激酶抑制剂
阅读：890发布：2021-04-13
专利汇可以提供激酶抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)的化合物(其中R2、W、A、Y和R1如在本 说明书 中所定义)或其药学上可接受的盐是p38MAPK 抑制剂 ，其可在 呼吸道 疾病 以及其它疾病的 治疗 中用作抗炎剂。，下面是激酶抑制剂专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中；
W是选自N或O的杂原子，其中N被氢、C1-C6烷基或C3-C5环烷基取代；
Y选自：基团-S(O)p-，其中p是0、1或2；基团-O(CR3R4)n-；基团-(CR5R6)n-；基团-NR7-；
基团-OC(O)-；基团-OC(O)NH-；和基团-OC(O)O-；
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、氟或C1-C6烷基，或者，R3和R4、或R5和R6分别可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3-6元碳环单环，所述环任选地被基团C1-C6烷基、羟基或卤代取代；
n是0、1、2或3；
R7是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其中这样的C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基、氰基或卤代取代；
R1是选自(IIa)-(IIc)的基团：
R8和R9各自独立地是氢或C1-C6烷基，或者R8和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和的单环的或稠合的或螺环的二环环系，所述环系任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基取代；其中这样的C1-C6烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基或卤代取代；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是碳原子、氮原子、基团-(CH)-或基团-NH-；使得它们的每种组合形成芳族环系；
R10 选 自：氢、-CN、-NRARB、-N(RC)(C2-C6 亚 烷 基 )-NRARB、-N(RC)(C3-C7 亚 环烷 基 )-NRARB、-(C1-C6亚 烷 基)-NRARB、-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRARB、-O-(C2-C6亚 烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)C(O)NRARB、-C(O)NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6亚 烷 基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7 亚 环烷 基 )-NRARB、-(C2-C6亚烷 基)-ORD、-(C3-C7亚 环烷基 )-ORD、-O-(C2-C6亚 烷基)-ORD、-O-(C3-C7亚环 烷基 )-ORD、-S-(C2-C6 亚 烷 基)-ORD、-S-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-ORD、-N(RC)S(O)2-(C1-C6亚 烷 基 )-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6 亚烷 基 )-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6 亚 烷基)-ORD、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-ORD、-N(RC)D A B C D C
S(O)2-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-OR 、-S(O)2N(R R )、-N(R )S(O)2R 、-N(R )C(O)C C C
R、-OR、-SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)-和C3-C7杂环烷基羰基；其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代；
11 4 C C
R 连接至X，且选自：氢；-CN；被选自-CN、-OR、-SR、卤代的基团取代的C1-C6烷C D A B C
基；被选自C1-C4烷基、-CN、-OR、-SR、卤代的基团取代的C3-C6环烷基；-NRR、-N(R)A B C A B A B
(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7A B A B A B
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚A B A B C A B C
烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)A B C A B C
C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷A B C D C D C
基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)A B A B C C A B C C
N(RR)、-C(O)N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6亚烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7A B D D
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷D D C A B C
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7A B C A B C
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷A B C D C D C
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)D C D A B C
S(O)2-(C2-C6亚 烷基)-OR、-N(R)S(O)2(C3-C7亚环 烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)D C C C C
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基，其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)和(C3-C7
25 25
杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被1个、2个或3个基团R 取代，所述基团R独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；或者
11 4
R 连接至X，且是苯基或5或6元单环杂芳基，其中这样的苯基或5或6元单环杂芳基C C
被选自以下的基团取代：被基团-CN取代的C1-C6烷基；被选自-CN、-OR、-SR 或卤代的基C A B C A B
团取代的C3-C6环烷基；-N(R)(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6A B A B A B
亚烷基)-NRR、-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚A B A B C A B C
烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)A B C A B C
C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环A B C D C D C
烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C A B C C A B
C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-O-(C3-C7D D C A B C
亚环烷基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)A B C A B C
S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环A B C D C D C
烷基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)D C D C D
S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2R、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基，其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基部分中的任一个可以
25 25
任选地被1个、2个或3个基团R 取代，所述基团R 独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；
A B
R 和R 在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C7D A B
环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；可替换地，R 和R 可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和杂环单环或二环环系，所述环系任选地被D
一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7D
环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和杂环单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中的任一个可以任选地被基D A B
团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；和/或R 和R 可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；
C
R 在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C6环烷D
基任选地被基团C1-C3烷基、-OR、-CN或卤代取代；
D
R 在每次出现时独立地是氢、-CH3或-C2H5；
12 13
R 和R 独立地是氢、C1-C6烷基或卤代；
A是具有5、6或7个环原子的二价亚环烷基残基；所述亚环烷基环连接至W和Y，并且与苯环或与具有5或6个环原子的单环杂芳基环稠合，这样的苯基或杂芳基环任选地被一
24
个或两个基团R 取代；
24
R 在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、卤素和氰基；
2
R 是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的残基：
其中
14
R 选自：-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5；
15 16
R 和R 独立地是-CH3或-C2H5；
17 E F
R 选自：孤电子对、氢、-CF3、-NRR、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中这样的-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代取代；或者
17
R 是通式(IV)的基团
其中
20
R 选自：-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5；
21
R 是-CH3或-C2H5；
或者
20 21
如上定义的R 和R 可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3-7元单环；
E F G
R 和R 各自独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-OR、-CN或卤代取代的C1-C6烷基；可E F
替换地，R 和R 可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单环或二环杂环环系，所G
述杂环环系任选地被一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样G
的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；
且所述5-11元饱和单环或二环杂环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代；
G
R 是氢、-CH3或-C2H5；
18
R 选自：孤电子对、氢、芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)，其中这样的芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)M
和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团-CN、-OH、卤代、-COOR、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6H J L H J L H J
环烷基)、-NRR、-N(R)(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6H J H J H J
亚烷基)-NRR、-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷H J H J H J L
基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷H J L H J L H J
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)L H J L M L
N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚 烷 基 )-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7M L H J H J L L
亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)C(O)N(RR)、-C(O)N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6 亚 烷H J L L H J M
基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-O-(C3-C7M M M L
亚 环 烷 基 )-OR、-S-(C2-C6 亚 烷 基 )-OR、-S-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)H J L H J L
S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6H J L H J L
亚 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚 烷M L M L M L
基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)M H J L L L L L L
S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂L
环烷基)-(C3-C6环烷基)部分中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR或卤代取代；
H J
R 和R 在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6M
环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-OR、CN或卤代取代；
H J
可替换地，R 和R 也可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单环或二环杂M
环环系，所述杂环环系任选地被一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基M
取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环杂环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中的M
任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR、CN或卤代取代；
H J
和/或R 和R 可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子上，以形成至多6个环原子的饱和环；
L
R 在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷M
基任选地被基团C1-C3烷基、-OR、-CN或卤代取代；
M
R 在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团羟基、-CN或卤代取代；
1 2 3 4
z、z、z 和z 独立地选自：C、N、S、O、基团-CH-和基团-NH-，在这样的组合中，得到的形成的环是芳族系统；
19 E F
R 选自：氢、-CF3、-NRR、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中这样的-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代取代；或者
19
R 是通式(V)的基团
20 21 E F
其中R 、R 、R 和R 如上面所定义；
23
T是-N＝或-CR ＝；
23
R 是H、卤代、-CH3或-CN；
22
R 是H、卤代、-CH3或-CN；
q是0、1、2或3；
3 4 10 A B C
前提条件是，当Y是基团-O(CRR)n-，n是1，且R 是-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6A B C A B C A B C
亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(RR)、-N(R)C(O)C A B C C A B C C
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR 或-N(R)C(O)R 时，则X1是氮。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(Ia)的化合物，其中在连接至基团W且在下文中用编号(1)标识的环A的亚环烷基部分上的碳立体中心具有下文表示的绝对构型：
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(Ib)的化合物，其中在连接至基团W和Y且在下文中分别用编号(1)和(2)标识的环A的亚环烷基部分上的碳立体中心具有下文表示的绝对构型：
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是选自以下的基团：
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NH或O。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
3 4 5 6 7
Y是-S(O)p-、基团-O(CRR)n-、-(CRR)n-、或基团-NR-；p是0且n是0、1或2。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
1
R 是式(IIc)的基团：
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的式(I)的化合物，
3 4
其中W是NH，Y是基团-O(CRR)n-且n是0，A是基团：
其中R1是通过X2邻位碳与基团Y连接的如下定义的式(IIca)的基团
4 5 3 2 13
且其中X 是碳原子，X 是氮原子，X 是氮原子，且X 是基团-CH-，且R 是氢；
11
其中R 是基团：
25
其中R 任选地存在，且代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷基、
11
(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R 经
4
由X 与分子的其余部分的连接点；
2
其中R 是式(IIIb)的残基：
1 2 3 4 17
其中z ＝-CH-，z ＝C，z 和z 是N且R 是通式(IV)的基团
20 21
且其中R 是-CH3或-CH2OH，且R 是-CH3。
9.根据权利要求1-7中的任一项所述的式(I)的化合物，
3 4
其中W是NH，Y是基团-O(CRR)n-且n是0，A是基团：
1 2
其中R 是通过X 邻位碳与基团Y连接的如下定义的式(IIca)的基团
4 5 3 2 13
且其中X 是碳原子，X 是氮原子，X 是氮原子，且X 是基团-CH-，且R 是氢；
11
其中R 是基团：
其中R25任选地存在，且代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R11经由X4与分子的其余部分的连接点；
其中R2是式(IIIb)的残基：
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N且R17是通式(IV)的基团
且其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3。
10.药物组合物，其包含在前述权利要求1-9中的任一项中要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
11.权利要求1-9中的任一项中要求保护的化合物，用于治疗受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症。
12.权利要求1-9中的任一项中要求保护的化合物，用于治疗根据权利要求11所述的受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症，其中所述疾病或病症是：慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
13.一种治疗人受试者中受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症的方法，所述方法包括：给这样的有此需要的受试者施用在权利要求1-9中的任一项中要求保护的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病或病症是：慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
15.权利要求1-9中的任一项中要求保护的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或病症是：慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
激酶抑制剂
技术领域
背景技术
[0002] 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化来活化它们的底物。p38MAP激酶存在4种已知的人类同种型：p38α、p38β、p38γ和p38δ。p38激酶(它们也称作细胞因子抑制性的抗炎药物结合蛋白(CSBP)、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)负责磷酸化(Stein等人,Ann.Rep.Med Chem.,1996,31,289-298)和活化转录因子(诸如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(诸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它们自身被物理和化学应激(例如紫外线、渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.&Brown Z.,Molecular Medicine Today,1999,5,439-447)。已经证实，p38磷酸化的产物会介导炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-(IL-)-1和环加氧酶-2(COX-2))的生成。还已知IL-1和TNFα会刺激其它促炎细胞因子(诸如IL-6和IL-8)的生成。
[0003] IL-1和TNFα是由多种细胞(诸如单核细胞或巨噬细胞)生成的生物物质。已经证实，IL-1会介导多种被认为对于免疫调节和其它生理状态(诸如炎症)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人,Rev.Infect.Disease,1984,6,51)。过度的或失调的TNF生成(尤其是TNFα)已经牵涉介导或加重许多疾病，且认为，TNF可以造成或促成一般的炎症效应。IL-8是由几种细胞类型(包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质化细胞)生成的趋化因子。它从内皮细胞的生成是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外会刺激许多功能。已经证实，它对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。IL-8生成的增加也会引起嗜中性粒细胞向体内炎症部位的趋化性。
