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基嘧啶类和吡啶类化合物

阅读:218发布:2022-10-01

专利汇可以提供基嘧啶类和吡啶类化合物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及具有通式(I)的 氨 基嘧啶和氨基吡啶衍 生物 ,其中V、X、Y、Z、R1、R4、A、B和U具有本 说明书 中给出的含义。这些化合物用作IkB激酶 抑制剂 且由此可以用于 治疗 炎性、代谢性或恶性 疾病 。,下面是基嘧啶类和吡啶类化合物专利的具体信息内容。

1.具有通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐:

其中:
V或X之一是N而另一个是CRa;或V和X均为CRa(其中Ra各自 独立为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基;
Y是O、S或NR;
其中R是氢、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷 基-(C1-C6)烷基、(C3-C10)链烯基或(C2-C10)炔基;
Z是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、 (C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基或N(R2)(R3);
R1是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷 基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基(C1-C6) 烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、 杂芳基(C1-C4)杂烷基、-C(O)R11或(C1-C6)亚烷基-C(O)R11;
R11是氢、(C1-C6)烷基或NR12R13(其中R12和R13独立为氢、(C1-C6) 烷基或(C1-C6)杂烷基);
R2和R3独立为氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7) 环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基或(C1-C10)杂烷基或R2和R3可以结合 成5-7-元杂环;
R4是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、 (C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基;
A是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、卤代(C1-C6)烷 基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、 杂环基(C1-C6)烷基、杂取代的(C3-C7)环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳 基(C1-C4)杂烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基或 RaRbNC(=X)-,其中Ra和Rb独立为氢、(C1-C4)烷基或芳基且X是O或S;
B是取代或未被取代的含有至少一个氮原子和0-3个另外的杂原子 的5-或6-元芳环,其中B环取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、 基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氰基、硝基、磺酰氨基、酰基、 酰氨基和甲酰氨基组成的组;
U是-NR5-、-O-或-S-;且
R5是氢或(C1-C6)烷基;
其中
″杂烷基″指的是含有一个、两个或三个独立地选自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)的取代基的(C1-C6)烷基;应理解所述杂 烷基的连接点是通过该杂烷基的原子;且Ra是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7) 环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷 羰基、芳氧羰基、甲酰氨基或一-或二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基;Rb是氢、 (C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6) 烷基;Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、 芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基、一-或 二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-C(O)R′或-S(O)nR′(其中n 是0-2的整数;其中R′是氢、(C1-C6)烷基或芳基);Rd是氢(条件是n是 0)、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳 基(C1-C6)烷基、氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羟基(C1-C6) 烷基;
″杂芳基″指的是具有至少一个芳环的5-12个环原子的一价单环或 二环基团,其中所述的芳环中含有一个、两个或三个选自N、O或S的环 杂原子,剩余的环原子为C,应理解所述杂芳基的连接点位于芳环上且该 杂芳环任选独立地被1-4个取代基取代,所述的取代基选自(C1-C6)烷基、 (C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、 (C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、卤 代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)杂烷基、-COR(其中R是氢、 (C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基、-(CR′ R″)n-COOR(其中n是0-5的 整数,R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基且R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环 烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基),或 -(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数,R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷 基,且Ra和Rb彼此独立为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷 基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基);
″杂环基″指的是3-8个环原子的饱和或不饱和非芳香环状基团,其 中一个或两个环原子是选自O、NR(其中R独立为氢、(C1-C6)烷基或下列 任意的取代基)或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子,剩余的环原子为 C,其中一个或两个C原子可以任选被羰基取代且该杂环可以任选独立地 被一个、两个或三个取代基取代,所述的取代基选自(C1-C6)烷基、(C3-C7) 环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、卤素、硝基、氰 基、氰基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、一-(C1-C6)烷氨基、 二-(C1-C6)烷氨基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-(CR′R″)n-COR(其 中n是0-5的整数,R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基,R是氢、(C1-C6)烷 基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、 -(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数,R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基, R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基 或苯基(C1-C6)烷基)、-(CR′R″)n-C(=Q)NRaRb(其中Q是O或S,n是0-5 的整数,R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基,且Ra和Rb彼此独立为氢、(C1-C6) 烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、苯基或 苯基(C1-C6)烷基)或-(CR′R″)n1-S(O)nRd(其中n1是0-5的整数,Rd是氢(条 件是n是0)、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、 芳基、芳基(C1-C6)烷基、氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羟 基(C1-C6)烷基;且n是0-2的整数);
″芳基″指的是6-10个环原子的一价单环或二环芳基团,其任选独 立地被1-4个取代基取代,所述的取代基选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷 基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、卤素、硝基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6) 烷氨基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)杂烷基、COR(其 中R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯 基或苯基(C1-C6)烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整数且其中当n是0 时,Rd是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基, 且当n是1或2时,Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6) 烷基、氨基、酰氨基、一(C1-C6)烷氨基,或二(C1-C6)烷氨基)、-NS(O)2-Rf(其 中Rf是(C1-C6)烷基或芳基)、-NHCORe(其中Re是氨基、(C1-C6)烷氨基、 二(C1-C6)烷氨基或(C1-C4)烷氧基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整 数,R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基,且R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环 烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、 -(CR′R″)nS(O)n-Rd(其中n是0-2的整数,且当n是0时,Rd是氢、(C1-C6) 烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基,且当n是1或2时, Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、氨基、酰 氨基、一(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基)、-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是 0-5的整数,R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷基,且Ra和Rb彼此独立为氢、 (C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C4)烷氧 基或苯基(C1-C6)烷基)或任意两个相邻的碳原子被-O(CH2)nO-(其中n是1 或2)取代;
″酰基″指的是基团-C(O)R′,其中R′是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷 基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基;
″杂取代的环烷基″指的是(C3-C7)环烷基,其中一个、两个或三个氢原 子被取代基取代,所述的取代基独立地选自氰基、氰基甲基、羟基、羟甲 基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨 基、-SOnR(其中n是0-2的整数且当n是0时,R是氢或(C1-C6)烷基且 当n是1或2时,R是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6) 烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨 基、二-(C1-C6)烷氨基或羟基(C1-C6)烷基)或-NHSO2R,其中R是-(C1-C6) 烷基或芳基。
2.权利要求1所述的化合物,其中A是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10) 链烯基、(C2-10)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10) 杂烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂取代的(C3-C7)环烷基、芳基、芳 基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基或杂芳基 (C1-C4)杂烷基;其中
″芳基″指的是6-10个环原子的一价单环或二环芳烃基团,其独立地 被1-4个取代基取代,所述的取代基选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、 (C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基、卤素、硝基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、 羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨 基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)杂烷基、COR(其中R 是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、苯基或 苯基(C1-C6)烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整数且其中n是0时,Rd 是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基,且当n 是1或2时,Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷 基、氨基、酰氨基、一(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基)、 -(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数,且R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷 基,且R是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、 苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-(CR′R″)n-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整数,且当 n是0时,Rd是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6) 烷基,且当n是1或2时,Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环 烷基-(C1-C6)烷基、氨基、酰氨基、一(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基)或 -(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数,R′和R″独立为氢或(C1-C6)烷 基,且Ra和Rb彼此独立为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷 基(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基);
″杂烷基″指的是具有一个、两个或三个独立地选自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)的取代基的(C1-C6)烷基;应理解所述杂 烷基的连接点是通过该杂烷基的碳原子,且Ra是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7) 环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷 氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基或一-或二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基;Rb是氢、 (C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6) 烷基;Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、 芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基或一-或 二-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、-C(O)R′;或
-S(O)nR′(其中n是0-2的整数;其中R′是氢或(C1-C6)烷基),Rd是氢 (条件是n是0)、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、 芳基、芳基(C1-C6)烷基、氨基、一-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基 或羟基(C1-C6)烷基;
″杂取代的环烷基″指的是(C3-C7)环烷基,其中一个、两个或三个氢原 子被取代基取代,所述的取代基独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、 氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或-SOnR(其中n是0 -2的整数且当n是0时,R是氢或(C1-C6)烷基且当n是1或2时,R是 (C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6) 烷基、杂芳基、氨基、酰氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羟 基(C1-C6)烷基)。
3.权利要求1或2所述的化合物,其中V是N且X是CH。
4.权利要求3所述的化合物,其中Y是O或S。
5.权利要求3或4所述的化合物,其中R4是氢。
6.权利要求3、4或5所述的化合物,其中B在远离连接B与该分子 的剩余部分的原子的两个原子的位置上含有氮原子。
7.权利要求3-6中任意一项所述的化合物,其中B是取代或未被取 代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的三唑基。
8.权利要求3-7中任意一项所述的化合物,其中B是1-甲基咪唑-5- 基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、 噻唑-5-基、咪唑-1-基或4-甲基-1,2,4-三唑-3-基。
9.权利要求3-8中任意一项所述的化合物,其中U是-NH-。
10.权利要求3-9中任意一项所述的化合物,其中Z是N(R2)(R3)。
11.权利要求3-10中任意一项所述的化合物,其中Z是NH2。
12.权利要求3-11中任意一项所述的化合物,其中Y是S。
13.权利要求3-12中任意一项所述的化合物,其中R1是(C1-C10)烷基、 (C1-C10)杂烷基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或(C1-C6)亚烷基 -C(O)R11。
14.权利要求3-13中任意一项所述的化合物,其中A是(C1-C10)烷基、 (C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂取代的 (C3-C7)环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。
15.权利要求1或2所述的化合物,其中V是CH且X是N。
16.权利要求15所述的化合物,其中Y是O或S;Z是NH2;且U 是NH。
17.权利要求15或16所述的化合物,其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7) 环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、杂取代的(C3-C7) 环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。
18.权利要求15、16或17所述的化合物,其中R1是(C1-C10)烷基、 (C1-C10)杂烷基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或(C1-C6)亚烷基 -C(O)R11。
19.权利要求15-18中任意一项所述的化合物,其中B在远离连接B 与该分子的剩余部分的原子的两个原子的位置上含有氮原子。
20.权利要求15-19中任意一项所述的化合物,其中B是取代或未被 取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的三唑基。
21.权利要求1所述的化合物,它是:
2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-(2-环丙基氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧 啶-4-甲)缩氨基硫脲;或
2-甲基-(2-叔丁氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)缩氨基硫 脲;或
2-(1-(2-二甲氨基-乙基)-(2-异丙氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶 -4-甲醛)缩氨基硫脲;或
2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-(2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-6-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)缩氨基硫脲;或
2-甲基-(2-环丙氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)缩氨基硫 脲;或
2-甲基-(2-(2-反式-乙腈-环丙氨基)-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4- 甲醛)缩氨基硫脲;或
2-甲基-(2-(4-N-甲基甲酰胺-苯胺)-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲 醛)缩氨基硫脲;或
2-甲基-(2-[3-(1-羟基-乙基)-苯基氨基]-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶 -4-甲醛缩氨基硫脲。
22.组合物,包括治疗有效量的权利要求1-20中任意一项的化合物 或其盐和赋形剂。
23.权利要求1-21中任意一项的化合物或其盐,用作治疗活性物质。
24.权利要求23所述的化合物,与第二种治疗剂的联用,其中所述的 第二种治疗剂选自泼尼松、地塞米松、倍氯米松、甲基泼尼松、倍他米松、 氢化可的松、甲氨蝶呤、环孢霉素、雷帕霉素、藤霉素、抗组胺药、TNF 抗体、IL-1抗体、可溶性TNF受体、可溶性IL-1受体、TNF或IL-1受 体拮抗剂、非类固醇抗炎剂、COX-2抑制剂、抗糖尿病药和抗癌剂组成 的组。
25.权利要求1-21中任意一项的化合物或其盐在制备用于治疗炎性、 代谢性或恶性疾病的药物中的应用,其中所述的药物包括一种或多种权利 要求1-21中任意一项的化合物。
26.权利要求25所述的应用,其中所述的炎性、代谢性或恶性疾病选 自类湿性关节炎、炎性肠疾病、屑病、癌症、糖尿病和脓毒性休克。
27.权利要求1或2的通式(I)化合物的制备方法,该方法包括下列步 骤:
使具有下列通式的化合物

