本发明涉及一些新的取代的苄氨基含氮非芳族杂环化合物、这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗和预防炎症和中枢神经系统疾病以及一些其它疾病方面的应用。本发明的药物活性化合物，是P物质受体拮抗剂。本发明还涉及用于合成这种P物质受体拮抗剂的新中间体。

P物质是一种天然存在的、属于肽的速激肽族的十一肽，速激肽的名称来源于其对平滑肌组织的瞬发刺激作用。更具体地说，P物质是一种在哺乳动物中产生并具有特征性氨基酸顺序（D.F.Veber等人在US-4，680，283中说明了此顺序）的药理活性神经肽（neuropeptide）。本领域中充分证明了P物质和其它速激肽与许多疾病之病理生理学的广泛而密切的关系。例如，已证实，P物质涉及疼痛或偏头痛的传导作用（参见B.E.B.Sandberg等，Journal  of  Medicinal  Chemistry，25，1009，（1982））并且与中枢神经系统疾病（如焦虑和精神分裂症）、呼吸系统疾病和炎症（分别如哮喘和类风湿关节炎）、风湿病（如肌风湿病）以及肠胃道紊乱和肠胃道疾病（如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎）等等有关（参见D.Regoli在由F.Sicuteri等人编的一书85-95页上的论述，此书由阿姆斯特丹市Elsevier  Scientific  Publishers出版，1987年）。

奎宁环、哌啶和氮杂降冰片烷衍生物以及显示出P物质受体拮 抗活性的有关化合物，参见：1989年11月20日提交的第566，338号美国专利申请、1991年7月1日提交的第724，268号美国专利申请、1991年4月25日提交的PCT/US  91/02853号PCT专利申请、1991年5月14日提交的PCT/US  91/03369号PCT专利申请、1991年8月20日提交的PCT/US  91/05776号PCT专利申请、1992年1月17日提交的PCT/US  92/00113号PCT专利申请、1992年5月5日提交的PCT/US  92/03571号PCT专利申请、1992年4月28日提交的PCT/US  92/03317号PCT专利申请、1992年6月11日提交的PCT/US  92/04697号PCT专利申请、1991年9月26日提交的第766，488号美国专利申请、1991年11月12日提交的第790，934号美国专利申请、1992年5月19日提交的PCT/US  92/04002号PCT专利申请和1992年3月23日提交的第065337/92号日本专利申请。

本发明涉及（Ⅰ）式化合物：

其中：A环选自下列基团的芳基：苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基和二氢吲哚基，而且其中含NR2R3的侧链与A环上的碳原子相连;

W是氢、（C1-C6）烷基、S-（C1-C3）烷基、卤素或由1-3个氟原子任选取代的（C1-C6）烷氧基;

R1是选自氨基、（C1-C6）烷氧基、二-（C1-C6）烷氨基、-S（O）v-（C1-C10）烷基（其中v为0、1或2）、-S-（O）v-芳基（其中v为 0、1或2）、-O-芳基、-SO2NR4R5（其中R4和R5独立地选自（C1-C6）烷基，或者R4和R5与它们所连的氮原子一起形成含有一个氮原子和3-6个碳原子的饱和环）、 烷基、-N[（C1-C6）烷基]、 、-N[（C1-C6）烷基] 、（C1-C10）烷基 烷基（其中一或两个烷基部分可以任选地被1-3个氟原子取代、-N[SO2-（C1-C10）烷基]2以及（C1-C10）烷基 芳基;而且其中所说的-S（O）v-芳基、-O-芳基和（C1-C10）烷基 芳基的芳基部分独立地选自苯基和苄基，而且可以被独立地选自（C1-C4）烷基、（C1-C4）烷氧基和卤素的1-3个取代基任选地取代;或者R1是下式基团：

式中，a是0、1或2，星号表示处于R2R3NCH2侧链的间位上;

R2是氢或-CO2（C1-C10）烷基;

R3选自：

其中R6和R10独立地选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基和苯基，其中所说的苯基可以任选地被一或两个取代基取代，所说的取代基独立地选自卤素、被1-3个氟原子任选取代的（C1-C10）烷基、被1-3个氟原子、羧基、苄氧羰基和（C1-C3）烷氧羰基任选取代的（C1-C10）烷氧基;

R7选自（C3-C4）支链烷基、（C5-C6）支链链烯基、（C5-C7）环烷 基和在R6的定义中所说的基团;

R8是氢或（C1-C6）烷基;

R9和R19独立地选自苯基、联苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基或呋喃基，R9和R19可以任选地被1-3个取代基取代，所说的取代基独立地选自卤素、被1-3个氟原子任选取代的（C1-C10）烷基和被1-3个氟原子任选取代的（C1-C10）烷氧基;

Y是（CH2）1（其中l是1-3的整数）或者Y是（J）式基团：

Z是氧、硫、氨基、（C1-C3）烷氨基或（CH2）n，

其中n为0、1或2;

x是0、1或2;

y是0、1或2;

z是3、4或5;

o是2或3;

p是0或1;

r是1、2或3;

含（CH2）z的环可以含0-3个双键，并且（CH2）z的一个碳原子可以任选地被氧、硫或氮取代;

R11是任选地被1或2个取代基取代的噻吩基、联苯基或苯基，所说的取代基独立地选自卤素、任选地被1-3个氟原子取代的（C1-C10）烷基和任选地被1-3个氟原子取代的（C1-C10）烷氧基;

X是（CH2）q，其中q是1-6的整数，而且在（CH2）q中的任一C-C单键均可以任选地被C＝C双键取代，并且所说（CH2）q中任何一个碳原子均可以任选地被R14取代，且（CH2）q中任一碳原子可以任选地被R15取代;

m是0-8的整数，而且（CH2）m中任一C-C单键（即这种键的两个碳原子互相键合并与（CH2）m键的另一碳原子键合）可以任选地被C＝C双键或C≡C叁键取代，而且所说（CH2）m中任一个碳原子可以任选地被R17取代;

R12选自下列基团：氢、（C1-C6）直链或支链烷基、其中一个碳原子可以任选地被氮、氧或硫置换的（C3-C7）环烷基、选自联苯基、苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基，选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基的杂芳基，苯基-（C2-C6）烷基、二苯甲基和苄基;其中除非R12是氢，R12上的连接点均是碳原子，而且所说的芳基、杂芳基、以及所说苄基、苯基-（C2-C6）烷基和二苯甲基中的苯基部分可以任选地被独立地选自下列基团的一或多个取代基取代：卤素、硝基、任选地被1-3个氟原子取代的（C1-C10）烷基、被1-3个氟原子任选取代的（C1-C10）烷氧基、氨基、羟基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氧基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氨基、（C1-C6）烷基 、（C1-C6）烷基 （C1-C6）烷基、（C1-C6）烷基 、（C1-C6）烷基 （C1-C6）烷基-O-、（C1-C6）烷基 、（C1-C6）烷基 （C1-C6）烷基、二-（C1-C6）烷氨基、 烷基、（C1-C6）-烷基 烷基;其中所说二苯甲基中的一个苯基部分可以任选地被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基置换;

R13是氢、苯基或（C1-C6）烷基;

或者R12和R13与它们与之相连的碳原子共同形成具有3-7个碳原子的饱和碳环，其中既不是螺环的连接点又不与此连接点相邻的所说碳原子中的一个碳原子，可以任选地被氧、氮或硫所置换;

R14和R15各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氨基、氧（＝O）、氰基、羟基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氧基-（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氨基、二-（C1-C6）烷氨基、（C1-C6）烷氧基、 、（C1-C6）烷基 、（C1-C6）烷基 （C1-C6）烷基、（C1-C6）烷基 、（C1-C6）烷基 （C1-C6）烷基-O-、（C1-C6）烷基 、（C1-C6）烷基 （C1-C6）烷基和在R12的定义中所述的基团;

R16是 、NHCH2R18、SO2R18、CO2H或在R12、R14和R15任一基团的定义中所述的基团之一;

R17是肟基（＝NOH）或在R12、R14和R15任一基团的定义中所述的基团之一;以及

R18是（C1-C6）烷基、氢、苯基或苯基（C1-C6）烷基;

条件是：（a）当m为零时，R16和R17之一不存在而另一个是氢;（b）当R3是式Ⅷ基团时，R14和R15不能接在同一碳原子上;（c）当R14和R15连在同一碳原子上时，或者R14和R15均独立地选自氢、氟、（C1-C6）烷基、羟基-（C1-C6）烷基和（C1-C6）烷氧基-（C1-C6）烷基， 或者R14和R15与它们与之连接的碳原子共同形成（C3-C6）饱和碳环，此碳环和与R14和R15连接的含氮环形成一种螺环化合物;（d）当R1是氨基、（C1-C6）烷氨基、二-（C1-C6）烷氨基或 烷基时，R3是式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ中的基团;以及（e）当R14和R15连接到X或与环氮原子相邻的（CH2）y中的碳原子上时，R14和R15必须分别是连接点为一个碳原子的取代基。

本发明还涉及式Ⅰ化合物的可药用的酸加成盐和碱成盐。用于制备上面提到的本发明中碱性化合物的可药用酸加成盐的酸，是形成无毒性酸加成盐的那些酸，这些盐即是含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和pamoate[即1，1′-亚甲基-双-（2-羟基-3-萘甲酸盐）]盐。作为制备本发明可药用的碱成盐的试剂使用的化学碱，是与式Ⅰ的酸性化合物形成无毒碱性盐的碱，这种无毒的碱性盐包括从诸如钠、钾、钙和镁等可药用的阳离子所衍生得到的盐。

本文中使用的术语“卤素”，除非另外说明，包括氯、氟、溴和碘。

本文中使用的术语“烷基”，除非另外说明，包括具有直链、支链、环状部分或其组合的饱和的一价烃基。

本文中使用的术语“烷氧基”，包括其中的烷基定义如上的-O-烷基。

本文中使用的术语“一或多个取代基”，包括从一个至基于可获 得的键合位置的可能的取代基的最大数值。

优选的式Ⅰ化合物包括：在R3的含氮环上2和3位处的取代基呈顺式构型的那些化合物。当R3是式Ⅶ或Ⅷ中的基团时，本文使用的术语“顺式构型”是指在3位的非氢取代基与R12呈顺式。

其它优选的式Ⅰ化合物是这样一些化合物，其中R3是式Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ或Ⅸ中的基团，R2是氢，A环是苯基或二氢吲哚基，W是被1-5个氟原子任选取代的（C1-C3）烷氧基;而且R1是S（O）v-（C1-C10）烷基（其中v是0、1或2）、S（O）v-芳基（其中v是0、1或2）、-O-芳基、（C1-C10）烷基 烷基（其中一或两个烷基部分可以任选地被1-3个氟原子取代）、-N（SO2-（C1-C10）烷基）2或（C1-C10）烷基 芳基（其中所说芳基是苯基或苄基，并且可以任选地被独立地选自（C1-C4）烷基、（C1-C4）烷氧基和卤素的1-3个取代基取代）。

更优选的式Ⅰ化合物是这样一些上面优选的化合物，其中：（a）R3是式Ⅲ基团且R9是二苯甲基;（b）R3是式Ⅶ基团，R13、R14、R15和R16均为氢，m是零，且X是-（CH2）3-;或者（c）R3是式Ⅸ基团，r是2，且R19是二苯甲基。

其它更优选的式Ⅰ化合物是这样一些化合物，其中：（a）R3是其中含氮环中2和3位上的取代基处于顺式构型的式Ⅲ基团，R9是二苯甲基，且A环是苯基;（b）R3是其中R12和含氮环中3位上的取代基处于顺式构型的式Ⅶ基团，A环是苯基，R12是苯基，R2、R13、R14、R15和R16均是氢，m为零，W是甲氧基或异丙氧基，X是-（CH2）3-且R1是 S（O）v-（C1-C10）烷基（其中v是0、1或2）或（C1-C10）烷基 烷基;或者（c）R3是其中含氮环中2和3位上的取代基处于顺式构型的式Ⅸ基团，R19是二苯甲基，r是2且A环是苯基。

特别优选的式Ⅰ化合物是这样一些化合物，其中：R3是式Ⅲ基团，R9是二苯甲基，A环是苯基，W选自：OCF3、异丙氧基、OCH3、OCHF2和OCH2CF3，而且R1选自氨基、（C1-C6）烷氨基、二-（C1-C6）烷氨基和-S（O）v-（C1-C10）烷基（其中v为0、1或2）。

其它特别优选的本发明化合物是这样一些化合物，其中R3是式Ⅶ基团，R13、R14、R15和R16均是氢，m是零，X是-（CH2）3-，A环是苯基，W选自OCF3、OCH3、异丙氧基、OCHF2和OCH2CF3，且R1选自-S（O）v-（C1-C10）烷基（其中v为0、1或2）和（C1-C10）烷基 烷基。

具体的优选式Ⅰ化合物包括下列化合物：

（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-乙酰基-N-甲氨基）苄氨基]-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷;

（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-三氟甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-二苯甲基-[2.2.1]-氮杂降冰片烷;

（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-[2-甲氧基-5-（N-噻唑烷-S，S-二氧化物）苄基]氨基-2-二苯甲基-[2.2.1]-1-氮杂降冰片烷;

（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-[（2，3-二氢-5-甲氧基-1-甲 磺酰基-6-吲哚基）甲氨基]-2-二苯甲基-[2.2.1]-1-氮杂降冰片烷;

（2S，3S）-3-（2-甲氧基-5-甲硫苄基）氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-（2-甲氧基-5-甲磺酰苄基）氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-三氟甲氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-异丙氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-异丙氧基-5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-异丙氧基-5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-环戊基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-三氟甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-异丙氧基-5-（N-甲基-N-三氟甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-异丙磺酰氨基） 苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-噻唑烷-S，S-二氧化物）苄基]氨基-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[（2，3-二氢-5-甲氧基-1-甲磺酰基-6-吲哚基）甲氨基]-2-苯基哌啶;

（2S，3S）-3-[（2，3-二氢-5-甲氧基-2-甲基-1-甲磺酰基-6-吲哚基）甲氨基]-2-苯基哌啶;

（2SR，3SR，4RS）-2-二苯甲基-4-（2-羟乙基）-3-（2-甲氧基-5-甲硫苄基）氨基吡咯烷;

（2SR，3SR，4RS）-2-二苯甲基-4-（2-羟乙基）-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基吡咯烷;

（2SR，3SR，4RS）-2-二苯甲基-4-（2-羟乙基）-3-[2-甲氧基-5-（N-噻唑烷-S，S-二氧化物）苄基]氨基吡咯烷;

