一、技术领域

本发明涉及一种新颖的苊衍生化合物，以及该化合物单一对映体的用途。

二、背景技术

随着生命科学和医药学的进一步发展，人们逐渐发现药物的手性对映异构体在药 理、毒理和临床疗效等方面存在较大差异，如目前使用较为广泛的药物之一非甾体抗炎 药萘普生，其S(左旋)型单一手性物就比R(右旋)型单一手性物的药效强28倍。由 于本世纪大部分新药都将是手性药物，因而，拆分手性对映体药物不仅是分析其纯度的 需要，是实验室制备手性药物供药理、毒理及临床研究需要，也是进行工业化生产提供 商品药使用的需要。

目前在各种手性物尤其是手性药物的研究开发过程中，以液相色谱原理直接拆分手 性对映体的方法为首选方法，该类方法应用的关键是需要有适宜的手性固定相。手性固 定相的功能物质是手性化合物或手性选择物。迄今已有不少的各种手性固定相或手性选 择物公开，但真正能够被应用的为数极少[Eric R.Francotte，Journal of Chromatography A， 906，379-397(2001)]，其主要原因之一是拆分性能不满意，绝大多数只能用作分析目的。 此外，制备这些手性物的原料大都较贵，合成步骤又长，导致成本居高不下，从而对这 些手性物的使用，尤其是对制备拆分手性对映体带来了很大的障碍。

手性物也可作为手性试剂或手性添加剂，用于萃取方法和膜分离方法中，具有制备 拆分的良好特性和发展前景。

对于前面所提及应用较广泛的非甾体抗炎药萘普生，有文献报道以拆分外消旋的萘 普生的方法来制备S-萘普生，是目前生产此药的主要方法[贾素荣，中国医药工业杂志， 22(3)：137-140(1990)]。William H.Pirkle等人还在J.Org.Chem.57，3854(1992)中报道了 以S-萘普生为原料，合成了CSP3和CSP1两种手性固定相，并对萘普生、布洛芬等 几种非甾体类抗炎药进行了拆分。这两种手性固定相虽然具有一定的制备拆分应用价 值，但其对萘普生的分离因子最高只有2.25，且其应用成本仍然较高。

三、发明内容

本发明的目的是提供一种新的苊衍生化合物。

本发明的另一目的是提供一种上述苊衍生手性化合物的单一手性化合物。

本发明的再一个目的是提供苊衍生单一手性化合物的用途。

本发明提供的新的苊衍生化合物，其结构可用下述通式(I)表示：

其中R1表示氢，C1～C3的烷基；R2表示氢、C1～C7的烷基、C2～C7的酰基、具有C1～C7 烃基的单环或多环芳烃基；R3表示亚烷基、C2～C9的酰基或C1～C10链烯基；R4表示一 个氢或两个氢。

上述R1表示的C1～C3的烷基是指具有1～3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、 乙基、丙基、异丙基。

上述R2表示的C1～C7的烷基是指具有1～7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、 乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基等。优选具有1～5个碳原子的直链 或支链的烷基。

上述R2表示的C2～C7的酰基是指具有2～6个碳原子的直链或支链酰基，例如乙酰 基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等。优选具有2～5个碳原子的直链或支链的酰基。

上述R2表示的具有C1～C7烃基的单环或多环芳烃基是指具有1～7个碳原子的直链 或支链烃基的单环或多环芳烃基，例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、乙 基萘基、丙基萘基、异丁基萘基等。优选具有1～5个碳原子直链烃基的单环或多环芳烃 基。

上述R3表示的亚烷基是指具有1～9个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、 亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚壬烷基等。

上述R3表示的C2～C9的酰基是指具有2～9个碳原子的直链或支链酰基，例如乙酰 基、丙酰基、异丁酰基、己酰基、壬酰基等。优选具有3～9个碳原子的直链或支链酰基。

上述R3表示的C1～C10的链烯基是指具有1～10个碳原子的直链或支链的链烯基，例 如乙烯基、丁烯基、异戊烯基、壬烯基等。优选具有1～9个碳原子的直链或支链的链烯基。

特别优选R1表示氢、R2表示甲基、乙基、异丙基，R3表示C1～C9的亚烷基或链烯 基，R4表示一个氢原子或二个氢原子。

本发明提供的上述苊衍生化合物是以廉价的苊为主要的起始原料，经酰氯化、胺化、 酰化连接R3基团等步骤获得的。

本发明提供的上述苊衍生手性化合物的单一手性化合物是用适宜的方法进行拆分 获得的，如用DNB-Leucine手性固定相等制备柱对其进行拆分，就可获得以苊基，取代 基R1、R2以及基团-NH-相连的碳为手性碳原子C*的该化合物的单一对映体S和R 型手性物，如通式(II)所示。