其中V、X、R4、A、B和U如权利要求1中所定义; 与具有下列通式的化合物反应:

其中Y、Z和R1如权利要求1中所定义
28.权利要求27所述的方法,其中:
V是N且X是CH;
Y是O或S;
Z是NH2;
R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基烷基、杂芳基(C1-C4)烷基 或亚烷基-C(O)R11;
R11是氢、(C1-C6)烷基或NR12R13(其中R12和R13独立为氢、(C1-C6) 烷基或杂烷基);
R4是氢;
A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基 烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基;
B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未 被取代的三唑基;且
U是NH。
29.具有下列通式的化合物:

其中
V或X之一是N而另一个是-CRa;或V和X均为-CRa(其中Ra各自 独立为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基;
R4是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C2-C6) 链烯基或(C2-C6)炔基;
A是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、卤代(C1-C6) 烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C3-C7)杂环 基烷基、杂环基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4) 杂烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基杂芳基(C1-C4)杂烷基 S;或 RaRbNC(=X)-,其中Ra和Rb独立为氢、(C1-C4)烷基或芳基且X是O或S;
B是含有至少一个氮原子和0-3个另外的杂原子的取代或未被取代 的5-或6-元芳环,其中B环取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、 氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氰基、硝基、磺酰氨基、酰基、 酰氨基和甲酰氨基组成的组;
U是-NR5、-O-或-S-;且
R5是氢或(C1-C6)烷基。
30.权利要求29所述的化合物,其中:
V是N且X是CH;
R4是氢;
A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基 烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基;
B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未 被取代的三唑基;且
U是NH。
31.如上文所述的本发明,特别涉及新化合物、中间体、药物、应用 和方法。

说明书全文

发明涉及抑制IkB激酶并用于治疗炎性、代谢性和恶性疾病基 嘧啶和氨基吡啶衍生物、含有它们的药物、它们在治疗上述疾病中的应用 以及这些化合物的制备方法。

肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)是涉及广泛生物过程、包括 炎症的细胞因子。免疫细胞补充至损伤部位包括大量可溶性介体的协调相 互作用。看起来几种细胞因子在这些过程中起关键作用,特别是IL-1和 TNF。这两种细胞因子均来源于单核细胞和巨噬细胞以及其它细胞类型。 在生理上它们产生许多相同的促炎反应,包括发热、睡眠和食欲缺乏、多 形核白细胞迁移和活化、诱导环加酶和脂氧化酶、增加粘着分子表达、 B-细胞、T-细胞和天然杀伤细胞活化和刺激其它细胞因子产生。其它作用 包括在慢性炎性疾病中观察到的组织变性,诸如刺激成纤维细胞增殖、诱 导胶原酶等。它们还与骨重吸收和脂肪组织调节过程有关。因此,这些细 胞因子在许多病理情况中起关键作用,包括类湿性关节炎、炎性肠疾病、 糖尿病、肥胖、骨质丢失、癌症、神经学上的疾病(neurological conditions)、 诸如局部缺血性中风(ischemic stroke)或闭合性头颅损伤等(closed head injuries)。

细胞因子通过结合并激活其相应的关连受体而在其靶细胞中引起基 因表达的各种改变,这一结果使某些生化过程开始启动,包括激活其它潜 在的转录因子。NF-κB Rel家族转录因子中的成员代表这些转录因子中最 突出的某些、它们与所涉及的炎症、细胞增殖、编程性细胞死亡和几种其 它基本的细胞功能的调节有关(I.M.Verma等《基因的研发》(Genes Dev.) 9,2723(1995);Baichwal & Baeuerle,Cure.Biol.7,94(1997))。

该族转录因子中最佳研究成员是NF-κB,它一般作为两种蛋白质 p50(NF-κB1)和p65(RelA)的异二聚体存在于细胞中;不过,也可能是这些 成分的同二聚体(Baeuerle和Baltimore,《细胞》(Cell),53,211(1988); Baeuerleand Henkel,Anrzu.Rev.Inamtrol.,12,141(1994))。NF-κB以其失活 形式居留在细胞质中,而作为对各种类型刺激、诸如促炎细胞因子(例如 TNF和IL-1)、紫外线照射和病毒感染的反应迁移至细胞核(Verma,1995; Baichwal,1997;Cao等,《科学》(Science),271,1128(1996))。已经证 实TNF和IL-1是各种病理情况中的两种关键促炎因子,包括:类风湿性 关节炎;脓毒性休克;炎性肠疾病;皮肤致敏性疾病;神经学上的创伤, 诸如中风或闭合性头颅损伤等。

NF-κB异二聚体通过与抑制性IkB蛋白结合而以其失活状态保留在 细胞质中。近来已经解决了NF-κB/IkB三元复合物的三维结构(Huxford 等,《细胞》(Cell),95,759(1998);Jacobs等,《细胞》(Cell),95,749 (1998))。当用诸如IL-1或TNF这样适宜的刺激物处理细胞时,胞内信号 转导途径得到激活,导致两种特定残基上的IkB蛋白最终磷酸化(IkB-α的 第32位上和第36位上的丝氨酸,IkB-β的第19位上和第23位上的丝氨 酸)。这些丝氨酸残基中的一种或两种突变使IkB对细胞因子诱导的磷酸 化产生抗性。这种信号诱导的磷酸化靶向IkB以便于遍在蛋白化和蛋白体 -介导的降解,从而导致NF-κB的核移位(Thanos和Maniatis,《细胞》 (Cell),80,529(1995))。在IkB降解途径中唯一的调节步骤是IkB通过 IkB激酶磷酸化(IKK)(Yaron等,《欧洲分子生物学协会杂志》(EMBO J). 16,6486(1997))。

近年来已经阐明了使IkB磷酸化的TNF-和IL-1-激活的信号传导途径 中的几个中间步骤。蛋白激酶MEKK1和MLK3与诱导IKK活性有关 (Malinin等,《自然》(Nature),385,540(1997);Song等,《美国国家科 学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA),94,9792(1997);Lee等,《美国国 家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)95,9319(1998);Hehner等, 《细胞分子生物学》(Mol.Cell.Biol.)20,2556(2000);Wang等,《自然》 (Nature),412,346(2001))。尽管具体的详细资料对有关这些或其它中间 体蛋白质如何与细胞中的IKK发生相互作用和/或刺激其活性有些一直并 不清楚,但是在阐明导致IkB磷酸化的酶方面已经取得了显著进步。已经 发现了两种IKK酶,一般称作IKK-α和IKK-β(Woronicz等,《科学》 (Science),278,866(1997);Zandi et al,Cell,91,243(1997))或IKK-1和 IKK-2(Mercurio等,《科学》(Science),278,860(1997))。IKK的两种 形式均可以作为同二聚体和作为IKK-α/IKK-β异二聚体存在。近来发现的 另一种IkB激酶复合体中的成分是调节蛋白,称作IKK-γ或NF-B-必需调 节物(NEMO)(Rothwarf等,《自然》(Nature),395,297(1998))。NEMO 不含催化结构域且由此看起来它不具有直接激酶活性且它可能起调节功 能作用。现存的数据提示IKK在细胞中的主要形式是与NEMO的二聚体 或三聚体结合的IKK-α/IKK-β异二聚体(Rothwarf等,《自然》(Nature)395, 297(1998))。

生化和分子生物学实验已经清楚地将IKK-α和IKK-β鉴定为导致炎 症过程中所涉及的基因家族的NF-κB失活和增量调节的TNF-和IL-1-诱 导的IkB磷酸化和降解的最可能的介体(Woronicz等,《科学》(Science) (1997);Karin,《癌基因》(Oncogene)18,6867(1999);Karin,《生物化 学杂志》(J.Biol.Chem.)274,27339(1999))。IKK-α和IKK-β具有极为相 似的一级结构,它们展示出大于50%的总体序列同一性。在所述的激酶 结构域中,其序列有65%是相同的。

基于我们目前对TNF和IL-1在上述广泛的各种病理情况中所起的关 键作用和两种细胞因子信号转导中涉及IKK-α和IKK-β的理解,对有效和 选择性抑制这些激酶之一的化合物的发现可以使针对那些疾病的疗法得 到巨大的进步。在本申请中,我们描述了一类新的显示出这类所需的活性 特性的化合物。

本发明在第一个方面中提供了由通式(I)表示的化合物及其药物上可 接受的盐:

其中:

V或X之一是N而另一个是CRa;或V和X均为CRa(其中Ra各自 独立为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基;

Y是O、S或NR;其中R是氢、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C7) 环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基或(C2-C10)炔基;

Z是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)环烷基-烷基、(C2-C6) 链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或N(R2)(R3);

R1是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷 基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、 芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4) 杂烷基、-C(O)R11或亚烷基-C(O)R11;

R11是氢、(C1-C6)烷基或NR12R13(其中R12和R13独立为氢、(C1-C6) 烷基或杂烷基);

R2和R3独立为氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7) 环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基或(C1-C10)杂烷基或R2和R3可以结合成5-7- 元杂环;

R4是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C2-C6) 链烯基或(C2-C6)炔基;

A是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、卤代(C1-C6)烷 基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、 杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基或RaRbNC(=X)-,其中 Ra和Rb独立为氢、(C1-C4)烷基或芳基且X是O或S;

B是取代或未被取代的含有至少一个氮原子和0-3个另外的杂原子 的5-或6-元芳环,其中B环取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、 氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氰基、硝基、磺酰氨基、酰基、 酰氨基和甲酰氨基组成的组;且

U是-NR5-、-O-或-S-;其中R5是氢或(C1-C6)烷基。

此外,在如上述定义的化合物[它们在下文中称作(I)]中,优选下列化 合物:

(ii)(i)的化合物,其中A是氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10) 炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、 杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)杂烷基。

(iii)(i)或(ii)的化合物,其中V是N且X是CH。

(iv)(iii)的化合物,其中Y是O或S。

(v)(iii)或(iv)的化合物,其中R4是氢。

(vi)(iii)、(iv)或(v)的化合物,其中B在远离连接B与该分子的剩余 部分的原子的两个原子的位置上含有氮原子。

(vii)(iii)-(vi)的化合物,其中B是取代或未被取代的咪唑基、取代 或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的三唑基。

(viii)(iii)-(vii)的化合物,其中B是1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基) 咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1- 基或4-甲基-1,2,4-三唑-3-基。

(ix)(iii)-(viii)的化合物,其中U是-NH-。

(x)(iii)-(ix)的化合物,其中Z是N(R2)(R3)。

(xi)(iii)-(x)的化合物,其中Z是NH2。

(xii)(iii)-(xi)的化合物,其中Y是S。

(xiii)(iii)-(xii)的化合物,其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、 杂环基烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或亚烷基-C(O)R11。

(xiv)(iii)-(xiii)的化合物,其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、 (C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4) 烷基或杂芳基。

(xv)(i)或(ii)的化合物,其中V是CH且X是N。

(xvi)(xv)的化合物,其中Y是O或S;Z是NH2;且U是NH。

(xvii)(xv)或(xvi)的化合物,其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、 (C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4) 烷基或杂芳基。

(xviii)(xv)、(xvi)或(xvii)的化合物,其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10) 杂烷基、杂环基烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或亚烷基-C(O)R11。

(xix)(xv)-(xviii)的化合物,其中B在远离连接B与该分子的剩余部 分的原子的两个原子的位置上含有氮原子。

(xx)(xv)-(xix)的化合物,其中B是取代或未被取代的咪唑基、取代 或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的三唑基。