[0004] 几种其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用也需要通过p38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)来抑制信号转导，预期是用于调节免疫系统的过度和破坏性活化的高度有效的机制。该预期得到了关于p38激酶抑制剂所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人,J.Pharm.Exp.Thera.,1996,279,1453-1461；Griswold等人,Pharmacol.Comm.,1996,7,323-229)。具体地，已经将p38激酶抑制剂描述为类风湿性关节炎的潜在治疗剂。除了p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系以外，也有数据提示p38在气道疾病(尤其是COPD和哮喘)的发病机制中的作用。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可以造成肺环境内的炎症。已经证实，p38的抑制剂会抑制LPS和卵白蛋白诱导的气道TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5 和IL-13(Haddad 等 人,Br.J.Pharmacol.,2001,132(8),1715-1724；Underwood 等人,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000,279,895-902；Duan等人,2005Am.J.Respir.Crit.Care Med.,171,571-578；Escott等人Br.J.Pharmacol.,2000,131,173-176；Underwood等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,293,281-288)。此外，它们在LPS、臭氧或香烟烟雾动物模型中显著抑制嗜中性粒细胞增多症和MMP-9的释放。还有大量临床前数据证实了与肺有关的抑制p38激酶的潜在益处(Lee等人,Immunopharmacology,2000,47,185-200)。因而，p38活化的治疗性抑制可能在气道炎症的调节中是重要的。
[0005] P.Chopra等人已经综述了p38MAPK途径在不同疾病中的牵涉(Expert Opinion on Investigational Drugs,2008,17(10),1411-1425)。据信，本发明的化合物可用于治疗p38介导的疾病，诸如：慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、慢性或急性支气管收缩、支气管炎、急性肺损伤及支气管扩张、肺动脉高压(pulmonary artery hypertension)、肺结核、肺癌、一般性炎症(例如炎性肠病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维变性疾病、肺障碍及疾病(例如，氧过多肺泡损伤)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤及充血性心脏衰竭、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、肾再灌注损伤、脑水肿、神经创伤以及脑创伤、神经变性障碍、中枢神经系统障碍、肝疾病及肾炎、胃肠病症、溃疡疾病、局限性回肠炎、眼疾病、眼科病症、青光眼、眼睛组织的急性损伤以及眼创伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤有关的病症、因为感染引起的肌痛、流行性感冒、内毒素性休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多发性硬化、银屑病、湿疹、女性生殖系统的障碍、病理(但非恶性)病症(诸如，血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨缺血性坏死)、良性及恶性肿瘤/瘤形成(包括癌症、白血病、淋巴瘤)、系统性红斑性狼疮(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、辐射损伤和/或转移。活性TNF的慢性释放可造成恶病质及厌食，并且TNF可以致命。TNF也已经牵涉感染性疾病。这些疾病包括，例如，疟疾、分枝杆菌感染及脑膜炎。这些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和疱疹病毒(包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、非洲淋巴细胞瘤病毒、人类疱疹病毒6(HHV-6)、人类疱疹病毒7(HHV-7)、人类疱疹病毒8(HHV-8))；假性狂犬病及鼻气管炎等。
[0006] G.J.Hanson(Expert Opinions on Therapeutic Patents,1997,7,729-733)、J Hynes等人(Current Topics in Medicinal Chemistry,2005,5,967-985)、C.Dominguez等人(Expert Opinions on Therapeutics Patents,2005,15,801-816)以及L.H.Pettus 和R.P.Wurtz(Current Topics in Medicinal Chemistry,2008,8,1452-1467)已经综述了已知的P38激酶抑制剂。含有三唑并吡啶基序(motif)的P38激酶抑制剂是本领域已知的，例如WO07/091152、WO04/072072、WO06/018727。
[0008]
[0009] 在这样的化合物中，A代表任选地被取代的二价亚芳基残基、亚杂芳基残基、具有5或6个环原子的(C3-C6)二价亚环烷基残基或亚哌啶基残基。
[0010] 据称所述化合物在呼吸道疾病的治疗中用作抗炎剂。
[0011] 本发明的目的是，鉴别新颖的且有效的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂，其可用于治疗炎症性的和阻塞性的呼吸道疾病。
[0012] 本发明的另一个目的是，鉴别新颖的且有效的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂，其在吸入施用方面表现出适当的开发性特征，以有效地治疗呼吸道阻塞性或炎症性疾病。应当理解，这样的特性可以通过调节特定性质以许多不同的方式实现；作为例子，它可以通过施用低有效剂量的药物从而限制副作用或经由在肺中的长作用持续时间(这可以降低给药频率)来实现。
发明内容
[0013] 本发明的化合物是包括p38α激酶在内的p38促分裂原活化蛋白激酶(“p38MAPK”、“p38激酶”或“p38”)的抑制剂，且是细胞因子和趋化因子生成(包括TNFα和IL-8生成)的抑制剂。它们具有许多治疗用途，用于治疗炎性疾病、尤其是变应性和非变应性气道疾病、更特别是阻塞性或炎性气道疾病诸如慢性阻塞性肺病(“COPD”)和哮喘。
它们因此特别适合肺递送(通过鼻或嘴吸入)。
它们因此特别适合肺递送(通过鼻或嘴吸入)。
[0014] 发明详述
[0015] 根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0016]
[0017] 其中；
[0018] W是选自N或O的杂原子，其中N被氢、C1-C6烷基或C3-C5环烷基取代；
[0019] Y选自：基团-S(O)p-，其中p是0、1或2；基团-O(CR3R4)n-；基团-(CR5R6)n-；基团-NR7-；基团-OC(O)-；基团-OC(O)NH-；和基团-OC(O)O-；
[0020] R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、氟或C1-C6烷基，或者，R3和R4、或R5和R6分别可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3-6元碳环单环，所述环任选地被基团C1-C6烷基、羟基或卤代(halo)取代；
[0021] n是0、1、2或3；
[0022] R7是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其中这样的C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基、氰基或卤代取代；
[0023] R1是选自(IIa)-(IIc)的基团：
[0024]
[0025] R8和R9各自独立地是氢或C1-C6烷基，或者R8和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和的单环的或稠合的或螺环的二环环系，所述环系任选地含有为氧或氮的另外的(further)杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基取代；其中这样的C1-C6烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基或卤代取代；
[0026] X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是碳原子、氮原子、基团-(CH)-或基团-NH-；使得它们的每种组合形成芳族环系(ring system)；
[0027] R10 选 自：氢、-CN、-NRARB、-N(RC)(C2-C6 亚 烷 基 )-NRARB、-N(RC)(C3-C7 亚A B A B A B环烷 基)-NRR、-(C1-C6亚烷 基)-NRR、-(C3-C7亚环 烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚 烷A B A B A B
基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷A B C A B C A B
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)C A B C A B C
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6D C D C A B A B C
亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)NRR、-C(O)NRR、-N(R)C A B C C A B
C(O)N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7 亚 环烷 基 )-NRR、-(C2-C6D D D
亚烷 基)-OR、-(C3-C7亚 环烷基 )-OR、-O-(C2-C6亚 烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环 烷D D D C
基 )-OR、-S-(C2-C6 亚 烷 基)-OR、-S-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6A B C A B C
亚 烷 基 )-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚A B C A B C
烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚 烷D C D C D C
基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)D A B C D C
S(O)2-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-OR 、-S(O)2N(R R )、-N(R )S(O)2R 、-N(R )C(O)C C C
R、-OR、-SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)-和C3-C7杂环烷基羰基；其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代；
基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷A B C A B C A B
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)C A B C A B C
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6D C D C A B A B C
亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)NRR、-C(O)NRR、-N(R)C A B C C A B
C(O)N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7 亚 环烷 基 )-NRR、-(C2-C6D D D
亚烷 基)-OR、-(C3-C7亚 环烷基 )-OR、-O-(C2-C6亚 烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环 烷D D D C
基 )-OR、-S-(C2-C6 亚 烷 基)-OR、-S-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6A B C A B C
亚 烷 基 )-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚A B C A B C
烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚 烷D C D C D C
基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)D A B C D C
S(O)2-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-OR 、-S(O)2N(R R )、-N(R )S(O)2R 、-N(R )C(O)C C C
R、-OR、-SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)-和C3-C7杂环烷基羰基；其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代；
[0028] R11连接至X4，且选自：氢；-CN；C1-C6烷基，其被选自-CN、-ORC、-SRC、卤代的基团C D A B C取代；C3-C6环烷基，其被选自C1-C4烷基、-CN、-OR、-SR、卤代的基团取代；-NRR、-N(R)A B C A B A B
(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7A B A B A B
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚A B A B C A B C
烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)A B C A B C
C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷A B C D C D C
基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)A B A B C C A B C C
N(RR)、-C(O)N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6亚烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7A B D D
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷D D C A B C
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7A B C A B C
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷A B C D C D C
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)D C D A B C
S(O)2-(C2-C6亚 烷基)-OR、-N(R)S(O)2(C3-C7亚环 烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)D C C C C
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基，其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)和(C3-C7
25 25
杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被1个、2个或3个基团R 取代，所述基团R独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；或者
(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7A B A B A B
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚A B A B C A B C
烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)A B C A B C
C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷A B C D C D C
基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)A B A B C C A B C C
N(RR)、-C(O)N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6亚烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7A B D D
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷D D C A B C
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7A B C A B C
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷A B C D C D C
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)D C D A B C
S(O)2-(C2-C6亚 烷基)-OR、-N(R)S(O)2(C3-C7亚环 烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)D C C C C
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基，其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)和(C3-C7
25 25
杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被1个、2个或3个基团R 取代，所述基团R独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；或者
[0029] R11连接至X4，且是苯基或5或6元单环杂芳基，其中这样的苯基或5或6元单环杂芳基被选自以下的基团取代：C1-C6烷基，其被基团-CN取代；C3-C6环烷基，其被C C C A B C选自-CN、-OR、-SR 或卤代的基团取代；-N(R)(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚A B A B A B
环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷A B A B A B C
基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷A B C A B C A B
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)C A B C D C
N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚 烷 基 )-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7D C C A B C C
亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6 亚 烷 基 )-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7A B D D C
亚 环 烷 基)-NRR、-O-(C3-C7 亚 环 烷 基)-OR、-S-(C3-C7亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)A B C A B C
S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6A B C A B C
亚 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚 烷D C D C D C
基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)D C D
S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2R、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基，其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环
25
烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被1个、2个或3个基团R 取
25
代，所述基团R 独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；
环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷A B A B A B C
基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷A B C A B C A B
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)C A B C D C
N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚 烷 基 )-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7D C C A B C C
亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6 亚 烷 基 )-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7A B D D C
亚 环 烷 基)-NRR、-O-(C3-C7 亚 环 烷 基)-OR、-S-(C3-C7亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)A B C A B C
S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6A B C A B C
亚 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚 烷D C D C D C
基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)D C D
S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2R、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基，其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环
25
烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被1个、2个或3个基团R 取
25
代，所述基团R 独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；
[0030] RA和RB在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和D AC3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；可替换地，R 和B
R 可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和杂环单环或二环环系，所述环系任选D
地被一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和D
C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和杂环单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中的任一个可以任选地被基D A B
团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；和/或R 和R 可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；
R 可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和杂环单环或二环环系，所述环系任选D
地被一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和D
C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和杂环单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中的任一个可以任选地被基D A B
团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；和/或R 和R 可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；