其中R1、R2、R3、R4所代表的基团与上述完全相同，略。

本发明提供的苊衍生单一手性化合物的用途有以下二个方面：

1.将拆分所获的苊衍生单一手性化合物作为手性试剂或手性添加剂，用于膜方法中 拆分手性对映体。本发明给出的一种具体用途是用膜方法在分析或制备拆分手性药物及 药物中间体，尤其是分析或制备拆分萘普生等非甾体类抗炎药中的应用。

2.将拆分所获的苊衍生单一手性化合物，用于色谱法拆分手性对映体的手性选择 物，或以手性流动相添加剂的形式使用，或以手性固定相形式使用。本发明给出的一种 具体用途是用色谱法在分析或制备拆分手性药物及药物中间体，尤其是分析或制备拆分 萘普生等非甾体类抗炎药中的应用。

如果将式(II)中的苊衍生单一手性化合物以手性固定相形式使用，首先R4应表示 为一个氢原子，然后与烷基硅反应键合，并进一步与硅胶连接就可形成本发明可提供的 S或R型苊衍生手性化合物固定相，其通式(III)为：

式(III)中，R5表示C1～C3的烷基、C1～C3.烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基等。

本发明提供的具有上述结构的苊衍生手性化合物固定相用于拆分外消旋萘普生时， 其拆分因子可达40以上，显示了极好的拆分性能。

本发明与已有技术相比，具有以下优点：

1.由于本发明提供的苊衍生化合物，是以较廉价的苊作为主要的起始原料，并以 较常规成熟的工艺合成，因而成本低。

2.由于本发明提供的苊衍生化合物合成步骤较短，合成条件易于控制，操作简单， 可以较大规模的制备。

3.本发明提供的苊衍生R或S型的单一手性化合物不仅能作为手性选择物用于液 相色谱方法拆分手性对映体，例如用于手性流动相色谱法或手性固定相色谱法，也可直 接作为手性试剂用于其它拆分方法中，例如作为手性试剂用于手性膜分离法中拆分手性 对映体。因而具有较广的用途。

4.以本发明的单一手性物为手性选择物，运用常规成熟的方法与硅胶连接可制成低 成本的手性固定相。用此手性固定相拆分萘普生，其拆分因子可达40以上，比拆分相 同药物的其它手性固定相例如Pirkle等人的手性固定相的效果至少高十几倍，具有极好 的拆分性能。再加之其制备成本低，因而可以高效、低成本地分析和制备拆分非甾体类 抗炎药如萘普生等。

四、具体实施方式

下面给出的实施例是对本发明作进一步说明，便于本专业技术人员更全面地理解本 发明。但所给出的实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，因而该专业的技术人员 根据上述本发明内容所做出的非本质的改进和调整也应属于本发明保护范围。

实施例一

5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊化合物及其手性物的制备。

5-乙酰基苊的制备。在500ml圆底烧瓶中加入120ml二氯甲烷在冰水浴预冷后， 再加入16g三氯化铝和4.4g乙酰氯。将10.4g苊(A)溶解于60ml二氯甲烷中，加入前 述的烧瓶，室温下反应20～45分钟后倒入冰水中，然后分别用饱和的碳酸钠溶液和蒸馏 水洗涤有机相。有机相经干燥去水后，再除去二氯甲烷，用乙醚-正己烷重结晶，得5 -乙酰基苊(B)，熔点66.5～68.5℃。

5-乙胺基苊的制备。将2.5g物质B溶于100ml异丙醇，再加入5.5g氰基硼氢化钠 和27g乙酸胺NH4Ac，在90～95℃下密封搅拌反应16～24小时，用薄层层析法检测反应 进度。停止反应后除去异丙醇并用蒸馏水洗涤，然后用乙醚萃取、干燥、脱除乙醚后得 5-乙胺基苊(C)。

5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊的制备。将上一步反应生成的物质C溶于50ml 二氯甲烷中，再加入10ml碳酸氢钠饱和溶液，在搅拌下加入由5ml二氢甲烷和2.6ml 10 -十一碳烯基酰氯CH2＝CH(CH2)8COCl配成的溶液，室温反应30～60分钟后，有机相经 干燥、浓缩得5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊(D)的粗品。然后以二氯甲烷和 甲醇为洗脱剂，用硅胶柱层析纯化，得1.8g产物D。该产物D经H‘NMR分析证实其 结构。

1H NMR(CDCL3)δ：1.242(bs，3H)，1.657(bd，6H)，2.016(dd，2H)，2.126(tt，8H)， 3.388(dd，4H)，4.935(t，1H)，4.962(s，2H)，5.624(d，1H)，5.819(c，1H)，7.250(d，1H)， 7.311(d，1H)，7.436(d，1H)，7.483(t，1H)，7.762(d，1H))。