本发明在第二个方面中提供了包括一种或多种与药物上可接受赋形 剂混合的通式(I)化合物的药物组合物。

本发明在第三个方面中提供了通式(I)化合物的制备方法。

本发明在第四个方面中提供了通式(I)化合物在治疗炎性、代谢性或恶 性疾病中的应用。

除非另有说明,本说明书权利要求中所用的下列术语具有如下给 出的含义:

″酰基″指的是基团-C(O)R′,其中R′是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷 基、芳基和芳基-烷基。

″烷基″指的是含有前缀中指示的原子的直链饱和一价基或支链 饱和一价烃基。例如,(C1-C6)烷基用以包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、 叔丁基、戊基。就本文中的每一定义(例如烷基、链烯基、炔基、亚烷基、 烷氧基、芳烷氧基等)而言,当不包括前缀表示烷基部分中的碳原子数时, 所述的基团及其部分含有6个或6个以下的主链碳原子。在所有使用前缀 表示碳原子数的术语中,前缀用于紧跟在该前缀后面的烷基部分。例如, 术语杂芳基(C1-C4)杂烷基表示杂烷基部分上的1-4个碳原子。

″全氟烷基″指的是含有所示碳原子数的烷基,其中某些连接的氢原子 已经被氟原子取代,数量为1-烷基上氢原子的最大数量。

″亚烷基″指的是含有前缀中指示的碳原子数且如果不特别指定则至 多为6个碳原子的直链饱和二价烃基或支链饱和二价烃基。例如,(C1-C6) 亚烷基用以包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基。

″链烯基″指的是含有前缀中指示的碳原子数且含有至少一个双键的 直链一价烃基或支链一价烃基。例如,(C2-C6)链烯基用以包括乙烯基、丙 烯基。

″炔基″指的是含有至少一个三键且含有前缀中指示的碳原子数的直 链一价烃基或支链一价烃基。例如,(C2-C6)炔基用以包括乙炔基、丙炔基。

″烷氧基″、″芳氧基″、″芳烷氧基″或″杂芳烷氧基″指的是基团-OR,其 中R分别是如本文所定义的烷基、芳基、芳烷基或杂芳基烷基,例如甲 氧基、苯氧基、苄氧基、吡啶-2-基甲氧基。

″烷氧羰基烷基″指的是基团-RaC(O)Rb,其中Ra是如上述所定义的亚 烷基且Rb是如上述所定义的烷氧基,例如甲氧羰基乙基、乙氧羰基丁基。

″芳基″指的是6-10个环原子的一价单环或二环芳烃基,其任选独立 地被1-4个取代基、优选1个、2个或3个取代基取代,所述的取代基 选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、 羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、卤代烷基、卤代 烷氧基、杂烷基、COR(其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基 或苯基烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整数,且其中当n是0时,Rd 是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基,且当n是1或2时,Rd是烷基、环 烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷氨基或二烷氨基)、-NS(O)2Rf(其 中Rf是烷基或芳基)、-NHCORe(其中Re是氨基、烷氨基、二烷氨基或(C1-C4) 烷氧基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数,R′和R″独立为氢或烷 基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、 -(CR′R″)nS(O)n-Rd(其中n是0-2的整数,且其中当n是0时,Rd是氢、 烷基、环烷基或环烷基烷基,且当n是1或2时,Rd是烷基、环烷基、 环烷基烷基、氨基,酰氨基、一烷氨基或二烷氨基)或 -(CR′R″)n-CONRaRb(当n是0-5的整数,R′和R″独立为氢或烷基且Ra和 Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基(C1-C4)烷氧基或苯 基烷基)或任意两个相邻碳原子被-O(CH2)nO-(其中n是1或2)取代。优选 芳基独立地被1-4个取代基、优选1个、2个或3个取代基取代,所述 的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基、卤素、硝基、氰基、 氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、卤代 烷基、卤代烷氧基、杂烷基、COR(其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基- 烷基、苯基或苯基烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整数,且其中当n 是0时,Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基,且当n是1或2时,Rd 是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷氨基或二烷氨基)、 -(CR′ R″)n-COOR(其中n是0-5的整数,R′和R″独立为氢或烷基且R是 氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)nS(O)n-Rd(其 中n是0-2的整数,且其中当n是0时,Rd是氢、烷基、环烷基或环烷 基烷基,且当n是1或2时,Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、 酰氨基、一烷氨基或二烷氨基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整 数时,R′和R″独立为氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、 环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更具体的说,术语芳基包括、但不限于 苯基、联苯基、1-基和2-萘基、氰基苯基及其衍生物。

″芳烷基″指的是基团-RaRb,其中Ra是亚烷基(含有6个或6个以下主 链碳原子)且Rb是如上文所定义的芳基,例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2- 甲基戊基,符号芳基(C1-C4)烷基表示亚烷基链上含有1-4个碳原子。

″芳基杂烷基″指的是基团-RaRb,其中Ra是杂亚烷基且Rb是如上文所 定义的芳基,例如2-羟基-2-苯基-乙基、2-羟基-1-羟甲基-2-苯基-乙基。

″环烷基″指的是含有前缀中指示的环碳原子数且如果不特别指定则 为3-7个环碳原子的饱和一价环烃基。例如(C3-C7)环烷基包括从环丙基 到环庚基。环烷基可以任选独立地被1个、2个或3个取代基取代,所述 的取代基选自烷基、任选取代的苯基或-C(O)R(其中R是氢、烷基、卤代 烷基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、羟基、烷氧基或任选取代 的苯基)。更具体的说,术语环烷基包括:例如环丙基、环己基、苯基环 己基、4-羧基环己基、2-甲酰氨基环己基、2-二甲氨基羰基-环己基。

″环烷基-烷基″指的是基团-RaRb,其中Ra是亚烷基且Rb是如上文所 定义的环烷基,例如环丙基甲基、环己基丙基、3-环己基-2-甲基丙基。表 示碳原子数的前缀(例如C3-C7)指的是环烷基部分上的环碳原子数。

″卤代烷基″指的是被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基,例 如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3且进一步包括那些诸如所有氢原子 均被氟原子取代的全氟烷基的烷基。前缀″卤代″和术语″卤素″在用于描述 取代基时指的是-F、-Cl、-Br和-I。

″杂烷基″指的是如本文所定义的具有1个、2个或3个取代基的烷基, 所述的取代基独立地选自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2 的整数);应理解所述杂烷基的连接点是通过该杂烷基的碳原子。Ra是氢、 烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲 酰氨基或一-或二-烷基氨基甲酰基。Rb是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷 基、芳基或芳基烷基。Rc是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳 烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基、一-或二-烷基氨基甲酰基、烷基 磺酰基、-C(O)R′或-S(O)nR′(其中n是0-2的整数;其中R′是氢、烷基或 芳基)。Rd是氢(条件是n为0)、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳 烷基、氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羟基烷基。优选杂烷基是如上文所 定义的含有1个、2个或3个独立地选自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其 中n是0-2的整数)的取代基的烷基;应理解所述杂烷基的连接点是通过 该杂烷基的碳原子。Ra是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷 基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基或一-或二-烷基氨基甲酰基。Rb是氢、 烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基。Rc是氢、烷基、环烷基、 环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲酰氨基、一-或二 -烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基、-C(O)R′或-S(O)nR′(其中n是0-2的整 数;其中R′是氢或烷基)。Rd是氢(条件是n为0)、烷基、环烷基、环烷基 -烷基、芳基、芳烷基、氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羟基烷基。有代表 性的实例包括2-羟乙基、2,3-二羟丙基、2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2- 氰基乙基和2-甲磺酰基-乙基。另外,表示碳原子数的前缀(例如C1-C10) 指的是不包括氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd部分的杂烷基部分上的碳 原子总数。

″杂芳基″指的是5-12个环原子的含有至少一个芳环的一价单环或 二环基团,其中在所述的芳环上含有1个、2个或3个选自N、O或S的 环杂原子,剩余的环原子为C,应理解所述杂芳基的连接点位于芳环上。 该杂芳环任选独立地被1-4个取代基、优选1个或2个取代基取代,所 述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、 烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、 杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR′R″)n-COOR(其 中n是0-5的整数,R′和R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、 环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整 数,R′和R″独立为氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环 烷基-烷基、苯基或苯基烷基)。具体地说,术语杂芳基包括、但不限于吡 啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、 吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯 并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、 苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑 基或苯并噻吩基及其衍生物。

″杂芳烷基″指的是基团-RaRb,其中Ra是亚烷基且Rb是如上文所定义 的杂芳基,例如吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基。

″杂环基″指的是3-8个环原子的饱和或不饱和的非芳香环状基团, 其中一个或两个环原子选自O、NR(其中R独立为氢、烷基或任意下面所 列的取代基)或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子,剩余的环原子是C, 其中一个或两个C原子可以任选被羰基取代。该杂环可以任选独立地被1 个、2个或3个取代基取代,所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基- 烷基、芳烷基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、一 -烷氨基、二-烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、-(CR′R″)n-COR(其中n是0 -5的整数,R′和R″独立为氢或烷基,R是氢、烷基、环烷基、环烷基- 烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数,R′和 R″独立为氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基 烷基)、-(CR′R″)n-C(=Q)NRaRb(其中Q是O或S,n是0-5的整数,R′和 R″独立为氢或烷基且Ra和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n1-S(O)nRd(其中n1是0-5的整数, Rd是氢(条件是n为0)、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨 基、一-烷氨基、二-烷氨基或羟基烷基且n是0-2的整数)。更具体的说, 术语杂环基包括、但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、 哌嗪子基(piperazino)、4-甲磺酰基-1-哌嗪子基、4-二甲氨基磺酰基-1-哌嗪 子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基(3-pyrrolidino)、2-吡咯烷-1- 基、吗啉代、硫代吗啉代(thiomorpholino)、硫代吗啉代-1-氧 (thiomorpholino-1-oxide)、硫代吗啉代-1,1-二氧 (thiomorpholino-1,1-dioxide)、吡咯烷基及其衍生物。

″杂环基烷基″指的是基团-RaRb,其中Ra是亚烷基且Rb是如本文所定 义的杂环基,例如四氢吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、3-哌啶基甲 基。

″杂取代的环烷基″指的是1个、2个或3个氢原子被取代基取代的环 烷基,其中所述的取代基独立地选自氰基、氰基甲基、羟基、羟甲基、烷 氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基-SOnR(其中n是0-2的整 数,且当n是0时,R是氢或烷基,且当n是1或2时,R是烷基、环烷 基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、 二-烷氨基或羟基烷基)或-NHSO2R组成的组,其中R是烷基或芳基。优 选环烷基的取代基选自氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、 二-烷氨基或-SOnR(其中n是0-2的整数,且当n是0时,R是氢或烷基, 且当n是1或2时,R是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂 芳基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羟基烷基)组成的组。实例 包括4-羟基环己基、2-氨基环己基。

″羟基烷基″指的是如本文所定义的被一个或多个、优选1个、2个或 3个羟基取代的烷基,条件是同一碳原子上不携带一个以上羟基。有代表 性的实例包括、但不限于2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟甲基-2- 甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2,3-二羟丙基、1-羟甲基-2- 羟乙基、2,3-二羟丁基、3,4-二羟丁基和2-羟甲基-3-羟丙基,优选2-羟乙 基、2,3-二羟丙基和1-羟甲基-2-羟乙基。因此,本文所用的术语″羟基烷 基″用于定义杂烷基的子集(subset)。

″任选取代的苯基″指的是任选独立地被1-4个取代基、优选1个和2 个取代基取代的苯环,所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、 卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、一-烷氨基、二-烷氨 基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或 苯基烷基、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整数,R′和R″独立为氢或烷 基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或 -(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数,R′和R″独立为氢或烷基且Ra 和Rb彼此独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。