[0031] RC在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C6D环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-OR、-CN或卤代取代；
[0032] RD在每次出现时独立地是氢、-CH3或-C2H5；
[0033] R12和R13独立地是氢、C1-C6烷基或卤代；
[0034] A是具有5、6或7个环原子的二价亚环烷基残基；所述亚环烷基环连接至W和Y，并且与苯环或与具有5或6个环原子的单环杂芳基环稠合，这样的苯基或杂芳基环任选地24
被一个或两个基团R 取代；
被一个或两个基团R 取代；
[0035] R24在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、卤素和氰基；
[0036] R2是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的残基：
[0037]
[0038] 其中
[0039] R14选自：-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5；
[0040] R15和R16独立地是-CH3或-C2H5；
[0041] R17选自：孤电子对、氢、-CF3、-NRERF、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中这样的-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代取代；或者
[0042] R17是通式(IV)的基团
[0043]
[0044] 其中
[0045] R20选自：-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5；
[0046] R21是-CH3或-C2H5；
[0047] 或者
[0048] 如上定义的R20和R21可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3-7元单环；
[0049] RE和RF各自独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-ORG、-CN或卤代取代的C1-C6烷E F基；可替换地，R 和R 可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单环或二环杂环环G
系，所述杂环环系任选地被一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，G
这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环杂环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代；
系，所述杂环环系任选地被一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，G
这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环杂环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代；
[0050] RG是氢、-CH3或-C2H5；
[0051] R18选自：孤电子对、氢、芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)，其中这样的芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被M基团-CN、-OH、卤代、-COOR、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6环烷H J L H J L
基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6环烷基)、-NRR、-N(R)(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)H J H J H J
(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6H J H J H J
亚 烷 基)-NRR、-O-(C3-C7亚 环 烷 基)-NRR、-S-(C2-C6亚 烷 基 )-NRR、-S-(C3-C7H J L H J L
亚 环 烷 基 )-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6 亚 烷 基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7 亚 环 烷H J L H J L H J
基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)L M L M L H J
N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)N(RR)、-C(O)H J L L H J L L
N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6 亚 烷 基 )-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7 亚 环H J M M
烷 基 )-NRR、-O-(C2-C6亚 烷 基)-OR、-O-(C3-C7亚 环 烷 基 )-OR、-S-(C2-C6 亚 烷M M L H J L
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7H J L H J L
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷H J L M L M L
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)M L M H J L
S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)L L L L L
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)部分中的任一个可以任选地L
被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR 或卤代取代；
基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6环烷基)、-NRR、-N(R)(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)H J H J H J
(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6H J H J H J
亚 烷 基)-NRR、-O-(C3-C7亚 环 烷 基)-NRR、-S-(C2-C6亚 烷 基 )-NRR、-S-(C3-C7H J L H J L
亚 环 烷 基 )-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6 亚 烷 基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7 亚 环 烷H J L H J L H J
基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)L M L M L H J
N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)N(RR)、-C(O)H J L L H J L L
N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6 亚 烷 基 )-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7 亚 环H J M M
烷 基 )-NRR、-O-(C2-C6亚 烷 基)-OR、-O-(C3-C7亚 环 烷 基 )-OR、-S-(C2-C6 亚 烷M M L H J L
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7H J L H J L
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷H J L M L M L
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)M L M H J L
S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)L L L L L
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中在上面列出的基团中的这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)部分中的任一个可以任选地L
被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR 或卤代取代；
[0052] RH和RJ在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或MC3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-OR、CN或卤代取代；
[0053] 可替换地，RH和RJ也可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单环或二M环杂环环系，所述杂环环系任选地被一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环M
烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环杂环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中M
的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR、CN或卤代取代；
烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环杂环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基中M
的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR、CN或卤代取代；
[0054] 和/或RH和RJ可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；
[0055] RL在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6M环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-OR、-CN或卤代取代；
[0056] RM在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团羟基、-CN或卤代取代；
[0057] z1、z2、z3和z4独立地选自：C、N、S、O、基团-CH-和基团-NH-，在这样的组合中，得到的形成的环是芳族系统；
[0058] R19选自：氢、-CF3、-NRERF、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中这样的-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代取代；或者
[0059] R19是通式(V)的基团
[0060]20 21 E F
[0061] 其中R 、R 、R 和R 如上面所定义；23
[0062] T是-N＝或-CR ＝；23
[0063] R 是H、卤代、-CH3或-CN；22
[0064] R 是H、卤代、-CH3或-CN；
[0065] q是0、1、2或3；3 4 10 A B C
[0066] 前提条件是，当Y是基团-O(CRR)n-，n是1，且R 是-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6A B C A B C A B C亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(RR)、-N(R)C(O)C A B C C A B C C
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR 或-N(R)C(O)R 时，则X1是氮。
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR 或-N(R)C(O)R 时，则X1是氮。
[0067] 在一个实施方案中，提供了式(IP)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0068]
[0069] 其中；
[0070] W是选自N或O的杂原子，其中N被氢、C1-C6烷基或C3-C5环烷基取代；3 4 5 6
[0071] Y选自：基团-S(O)p-，其中p是0、1或2；基团-O(CRR)n-；基团-(CRR)n-；基7
团-NR-；基团-OC(O)-；基团-OC(O)NH-；和基团-OC(O)O-；
3 4 5 6 3 4 5 6
团-NR-；基团-OC(O)-；基团-OC(O)NH-；和基团-OC(O)O-；
3 4 5 6 3 4 5 6
[0072] R、R、R 和R 各自独立地是氢、氟或C1-C6烷基，或者，R 和R、或R 和R 分别可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3-6元碳环单环，所述环任选地被基团C1-C6烷基、羟基或卤代取代；
[0073] n是0、1、2或3；7
[0074] R 是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其中这样的C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基、氰基或卤代取代；1
[0075] R 是选自(IIa)-(IIc)的基团；
[0076]8 9 8 9
[0077] R 和R 各自独立地是氢或C1-C6烷基，或者R 和R 可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和的单环的或稠合的或螺环的二环环系，所述环系任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基取代；其中这样的C1-C6烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基或卤代取代；
[0078] X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是碳原子、氮原子、基团-(CH)-或基团-NH-；使得它们的每种组合形成芳族环系；
[0079] R10 选 自：氢、-CN、-NRARB、-N(RC)(C2-C6 亚 烷 基 )-NRARB、-N(RC)(C3-C7 亚A B A B A B环烷 基)-NRR、-(C1-C6亚烷 基)-NRR、-(C3-C7亚环 烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚 烷A B A B A B
基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷A B C A B C A B
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)C A B C A B C
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6D C D C A B A B C
亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)NRR、-C(O)NRR、-N(R)C A B C C A B
C(O)N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7 亚 环烷 基 )-NRR、-(C2-C6D D D
亚烷 基)-OR、-(C3-C7亚 环烷基 )-OR、-O-(C2-C6亚 烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环 烷D D D C
基 )-OR、-S-(C2-C6 亚 烷 基)-OR、-S-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6A B C A B C
亚 烷 基 )-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚A B C A B C
烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚 烷D C D C D C
基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)D A B C D C C C C
S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)-和C3-C7杂环烷基羰基，其中这样的亚烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)、杂环烷基-(C3-C6环烷基)和杂环烷基羰基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代。
基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷A B C A B C A B
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)C A B C A B C
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6D C D C A B A B C
亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)NRR、-C(O)NRR、-N(R)C A B C C A B
C(O)N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7 亚 环烷 基 )-NRR、-(C2-C6D D D
亚烷 基)-OR、-(C3-C7亚 环烷基 )-OR、-O-(C2-C6亚 烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环 烷D D D C
基 )-OR、-S-(C2-C6 亚 烷 基)-OR、-S-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6A B C A B C
亚 烷 基 )-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚A B C A B C
烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚 烷D C D C D C
基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)D A B C D C C C C
S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)-和C3-C7杂环烷基羰基，其中这样的亚烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)、杂环烷基-(C3-C6环烷基)和杂环烷基羰基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代。
[0080] R11连接至X4，且选自：氢；-CN；C1-C6烷基，其被选自-CN、-ORC、-SRC、卤代的基团C D A B C取代；C3-C6环烷基，其被选自C1-C4烷基、-CN、-OR、-SR、卤代的基团取代；-NRR、-N(R)A B C A B A B
(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7A B A B A B
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚A B A B C A B C
烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)A B C A B C
C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷A B C D C D C
基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)A B A B C C A B C C
N(RR)、-C(O)N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6亚烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7A B D D
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷D D C A B C
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7A B C A B C
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷A B C D C D C
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)D C D A B C
S(O)2-(C2-C6亚 烷基)-OR、-N(R)S(O)2(C3-C7亚环 烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)D C C C C
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)、C3-C7杂环烷基羰基，其中这样的亚烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)、杂环烷基-(C3-C6环烷基)和杂环烷基羰基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代；或者
(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7A B A B A B
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚A B A B C A B C
烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)A B C A B C
C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷A B C D C D C
基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)A B A B C C A B C C
N(RR)、-C(O)N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6亚烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7A B D D
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷D D C A B C
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7A B C A B C
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷A B C D C D C
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)D C D A B C
S(O)2-(C2-C6亚 烷基)-OR、-N(R)S(O)2(C3-C7亚环 烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)D C C C C
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)、C3-C7杂环烷基羰基，其中这样的亚烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)、杂环烷基-(C3-C6环烷基)和杂环烷基羰基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代；或者
[0081] R11连接至X4，且是苯基或5或6元单环杂芳基，其中这样的苯基或5或6元单环杂芳基被选自以下的基团取代：C1-C6烷基，其被基团-CN取代；C3-C6环烷基，其被C C C A B C选自-CN、-OR、-SR 或卤代的基团取代；-N(R)(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚A B A B A B
环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷A B A B A B C
基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷A B C A B C A B
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)C A B C D C
N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚 烷 基 )-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7D C C A B C C
亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6 亚 烷 基 )-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7A B D D C
亚 环 烷 基)-NRR、-O-(C3-C7 亚 环 烷 基)-OR、-S-(C3-C7亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)A B C A B C