（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲硫苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;

（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-二甲氨基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;

（2S，3S）-N-（5-乙硫基-2-甲氧苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;

（2S，3S）-N-（5-三氟乙酰氨基-2-甲氧苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;

（2S，3S）-N-（5-氨基-2-甲氧苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;

（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲亚磺酰苯基）甲基-2-二苯 甲基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺;和

（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲磺酰苯基）甲基-2-二苯甲基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺。

式Ⅰ的其它化合物包括：

4-（2-甲硫苯基）甲氨基-3-苯基-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷;

4-二苯甲基-5-（2-甲硫苯基）甲氨基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷;

4-（2-甲硫苯基）甲氨基-3-苯基-2-氮杂双环[4.4.0]癸烷;

8-二苯甲基-7-（2-甲硫基-5-三氟甲氧苯基）甲氨基-9-氮杂三环[4.3.1.04，9]癸烷;

9-二苯甲基-8-（2-甲硫基-5-三氟甲氧苯基）甲氨基-10-氮杂三环[4.4.1.05，10]十一烷;

9-二苯甲基-8-（2-甲硫基-5-三氟甲氧苯基）甲氨基-3-硫-10-氮杂三环[4.4.1.05，10]十一烷;

2-二苯甲基-3-（2-甲硫苯基）甲氨基-5，6-五亚甲基奎宁环;

2-二苯甲基-3-（2-甲硫苯基）甲氨基-5，6-三亚甲基奎宁环;

顺式-3-（2-苯氧苯基）甲氨基-2-二苯甲基奎宁环;

8-二苯甲基-9-（2-甲硫苯基）甲氨基-7-氮杂三环[4.4.1.05，10]十一烷;

2-二苯甲基-3-（2-甲硫苯基）甲氨基-1-氮杂双环[3.2 .2]壬烷;

2-二苯甲基-3-（2-甲硫苯基）甲氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷;

3-（2-甲硫苯基）甲氨基-2-苯基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷;

N-[3-（4-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基-异丙磺酰胺;

N-[3-（7-二苯甲基-1-氮杂双环[3.2.2]壬-6-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（7-二苯甲基-1-氮杂双环[3.2.2]壬-6-基氨基甲基）-4-三氟甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（8-二苯甲基-1-氮杂双环[4.2.2]癸-7-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（8-二苯甲基-1-氮杂双环[4.2.2]癸-7-基氨基甲基）-4-三氟甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（4-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基异丙磺酰胺;

N-[3-（4-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基三氟甲磺酰胺;

N-[3-（4-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙砜;

N-[3-（4-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-甲砜;

N-[3-（2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基 甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基甲基）-4-异丙氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基甲基）-4-三氟甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[3-（2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基三氟甲磺酰胺;

N-[3-（2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-甲砜;

N-[3-（2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基甲基）-4-三氟甲氧苯基]-甲砜;

N-[3-（2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-异丙砜;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂三环[5.2.2.02，6]十一烷-8-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂三环[5.2.2.02，6]十一烷-8-基氨基甲基）-4-异丙氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂三环[5.2.2.02，6]十一烷-8-基氨基甲基）-4-三氟甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（10-二苯甲基-八氢-1，4-桥亚乙基喹啉-9-基氨基甲基）-4-异丙氧苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂三环[5.2.2.02，6]十一烷-8- 基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂三环[5.2.2.02，6]十一烷-8-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基异丙磺酰胺;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂三环[5.2.2.02，6]十一烷-8-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-甲砜;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂三环[5.2.2.02，6]十一烷-8-基氨基甲基）-4-三氟甲氧苯基]-甲砜;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂三环[5.2.2.02，6]十一烷-8-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-异丙砜;

N-[3-（9-二苯甲基-8-氮杂三环[5.3.1.03，8]十一烷-10-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（10-二苯甲基-9-氮杂三环[6.3.1.03，9]十二烷-11-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（9-二苯甲基-8-氮杂三环[5.3.1.03，8]十一烷-10-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[3-（10-二苯甲基-9-氮杂三环[6.3.1.03，9]十二烷-11-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[3-（10-二苯甲基-9-氮杂三环[6.3.1.03，9]十二烷-11-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基异丙磺酰胺;

N-[3-（11-二苯甲基-1-氮杂三环[6.3.1.03，9]十二烷-10-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（11-二苯甲基-1-氮杂三环[6.3.1.03，9]十二烷-10-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[3-（11-二苯甲基-1-氮杂三环[6.3.1.03，9]十二烷-10-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基异丙磺酰胺;

N-[3-（11-二苯甲基-1-氮杂三环[6.3.1.03，9]十二烷-10-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基三氟甲磺酰胺;

N-[3-（3-二苯甲基-八氢-2，5-亚甲基异喹啉-4-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（3-二苯甲基-八氢-2，5-亚甲基异喹啉-4-基氨基甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

（2-三氟甲氧基-5-甲磺酰基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;

（2-二氟甲氧基-5-甲磺酰基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;

（2-环丙氧基-5-甲磺酰基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;

（2-环戊氧基-5-甲磺酰基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;

（2-异丙氧基-5-甲磺酰基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;

（2-甲氧基-5-异丙磺酰基苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺;

N-[4-甲氧基-3-（3-苯基-十氢异喹啉-4-基氨基甲基）苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[4-三氟甲氧基-3-（3-苯基-十氢异喹啉-4-基氨基甲基）苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（3-苯基-十氢异喹啉-4-基氨甲基）苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（2-苯基-十氢喹啉-3-基氨甲基）苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（2-苯基-十氢喹啉-3-基氨甲基）苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（2-苯基-十氢喹啉-3-基氨甲基）苯基]-N-甲基异丙磺酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（2-苯基-八氢-[1]吡啶-3-基氨甲基）苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（2-苯基-八氢-[1]吡啶-3-基氨甲基）苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（2-苯基-八氢-[1]吡啶-3-基氨甲基）苯基]-N-甲基三氟甲磺酰胺;

N-[4-甲氧基-3-（2-苯基-十氢芳庚并[b]吡啶-3-基氨甲基）苯基]-N-甲基甲磺酸酯;

N-[4-甲氧基-3-（2-苯基-八氢吲哚-3-基氨甲基）苯基]-N-甲基甲磺酸酯;

N-[3-（2-二苯甲基-十氢芳庚并[b]吡啶-3-基氨甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酸酯;

N-[3-（7-二苯甲基-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烷基氨甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（7-二苯甲基-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烷基氨甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[3-（7-二苯甲基-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烷基氨甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基异丙磺酰胺;

N-[3-（7-二苯甲基-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基氨甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基三氟甲磺酰胺;

N-[3-（8-二苯甲基-1-氮杂双环[4.2.1]壬-7-基氨甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基甲磺酰胺;

N-[3-（8-二苯甲基-1-氮杂双环[4.2.1]壬-7-基氨甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂双环[5.2.1]癸-8-基氨甲基）-4-甲氧苯基]-N-异丙基甲磺酰胺;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂双环[5.2.1]癸-8-基氨甲基）-4-甲氧苯基]-N-甲基异丙磺酰胺;

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂双环[5.2.1]癸-8-基氨甲基）-4-甲氧苯基]甲砜;和

N-[3-（9-二苯甲基-1-氮杂双环[5.2.1]癸-8-基氨甲基）-4-三氟甲氧苯基]甲砜。

本发明还涉及式Ⅺ和Ⅻ化合物：

式中，A环、R1、R3和W定义同上。这些化合物是合成式Ⅰ化合物的中间体。

本发明还涉及用于治疗或预防哺乳动物（包括人）体下列疾病的药物组合物：炎症（如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎）、焦虑症、压抑症或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、过敏反应（如湿疹和鼻炎）、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病（如毒葛）、血管痉挛症（如绞痛、偏头痛和Reynaud氏疾病）、形成纤维组织和产生胶原的疾病（如硬皮病和嗜酸性片吸虫病）、反射交感性营养不良症（如肩手综合征）、癖嗜症（如醇中毒）、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理学疾病（如早老性痴呆症、艾滋病引起的痴呆症、糖尿病性神经病和脑脊髓多发性硬化）、与免疫增进或抑制有关的疾病（如全身性红斑狼疮）和风湿病（如肌风湿病）;所说的药物组合物中含治疗或预防这些疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐，以及可药用载体。

本发明也涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）体下列疾病的方法：炎症（如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎）、焦虑、压抑或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、过敏反应（如湿疹和鼻炎）、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病（如毒葛）、血管痉挛症（如绞痛、偏头痛和Reynaud氏病）、形成纤维组织和产生胶原的疾病（如硬皮病和嗜酸性片吸虫病，反射交感性营养不良症（如肩手综合征）、癖嗜症（如醇中毒）、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理疾病（如早老性痴呆症、艾滋病源痴呆症、糖尿病性神经病和脑脊髓多发性硬化）、与免 疫增进或抑制有关的疾病（如全身性红斑狼疮）和风湿病（如肌风湿病）;所说的方法包括对所说的哺乳动物给药治疗或预防这些疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明也涉及拮抗哺乳动物（包括人）体中P物质作用的药物组合物，其中含P物质拮抗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐，以及可药用载体。

本发明进一步涉及拮抗哺乳动物（包括人）体中P物质作用的方法，包括对所说的哺乳动物给入P物质拮抗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明另外涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）体因过量P物质而引起的疾病的药物组合物，其中含P物质拮抗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐，以及可药用载体。

本发明亦涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）体因过量P物质而引起之疾病的方法，包括对所说的哺乳动物给入P物质拮抗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明还涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）体下列疾病的药物组合物：炎症（如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎）、焦虑、压抑或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、过敏反应（如湿疹和鼻炎）、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病（如毒葛）、血管痉挛症（如绞痛、偏头痛和Reynaud氏病）、形成纤维组织和产生胶原的疾病（如硬皮病和嗜酸性片吸虫病）、反射交感性营养不良症（如肩手综合征）、癖嗜症（如醇中毒）、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理性疾病（如早老性痴呆症、艾滋病源痴呆症、糖尿病性神经病和脑脊髓多发性硬化）、免疫增进或抑制性疾病（如全身性红斑狼疮）和风湿病（如 肌风湿病）;其中含拮抗P物质在其受体位置作用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐，以及可药用载体。

本发明也涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）体下列疾病的方法：炎症（如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎）、焦虑、压抑或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、过敏反应（如湿疹和鼻炎）、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病（如毒葛）、血管痉挛症（如绞痛、偏头痛和Reynaud氏病）、形成纤维组织和产生胶原的疾病（如硬皮病和嗜酸性片吸虫病）、反射交感性营养不良症（如肩手综合征）、癖嗜症（如醇中毒）、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理性疾病（如早老性痴呆症、艾滋病源痴呆症、糖尿病性神经病和脑脊髓多发性硬化）、免疫增进或抑制性疾病（如全身性红斑狼疮）和风湿病（如肌风湿病）;所说的方法包括对所说的哺乳动物给入拮抗P物质在其受体位置作用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明进一步涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）体疾病的药物组合物，所说的治疗或预防是通过P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的，这种药物组合物含拮抗P物质在其受体位置作用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐，以及可药用载体。

本发明另外涉及一种治疗或预防哺乳动物（包括人）体疾病的方法，所说的治疗或预防是通过减少P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的，该方法包括对所说的哺乳动物给入拮抗P物质在其受体位置作用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明也涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）体疾病的药物组合物，所说的治疗或预防是通过减少P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的，这种药物组合物含有治疗或预防这种疾病有效量 的式Ⅰ化合物或其可药用盐，以及可药用载体。

本发明还涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）体疾病的方法，所说的治疗或预防是通过减少P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的，该方法包括对所说的哺乳动物给入治疗或预防这种疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

式Ⅰ化合物具有手性中心，因而存在不同的对映异构体。本发明涉及式Ⅰ化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及它们的混合物。

本发明的式Ⅰ化合物可以按以下反应路线和讨论制备。除非另外说明，否则在下面的反应路线和讨论中使用的符号：A环、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、X、Z、Y、m、n、o、p、q、r、x、y和z以及结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ均定义如上。

反应路线1说明用其中G为氢、羟基、氯、溴或（C1-C6）烷氧基的式Ⅹ化合物作起始原料制备式Ⅰ化合物。

参照反应路线1，其中G为氢的式X化合物可以通过它与式NH2R3的化合物在还原剂存在下反应直接转变成相应的式Ⅰ化合物。可以使用的还原剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢和金属催化剂、锌和盐酸、以及甲酸。此反应通常在对反应呈惰性的溶剂中于大约0°-约150℃温度下进行。适用的反应惰性溶剂包括低级醇（如甲醇、乙醇和异丙醇）、1，2-二氯乙烷、乙酸和四氢呋喃（THF）。优选，溶剂为乙酸、温度约25℃，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，并且反应在脱水剂（如分子筛）存在下进行。

式Ⅹ化合物与式NH2R3化合物间的反应，也可以在脱水剂存在下或使用为共沸除去所产生的水而设计的设备进行，生产式Ⅺ的亚胺：

然后使之与上述还原剂反应，优选在大约室温下于乙酸或1，2-二氯乙烷溶剂中与三乙酰氧基硼氢化钠反应。亚胺的制备一般在大约25°-约110℃（优选约在溶剂回流的）温度下，于苯、二甲苯或甲苯（优选甲苯）之类的对反应呈惰性的溶剂中进行。适合的脱水剂-溶剂体系包括四氯化钛-二氯甲烷、异丙醇钛-二氯甲烷以及分子筛-四氢呋喃。优选四氯化钛-二氯甲烷。

其中G为羟基、氯、溴或（C1-C6）烷氧基的式Ⅹ化合物，可以通过使之与式NH2R3的适当化合物在对于本领域中普通技术人员来说显而易见的条件下反应，然后将所生成的酰胺还原为其中所期望的R2为氢的式Ⅰ化合物的方式，转化为具有所期望的R3基团的相应的式Ⅻ化合物。G为羟基时，使式X化合物与NH2R3在活化剂存在下反应。适合的活化剂包括羰基二咪唑、二乙基磷酰腈和二环己基碳化二亚胺。优选羰基二咪唑。此反应一般在氯仿、乙醚、THF或二甲基甲酰胺（DMF）之类惰性溶剂中，于大约0°-约50℃（优选大约25℃）温度下进行。

