溶液回流12小时，并通过TLC(9∶1 EtOAc/CH3OH)监测。将反应冷却到0℃，用水中止，用EtOAc稀释， 用NaHCO3洗涤并用Na2SO4干燥。将粗品用Biotage闪式层析(60∶40 EtOAc/己烷)，洗脱得到化合物67a(0.272g，79％)，电雾化MS[M+1]+ 634.1。

步骤3：

用与实施例79a和79b类似的由化合物65制备的方法，由化合物 67a制备实施例81。

实施例81的电雾化MS[M+1]+500.1。

                      实施例82

步骤1：

向化合物67两个异构体的混合物(0.27g，0.426mmol，1当量) 于干燥的CH3OH(3毫升)中的溶液加入NaBH4(0.048g，1.28mmol，3当 量)。在加入试剂的同时反应混合物鼓泡，然后在N2保护下搅拌5小时。 反应通过TLC(60/40 EtOAc/己烷)监测，在反应完成时，将其用HOAc中止，浓缩，用EtOAc稀释，用NaHCO3洗涤，并用Na2SO4干燥。粗产 品是化合物68两个异构体的混合物0.25g，92％)，将其不经任何纯化 转入下面的反应。

化合物68的电雾化MS[M+1]+636.1。

步骤2：

实施例82a(较小极性的异构体)和实施例82b(较大极性的异构 体)(0.12g，61％)是按照与由化合物65制备实施例79a和79b类似的 方法由化合物68制备的。

实施例82a的电雾化MS[M+1]+502.1，

实施例82b的电雾化MS[M+1]+502.1。

                      实施例83

步骤1：

向在25毫升RBF中的化合物66a(0.1g，0.16mmol，1当量)的 MeOH(0.5毫升)溶液中加入丙酮(0.352毫升，0.48mmol，3当量)和 p-TsOH(0.06g，0.32mmol，2当量)。将反应混合物回流12小时，并 通过质谱分析监测。在反应完成时浓缩，用EtOAc稀释，用NaHCO3洗 涤，并用Na2SO4干燥，得到化合物69(0.1克，94％)。粗产品可不经任 何纯化而转入下一步反应。

步聚2：

用与实施例79a和79b类似的由化合物65制备的方法，由化合物 69制备实施例83(0.026g，33％)。

实施例83的电雾化MS[M+1]+530.1。

                 实施例84a和 实施例84b

            实施例84a                                   实施例84b

用与实施例78a和78b类似的方法制备实施例84a和实施例84b， 但用2-溴乙基甲醚代替2-溴乙醇。

实施例84a的电雾化MS[M+1]+574.1，

实施例84b的电雾化MS[M+1]+574.1。

                      实施例85

用与化合物63类似的方法，由实施例43b制备实施例85(46mg， 88％)，但用烯丙基溴代替2-溴乙醇。

电雾化MS[M+1]+556.1。

                         实施例86a和 实施例86b

           实施例86a                                实施例86b

步骤1：

用与化合物63类似的方法由化合物48制备化合物70(1.14， 99％)，但用氯化对甲氧基苄代替2-溴乙醇。电雾化MS[M+1]+770.2。

步骤2：

在0℃下向化合物70(0.19g，0.25mmol，1当量)的1.0毫升无水 DMF溶液中加入NaH(60％于矿物油中的分散体，0.012g，0.30mmol， 1.2当量)。5分钟后，除去冰浴，将反应混合物搅拌30分钟，而后加 入溴甲基环丙烷(0.029毫升，0.30mmol，1.2当量)。20小时后，将 反应混合物用饱和NH4Cl溶液中止，并用EtOAc稀释。分离各层，将 有机层洗用盐水涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物 71(0.11g，99％)，电雾化MS[M+1]+824.2。

步骤3：

用与由化合物63制备实施例78a和78b类似的方法，由化合物71 制备化合物72(0.24g，90％)。电雾化MS[M+1]+690.1。

步骤4：

在0℃下向化合物72(0.24g，0.34mmol，1当量)在5.0毫升CH3CN和1.7毫升水中的溶液中加入硝酸铈铵(0.79g，1.4mmol，4当量)。5 分钟后除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物 用水中止并用EtOAc稀释。分离各层，并将有机层用水(100毫升×2) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油。在Biotage上色谱 提纯，用溶剂20％EtOAc/己烷到30％EtOAc/己烷到50％EtOAc/己烷 梯度洗脱，得到实施例86a和86b的非对映体混合物(15mg，8％)，异 构体不纯的极性的实施例86a(14mg，7％)电雾化MS[M+1]+570.1，和 异构体纯的较大极性的实施例86b(16mg，9％)电雾化MS[M+1]+570.1。