″离去基″具有通常与其在合成有机化学中相关的含义,即能够被亲核 体取代的原子或基团且包括:例如卤素(诸如氯、溴、碘)、烷磺酰氧基、 芳磺酰氧基、烷基碳酰氧基(例如乙酰氧基)、芳基碳酰氧基、甲磺酰氧基、 甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2,4-二硝基苯氧基)、甲氧 基、N,O-二甲基羟基氨基。

″药物上可接受的赋形剂″指的是用于制备药物组合物的赋形剂,它一 般是安全、无毒性的且既无生物学上也无其它方面的不需要的作用且包括 对兽药应用和人药应用而言是可接受的赋形剂。在本说明书和权利要求所 用的″药物上可接受的赋形剂″包括一种或一种以上的这类赋形剂。

化合物的″药物上可接受的盐″指的是药物上可接受的且具有母体化 合物的所需药理活性的盐。这类盐包括:

(1)与无机酸形成的酸加成的盐,所述的无机酸诸如有盐酸氢溴酸硫酸硝酸、磷酸;或与有机酸形成的酸加成的盐,所述的有机酸诸如有 乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀 酸、苹果酸、来酸、富马酸、酒石酸柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲 酰基)苯甲酸肉桂酸扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基 乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲 基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四 丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、杨酸、硬脂 酸、粘康酸;或

(2)当母体化合物上存在的酸性质子被金属离子、例如金属离子、 碱土金属离子或离子取代时形成的盐;或与有机碱、诸如乙醇胺、二乙 醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺形成的配位体。

″前体药物″指的是当将这类前体药物给予哺乳动物受试者时在体内 释放通式(I)的活性母体药物的任意化合物。通过修饰存在于通式(I)化合物 上的官能基来制备通式(I)化合物的前体药物,按照这类方式可以使修饰物 在体内被裂解而释放母体化合物。前体药物包括通式(I)的化合物,其中通 式(I)化合物上的羟基、氨基、或硫氢基与可以在体内裂解的任意基团连接 而分别重新生成游离羟基、氨基或硫氢基。前体药物的实例包括、但不限 于通式(I)化合物上的羟基官能基的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯 衍生物)、氨基甲酸酯类(例如N,N-二甲氨基羰基)。

″保护基″指的是当与分子上的反应性基团连接时掩盖、降低或阻止该 反应性的原子团。保护基的实例可以在T.W.Greene和P.G.Futs的《有 机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley,第 2版1999)和Harrison andHarrison等的《合成有机方法概要》 (Compendium of Synthetic Organic Methods)第1-8卷(John Wiley和Sons. 1971-1996)中找到。有代表性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙 酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲烷基(TMS)、 2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧 基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)。有代 表性的羟基保护基包括那些羟基酰化或烷基化的基团,诸如苄基和三苯甲 基醚类以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚 类。

疾病的″治疗″或″疗法″包括:

(1)预防疾病,即:使可能接触或易感疾病、但尚未发生或显示出疾 病症状的哺乳动物的疾病临床症状不发生;

(2)抑制疾病,即:阻止或减缓疾病或其临床症状发展;或

(3)减轻疾病,即:使疾病或其临床症状消退。

治疗有效量″指的是当对哺乳动物给药以治疗疾病时足以进行这类 对疾病的治疗的化合物用量。″治疗有效量″随化合物、疾病及其严重程度 和所治疗哺乳动物的年龄、体重等的不同而改变。

在上述定义中″任选″或″任选地″指的是后面所述的事件或情况可能 但是并非必需要发生且该描述包括该事件或情况发生的例子和它们不发 生的例子。例如,″任选被烷基单取代或二取代的杂环基”指的是烷基可 以但是并非必需要存在且该描述包括杂环基被烷基单取代或二取代的情 况和杂环基不被烷基取代的情况。

具有相同分子式、但性质或其原子的连接顺序或其原子的空间排列不 同的化合物称作″异构体″。原子空间排列不同的异构体称作″立体异构体 ″。彼此为非镜像的立体异构体称作″非对映体″,而那些彼此为不能重叠 的镜像的称作″对映体″。当化合物带有不对称中心、例如它与4个不同基 团连接时,可能形成对映体对。对映体的特征在于其不对称中心的绝对构 型且通过Cahn和Prelog的顺序法则或通过分子围绕偏振光面旋转的方式 描述并命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作 为各对映体或其混合物的形式存在。含有等比例对映体的混合物称作″外 消旋混合物″。

如果本发明的化合物带有一个或多个不对称中心或具有不对称取代 的双键,那么它们可以以立体异构体形式存在且由此可以作为各立体异构 体或作为混合物产生。除非另有说明,本说明书用以包括各个立体异构体 和混合物。立体异构体的立体化学的测定和分离方法在本领域中是众所周 知的(参见《高级有机化学》(″Advanced Organic Chemistry″)第4版第4 章中的讨论,J.March,John Wiley和Sons,New York,1992)。

本发明的化合物还可以作为放射性标记形式产生且用于评价与 IKKα和与IKKβ发生相互作用的化合物的结合能的试验中。

尽管上述列出了本发明的最广泛定义,但是优选通式(I)的某些化合 物。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物,其中:

V是N且X是CH。本发明的优选化合物是通式(I)的化合物,其中Y 是O或S。更优选Y是S。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物,其中:Z是(C1-C6)烷基或 N(R2)(R3)。更优选Z是NHMe或NH2,最优选Z是NH2。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物,其中:R1是(C1-C10)烷基、 (C1-C10)杂烷基、杂环基烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或亚烷基-C(O)R11。更优 选R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基或杂环基烷基。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物,其中:R4是H或烷基。最 优选R4是H。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物,其中:A是(C1-C10)烷基、 (C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂烷基、杂环基、杂环基烷基、杂取代的环烷基、 芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。更优选A是(C3-C7)环烷基、(C1-C10)杂 烷基、杂环基、杂取代的环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂芳基。本发 明优选的化合物是通式(I)的化合物,其中B上的取代基是卤素、CF3、CH3或氨基,更优选CH3。

优选B在远离连接B与该分子剩余部分的原子的两个原子的位置上 含有氮原子。更优选B选自取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代 的噻唑基和取代或未被取代的三唑基。更优选B选自1-甲基咪唑-5-基、 1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑 -5-基、咪唑-1-基和4-甲基-1,2,4-三唑-1-基。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物,其中:U是NR5

更优选R5是H,即U是NH。

在另一组实施方案中,V是CH且X是N。在该组实施方案中,优选 Y是O或S,更优选Y是S。优选地,Z是(C1-C6)烷基或N(R2)(R3)。更 优选Z是NHMe或NH2,最优选Z是NH2。优选R4是H或烷基,更优 选氢。优选A选自(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、芳基(C1-C4)烷基、(C3-C7) 环烷基和芳基。此外,在该组实施方案中优选的是其中B在远离连接B 与该分子剩余部分的原子的两个原子的位置上含有氮原子的那些化合物。 更优选B选自取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基和取 代或未被取代的三唑基。此外,在该组实施方案中优选的是其中U是NR5, 更优选NH的那些化合物。在另一组实施方案中,V是CH且X是CH。 在另一组优选的实施方案中,Y是S;Z是NH2;且R1是CH3。在该组实 施方案中,对A和B中每一个的优选基团与如上面所述的相同。

上述给出了许多不同取代基的优选情况且按照这些取代基优选情况 中的任意一种可以产生更优于其中没有按照该特定取代基的优选情况的 化合物的本发明化合物。然而,尽管某些优选情况相互排斥,但是这些取 代基的优选情况一般是独立的,且按照一种以上的这些优选情况可以产生 比其中遵循更少的取代基优选情况的化合物更优选的化合物。

本发明特别优选的化合物选自下面实施例中提供的那些化合物。

本发明进一步提供了通式(I)化合物的制备方法,该方法包括下列步 骤:

使具有下列通式的化合物:

其中A、U、V、X、B和R4如上述所定义;

与具有下列通式的化合物:

其中Y选自O和S组成的组且Z和R1如上述所定义,

在足以产生具有下列通式的化合物的条件下反应:

其中A、B、R1、R4、U、V、X、Y和Z中的每一个具有上述含义。

下面的实施例中提供了典型条件,本领域技术人员应理解可以调整溶 剂、温度、反应时间、操作条件等以产生所需化合物。

根据本文提供的方法,本领域技术人员也会意识到某些化合物特别 有用于制备本发明主题的抗炎剂。因此,本发明在另一个方面中提供了具 有下列通式的化合物:

其中V、X、A、U、B和R4如上述所定义。

除上述提供的化合物外,本发明进一步提供了包括一种或多种与药物 上可接受赋形剂的混合的本发明主题化合物的药物组合物。

本发明在一个实施方案中提供了与诸如无菌盐水或其它介质、水、明 胶、油这样药物上可接受的赋形剂组合的本发明主题化合物以制成药物上 可接受的组合物。可以单独或以与任意常用载体、稀释剂等组合的方式给 予这些组合物和/或化合物且可以将这类给药分成单剂量或多剂量。有用 的载体包括固体、半固体或包括水和无毒性有机溶剂在内的液体介质。

本发明在另一个方面中提供了前体药物形式的本发明主题化合物,它 们可以通过代谢或以化学方式被接受者宿主转化成本发明主题的化合物。 各种前体药物衍生物在本领域中是公知的,诸如那些依赖于所述前体药物 水解裂解或氧化性活化的化合物。

可以将这些组合物制成任意常用剂型,例如,包括片剂、胶囊、糖锭、 锭剂、硬糖、粉剂、喷雾剂、霜剂、栓剂。照此,可以将药物上可接受剂 量单位或批量形式的组合物装入各种容器。例如,诸如胶囊、药丸这样的 各种容器内可以包括剂量单位。

本发明的其它组合物是那些将本发明的两种或多种化合物组合的一 种制剂或将来自本发明的一种化合物与第二种抗消炎、抗增殖或抗糖尿病 剂组合的组合物。

本发明在另一个方面中提供了通式(I)化合物在治疗IKK-介导的疾患 或疾病中的应用,它通过对患有这类疾病或疾患的受试者给予治疗有效量 的上述通式(I)的化合物来进行。

本文定义的″受试者″包括动物,诸如哺乳动物,包括、但不限于灵长 类(例如人)、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠。

术语″治疗有效量″指的是引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师 所寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学反应的本发明主题化合物的 用量。

可以用本发明的化合物和组合物治疗与炎症、感染和癌症相关的疾病 和情况。在一组实施方案中,可以用IKK功能抑制剂治疗包括慢性疾病 在内的人或其它物种的疾病或状况。这些疾病或状况包括:(1)炎性或过 敏性疾病,诸如全身性过敏反应或超敏反应、药物变态反应、昆虫叮咬变 态反应;炎性肠疾病,诸如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎; 阴道炎;屑病和炎性皮肤病,诸如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接 触性皮炎、寻麻疹;脉管炎;脊椎关节病;硬皮病;呼吸过敏性疾病,诸 如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性病;(2)自身免疫病,诸如关节炎(类风湿 性和牛皮癣性的)、骨关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、糖尿病、 肾小球肾炎;(3)移植物排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物-v-宿主 病);和(4)其它疾病,其中不需要的炎性反应受到抑制(例如动脉粥样硬 化;肌炎;神经学上的疾病,诸如中风和闭合性头颅损伤;神经变性疾病; 早老性痴呆;脑炎;脑膜炎;骨质疏松症;痛风;肝炎;肾炎;脓毒症; 结节病;结膜炎;炎;慢性阻塞性肺病;窦炎和贝切特综合征);(5)在 另一组实施方案中,用促进细胞死亡的IKK功能抑制剂治疗疾病或疾患; 这些疾病的实例包括、但不限于肿瘤性疾病,诸如实体瘤(例如非何杰金 淋巴瘤(non-Hodgins lymphoma))、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和血管发 生和新血管形成起作用的疾病;(6)对TNF或IL-1信号传导抑制敏感的 其它代谢性疾病,诸如肥胖。