当G为氯或溴时，式X化合物与式NH2R3的适宜化合物间的反应，一般在大约0°-约100℃温度下于非质子传递溶剂中及酸清除剂存在下进行。适宜的酸清除剂包括三乙胺（TEA）、吡啶和无机盐（如碳酸钠和碳酸钾）。适宜的溶剂包括二氯甲烷（CH2Cl2）、氯仿（CHCl3）、苯、甲苯和四氢呋喃（THF）。此反应优选在CH2Cl2中在室温下用TEA作酸清除剂的条件下进行。

G为O-（C1-C6）烷基时，式NH2R3化合物的反应通常在大约25°-约100℃（优选在溶剂回流温度左右）温度下，在苯、甲苯、氯苯或二甲苯之类非质子传递溶剂中进行。

还原如此形成的式Ⅻ化合物就生成R2为氢的相应式Ⅰ化合物，这通常是在大约0°-约70℃温度下，在THF、二噁烷或乙醚等非质子传递溶剂中，使用氢化锂铝、硼烷二甲基亚砜络合物或乙硼烷作还原剂的条件下完成的。还原剂优选硼烷二甲基亚砜络合物，而且此反应优选在THF之类醚溶剂中于大约室温下进行。

R2为氢的式Ⅰ化合物可以通过使之与氯甲酸甲酯或乙酯等（C1-C10）烷基卤代碳酸酯在酸清除剂存在下反应，转化为R2为-CO2（C1-C10）烷基的相应化合物。此反应通常在大约0°-约100℃（优选室温左右）温度下，于氯仿、二氯甲烷、水或水-丙酮混合物之类极性溶剂中进行。适宜的酸清除剂包括三乙胺、吡啶以及钠和钾的碳酸盐或碳酸氢盐。

当R3是式Ⅱ的基团时，式NH2R3的起始原料可以按1990年7月20日提交的序号为566，338的美国专利申请中所述的方法进行制备。此申请全部并入本文之中。

当R3是式Ⅲ的基团时，式NH2R3的起始原料可以按1990年6月1日提交的序号为532，525的美国专利申请和1991年4月25日提交的PCT/US 91/02853号PCT专利申请中所述的方法进行制备。此二项申请的全部内容并入本文之中。

当R3是式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ的基团时，式NH2R3的起始原料，可以按1990年7月23日提交的序号为557，442的美国专利申请和1991年5月14日提交的PCT/US 91/03369号PCT专利申请中所述方法进行制备。此二项申请的全部内容并入本文之中。

当R3是式Ⅶ基团时，式NH2R3的起始原料可以按1991年7月1日和11月27日分别提交的序号为724，268和800，667的美国专利申请以及1992年1月14日提出的PCT/US 92/00065号PCT专利申请中所述的方法进行制备。此三项申请的全部内容并入本文中。

当R3是式Ⅷ基团时，式NH2R3的起始原料可以按1991年8月20 日提交的PCT/US  91/05776号PCT专利申请和1991年11月27日提交的序号为800，667的美国专利申请，1992年1月14日提交的PCT/US  92/00065号PCT专利申请中所述方法进行制备。这些申请的全部内容并入本文中。

当R3为式Ⅸ基团时，式NH2R3的起始原料可以按1991年6月21日提交的序号为719，884的美国专利申请中所述方法进行制备。此申请的全部内容并入本文中。

反应路线2说明了其中G为氢而且R1不为 或-SO2NR4R5的式Ⅹ的起始原料的制备。这些化合物一旦形成就可以按上述方法将其转化为式Ⅰ或Ⅺ的相应化合物。

参照反应路线2，在二氯甲烷溶剂中，于大约0-约室温的温度下，使其中R1不为 或-SO2NR4R5的式XⅢ化合物与四氯化钛（TiCl4）和二氯甲基甲基醚（CHCl2-O-CH3）反应，生成其中G为氢的式X的相应醛。也可以使式XⅢ化合物与六亚甲基四胺和三氟乙酸在大约70℃下反应生成同样的产物。

其中R1为-SO-（C1-C10）烷基、-SO2-（C1-C10）烷基、-SO-芳基或-SO2-芳基的式XⅢ化合物，可以由其中R1为-S-（C1-C10）烷基或-S-芳基的它们的脱氧的式XⅢ化合物出发，通过使之与氧化剂反应得到。例如，在大约室温下，在二氯甲烷中使用间氯过苯甲酸进行这样的氧化反应。也可以在大约70°-约100℃温度下，在乙醇水溶液中使用过氧邻苯二甲酸镁水合物进行这种氧化反应。上述氧化反应生成能用普通方式分离的一氧化和二氧化产物（-SO-和-SO2-）的混合物。

其中G是氢且R1是-NHCOCF3的式X化合物，可以利用本领域中普通技术人员已知的方法获得。反应路线3说明一种制备这种化合物的方法。参照反应路线3，式XIV硝基苯甲醛的-CHO基通过将其转变成相应的式XV的1，3-二氧戊环的方法加以保护。通常在苯或甲苯之类惰性溶剂中，优选在对甲苯磺酸等酸存在下并优选在所用溶剂的回流温度下，利用加热硝基苯甲醛和乙二醇除去反应中所形成的水的方法，进行此反应。然后在乙酸乙酯或低级醇之类反应惰性的溶剂中，用氢气和钯炭等金属催化剂处理生成的式XV化合物，使NO2基转变成NH2基，生成相应的式XVI化合物。

接着在大约0°-约500℃（优选约室温）温度下，用诸如三氟乙酸乙酯的甲醇溶液或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液等试剂酰化所生成的式XVI中间体，产生相应的式XVⅡ的三氟乙酰胺。在大约0°-约50℃（优选室温）温度下用含水盐酸的丙酮混合物处理此酰胺，将所说的二氧戊环转化为其中R1为NHCOCF3而且G为氢的所需的式X化合物。

反应路线4说明其中G为氢且R1是-SO2NR4R5的式X起始原料的制备。参照反应路线4，使R1为-SO2NR4R5且G为（C1-C3）烷氧基的式X化合物在对反应呈惰性的溶剂中与还原剂（如在THF中与硼氢化锂（LiBH4））反应生成式XVⅢ醇的此还原反应，通常在大约0°-约100℃温度下，优选加热此反应混合物至溶剂的回流温度下进行。然后可以利用本领域中普通技术人员已知的方法氧化式XVⅢ的醇。例如，在大约0°-约50℃（优选室温）温度下，用诸如重铬酸吡啶鎓等氧化剂处理这种醇在溶剂（如二氯甲烷）中的溶液，将产 生其中G为氢且R1为-SO2NR4R5的相应的式X化合物。其它的氧化剂-溶剂体系，如二氧化锰-丙酮以及三氧化铬-乙酐-乙酸等也能产生这种转化作用。

上述实验部分中未专门说明的其它式Ⅰ化合物的制备，可以利用对本领域中普通技术人员显而易见的上述反应的组合方式完成。

上面在反应路线1-4中讨论或说明的每一反应中，除非另外指出否则压力不是关键性的。大约0.5-约5大气压的压力一般是可接受的，而且由于方便优选环境压力，即大约1大气压。

式Ⅰ的新化合物及其可药用盐，可以用作P物质拮抗剂，即它们具有拮抗哺乳动物体中P物质在其受体位置作用的能力，因此它们能够作为治疗患上面提到的紊乱和疾病的哺乳动物的治疗剂。

本身为碱性的式Ⅰ化合物，能够与各种无机和有机酸生成各种各样的不同盐。虽然这样的盐必须是可药用的给动物投药的盐，但是在实践中却常常希望首先以不可药用盐的形式从反应混合物中分离出式Ⅰ化合物，然后再将所说的不可药用盐通过用碱性试剂处理转变为所说的游离的碱性化合物，接着再将游离的碱性化合物转化为可药用的酸加成盐。本发明中碱性化合物的酸加成盐易于按下述方法制备，即在含水溶剂介质或适宜的有机溶剂（如甲醇或乙醇）中，用基本上等当量的所选无机酸或有机酸处理所说的碱性化合物。

本身还为酸性的那些式Ⅰ化合物，如R6或R10为羧苯基的式Ⅰ化合物，能够与各种可药用的阳离子形成碱成盐。这种盐的实例包括：碱金属或碱土金属盐，尤其是钠盐和钾盐。这些盐均用习用方法制备。制备本发明的可药用碱成盐时作为试剂使用的化学碱，是那些与式Ⅰ的酸性化合物形成的无毒碱成盐的碱。这样的无毒碱成盐包括 由钠、钾、钙、镁等这样的药理学上可接受的阳离子衍生出来的盐。这些盐易于按以下方式制备：用含所需的药理学上可接受阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸发至干，优选在减压下蒸干。或者也可以按以下方法制备，即将所说酸性化合物的低级链烷醇溶液和所需碱金属醇盐共同混合，然后以和上面同样的方式将所形成的溶液蒸发至干。在上述两种情况下，优选使用按化学计量的诸试剂，以确保反应完全和所期望的最终产物的产率最大。

式Ⅰ化合物及其可药用盐表现出P物质受体结合活性，因而在治疗和预防各种各样的临床症状上具有价值，所说的治疗或预防是通过减小P物质介导的神经传导作用而实现或促进实现的。这些症状包括炎症（如关节炎、牛皮癣、气喘和肠炎），焦虑、压抑或精神抑郁症、结肠炎、精神病、疼痛、过敏反应（如湿疹和鼻炎）、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病（如毒葛）、血管痉挛症（如绞痛、偏头痛和Reynaud氏病）、形成纤维组织和产生胶原的疾病（如硬皮病和嗜酸性片吸虫病）、反射交感性营养不良症（如肩手综合征）、癖嗜症（如醇中毒）、紧张引起的躯体紊乱、末梢神经病、神经痛、神经病理学疾病（如早老性痴呆症、艾滋病源性痴呆症、糖尿病源性神经病和脑脊髓多发性硬化）、免疫增进或抑制有关的疾病（如全身性红斑狼疮）和风湿病（如肌风湿病）。因此，这些化合物很适于作为控制和/或治疗哺乳动物（包括人）体上述临床症状的P物质拮抗剂在治疗上应用。

式Ⅰ化合物及其可药用盐可以经口、非肠道或局部途径给药。一般讲，这些化合物最好是以每天大约5.0-约1500mg范围内的剂量给药，但是各种剂量的变化必须根据受治疗者的体重和症状以及所选择的具体给药途径而确定。然而，最好采用每天每公斤体重使用大 约0.07-约21mg这样的剂量水平。剂量的变化无论如何要根据被治疗的动物种类及其对所说药物的反应，以及所选用的药物制剂的类型和给药的时间长短和间隔来确定。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能更适合，而在另一些情况下可以使用更大的剂量而不引起任何有害的副反应，条件是先将这样的较大剂量分成几个小剂量在一天内给药。

式Ⅰ化合物及其可药用盐（“治疗化合物”）可以通过前面指出的三种途径中的任何一种单独给药或与可药用载体或稀释剂合并给药，这种给药可以采用单次剂量或多次剂量的形式。更具体地说，本发明的新治疗剂可以以各种各样不同的剂型给药，即可以将其与各种可药用的惰性载体结合成片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭、硬糖剂、粉剂、雾剂、膏剂、软膏、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水悬浮剂、可注射溶液、酏剂和糖浆等等。这种载体包括固体稀释剂或填料、灭菌水介质和各种无毒的有机溶剂等。而且口服药物组合物可以适当增甜和/或加香。一般地说，本发明的治疗有效的化合物以浓度为大约5.0-约70%（重量）这样的剂型存在的。

对于口服来说，含各种赋形剂（如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸）的片剂，可以与诸如淀粉（优选玉米、马铃薯或木薯淀粉）、藻酸和一些复杂的硅酸盐之类的崩解剂，以及诸如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶之类的成粒粘合剂一起使用。此外，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石等润滑剂对于制片来说常常是非常有用的。相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填料，就此而论优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当需要口服水悬浮剂和/或酏剂时，可以将活性成分与各 种香化剂或香味剂、着色剂或染料加以组合，如果需要还可以有乳化剂和/或悬浮剂，同时与诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似的组合共同使用。

对于非经肠道给药来说，可以使用本发明的治疗化合物在芝麻油或花生油或在丙二醇水溶液中的溶液;必要时，应当对所说的水溶液适当缓冲，并且首先使所说的液体稀释剂具有等渗性。这些水溶液适于静脉注射。所说的油状溶液适于关节内、肌内和皮下注射。在灭菌条件下所有这些溶液的制备，均易于用本领域中普通技术人员已知的标准药物技术完成。

此外，在治疗皮肤炎症时，还可以将本发明的化合物进行局部给药，而且按照标准药学实践优选采用乳膏剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂和软膏等剂型给药。

本发明治疗化合物作为P物质受体拮抗剂的活性，可以借助于放射自显影法，使用放射性配位体使速激肽受体显色，通过其对于牛尾组织中抑制在其受体位点处结合P物质的能力来确定。本文所述化合物的P物质拮抗活性，可以利用M.A.Cascieri等人在Journal of Biological Chemistry，Vol.258，P.5158（1983）上所报道的标准分析方法加以评价。此评价法主要涉及测定所说的离析出之牛组织中放射性标记的P物质配位体在其受体位点上的量降低50%时所需的具体化合物的浓度。因而对于所试验的每种化合物均提供出特性的IC50值。

在此评定方法中，从-70℃的冷藏箱中取出牛尾组织后，并在50体积（重量/体积）冰冷的50mM  Tris（即2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇（tnmethamine））盐酸盐缓冲剂（pH值为7.7）中均化。组织均浆 在30，000×G条件下离心20分钟。将得到的丸片再悬浮在50体积的Tris缓冲剂中，再次均化后在30，000×G条件下再离心20分钟。接着将得到的丸片再悬浮在40体积冰冷的50mM  Tris缓冲剂（pH7.7）中，此缓冲液中含有2mM的氯化钙、2mM的氯化镁、4μg/ml的杆菌肽、4μg/ml的亮肽素、2μg抑糜蛋白酶素和200g/ml牛血清白蛋白。此步骤完成了组织制剂的生产。

然后按下述方式进行所说的放射性配位体结合操作，即通过加入100μl试验化合物使浓度达到1μM引发所说的反应，接着加入100μl放射性配位体使最终浓度达到0.5mM，最后加入800μl按上述方式生产的组织制剂。这样一来最终体积为1.0ml，旋转摇动此反应混合物，在室温（约20℃）下保温20分钟。用细胞捕收器过滤试管中物，用50mM Tris缓冲剂（pH7.7）洗涤玻璃纤维过滤器（Whatman GF/B）四次，所说的过滤器在过滤操作前事先预浸渍2小时。然后用β计数器在53%计数效率下测量放射性，并且用标准统计方法算出诸IC50值。

