本发明涉及式(I)的(芳基磺酰基-苯基)-哌嗪衍生物或其可药用的盐或 溶剂化物，

其中：

Ar为萘基或苯基，任选被卤素或(C1-C6)-烷氧基取代；

R1为(C1-C6)-烷基；

R2为氢或(C1-C6)-烷基。

这类化合物已显示对5-HT6受体具有良好的亲和性，因而适合于治疗 与该受体有关的疾病。

作为大脑中主要的调节性神经递质，5-羟色胺(5-HT)的作用是通过 许多被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受 体家族介导的。大脑中高水平的5-HT6受体mRNA已表明：5-HT6受体在 中枢神经系统疾病的病理学和治疗中可能扮演一定的角色。具体而言， 5-HT6选择性配体已被认定可潜在地用于治疗某些中枢神经系统(CNS) 疾病如帕金森氏病、亨庭顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂型抑郁症、精 神病、癫痫症、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠 障碍、摄食障碍如厌食病和贪食症、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、 注意力缺陷症(ADD)、药物如可卡因、酒精、尼古丁、苯并二氮杂类 药物滥用戒断症、精神分裂症以及与脊髓损伤和/或头部损伤如脑积水相关 的疾病。这些化合物还有望用于治疗某些胃肠(GI)疾病如功能性肠病。 (参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268， 1403-14120页；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.1993，43，320-327；A.J. Sleight等人，Neurotransmission 1995，11，1-5以及A.J.Sleight等人， Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。此外，5-HT6拮抗剂和 5-HT6反义寡核苷酸降低大鼠食物摄取的作用已有报道(Br J Pharmac. 1999 Suppl 126，66页以及J Psychopharmacol Suppl A64 1997，255页)。

一些具有5-HT6亲和性的芳基磺酰基化合物已例如在EP0930302或 WO01/98279中公开，但已令人惊讶地发现：新的式I化合物具有更高的亲 和性，因此适合并高度期待用于治疗或预防本文所述的中枢神经系统疾病。

本发明的目的是本身及作为药物活性物质的式I化合物及其可药用的 盐或溶剂化物、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其制备方法，以 及式I化合物在控制或预防基于调节5-HT6系统的疾病中的用途，所述疾 病包括阿尔茨海默病、中枢神经疾病如例如精神病、精神分裂症、躁狂型 抑郁症、神经系统疾病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症和亨庭顿舞蹈 病、包括功能性肠病在内的胃肠疾病，或其它需要减少食物摄取的疾病。

本发明还公开了所有可药用的前药。

除非另外指明，在本申请、包括说明书和权利要求中使用的下述术语 具有以下给出的定义。必须注意的是：除非上下文中清楚地另外指明，在 说明书和所附权利要求中使用的单数形式也包含复数的概念。

除非另外指明，“烷基”指的是单价直链或支链饱和烃基，其完全由 碳原子和氢原子组成，具有1至12个碳原子，包括1和12。烷基的实例包括 但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 正己基、辛基、十二烷基等。

除非另外指明，“(C1-C6)-烷基”指的是单价直链或支链饱和烃基，其 完全由碳原子和氢原子组成，具有1至6个碳原子，包括1和6。低级烷基的 实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、 正戊基、正己基等。

“烷氧基”指的是基团-O-R，其中R为本文所定义的低级烷基。烷氧 基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

“芳基磺酰基”指的是基团-SO2R，其中R为本文所定义的芳基。芳基 磺酰基的实例包括但不限于苯磺酰基、3-氯苯磺酰基、奈-2-磺酰基、奈-1- 磺酰基等。

“芳基”指的是苯基、萘-2-基、萘-1-基、氟代苯基、二氯苯基等。

“保护性基团”或“保护基团”指的是通常与合成化学相关意义上的、 可选择性阻断多功能基化合物的一个反应位点以使化学反应可选择性地在 另一个未保护的反应位点进行的基团。本发明的某些方法依靠保护基团以 阻断反应物中存在的反应性氮原子。