根据所治疗疾病和受试者情况的不同,可以通过口服、非肠道(例如 肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入物)、 通过吸入喷雾、鼻部、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予本发明的化 合物或可以将它们单独或彼此配制成含有常用无毒性的药物上可接受的 适用于每种给药途径的载体、佐剂和赋形剂的适宜单位剂型。

在治疗或预防需要NF-κB调节的疾病中,适宜的剂量水平一般约为 0.001-100mg/kg患者体重/天,每天可以给予单剂量或多次剂量。优选 所述的剂量水平约为0.01-约25mg/kg/天;更优选约0.05-约10mg/kg/ 天。合适的剂量水平可以约为0.01-25mg/kg/天;约0.05-10mg/kg/天; 或约0.1-5mg/kg/天。在该范围内,所述剂量可以为0.005-0.05、0.05 -0.5或0.5-5.0mg/kg/天。就口服给药而言,优选将所述组合物制成含 有1.0-1000毫克活性组分的片剂,特别是制成1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、 25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、 600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性组分的片剂以用于对所治 疗患者的剂量进行根据症状的调节。可以按照每天1-4次、优选每天一 次或两次的方案过给予所述化合物。

然而,应理解对任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以改变且 取决于各种因素,包括所用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性 和作用期限、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药方式和给药 时间、排泄率、药物组合、特定疾病的严重程度和进行治疗的宿主。

本发明的化合物可以与具有相关用途的其它化合物合并用于预防和 治疗炎性和免疫调节疾患和疾病,包括哮喘和过敏性疾病以及诸如类风湿 性关节炎和动脉粥样硬化这样的自身免疫病和上述的那些病理情况。

例如,在治疗或预防炎症的过程中,本发明的化合物可以与抗炎药或 止痛药联合使用,所述的消炎药或止痛药诸如有:阿片激动剂;脂氧化酶 抑制剂,诸如5-脂氧化酶抑制剂;环加氧酶抑制剂,诸如环加氧酶-2抑 制剂;白细胞介素受体拮抗剂,诸如白细胞介素-1受体拮抗剂;NMDA 受体拮抗剂;氧化氮抑制剂或氧化氮合成抑制剂;非类固醇抗炎剂或抑制 细胞因子的抗炎剂,例如与诸如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太 尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、 类固醇止痛药、舒芬太尼(sufentanyl)、舒林酸、替尼达普这样的化合 物联合使用。类似地,可以将本发明的化合物与下列药物一起给药:疼痛 缓解药;增效剂,诸如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧 化镁;减充血剂,诸如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、 ephinephrine、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或levo-desoxy-ephedrine;镇 咳药,诸如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维啉或dextramethorphan; 利尿药;和镇静或非镇静性抗组织胺药。可以通过常用的途径和用量与本 发明的化合物同时或依次给予上述活性剂中的每一种。当将本发明的化合 物与一种或多种其它药物同时使用时,在某些情况中可以优选含有这类其 它药物与本发明化合物的药物组合物。因此,本发明的药物组合物包括那 些除含有本发明化合物外还含有一种或多种其它活性组分的药物组合物。 可以单独给药或以存在于同一药物组合物中的形式与本发明化合物合并 使用的其它活性组分的实例包括、但不限于:(a)VLA-4拮抗剂;(b)类 固醇,诸如倍氯米松(beclomethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、 倍他米松、泼尼龙、地塞米松和氢化可的松;(c)免疫抑制剂,诸如甲氨 蝶呤环孢霉素、藤霉素、雷帕霉素(rapamycin)和其它FK-506型免疫抑制 剂;(d)抗组织胺药(H1-组胺拮抗剂),诸如bromopheniramine、氯苯那敏、 右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟 嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉 敏美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、 descarboethoxyloratadine;(e)非类固醇止喘药,诸如β-肾上腺素能激动剂 (特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和吡布 特罗)、茶碱、色甘酸二钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司 特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106,203)、白三 烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005);(f)非类固醇抗炎剂(NSAIDs), 诸如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺 洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、 噁丙嗪、吡洛布洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸 衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、 芬克洛酸、芬替酸、呋洛芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、 硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(氟芬那酸、甲氧芬那 酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯 柳)、oxicams(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康(tenoxican))、 水杨酸盐或酯(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、苄哌吡酮 (bezpiperylon)、非普那宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松);(g)环加氧 酶-2(COX-2)抑制剂;(h)IV型磷酸二脂酶抑制剂(PDE-IV);(i)抗糖尿病 药,诸如胰岛素、磺酰脲、双胍类(二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿 卡波糖)和glitazones(曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮);(j)β干扰素制 剂(干扰素β-1α、干扰素β-1β);(k)其它化合物,诸如5-氨基水杨酸及其 前体药物;抗代谢药,诸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤;和细胞 毒性癌症化疗剂;和(l)直接或间接干扰细胞因子信号传导的活性剂,诸 如可溶性TNF受体、TNF抗体、可溶性IL-1受体、IL-1抗体。本发明化 合物与第二种活性组分的重量比可以改变且取决于每种组分的有效剂量。 一般来说,使用每种组分的有效剂量。因此,例如,当将本发明的化合物 与NSAID联用时,本发明化合物与NSAID的重量比一般在约1000∶1 -约1∶1000、优选约200∶1-约1∶200的范围。本发明化合物与其它 活性组分的联合用药物一般也在上述范围,不过在每种情况中,应使用每 种活性组分的有效剂量。

                        实施例

下面使用的试剂和溶剂获自商品来源,诸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee,Wisconsin,USA)。在Bruker DPX 300 NMR分光计上记录 1H-NMR光谱。按照顺序将显著的峰制成表:质子数、峰裂数(s,单峰;d, 双峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰;br s,宽单峰)和以赫兹计的偶合常 数。在Micromass Platform LC电雾化质谱仪上进行电雾化电离(ESI)质谱 分析,其中使用Shimadzu LC-8A HPLC用于样品递送。通常将分析物溶 于DMSO并用递送溶剂将20微升注入在100-800道尔顿之间扫描的质 谱仪。可以使用正ESI模式分析所有的化合物,其中使用含有0.1%三氟 乙酸的乙腈/水作为递送溶剂。

一般合成方案

合成方案1

一般如合成方案1中所示通过使合适的(或酮,此时R4不是氢)ii 与适当取代的肼衍生物反应来合成目标化合物。在某些情况中,不完全分 离或表征醛(或酮)中间体ii,而是仅仅由相应的缩醛(或缩酮)合成并直接 用于最终的反应。如果必要可以分离终产物且如果合适可以通过过滤、重 结晶和/或色谱法纯化。

可以通过有机合成领域的技术人员一般公知的不同方法制备原料缩 醛类(或缩酮类)。下面的实施例中提供了这些化合物的有代表性的合成方 法。

合成中间体的制备

就V=N、X=CH且R4是氢的本发明化合物而言,可以使用下列合 成方案2合成中间体缩醛:

合成方案2

使酮酸酯iii与硫脲反应生成pyrimidinol iv。使化合物iv在侧硫代基 团上烷基化而得到嘧啶pyrimidinol v。将v上的羟基转化成氯化物,随后 使用衍生物使钯交叉偶联反应而得到vi。氧化硫烷基、随后进行亲核取 代而生成目标化合物vii。(为举例起见,R10、R11和R13是烷基且R12是芳 烷基。)

或者,可以按照一般合成方案3合成缩醛vii:

合成方案3

使醛viii与炔丙基阴离子(M是金属)反应且随后氧化成酮ix。将酮ix 与假硫脲合并而得到嘧啶vi,如上所述将其转化成vii。

                              实施例1

2-异丙氨基-6-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲 (2-isopropylamino-6-(1-methyl-1-H-imidazol-5-yl)-pyrimidine-4-carbaldehyd

               e2-methyl-thiosemicarbazone)的合成

步骤1

在85℃下加热二乙氧基乙酸乙酯(10.4ml,60.0mmol)和EtOAc(9.0 ml,90mmol)且然后用小金属钠(1.44g,60mmol)处理。加热2小时后, 再加入部分EtOAc(9.0ml,90mmol),随后再加入部分金属钠(1.44g,60 mmol)并将加热再维持3小时。然后将该反应体系冷却至室温并搅拌过夜。 随后将该反应体系倾入水、用1N HCl酸化并用乙醚提取(3x)。用饱和 NaHCO3(3x)和饱和NaCl洗涤有机相、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。 在真空(0.5mm Hg)中干燥粗产物,同时在80℃下的油浴中加热以除去可 能产生的任何乙酰乙酸乙酯。向粗酮基酯和硫脲(4.57g,60mmol)溶于 EtOH(45m)所得到的溶液中加入25%NaOMe(13ml,57mmol,Aldrich)并 在回流状态下加热4小时。将该反应体系冷却10分钟、用水(50ml)稀释、 用苄基溴(9.4g,55mmol)处理且然后搅拌温热。5分钟后形成晶体并将该 反应体系冷却至室温且静置1小时。用水稀释白色固体并过滤得到2-苄 基硫烷基-6-二乙氧基甲基-嘧啶-4-酚(pyrimidin-4-ol)(9.5g,29.6 mmol,50%)。

步骤2

将羟基嘧啶(10.0g,31mmol)与2-甲基吡啶(2.0ml)一起搅拌。向该体 系中加入磷酰氯(20ml),同时将该体系冷却至0℃。将该反应体系搅拌2 小时,使其温至室温且然后倾倒在上。用乙醚提取含水混合物(3x),合 并乙醚提取物并用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤且用MgSO4干燥。在真 空中除去乙醚并立即将粗产物放置在50ml无水乙醇和50ml原甲酸三乙 酯的混合物中,随后加入对-甲苯磺酸(100mg)。将该反应体系在回流状态 下加热1.5小时、冷却至室温并用乙醚稀释。将该混合物用水、饱和 NaHCO3、盐水洗涤并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂并使残余物进行 硅胶色谱(EtOAc/己烷5∶95)而得到氯化物,为油状物(7.9g,23mmol, 74%)。

步骤3

通过使N2气通过2分钟发泡使氯嘧啶(2.6g,7.7mmol)和1-甲基-5-三 丁基锡-咪唑(3.0g,8.1mmol)溶于苯(20ml)所得到的溶液脱氧,此时加入 四(三苯膦)钯(O)(445mg,0.38mmol)并将该反应体系在回流状态下和N2气环境中加热3.5小时。将该反应体系冷却、上硅胶柱并用MeOH/CH2Cl25∶95洗脱而得到嘧啶咪唑,为油状物(3.5g),其中含有一定的三丁基锡杂 质。

步骤4

向硫化物(3.5g,来自上述步骤)溶于50ml EtOH和50ml水的混合物 所得到的溶液中加入过硫酸氢制剂(16g)。将该反应体系搅拌12小时、 用饱和NaHCO3稀释、用EtOAc(3x)提取、用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂后,对残余物进行使用的硅胶色谱(EtOAc/己烷 1∶1,随后是MeOH/CH2Cl2 5∶95)而得到相应的砜(1.01g,2.42mmol,两步 骤共31%)。

步骤5

将砜(200mg,0.52mmol)和异丙胺(1.0ml)溶于THF(2.0ml)所得到的 溶液在室温下搅拌14小时。将该混合物上硅胶柱并纯化(EtOAc/己烷1∶ 1,随后是MeOH/CH2Cl2 5∶95)而得到所需的氨基嘧啶缩醛(110mg,0.345 mmol,66%)。