本发明的治疗化合物抑制P物质在体内的诱导作用的能力可以用下面a-d操作测定（a-d操作步骤在Nagahisa等人，European  Journal  of  Pharmacology，217，191-5（1992）中进行过描述，其内容全部并入本文以供参考。

a.皮肤中的血浆外渗作用

用戊巴比妥（25mg/Kg，腹膜内）使体重为450-500克的雄性Hartley豚鼠麻醉后，在其背部皮肤中经真皮将P物质给药（50μl，0.01%BSA-盐水溶液），使之诱导血浆外渗。将待试化合物溶解在0.1%的甲基纤维素-水（MC）中，并在用P物质进行免疫试验前1 小时时经口给药（3pmol/位点）。在进行免疫试验前5分钟经静脉给药偶氮蓝染料（30mg/Kg）。10分钟后杀死试验鼠，切下背部皮肤，用软木钻孔机冲下数个蓝色的斑点（11.5mm口服剂量（o.d.））。经甲酰胺提取后过夜，在600nm吸光度下定量测定组织的染料含量。

b.辣椒素诱导的血浆外渗

经戊巴比妥麻醉（25mg/Kg，腹膜内给药）的豚鼠，用腹膜内注射辣椒素（在0.1%BSA/盐水中的30μM溶液10ml）使之诱导血浆外渗。将待试化合物溶解在0.1%MC中，并于做辣椒素免疫试验前1小时使试验鼠口服之。在所说免疫试验前5分钟给试验鼠经静脉注射给药偶氮蓝染料（30mg/Kg）。10分钟后杀死试验鼠，切除其右和左输尿管。按上面“a”中方式测量组织的染料含量。

c.乙酸诱导的腹部扩张作用

使体重14-18克的雄性ddy鼠（SLC.日本）禁食过夜。将待试化合物溶解在0.1%MC中，并在注射乙酸（AA）（0.7%，0.16ml/10克体重）之前0.5小时经口给药此溶液。将试验鼠放入清洁的烧杯（每杯一只）中，在注射AA后10-20分钟计数试验鼠的腹部扩张反应（间隔10分钟）。

d.P物质诱导的极度运动示例

本发明的治疗化合物作为控制各种精神紊乱用的精神抑制剂的抗精神病活性，可以通过研究其抑制豚鼠因P物质诱导的或P物质促效药诱导的运动过强的能力加以确定。此研究如下进行：首先向豚鼠给药对照化合物或本发明的适当试验化合物，然后经插管用大脑内给药的方式向豚鼠注射P物质或P物质促效药，最后测量其对所说刺激物的个体运动反应。

本发明用下列实施例进行说明。但是应当明白本发明并不局限于这些实施例特有的细节上。

制备1

2-环戊氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苯甲醛

A.4-环戊氧基-N-甲磺酰基苯胺

氮气氛下于火焰干燥过的烧瓶中，用三乙胺（1.3ml，9.38mmol）处理4-环戊氧基苯胺（1.0克，5.64mmol）在25ml无水的CH2Cl2中的混合物，并将其冷却到0℃。逐滴滴加重结晶过的甲磺酸酐（1.5克，8.62mmol）在10ml无水CH2Cl2中的溶液，搅拌反应物1.5小时。然后将此反应混合物倾入100ml饱和的NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取（3×50ml）。合并的有机相用MgSO4干燥，减压蒸发至产生暗灰色固体物质，在硅胶上用闪式色谱法分离，用己烷-乙酸乙酯（80∶20）洗脱，产出纯中间体化合物0.8克（56%），m.p.140-142℃。

B.4-环戊氧基-N-甲基-N-甲磺酰基苯胺

在N2气氛下于火焰干燥过的烧瓶中用K2CO3（0.54克，3.91mmol）处理上述中间体（0.5克，1.96mmol）在25ml丙酮中的混合物，在25℃下搅拌5分钟，并用碘甲烷（0.33克，2.32mmol）处理。18小时后，用硅藻土（d.e.）垫料过滤此悬浮液，减压浓缩后使之再溶于100ml乙酸乙酯（EtOAc）中，重新过滤后浓缩得到一种灰白色固体300mg（57%），m.p.120-122℃。

C.2-环戊氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苯甲醛

在N2气氛下于火焰干燥过的烧瓶中将在15ml CH2Cl2中的上面B部分中得到的中间体（300mg，1.11mmol）冷却到0℃后用四氯化钛（0.46克，0.27ml，2.42mmol）处理。20分钟后于0℃下加入α， α-二氯甲基甲醚（0.15克，0.12ml，1.33mmol），将反应物缓慢地温热至室温过夜。反应用100ml饱和NaHCO3水溶液停止后用CH2Cl2萃取（3×75ml），MgSO4干燥。减压浓缩得到浅褐色固体，用硅藻土垫料过滤后得到纯净的标题醛155mg（47%）。

质谱（MS）：

m/e  297（p+），229，150（100%），

1H NMR（CDCl3）δ1.6-2.05（m，10H），2.85（s，3H），3.3（s，3H），4.95（m，1H），7.0（d，1H），7.2-7.75（m，3H），10.5（s，1H）.

利用与制备1相似的方法制备了通式X的下列中间体醛：

2-甲氧基-5-（三氟甲硫基）苯甲醛，m.p.61-64℃，产率30%。

5-叔丁基-2-甲硫基苯甲醛，油状物，产率54%。

MS：m/e  208（p+），193（100%），165，117.

1H NMR（CDCl3）δ1.30（s，9H），2.45（s，3H），7.28（d，1H），7.55（dd，1H），7.82（d，1H），10.3（s，1H）.

5-氯-2-甲硫基苯甲醛，m.p.51-54℃，产率52%。

2-甲氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苯甲醛，89%，

1H NMR（CDCl3）δ2.9（s，3H），3.4（s，3H），4.0（s，3H），7.1（d，1H），7.7-7.85（m，2H），10.5（s，1H）.

2-甲氧基-5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）苯甲醛，m.p.114-116℃，产率81%。

2-甲氧基-5-（1，1-二氧-2-噻唑烷基）苯甲醛，m.p.99-101℃，产率82%。

2-异丙氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苯甲醛，m.p.107-110℃，产率60%。

2-异丙氧基-5-（N-甲基-N-三氟甲磺酰氨基）苯甲醛，m.p.42-45℃，产率83%。

2-甲氧基-5-（N-甲基-N-三氟甲磺酰氨基）苯甲醛，产率55%。

1H NMR（CDCl3）δ3.46（s，3H），3.98（s，3H），7.04（d，1H），7.57（dd，1H），7.81（d，1H），10.4（s，1H）.MS：m/e 297（p+）.

2-甲氧基-5-（N-甲基-N-异丙磺酰氨基）苯甲醛，产率39%。

2-甲氧基-5-（N-甲基-N-甲基苯磺酰基）氨基）苯甲醛，油状物，产率88%。

2-异丙氧基-5-（N-甲基-N-甲基苯磺酰基）氨基）苯甲醛，产率28%。

1H NMR（CDCl3）δ1.45（d，6H0，2.42（s，3H），3.10（s，3H），4.70（m，1H），7.0（m，3H），7.25（m，3H），7.42（d，2H），7.58（dd，1H），10.4（s，1H）.MS：m/e 347（p+），305，150（100%）.

2-甲氧基-5-（N-甲基-N-苄磺酰氨基）苯甲醛，产率51%。

1H NMR（CDCl3）δ3.14（s，3H），3.94（s，3H），4.27（s，2H），6.95（d，1H），7.35-7.58（m，7H），10.4（s，1H）.MS： m/e 319（p+），255，164，91（100%）.

5-甲氧基-1-甲磺酰基-2，3-二氢吲哚-6-甲醛，产率49%。

1H NMR（CDCl3）δ2.85（s，3H），3.19（t，2H），3.90（s，3H），3.98（t，2H），6.90（s，1H），7.73（s，1H），10.3（s，1H）.

5-甲氧基-3-甲基-1-甲磺酰基-2，3-二氢吲哚-6-甲醛，m.p.147-150℃，产率49%。

1H NMR（CDCl3）δ1.45（d，3H），2.75（dd，1H），2.85（s，3H），3.5（dd，1H），3.95（s，3H），4.5（m，1H），6.9（s，1H），7.8（s，1H），10.4（s，1H）.

2-甲氧基-5-（N-环戊基-N-（4-甲磺酰氨基）苯甲醛，m.p.95-98℃，产率62%。

2-甲氧基-5-（2-甲基-4-噻唑基）苯甲醛，产率56%，

1H NMR（CDCl3）δ2.72（s，3H），3.95（s，3H），7.05（d，1H），7.25（s，1H），8.15（dd，1H），8.25（d，1H），10.5（s，1H）.

2-甲氧基-5-（N-（3，4-二氯苄基）-N-甲磺酰氨基）苯甲醛，树胶状物质，产率86%。

1H NMR（CDCl3）δ2.97（s，3H），3.95（s，3H），4.75（s，2H），6.95（d，1H），7.10（d，1H），7.35（m，3H），7.77（d，1H），10.4（s，1H）.

2-甲氧基-5-（N-环己甲基-N-甲磺酰氨基）苯甲醛，油状物，产率73%。

1H NMR（CDCl3）δ0.9-1.8（m，11H），2.85（s，3H），3.48（d，2H），3.98（s，3H），7.05（d，1H），7.60（dd，1H），7.75（d，1H），10.5（s，1H）.

5-（异丙磺酰基）-2-甲氧基苯甲醛，m.p.105-107℃，产率57%。

MS：m/e 242（M+，27%），200（78%），136（100%），1H NMR（CDCl3）δ1.3（d，6H），3.15（m，1H），4.05（s，3H），7.15（d，1H），8.05（dd，1H），8.3（d，1H），10.5（s，1H）.

5-（N-环戊基-N-甲磺酰基）氨基-2-甲氧苯甲醛，m.p.95-98℃，产率62%。

MS：m/e 297（M+，20%），229，218（100%），150（95%），1H NMR（CDCl3）δ1.25-1.6（m，6H），1.95（m，2H），2.95（s，3H），3.95（s，3H），4.5（m，1H），7.05（d，1H），7.5（dd，1H），7.7（d，1H），10.45（s，1）.

5-（N-环己甲基-N-甲磺酰基）氨基-2-甲氧基苯甲醛，油状物，产率74%。

1H NMR（CDCl3）δ0.9-1.8（m，11H），2.85（s，3H），3.45（d，2H），4.0（s，3H），7.05（d，1H），7.65（dd，1H），7.75（d，1H），10.45（s，1H）.

2，3-二氢-N-甲磺酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-6-甲醛，m.p.147-150℃，产率48%。

1H NMR（CDCl3）δ1.45（d，3H），2.75（m，1H），2.85（s，3H），3.5（dd，1H），3.9（s，3H），4.5（m，1H），6.9（s，1H），7.83（s，1H），10.4（s，1H）.

2-甲氧基-5-（N-甲基-N-（2，4-二甲基-5-噻唑磺酰基）氨基苯甲醛，油状物，产率29%。

MS：m/e 340（M+，10%），164（100%），1H NMR（CDCl3）δ2.1（s，3H），2.5（s，3H），3.1（s，3H），3.9（s，3H），7.0（d，1H），7.5（m，1H），7.6（q，1H），10.4（s，1H）.

2-甲氧基-5-（N-（4，5-二甲基-2-噻唑基）-N-甲磺酰基）氨基苯甲醛，蜡状固体，产率39%。

MS：m/e（340（M+，20%），261（65%），1H NMR（CDCl3）δ2.3（d，6H），3.4（s，3H），4.0（s，3H），7.0（s，3H），7.0（d，1H），7.7（q，1H），10.5（s，1H）.

2-甲氧基-5-（N-（4，5-二甲基-2-噻唑基）-N-甲基）氨基苯甲醛，油状物，产率7%。

MS：m/e 277（M+1，20%），276（100%），126（30），1H NMR（CDCl3）δ2.1（d，6H），3.4（s，3H），4.0（s，3H），7.0（d，1H），7.6（q，1H），7.8（d，1H），10.5（s，1H）.

2-甲氧基-5-（N-（4，5-二甲基-2-噻唑基）氨基苯甲醛，m.p.137-139℃，产率20%。

MS：m/e 262（M+，100%），1H NMR（CDCl3）δ2.15（s，3H），2.25（s，3H），3.9（s，3H），7.0（d，1H），7.6（dd，1H），7.7（dd，1H），10.5（s，1H）.

2-甲氧基-5-（N-乙氧羰基甲磺酰基）-N-甲基）氨基苯甲 醛，油状物，产率81%。

1H NMR（CDCl3）δ1.3（t，3H），2.05（s，2H），3.35（s，3H），3.9（s，3H），4.25（q，2H），7.05（d，1H），7.7（dd，1H），7.9（d，1H），10.5（s，1H）.

2-甲氧基-5-（N-（3，4-二氯苄基）-N-甲磺酰基）氨基苯甲醛，产率86%，

1H NMR（CDCl3）δ3.0（s，3H），3.95（s，3H），4.8（s，2H），6.95（d，1H），7.15（dd，1H），7.35（m，3H），7.75（d，1H），10.4（s，1H）.

制备2

2-甲氧基-5-甲硫基苯甲醛

在N2气氛下在经火焰干燥装有冷凝器和搅拌器的烧瓶中，置入1-甲氧基-4-甲硫基苯（2.0克，13mmol）在75ml三氟乙酸（TFA）中的溶液。在25℃下边搅拌此反应物边加入六亚甲基四胺（1.2克，13mmol）。加热回流2小时后，冷却此反应物，并减压浓缩之，使残余物在CH2Cl2和2N氢氧化钠（NaOH）间分配。有机层用MgSO4干燥后，减压浓缩至黄色油状物，在硅胶上用闪式色谱法分离，用己烷-乙酸乙酯（85∶15）洗脱，产出纯净的标题化合物0.99克，为黄色油状物，产率42%。

1H NMR（CDCl3）δ2.5（s，3H），3.95（s，3H），6.97（d，1H），7.5（dd，1H），7.78（d，1H），10.5（s，1H）.

采用与制备2相似的方法，将4-甲氧基苯基环己基硫醚转变成2-甲氧基-5-（环己硫基）苯甲醛，为油状物。

1H NMR（CDCl3）δ1.1-2.0（m，10H），3.0（m，1H），3.95（s，3H），6.95（d，1H），7.62（dd，1H），7.90（d，1H），10.45（s，1H）.