R或S型手性物5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊(E)的制备。所获得的外 消旋产物D可用适宜的方法拆分。本实施例采用(L)-DNB-Leucine固定相手性分 离柱拆分。色谱操作条件：室温，流动相为异丙醇∶正己烷＝20∶80，检测波长λ＝254nm。 其中R-(+)-5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊物性参数为：m.p.82.5-84℃， [α]D 30＝+46.7°(c＝1，乙醇)，S-(-)-5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊物性参数为： m.p.82.5-84℃，[α]D 30＝-46.7°(c＝1，乙醇)。

上述整个过程反应式如下：

实施例二

5-(10-十一碳烯酰基)-异丁胺基苊化合物及其手性物的制备。

5-异丁酰基苊的制备。在500ml圆底烧瓶中加入120ml二氯甲烷在冰水浴预冷后， 再加入15g三氯化铝和5.9g异丁酰氯。将10.2g苊溶解于60ml二氯甲烷中，加入前述 烧瓶中，在室温下反应35～65分钟后倒入冰水中，然后分别用饱和的碳酸钠溶液和蒸馏 水洗涤有机相。有机相经干燥去水后减压蒸去二氯甲烷，用乙醚-正己烷结晶提纯，得 淡黄色5-异丁酰基苊6.5g，收率52％，熔点101～102.5℃。

5-异丁胺基苊的制备。将2.5g 5-异丁酰基苊溶于100ml异丙醇，再加入6g氰基 硼氢化钠和25g乙酸氨，在90～95℃下密封搅拌反应26～30小时。停止反应后除去异丙 醇并用蒸馏水洗涤，然后用乙醚萃取。经干燥、过滤、脱除乙醚后得5-异丁胺基苊。

5-(10-十一碳烯酰基)-异丁胺基苊的制备。将上一步反应生成的5-异丁胺基 苊溶于50ml二氯甲烷中，再加入10ml碳酸氢钠饱和溶液，在搅拌下加入2.9ml 10-十 -碳烯基酰氯。在室温下反应30～60分钟后，有机相经干燥、浓缩得粗品，再以二氯甲 烷和甲醇为洗脱剂，用硅胶柱层析纯化，得1.7g浅黄色晶体5-(10-十一碳烯酰基) -异丁胺基苊。

手性5-(10-十一碳烯酰基)-异丁胺基苊的制备。上述外消旋产物5-(10- 十一碳烯酰基)-异丁胺基苊范在本实施例中也可用(L)-DNB-PG手性固定相制备 柱进行拆分，拆分后的结构式如下。拆分色谱操作条件：室温，流动相为异丙醇∶正己 烷＝20∶80，检测波长为254nm。

实施例三

5-(乙烯酰基)-乙胺基苊化合物及其手性物的制备。

5-乙酰基苊和5-乙胺基苊的制备。本实施例的第一、第二步是分别合成5-乙酰 基苊和5-乙胺基苊，因产物和制备方法与实施例一完全相同，故略去其具体表述。

5-(乙烯酰基)-乙胺基苊的制备。将上一步反应所生成的5-乙胺基苊溶于50ml 二氯甲烷中，再加入10ml碳酸氢钠饱和溶液，然后取1.5g乙烯基酰氯加入反应液中， 室温下搅拌反应20～60分钟。有机相经干燥、浓缩得粗品。然后以二氯甲烷和甲醇为洗 脱剂，用硅胶柱层析纯化，得1g浅黄色晶体5-(乙烯酰基)-乙胺基苊。

R或S型单-5-(乙烯酰基)-乙胺基苊的制备。上述外消旋产物在本实施例中 可用实施例一所制备的手性固定相色谱柱对其进行拆分，拆分后的结构式如下。拆分条 件因与实施例一相同，故略去不述。

实施例四：

本实施例是说明前述苊衍生手性化合物以手性固定相色谱法拆分非甾体类抗炎药 萘普生的应用例。

手性固定相制备。拆分后获得的结构式为前述实施例一反应式中的物质E。该R或 S型单一手性对映体与烷基硅例如二甲基氯硅烷(CH3)2SiHCl反应键合，并连接于硅胶上 即得该苊衍生化合物的手性固定相。其结构式为：

手性固定相法拆分外消旋萘普生。本实施例拆分使用的仪器为Waters515型高效液 相色谱系统。拆分条件为：室温，流动相异丙醇∶正己烷＝20∶80，紫外检测器波长λ ＝254nm。经色谱柱拆分后先流出的单一手性物出峰时间：第一组份为0.38min，第二组 份为16.1min，因而其拆分因子约为42。