“氨基保护基团”指的是那些在合成过程中用于保护氮原子以免发生 非所需反应的有机基团，其包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基 (Bn)、苄氧羰基(苄酯基，CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、 叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员将明白如何选择易于除去且在 随后的反应条件下稳定的基团。

“任选的”或“任选地”指的是随后所述的事件或情形可能但非必须 发生，且该描述包括所述事件和情形发生的情况及不发生的情况。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在所述与其相关的反应条件 下呈惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰 胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧杂环己烷、吡啶等。除非特别指出， 本发明的反应中所使用的溶剂为惰性溶剂。

“可药用的”指的是可用于制备药物组合物，通常为安全、无毒、在 生物学和其它方面都合乎要求，包括兽医可接受的以及人体药用可接受的。

化合物的“可药用盐”指的是本文所定义的可药用的、且具有所需的 母体化合物的药理活性的盐。这类盐包括：

-与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、 苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、富马酸、葡庚酸、葡糖酸、谷氨 酸、羟基乙酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二 酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、 酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或

-当母体化合物中的酸性质子或者被金属离子，例如碱金属离子、碱 土金属离子或铝离子替代、或者与有机或无机碱配合所形成的盐。可接受 的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇 (tromethamine)等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化 钾、碳酸钠和氢氧化钠。

应该理解的是：所有对可药用盐的指代包括本文所定义的同一种酸加 成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。

“溶剂化物”指的是含有化学计量或非化学剂量的溶剂的溶剂加成形 式。一些化合物在结晶固体状态具有捕获固定摩尔比例的溶剂分子、从而 形成溶剂化物的倾向。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物；当溶 剂为醇时，所形成的溶剂化物为醇化物。水合物是由一个或多个水分子与 水分子在其中可保持H2O的分子状态的物质组成而成，这种组合能够形成 一种或多种水合物。

“前药”指的是化合物的药理学非活性形式，其必须在施用后被受试 者在体内经代谢，例如经生物流体或酶代谢为所述化合物的药理学活性形 式，以产生所需的药理活性。前药可在吸收前、吸收过程中、吸收后或在 特定位点代谢。尽管对许多化合物而言，代谢主要在肝脏进行，但是几乎 所有其它组织和器官、特别是肺，也能够进行不同程度的代谢。化合物的 前药可用于例如提高生物利用度；提高受试者的使用依从性，如通过掩盖 或降低令人不快的特征如苦味或胃肠刺激性；改变溶解度如用于静脉施用； 提供延长或持续的药物释放或传输；降低制剂难度；或提供化合物的位点 特异性传输。本文所提及的化合物包括其前药形式。

“受试者”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指任何属于哺 乳动物纲的成员，包括但不限于人；非人类的灵长类动物如黑猩猩和其它 猿及猴类；农畜如牛、马、绵羊、山羊及猪；家养动物如家兔、狗和猫； 实验室动物，包括啮齿类动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例 包括但不限于鸟类等。术语“受试者”不表示具体的年龄或性别。

“治疗有效量”指的是化合物的一定量，当被施于受试者以治疗疾病 状态时足以实现所述疾病状态的治疗。“治疗有效量”可随着化合物、所治 疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄及健康情况、施用 途径和方式、主治医师或兽医的判断以及其它因素而异。

“疾病状态”指的是任何疾病、状况、症状或适应症。

在本申请全文中使用的下列缩略语具有以下含义：

DMF                    N，N-二甲基甲酰胺

DMSO                   二甲基亚砜

Hal                    卤素或卤离子

opt.                   任选

P                      保护基

TFA                    三氟乙酸

TFAA                   三氟乙酸酐

THF                    四氢呋喃

一般而言，本申请中所使用的命名基于AUTONOMTM4.0版，其为一 种贝尔斯坦研究所概括IUPAC合成命名法而设计的计算机系统。

例如，其中Ar为3-氯苯基，R1为甲基且R2为氢原子的式I化合物被 命名为1-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪。