步骤6

将缩醛(410mg,1.28mmol)在1N HCl(3ml)和THF(3ml)的混合物中加 热1小时。将该反应体系冷却并用EtOAc和水稀释。加入固体Na2CO3至水相呈碱性,用EtOAc(2x)提取,用盐水洗涤有机相并用MgSO4干燥。 在真空中除去溶剂而得到醛(200mg,0.816mmol,64%),为固体。

步骤7

将所述醛(50mg,0.204mmol)和2-甲基-3-氨基硫脲(35mg,0.33mmol, Aldrich)溶于EtOH(2ml)所得到的溶液加热至60℃。将该反应体系搅拌 14小时且然后冷却至室温。通过过滤除去沉淀、用水(3x)洗涤且然后用乙 醚(3x)洗涤而得到2-异丙氨基-6-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲 基-缩氨基硫脲(48mg,0.145mmol,71%)。MS(ES+):333。

如实施例1中所述制备2-正丁基-6-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲 醛2-甲基-缩氨基硫脲,但用1-丁胺取代步骤5中的异丙胺。MS(EI):(M+) 346。

2-苄基硫烷基-4-二乙氧基甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶的另一种合 成方法

步骤1

在-78℃下向丙炔醛缩二乙醇(2.0g,16mmol,Aldrich)溶于20ml无水 THF所得到的溶液中逐滴加入正丁基锂(6.4ml,16mmol)。在45分钟内将 所得黄色溶液温至-20℃且然后在干冰丙酮浴中再冷却。向该体系中加入 溶于10ml无水THF的2-叔丁基二甲基甲硅烷基-1-甲基咪唑-5-甲醛(2.2 g,10mmol;按照Walters等在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1994,35, 8307-8310中所述制备),将该反应混合物搅拌15分钟且然后用饱和氯化 铵骤冷。用水稀释该反应混合物并用EtOAc提取。用盐水洗涤EtOAc层, 用Na2SO4干燥并浓缩溶剂。将粗产物和MnO2(10g)在100ml CH2Cl2中搅 拌过夜。使该反应混合物通过C盐并用CH2Cl2充分洗涤。在旋转蒸发器 上除去溶剂并通过急骤色谱法纯化残余物(硅胶,丙酮/己烷15∶85)而得到 所需酮,为油状物(2.5g,71%)。

1H NMR(CDCl3):δ8.12(s,1H),5.45(s, 1H),4.05(s,3H),3.9-3.61(m,6H),1.25(s,3H),0.96(s,9H),0.43(s, 6H).MS(EI):(M++1)351.

步骤2

将2-苄基-2-假硫脲盐酸盐(1.04g,5.1mmol,Aldrich)、上述酮(1.5g, 4.28mmol)和碳酸钾(0.7g,5mmol)的混合物悬浮于20ml乙腈中并在80 ℃下加热过夜。用水稀释所得混合物并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机 层、用Na2SO4干燥、浓缩并通过急骤色谱法纯化残余物(硅胶,MeOH/ 二氯甲烷3∶97)而得到2-苄基硫烷基-4-二乙氧基甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑 -5-基)-嘧啶,为油状物(1.3g,80%)。             1HNMR(CDCl3)δ7.6 (s,1H),7.4(s,1H),7.35-7.3(m,2H),7.25-7.1(m,4H),5-19(s,1H), 4.34(s,2H),3.86(s,3H),3.7-3.5(m,4H),3.15(t,6H).MS(EI):(M++1) 385.

                                实施例2

2-(4-甲氧基-苯基氨基)-6-(1-甲基-3H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨

                               基硫脲

步骤1

向对茴香胺(600mg,4.87mmol)溶于无水THF(5ml)所得到的溶液中 加入N,N′-双-Boc-1-脒基吡唑(1.44g,4.63mmol)。将所得混合物在室温下 搅拌40小时。在除去挥发性物质后,使粗物质上闪蒸塔(硅胶,2%-7.5% EtOAc/己烷2∶98,随后是7.5∶92.5)而得到相应保护的胍(1.71g),为白色 固体。MS(ES+):366。

步骤2

向保护的胍(1.7g,4.65mmol)溶于无水EtOAc(20ml)所得到的溶液 中加入氯化锡(IV)(2.2ml,4eq)。将该混合物搅拌1小时且然后在真空中 除去挥发性物质。加入EtOAc(20ml)并再次在真空中汽提所述物质(重复 一次以上)。加入MeOH(10ml)并将该物质搅拌1分钟且然后放置在真空 中以除去90%的溶剂,加入乙醚(15ml)并使产物缓慢结晶出来。通过过滤 收集产物并用乙醚洗涤而得到4-甲氧基苯基胍盐酸盐(853mg),为粉红色 -白色固体。MS(ES+):166。

步骤3

向4-甲氧基苯基胍盐酸盐(850mg,4.21mmol)和4,4-二乙氧基-3-氧代 -丁酸乙酯(2.76g,12.65mmol)溶于无水乙醇(15ml)所得到的混合物中加 入K2CO3(434mg,3.2mmol)。将该混合物加热至回流过夜。再加入 K2CO3(1.16g)并将加热持续1小时。将该物质冷却至室温并在真空中除去 EtOH。将剩余物溶于EtOAc(80ml)并用等体积的水分配。收集水相并用 等体积的50%稀盐水洗涤。用EtOAc(2×50ml)反萃取水相,合并有机相, 用MgSO4干燥、过滤并浓缩。使产物从热EtOAc/己烷中结晶而得到相应 的嘧啶(520mg),为松散的白色粉末。MS(ES+):320。

步骤4

用磷酰氯(5ml)覆盖羟基嘧啶并搅拌2小时。在真空中除去全部挥发 性物质。加入甲苯(20ml)且然后在真空中除去(重复一次以上)。将残余物 溶于EtOAc(80ml)并用等体积的5%NaHCO3水溶液分配。收集有机相并 用盐水(80ml)洗涤。用EtOAc(2x)对水相进行反萃取。合并EtOAc相、 用MgSO4干燥、过滤并汽提而得到相应的氯嘧啶(555mg),为黄褐色-橙 色半粘性油状物。MS(ES+):338。

步骤5

向氯嘧啶(545g,1.6mmol)和1-甲基-(5-三丁基甲锡烷基)-咪唑(718 mg,1.94mmol)溶于无水苯(20ml)所得到的混合物中加入四(三苯膦)-钯 (O)(60mg)。将该混合物在氩气环境中回流5.5小时。再加入1-甲基-(5-三 丁基甲锡烷基)-咪唑(350mg)和钯(O)催化剂(40mg)并将该混合物再加热8 小时。在冷却至环境温度后,除去溶剂并通过制备型TLC(MeOH/CH2Cl21∶ 9)纯化所得的物质,得到6-二乙氧基甲基-4-(1′-甲基-咪唑-5′-基)-2-(4-甲氧 基苯基氨基)-嘧啶(649mg),为淡黄色粉末。MS(ES+):384。

步骤6

将缩醛(635mg,1.3mmol)用3N盐酸水溶液(25ml)覆盖并加热至50 ℃。在搅拌2小时后,将该物质冷却至室温并在真空中除去全部挥发性物 质。将剩余物质溶于EtOAc(80ml)和5%NaHCO3水溶液(80ml)的混合物 并快速搅拌约5分钟。将该物质转入分液漏斗并收集有机相且用等体积的 盐水洗涤。用EtOAc(2×80ml)反萃取水相、合并、用MgSO4干燥、过 滤并浓缩而得到相应的醛(465mg),为橙色粉末。MS(ES+):310。

步骤7

向所述的醛(100mg,0.323mmol)溶于无水EtOH(10ml)所得到的溶 液中加入2-甲基-3-氨基硫脲(34mg,0.323mmol)。将该混合物在回流状态 下加热7小时。将该反应体系冷却至室温并在真空中将体积浓缩至50%。 通过过滤收集结晶的产物。用乙醇(20ml)、随后用乙醚(20ml)洗涤结晶并 在真空中干燥48小时而得到2-(4-甲氧基-苯基氨基)-6-(1-甲基-3H-咪唑-5- 基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲。(93mg);1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.35(s,1H),8.79(s,1H),8.60(s,1H),7.94(d,1H, J=1.0Hz),7.89(s,1H),7.80(s,1H,),7.62(d,2H,J=9.0Hz),7.52(s, 1H,),6.90(d,2H,J=9.0Hz),3.99(s,3H),3.83(s,3H),3.74(s,3H);MS (ES+):397.

进行实施例2步骤1-7中所述的步骤,但用3,4-亚甲二氧基苯胺替 代对茴香胺而得到2-(3,4-亚甲二氧基-苯基氨基)-6-(1-甲基-3H-咪唑-5- 基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲。;

                          1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)9.41(s,1H),8.79 (s,1H),8.60(s,1H),7.95(d,1H,J=1.0Hz),7.91(s,1H),7.81(s,1H,), 7.53(s,1H),7.44(s,1H,br),7.11-7.18(m,1H),6.85(d,1H,J=8.4Hz), 5.98(s,2H),4.01(s,3H),3.83(s,3H);MS(EI):(M+)411.

                          实施例3

2-异丙氨基-6-噻唑-5-基-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲的合成

步骤1

在80℃下加热2-苄基硫烷基-4-氯-6-二乙氧基甲基嘧啶(850mg,2.5 mmol)、2-三甲代甲硅烷基-5-三丁基甲锡烷基噻唑(2.0g)和 PdCl2(PPh3)2(200mg)溶于DMF(6ml)所得到的混合物。3小时后,使该混 合物分配在EtOAc与水之间。通过制备型硅胶TLC纯化粗产物(EtOAc/ 己烷1∶2)而得到所需产物(750mg)。

步骤2

将上述得到的硫化物(750mg)溶于40ml MeOH并用过量的过硫酸氢 钾制剂(4.0g)在20ml水中处理。将该反应混合物在室温下搅拌5小时且 然后在0℃下搅拌过夜。使该混合物分配在CH2Cl2与水之间。将粗砜溶 于DMF(15ml)并用异丙胺(5ml)处理。在搅拌过夜后,使该混合物分配 在EtOAc与水之间,分离有机相并浓缩至干。用制备型TLC纯化粗产物 (EtOAc/己烷1∶1)而得到所需缩醛嘧啶(450mg)。

步骤3

将所述的缩醛(450mg)溶于1∶1 THF/3N HCl(30ml)并在50℃下加热 5小时。将该反应混合物倾入NaHCO3水溶液并用CH2Cl2提取产物、用 MgSO4干燥并浓缩至得到油状物。通过制备型TLC纯化粗产物(EtOAc/ 己烷1∶1)而得到所需醛(260mg)。

步骤4

将所述的醛(130mg)悬浮于EtOH(1ml)中并用1.2当量的2-甲基-3-氨 基硫脲处理。在80℃下的密封管内加热过夜后,过滤出2-异丙氨基-6-噻 唑-5-基-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲并干燥(61mg)MS(ES+):336。

                          实施例4

6-咪唑-1-基-2-异丙氨基-嘧啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲的合成

步骤1

在80℃下将2-苄基硫烷基-4-氯-6二乙氧基甲基嘧啶(850mg,2.5 mmol)和咪唑(2eq)溶于DMF(4ml)所得到的混合物加热过夜。使该混合 物分配在EtOAc与水之间。分离有机层、干燥并浓缩至得到粗产物(910 mg)。将该粗产物用于进行下一步骤。