                      实施例87

步骤1：

化合物73

用与化合物63类似的方法由化合物48制备化合物73(0.20， 64％)。电雾化MS[M+1]+814.19。

步骤2：

化合物74

用与由化合物63制备实施例78a和78b类似的方法，由化合物73 制备化合物74(0.16g，96％)。电雾化MS[M+1]+680.1。

步骤3：

用与由化合物72制备实施例86a和86b类似的方法，由化合物74 制备实施例87a和87b，但使用用水/CH3CN Gilson纯化的方法代替在 Biotage上色谱分离，得到实施例87a和87b的非对映体混合物 (92mg，71％)。将50mg混合物在ChiralCel OD柱上用(90/10)己烷/IPA 作为洗脱液HPLC分离，得到实施例87a和87b的非对映体混合物(11mg) 异构体纯的第一种-洗脱产品实施例87a(10mg)，电雾化MS[M+1]+ 560.1，和异构体纯的第二种-洗脱产品实施例87b(11mg)电雾化 MS[M+1]+570.1。

                      实施例88

用与实施例86a和86b类似的方法，制备实施例88a和88b的非 对映体混合物(由化合物70开始，三步总收率22％)，但用2-溴乙基甲 醚代替溴甲基环丙烷。将50mg非对映体的混合物在ChiralCel OD柱 上用(90/10)己烷/IPA作为洗脱液HPLC分离，得到异构体纯的第一种 -洗脱产品实施例88a(16mg)电雾化MS[M+1]+574.3，和异构体纯的第 二种-洗脱产品实施例88b(29mg)电雾化MS[M+1]+574.3。

                      实施例89

在0℃下向实施例43b(0.68g，1.32mmol，1当量)的DMF(7毫升) 溶液中加入NaH(60％于矿物油中，0.105g，2.64mmol，2当量)，并将 混合物在0℃下搅拌15分钟。加入四苄基焦磷酸酯(1.42g，2.64mmol， 2当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后温热到23℃并搅 拌1小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)中止，并用 EtOAc(100毫升×3)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓 缩。将粗产品在Biotage上柱色谱纯化(2∶1，己烷∶EtOAc)，得到N- 膦酸化的乙内酰脲产品(0.24g)，将其溶于MeOH(10毫升)中；加入 N-Me-D-葡糖胺(0.119，0.619mmol，2当量)加入，而后加入10％ Pd-C(0.021g)。将得到的混合物在Parr振荡器中在40psi的H2氛围 下振动18小时。用硅藻土衬垫过滤反应混合物，并将硅藻土用MeOH 洗涤。将得到的溶液真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(100毫升)中，用 水(100毫升)提取。将水层冷冻干燥，得到所需产品实施例89的N- Me-D-葡糖胺盐(0.22g，两步收率21％)。

                      实施例90

步骤1：

化合物75

用类似于由化合物48制备化合物66的方法由化合物48制备化合 物75。

步骤2：

在0℃下向非对映体化合物75(0.10g，0.16mmol，1当量)在2.0 毫升无水CH2Cl2中的溶液中加入Et3N(0.033毫升，0.24mmol，1.5当 量)和4-氯丁酰氯(0.017毫升，0.17mmol，1.1当量)。6小时后，将 反应混合物用饱和NH4Cl溶液中止，并用EtOAc稀释。分离各层，将 有机层洗用盐水涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物76的 非对映体混合物(0.12g，100％)，电雾化MS[M+1]+742.2。

步骤3：

在室温下向化合物76(0.12g，0.16mmol，1当量)的1.0毫升无 水THF溶液中加入NaH(60％于矿物油中的分散体，0.010g，0.24mmol， 1.5当量)。3小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液中止，并用EtOAc 稀释。分离各层，将有机层洗用盐水涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并 浓缩，得到化合物77(0.10g，88％)，电雾化MS[M+1]+706.2。

步骤4：

用与由化合物69制备实施例83类似的方法，由化合物77制备实 施例90a和90b，但纯化使用在Biotage上的色谱法代替用制备板纯 化。得到实施例90a和90b的非对映体混合物(26mg，32％)：较小极性 的产品实施例90a(20mg，25％)电雾化MS[M+1]+572.1，较大极性的产 品实施例90b(14mg，17％)电雾化MS[M+1]+572.1。

                      实施例91

步骤1：

在-30℃下向化合物47(1g，1.73mmol，1当量)和甲苯磺酰基甲 胩(374mg，1.9mmol，1.1当量)在无水乙二醇二甲醚(11毫升)的溶液 中加入无水MeOH(0.15毫升)，而后加入叔丁醇钾(426mg，3.8mmol， 2.2当量)。在-30℃到10℃下搅拌7小时后，将反应混合物通过硅藻 土。将硅藻土衬垫用Et2O彻底洗涤。浓缩滤液，并将残余物在硅胶柱 上纯化，提供标题化合物78(470mg，46％)。