S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6A B C A B C
亚 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚 烷D C D C D C
基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)D C D
S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2R、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)、C3-C7杂环烷基羰基，其中这样的亚烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)、杂环烷基-(C3-C6环烷基)和杂环烷基羰基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代；
环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷A B A B A B C
基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷A B C A B C A B
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)C A B C D C
N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚 烷 基 )-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7D C C A B C C
亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6 亚 烷 基 )-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7A B D D C
亚 环 烷 基)-NRR、-O-(C3-C7 亚 环 烷 基)-OR、-S-(C3-C7亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)A B C A B C
S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6A B C A B C
亚 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6 亚 烷D C D C D C
基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)D C D
S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2R、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)、C3-C7杂环烷基羰基，其中这样的亚烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)、杂环烷基-(C3-C6环烷基)和杂环烷基羰基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代；
[0082] RA和RB在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和D AC3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；可替换地，R 和B
R 可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单环或二环环系，所述环系任选地被一D
个或多个基团OR、CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷D
基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、OR、CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的烷基或环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷D A B
基、-OR、-CN或卤代取代；和/或R 和R 可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的亚烷基或亚环烷基部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；
R 可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单环或二环环系，所述环系任选地被一D
个或多个基团OR、CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷D
基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、OR、CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的烷基或环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷D A B
基、-OR、-CN或卤代取代；和/或R 和R 可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的亚烷基或亚环烷基部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；
[0083] RC在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C6D环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-OR、-CN或卤代取代；
[0084] RD在每次出现时独立地是氢、-CH3或-C2H5；
[0085] R12和R13独立地是氢、C1-C6烷基或卤代；
[0086] A是具有5、6或7个环原子的二价亚环烷基残基；所述亚环烷基环连接至W和Y，并且与苯环或与具有5或6个环原子的单环杂芳基环稠合，这样的苯基或杂芳基环任选地24
被一个或两个基团R 取代；
被一个或两个基团R 取代；
[0087] R24在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、卤素和氰基；
[0088] R2是式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的残基：
[0089]
[0090] 其中
[0091] R14选自：-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5；
[0092] R15和R16独立地是-CH3或-C2H5；
[0093] R17选自：孤电子对、氢、-CF3、-NRERF、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中这样的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代取代；或者
[0094] R17是通式(IV)的基团
[0095]
[0096] 其中20
[0097] R 选自：-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5；21
[0098] R 是-CH3或-C2H5；
[0099] 或者20 21
[0100] 如上定义的R 和R 可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3-7元单环；E F G
[0101] R 和R 各自独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-OR、-CN或卤代取代的C1-C6烷E F基；可替换地，R 和R 可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单环或二环环系，G
所述环系任选地被一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的G
C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的烷基或环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基取代；
G
所述环系任选地被一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的G
C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的烷基或环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基取代；
G
[0102] R 是氢、-CH3或-C2H5；18
[0103] R 选自：孤电子对、氢、芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)或(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)，其中这样的芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)或杂环烷基-(C3-C6M环烷基)中的任一个可以任选地被基团-CN、-OH、卤代、-COOR、C1-C6烷基、C3-C6环烷H J L
基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6环烷基)、-NRR、-N(R)H J L H J H J
(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7H J H J H J
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚H J H J L H J L
烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)H J L H J L
C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷H J L M L M L
基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)H J H J L L H J L L
N(RR)、-C(O)N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6亚烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7H J M M
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷M M L H J L
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7H J L H J L
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷H J L M L M L
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)M L M H J L
S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)L L L L L
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中这样的烷基、环烷基、亚烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)和(杂环烷基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6L
烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代；
基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6环烷基)、-NRR、-N(R)H J L H J H J
(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)(C3-C7亚环烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷基)-NRR、-(C3-C7H J H J H J
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚H J H J L H J L
烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)H J L H J L
C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷H J L M L M L
基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)C(O)H J H J L L H J L L
N(RR)、-C(O)N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6亚烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7H J M M
亚环烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-O-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷M M L H J L
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7H J L H J L
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷H J L M L M L
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)M L M H J L
S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)L L L L L
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中这样的烷基、环烷基、亚烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)和(杂环烷基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6L
烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代；
[0104] RH和RJ在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或M H JC3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、OR、CN或卤代取代；可替换地，R 和R 也可以与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单环或二环环系，所述环系任选地被一个或多个M
基团OR、CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地M
被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、OR、CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，M
其中这样的烷基或环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CNH J
或卤代取代；和/或R 和R 可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的亚烷基或亚环烷基部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；
基团OR、CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地M
被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、OR、CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，M
其中这样的烷基或环烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CNH J
或卤代取代；和/或R 和R 可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的亚烷基或亚环烷基部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；
[0105] RL在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6M环烷基任选地被基团C1-C3烷基、OR、CN或卤代取代；
[0106] RM在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团羟基、CN或卤代取代；
[0107] z1、z2、z3和z4独立地选自：C、N、S、O、基团-CH-和基团-NH-，在这样的组合中，得到的形成的环是芳族系统；
[0108] R19选自：氢、-CF3、-NRERF、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中这样的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基或卤代取代；或者
[0109] R19是通式(V)的基团
[0110]20 21 E F
[0111] 其中R 、R 、R 和R 如上面所定义；23
[0112] T是-N＝或-CR ＝；23
[0113] R 是H、卤代、-CH3或-CN；22
[0114] R 是H、卤代、-CH3或-CN；
[0115] q是0、1、2或3；3 4 10 A B C
[0116] 前提条件是，当Y是基团-O(CRR)n-，n是1，且R 是-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6A B C A B C A B C亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷 基)-NRR、-N(R)C(O)N(RR)、-N(R)C(O)C A B C C A B C C
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR 或-N(R)C(O)R 时，则X1是氮。
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR 或-N(R)C(O)R 时，则X1是氮。
[0117] 在另一个方面，本发明包括药物组合物，其含有本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。特别优选的是适合吸入进行肺给药的组合物。
[0118] 在另一个方面，本发明包括本发明化合物用于治疗获益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症的用途。优选的用途为阻塞性或炎性气道疾病的治疗。使用本发明的化合物可潜在地治疗所有形式的阻塞性或炎性气道疾病，尤其是选自下列的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，包括慢性支气管炎、肺气肿或与COPD有关或无关的呼吸困难的COPD，以不可逆的进行性气道阻塞为特征的COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性(airways hyper-reactivity)的恶化，以及与肺性高血压(pulmonary hypertension)有关的气道疾病，包括囊性纤维化病在内的慢性炎性疾病，支气管扩张和肺纤维化(特发性的)。当局部地向肺(例如通过吸入和鼻内递送)或通过全身途径(例如，口服、静脉内和皮下递送)施用p38激酶抑制剂时，预见到效力。
[0119] 术语
[0120] 本文使用的术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘原子。
[0121] 本文使用的术语“Cx-Cy烷基”(其中x和y是整数)表示具有x至y个碳原子的直链或支链烷基残基。因而，例如，当x是1且y是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
[0122] 本文使用的术语“Cx-Cy卤代烷基”表示上面的“Cx-Cy烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代。
[0123] 本文使用的术语“Cx-Cy羟基烷基”表示上面的“Cx-Cy烷基”基团，其中一个氢原子被一个羟基替代。
[0124] 本文使用的术语“Cx-Cy亚烷基”(其中x和y是整数)表示共具有2个不饱和化合价的Cx-Cy烷基残基，诸如二价亚甲基残基。
[0125] 本文使用的术语“碳环的”表示具有最多16个环原子(它们都是碳)的单环、二环或三环残基，包括芳基和环烷基。
[0126] 本文使用的术语“Cz-Ck环烷基”(其中z和k是整数)表示具有z至k个碳原子的单环饱和碳环残基，包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在术语“Cz-Ck环烷基”的范围包括在相同碳原子上具有2个不饱和化合价的那些残基，所述残基通过安置在相同碳上的2个氢原子的替代而连接至任意Cx-Cy烷基、Cx-Cy亚烷基、Cz-Ck环烷基、Cz-Ck亚环烷基、Cz-Ck杂环烷基、Cz-Ck杂环烷基Cx-Cy烷基、Cz-Ck杂环烷基Cz-Ck环烷基或(Cz-Ck)杂环烷基羰基。在这样的情况下，该残基与它所连接的Cx-Cy烷基、Cx-Cy亚烷基、Cz-Ck环烷基、Cz-Ck亚环烷基、Cz-Ck杂环烷基、Cz-Ck杂环烷基Cx-Cy烷基、Cz-Ck杂环烷基Cz-Ck环烷基或(Cz-Ck)杂环烷基羰基一起形成偕-二取代的(gem-disubstituted)或螺环系统。
[0127] 术语“Cz-Ck亚环烷基残基”表示如下在不同环碳原子上具有2个不饱和化合价的Cz-Ck环烷基残基：
[0128]
[0129] 本文使用的无限制的术语“芳基”表示单环或双环碳环芳族残基，且包括具有2个通过共价键直接相连的单环碳环芳族环的残基。这样的残基的例子是苯基、联苯基和萘基。
[0130] 本文使用的无限制的术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环或双环芳族残基，且包括具有2个这样的单环、或一个这样的单环和一个单环芳环(它们通过共价键稠合)的残基。5,6-元杂芳基的示例性例子是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。8,10-元杂芳基的示例性例子是：苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并三唑基、吲哚基和吲唑基。
[0131] 本文使用的无限制的术语“杂环基”或“杂环的”表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的饱和单环、二环或三环非芳族残基。在二环杂环系统的情况下，在该术语的范围内包括稠合的、螺环的和桥连的二环环系。具体地，术语“Cz-Ck杂环烷基”表示单环(Cz-Ck)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或O)替代。(Cz-Ck)杂环烷基的例子包括吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)。
[0132] 通过类推，术语“Cz-Ck亚杂环烷基”表示二价Cz-Ck杂环烷基残基，其中Cz-Ck杂环烷基如上定义。
[0133] 术语“Cz-Ck杂环烷基Cx-Cy烷基”表示上面的“Cx-Cy烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个“Cz-Ck杂环烷基”基团替代。在术语“Cz-Ck杂环烷基Cx-Cy烷基”的范围内包括这样的系统：其中与“Cx-Cy烷基”基团中的相同碳原子连接的2个氢原子被一个“Cz-Ck杂环烷基”基团替代。这样的残基因而形成偕-二取代的“Cz-Ck杂环烷基Cx-Cy烷基”系统，诸如1,2-二甲基-吡咯烷-2-基残基。
[0134] 术语“Cz-Ck杂环烷基Cz-Ck环烷基”表示上面的“Cz-Ck环烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个“Cz-Ck杂环烷基”基团替代。
[0135] 表述“(Cz-Ck)环烷基羰基”表示(Cz-Ck)环烷基-CO-基团，其中基团“(Cz-Ck)环烷基”具有上面定义的含义。
[0136] 表述“(Cz-Ck)杂环烷基羰基”表示(Cz-Ck)杂环烷基-CO-基团，其中基团“(Cz-Ck)杂环烷基”具有上面定义的含义。
[0137] 本发明的化合物可能以一种或多种几何异构、光学异构、对映异构、非对映异构和互变异构的形式存在，包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-、S-和内消旋形式、酮-和烯醇-形式。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这样的异构形式，包括其外消旋形式和其它混合物。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如色谱技术和重结晶技术)，可以从它们的混合物中分离出这样的异构体。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如不对称合成)，可以制备这样的异构体。