制备3

2-苯氧基苯甲醛

在25℃下用重铬酸吡啶鎓（11.39克，30.3mmol）处理2-苯氧基苯甲醇（4.0克，20.2mmol）（经LiAlH4/THF还原市售的2-苯氧基苯甲酸制备的）与150ml CH2Cl2的混合物，再搅拌36小时。混合物经硅藻土过滤后再经硅胶垫料过滤，产生3.11克（78%）黄色油状 标题化合物。

1H NMR（CDCl3）δ6.8（d，1H），6.9（d，1H），7.0（m，2H），7.1（m，2H），7.2（m，1H），8.9（m，1H），10.2（s，1H）.

采用与制备3相似的方法，由相应的式XVⅢ化合物制备了式X的下列苯甲醛。

5-二乙氨基磺酰基-2-甲氧基苯甲醛，76%。

1H NMR（CDCl3）δ1.1（t，6H），3.2（q，4H），4.0（s，3H），7.1（d，1H），7.9（dd，1H），8.2（d，1H），10.4（s，1H）.

5-二乙氨基磺酰基-2-异丙氧基苯甲醛，油状物，36%。

1H NMR（CDCl3）δ1.2（t，6H），1.4（d，6H），3.2（q，4H），4.8（m，1H），7.1（d，1H），8.0（dd，1H），8.2（d，1H），10.4（s，1H）.

制备4

2-三氟甲氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰基）苯甲醛

A.向冷却到0℃的浓硫酸（81ml）和浓硝酸（15.5ml）的混合物中，分批加入2-三氟甲氧基苯甲醛（25克，0.13mol），同时使反应温度保持在0℃以下。1.5小时后，将反应混合物小心地倒入盛于大烧杯中的1000ml冰上，放置0.5小时。过滤所得的悬浮液，彻底水洗后在空气中干燥得到粗品5-硝基-2-三氟甲氧基苯甲醛，m.p.32-34℃。

B.将上面化合物和乙二醇（35ml，0.62mol）于1000ml甲苯中 用对甲苯磺酸（0.72克，4mmol）处理，在N2中加热回流24小时，用Dean-Stark冷阱收集所形成的水。然后减压除去溶剂并将残余物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水洗后经MgSO4干燥之。减压除去溶剂得到浅橙色油状粗品2-（5-硝基-2-三氟甲氧基苯基）-1，3-二氧戊环。

C.将在100ml乙酸乙酯中的从B部分中得到的二氧戊环（5.09克）用0.29克5%的钯炭在45磅/平方英寸的压力下氢化18小时。用硅藻土过滤后减压除去溶剂，得到2-（5-氨基-2-三氟甲氧苯基）-1，3-二氧戊环4.6克，为橙色油状物。

D.将在200ml无水THF中的上面C部分中的油状物和三乙胺（2.53ml，39mmol）在25℃下用甲磺酸酐（4.9克，28mmol）在26ml THF中的溶液处理。72小时后，加入200ml水，将混合物再搅拌30分钟。水层用CH2Cl2萃取，合并有机相后依次用1N HCl、2N NaOH和水洗涤，最后用MgSO4干燥。减压除去溶剂后得出橙色油状物，将其在硅胶上用闪式色谱法分离，用己烷-乙酸乙酯（40∶60）洗脱，得到1.64克油状纯的2-（5-甲磺酰氨基-2-三氟甲氧苯基）-1，3-二氧戊环。

E.氢化钠（60%油分散液，0.19克，4.75mmol）在10ml无水DMF中的悬浮液，用在20ml无水DMF中的D部分中化合物（1.5克，4.58mmol）处理，在25℃下搅拌30分钟。加入碘甲烷（0.28ml，4.5mmol）后再搅拌15小时。用100ml水稀释后，混合物用乙醚萃取（3×100ml），有机相合并后用MgSO4干燥，蒸发得到1.63克2-（5-N-甲基-N-甲磺酰氨基）-2-三氟甲氧苯基）-1，3-二氧戊环、为橙色油状物。

F.在30ml丙酮中的上面E部分中的二氧戊环（1.63克）用6N HCl在25℃下处理72小时。然后蒸发丙酮，用乙醚萃取所得溶液，有机相用水洗涤后用MgSO4干燥，浓缩至得到油状物。在硅胶上用闪式色谱法分离和己烷-乙酸乙酯（65∶35）洗脱，得到0.63克（42%）油状的纯的5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）-2-三氟甲氧基苯甲醛。

1H NMR（CDCl3）δ2.9（s，3H），3.4（s，3H），7.4（dd，1H），7.8（dd，1H），7.9（d，1H），10.4（s，1H）.MS：m/e 297（p+），218，162.

制备5

2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲醛

在N2气氛中，在装有冷凝器的圆底烧瓶中，将2-甲氧基-5-甲硫基苯甲醛（0.89克，4.9mmol）加到0.6ml乙醇中，再向其中加入单过氧邻苯二甲酸镁六水合物（2.41克，4.9mmol）在10.4ml H2O中的溶液，在95℃下加热此混合物18小时。然后用10ml H2O使反应停止，用CH2Cl2萃取（4×10ml），合并有机相用MgSO4干燥，减压浓缩至得到油状物（0.34克）。经硅胶闪式色谱法分离和乙酸乙酯-己烷（2∶98）洗脱得到纯的标题化合物0.36克，为白色固体。m.p.140-143℃。

1H NMR（CDCl3）δ3.05（s，3H），4.05（s，3H），7.2（d，1H），8.15（dd，1H），8.40（d，1H），10.5（s，1H）.

实施例1

顺-3-（5-氟-2-甲硫苄基）氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

A.5-氟-2-甲硫基苯甲醛

在N2中搅拌8.81克（62mmol）对氟硫代苯甲醚在50ml二氯甲烷中的溶液并将其冷却到0℃，用逐滴滴加15ml（136mmol）四氯化钛（TiCl4）处理之。在此温度下搅拌大约30分钟后，用6.73ml（74.4mmol）α，α-二氯甲基甲醚（Aldrich化学公司）处理此红色溶液，在0℃下再搅拌2小时后，温热至室温，同时再搅拌18小时。将反应混合物倒入250ml饱和NaHCO3水溶液和250ml CH2Cl2的混合物中后，水层用CH2Cl2萃取三次，每次用50ml CH2Cl2，合并有机层后用硫酸镁（MgSO4）干燥。蒸发溶剂得到固体，用己烷重结晶得到0.72克，m.p.45-47℃。

质谱 （m/e，%）;172（17），171（33），170（100，M+），155（49），142（53），127（28）.

B.顺-3-（5-氟-2-甲硫苄基）氨基-6-氧-2-苯基哌啶

在25℃下，将0.67克（3.52mmol）顺-3-氨基-6-氧-2-苯基哌啶、0.72克（4.23mmol）上述醛和1克3A分子筛（Aldrich）在15ml乙酸中的混合物搅拌大约1.5小时，然后用1.71克（8.1mmol）三乙酰氧基硼氢化钠处理。再搅拌18小时后，过滤此混合物，滤液浓缩至黄色油状物。经硅胶色谱分离和二氯甲烷-乙醇-浓氢氧化铵（98∶1∶1）洗脱后，得出油状纯产物，经放置析出结晶0.51克（42%），m.p.125-130℃。

质谱 （m/e，%）：345（45，M+1）344（100 M+），210（92），155（91），106（99）.

C.顺式-3-（5-氟-2-甲硫苄基）氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

在火焰干燥过的烧瓶中，用3.0ml 1.0M硼烷-四氢呋喃络合物（Aldrich）处理0.69克（2mmol）上面的化合物在5ml THF中的混合物，回流1小时并在25℃搅拌18小时。用2N盐酸（HCl）酸化此粗混合物后，用二氯甲烷萃取，水层用2N氢氧化钠（NaOH）使之呈碱性。此碱性水层最后用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥后，浓缩为油状物，经放置结晶为灰白色固体，m.p.60-64℃。将此游离碱再溶于CH2Cl2中，用氯化氢（HCl）气体处理生成二盐酸盐，用甲醇-乙醚重结晶得到白色结晶固体，m.p.270-273℃。

质谱

（m/e，%）：330（15，M+），211（100），210（65），155（98）.

元素分析（C19H23FN2S·0.5H2O）结果

计算值：C  55.34;H  6.35;N  6.79

实测值：C  55.08;H  6.51;N  6.59。

按与实施例1相似的方法，制备了实施例2-8的标题化合物。

实施例2

顺式-3-（2-甲硫苯基）甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.256-259℃（甲醇：乙醚）

MS （m/e，%）：312（M+），193，192，175，160，137（100）

元素分析计算值C19H24N2S·2HCl：C，59.21;H，6.80;N，7.27.实测值C，59.08;H，6.92;N，7.18。

实施例3

顺式-3-（5-叔丁基-2-甲硫苯基）甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.237-240℃（甲醇：乙醚）

MS（m/e，%）：368（3，M+），367，264，210，175，155.

元素分析计算值 C23H32N2S·2HCl·0.5 CH2Cl2：C，59.65;H，7.44;N，6.79.实测值C，59.37;H，7.38;N，6.12。

实施例4

顺式-3-（5-氯-2-甲硫苯基）甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.260-265℃（甲醇：乙醚）

MS（m/e，%）：348，346（M+），227，180，171，120，106。

元素分析计算值 C19H23ClN2S·2HCl：C，54.35;H，6.00;N，6.67.实测值C，54.04;H，6.08;N，6.66.

实施例5

顺式-3-（2-叔丁硫苯基）甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.243-245℃分解（甲醇：乙醚）

MS（m/e，%）：354（6，M+），297，235，234，178，160，123，70（100）.

元素分析计算值 C22H30N2S·2HCl：C，61.81;H，7.55;N，6.55.实测值C，61.46;H，7.26;N，6.52.

实施例6

顺式-3-（2-（4-氯苯硫基）苯基）甲氨基-2-苯基哌啶二盐 酸盐

M.P.245-249℃分解（甲醇：乙醚）

MS（m/e，%）：408（M+），289，231，197（100），165，146，120.

元素分析计算值C24H25ClN2S·2HCl·1/3 H2O：C，59.08;H，5.72;N，5.74.实测值C，59.08;H，5.61;N，5.84.

实施例7

顺式-3-（2-甲氧基-5-（三氟甲硫基）苯基）甲氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.257-259℃（甲醇：乙醚）

元素分析计算值C20H23F3N2OS·2HCl·1/2H2O：C，50.21;H，5.48;N，5.86.实测值C，50.60;H，5.42;N，6.09.

实施例8

顺式-3-（2-苯氧苯基）甲氨基-2-苯基哌啶盐酸盐

M.P.210-212℃（甲醇：乙醚）

MS（m/e，%）：358（M+），239，198，183（100），175，160，146.

元素分析计算值C24H26N2O·HCl·1/4H2O;C，71.97;H，6.79;N，6.91.实测值C，72.16;H，6.94;N，7.01.

实施例9

（+）-（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

A.（+）-（2S，3S）-3-氨基-2-苯基哌啶

将9克10%钯炭、180ml甲醇、275ml乙醇、6.5ml浓盐酸和9克（2S，3S）-3-（2-甲氧苄氨基）-2-苯基哌啶的盐酸盐置于瓶中。在氢气氛下（40磅/平方英寸）将此混合物振荡过夜，然后向体系中加入另外9克催化剂并于氢气氛下将此混合物振荡1天。混合物用水（250ml）稀释后用硅藻土（Celite（商标））过滤，用水充分漂洗此硅藻土。滤液浓缩到大约600-700ml体积后，用浓NaOH水溶液调成碱性，用氯仿萃取。氯仿萃取液经干燥（Na2SO4）后浓缩得到4.4克无色油状的标题化合物。

[α]D（HCl盐）＝+62.8（C＝0.46，甲醇（CH3OH））。

1H NMR（CDCl3）δ1.68（m，4H），2.72（m，1H），2.94（宽带s，1H），3.16（m，1H），3.80（d，1H，J＝3），7.24（m，5H）.

高分辨率质谱计算值 C11H16N2：176.1310.实测值 176.1309.

元素分析计算值 C11H16N2·2HCl·1/3H2O：C，51.78;H，7.36;N，10.98.实测值C，51.46;H，7.27;N，10.77.

B.（+）-（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

在N2气氛下向圆底烧瓶中加入80mg（0.46mmol）（+）-（2S，3S）-3-氨基-2-苯基哌啶、5ml乙酸和150mg（0.55mmol）2-甲氧基-5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）苯甲醛，将此混合物搅拌60分钟。向此体系中加入0.21克（1.0mmol）三乙酰氧基硼氢化钠，并在室温下将此混合物搅拌过夜。将混合物浓缩后用1M NaOH水 溶液碱化，用CH2Cl2萃取。CH2Cl2萃取液经水洗后用1M盐酸水溶液萃取。此盐酸萃取液用1M NaOH水溶液碱化后，用CH2Cl2萃取。此CH2Cl2萃取液经干燥（Na2SO4）后浓缩得到528mg无色油状物。将此油状物溶于CH2Cl2中，向此溶液中加入用氯化氢饱和的乙醚。通过过滤收集所得的白色固体，并将其在异丙醇中在60℃下搅拌2小时。过滤后得到128mg以其盐酸盐形式存在的标题化合物。

M.P.268-270℃。

1H NMR（CDCl3;游离碱）δ1.0（d，6H），1.38-2.20（m，6H），2.80（m，2H），2.85（s，3H），3.2（t，1H），3.35（d，1H），3.50（s，3H），3.70（d，1H），3.90（d，1H），4.50（m，1H），6.65（d，1H），6.90（d，1H），7.05（dd，1H），7.25（m，5H）..

质谱：m/z  431（母核），312（100%）.

元素分析计算值 C23H33N3O3S·2HCl：C，54.75;H，6.99;N，8.32.实测值 C，54.75;H，6.99;N，8.29.

从（+）-（2S，3S）-3-氨基-2-苯基-2-苯基哌啶出发或从其相应的外消旋物出发，采用适当的醛并用与实施例9B相似的方法，制备了实施例10-37的标题化合物。

实施例10

（2S，3S）-3-（2-甲氧基-5-甲基巯基苄氨基）-2-苯基哌啶盐酸盐

M.P.257-259℃（分解）。

1H NMR（游离碱 ;CDCl3）δ1.32（m，1H），1.50（m，1H），1.82（m，1H），2.04（m，1H），2.30（s，3H），2.72（m，2H），3.18（m，1H），3.26（d，1H，J＝15），3.36（s，3H），3.54（d，1H，J＝15），3.80（d，1H，J＝3），6.52（d，1H，J＝10），6.90（d，1H，J＝3），7.04（dd，1H，J＝3，10），7.2（m，5H）.