在本发明的化合物中，优选某些式I化合物或其可药用的盐或其溶剂 化物：

尤其优选的化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合 物或可药用的盐或溶剂化物，包括其中R1为甲基的化合物。特别优选的是 那些其中芳基为未取代萘基的化合物，例如以下化合物：

1-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪或

1-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪。

进一步优选的化合物是那些其中芳基为被氟或甲氧基取代的萘基的 化合物，例如以下化合物：

1-[5-(4-氟-萘-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪或

1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪。

优选的化合物还有那些其中芳基为未取代的苯基的化合物，例如以下 化合物：

1-(5-苯磺酰基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪。

进一步优选的化合物是那些其中芳基为被氯、甲氧基、氟或二氯取代 的苯基的化合物，例如以下化合物：

1-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，

1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-哌嗪，

1-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，

1-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，

1-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪，

1-[5-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，

1-[5-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，或

4-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌啶。

本发明的化合物可通过以下所述的方法制备：

ai)使其中P为保护基且R1如上所定义的式(b)化合物

与其中Ar如上所定义的式Ar-S(O)2-Cl化合物反应，

aii)脱保护，且

aiii)任选烷基化，以得到其中Ar、R1和R2如上所定义的式(I)化合物，

或者

bi)使其中P为保护基且R1如上所定义的式(b)化合物

与式S(O)2-Cl化合物反应，

bii)且进一步与其中Ar如上所定义且Hal为卤离子的式ArMgHal的格氏 试剂反应，

biii)脱保护，且

biv)任选烷基化，以得到其中Ar、R1和R2如上所定义的式(I)化合物，

如果需要，将得到的化合物转化为可药用的酸加成盐。

制备这些化合物所使用的起始物质和试剂通常或者可得自供货商如 Aldrich化学公司，或者可通过本领域技术人员熟知的方法、按照参考文 献(如Fieser and Fieser’s Regents for Organic Synthesis；Wiley & Sons： New York，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds， Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和Supplementals，以及Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，1-40卷)列出的方法制备。下列 合成反应流程只是可用来合成本发明化合物的一些方法的示例，参照本说 明书包含的内容，本领域的技术人员可以想到并对这些合成反应流程进行 各种修改。

如果需要，使用常规技术可对合成流程中的起始物质和中间体进行分 离纯化，这些技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质 可使用常规手段鉴别，包括物理常数和光谱数据。

除非特别指出，本文所述的反应优选在大气压下、约-78℃至约150℃ 的温度范围内、更优选约0℃至约125℃、且最优选和方便地在室温(或环 境温度)例如约20℃下进行。

                        流程

通式(a)的1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪可以用耐酸的保护基例如三氟乙酰基 保护，以得到被保护的通式(b)的哌嗪或哌啶衍生物。如果需要的是其中 R2为烷基的式(I)化合物，则在此时或在流程步骤5期间可对氮原子进行 烷基化。在步骤2中，对通式(b)的化合物进行氯磺酰化可得到式(c)的氯磺 酰化合物，然后如步骤3所示，在用其中卤离子Hal优选为溴离子的通式 ArMgHal的格氏试剂处理后，可得到被保护的式(d)化合物。在步骤4中， 用强碱如氢氧化钠脱保护可得到其中R2为氢的通式(I)的哌嗪或哌啶化合 物。步骤3和步骤4可顺序进行而无需分离被保护的式(d)化合物。在步骤 5中，如果需要的是烷基化的哌嗪或哌啶化合物，则可通过本领域技术人 员熟知的方法于此时进行烷基化，所述方法如Eschweiler-Clarke法，即用 甲醛和甲酸处理仲胺的方法，或者在碱存在下与适当的卤代烷进行反应。