步骤2：

将化合物78(125.7mg，0.21mmol，1当量)和NH4Cl(68.3mg， 1/28mmol，6当量)和NaN3(69.2mg，1.06mmol，5当量)在无水DMF(1.2 毫升)中的溶液在N2保护下在115℃下加热过夜。将混合物浓缩，然后 用HCl(6N，10毫升)酸化，并用EtOAc(15毫升×3)提取。将合并的 有机溶剂液用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物在硅胶柱上纯 化，提供化合物79(67mg，50％)。

步骤3：

将化合物79(65mg，0.103mmol，1当量)的EtOH(1.5毫升)溶液 用10％Pd-C(107毫克，0.1mol，1当量)和1，4-环己二烯(0.5毫升， 5.29mmol，50当量)处理。将混合物在85℃下加热10分钟，然后通过 硅藻土。将硅藻土衬垫用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，将残余物用硅 胶柱纯化，提供实施例91(11mg，21％)电雾化MS[M+1]+500.1。

                      实施例92  

步骤1：

通过与化合物23类似的方法制备化合物80(收率72％)，用化合物 47代替化合物3。

步骤2：

在-78℃下向三乙基2-氯-2-膦酰基乙酸酯(73μl，0.34mmol，1.05 当量)的无水THF(1.5毫升)溶液中滴加加入LiHMDS(0.35毫升， 0.35mmol，1.1当量，1N THF溶液)。将溶液搅拌20分钟，而后通过 导管加入化合物80(192mg，0.32mmol，1当量)的干燥THF(1毫升)溶 液。在-78℃下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液中止，并用Et2O 提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产品。将粗产品通 过硅胶柱纯化，得到化合物81(127mg，57％)。

步骤3：

向化合物81(127mg，0.18mmol，1.0当量)的EtOH(1毫升)溶液 中加入H2NNH2(35μl，1.1mmol，6当量)。搅拌3小时，而后真空浓缩。 将粗产品再吸收在EtOH(3毫升)中，用10％Pd/C(40mg，0.036mol， 0.2当量)处理，并氢化过夜。滤出催化剂并用MeOH洗涤。将滤液浓 缩，得到粗品的残余物，将其在硅胶柱上纯化，提供较小极性的异构 体实施例92a(14.2mg，15％)，电雾化MS[M+1]+514.1；和极性较大的 异构体实施例92b(28.1mg，30％)，电雾化MS[M+1]+514.1。

                      实施例93

步骤1：

将化合物80(0.74g，1.25mmol，1当量)溶于t-BuOH(20毫升)和 2-甲基-2-丁二烯(7毫升)中。向此溶液中加入新鲜的NaClO2(1.13g， 1 2.5mmol，10当量)于20％(v/w)NaH2PO4水溶液中的溶液。将反应混合 物在室温下搅拌2小时。然后用EtOAc(200毫升)稀释，分离有机层， 干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗品化合物82，可不经进一步纯化 而用于下一步反应。

步骤2：

在室温下向非对映体的化合物82(0.33g，0.54mmol，1当量)于2 毫升无水CH2Cl2中的溶液中依次加入DIEA(0.11毫升，0.65mmol，1.2 当量)，DEC(0.21克，1.1mmol，2当量)，3-羟基-1，2，3-苯并三嗪- 4(3H)-酮(0.18g，1.1mmol，2当量)，和盐酸氨基脲(0.072g， 0.65mmol，1.2当量)。3小时后，薄层色谱法[己烷-EtOAc 1∶1(v/v)] 显示存在起始的羧酸，并加入额外量的DIEA(0.11毫升，0.65mmol， 1.2当量)。2天后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中止，并用EtOAc 稀释。分离各层，并将有机层用水和盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥， 过滤并浓缩，得到橙色油。在Biotage上色谱提纯，用溶剂50％EtOAc/ 己烷到80％EtOAc/己烷到EtOAc到5％MeOH/EtOAc梯度洗脱，得到化 合物83的非对映体的混合物(0.19g，54％)，电雾化MS[M+1]+667.07。

步骤3：

将化合物83(0.17g，0.26mmol，1当量)在8毫升2.0M NaOH溶 液中的溶液加热回流。15小时后，使混合物冷却到室温，并用1.0M HCl 中和到pH6。将水溶液用EtOAc稀释，并分离各层。将有机层用盐水 洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油(0.16g)。在Biotage 上色谱提纯，用3％MeOH/EtOAc洗脱，得到化合物84的非对映体的混 合物(0.12g，71％)，电雾化MS[M+1]+649.2。

步骤4：

用类似于由化合物65制备实施例79a和79b的方法，由化合物84 制备极性较小的产品实施例93a和极性较大的产品实施例93b(32mg和 44mg，两种异构体的总收率88％)，但纯化使用在Biotage上的色谱法 代替用制备板纯化。