[0139] 本文使用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和铵盐。如上面简单提及的，本发明的酸性化合物可与碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。本发明的那些碱性化合物可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、甲酸、三氟乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。具有碱性氮的那些化合物(I)也可以与药学上可接受的抗衡离子形成季铵盐，诸如氯化铵、溴化铵、乙酸铵、甲酸铵、对甲苯磺酸铵、琥珀酸铵、半-琥珀酸铵、萘-二磺酸铵、甲磺酸铵、三氟乙酸铵、昔萘酸铵等。关于盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
[0140] 预见到，本发明的化合物可以以水合物和溶剂合物的形式制备。在本文中，包括在本文的权利要求中提及的任意“本发明有关的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明化合物”等，都包括这样的化合物的盐、水合物和溶剂合物。术语‘溶剂合物’在本文中用于描述这样的分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
[0141] 本发明的个别化合物可以以几种多晶型存在，且可以以不同的晶体或共晶习性得到，意图将它们包括在术语“本发明的化合物”的含义内。
[0142] 所述化合物也可以以其前药的形式施用。因此，可能自身是有活性的或可能本身几乎不具有或根本不具有药理学活性的某些化合物衍生物在施用进体内或到体表上时，可以转化为具有希望的活性的本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这类衍生物称作为‘前药’。关于前药的应用的进一步信息，参见：Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi 和 V.J.Stella) 和 Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche编,American Pharmaceutical Association；C.S.Larsen和J. Design and application of prodrugs,见Textbook of Drug Design and Discovery,第3版,2002,Taylor and Francis)。
[0143] 例如，通过用本领域技术人员已知的称作为‘前部分(pro-moieties)’的某些部分(例如，在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所描述的)替换在式(I)化合物中存在的适当官能团，可以制备根据本发明的前药。这样的实例可以是羧基(诸如在氨苄西林的匹氨西林前药中使用的-CO-O-CH2-O-CO-tBu)、酰胺(-CO-NH-CH2-NAlk2)或脒(-C(＝N-O-CH3)-NH2)的前药。
具体实施方式
[0144] 应当理解，下文关于式(I)的化合物描述的所有优选集合或实施方案可以彼此组合，且在细节上做必要的修正以后同样适用于如下定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)或(IF)的化合物。
[0145] 在一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其为如上定义的式(I)的化合物，其中在环A(其连接至基团W且在下文中用编号(1)标识)的亚环烷基部分上的碳立体中心(carbon stereogenic center)具有下文表示的绝对构型：
[0146]
[0147] 在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其为如上定义的式(I)的化合物，其中在环A(其连接至基团W和Y且在下文中分别用编号(1)和(2)标识)的亚环烷基部分上的碳立体中心具有下文表示的绝对构型：
[0148]
[0149] 在另一个实施方案中，提供了式(Ic)的化合物，其为如上定义的式(I)的化合物，其中在环A(其连接至基团W和Y且在下文中分别用编号(1)和(2)标识)的亚环烷基部分上的碳立体中心具有下文表示的绝对构型：
[0150]
[0151] 在一个实施方案中，W是NH或O。在另一个实施方案中，W是NH。3 4 5 6
[0152] 在一个实施方案中，Y是基团-S(O)p-、基团-O(CRR)n-、基团-(CRR)n-或基7 3 4
团-NR-；p是0且n是0、1或2。在另一个实施方案中，Y是基团-S(O)p-或基团-O(CRR)n；或者，p是0且n是0或1。
3 4
团-NR-；p是0且n是0、1或2。在另一个实施方案中，Y是基团-S(O)p-或基团-O(CRR)n；或者，p是0且n是0或1。
3 4
[0153] 在另一个实施方案中，Y是基团-O(CRR)n-且n是0。3 4 5 6
[0154] 在一个实施方案中，R、R、R 和R 各自独立地是氢、氟或C1-C6烷基。在另一个实3 4 5 6
施方案中，R、R、R 和R 是氢。
7
施方案中，R、R、R 和R 是氢。
7
[0155] 在一个实施方案中，R 是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。7
[0156] 在一个实施方案中，R 是氢。
[0157] 在一个实施方案中，A是具有5或6个环原子的二价亚环烷基残基；所述亚环烷基环连接至W和Y，并且与苯环或与具有5或6个环原子的单环杂芳基环稠合，这样的苯基或24
杂芳基环任选地被一个或两个基团R 取代。
杂芳基环任选地被一个或两个基团R 取代。
[0158] 在另一个实施方案中，A是选自以下的基团：
[0159]
[0160] 在另一个实施方案中，A是基团：
[0161]
[0162] 在另一个实施方案中，A是基团：
[0163]
[0164] 在一个实施方案中，R24不存在，或者如果存在的话，在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、-F、-Cl和氰基；在另一个实施方案中，R24不存在，或者如果存在的话，在每次出现时独立地是甲基或-F。在另一个实施方案中，R24不存在。
[0165] 在一个实施方案中，R1是式(IIa)的基团：
[0166]
[0167] 在另一个实施方案中，R1是式(IIa)的基团：
[0168]
[0169] 且R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和的单环的或稠合的或螺环的二环环系，所述环系任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基取代；其中这样的C1-C6烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基或卤代取代。
[0170] 在另一个实施方案中，R1是式(IIa)的基团：
[0171]
[0172] 且R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成5-7-元饱和单环环系，所述环系任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基取代。在另一个实施方案中，这样的饱和单环环系是吗啉环。
[0173] 在另一个实施方案中，R1是式(IIb)的基团：
[0174]
[0175] 在一个实施方案中，X1是基团-(CH)-或氮原子。在另一个实施方案中，X1是基团-(CH)-。
[0176] 在一个实施方案中，R10选自：-CN、-C(O)N(RARB)和-N(RC)C(O)RC。
[0177] 在一个实施方案中，R12是氢、C1-C6烷基或卤代。
[0178] 在另一个实施方案中，R1是式(IIb)的基团：
[0179]1 10 A B C C 12
[0180] 其中X 是基团-(CH)-，R 选自：-CN、-C(O)N(RR)和-N(R)C(O)R ；且R 是氢。1
[0181] 在另一个实施方案中，R 是式(IIc)的基团：
[0182]
[0183] 在一个实施方案中，所述基团(IIc)是如下所示通过一个碳与基团Y连接的式(IIca)或(IIcb)的基团：
[0184]
[0185] 在另一个实施方案中，所述基团(IIc)是通过X2邻位碳与基团Y连接的如上定义的式(IIca)的基团
[0186]
[0187] 在一个实施方案中，X4是碳原子。
[0188] 在一个实施方案中，X5是氮原子。
[0189] 在另一个实施方案中，X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是氮。
[0190] 在另一个实施方案中，X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-。
[0191] 在另一个实施方案中，X4是氮原子，X5是基团-CH-原子，X3是碳原子，且X2是基团-CH-。
[0192] 在一个实施方案中，R13是氢、C1-C6烷基或卤素。
[0193] 在另一个实施方案中，所述基团(IIc)是通过X2邻位碳与基团Y连接的如上定义的式(IIca)的基团
[0194]
[0195] 且其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是氢。
[0196] 在一个实施方案中，R11选自：-NRARB、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、-(C3-C7杂环烷基)，其中这样的(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)或-(C3-C7杂环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代。
[0197] 在另一个实施方案中，R11选自：-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、-(C3-C7杂环烷基)，其中这样的(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)25 25
或-(C3-C7杂环烷基)中的任一个可以任选地被1个、2个或3个基团R 取代，所述基团R独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代。
或-(C3-C7杂环烷基)中的任一个可以任选地被1个、2个或3个基团R 取代，所述基团R独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代。
[0198] 在另一个实施方案中，R11是被选自(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、-(C3-C7杂环烷基)的基团取代的苯基或5或6元单环杂芳基，其中这样的(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)或-(C3-C7杂环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代。
[0199] 在另一个实施方案中，R11是被(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)或-(C3-C7杂环烷基)取代的苯基或5或6元单环杂芳基，其中任意(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、-(C3-C725 25
杂环烷基)可以任选地被1个、2个或3个基团R 取代，所述基团R 独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代。
杂环烷基)可以任选地被1个、2个或3个基团R 取代，所述基团R 独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代。
[0200] 在一个实施方案中，R25是1个、2个或3个独立地选自以下的基团：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代。
[0201] 在一个实施方案中，RA和RB在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，D这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、OR、CN或卤代取代。
[0202] 在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单环或D二环杂环环系，所述杂环环系任选地被一个或多个基团-OR、CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环D
烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代。
烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-OR、-CN或卤代取代。
[0203] 在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成5-11元饱和单D环或二环杂环环系，所述杂环环系任选地被一个或多个基团-OR、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷D
基、-OR、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环杂环含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环D
烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR、CN或卤代取代。
基、-OR、-CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环杂环含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的C1-C6烷基或C3-C6环D
烷基中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR、CN或卤代取代。
[0204] 在一个实施方案中，R11是基团：
[0205]
[0206] 其中R25任选地存在，且代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R11经由X4与分子的其余部分的连接点。
[0207] 在其它实施方案中，R11是基团：
[0208]
[0209] 其中R25代表1个或2个C1-C6烷基取代基；且其中星号代表基团R11经由X4与分子的其余部分的连接点。
[0210] 在一个实施方案中，R11是基团：
[0211]25
[0212] 其中R 任选地存在，且代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷11
基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R
4
经由X 与分子的其余部分的连接点。
11
基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R
4
经由X 与分子的其余部分的连接点。
11
[0213] 在另一个实施方案中，R 是基团：
[0214]
[0215] 其中R25代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代11 4
烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R 经由X 与分子的其余部分的连接点。
烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R 经由X 与分子的其余部分的连接点。
[0216] 在另一个实施方案中，R11是基团：
[0217]
[0218] 其中R25代表1个或2个C1-C6烷基取代基；且其中星号代表基团R11经由X4与分子的其余部分的连接点。
[0219] 在另一个实施方案中，R11是基团：
[0220]
[0221] 其中星号代表基团R11经由X4与分子的其余部分的连接点。
[0222] 在另一个实施方案中，R11是基团：
[0223]
[0224] 其中星号代表基团R11经由X4与分子的其余部分的连接点。
[0225] 在另一个实施方案中，R11是基团：
[0226]
[0227] 其中星号代表基团R11经由X4与分子的其余部分的连接点。
[0228] 在一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基：
[0229]
[0230] 在一个实施方案中，R14选自：-CH3、-CH2OH或-CH2SCH3；在另一个实施方案中，R14是-CH3。
[0231] 在一个实施方案中，R15和R16独立地是-CH3或-C2H5；在另一个实施方案中，R15和R16是-CH3。
[0232] 在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基：
[0233]
[0234] R14是-CH3，且R15和R16是-CH3。
[0235] 在另一个实施方案中，R2是式(IIIb)的残基：
[0236]
[0237] 在一个实施方案中，R17选自：孤电子对、氢、-CF3、-NRERF、-(C3-C6环烷基)、-(C4-C6杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中这样的-(C3-C6环烷基)、-(C4-C6杂环烷基)、芳基或杂芳17
基中的任一个可以任选地被基团甲基、异丙基或卤代取代。在另一个实施方案中，R 选自：
孤电子对、氢、-CF3、吗啉、环己基、苯基或吡啶基。
基中的任一个可以任选地被基团甲基、异丙基或卤代取代。在另一个实施方案中，R 选自：
孤电子对、氢、-CF3、吗啉、环己基、苯基或吡啶基。
[0238] 在另一个实施方案中，R17是通式(IV)的基团
[0239]
[0240] 在一个实施方案中，R20选自：F、-CH3、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2SCH3；在另一个实施方20 20
案中，R 选自：-CH3、-CH2OH、-CH2OMe。在另一个实施方案中，R 是-CH3。
案中，R 选自：-CH3、-CH2OH、-CH2OMe。在另一个实施方案中，R 是-CH3。
[0241] 在一个实施方案中，R21是-CH3。
[0242] 在另一个实施方案中，如上定义的R20和R21可以与它们所连接的碳原子一起形成20 21
环己烷或环丙基环；在另一个实施方案中，如上定义的R 和R 可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
环己烷或环丙基环；在另一个实施方案中，如上定义的R 和R 可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
[0243] 在一个实施方案中，R18是任选地被以下基团取代的苯基或杂芳基：-CN、-OH、M卤代、-COOR、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、-S-(C1-C6H J L H J L
烷 基)、-S-(C3-C6 环 烷 基 )、-NRR、-N(R)(C2-C6 亚 烷 基)-NRR、-N(R)(C3-C7 亚H J H J H J
环烷 基)-NRR、-(C1-C6亚烷 基)-NRR、-(C3-C7亚环 烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚 烷H J H J H J
基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷H J L H J L H J
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)L H J L H J L
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6M L M L H J
亚 烷 基 )-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)C(O)N(RR)、-C(O)H J L L H J L L
N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6 亚 烷 基 )-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7 亚 环H J M M
烷 基 )-NRR、-O-(C2-C6亚 烷 基)-OR、-O-(C3-C7亚 环 烷 基 )-OR、-S-(C2-C6 亚 烷M M L H J L
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7H J L H J L
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷H J L M L M L
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)M L M H J L
S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)L L L L L
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)，其中这样的烷基、环烷基、亚烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)、杂环烷基)-(C3-C6环烷基)和杂环烷基羰基中的任一个可以任选地被基L 18
团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR 或卤代取代。在另一个实施方案中，R 是被-(C1-C6烷基)取代的苯基。
烷 基)、-S-(C3-C6 环 烷 基 )、-NRR、-N(R)(C2-C6 亚 烷 基)-NRR、-N(R)(C3-C7 亚H J H J H J
环烷 基)-NRR、-(C1-C6亚烷 基)-NRR、-(C3-C7亚环 烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚 烷H J H J H J
基)-NRR、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-S-(C2-C6亚烷基)-NRR、-S-(C3-C7亚环烷H J L H J L H J
基)-NRR、-N(R)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)L H J L H J L
N(R)-(C2-C6亚烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C3-C7亚环烷基)-NRR、-C(O)N(R)-(C2-C6M L M L H J
亚 烷 基 )-OR、-C(O)N(R)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-OR、-N(R)C(O)N(RR)、-C(O)H J L L H J L L
N(RR)、-N(R)C(O)N(R)-(C2-C6 亚 烷 基 )-NRR、-N(R)C(O)N(R)-(C3-C7 亚 环H J M M
烷 基 )-NRR、-O-(C2-C6亚 烷 基)-OR、-O-(C3-C7亚 环 烷 基 )-OR、-S-(C2-C6 亚 烷M M L H J L
基)-OR、-S-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRR、-N(R)S(O)2-(C3-C7H J L H J L
亚 环 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚 烷 基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚 环 烷H J L M L M L
基)-NRR、-S(O)2N(R)-(C2-C6亚烷基)-OR、-S(O)2N(R)-(C3-C7亚环烷基)-OR、-N(R)M L M H J L
S(O)2-(C2-C6亚烷基)-OR、-N(R)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-OR、-S(O)2N(RR)、-N(R)L L L L L
S(O)2R、-N(R)C(O)R、OR、SR、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)，其中这样的烷基、环烷基、亚烷基、亚环烷基、杂环烷基、杂环烷基-(C1-C6烷基)、杂环烷基)-(C3-C6环烷基)和杂环烷基羰基中的任一个可以任选地被基L 18
团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OR 或卤代取代。在另一个实施方案中，R 是被-(C1-C6烷基)取代的苯基。
[0244] 在一个实施方案中，R18是-(C1-C6烷基)或-(C3-C7环烷基)。
[0245] 在一个实施方案中，z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N；在另一个实施方案中，z1＝2 3 4 1 2 3 4
O，z ＝C，z 和z 是N；在另一个实施方案中，z ＝-CH-，z 和z 是N且z 是-CH-；在另
1 2 3 4 1 2
一个实施方案中，z ＝N，z 是C，z 是N且z 是O；在另一个实施方案中，z ＝N，z 是C，
3 4
z 是O且z 是N。
O，z ＝C，z 和z 是N；在另一个实施方案中，z ＝-CH-，z 和z 是N且z 是-CH-；在另
1 2 3 4 1 2
一个实施方案中，z ＝N，z 是C，z 是N且z 是O；在另一个实施方案中，z ＝N，z 是C，
3 4
z 是O且z 是N。
[0246] 在另一个实施方案中，R2是式(IIIb)的残基：
[0247]1 2 3 4 18 17
[0248] 其中z ＝-CH-，z ＝C，z 是氧，z 是N，R 是孤电子对，且R 是通式(IV)的基团
[0249]
[0250] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3。
[0251] 在另一个实施方案中，R2是式(IIIb)的残基：
[0252]
[0253] 其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N且R17是通式(IV)的基团
[0254]20 21
[0255] 其中R 是-CH3或-CH2OH，且R 是-CH3。2
[0256] 在另一个实施方案中，R 是式(IIIb)的残基：
[0257]1 2 3 4 17