另外，可以通过本领域熟知的方法使式(b)化合物与通式ArSO2Cl化 合物反应，得到被保护的式(d)化合物，脱保护后可得其中R2为氢的式(I) 化合物。如果需要烷基化的化合物，可按照本文所述进行烷基化。

本发明的化合物具有选择性的5-HT6受体亲和性，并同样有望用于治 疗某些CNS疾病，如帕金森氏病、亨庭顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂 型抑郁症、精神病、癫痫症、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知 记忆)、睡眠障碍、摄食障碍如厌食病和贪食症、惊恐发作、注意缺陷多动 症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、药物如可卡因、酒精、尼古丁、苯 并二氮杂类药物滥用戒断症、精神分裂症，以及与脊髓损伤和/或头部损 伤如脑积水相关的疾病。这些化合物还有望用于治疗某些胃肠(GI)疾病 如功能性肠病，或用于减少食物摄取。

本发明化合物的药理学活性是通过本领域公认的方法确定的。实施例 12中描述了用于测定供试化合物于放射性配体结合和功能性实验中对 5-HT6受体的结合亲和性的体外试验技术。

本发明包含药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其单一异 构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用的盐或溶剂化物，以 及至少一种可药用的载体，以及任选的其它治疗和/或预防成分。

通常，本发明化合物可以通过任何产生类似功效的药物可接受的施用 方式、以治疗有效量施用。适宜的剂量范围通常为每天1至500mg、优选 每天1至100mg且更优选每天1至30mg，其取决于众多因素如待治疗疾 病的严重程度、受试者的年龄和健康状况、所用化合物的效力、施用途径 和形式、施用所针对的适应症，以及有关药师的偏好和经验。本领域的普 通技术人员治疗这类疾病可无需过多试验、依靠个人知识和本申请的内容 就能确定本发明化合物用于给定疾病的治疗有效量。

通常，本发明的化合物可以以药物制剂形式施用，包括适于口服(包 括口含或舌下)、直肠、鼻、局部、肺部、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉 内、鞘内、皮下和静脉内)施用的形式，或以适于经吸入或喷射的方式施 用。优选的施用方式通常为口服，其使用方便的日剂量方案，可根据患病 程度进行调整。

本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规的辅料、载体或稀释剂 可被制成药物组合物形式以及单位剂量形式。药物组合物及单位剂量形式 可以由常规比例的常规成分、任选其它活性化合物或成分组成，且单位剂 量形式可含有任何适宜的与待施用的预计日剂量相当的有效量的活性成 分。药物组合物可以以固体形式使用，如片剂或填充胶囊剂、半固体制剂、 粉末剂、缓释制剂；或为液体形式如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或口服 使用的填充胶囊；或者以栓剂形式用于直肠或阴道施用；或者以无菌注射 用溶液形式用于胃肠外使用。因此，每片含有约1mg或更宽泛地约0.01 至约100mg活性成分的制剂是适宜的有代表性的单位剂量形式。

本发明化合物可被配制为多种口服施用剂量形式。药物组合物及剂量 形式可包含一种或多种本发明的化合物或其可药用的盐作为活性成分。可 药用载体可以是固体形式或液体形式。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、 丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多 种也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、 片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉末剂中，载体通常为精细分散的固体， 其与精细分散的活性物质混合。在片剂中，活性成分通常与具有必要粘合 力的载体以适当比例混合并压制成所需的形状和尺寸。粉末剂和片剂优选 含有约百分之一(1％)至约百分之七十(70％)的活性化合物。适宜的载 体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀 粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油 等。术语“制剂”应包括所述活性化合物与作为载体的包封物质的配制物， 其提供了其中活性组分、任选载体被与之相关的载体包围的胶囊剂。类似 地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和 锭剂可以作为适宜口服施用的固体形式。