实施例93a的电雾化MS[M+1]+515.3。

实施例93b的电雾化MS[M+1]+515.3。

                      实施例94

步骤1：

在-10℃下向化合物80(550mg，0.98mmol，1当量)的无水THF(6 毫升)溶液中滴加加入CH3MgBr(1.24ml，3.7mmol，4当量，3.0M Et2O 溶液)。将溶液在-10℃到10℃下搅拌30分钟。含水处理得到粗产品， 将粗产品在硅胶柱纯化，提供化合物85(236mg，42％)。

步骤2：

在-78℃下向DMSO(0.11毫升，1.55mmol，4当量)的无水CH2Cl2(5 毫升)溶液中滴加加入草酰氯(0.067ml，0.78mmol，2当量)。将溶液 搅拌15分钟，而后通过导管加入化合物85(236mg，0.387mmol，1当 量)的干燥CH2Cl2(1毫升)溶液。在-78℃下搅拌1小时，而后滴加加入 Et3N(0.37ml，2.71mmol，7当量)。在-78℃下搅拌30分钟后，除去 冷却浴，并将反应升温至室温。用饱和NH4Cl水溶液中止，并用CH2Cl2提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产品，将其通过硅 胶柱纯化，得到化合物86(140mg，60％)。

步骤3：

向化合物86(1.0当量)的EtOH(3ml)溶液中加入10％Pd/C(0.4 当量)，并将混合物在H2气球氛围下氢化过夜。滤出催化剂并用MeOH 洗涤。将滤液浓缩，得到粗品的残余物，将其在硅胶柱上纯化，提供 较小极性的异构体实施例94a(24mg，22％)，电雾化MS[M+1]+474.1； 和极性较大的异构体实施例94b(32mg，29％)，电雾化MS[M+1]+474.1。

                      实施例95

向实施例94a(16mg，0.033mmol，1当量)的无水EtOH(1毫升)溶 液中加入盐酸羟胺盐(18mg，0.26mmol，7.7当量)，和NaOAc(5mg， 0.061mmol，1.8当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩 至干。将残余物在Et2O中再处理，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机 层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产品在硅胶柱上纯化，提供实 施例95(12mg，74％)，电雾化MS[M+1]+489.1。

                      实施例96

通过与实施例95类似的方法制备实施例96(13mg，50％)，用实施 例94b代替实施例94a。电雾化MS[M+1]+489.1。

                      实施例97

步骤1：

在-78℃下向乙基乙烯基醚(0.5ml，4.83mmol，12当量)的无水 THF(6毫升)溶液中滴加加入t-BuLi(0.73毫升，1.24mmol，3当量， 1.7N的戊烷溶液)。将溶液在-10℃浴下搅拌，直到橙色逐渐消失。再 次冷却到-78℃，通过导管加入化合物47(240mg，0.41mmol，1当量) 在干燥的THF(1毫升)中的溶液。在-78℃下搅拌1.5小时，然后用饱 和NH4Cl水溶液中止，并用Et2O提取。将合并的有机层用MgSO4干燥， 过滤并浓缩，得到粗产品，将其再吸收在THF(6毫升)中，并用10％HCl水溶液(0.8毫升)处理。在室温下搅拌过夜。用碱性含水后处理得到粗 产品，将粗产品在硅胶柱上纯化，提供化合物87(100mg，39％)。

步骤2：

用与实施例94a和94b类似的方法制备化合物88a和化合物88b， 用化合物87代替化合物86。通过手性HPLC柱分离，提供化合物 88a(13mg，18％)，和化合物88b(10mg，14％)。

步骤3：

用与实施例95类似的方法制备实施例97a(9.7mg，71％)，用化合 物88a代替实施例94a。电雾化MS[M+1]+505.1。

步骤4：

用与实施例95类似的方法制备实施例97b(10.7mg，100％)，用化 合物88b代替实施例94a。电雾化MS[M+1]+505.1。

                 实施例98和实施例99

向在1毫升甲苯中的实施例13(340mg，0.76mmol)中加入 Pd2(dba)3(27.8毫克，0.03mmol)，BINAP(37.8毫克，0.06mmol)， 2-溴吡啶(73μl，0.76mmol)和NaOtBu(102mg，1.065mmol)。将混合 物真空浓缩并将烧瓶充满N2。重复此方法一次。将暗褐色溶液在90℃ 下加热16小时。冷却到23℃并用2毫升pH7缓冲液中止。将溶液用 EtOAc(10毫升×2)提取。将有机层用Na2SO4干燥，并浓缩。HPLC分离 得到实施例98，电雾化MS[M+1]+524.1；和实施例99，电雾化MS[M+1]+ 601.1。