步骤2

将硫化物(910mg)溶于MeOH(40ml)并用过量过硫酸氢钾制剂(4.0g) 在水(20ml)中处理。在室温下搅拌5小时后,使该反应混合物分配在 CH2Cl2与水之间。将粗砜溶于DMF(15ml)并用异丙胺(5ml)处理。将该 反应混合物搅拌过夜且然后分配在EtOAc与水之间。通过制备型TLC纯 化粗混合物(EtOAc)而得到6-咪唑-1-基-2-异丙氨基-嘧啶-4-甲醛缩二乙醇 (370mg)。

步骤3

将所述的缩醛(370mg)溶于1∶1 THF/3N HCl(30ml)并在50℃下加热 5小时。将该反应混合物倾入NaHCO3水溶液并用二氯甲烷提取产物。通 过制备型TLC纯化粗混合物(EtOAc)而得到相应的醛(170mg)。

步骤4

将所述的醛(170mg)悬浮于EtOH(1.5ml)中并用1.25当量的2-甲基-3- 氨基硫脲处理。在80℃下的密封管内加热过夜后,过滤出所需产物6-咪 唑-1-基-2-异丙氨基-嘧啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲并干燥(75mg)MS (ES+):319。

                                 实施例5

2-异丙氨基-6-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫

                                脲的合成

步骤1

将2-苄基硫烷基-4-氯-6-二乙氧基甲基嘧啶(5.0g)、0.05eq的 Pd(OAc)2、0.055eq的1,3-双(二苯基膦酰基)-丙烷(DPPP)和1.5eq.的 K2CO3装入含有正丙醇(54ml)和DMF(27ml)的烧瓶。给烧瓶中通N2、随后 通CO(气囊)。将反应混合物在90℃下和CO气体环境之间搅拌过夜。向 该反应混合物中加入柠檬酸溶液、搅拌15分钟并用EtOAc提取产物。用 MgSO4干燥有机相并在真空中除去溶剂而得到所需羧酸(4.8g,93%)。不 经纯化使用该物质。

步骤2

在0℃下向所述羧酸(4.8g)溶于60ml MeOH/CH2Cl2(2∶1)所得到的溶 液中分部分加入TMS重氮甲烷(21ml)。在加入全部试剂后将该反应混合 物在0℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂并在硅胶柱上纯化残余物(EtOAc/己烷 2∶98 to 8∶92)而得到相应的酯(2.5g,50%),为无色油状物。

步骤3

向所述酯的硫化物(2.5g,7mmol)溶于50ml MeOH所得到的溶液中加 入过硫酸氢钾制剂(13.0g,21mmol)溶于水(100ml)所得到的溶液。将该反 应混合物在室温下搅拌7小时。使该反应混合物分配在CH2Cl2与水之间。 分离有机相、用MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。不经纯化将该产物(1.9 g,70%)用于下一步骤。

步骤5

向所述砜(1.9g,4.8mmol)溶于THF(20ml)所得到的溶液中加入异丙 胺(2.4ml,29mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶 剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷5∶95)而得到所需酯(1.2 g86%),为澄清油状物。

步骤6

在60℃下将所述甲酯(1.2g)和LiOH(1.5g)溶于120ml MeOH/H2O/THF(1∶1∶4)所得到的混合物搅拌过夜。加入KOH(0.5g)和 20ml THF并将该反应混合物在60℃下再搅拌48小时。将该反应混合物 倾倒在冰上、用乙酸酸化至pH4.5-5并用CH2Cl2提取。用MgSO4干燥有 机相,除去溶剂并在高度真空中干燥残余物以除去所有的乙酸。用制备型 TLC纯化粗产物(EtOAc/己烷3∶7)而得到所述羧酸(500mg),为灰白色固 体。

步骤7

向所述羧酸(0.5g,1.8mmol)溶于30ml DMF所得到的溶液中加入4- 甲基-3-氨基硫脲(0.6g,5.4mmol)、HOBT(0.3g,2mmol)和N-甲基吗啉 (0.4ml,3.6mmol)。用冰-水浴将该混合物冷却并向该反应体系中加入 EDC(1.0g,5.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。在高度真 空中除去DMF,向烧瓶中加入EtOAc并用2.5N HCl(100ml)、盐水(100ml) 和饱和NaHCO3(100ml)洗涤该溶液。用MgSO4干燥有机相并除去溶剂。 用制备型TLC纯化残余物(MeOH/CH2Cl2 1∶9)而得到所需产物(0.51g)。

步骤8

将金属钠(0.22g)溶于10ml无水MeOH,加入酰基氨基硫脲(0.44g,1. 2mmol)并将该反应混合物在N2环境中回流18小时。将该反应体系冷却 至室温,除去溶剂,将固体溶于水并用10%HCl酸化。收集沉淀(0.12g) 并用制备型TLC纯化滤液(MeOH/CH2Cl2 1∶9)而得到0.05g所需的3-巯基 -1,2,4-三唑衍生物(0.17g,42%)。

步骤9

将所述的巯基三唑(0.17g)溶于5ml EtOH并向该溶液中加入阮内-镍 (0.4g,用EtOH洗涤几次)。将该反应混合物回流18小时。将该反应体系 通过C盐过滤,除去溶剂并用制备型TLC纯化残余物而得到相应的缩醛 三唑(80mg)。

步骤10

向所述缩醛(80mg)溶于3ml THF所得到的溶液中加入浓HCl(3ml)并 回流18小时。用NaHCO3水溶液将pH调节至碱性并用CH2Cl2提取水相。 用MgSO4干燥有机相并汽提。用制备型TLC纯化残余物(MeOH/CH2Cl2,7∶ 93)而得到相应的醛(40mg,66%)。

步骤11

将溶于1ml EtOH的所述的醛(40mg)和2-甲基-3-氨基硫脲(17mg)在 回流状态下搅拌24小时。过滤出沉淀并在真空中干燥至得到2-异丙氨基 -6-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲(36mg, 67%)。MS(ES+):334。

                              实施例6

2-异丙氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-吡啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲的合

                               成

步骤1

在1分钟内向2,6-二氯吡啶-4-甲酸(8.28g,43.1mmol,Aldrich)溶于无 水THF(30ml)所得到的溶液中逐滴加入N,N′二异丙基-O-叔丁基异脲(17 ml,3.6M)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将该物质加热至65℃ 且再逐滴加入N,N′-二异丙基-O-叔丁基异脲(10ml)。将该混合物搅拌1小 时并冷却至室温。在除去挥发性物质后,通过硅胶闪蒸塔纯化残余物 (EtOAc/己烷5∶95,随后是7.5∶92.5)而得到叔丁基-2,6-二氯-4-吡啶甲酸 酯(7.83g,73%),为白色固体。MS(ES+):248。

步骤2

在105℃下的密封管内将2,6-二氯-4-吡啶甲酸叔丁酯(1g,4.03mmol) 和异丙胺(3.4ml,40.3mmol)溶于无水DMSO(5ml)所得到的混合物加热5 小时。将该混合物冷却至室温并加入饱和氯化铵溶液(30ml)。用EtOAc(40 ml)分配该混合物并收集有机层且用等体积的盐水洗涤。用EtOAc(2×30 ml)反萃取水相,合并有机相,用MgSO4干燥并过滤。使粗物质上硅胶闪 蒸塔(EtOAc/己烷1∶9)而得到相应的氯吡啶(820mg),为淡黄色半粘性油 状物。MS(ES+):271。

步骤3

向氯吡啶(810mg,3.0mmol)和1-甲基-(5-三丁基甲锡烷基)-咪唑(1.3g, 3.6mmol)溶于无水苯(20ml)所得到的混合物中加入四(三苯膦)-钯(O)(150 mg)。将该混合物在氩气环境中回流18小时。再加入1-甲基-(5-三丁基甲 锡烷基)-咪唑(1.4g)和钯(O)催化剂(150mg)并将该混合物再加热5小时。 在冷却至室温后,EtOAc 1.5∶98.5)得到所需吡啶(1.21g.),纯度约为50%。 MS(ES+):317。

步骤4

将所述的吡啶酯(1.2g,50%纯,1.9mmol)溶于无水二噁烷(20ml)。加 入甲醇钠(1.02g,19mmol)并将该混合物加热至80℃。30分钟后,再加入 甲醇钠(1.02g)并再加热1.5小时。将该混合物冷却至室温,加入水(30ml) 并将该粗混合物转入分液漏斗。用乙醚(40ml)分配水相。用旋转蒸发器浓 缩分离的水相并通过与甲苯(2×60ml)共沸除去微量的水,得到相应的吡 啶甲酸钠,不表征而直接用于下一步骤。

步骤5

将粗的甲酸钠(1.9mmol)溶于无水甲醇(30ml)并加入浓硫酸(3ml)。将 该混合物加热至回流3小时且然后冷却至室温。除去约90%的甲醇(使用 旋转蒸发器);将剩余物溶于水(45ml)并用等体积的乙醚分配。向分离的 水相中加入乙醚(45ml)并通过添加固体Na2CO3将该混合物调节至pH9。 加入EtOAc(20ml)并将该混合物转入分液漏斗。分离有机相并用等体积 的水洗涤。用EtOAc(2×45ml)反萃取水相,合并有机相,用MgSO4干 燥、过滤并浓缩至得到相应的甲酯(402mg),为黄色-棕色固体。MS(ES+): 275。

步骤6

将所述的甲酯(194mg,0.71mmol)溶于无水THF(6ml)并冷却至-78℃ (干冰/丙酮浴)。通过注射器加入氢化铝锂(1.1ml,0.95M的THF溶液)并在 45分钟内将该反应混合物温至室温。用乙酸(10滴,50%的水溶液)、随后 用饱和氯化铵水溶液(2ml)使该反应骤停。将该混合物搅拌20分钟且然后 加入水(30ml)、饱和氯化铵水溶液(5ml)和EtOAc(30ml)并将该物质转入 分液漏斗。收集EtOAc相并用等体积的盐水洗涤。用EtOAc(2×30ml) 反萃取水相、合并、用MgSO4干燥并浓缩而得到相应的伯醇(167mg), 为金褐色粘性油状物。MS(ES+):247。

步骤7

将Dess-Martin periodinane(413mg,0.98mmol)溶于无水CH2Cl2(7ml) 并加入无水叔丁醇(0.1ml,1.35mmol)。将该混合物搅拌15分钟且然后加 入到含有溶于CH2Cl2(6ml)的醇(160mg,0.65mmol)的烧瓶中。将该物质 搅拌30分钟且然后通过添加1N氢氧化钠水溶液(4.1ml)、随后添加乙醚 (20ml)使该体系骤冷。在搅拌15分钟后,再加入1N氢氧化钠(4.3ml), 随后加入乙醚(30ml)、水(50ml)和EtOAc(10ml)。将该物质转入分液漏 斗并收集有机相且用等体积的0.25N氢氧化钠洗涤,随后用水和盐水洗 涤。用90%乙醚/EtOAc(2×60ml)的溶液反萃取水相并合并有机相、用 MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(MeOH/EtOAc 16∶ 84)而得到相应的醛(141mg),为黄色半固体。MS(ES+):245。

步骤8

向所述醛(139mg,0.57mmol)溶于无水乙醇(10ml)所得到的溶液中加 入2-甲基-3-氨基硫脲(60mg,0.57mmol)并将该混合物在回流状态下加热 过夜。将该反应体系冷却至室温并用旋转转发器使体积减少到50%。形 成一定的晶体并通过过滤收集。用乙醇(20ml)、随后用乙醚(20ml)洗涤晶 体且然后在真空中干燥48小时而得到2-异丙氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)-吡啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲(64mg);

                                            1H-NMR(300MHz;DMSO-d6) 8.57(s,1H),8.32(s,1H),7.71(s,1H),7.65(s,1H),7.53(s,1H),7.40(s, 1H),6.63(s,1H),6.51(d,1H,J=7.71Hz),3.98-4.15(m,1H),3.96(s, 3H),3.78(s,3H),1.18(d,6H,J=6.4Hz);MS(ES+):332.