其它适合于口服施用的形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、 酏剂、水溶液剂、水混悬剂，或者是在使用前不久转化为液体形式制剂的 固体形式制剂。乳剂可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或可含有乳 化剂，例如，如卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可通 过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂而 制备。水混悬剂可通过将精细分散的活性组分分散于加有粘性物质的水中 而制备，所述粘性物质如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维 素钠及其它熟知的助悬剂。固体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，且 除了活性成分外，还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和 天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的化合物可配制用于胃肠外施用(例如通过注射，例如团式注 射(bolus injection)或连续输注)，且可以以单位剂量形式存在于安瓿、 预充注射器、小容量输液或添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取 的形式如混悬剂、溶液剂或油性或水性基质中的乳剂，例如水性聚乙二醇 中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二 醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及注射用有机酯(例如油酸乙酯)， 且可含有配制剂(formulatory agent)如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬 剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其通过对无菌 固体进行无菌分离而得，或从溶液冻干而得，用于在使用前用适宜的介质 例如无菌、无热原水重构。

本发明的化合物可以配制为软膏剂、乳膏剂或洗剂，或作为透皮贴剂 局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可例如用水性或油性基质、加入适宜的 增稠剂和/或胶凝剂而配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，且通常也可 含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适 合口部局部施用的制剂包括在矫味基质、通常为蔗糖、阿拉伯胶或西黄蓍 胶中包含活性剂的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包 含活性成分的香锭剂(pastille)；以及在适宜的液体载体中包含活性成分 的漱口剂。

本发明的化合物可以配制为栓剂施用。首先将低熔点蜡如甘油脂肪酸 酯或可可油的混合物熔化，并例如通过搅拌使活性物质均匀分散，然后将 熔融的均匀混合物倒入常规尺寸的模具中，放冷并固化。

本发明的化合物可以配制用于阴道施用。阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶 剂、贴剂、泡沫剂或喷射剂除含有活性成分外，还可适当地含有本领域已 知的载体。

本发明化合物可以配制用于鼻部施用。溶液剂或混悬剂通过常规方法、 例如用滴管、吸液管或喷射器直接施于鼻腔。所述制剂可以是单剂量或多 剂量形式。对于后者，使用滴管或吸液管时，可以通过由患者施用适当的、 预先确定体积的溶液或混悬液实现，在使用喷射器的情况下，可以例如通 过定量雾化喷射泵实现。

本发明的化合物可配制为气雾剂的形式施用，特别是用于呼吸道，包 括鼻内施用。化合物通常具有小的粒径，例如五(5)微米或更小尺寸的粒 径。这种粒径可以通过本领域已知的手段，例如通过微粉化而获得。活性 成分被填充在加有适宜抛射剂的加压容器中，所述抛射剂例如含氯氟烃 (CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化 碳或其它适宜的气体。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物 的剂量可以通过定量阀控制。或者，活性成分也可以是干粉形式，例如所 述化合物在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素 和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。 粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如(例如以明胶或泡罩包装的) 胶囊或药筒，粉末可以借助吸入器由其中施用。

如果需要，所配制的制剂可具有肠溶包衣以适合于活性成分的缓释或 控释施用。例如，可将本发明化合物配制于透皮或皮下药物传输装置中。 当化合物需要缓慢释放且患者对治疗方案的依从性至关重要时，这种传输 系统是有优势的。在透皮传输系统中的化合物通常粘附于皮肤粘合性固体 载体上。所述化合物也可以与促渗剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2- 酮)联合。缓释传输系统是通过外科手术或注射被植入皮下层。皮下植入 物中的化合物被包封于脂溶性膜中，例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例 如聚乳酸膜中。

药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，制剂被细分为含有适 量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是带包装的制剂，包装中含有 独立量的制剂如带包装的片剂、胶囊剂以及小瓶或安瓿中的粉末剂。单位 剂量形式也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或可以是包装形式 的适当数量的它们中的任何一种。