                      实施例100

用与实施例98类似的方法制备实施例100，但用2-氯溴嘧啶代替 2-溴吡啶。电雾化MS[M+1]+525.1。

                      实施例101

用与实施例98类似的方法制备实施例101，但用2-氯-3-氰基吡 啶代替2-溴吡啶。电雾化MS[M+1]+549.1。

                      实施例102

步骤1：

在0℃下向在CH2Cl2(3.5ml)中的化合物85(429mg，0.704mmol) 中滴加加入Cl3CONCO(100毫升，0.844mmol)。将溶液在0℃下搅拌2 小时。然后除去溶剂，并将残余物溶于MeOH(4毫升)和水(1毫升)中。 加入K2CO3(1.0g)，并将悬浮液搅拌14小时。然后将混合物用3毫升 水稀释，浓缩除去MeOH。将残余物用EtOAc(10毫升×3)提取。将合 并的有机层浓缩，通过短的硅胶柱，得到产品化合物88(420mg，91％)。

步骤2：

向在CH2Cl2(3毫升)中的化合物88(290mg，0.446mmol)中加入 Phl(OAc)2(131mg，0.625mmol)，Rh2(OAc)4(12.9mg，0.022mmol)和 MgO(26.4mg，1.0mmol)。将悬浮液在40℃加热16小时，然后冷却到 23℃。加入硅藻土(0.5g)，并将悬浮液搅拌5分钟。过滤混合物并用 EtOAc洗涤。将合并的滤液浓缩，在硅胶上色谱纯化，得到化合物 89(60mg，31％)。

步聚3：

用5毫升EtOH将化合物89转入到Parr振荡器中。加入10％ Pd-C(10％，60mg)，并将悬浮液在40psi下氢化过夜。过滤反应混合 物，并浓缩。将残余物在OD柱上HPLC分离，用1∶9，IPA/己烷洗脱， 得到两个异构体，较小极性的异构体实施例102a，电雾化MS[M+1]+ 517.1，和较大极性的异构体实施例102b，电雾化MS[M+1]+517.1。

                      实施例103

步骤1：

在0℃在N2保护下向二乙基膦酰基乙酸甲酯(9.5毫升， 51.77mmol，3当量)在干燥THF(100毫升)中的混合物中加入NaH(60％ 于矿物油中，1.24g，51.77毫升，3当量)。在0℃下搅拌15分钟后， 加入化合物3(10g，17.26mmol，1当量)的THF(250毫升)溶液。将混 合物温热到23℃，搅拌1小时，而后用饱和NaHCO3水溶液(100毫升) 中止。将混合物用EtOAc(100毫升×3)提取。将合并的有机层干燥 (MgSO4)并过滤。将粗产品在Biotage上柱色谱纯化(4∶1，己 烷∶EtOAc，然后1∶1，己烷∶EtOAc)，提供化合物90(8.88g，86％)， 电雾化MS[M+1]+596.1。

步骤2：

用类似于由化合物42制备化合物44的方法由化合物90制备化合 物91。化合物91粗品可不经进一步纯化而用于下一步反应。

步骤3：

向化合物91(8.8g，14.73mmol，1当量)于干燥的THF(150毫升) 中的溶液中加入LiBH4(0.58g，26.51mmol，1.8当量)，并将反应混 合物在0℃下搅拌两个小时。将反应混合物在冰浴上冷却到0℃，并用 饱和NaHCO3(50毫升)终止。将反应混合物用EtOAc(3×100毫升)提 取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗品化合物 92(8.2g)，电雾化MS[M+1]+570.1，可不经进一步纯化而用于下一步 反应。

步骤4：

在0℃下向化合物92(8.2g，14.4mmol，1.0当量)的EtOAc(150ml) 溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(150亳升)，并将反应混合物在0℃下 搅拌10分钟。向反应混合物中加入NaBr(1.5g，14.4mmol，0.01当 量)，而后加入TEMPO(0.0225g，0.144mmol，0.1当量)，和漂白剂 (5.25％于水中，20.4毫升，14.4mmol，1.0当量)。将反应混合物在0 ℃下搅拌15分钟。通过用1∶2 EtOAc/己烷TLC监控反应，显示有原 料存在。向反应混合物中加入另外的NaOCl(2毫升)，在0℃下搅拌15 分钟，而后将其用饱和Na2S2O3(20毫升)中止。将反应混合物用 EtOAc(150ml×3)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩， 得到粗品化合物93(8g)，可不经进一步纯化而用于下一步反应。

步骤4：

将化合物93(8g，14.1mmol，1.0当量)和HMPA(50毫升)的混合 物在170℃下加热两小时。将反应混合物冷却到23℃并用水(50ml)中 止。将反应混合物用Et2O(150ml×3)提取。将合并的有机层干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产品在Biotage上柱色谱纯化(7∶3，己 烷∶EtOAc)，提供化合物94(3.8g，三步收率40％)，电雾化 MS[M+1]+550.1。