进行实施例6步骤2-8中所述的步骤,但用苄胺取代异丙胺而得到 2-苄氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-吡啶-4-甲醛2-甲基缩氨基硫脲;

                                                 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)8.58(s,1H),8.34(s,1H),7.74(s,1H),7.59(s,1H),7.52(s, 1H),7.46(d,1H,J=1Hz),7.18-7.36(m,6H),6.76(d,1H,J=1Hz),4.56 (d,1H,J=5.9Hz),3.78(s,3H),3.73(s,3H);MS(EI):M+380.

                            实施例7

2-(四氢吡喃-4-基甲基)-4-三苯甲基氨基硫脲的制备

步骤1

在0℃下向4-羟甲基四氢吡喃(Radziszewski,J.G.等《美国化学协会杂 志》(J.Amer.Chem.Soc.);1993,115,8401)(7.55g,65mmol)溶于 CH2Cl2(80ml)所得到的溶液中加入Et3N(11.5ml,83mmol),随后加入甲磺 酰氯(6.0ml,78mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌2小时且然后在室温下 搅拌1小时。将该反应体系用CH2Cl2稀释、用10%NaHCO3、水、盐水洗 涤、用Na2SO4干燥并浓缩至得到相应的甲磺酸酯,为白色固体(12.13g)。

步骤2

向甲磺酸酯(12.13g,62.4mmol)溶于乙醇(50ml)所得到的溶液中加入 肼一水合物(30ml)并将该混合物加热至60℃下2小时,然后浓缩至约10 ml体积。加入饱和氢氧化钠水溶液(20ml)和THF(50ml)并收集有机相、 干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到油状物,将其蒸馏(88-89℃2mm/Hg) 而得到所需肼,为无色液体(5.7g)。

步骤3

向所述肼(0.39g,3.0mmol)溶于无水乙醚(20ml)所得到的搅拌溶液中 加入三苯基甲基异硫氰酸酯。将该混合物在室温下搅拌1小时且然后过滤 沉淀而得到2-(四氢吡喃-4-基甲基)-4-三苯甲基氨基硫脲,为白色固体(1.0 g)。                                         1H NMR(CDCl3)δ9.47(s, 1H),7.17-7.36(m,15H),3.92-4.03(m,4H),3.83(s,2H),3.37(td,J= 11.5,2.5Hz,2H),2.12(m,1H),1.6-1.33(m,4H).MS(ES+):432.

                           实施例8

2-(2-二甲基乙基)-4-三苯甲基氨基硫脲的制备

步骤1

将NaOH(8.0g,0.2mol)溶于肼水合物(25ml)所得到的溶液加热至95 ℃。除去油浴并分部分加入2-二甲氨基乙基氯化物盐酸盐(14.4g,0.1mol) 以保持温度在95-100℃。将该反应体系在95℃下搅拌1小时,过滤沉淀 并蒸馏残余物(73.5-74.5℃,15-20mm Hg)而得到相应的烷基肼,为无色液 体(3.8g)。

步骤2

在室温下向三苯基甲基异硫氰酸酯(3.0g,10mmol)溶于乙醚(30ml) 所得到的溶液中加入肼(1.03g,10mmol)。将该反应体系在室温下搅拌2 小时,过滤沉淀而得到2-(2-二甲基乙基)-4-三苯甲基氨基硫脲,为白色固 体(2.58g)。                                 1H NMR(CDCl3)δ9.64(s, 1H),7.12-7.37(m,15H),4.71(s,1H),4.15(brt,J=5.1Hz,2H),2.62 (brt,J=5.1Hz,2H),2.26(s,6H).MS(ES+):405.

                          实施例9

2-(2-羟基-2-甲基-丁-4-基)-4-三苯甲基-氨基硫脲的制备

步骤1

在0℃下和氮气环境中向3-甲基-1,3-丁二酮(Fluka,6.14ml,57.6mmol) 溶于DCM(20ml)所得到的溶液中加入三乙胺(10ml)。在4小时内逐滴加 入溶于DCM(20ml)的对甲苯磺酰氯(11g)并在0℃下将该混合物再搅拌3 小时,然后将该体系温至室温过夜。用水(50ml)稀释该反应混合物并分离 有机相、用1M HCl(50ml)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)和水(20ml)洗涤。 干燥有机相(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到相应的甲苯磺酸酯(13.4g,90%), 为白色固体。        1H NMR(CDCl3)δ7.81(d,J=8Hz,2H),7.37(d,J=8 Hz,2H),4.22(t,J=7Hz,2H),2.47(s,3H),1.88(t,J=7Hz,2H),1.23 (s,6H).

步骤2

向所述的甲苯磺酸酯(6.55g,25mmol)溶于乙醇(10ml)所得到的溶液 中加入肼一水合物(15ml)并将该混合物在60℃下加热2小时,然后浓缩 至约10ml体积。加入饱和氢氧化钠水溶液(20ml)和THF(50ml)并收集有 机相、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到相应的肼(1.8g,60%),为无色油 状物。                                                       1H NMR (CDCl3)δ4.73(s,1H),3.19(s,3H),3.02-3.06(m,2H),1.68(t,J=6Hz, 2H),1.26(s,6H).MS(ES+)119.

步骤3

向所述的肼(0.8g,6.8mmol)溶于无水乙醚(25ml)所得到的搅拌溶液 中加入三苯基甲基异硫氰酸酯(Trans World Chemicals,1.83g,6.0mmol)。 将该混合物搅拌1小时且然后加入己烷(5ml)并将该混合物过滤而得到 2-(2-羟基-2-甲基-丁-4-基)-4-三苯甲基-氨基硫脲,为白色固体(0.62g, 22%)。                      1H NMR(CDCl3)δ9.49(s,1H),7.21-7.36(m, 15H),4.27(t,J=6.3Hz,2H),4.00(s,2H),1.81(t,J=6.6Hz,2H),1.65 (s,1H),1.24(s,6H).MS(ES+):420.

                          实施例10

2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛

          2-(2-羟基-2-甲基-丁-4-基)-缩氨基硫脲的制备

步骤1

在室温下将来自实施例8的保护的氨基硫脲(70mg,0.16mmol)溶于 TFA∶DCM/1∶1(2ml)所得到的溶液搅拌1小时,然后在真空中浓缩。加 入甲醇(5ml)并再次浓缩该混合物。将该步骤重复3次,直到得到白色粉 末为止。加入乙醇(3ml)和2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-6-(3-甲基-3-H- 咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛(73mg,0.16mmol并将该反应混合物在60℃下搅 拌过夜、冷却至室温并过滤沉淀而得到2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨 基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-(2-羟基-2-甲基-丁-4-基)-缩氨 基硫脲,为黄色固体(37.0mg):mp 203.6-206.0C;

                                           1H NMR(DMSO-d6-D2O)δ 8.66(s,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.60(s,1H),4.52-4.62(m,2H), 4.14(s,3H),3.89-4.00(m,1H)3.52-3.61(m,2H),2.88-2.97(m,2H), 2.86(s,3H),1.97-2.07(m,2H),1.53-1.70(m,4H),1.20(s,6H).MS (ES+):524.

如上述实施例10所述用来自实施例7-9的相应保护的氨基硫脲和 相应的醛制备化合物11、20、21、26、28、40、74、77和78。

                            实施例11

6-(4-乙腈-苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基

                           硫脲的合成

步骤1

向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(404mg)溶于10ml THF所得到的溶液中 加入4-氨基苯基乙腈并在60℃下和N2环境中搅拌11小时。在真空中除 去溶剂并用制备型TLC纯化残余物(己烷/EtOAc,9∶1)而得到所需的6-取 代的区域异构体(150mg)与其它异构体(100mg)。

步骤2

用Ar将2-氯嘧啶(0.53g)和1-甲基-5-三丁基锡-咪唑(1.0g)溶于20ml 无水DMF所得到的溶液清洗几分钟。加入(PPh3)2Pd(II)Cl2(63mg)并将 该反应混合物在80℃下搅拌24小时。将该反应混合物倾入水并用EtOAc (3×100ml)提取,用MgSO4干燥有机级分并在真空中蒸发溶剂。用柱纯 化粗产物(SiO2,己烷/EtOAc,95∶5)而得到所需2-(咪唑-5-基)-嘧啶(0.22 g),为油状物。

步骤3

在-78℃下和N2环境中向所述的甲酯(0.1g,0.3mmol)溶于5ml无水 THF所得到的溶液中加入1.0M LiAH4(0.32ml)溶于THF所得到的溶液。 在该温度下搅拌30分钟后,再加入1.0M的LiAH4溶液(0.15ml)且在15 分钟后用饱和氯化铵水溶液使该反应骤停。使该反应混合物分配在水与 EtOAc之间。用MgSO4干燥有机层并在真空中除去溶剂而得到相应的醇 与醛的混合物(60mg),将其在制备型TLC上分离(CH2Cl2/MeOH,95∶5) 而得到所需的纯形式的醛(30mg)。

步骤4

在压力管内合并溶于1.0ml EtOH的所述醛(30mg)和2-甲基-3-氨基 硫脲(15mg)、塞上塞并在80℃下和Ar环境中搅拌24小时。过滤出沉淀 并在真空中干燥至得到6-(4-乙腈-苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧 啶-4-甲醛2-甲基-缩氨基硫脲(15mg),为黄色晶体。MS(ES+):406。

                        实施例12

通过与实施例1-9中所述类似的方法制备下列所有的化合物。

还制备了下列化合物:

实施例13

本实施例提供了用于评价和筛选调节IKK-β激酶的化合物的试验。 用于测定IKKβ酶抑制的试验方案

给96孔聚苯乙烯微量滴定平板包被Neutravidin(10μg/ml的PBS溶液, 4℃下过夜)。除去包被溶液并在80μl/孔中加入激酶反应混合物(pH7.5的 20mM Tris-HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、1mM NaF、0.5mM苄脒、 1mM DTT、0.1%NP-40、10μM ATP、1M生物素化底物肽 KKERLLDDRHDSGLDSMKDEEYEQGK-bio,序列来源于IKB-α)。在 10μl/孔中加入溶于DMSO的测试化合物,使终浓度范围在1nM-30μM。 在含有pH7.5的20mM Tris-HCl、2mM EGTA、0.5mM苄脒、1mM DTT、 0.1%NP-40、10mM MgCl2的10μl缓冲液中加入重组全长IKK-β酶以启 动激酶反应。将该反应混合物在室温下保温45分钟。在该保温过程中, 底物肽通过IKK-β磷酸化并被Neutravidin俘获在孔表面上。用150μl蒸馏 水将该平板洗涤3x以终止该反应并取出反应混合物中的成分。

通过添加与溶于含有2%BSA的PBS的辣根过氧化物酶(HRP)缀合的 抗小鼠二次抗体(商购自几种来源;按1∶10,000稀释使用)预混合的100μl/ 孔的初级抗体(产生定制的单克隆抗体以识别底物肽上的磷酸化表位;按 1∶10,000稀释使用)开始实施常规的化学发光ELISA检测技术。将该溶液 在室温下的振荡器上保温40分钟、然后用150μl水洗涤3x。加入100μl/ 孔稀释10x的SuperSignal HRP底物(来自Pierce)并在保温5分钟后用 Labsystems LuminoSkan发光计俘获化学发光信号。通过曲线配合LSW数 据分析软件(MDL,San Leandro,CA)确定IKKβ酶活性抑制50%的点 (IC50)。

本发明的化合物在上述试验中具有活性。     化合物编号(Cpd No.)     IKKβ酶活性的抑制     IC50(μM)     1     0.314     15     1.200     25     1.700

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