高分辨率质谱计算值 C20H26N2OS：342.1760.实测值 342.1770.

元素分析计算值 C20H26N2OS·2HCl·0.25H2O：C，57.20;H，6.84;N，6.67.实测值 C，57.35;H，6.76;N，6.61.

实施例11

（2S，3S）-3-（2-甲氧基-5-甲基亚磺酰苄氨基）-2-苯基哌啶盐酸盐

M.P.209℃（分解）。

1H NMR（游离碱 CDCl3）δ1.40（m，1H），1.56（m，1H），1.90（m，1H），2.10（m，1H），2.59，2.62（2s，3H），2.76（m，2H），3.22（m，1H），3.42（m，1H），3.49，3.52（2S，3H），3.66（m，1H），3.86（d，1H，J＝3），6.76（m，1H），7.24（m，6H），7.46（m，1H）.

高分辨率质谱计算值 C20H27N2O2S（M+1）：359.1787.实测值359.1763.

实施例12

（2S，3S）-3-（2-甲氧基-5-甲磺酰苄氨基）-2-苯基哌啶盐酸盐

M.P.＞260℃。

1H NMR（游离碱 CDCl3）δ1.40（m，1H），1.58（m，1H），1.88（m，1H），2.10（m，1H），2.78（m，2H），2.96（s，3H），3.24（m，1H），3.38（d，1H，J＝15），3.54（s，3H），3.66（d，1H，J＝15），3.90（d，1H，J＝3），6.74（d，1H，J＝10），7.26（m，5H），7.58（d，1H，J＝3），7.72（d，1H，J＝10）.

高分辨率质谱计算值 C20H26N2O3S：374.1658.实测值 374.1622.

实施例13

（2S，3S）-3-（2-甲氧基-5-苯氧苄氨基）-2-苯基哌啶盐酸盐

M.P.＞250℃。

1H NMR（游离碱 CDCl3）δ1.34（m，1H），1.74（m，2H），2.06（m，1H），2.76（m，2H），3.22（m，1H），3.32（d，1H，J＝15），3.44（s，3H），3.60（d，1H，J＝15），3.85（d，1H，J＝3），6.60（d，1H，J＝9），6.67（d，1H，J＝3），6.78（dd，1H，J＝6.9），6.86（d，2H），7.00（t，1H，J＝6），7.22（m，7H）.

HRMS计算值 C25H28N2O2：388.2151.实测值 388.2137.

实施例14

（2S，3S）-3-（2-甲氧基-5-N-甲基甲磺酰氨基苄氨基）-2-苯基哌啶盐酸盐

M.P.281-283℃。

1H NMR（游离碱;CDCl3）δ1.42（m，1H），1.74（m，2H），2.12（m，1H），2.78（m，5H），3.20（s，3H），3.24（m，1H），3.36（d，1H，J＝15），3.52（s，3H），3.64（d，1H，J＝15），3.89（d，1H，J＝3），6.64（d，1H，J＝9），6.98（d，1H，J＝3），7.14（dd，1H，J＝3，9），7.26（m，5H）.

HRMS计算值 C21H29N3O3S.403.1992.实测值 403.1923.

元素分析计算值 C21H29N3O3S·2HCl·l/3H2O：C，52.28;H，6.61;N，8.71.实测值 C，52.09;H，6.63;N，8.68.

实施例15

顺式-3-[2-异丙氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.278-280℃，产率39%;

元素分析计算值 C23H33N3O3S·2HCl：C，54.75;H，6.99;N，8.32.实测值 C，54.83，H，7.16，N，8.16.

1H NMR（游离碱 CDCl3）δ1.10（dd，6H），1.15-2.1（m，6H），2.65-2.90（m+s，5H），3.05-3.25（m+s，4H），3.35（d，1H），3.55（d，1H），3.90（d，1H），4.30（m，1H），6.65（d，1H），6.95（d，1H），7.05-7.4（m，6H）.

实施例16

顺式-3-[2-甲氧基-5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.268-270℃，产率65%;

元素分析计算值 C23H33N3O3S·2HCl：C，54.75;H，6.99;N，8.32.实测值 C，54.75，H，6.99，N，8.29.

1H NMR（游离碱，CDCl3）δ1.10（dd，6H），1.45（d，1H），1.60（tt，1H），1.7-1.95（m，3H），2.12（d，1H），2.80（m，2H），2.90（s，3H），3.25（d，1H），3.35（d，1H），3.50（s，3H），3.70（d，1H），3.90（d，1H），4.50（m，1H），6.65（d，1H），6.90（d，1H），7.05（dd，1H），7.30（m，5H）.

实施例17

顺式-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-三氟甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.245-250℃，产率24%;

元素分析计算值 C21H26F3N3O3S·2HCl：C，47.55;H，5.32;N，7.92.实测值 C，47.55，H，5.32，N，7.86.

1H NMR（游离碱 ，CDCl3）δ1.50（d，1H），1.60（tt，1H），1.8-2.00（m，3H），2.15（d，1H），2.85（m，2H），3.25（d，1H），3.35（s，3H），3.40（d，1H），3.50（s，3H），3.65（d，1H），3.90（d，1H），6.65（d，1H），6.98（d，1H），7.10（dd，1H），7.25（m，5H）.

实施例18

顺式-3-[2-甲氧基-5-（N-噻唑烷-S，S-二氧化物）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.263-265℃，产率36%;

元素分析计算值 C22H29N3O3S·2HCl：C，54.09;H，6.40;N，8.60.实测值 C，53.87，H，6.43，N，8.45.

1H NMR（游离碱 ，CDCl3）δ1.40（d，1H），1.60（tt，1H），1.75（m，2H），1.90（m，1H），2.15（d，1H），2.50（m，2H），2.80（m，2H），3.2-3.50（m，7H），3.55-3.70（m，3H），3.90（d，1H），6.65（d，1H），6.95（d，1H），7.1-7.40（m，6H）.

实施例19

顺式-3-[2-三氟甲氧基-5-（N，N-双（甲磺酰基）氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.256-257℃，产率29%;

元素分析计算值 C21H20F3N3O5S2·2HCl：C，42.43;H，4.75;N，7.07.实测值 C，42.38，H，4.77，N，6.94.

1H NMR（游离碱，CDCl3）δ1.50（d，1H），1.6-1.90（m，4H），2.10（d，1H），2.75-2.95（m，2H），3.2-3.40（m+s，7H），3.50（d，1H），3.65（d，1H），3.95（d，1H），7.15-7.45（m，8H）.

实施例20

顺式-3-[2-甲氧基-5-（N，N-二乙氨磺酰基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.267-269℃，产率29%;

元素分析计算值 C23H33N3O3S2·2HCl：C，54.75;H，6.99;N，8.32.实测值 C，54.98;H，7.34;N，8.18.

1H NMR（游离碱，CDCl3）δ1.15（t，6H），1.50（d，1H），1.6-2.00（m，4H），2.10（d，1H），2.80（m，2H），3.15（q，4H），3.30（d，1H），3.55（s+d，4H），3.70（d，1H），3.95（d，1H），6.70（d，1H），7.30（m，5H），7.65（dd，1H）.

实施例21

顺式-3-[2-三氟甲氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.247-248℃，产率43%;

元素分析计算值 C21H26F3N3O3S2·2HCl：C，47.55;H，5.32;N，7.92.实测值 C，47.51，H，5.47，N，7.60.

1H NMR（游离碱，CDCl3）δ1.50（d，1H），1.6-1.95（m，4H），2.10（d，1H），2.75（s，3H），2.85（m，2H），3.15（s，3H），3.30（d，1H），3.50（d，1H），3.65（d，1H），3.95（d，1H），7.1-7.45（m，8H）.

实施例22

顺式-3-[2-异丙氧基-5-（N-甲基-N-三氟甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.267-273℃，产率7%;

元素分析计算值 C23H30F3N3O3S2·2HCl：C，49.46;H，5.41;N，7.52.实测值 C，49.71，H，5.72，N，7.30.

1H NMR（游离碱 ，CDCl3）δ1.15（dd，6H），1.4-1.95（m，5H），2.15（d，1H），2.30（m，2H），3.15-3.4（m+s，5H），3.55（d，1H），3.90（d，1H），4.35（m，1H），6.65（d，1H），6.95（d，1H），7.10（dd，1H），7.30（m，5H）.

实施例23

顺式-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-异丙磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.264-266℃，产率22%;

元素分析计算值 C23H33N3O3S·2HCl：C，54.75;H，6.99;N，8.32.实测值 C，54.91，H，7.04，N，8.23.

1H NMR（游离碱 CDCl3，δ）1.35（d，6H），1.45（d，1H），1.55-1.95（m，4H），2.15（d，1H），2.85（m，2H），3.25（m+s，5H），3.35（d，1H），3.50（s，3H），3.65（d，1H），3.90（d，1H），6.65（d，1H），7.05（d，1H），7.15-7.35（m，6H）.

实施例24

顺式-3-[2-环戊氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐半水合物

M.P.252-255℃，产率37%;

元素分析计算值 C25H35N3O3S·2HCl·1/2H2O：C，55.65，H，7.10，N，7.79.实测值 C，55.51，H，6.95，N，7.73.

1H NMR（游离碱 ，CDCl3）δ1.4-1.95（m，13H），2.10（d，1H），2.7-2.90（m+s，5H），3.20（s，3），3.25（d，1H），3.35（d，1H），3.55（d，1H），3.85（d，1H），4.55（m，1H），6.65（d，1H），6.95（d，1H），7.10（dd，1H），7.25（m，5H）.

实施例25

顺式-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-（4-甲基苯磺酰基）氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.215-220℃，产率42%;

元素分析计算值 C27H33N3O3S·2HCl：C，58.69，H，6.38，N，7.60.实测值 C，58.46，H，6.30，N，7.41.

1H NMR（游离碱 ，CDCl3，δ）1.30-2.04（m，7H），2.40（s，3H），2.74（m，2H），3.05（s，3H），3.25（d，1H），3.40（s，3H），3.52（d，1H），3.80（d，1H），6.52（d，1H），6.62（d，1H），6.85（dd，1H），7.10-7.42（m，9H）.

实施例26

顺式-3-[2-异丙氧基-5-（N-甲基-N-（4-甲基苯磺酰基）氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.215-219℃，产率3.2%;

元素分析计算值 C29H37N3O3S·2HCl：C，59.99，H，6.77，N， 7.23.实测值  C，59.98，H，6.83，N，7.19.

1H NMR（游离碱 e，CDCl3，δ）1.04（dd，6H），1.30-2.05（m，7H），2.40（s，3H），2.75（m，2H），3.04（s，3H），3.24（d，1H），3.44（d，1H），3.80（d，1H），4.26（m，1H），6.55（d，1H），6.63（d，1H），6.85（dd，1H），7.10-7.42（m，9H）.

实施例27

顺式-3-[2-异丙氧基5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.243-246℃，产率23%;

元素分析计算值 C25H37N3O3S·2HCl：C，56.38，H，7.38，N，7.89.实测值 C，56.52，H，7.03，N，7.70.

1H NMR（游离碱 ，CDCl3，δ）1.10-1.5（dd+dd，12H），1.40-2.20（m，6H），2.60（m，2H），2.80（s，3H），3.30（m，1H），3.35（d，1H），3.65（d，1H），3.80（d，1H），4.35（m，1H），4.50（m，1H），6.95（d，1H），7.05（dd，1H），7.30（m，5H）.

实施例28

顺式-3-[2-异丙氧基-5-（N，N-二乙氨基磺酰基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.246-248℃（分解），产率98%;

元素分析计算值 C25H37N3O3S·2HCl：C，56.39，H，7.38，N，7.89.实测值 C，56.29，H，7.29，N，7.82.

1H NMR（游离碱 ，CDCl3，δ）1.11（m，12H），1.37-2.15（m，6H），2.72-2.83（m，2H），3.12-3.28（q+m，5H），3.33（d，1H），3.60（d，1H），3.85（d，J＝2.2 Hz，1H），4.38（m，1H），6.71（d，1H），7.25（m，5H），7.48（d，1H），7.57（dd，1H）.

实施例29

顺式-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-苯基甲磺酰氨基）苄基]氨基-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.266-269℃（分解），产率23%;

元素分析计算值 C27H33N3O3S·2HCl：C，58.69，H，6.39，N，7.60.实测值 C，58.70，H，6.54，N，7.41.

1H NMR（游离碱 CDCl3，δ）1.40-2.30（m，6H），2.80（m，2H），3.07（s，3H），3.30（m，1H），3.35（d，1H），3.50（s，3H），3.65（d，1H），3.90（d，1H），4.20（s，2H），6.62（d，1H），6.90（d，1H），7.08（dd，1H），7.20-7.45（m，10H）.

实施例30

顺式-3-[（2，3-二氢-5-甲氧基-1-甲磺酰基-6-吲哚基）甲氨基]-2-苯基哌啶二盐酸盐

M.P.255-258℃，产率27%;

元素分析计算值 C22H29N3O3S·2HCl：C，54.09，H，6.40，N，8.60.实测值 C 54.10，H，6.21，N，8.52.

1H NMR（游离碱 ，CDCl3，δ）1.35-2.20（m，7H），2.75（m，1H），2.80（s，3H），3.05（t，2H），3.25（m，1H），3.35（d，1H），3.40（s，3H），3.60（d，1H），3.95（m，3H），6.55（s，1H），7.15（s，1H），7.30（m，5H）.

实施例31

（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-（2-甲氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苄基）氨基-2-二苯甲基-[2.2.1]-氮杂降冰片烷二盐酸盐一水合物

M.P.196-200℃.

元素分析计算值 C29H35N3O3S·2HCl·H2O：C，58.38，H，6.59;N，7.04.实测值 C，58.71;H，6.52;N，6.93.

1H NMR（D2O，δ）1.85（m，1H），2.35（m，1H），3.06（s，3H），3.27-3.63（m+s+s，10H），3.85（d，1H），3.96（d+d，2H），4.26（d，1H），4.39（d，1H），4.8（s，D2O），5.16（m，1H），6.97（d，1H），7.21（d，1H），7.31-7.50（m，1H）.

实施例32

（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-（2-异丙氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苄基）氨基-2-二苯甲基-[2.2.1]-氮杂降冰片烷二盐酸盐一水合物

M.P.182-183℃.

元素分析计算值 C31H39N3O3S·2HCl·H2O：C，53.54;H，5.58;N，6.46.实测值 C，53.36;H，5.71;N，6.40.