步骤5：

用类似于由化合物45制备化合物47的方法由化合物94制备化合 物95。电雾化MS[M+1]+566.1。

步骤6：

用类似于由化合物47制备实施例43a和实施例44b的方法，将化 合物95转变为较小极性的异构体实施例103a，电雾化MS[M+1]+ 502.1，和较大极性的异构体实施例103b，电雾化MS[M+1]+502.1，。  

                      实施例104

步骤1：

用类似于由化合物1制备化合物3的方法由化合物1制备化合物 96。化合物106的电雾化MS[M+1]+566.1。

步骤2：

用类似于由化合物2制备实施例43a和44b的方法，将化合物96 转变为实施例104a和实施例104b的混合物。将两个异构体的混合物 在“ChiralPak AD柱”上HPLC分离(用5∶95，IPA∶己烷)，提供较小 极性的异构体实施例104a纯品，电雾化MS[M+1]+502.1，和较大极 性的异构体实施例104b，电雾化MS[M+1]+502.1。

                      实施例105

用类似于由化合物54制备化合物62的方法由化合物54制备实施 例105，但用CH3NH2(2M于THF中)代替氨(0.5M于1，4-二氧六环中)。 电雾化MS[M+1]+504.1。

                实施例106a和 实施例106b

步骤1：

在-78℃在N2保护下向乙基乙烯基醚(2.51毫升，26.1mmol)的 THF(50毫升)溶液中加入t-BuLi(6.6毫升，11.2mmol，1.7M的戊烷 液)。将混合物温热到0℃，搅拌直到溶液的颜色变为浅黄色。然后将 混合物在-78℃下再次冷却，加入化合物47(2.16g，3.73mmol)的 THF(20毫升)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，而后用饱和NaHCO3溶液中止。向混合物中加入水和Et2O。分离各层，将水层用Et2O(200 毫升×2)提取。将合并的有机层干燥(K2CO3，Na2SO4)并过滤。于真空 中除去溶剂，得到醇的黄色油，将醇溶于CH2Cl2(20毫升)中，并在-78 ℃下将臭氧鼓泡通到溶液中，直到溶液持续为淡蓝色。加入 (CH3)2S(2.7ml，37.3mmol)，并将混合物温热到室温。于真空中除去 溶剂，和用柱色谱纯化[CH2Cl2]，得到酯的无色油。将酯溶于EtOH(20 毫升)中，并加入催化量的Pd(OH)2(20％，在碳上)。将混合物在45psi 下在Parr氢化器中振动过夜。将混合物用硅藻土衬垫过滤，于真空中 除去溶剂，得到无色油。用柱色谱分离[己烷-EtO，4∶1(v/v)]，得到 化合物97的无色油。

步骤2：

将化合物97溶于CH3OH(10毫升)中，用30分钟将氨鼓泡通入到 溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，于真空中除去溶剂，得到黄色 油。用Chiralcel OD通过HPLC分离[己烷-异丙醇，9∶1(V/V)]，得 到极性较小的主要的异构体实施例106a(总收率15％)的白色泡沫。电 雾化MS[M+1]+＝491.1。用相同的溶剂体系连续洗脱，得到极性较大的 次要的异构体实施例106b(总收率10％)的白色泡沫。电雾化 MS[M+1]+＝491.1。

                      实施例107

在室温在N2保护下向环丙胺(17μl，0.20mmol)的甲苯(1毫升)溶 液中加入Al(CH3)3(0.1毫升，0.20mmol，2.0M于甲苯中)。将混合物 在室温下搅拌20分钟。加入化合物97(20mg，0.040mmol)的甲苯(1 毫升)溶液。将混合物在60℃加热过夜，然后冷却到室温。加入EtOAc， 而后将混合物用饱和酒石酸钾钠溶液中止。分离各层，将水层用 EtOAc(100毫升×2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真 空中除去溶剂，和用柱色谱纯化[己烷-EtOAc，2∶1(v/v)]，得到实施 例107(11毫克，56％)的无色油。电雾化MS[M+1]+＝531。

                      实施例108

用类似于由化合物97制备实施例107的方法，由化合物97制备 实施例108a和实施例108b，但用2，2，2-三氟乙基胺代替环丙基胺。 较小极性的异构体实施例108a的电雾化MS[M+1]+573.1，和较大极 性的异构体实施例108b的电雾化MS[M+1]+573.1。

                      实施例109

步骤1：

在0℃下向二胺实施例13(150mg，0.336mol，1当量)的无水THF(5 毫升)溶液中加入叔丁基卡巴嗪(44.4mg，0.336mol，1当量)，而后加 入CDI(65.4mg，0.404mmol，1.2当量)。将反应混合物温热至室温， 并搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩，在Biotage上纯化(5∶95 MeOH/EtOAc)，得到化合物98(170mg，84％)，电雾化MS[M+1]+605.3。