其它适宜的药用载体及其制剂在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack出版社，第19版，Easton， Pennsylvania中述及。含有本发明化合物的代表性药物制剂在实施例6-11 中述及。

                        实施例

下列制备方法及实施例是为了使本领域技术人员更清楚地理解和实施 本发明。其不应被理解为对本发明范围的限制，而仅仅作为本发明的说明 和代表。

                        实施例1

            1-[2-甲氧基-4-(萘-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪

步骤1：

2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮

在氮气氛下，向1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(19.2g；0.1mol)和吡啶(8.85g； 0.11mol)的二氯甲烷(300ml)冰冷溶液中滴加三氟乙酸酐(23.07g； 0.11mol)。于环境温度下1小时后，加入10％的HCl水溶液。分离各层， 并用水(2×100ml)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2，2，2-三 氟-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，为淡红色油状物(28g)，无需纯 化即可用于步骤2。

步骤2：

4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯

向氯磺酸(75ml)中加入2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]- 乙酮(14g；0.48mol)的二氯甲烷(20ml)溶液，控制速度使内温不超过-5℃。 在此温度下10分钟后，将溶液缓慢倒入冰/水(500g)中，滤集沉淀并用 冷水(2×200ml)和冷乙醚(200ml)洗涤，所得固体用乙醚重结晶，得 到4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯，为白色粉末 (7.7g；41％)，MS，MH+387，m.p.125-127.3℃。

步骤3：

2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮

在0℃、氩气氛下，向4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]- 苯磺酰氯(0.19g；0.5mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加1-萘基溴化镁的 THF溶液(0.5M，2ml；1mmol)。在此温度下搅拌1小时后，加入饱和氯 化铵溶液并用乙酸乙酯(20ml)萃取混合物。使有机相干燥(Na2SO4)并 于真空下浓缩，残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂为己烷-乙酸乙酯，7∶3， v/v)，得到2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(奈-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙 酮(1)，为白色固体(0.110g；47％)，MS，MH+479。

按照与步骤3类似的方法，但用适当的芳基溴化镁代替萘基溴化镁， 制得以下化合物：

2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(2)， 白色固体，MS，MH+479；

1-{4-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮 (3)，白色固体，MS，MH+463；

1-{4-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟- 乙酮(3a)；

1-{4-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮 (4)，白色固体，MS，MH+463；

1-{4-[5-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙 酮(5)，白色固体，MS，MH+497，498；

1-{4-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙 酮(6)，白色固体，MS，MH+459；或

1-{4-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮 (7)，白色固体，MS，MH+447；

1-{4-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟- 乙酮(8)。

步骤4

1-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪

向2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮 (1)(0.110g；0.23mmol)的甲醇混悬液中加入6N NaOH溶液(0.5ml)。 在80℃下搅拌10分钟后，加入水(10ml)，混合物以乙酸乙酯(20ml)萃 取。使有机相干燥(Na2SO4)并于真空下浓缩，得到1-[2-甲氧基-5-(奈-1- 磺酰基)-苯基]-哌嗪(101)，为白色固体(0.060g，68％)，MS，MH+383。 用乙醇/氯化氢制得盐酸盐，m.p.154-158℃。

按照类似的方法，用适当的步骤3的三氟乙酮化合物代替2，2，2-三氟 -1-{4-[2-甲氧基-5-(奈-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(1)，制得以下化合 物：

使用2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(奈-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮 (2)，得到1-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺酰基)-苯基]-哌嗪(102)，MS，MH+383， m.p.279.9-283.3℃。

使用1-{4-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2- 三氟-乙酮(3a)，得到1-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪 (103a)，MS，MH+367，m.p.263.4-272.1℃。

使用1-{4-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙 酮(3)，得到1-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(103)，MS，MH+367， m.p.263.4-272.1℃。

使用1-{4-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙 酮(4)，得到1-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(104)，MS，MH+367， m.p.265-266.3℃。