1H NMR（D2O，δ）1.20（t，6H），1.90（m，1H），2.35（m，1H），3.06（s，3H），3.26（s，3H），3.29-3.47（m，4H），3.84（m，3H），4.14（d，1H），4.36（d，1H），4.45（m，1H），4.80（s，D2O），5.08（m，1H），6.96-7.04（m，2H），7.26-7.47（m，11H）.

实施例33

（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-（2-甲氧基-5-（N-甲基-N-三氟甲磺酰氨基）苄基）氨基-2-二苯甲基-[2.2.1]-氮杂降冰片烷二盐酸盐

M.P.186℃.

HRMS 计算值 C29H32F3N3O3S： 559.2116.实测值 559.2197.

1H NMR（D2O，δ）1.85（m，1H），2.34（m，1H），3.36-3.55（m+s，10H），3.72-3.85（d+d，4H），4.14（d，1H），4.37（d，1H），4.80（s，D2O），5.03（m，1H），6.97（d，1H），7.24（d，1H），7.32-7.53（m，11H）.

实施例34

（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-（2-甲氧基-5-（N-甲基-N-苯基甲磺酰氨基）苄基）氨基-2-二苯甲基-[2.2.1]-氮杂降冰片烷二盐酸盐水合物

M.P.178℃.

元素分析计算值 C35H39N3O3S·2HCl·1.5H2O：C，58.76;H，7.00;N，6.63.实测值 C，59.15;H，6.60;N，6.40.

1H NMR（D2O，δ）1.81（m，1H），2.32（m，1H），3.24-3.37（m，8H），3.51（m，3H），3.68（m，2H），3.79（d，1H），3.95（d，1H），4.35（d，1H），4.62（s，1H），4.82（s+m，1H），4.97（m，1H），6.69（d，1H），6.85（d，1H），7.11（dd，1H），7.37-7.50（m，15）.

实施例35

（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-（2-甲氧基-5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）苄基）氨基-2-二苯甲基-[2.2.1]-氮杂降冰片烷二盐酸盐

M.P.238℃（分解）。

元素分析计算值 C31H39N3O3S·2HCl：C，61.08;H，6.49;N，6.74;N，6.74.实测值 C，61.38;H，6.81;N，6.93.

1H NMR（D2O，δ）1.14（d，6H），1.87（m，1H），2.38（m，1H），3.18（s，3H），3.34-3.61（m+s，7H），3.89（d，1H），4.05（m，2H），4.31-4.46（m，3H），4.8（s，D2O），5.19（m，1H），7.01（d，1H），7.20（d，1H），7.34-7.52（m，11H）.

实施例36

（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-（2-甲氧基-5-（1，1-二氧-2-异噻唑烷基）苄基）氨基-2-二苯甲基-[2.2.1]-氮杂降冰片烷二 盐酸盐

M.P.206-207℃;

元素分析计算值 C30H35N3O3S·2HCl：C，60.09;H，6.39;N，7.01.实测值 C，59.77;H，6.15;N，6.94.

1H NMR（D2O，δ）1.90（m，1H），2.35（m，1H），2.56（m，2H），3.33-3.62（m+s，10H），3.77-3.83（m，4H），3.96（d，1H），4.15（d，1H），4.41（d，1H），4.8（s，D2O），5.10（m，1H），7.00（d，1H），7.13（d，1H），7.32-7.47（m，11H）.

实施例37

（1SR，2SR，3SR，4RS）-3-[（2，3-二氢-5-甲氧基-1-甲磺酰基-6-吲哚基）甲氨基）苄基]-2-二苯甲基-[2.2.1]-氮杂降冰片烷二盐酸盐

M.P.250℃.

元素分析计算值 C30H35N3O3S·2HCl：C，63.34;H，6.38;N，6.33.实测值 C，63.48;H，6.15;N，6.32.

1H NMR（D2O，δ）1.90（m，1H），2.38（m，1H），2.99（s，3H），3.20（t，2H），3.33-3.55（m+s，8H），3.86（d，1H），3.97-4.06（m，4H），4.19（d，1H），4.39（d，1H），4.82（s，D2O），5.13（m，1H），6.96（s，1H），7.12（s，1H），7.36-7.51（m，10H）.

实施例38

（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲硫苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺甲磺酸盐

A.（2S，3S）-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺

使用20%载于炭上的氢氧化钯（0.2g）在2.5Kg/cm2的氢气中对（2S，3S）-N-（2-甲氧苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺（4.13克，10mmol）于甲醇（MeOH）（40ml）/6N HCl（10ml）中氢化60小时。浓缩滤液，使残余物在2N NaOH和CH2Cl2之间进行分配。有机层用MgSO4干燥后浓缩得出粗产物，用乙醇（EtOH）重结晶得到纯的标题化合物（2.80克，96%）。

B.2-甲氧基-5-甲硫基苯甲醛

将2-（2-甲氧基-5-甲硫苯基）-1，3-二氧戊环（2.40克，10mmol）在1N HCl（2ml）-丙酮（30ml）中搅拌。起始原料消失后（约2小时），浓缩溶液。使残余物在二氯甲烷（CH2Cl2）和饱和碳酸氢钠（NaHCO3）溶液间进行分配。有机层水洗后用MgSO4干燥，蒸发得到所说的醛（1.96g，100%）。

C.（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲硫苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺甲磺酸盐

分批将三乙酰氧基硼氢化钠（933mg，4.4mmol）加入到2-甲氧基-5-甲硫基苯甲醛（765mg，4.2mmol）和（2S，3S）-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺（1170mg，4mmol）在CH2Cl2（40ml）中的溶液中。将混合物搅拌至所说的胺消失。用经冰冷却了的饱和Na2HCO3溶液小心中和此溶液。有机层水洗后用MgSO4干燥，浓缩得到产品（1.61克，88%）。向此产品的丙酮溶液中加入一当量甲磺酸，然后收集沉淀出的甲磺酸盐（1.51克，66%）。

M.P.234℃.

IR（KBr）cm-1：3400，2950，1630，1600，1490，1455，1240，1210，1195，1060，785，750，710.

1H NMR（CDCl3）δ：8.40（1H，宽带），7.5-7.2（10 H，m），7.17（1H，d，J＝8.4 Hz），6.69（1H，d，J＝8.4 Hz），6.66（1H，宽带，s），4.56（1H，d，J＝12.1 Hz），4.25（1H，m），3.70-3.35（5H，m），3.55（3H，s），3.30-3.15（2H，m），2.46（3H，s），2.42（3H，s），2.25（1H，m），2.05（1H，m），2.00-1.60（3H，m）.

实施例39

（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲亚磺酰基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺盐酸盐

向高碘酸钠（NaIO4）（92mg，0.432mmol）在水（10ml）中的溶液中，加入（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲硫苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺（180mg，0.392mmol）在甲醇（20ml）中的溶液。将混合物搅拌24小时，滤出沉淀（NaIO3）。滤液浓缩后使残余物在H2O和CH2Cl2（20ml）之间进行分配。水层用CH2Cl2萃取两次，合并的CH2Cl2层用MgSO4干燥，然后浓缩得到所说的亚砜，用HCl-乙醚将其转化成盐酸盐（180mg，产率97%）。

M.P.183℃.

IR（KBr）cm-1：3420，3190，1605，1495，1455，1260，1020，755，710.

1H NMR（CDCl3+DMSO）δ：8.11（1H，宽带），8.00（1H，宽带），7.70（2H，m），7.65（1H，m），7.44-7.20（7H，m），6.92（1H，m），6.48（1H，br），5.49（1H，m），4.45（1H，br），4.20（2H，m），3.95（1H，m），3.16（1.5H，s），3.12（1.5H，s），3.15（2H，m），2.80（1.5H，s），2.77（1.5H，s），2.85-2.50（5H，m），2.15-1.85（2H，m）.

实施例40

（2S，3S）-N-（5-乙硫基-2-甲氧苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺盐酸盐

除了用5-乙硫基-2-甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基-5-甲硫基苯甲醛之外，其余均按与实施例38所述相同的方法获得了标题化合物。产品产率为76%。

M.P.254℃.

IR（KBr）cm-1：3450，3190，2950，1490，1455，1250，1030，715.

1H NMR（DMSO）δ：7.97（1H，宽带），7.68（2H，m），7.51（2H，m），7.50-6.85（9H，m），5.46（2H，m），4.25-3.30（4H，m），3.44（3H，s），3.16（2H，m），2.89（2H，q，7.3 Hz），2.65（1H，m），2.30（1H，m），2.15-1.80（4H，m），1.19（3H，t，7.3Hz）.

实施例41

（2S，3S）-N-（5-三氟乙酰氨基-2-甲氧苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺甲磺酸盐

除了用5-三氟乙酰氨基-2-甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基-5-甲硫基苯甲醛之外，其余均按与实施例38中所述相同的方法获得了标题化合物。产品产率为96%。

M.P.148℃.

IR（KBr）cm-1：3430，3050，1610，1500，1200，1060，750，710，565.

1H NMR（CDCl3）δ：9.50（1H，宽带），7.80（1H，m），7.5-7.1（12H，m），6.68（1H，d，J＝9.2 Hz），4.68（1H，m），4.49（1H，m），3.80-3.50（2H，m），3.52（3H，s），3.50-3.20（5H，m），2.48（3H，s），2.42（1H，m），2.23（1H，m），1.99（2H，m），1.71（1H，m）.

实施例42

（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-二甲氨基苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺甲磺酸盐

除了用2-甲氧基-5-二甲氨基苯甲醛代替2-甲氧基-5-甲硫基苯甲醛之外，其余均按与实施例38中所述相同的方法获得了标题化合物。产品产率为75%。

M.P.240℃.

IR（KBr）cm-1：3420，2960，1620，1510，1455，1240，1210，1195，1060，785，750，710.

1H NMR（CDCl3）δ：8.37（1H，宽带），7.45-7.20（10H，m），6.67（2H，m），6.38（1H，m），4.60（1H，m），4.23（1H，m），3.30-3.70（5H，m），3.49（3H，s），3.10-3.35（2H，m），2.86（6H，s），2.51（3H，s），2.42（1H，m），2.26（1H，m），2.15-1.50（3H，m）.

实施例43

（2S，3S）-N-（5-氨基-2-甲氧苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺甲磺酸盐

将（2S，3S）-N-（5-三氟乙酰氨基-2-甲氧苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺（1.52克，3mmol）在CH2Cl2（20ml）/饱和NaHCO3（20ml）中剧烈搅拌8小时。将CH2Cl2层水洗、经MgSO4干燥后，浓缩得到标题化合物，用HCl-乙醚将其转化为盐酸盐（1.35克，产率81%）。

M.P.237℃.

IR（KBr）cm-1：3430，2900，1625，1505，1455，1270，1020，755，710.

1H NMR（CDCl3）δ：（游离碱）7.45-7.05（10H，m），6.55（1H，m），6.47（1H，m），5.79（1H，m），4.50（1H，d，12 Hz），3.70（1H，m），3.52（3H，s），3.50（1H，d，14 Hz），3.28（1H，d，14 Hz），3.20（1H，m），2.92（1H，m），2.79（2H，m），2.61（1H，m），2.04（1H，m），1.91（1H，m），1.65（1H，m），1.55（1H，m），1.28（1H，m）.

实施例44

（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲磺酰苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺甲磺酸盐

将实施例38的标题化合物（游离胺）（1.20克，2.62mmol）用盐酸甲醇溶液处理得到盐酸盐。蒸发溶剂后得到粗品（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲硫苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺二盐酸盐。

向处于搅拌和冰冷却下的（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲硫苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺二盐酸盐的甲醇（25ml）溶液中，加入过硫酸氢钾制剂（Oxone）（2.41克）的水（25ml）溶液。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，在冰冷却下用1N NaOH水溶液将反应混合物碱化至pH值为10-11，用CHCl3萃取（80ml×4）。合并的有机层用盐水（80ml）洗涤、干燥（MgSO4）和减压浓缩得到粗品（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲磺酰苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺（白皂，1.49g）。此残余物经硅胶（60克）色谱分离，用氯仿-甲醇（20∶1-10∶1）洗脱，得到白色无定形固体（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲磺酰苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺（1.08克，79%）。

向（2S，3S）-N-（2-甲氧基-5-甲磺酰苯基）甲基-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺（400mg，0.82mmol）在丙酮（10ml）的溶液中，加入甲磺酸（39.2mg，0.41mmol）。滤出沉淀出的 白色固体得到标题化合物（218mg，30.3%，头茬）。

M.P.240-241℃。

IR（KBr，游离胺）：3430，2940，1597，1493，1449，1350，1306，1256，1186，1128，960，820，800，754，704 cm-1.

1H NMR（270 MHz，CDCl3，ppm）（游离胺）：7.77（1H，dd，J＝2.6，8.4 Hz），7.50（1H，d，J＝2.6 Hz），7.37-7.03（10H，m），6.81（1H，d，J＝8.4 Hz），4.47（1H，d，J＝12.1 Hz），3.71（1H，dd，J＝7.7，12.1 Hz），3.62（3H，s），3.61（1H，d，J＝13.6 Hz），3.21（1H，d，J＝13.6 Hz），3.28-3.10（1H，m），3.01（3H，s），2.94（1H，dd，J＝4.4，7.7 Hz），2.83-2.74（2H，m），2.63（1H，br.t，J＝11.7 Hz），2.10-2.03（1H，m），1.95-1.45（3H，m），1.35-1.20（1H，m）.

元素分析计算值 C29H34N2O2S·CH3SO3H·2H2O：C，57.36;H，6.80%;N，4.50%.实测值 C，57.93%;H，6.97%;N，4.34%.

实施例45

顺式-2-（二苯甲基）-N-（（5-氨基-2-甲氧苯基）甲基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺

在装有Dean-Stark冷阱、冷凝器和N2导入管的50ml圆底烧瓶中，加入430mg（2.38mmol）2-甲氧基-5-硝基苯甲醛、578mg（1.98mmol）顺式-2-（二苯甲基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺、4mg樟脑磺酸和10ml甲苯。使反应回流14小时，同时除去水，然后冷却并蒸发之。将残余物溶解在10ml四氢呋喃中，用5ml（10mmol）2.0M硼烷/二甲硫在四氢呋喃中的溶液处理，回流三天。然后冷却反应物并蒸发之;溶于10ml乙醇中后用1克碳酸钠和1克 氟化铯处理，回流两天。反应物冷却后使之在水和二氯甲烷间分配，有机层分离后用盐水洗涤、Na2SO4干燥，然后蒸发。残余物经硅胶色谱分离用乙腈-水-乙酸作洗脱液洗脱后，分离出诸产品馏份得到347mg（41%）无定形固体。此物再经异丙醇重结晶，

则

M.P.164-169℃.