步骤2：

在0℃下向化合物98(170mg，0.281mmol，1当量)在无水的 CH2Cl2(15毫升)中的溶液中加入于二氧六环中的4M HCl溶液(0.7毫 升，2.81mmol，10当量)。将反应混合物温热至室温，并搅拌18小时。 将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)中止，并用EtOAc(2 ×150ml)提取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。化合物99的粗 产品可不经进一步纯化而用于下一步反应。

步骤3：

在0℃下向化合物99(160mg，0.317mmol，1当量)的无水DMF(5 毫升)溶液中加入甲脒乙酸酯(formaimidine acetate)(165mg， 1.6mmol，5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入 HOAc(0.091，1.6mmol，5当量)，并将反应混合物在80℃下加热6小 时。然后将反应混合物冷却到室温，倾倒在EtOAc(200毫升)中，并用 水(3×100ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将混合物 粗品在Gilson上纯化(1∶9 H2O/CH3CN)，得到实施例109(50mg，35％)， 电雾化MS[M+1]+515.3。

                   实施例110a和 实施例110b

         实施例110a                               实施例110b

步骤1：

用类似于实施例11，步骤2的方法，将化合物47转变为相应的亚 磺酰亚胺，化合物100。

步骤2：

按照类似于实施例11，步骤3的方法，将化合物100转变为亚磺 酰亚胺，化合物101a和101b。

步骤3：

在15毫升梨形烧瓶中装入化合物101b(140mg，0.193mmol，1当 量)和CH2Cl2(1毫升)。向浅黄色的溶液中加入Grubbs催化剂 (13.7mg，0.016mmol，0.084当量)，和丙烯酸甲酯(21μl，0.232 mmol，1.2当量)。将反应带红色的溶液在40℃加热过夜，并用甲基亚 砜(0.2ml)中止。在室温下搅拌20小时后，用Et2O稀释并用水洗涤。 将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，得到 化合物102(100mg，66％)。

步骤4：

在RBF中装入于EtOH(3毫升)中的化合物102(100mg，0.128mol， 1当量)，和Pd(OH)2/C(90mg，0.128mmol，1当量，20％wt)。在顶 端连上氢气球，将混合物氢化过夜。将反应混合物小心地通过硅藻土 漏斗，并将硅藻土衬垫用MeOH彻底洗涤。将滤液浓缩，然后在吸收在 MeOH(2毫升)中，用HCl(2毫升，4.0M于1，4-二氧六环中)处理，在 室温出搅拌2小时，然后再次浓缩，再次吸收在MeOH(5毫升)中，用 过量K2CO3处理，并在50℃下加热3小时，过滤，浓缩，将得到的残 余物在硅胶柱上纯化，提供实施例110a(42mg，64％)，电雾化MS[M+1]+ 515.1。

通过类似的方法但用化合物101a制备实施例110b(49％)。电雾化 MS[M+1]+515.1。

              实施例111a和 实施例111b

        实施例111a                            实施例111b

步骤1：

在RBF中装入化合物101a和101b的混合物(180mg，0.248mmol， 1.0当量)和CH2Cl2(2毫升)。将淡橙色溶液冷却到-78℃，而后鼓入O3。 在溶液转变成淡蓝色后，将反应溶液在-78℃下搅拌10分钟，然后将 其用N2吹扫除去O3。然后小心地除去溶剂。将残余物溶于EtOH中，而 后加入NaBH4(120mg)。将溶液在室温下搅拌12小时。将其用NH4Cl溶 液中止。将反应用EtOAc(3×100毫升)提取。将有机溶液用盐水洗涤，   干燥并浓缩，得到化合物103，可不经进一步纯化而用于下一步反应。

将粗品化合物103溶于MeOH(2毫升)中并冷却到0℃，而后加入 HCl(6毫升，4N于二氧六环中)。搅拌3小时后，除去溶剂，将残余物 再溶解于3毫升CH2Cl2中，而后加入DIEA(178μl)。将溶液冷却到0 ℃，加入三光气(36mg)，使反应升温到室温，搅拌3小时。然后将反 应用EtOAc稀释，用5％HCl，NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将有机层 用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产品氢化，得到实施例111a和111b 的混合物。将混合物用制备TLC(5％MeOH/CH2Cl2)分离，得到实施例 111a(较小极性)和实施例111b(较大极性)。电雾化MS实施例 111a[M+1]+517.1；实施例111a[M+1]+517.1。