使用1-{4-[5-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三 氟-乙酮(5)，得到1-[5-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(105)， MS，MH+402，m.p.245.9-246.2℃。

使用1-{4-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三 氟-乙酮(6)，得到1-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(106)， MS，MH+363，m.p.260.1-260.6℃。

使用1-{4-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙 酮(7)，得到1-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(107)，MS，MH+351， m.p.246.0-250.1℃。

使用1-{4-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2- 三氟-乙酮(8)，得到1-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪 (108)。

                        实施例2

        1-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪

另一种无需分离中间体的制备方法：

在0℃、氩气氛下，向实施例1步骤2制备的4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三 氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯(0.19g)的THF(0.5ml)溶液中滴加4- 甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(0.5M，2ml；1mmol)。在此温度下搅拌1 小时后，加入6N NaOH溶液(0.5ml)，并将反应混合物在环境温度下搅 拌20小时。加入水(10ml)，混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。使有机相 干燥(Na2SO4)并于真空下浓缩，得到1-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基 -苯基]-哌嗪，为白色固体(0.65g，36％)，MS，MH+363。

按照类似的方法，但用苯基-溴化镁替代甲氧基苯基溴化镁，制得1-(5- 苯磺酰基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪(201)，MS，MH+333，m.p.270.0-273.0℃。

                        实施例3

        1-[5-(4-氟-萘-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪

在环境温度、氩气氛下，向实施例1步骤2制得的4-甲氧基-3-[4-(2，2，2- 三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯(0.19g；0.5mmol)的THF(0.5ml)溶 液中滴加4-氟-1-萘基溴化镁的THF溶液(0.25M，4ml；1mmol)。在此温 度下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵溶液。混合物以乙酸乙酯(20ml)萃 取。使有机相干燥(Na2SO4)并于真空下浓缩。将残余物溶于二氧杂环己 烷(2ml)，并加入6N NaOH溶液(0.5ml)。在环境温度下搅拌1小时后， 加入水(10ml)，并将混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。有机相以2N HCl 水溶液萃取，将水层用6N NaOH溶液调节至pH14并用乙酸乙酯萃取。 使有机相干燥(Na2SO4)并于真空下浓缩，得到1-[5-(4-氟-萘-1-磺酰基)-2- 甲氧基苯基]-哌嗪(301)，为白色固体(0.060g，30％)，用乙醇/氯化氢制 得盐酸盐，m.p.155.0-159.0℃。

按照类似的方法，用3，4-二氯-1-苯基溴化镁替代4-氟-1-萘基溴化镁， 制得1-[5-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪(302)，MS，MH+401， m.p.260.0-263.0℃。

                            实施例4

        1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺酰基)苯基]-哌嗪

向实施例4制得的1-[5-(4-氟-萘-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪(0.050g， 0.12mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入6N NaOH溶液(0.5ml)。在80℃ 下搅拌30分钟后，加入水(10ml)，并将混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。 有机相以2N HCl水溶液萃取，将层用6N NaOH溶液调节至pH14并用乙 酸乙酯萃取。使有机相干燥(Na2SO4)并于真空下浓缩，得到1-[2-甲氧基 -5-(4-甲氧基-萘-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪(401)，为白色固体(0.043g；88％)， 用乙醇/氯化氢制得盐酸盐，m.p.240.0-243.0℃。

实施例5

口服施用组合物

成分 ％wt./wt. 活性成分 20.0％ 乳糖 79.5％ 硬脂酸镁 0.5％

将各成分混合并分装至胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊的 剂量接近总的日剂量。

           实施例6

        口服施用组合物

成分 ％wt./wt. 活性成分 20.0％ 硬脂酸镁 0.5％ 交联羧甲基纤维素钠 2.0％ 乳糖 76.5％ PVP(聚乙烯吡咯烷) 1.0％

合并各成分并用溶剂如甲醇制粒。然后使配制物干燥，并用适当的压 片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