1H NMR（δ，CDCl3）：1.23（m，1H），1.49（m，1H），1.60（m，1H），1.90（m，1H），2.03（m，1H），2.60（m，2H），2.75（m，2H），2.89（m，1H），3.20（m，1H），3.39（ABq，JAB＝16，△v＝62，2H），3.51（s，3H），3.66（dd，J＝8.12，1H），4.49（d，J＝12，1H），5.78（m，1H），6.4-6.6 and 7.0-7.4（m，13H）.

13C NMR（δ，CDCl3）：20.1，24.8，25.6，42.1，45.9，49.3，53.7，54.3，56.0，61.8，111.5，114.0，116.6，125.9，126.3，127.6，128.4，129.0，129.1，139.7，143.6，145.7，150.6.

IR（cm-1，KBr）：1620 and 1580.

MS（%）：428（母核+1，1），291（22），260（100），136（54），106（23）.

元素分析计算值 C28H33N3O：C 78.65，H 7.78，N 9.83.实测值 C 78.73，H 7.87，N 9.71.

按照与实施例9中所述相似的方法制备了实施例46-58的标题化合物。

实施例46

（5-异丙磺酰基-2-甲氧苄基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺二盐酸盐

产率17%，M.P.278-280℃（分解）。

MS：m/e 402（M+），398，283，275.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.25（dd，6H），1.35-2.2（m，6H），2.8（m，2H），3.15（m，1H），3.25（d，1），3.35（d，1H），3.5（s，3H），3.65（d，1H），3.9（d，1H），6.75（d，1H），7.25（m，5H），7.55（s，1H），7.65（dd，1H）.

元素分析计算值 C22H30N2O3S·2HCl：C，55.57;H，6.78;N，5.89.实测值 C，55.24;H，6.54;N，5.87.

实施例47

N-环戊基-N-[4-甲氧基-3-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）苯基]甲磺酰胺二盐酸盐半水合物

产率30%，M.P.249-252℃。

FABMS：m/e 458（M+1，100%），282（10），160（55%）.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.25-1.65（m，8H），1.75-2.05（m，5H），2.15（d，1H），2.8（m，2H），2.9（s，3H），3.25（d，1H），3.35（d，1H），3.5（s，3H），3.7（d，1H），3.9（d，1H），4.45（m，1H），6.65（d，1H），6.9（d，1H），7.05（dd，1H），7.25（m，5H）.

元素分析计算值 C25H35N3O3S·2HCl·1/2H2O：C，55.65;H，7.10;N，7.79.实测值 C，55.69;H，6.55;N，7.78.

实施例48

N-环己基甲基-N-[4-甲氧基-3-（2-苯基哌啶-3-基 氨甲基）苯基]甲磺酰胺二盐酸盐水合物

产率21%，M.P.255-256℃（分解）。

FABMS：m/e 486（M+1），408.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ0.9-2.2（m，17H），2.7-2.9（m，5H），3.2-3.5（m，5H），3.5（s，3H），3.6（d，1H），3.7（d，1H），3.9（d，1H），6.7（d，1H），7.0（d，1H），7.3（dd，1H），7.4（m，5H）.

元素分析计算值 C27H39N3O3S·2HCl·3/4H2O：C，56.68;H，7.49;N，7.34.实测值 C，56.63;H，7.11;N，7.59.

实施例49

（5-甲氧基-2-甲基-1-甲磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基甲基）-（2-苯基哌啶-3-基）胺二盐酸盐

产率16%，M.P.257-259℃。

FABMS：m/e 430（M+1，10%），254（100%）.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.45（dd，3H），1.65（t，1H），1.8-2.2（m，4H），2.6（m，1H），2.75（d，3H），2.85（m，1H），3.3（m，1H），3.4（d，3H），3.45（m，1H），3.65（m，1H），3.9（d，1H），4.4（m，1H），6.55（d，1H），7.15（d，1H），7.25（m，5H）.

元素分析计算值 C23H31N3O3S·2HCl：C，54.97;H，6.22;N，8.36.实测值 C，54.76;H，6.45;N，8.20.

实施例50

1-[5-甲氧基-6-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）-2，3-二氢吲哚-1-基]庚-1-酮二盐酸盐半水合物

产率7%，M.P.170-172℃。

FABMS：m/e 450（M+1，100%），274，160.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ0.9（t，3H），1.25-1.45（m，6H），1.5-1.8（m，3H），1.85-2.25（m，4H），2.4（t，2H），2.8（m，2H），3.15（t，2H），3.25（m，1H），3.3（s，3H），3.35（d，1H），3.7（d，1H），3.9（d，1H），4.05（t，2H），6.5（s，1H），7.25（m，5H），8.0（s，1H）.

元素分析计算值 C28H39N3O2·2HCl·1/2H2O：C，63.27;H，7.96;N，7.90.实测值 C，63.33;H，8.51;N，8.19.

实施例51

2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）苯基]甲磺酰胺二盐酸盐半水合物

产率24%，M.P.260-264℃。

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.3-2.0（m，5H），2.05（d，1H），2.15（s，3H），2.7（s，3H），2.8（m，2H），3.15（s，3H），3.25（d，1H），3.35（d，1H），3.45（s，3H），3.6（d，1H），3.85（d，1H），6.55（d，1H），6.8（d，1H），6.95（dd，1H），7.25（m，5H）.

元素分析计算值 C25H32N4O3·2HCl·1/2H2O：C，51.54;H，6.06;N，9.62.实测值 C，51.31;H，5.79;N，9.76.

实施例52

N-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-N-（4-甲氧基-3（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）苯基]甲磺酰胺二盐酸盐半水合物

产率40%，M.P.247-249℃。

FABMS：m/e 501（M+1），421，381，247（100%）.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.4（d，1H），1.6（t，1H），1.75（m，2H），1.9（m，1H），2.15（d，1H），2.3（m，6H），2.85（m，2H），3.25（d，1H），3.35（d+s，4H），3.55（s，3H），3.7（d，1H），3.9（d，1H），6.7（d，1H），7.15（d，1H），7.25（m，6H）.

元素分析计算值 C25H32N4O3S2·2HCl·1/2H2O：C，51.54;H，6.06;N，9.62.实测值 C，51.87;H，5.81;N，9.55.

实施例53

｛5-[（4，5-二甲基噻唑-2-基）甲氨基]-2-甲氧苄基｝-（2-苯基哌啶-3-基）胺三盐酸盐水合物

产率26%，M.P.220-225℃。

MS：m/e 436（M+，16%），317（45%），262（100%）.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.5（m，1H），1.6（m，1H），1.9（m，1H），2.1（s，3H），2.2（s，3H），2.8（m，2H），3.2（m，1H），3.3（s，3H），3.4（d，1H），3.5（s，3H），3.6（d，1H），3.9（d，1H），6.4（d，1H），6.9（d，1H），7.1（q，1H），7.4（m，5H）.

元素分析计算值 C25H32N4OS·HCl·3/2H2O：C，52.40;H，6.68;N，9.78.实测值 C，52.12;H，6.64;N，9.55.

实施例54

｛5-[（4，5-二甲基噻唑-2-基氨基）-2-甲氧苄基｝-（2-苯基哌啶-3-基）胺三盐酸盐

产率28%，M.P.272-275℃。

MS：m/e 422（M+，40%），303（54%），248（100%）.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.35-2.15（m，7H），2.18（s，3H），2.23（s，3H），2.8（m，2H），3.28（d，1H），3.4（d，1H），3.5（s，3H），3.65（d，1H），3.9（d，1H），6.65（d，1H），6.75（d，1H），7.15（dd，1H），7.3（m，5H）.

元素分析计算值 C24H30N4OS·3HCl：C，54.19;H，6.25;N，10.53.实测值 C，53.91;H，6.39;N，10.27.

实施例55

｛[4-甲氧基-3-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）苯基]-甲基-氨磺酰基｝-乙酸乙酯

产率48%，M.P.245-248℃。

MS：m/e 475（M+，5%）356，175，150（100%）.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.3（t，3H），1.3502.15（m，6H），2.8（m，2H），3.3（d，1H），3.35（s，3H），3.4（d，1H），3.5（s，3H），3.65（d，1H），3.9（d，3H），4.3（q，2H），6.7（d，1H），7.15（d，1H），7.35（m，6H）.

实施例56

2-羟基乙磺酸[4-甲氧基-3-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）苯基]甲基酰胺盐酸盐

产率4%，M.P.255-260℃（分解）。

MS：m/e（433，M+），314（85%），258（100%）.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ2.55（bs，4H），2.75（t，1H），2.85（m，1H），3.15（t，2H），3.2（s，3H），3.35（d，1H），3.5（s，3H），3.65（d，1H），3.9（d，1H），3.95（t，2H），6.65（d，1H），7.1-7.4（m，7H）.

元素分析计算值 C22H31N3O4S·HCl：C，52.17;H，6.57;N，8.29.实测值 C 51.89，N 6.27，N 7.95.

实施例57

N-（3，4-二氯苄基）-N-[4-甲氧基-3-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）苯基]甲磺酰胺二盐酸盐水合物

产率13%，M.P.240-243℃（分解）。

MS：m/e 548（M+1，8%），428（30），159（100）.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.35-2.15（m，6H），2.65（m，1H），2.8（t，1H），2.85（s，3H），3.25（d，1H），3.35（d，1H），3.5（s，3H），3.65（d，1H），3.9（d，1H），4.65（q，2H），6.6（d，1H），6.9（d，1H），7.0（dd，1H），7.15（dd，1H），7.2-7.4（m，7H）.

元素分析计算值 C27H31Cl2N3O3S·2HCl·2/3H2O：C，51.19;H，5.46;N，6.63.实测值 C，51.17;H，5.33;N，6.48.

实施例58

4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-（2-苯基哌啶-3-基氨甲基）-4-三氟甲氧苯基]酰胺三盐酸盐水合物

产率12%，M.P.239-240℃（分解）。

MS：m/e 555（M+1），380.

1H NMR（CDCl3，游离碱）δ1.5（m，1H），1.7（m，1H），1.9）m，4H），2.1（m，1H），2.2（s，3H），2.7（s，3H），2.8（m，2H），3.2（s，3H），3.3（m，1H），3.5（q，2H），3.9（d，1H），7.0（m，3H），7.2（m，5H）.

元素分析计算值 C25H29F3N4O3S2·3HCl·H2O：C，44.09;H，4.88;N，8.23 实测值 C，44.36;H，4.95;N，8.51.

按照与实施例38C相似的方法，用适当的醛代替2-甲氧基-5-甲硫基苯甲醛，制备了实施例59-62的标题化合物。

实施例59

（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-乙酰基-N-甲氨基）苄氨基]-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二盐酸盐

M.P.232-234℃（乙酸乙酯）。

IR（KBr）：3430，3055，3020，1648，1500，1386，1244，709 cm-1.

1H NMR（270 MHz，CDCl3， 游离胺）：7.36-7.07（m，10H），6.95（dd，J＝8.6，2.6 Hz，1H），6.71（d，J＝8.6 Hz，1H），6.37（d，J＝2.6 Hz，1H），4.49（d，J＝12.1 Hz，1H），3.78-3.71（m，1H），3.65-3.60（m，1H），3.63（s，3H），3.28-3.23（m，2H），3.20（s，3H），2.93（dd，J＝7.7，4.4 Hz，1H），2.81（m，2H），2.68（m，1H），2.04（m，1H），1.82（s，3H），1.95-1.29（m，5H）.

实施例60

（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-三氟乙酰胺基）苄氨基]-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷三盐酸盐

1H NMR（270 MHz，CDCl3，ppm）（游离胺）：7.38-7.04（m，10H），7.01（dd，J＝2.6，8.8 Hz，1H），6.69（d，J＝8.8 Hz，1H），6.42（宽带，s，1H），4.48（d，J＝12.1 Hz，1H），3.77-3.55（m，2H），3.61（s，3H），3.44-3.15（m，2H），3.28（s，3H），2.89（dd，J＝4.0，7.7 Hz，1H），2.86-2.60（m，3H），2.05-1.82（m，2H），1.75-1.40（m，2H），1.38-1.20（m，1H）.

IR（KBr，cm-1）（游离胺）：3360，1699，1598，1499，1465，1451，1248，1203，1150，1112，1071，1038，817，754，703.

实施例61

（2S，3S）-3-[5-（N-异丙基-N-甲磺酰氨基）-2-甲氧苄氨基]-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二盐酸盐

M.P.178-179℃

1H NMR（270 MHz，CDCl3，ppm）（游离胺）：7.34-7.03（m，10H），7.07（dd，J＝2.6，8.8 Hz，1H），6.82（d，J＝2.6 Hz，1H），6.68（d，J＝8.8 Hz，1H），4.53（sep，J＝6.6 Hz，1H），4.49（d，J＝12.1 Hz，1H），3.76-3.63（m，1H），3.62（d，J＝13.6 Hz，1H），3.53（s，3H），3.30-3.13（m，1H），3.23（d，J＝13.6 Hz，1H），2.97-2.86（m，1H），2.93（s，3H），2.84-2.58（m，3H），2.11-2.02（m，1H），2.00-1.40（m，4H），1.38-1.20（m，1H），1.15（dd，J＝2.6，6.6 Hz，6H）.

IR（KBr，cm-1）（游离胺）：3340，1603，1495，1462，1450，1366，1332，1232，1181，1154，1130，1107，1032，982，961，815，801，755，703.

实施例62

（2S，3S）-3-[2-甲氧基-5-（N-甲基-N-甲磺酰氨基）苄氨基]-2-二苯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷单甲磺酸盐

M.P.：197-203℃（IPA-Hex）.

IR（KBr）：3430，2945，1500，1340，1218，1166，1039，746 cm-1.

1H NMR（270 MHz，CDCl3，游离胺）：7.35-7.07（m，11H），6.82（d，J＝2.6 Hz，1H），6.68（d，J＝8.8 Hz，1H），4.49（d，J＝12.1 Hz，1H），3.76-3.67（m，1H），3.61-3.53（m，1H），3.54（s，3H），3.26（s，3H），3.26-3.18（m，2H），2.93（dd，J＝7.7，4.0 Hz，1H），2.83（s，3H），2.82-2.77（m，2H），2.65（m，1H），2.06（m，1H），1.91-1.55（m，4H），1.34-1.23（m，1H）.