[0258] 其中z ＝-CH-，z ＝C，z 和z 是N且R 是通式(IV)的基团
[0259]
[0260] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3且其中R18是苯基，所述苯基可以任M L H J选地被基团-CN、-OH、-COOR、C1-C6烷基、-N(R)(C2-C6亚烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷H J H J M M
基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷基)-OR、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中这样的C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷L
基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代。
基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷基)-OR、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中这样的C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷L
基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代。
[0261] 在另一个实施方案中，R2是式(IIIb)的残基：
[0262]1 2 3 4 17
[0263] 其中z ＝-CH-，z ＝C，z 和z 是N且R 是通式(IV)的基团
[0264]
[0265] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3且R18是在对位被基团C1-C6烷基取代的苯基。
[0266] 在另一个实施方案中，R2是式(IIIb)的残基：
[0267]
[0268] 其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N且R17是通式(IV)的基团
[0269]
[0270] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3且R18是在间位被基团-O-(C2-C6亚烷H J H J基)-NRR 或-(C1-C6亚烷基)-NRR 取代的苯基。
[0271] 在另一个实施方案中，R2是式(IIIb)的残基：
[0272]
[0273] 其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N且R17是通式(IV)的基团
[0274]
[0275] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3且R18是任选地被C1-C6烷基、-N(RL)H J H J(C2-C6亚烷基)-NRR 或-(C1-C6亚烷基)-NRR 取代的5或6元杂芳基，其中这样的C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂L
环烷基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤
18 L
代取代。在这样的化合物的一个实施方案中，R 是任选地被C1-C6烷基、-N(R)(C2-C6亚烷H J H J
基)-NRR 或-(C1-C6亚烷基)-NRR 取代的咪唑环。
环烷基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤
18 L
代取代。在这样的化合物的一个实施方案中，R 是任选地被C1-C6烷基、-N(R)(C2-C6亚烷H J H J
基)-NRR 或-(C1-C6亚烷基)-NRR 取代的咪唑环。
[0276] 在另一个实施方案中，R2是式(IIIb)的残基：
[0277]
[0278] 其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N且R17是通式(IV)的基团
[0279]
[0280] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3且R18是任选地被基团-OH或-NRHRJ取代的基团-(C1-C6烷基)，或可以任选地被基团C1-C6烷基取代的基团(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)。
[0281] 在另一个实施方案中，R2是式(IIIc)的残基：
[0282]19 E F
[0283] 在一个实施方案中，R 选自：氢、-CF3、-NRR、-(C3-C6环烷基)、-(C3-C6杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中这样的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的任一个可以任选地被19
基团C1-C2烷基、C3-C5环烷基或卤代取代。在另一个实施方案中，R 选自：氢、-CF3、吗啉、环己基、苯基或吡啶基，其中这样的吗啉、环己基、苯基或吡啶基中的任一个可以任选地被基团甲基、-F或-Cl取代。
19
基团C1-C2烷基、C3-C5环烷基或卤代取代。在另一个实施方案中，R 选自：氢、-CF3、吗啉、环己基、苯基或吡啶基，其中这样的吗啉、环己基、苯基或吡啶基中的任一个可以任选地被基团甲基、-F或-Cl取代。
19
[0284] 在另一个实施方案中，R 是通式(V)的基团
[0285]
[0286] 在一个实施方案中，T是-N＝。在另一个实施方案中，T是-CR23＝。
[0287] 在一个实施方案中，R22是H、F、-Cl、-CH3或-CN；在另一个实施方案中，R22是H或F。
[0288] 在一个实施方案中，R23是H、F、-Cl、-CH3或-CN；在另一个实施方案中，R23是-Cl。
[0289] 在另一个实施方案中，R2是式(IIIc)的残基：
[0290]
[0291] 其中R19是任选地被基团C1-C2烷基、C3-C5环烷基或卤代取代的-(C3-C6杂环烷23 22
基)；其中T是-CR ＝，R 是H或F。
基)；其中T是-CR ＝，R 是H或F。
[0292] 在另一个实施方案中，R2是式(IIId)的残基：
[0293]
[0294] 在一个实施方案中，q是0、1或2；在另一个实施方案中，q是0或1。在另一个实施方案中，q是0。
[0295] 在一个实施方案中，提供了式(IA)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-且n是0，A是基团：
[0296]
[0297] 其中R1是通过X2邻位碳与基团Y连接的如上定义的式(IIca)的基团
[0298]4 5 3 2 13
[0299] 且其中X 是碳原子，X 是氮原子，X 是氮原子，且X 是基团-CH-，且R 是氢；11
[0300] 其中R 是基团：
[0301]
[0302] 其中R25任选地存在，且代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷11
基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R
4
经由X 与分子的其余部分的连接点；
基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R
4
经由X 与分子的其余部分的连接点；
[0303] 其中R2是式(IIIb)的残基：
[0304]1 2 3 4 17
[0305] 其中z ＝-CH-，z ＝C，z 和z 是N且R 是通式(IV)的基团
[0306]
[0307] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3且其中R18是苯基，所述苯基可以任M L H J选地被基团-CN、-OH、-COOR、C1-C6烷基、-N(R)(C2-C6亚烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷H J H J M M
基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷基)-OR、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中这样的C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷L
基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代。
基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷基)-OR、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中这样的C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷L
基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代。
[0308] 在一个实施方案中，提供了式(IB)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-且n是0，A是基团：
[0309]
[0310] 其中R1是通过X2邻位碳与基团Y连接的如上定义的式(IIca)的基团
[0311]
[0312] 且其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是氢；
[0313] 其中R11是基团：
[0314]
[0315] 其中R25任选地存在，且代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R11经由X4与分子的其余部分的连接点；
[0316] 其中R2是式(IIIb)的残基：
[0317]
[0318] 其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N且R17是通式(IV)的基团
[0319]
[0320] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3且其中R18是苯基，所述苯基可以任M L H J选地被基团-CN、-OH、-COOR、C1-C6烷基、-N(R)(C2-C6亚烷基)-NRR、-(C1-C6亚烷H J H J M M
基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷基)-OR、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中这样的C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷L
基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代。
基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-NRR、-O-(C2-C6亚烷基)-OR、-S-(C2-C6亚烷基)-OR、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)取代，其中这样的C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷L
基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代。
[0321] 在一个实施方案中，提供了式(IC)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-且n是0，A是基团：
[0322]
[0323] 其中R1是通过X2邻位碳与基团Y连接的如上定义的式(IIca)的基团
[0324]
[0325] 且其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是氢；
[0326] R11是基团：
[0327]25
[0328] 其中R 任选地存在，且代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷11
基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R
4
经由X 与分子的其余部分的连接点；
2
基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R
4
经由X 与分子的其余部分的连接点；
2
[0329] R 是式(IIIb)的残基：
[0330]1 2 3 4 17
[0331] 其中z ＝-CH-，z ＝C，z 和z 是N且R 是通式(IV)的基团
[0332]
[0333] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3且R18是任选地被C1-C6烷基、-N(RL)H J H J(C2-C6亚烷基)-NRR 或-(C1-C6亚烷基)-NRR 取代的5或6元杂芳基，其中这样的C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环L
烷基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代。
烷基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代。
[0334] 在一个实施方案中，提供了式(ID)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-且n是0，A是基团：
[0335]
[0336] R1是通过X2邻位碳与基团Y连接的如上定义的式(IIca)的基团
[0337]
[0338] 且其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是氢；
[0339] 其中R11是基团：
[0340]
[0341] 其中R25任选地存在，且代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R11经由X4与分子的其余部分的连接点；
[0342] 其中R2是式(IIIb)的残基：
[0343]
[0344] 其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N且R17是通式(IV)的基团
[0345]
[0346] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3且R18是任选地被C1-C6烷基、-N(RL)H J H J(C2-C6亚烷基)-NRR 或-(C1-C6亚烷基)-NRR 取代的5或6元杂芳基，其中这样的C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环L
烷基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代。
烷基)-(C3-C6环烷基)中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR 或卤代取代。
[0347] 在一个实施方案中，提供了式(IE)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-且n是0，A是基团：
[0348]
[0349] 其中R1是通过X2邻位碳与基团Y连接的如上定义的式(IIca)的基团
[0350]
[0351] 且其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是氢；
[0352] 其中R11是基团：
[0353]
[0354] 其中R25任选地存在，且代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R11经由X4与分子的其余部分的连接点；
[0355] 其中R2是式(IIIb)的残基：
[0356]
[0357] 其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N且R17是通式(IV)的基团
[0358]
[0359] 其中R20是-CH3或-CH2OH，且R21是-CH3且R18是任选地被基团-OH或-NRHRJ取代的基团-(C1-C6烷基)，或可以任选地被基团C1-C6烷基取代的基团(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)。
[0360] 在一个实施方案中，提供了式(IF)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-且n是0，A是基团：
[0361]
[0362] 其中R1是通过X2邻位碳与基团Y连接的如上定义的式(IIca)的基团
[0363]4 5 3 2 13
[0364] 且其中X 是碳原子，X 是氮原子，X 是氮原子，且X 是基团-CH-，且R 是氢；11
[0365] 其中R 是基团：
[0366]
[0367] 其中R25任选地存在，且代表1个、2个或3个独立地选自以下的取代基：C1-C6烷11
基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R
4
经由X 与分子的其余部分的连接点；
基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号代表基团R
4
经由X 与分子的其余部分的连接点；
[0368] 其中R2是式(IIIb)的残基：
[0369]
[0370] 其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N且R17是通式(IV)的基团
[0371]20 21 18 H J
[0372] 其中R 是-CH3或-CH2OH，且R 是-CH3且R 是任选地被基团-OH或-NRR 取代的基团-(C1-C6烷基)，或可以任选地被基团C1-C6烷基取代的基团(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)。
[0373] 在一个实施方案中，式(I)的化合物选自：
[0374] 1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2- 吡咯 烷 -1-基 -乙 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0375] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；
[0376] 1-(5- 叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0377] 1-(5- 叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0378] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 )-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基]-脲；
[0379] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-((S)-3-吡咯烷-2-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0380] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0381] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0382] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(6-氰基-吡啶-3-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0383] N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5-叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑 -3-基 )- 脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺；
[0384] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吲唑-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0385] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-((R)-3-吡咯烷-2-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0386] N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5-叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑 -3-基 )- 脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺；
[0387] 1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 甲基-哌 嗪-1-基 甲基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0388] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-吗啉-4-基甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0389] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-吡咯烷-1-基甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0390] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[6-(吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0391] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0392] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0393] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0394] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0395] 1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1- 甲基-哌 啶-4-基 甲基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0396] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[1-(2,2-二氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；
[0397] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0398] 1-(5-叔丁基 -2-对甲苯 基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-{3-[(2- 羟基-乙基)-甲基-氨基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0399] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基- 吡 咯 烷 -1- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0400] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基- 吡 咯 烷 -1- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0401] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0402] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0403] 1-[5-叔丁基-2-(3-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0404] 3-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯甲酸乙酯；
[0405] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0406] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0407] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}脲；
[0408] 1-[5-叔丁基-2-(4-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0409] 1-{5-叔丁基-2-[3-(2-羟基-乙基硫烷基(ethylsulfanyl))-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0410] 1-[5-(2- 羟 基 -1,1- 二 甲 基 - 乙 基 )-2- 对 甲 苯 基 -2H- 吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基 氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0411] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,3S)-3-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-茚满-1-基}-脲；