                      实施例112

在-78℃在N2保护下向丙炔酸乙酯(83μl，0.82mmol)的THF(2毫 升)溶液中加入叔丁基锂(0.48毫升，0.82mmol，1.7M的戊烷液)。将 混合物在-78℃下搅拌10分钟，而后加入化合物47(158mg，0.27mmol) 的THF(1毫升)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，而后在-78℃下 用HOAc中止。向混合物中加入水和EtOAc。分离各层，将水层用 EtOAc(200ml×2)提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空 中除去溶剂，和用柱色谱纯化[己烷-EtOAc，4∶1(v/v)]，得到无色油 (112mg，61％)。将油溶于EtOH中，并加入催化量的钯(10％，在炭上)。 将混合物在45psi下在Parr氢化器中振动过夜。将混合物用硅藻土衬 垫过滤，于真空中除去溶剂，得到酯的无色油。将油溶于CH3OH(10毫 升)中，用30分钟将氨鼓泡通入到溶液中。将混合物在室温下搅拌过 夜，于真空中除去溶剂。用柱色谱纯化[CH3OH-EtOAc，1∶9(v/v)]，得 到实施例112的无色油(54mg，61％)。电雾化MS[M+1]+＝519.1。

                 实施例113a和 113b

      实施例113a                                实施例113b

在-78℃下向化合物51(1.97g，3.10mmol)的CH2Cl2(50毫升)溶 液中加入DIBAL-H(9.3毫升，9.3mmol，1.0M于甲苯中)。将混合物在 -78℃下搅拌1小时，而后用饱和酒石酸钠钾溶液中止。将混合物温热 至室温，加入水和EtOAc。分离各层，将水层用EtOAc(200毫升×2) 提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空中除去溶剂，和用 柱色谱纯化[己烷-EtOAc，3∶1(v/v)]，得到烯丙基醇(1.6g，85％)的 无色油。

将烯丙基醇(1.6g，2.63mmol)溶于原乙酸三乙酯(30毫升)中，并 加入催化量的丙酸。将混合物在密封的-试管中在130℃下加热过夜。 于真空中除去溶剂，和用柱色谱纯化[己烷-Et2O，5∶1(v/v)]，得到链 烯(891毫克，50％)的无色油。

将链烯(891毫克，1.31mmol)溶于CH2Cl2(20毫升)中，并在-78 ℃下冷却。向溶液中鼓泡通入O3，直到溶液保持持续的淡蓝色。将混 合物用N2吹扫，直到获得无色的溶液。加入甲硫醚(1毫升)，并将混 合物温热到室温。于真空中除去溶剂，和用柱色谱纯化[己烷-EtOAc， 5∶1(V/V)]，得到醛(800毫克，90％)的无色油。

在室温下将醛(280mg，0.41mmol)溶于异戊二烯(2.4毫升)和叔丁 醇(7毫升)中。加入亚氯酸钠(414mg，4.12mmol)和磷酸二氢钠(4毫 升，20wt.％于水中)的溶液。将混合物在室温下有力地搅拌2小时。 加入水和EtOAc。分离各层，将水层用EtOAc(250毫升×2)提取。将 合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。于真空中除去溶剂，得到粗品酸的 黄色油，

室温下将粗品酸溶于CH2Cl2(10ml)中，并加入二异丙胺(0.22毫 升，1.24mmol)，而后加入PyBOP(322mg，0.62mmol)。将混合物在室 温下搅拌20分钟。而后加入氨的二氧六环(8毫升，4.12mmol)溶液。 将混合物在室温下搅拌过夜，而后用饱和NaHCO3溶液中止。加入水和 EtOAc。分离各层，将水层用EtOAc(250ml×2)提取。将合并的有机层 干燥(MgSO4)并过滤。于真空中除去溶剂，得到粗品氨化物的黄色油。

将粗品酰胺溶于CH3OH(10毫升)中，并加入Pd(OH)2(20％在碳上)。 将混合物在H2(气球)氛围下搅拌4小时。将固体用硅藻土衬垫过滤， 于真空中除去溶剂，得到粗品氨基-酰胺的黄色油。

将粗品氨基-酰胺溶于CH3OH中，加入过量的NaOCH3。将混合物在 60℃下加热1小时，而后用饱和NH4Cl溶液中止。加入水和EtOAc。分 离各层，将水层用EtOAc(250毫升×2)提取。将合并的有机层干燥 (MgSO4)并过滤。于真空中除去溶剂，用柱色谱纯化[己烷-EtOAc， 2∶1(V/V)]，得到极性较小的异构体实施例113a(20mg，四步总收率 9％)的白色泡沫。电雾化MS[M+1]+＝515.1。用相同的溶剂体系连续洗 脱，得到极性较大的异构体实施例113b(25mg，4步总收率12％)的无 色油。

电雾化MS[M+1]+＝515.1。

以上的说明没有意图详述本发明的全部改进和改变。本领域技术 人员将理解可在不背离本发明构思的情况下对如上所述的实施方案作 出改变。因此，应理解本发明不局限于如上所述的特定的实施方案， 应包括所有在本发明的精神和范围之内的改进，如下面的权利要求中 所定义。