          实施例7

       口服施用组合物

成分 用量 活性化合物 1.0g 富马酸 0.5g 氯化钠 2.0g 对羟基苯甲酸甲酯 0.15g 对羟基苯甲酸丙酯 0.05g

颗粒状糖 25.5g 山梨醇(70％溶液) 12.85g Veegum K(Vanderbilt公司) 1.0g 矫味剂 0.035ml 着色剂 0.5mg 蒸馏水 加至100ml

将各成分混合以制得用于口服施用的混悬剂。

        实施例8

      胃肠外制剂(IV)

成分 ％wt./wt. 活性成分 0.25g 氯化钠 加至等渗 注射用水 至100ml

将活性成分溶解于部分注射用水中，然后在搅拌下加入足量的氯化钠 以使溶液等渗。用剩余的注射用水补足溶液的重量，通过0.2微米的滤膜 过滤并在无菌条件下包装。

           实施例9

            栓剂

成分 ％wt./wt. 活性成分 1.0％ 聚乙二醇1000 74.5％ 聚乙二醇4000 24.5％

在蒸气浴下将各成分共同熔融、混合，并倒入总容量为2.5g的模具中。

            实施例10

            局部用制剂

成分 克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 矿物油 5 凡士林 10 对羟基苯甲酸甲酯 0.15 单羟基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羟基苯甲醚) 0.01 水 加至100

将除水以外的所有成分合并，并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈 搅拌下加入足量的约60℃的水以使各成分乳化，然后加水至约100g。

                            实施例11

                            喷鼻制剂

将几种含活性化合物约0.025至0.5％的水混悬剂制成喷鼻制剂形式。 所述制剂任选含有非活性成分如，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右 旋糖等。可加入盐酸调节pH。喷鼻制剂可经由喷鼻定量泵施用，通常每 次喷射可施用约50至100微升的制剂。常规给药方案为每4至12小时喷 2至4次。

                            实施例12

                        放射性配体结合研究

本发明化合物的体外结合活性如下测定：

通过竞争性结合稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞膜上的 [3H]LSD，对配体亲和性进行了重复测定。

所有测定于含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、 1mM抗坏血酸、pH7.4的试验缓冲液中进行，温度为37℃，反应体积为 250微升。将含有[3H]LSD(5nM)、竞争性配体和膜的试管在37℃下、于 振荡水浴中孵育60分钟，使用Packard 96孔细胞收集器滤至Packard GF-B培养板上(以0.3％PEI预浸)，并以冰冷的50mM Tris-HCl洗涤3 次。使用Packard TopCount测定结合[3H]LSD，以每分钟的放射计数表 示。

在结合位点对[3H]LSD的置换可通过将结合浓度数据带入4-参数逻辑 斯谛方程进行定量：

其中Hill为Hill斜率，[ligand]是竞争性放射性配体浓度，IC50为产生半 数放射性配体最大特异性结合时的放射性配体浓度。特异性结合窗为 Bmax和基础参数之间的差值。

按照实施例12，对式(I)化合物进行实验并发现其为有活性的5-HT6 拮抗剂。以Ki表示5-HT6受体亲和性，对优选化合物而言，该值在8.1 至9.9的范围内。

可得到最优选化合物的数据如下：

化合物编号                          名称   PKi     101  1-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪   9.90     105  1-[5-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪   9.19     108  1-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪   9.14     301  1-[5-(4-氟-萘-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪   9.30     401  1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪   9.40

尽管已通过具体的实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员 应该理解：只要不偏离本发明的实质和范围，可进行各种改变并可以以等 价物替代。此外，可以进行多种改变以使特定的情形、物质、物质组成、 方法、一个或多个方法步骤适合于本发明的客观实质和范围。所有这些修 改都应包含在所附权利要求的范围内。