[0412] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-羟基- 吡 咯 烷 -1- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0413] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0414] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0415] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基 氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0416] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0417] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；
[0418] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 哌 啶 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0419] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；
[0420] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-吗啉 -4- 基 - 乙 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0421] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-吗啉 -4- 基 - 乙 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0422] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0423] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0424] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-[1,4]氧杂氮杂环庚(oxazepan)-4-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0425] 1-(5-叔丁基-2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0426] 1-(2- 叔 丁 基 -5- 对 甲 苯 基 -3H- 咪 唑 -4- 基 )-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0427] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(4- 羟 基 - 哌 啶 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0428] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 基 硫 烷 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基 氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0429] 1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 羟基甲 基-哌 啶-1-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0430] 1-(5- 叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-3-[(1S,4S)-4-(3- 哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0431] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-羟基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0432] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0433] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-异丙基- 吡咯 烷-2-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0434] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-二甲基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0435] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0436] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-乙基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0437] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基 - 哌 啶 -2- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0438] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基 - 哌 啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0439] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-羟基 - 哌 啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0440] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0441] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟乙基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0442] 1-[(1S,4R)-4-(3-氮杂环庚(azepan)-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；
[0443] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}脲；
[0444] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}脲；
[0445] 1-[5-叔丁基-2-(4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0446] 1-[5-叔丁基-2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0447] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-1-甲基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0448] 1 - [ 5 - 叔 丁 基 - 2 - ( 4 - 羟 基 - 苯 基 ) - 2 H - 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0449] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；
[0450] 1-(5-叔 丁 基 -2-对 甲 苯 基 -2H-吡 唑 -3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-吡 咯烷-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0451] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0452] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-羟基甲 基-哌 啶-1-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0453] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基甲 基-哌 啶-1-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0454] 1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0455] 1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1- 甲基-1-吡咯烷-1-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0456] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基 - 哌 啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0457] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基 - 哌 啶 -1- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0458] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4-甲基 - 吗 啉 -3- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0459] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；
[0460] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-羟基甲基-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0461] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-二甲 基 -哌 嗪 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0462] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-三甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0463] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基 - 哌 啶 -3- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0464] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基 - 哌 啶 -3- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0465] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基- 吡 咯 烷 -3- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲；
[0466] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0467] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0468] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0469] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲；
[0470] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-脲；
[0471] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-(顺式-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0472] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 吗 啉 -4- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0473] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0474] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基氨基-环戊基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0475] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0476] 1-[(1S,4R)-4-(3-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲；
[0477] 1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0478] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-二异丙基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0479] N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-苯基)-甲磺酰胺；
[0480] 1-(5- 叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-3-{(1S,4R)-4-[8- 甲基-3-((S)-1- 甲 基 -吡 咯 烷-2- 基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡 啶 -6-基 氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0481] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0482] 1-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0483] 1-[3- 叔 丁 基 -1'-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0484] N-[5- 叔 丁 基 -2- 甲 氧 基 -3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 甲 基 - 吡 咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲磺酰胺；
[0485] 1 - [ 5 - 叔 丁 基 - 2 - ( 2 - 羟 基 - 乙 基 ) - 2 H - 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0486] 1-(5- 叔 丁 基 - 异 噁 唑 -3- 基 )-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 甲 基 - 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0487] 1-[3- 叔 丁 基 -1'-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0488] 1-[3- 叔 丁 基 -1'-(3- 二 甲 基 氨 基 - 丙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0489] 1-[3- 叔 丁 基 -1'-(3- 吗 啉 -4- 基 - 丙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0490] 1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-脲；
[0491] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0492] 1-环丙基-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0493] 1-[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0494] 1-{5-叔丁 基-2-[1-(2-二甲 基氨 基-乙基 )-1H-咪唑-4-基]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲；
[0495] 1 - [ 5 - 叔 丁 基 - 2 - ( 2 - 羟 基 - 乙 基 ) - 2 H - 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0496] 1-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0497] 1-{(1S,4R)-4-[3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲；
[0498] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0499] 1-[3-叔丁基-1'-(2-吗啉-4-基-乙基)-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0500] 1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲基氨基-乙基)-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0501] 1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-脲；
[0502] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0503] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(2- 哌 啶 -1- 基 - 乙 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0504] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[2-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 乙 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0505] 1-[5-叔丁基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0506] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0507] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 吡 咯 烷 -1- 基 - 乙 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0508] 1-(5-叔 丁 基-2-{3-[2-(乙 基 -甲 基 -氨 基 )-乙 基]- 苯 基}-2H- 吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0509] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0510] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 哌 啶 -1- 基 - 乙 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0511] 1-(5-叔丁 基-2-{3-[2-(4-甲 基-哌嗪 -1-基)-乙基 ]-苯基}-2H- 吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0512] 1-{5-叔丁基-2-[3-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚-4-基-乙基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0513] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-乙基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0514] 1 - [ 5 - 叔 丁 基 - 2 - ( 2 - 羟 基 - 乙 基 ) - 2 H - 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0515] 1-(5-叔丁基-2-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0516] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0517] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0518] 1-{5-叔丁基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0519] 1-[5-叔丁基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0520] 1-{5-叔丁基-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0521] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0522] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0523] 1-{(1S,4R)-4-[3-(4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲；
[0524] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 吗 啉 -4- 基 - 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲；
[0525] 1-(5-叔丁基-2-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0526] 1-{5-叔丁基-2-[3-((R)-2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0527] 1-{5-叔丁基-2-[3-((S)-2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0528] 1-[2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0529] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 吡 咯 烷 -1- 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0530] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 乙 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0531] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0532] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 哌 啶 -1- 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0533] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0534] 1-{5-叔 丁 基 -2-{3-[2-(4-氟 哌 啶-1- 基)-乙 氧 基]-苯 基}-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0535] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(4-甲基-[1,4]-二氮杂环庚-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0536] 1-{5-叔丁基-2-[3-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0537] 1-(2-{3-[2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯基}-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0538] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0539] 1-{5-叔丁基-2-(3-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基}-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0540] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0541] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0542] 1-{5-叔 丁 基 -2-[3-(4- 甲 氧 基- 哌 啶 -1-基 甲 基 )-苯 基]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0543] 1-[5-叔丁基-2-(3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0544] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(4- 氟 - 哌 啶 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0545] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 二 甲 基 氨 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0546] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 吡 咯 烷 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0547] 1-{(1S,4R)-4-[3-(4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{5-叔丁基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲；
[0548] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 哌 啶 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0549] 1-{5-叔丁基-2-[3-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0550] 1-{5-叔丁基-2-[3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0551] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 吗 啉 -4- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0552] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 二 甲 基 氨 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0553] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0554] 1-{5-叔丁基-2-[4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0555] 1-{5-叔 丁 基 -2-[4-(4- 甲 氧 基- 哌 啶 -1-基 甲 基 )-苯 基]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0556] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 吡 咯 烷 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0557] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 哌 啶 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0558] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[4-(4- 氟 - 哌 啶 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0559] 1-(5-叔 丁 基 -2-{4-[(乙 基- 甲 基 - 氨 基 )-甲 基]- 苯 基 }-2H- 吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0560] 1-[5-叔丁基-2-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
[0561] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-脲；
[0562] 和它们的药学上可接受的盐。
[0563] 根据本发明的另一个方面提供了式(J)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0564]
[0565] 其中R2、W、A和Y具有与上面关于式(I)的化合物提供的相同的含义；且其中[0566] R1是基团(IIc)，其中R13、X2、X3、X4和X5具有与上面关于式(I)的化合物提供的相同的含义；
[0567]
[0568] 且其中R11是苯基或5或6元单环杂芳基，其中这样的苯基或5或6元单环杂芳基R S被基团-O-(C2-C6亚烷基)-NRR 取代，其中这样的C2-C6亚烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羟基或卤代取代；
[0569] RR和RS在每次出现时独立地是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C7T R S环烷基被一个或多个基团OR、CN或卤代取代；可替换地，R 和R 可以与它们所连接的氮原T
子一起形成5-11元饱和单环或二环环系，所述环系被一个或多个基团OR、CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7D
环烷基、OR、CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的烷基或环烷基D
中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR、CN或卤代取代；且[0570] RT在每次出现时独立地是氢、-CH3或-C2H5。
子一起形成5-11元饱和单环或二环环系，所述环系被一个或多个基团OR、CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7D
环烷基、OR、CN或卤代取代；且所述5-11元饱和单环或二环的环任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中这样的烷基或环烷基D
中的任一个可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、OR、CN或卤代取代；且[0570] RT在每次出现时独立地是氢、-CH3或-C2H5。
[0571] 在适用的情况下，下文关于式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物描述的所有优选集合或实施方案可以彼此组合，且在细节上做必要的修正后同样适用于如上定义的式(J)的化合物。
[0572] 实用性
[0573] 如上所述，本发明的化合物是p38MAPK抑制剂，因而可以用于治疗受益于p38酶的抑制的疾病或病症。这样的疾病和病症可从文献中获知，且在上面已经提到几种。但是，所述化合物通常用作抗炎剂，尤其是用于治疗呼吸性疾病。具体地，所述化合物可以用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿或吸烟诱发的肺气肿、固有的(非变应性的哮喘)和非固有的(变应性的)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、类固醇抵抗型哮喘、嗜中性粒细胞性哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘、囊性纤维化病、肺纤维化和支气管扩张。
[0574] 本发明提供了本发明的化合物用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病或病症的用途。
[0575] 在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病或病症。
[0576] 此外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
[0577] 组合物
[0578] 如上所述，本发明涉及的化合物是p38激酶抑制剂，且可用于治疗几种疾病，例如呼吸道的炎性疾病。这样的疾病的实例在上面有所提及，包括哮喘、鼻炎、变应性气道综合征、支气管炎和慢性阻塞性肺病。
[0579] 应当理解，任意特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物联合以及正在治疗的特定疾病的严重性。如药学领域所要求的，通过临床试验确定给药的最佳剂量水平和频率。一般而言，对于口服给药，按照单次或分份剂量，日剂量范围是在约0.001mg至约100mg/kg人体重、经常0.01mg至约50mg/kg，例如0.1至10mg/kg的范围内。一般而言，对于吸入给药，按照单次或分份剂量，日剂量范围是在约0.1μg至约1mg/kg人体重、优选0.1μg至50μg/kg的范围内。另一方面，在有些情况下，可能必须使用在这些限度以外的剂量。对于本发明的目的，吸入给药是优选的。
[0580] 可以制备本发明涉及的化合物，用于通过与它们的药代动力学性质相一致的任意途径进行给药。可口服给药的组合物可以是片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式，例如口服的、局部的或无菌的肠胃外溶液或悬浮液。用于口服给药的片剂和胶囊可以是单元剂量呈现形式，并且可含有常规赋形剂，例如：粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂，例如月桂基硫酸钠。根据普通医药实践中公知的方法，可以将片剂包衣。口服的液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以作为在使用前用水或其它合适的媒介物重配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，例如：助悬剂，例如山梨醇、糖浆剂、甲基纤维素、葡萄糖糖浆剂、明胶、氢化的可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介物(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯(如甘油)、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及在需要时的常规调味剂或着色剂。
[0581] 为了局部施用于皮肤，可以将所述药物制成乳膏剂、洗剂或软膏剂。可用于所述药物的乳膏剂或软膏剂制剂是本领域公知的常规制剂，例如如在药剂学的标准教科书(如英国药典)中所述。
[0582] 活性成分还可在无菌介质中肠胃外地给药。根椐所使用的媒介物和浓度，所述药物可以悬浮或溶解在媒介物中。有利地，还可将佐剂(adjuvant)(如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)溶解在媒介物中。
[0583] 但是，对于呼吸道的炎性疾病的治疗，本发明的化合物也可以配制成用于吸入，例如作为鼻喷雾剂、或干粉或气溶胶吸入器。对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种技术，可以制备这些微粒。使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，可以产生气溶胶，优选地使用推进剂驱动的定量气溶胶或微粉化的活性化合物的不含推进剂的给药(来自例如吸入式胶囊或其它“干粉”递送系统)。
[0584] 例如，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或制备为液体推进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂为熟练技术人员所已知，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
[0585] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)的递送。很多类型的DPI是已知的。
[0586] 可以用辅助递送和释放的赋形剂配制用于给药递送的微粒。例如，在干粉制剂中，可以用有助于从DPI流向肺的大载体颗粒来配制微粒。合适的载体颗粒是已知的，包括乳糖颗粒；它们可具有大于90μm的质量中值直径(mass median aerodynamic diameter)。
[0587] 在基于气溶胶的制剂的情况下，一个实施例是：
[0588]
[0589] 可根据所用的吸入器系统，如前所述地给予活性化合物。除了活性化合物之外，给药形式可以额外含有赋形剂，例如，推进剂(例如对于定量气溶胶，可使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如对于粉末吸入器，可使用乳糖)，或者如果合适时，还含有其它活性化合物。
[0590] 对于吸入目的，可以得到很多种产生和施用具有最合适粒度的气溶胶的系统，其中使用适合患者的吸入技术。除了使用接合管(adaptor)(间隔器(spacer)、扩张器(expander))和梨形容器(例如 )和发射吹气(puffer)喷雾的自动装置( )之外，对于定量气溶胶，特别是对于粉末吸入器的情况，可以得到很多种技术方案(例如 或例如
EP-A-0505321所述的吸入器)。另外，本发明的化合物可以在多室装置中递送，从而允许递送联合药剂。
EP-A-0505321所述的吸入器)。另外，本发明的化合物可以在多室装置中递送，从而允许递送联合药剂。
[0591] 组合
[0592] 其它化合物可以与本发明涉及的化合物相组合，用于预防和治疗炎性疾病，尤其是呼吸系统疾病。因而，本发明也涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。适用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂包括、但不限于：(1)皮质甾类，例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、环索奈德、布地奈德、GSK685698、GSK870086、QAE397、QMF149、TPI-1020；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂诸如沙丁胺醇(salbutamol)、沙丁胺醇(albuterol)、特布他林、非诺特罗，和长效β2-肾上腺素能受体激动剂诸如沙美特罗、茚达特罗、福莫特罗(包括富马酸福莫特罗)、阿福特罗、卡莫特罗、GSK642444、GSK159797、GSK159802、GSK597501、GSK678007、AZD3199；(3)皮质甾类/长效β2激动剂组合产品，诸如沙美特罗/丙酸氟替卡松(Advair/Seretide)、福莫特罗/布地奈德(Symbicort)、福莫特罗/丙酸氟替卡松(Flutiform)、福莫特罗/环索奈德、福莫特罗/糠酸莫米松、福莫特罗/二丙酸倍氯米松、茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE397、GSK159797/GSK685698、GSK159802/GSK685698、GSK642444/GSK685698、GSK159797/GSK870086、GSK159802/GSK870086、GSK642444/GSK870086、阿福特罗/环索奈德；(4)抗胆碱能药，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂诸如异丙托溴铵、噻托溴铵、Aclidinium(LAS-34273)、NVA-237、GSK233705、Darotropium、GSK573719、GSK961081、QAT370、QAX028、EP-101；(5)双重药理学M3-抗胆碱能/β2-肾上腺素能受体激动剂诸如GSK961081、AZD2115和LAS190792；(6)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗剂诸如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特，或白三烯生物合成抑制剂诸如齐留通或BAY-1005，或LTB4拮抗剂诸如阿美卢班，或FLAP抑制剂诸如GSK2190914、AM-103；(7)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂(口服或吸入)，例如罗氟司特、西洛司特、奥米司特、ONO-6126、Tetomilast、妥非司特、UK500,001、GSK256066；(8)抗组胺剂，例如选择性的组胺-1(H1)受体拮抗剂，例如非索非那定、citirizine、氯雷他定或阿司咪唑，或双重H1/H3受体拮抗剂诸如GSK835726、GSK1004723，或选择性的组胺-4(H4)受体拮抗剂，诸如ZPL3893787；(9)镇咳药，例如可待因或右美沙芬(dextramorphan)；(10)粘液溶解剂，例如N乙酰基半胱氨酸或弗多司坦；
(11)祛痰药/粘液动力学(mucokinetic)调节剂，例如氨溴素、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(12)肽粘液溶解剂，例如重组人脱氧核糖核酶I(阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；(13)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；(14)非选择性的COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬或酮洛芬；(15)COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非昔布；(16)VLA-4拮抗剂，例如在WO97/03094和WO97/02289中所述的那些；(17)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体，例如注射用英利昔单抗和CDP-870和TNF受体免疫球蛋白分子，例如Enbrel；(18)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP-12；(19)人嗜中性粒细胞弹性酶抑制剂，例如ONO-6818或在WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中所述的那些；(20)A2b拮抗剂诸如在WO2002/42298中所述的那些；(21)趋化因子受体功能调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(22)调节其它类前列腺素受体的作用的化合物，例如血栓烷A2拮抗剂；DP1拮抗剂诸如MK-0524，CRTH2拮抗剂诸如ODC9101和OC000459和AZD1981，和混合的DP1/CRTH2拮抗剂诸如AMG009和AMG853；(23)PPAR激动剂，包括PPARα激动剂(诸如非诺贝特)、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂，例如吡格列酮、罗格列酮和巴格列酮；
(24)甲基黄嘌呤诸如茶碱或氨茶碱，和甲基黄嘌呤/皮质甾类组合诸如茶碱/布地奈德、茶碱/丙酸氟替卡松、茶碱/环索奈德、茶碱/糠酸莫米松和茶碱/二丙酸倍氯米松；(25)A2a激动剂诸如在EP1052264和EP1241176中所述的那些；(26)CXCR2或IL-8拮抗剂诸如SCH527123或GSK656933；(27)IL-R信号传递调节剂诸如kineret和ACZ885；(28)MCP-1拮抗剂诸如ABN-912。
(11)祛痰药/粘液动力学(mucokinetic)调节剂，例如氨溴素、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(12)肽粘液溶解剂，例如重组人脱氧核糖核酶I(阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；(13)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；(14)非选择性的COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬或酮洛芬；(15)COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非昔布；(16)VLA-4拮抗剂，例如在WO97/03094和WO97/02289中所述的那些；(17)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体，例如注射用英利昔单抗和CDP-870和TNF受体免疫球蛋白分子，例如Enbrel；(18)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP-12；(19)人嗜中性粒细胞弹性酶抑制剂，例如ONO-6818或在WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中所述的那些；(20)A2b拮抗剂诸如在WO2002/42298中所述的那些；(21)趋化因子受体功能调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(22)调节其它类前列腺素受体的作用的化合物，例如血栓烷A2拮抗剂；DP1拮抗剂诸如MK-0524，CRTH2拮抗剂诸如ODC9101和OC000459和AZD1981，和混合的DP1/CRTH2拮抗剂诸如AMG009和AMG853；(23)PPAR激动剂，包括PPARα激动剂(诸如非诺贝特)、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂，例如吡格列酮、罗格列酮和巴格列酮；
(24)甲基黄嘌呤诸如茶碱或氨茶碱，和甲基黄嘌呤/皮质甾类组合诸如茶碱/布地奈德、茶碱/丙酸氟替卡松、茶碱/环索奈德、茶碱/糠酸莫米松和茶碱/二丙酸倍氯米松；(25)A2a激动剂诸如在EP1052264和EP1241176中所述的那些；(26)CXCR2或IL-8拮抗剂诸如SCH527123或GSK656933；(27)IL-R信号传递调节剂诸如kineret和ACZ885；(28)MCP-1拮抗剂诸如ABN-912。
[0593] 本发明也涉及试剂盒，其包含：单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的本发明化合物的药物组合物，和装置，所述装置可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器。
[0594] 合成方法
[0595] 在本发明的一个方面，提供了根据在该部分中描述的一般合成途径来制备本发明化合物的方法。除非另有说明，否则在以下的反应方案中，提及的基团采取与关于式(I)的化合物所报道的那些相同的含义。
[0596] 在适当的情况下，技术人员可以向在实验部分中具体描述的条件引入合适的变化，以便使合成途径适应本发明的其它化合物的供应。这样的变化包括、但不限于：使用适当的起始原料来制备不同的化合物，反应的溶剂和温度的变化，具有类似化学作用的反应物的替代，引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/去保护阶段，以及引入或除去目的在于进一步官能化化学骨架的特定合成步骤。
[0597] 可以使用的并且在实施例和方案中描述和记载的方法不应当视作限制可用于制备本发明化合物的合成方法的范围。
[0598] 描述的方法是特别有利的，因为通过技术人员已知的任意适当变体易于适当地调控它，从而得到任意期望的本发明化合物。这样的变体被包含在本发明范围内。
[0599] 从所有上述内容，技术人员显而易见，任意所述基团可以原样存在或以任意适当地保护的形式存在。
[0600] 具体地，在进行烷基化、酰化、偶联或磺酰化之前，需要适当地保护存在于中间体和化合物中且会产生不希望的副反应和副产物的官能团。同样地，那些相同的被保护的基团的随后去保护可以发生在所述反应结束以后。
[0601] 在本发明中，除非另有说明，否则术语“保护基”表示被改造以保留它所结合的基团的功能的保护性基团。通常，保护基用于保留氨基、羟基或羧基官能团。适当的保护基因而可以包括，例如，本领域技术人员众所周知的苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯等[关于一般参考文献，参见，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
[0602] 同样地，根据在有机合成化学中常用的非常熟知的方法，可以完成任意所述基团(例如包括羰基、羟基或氨基)的选择性保护和去保护。
[0603] 通过将任意游离酸性基团或氨基适当地转化成对应的药学上可接受的盐，可以实现式(I)化合物或其在吡啶环上的N-氧化物的任选成盐。也在该情况下，用于本发明的化合物的任选成盐的工作条件都是在技术人员的普通知识内。
[0605] 例如，根据在方案1中举例说明的途径，可以制备式(I)的本发明化合物。
[0606]
[0607] 方案1
[0608] 可以如下从通式(1a)的化合物制备通式(I)的化合物：在合适的溶剂诸如二甲亚砜、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在有碱诸如二异丙基乙胺存在下，在一定温2
度范围、优选室温至100℃之间，与通式(1b1)或(1b2)的化合物反应，其中R 如在通式(I)中所定义。
度范围、优选室温至100℃之间，与通式(1b1)或(1b2)的化合物反应，其中R 如在通式(I)中所定义。
[0609] 通式(1b1)和(1b2)的化合物是在文献中已知的，或者可以根据已知的文献操作(例如参见参考文献WO2006009741、EP1609789)从通式(1c)的胺制备。
[0610] 通式(1c)的化合物是在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员通过改 进 适 当 的 文 献 方 法( 例 如 WO2010077836,WO2006009741,WO2008125014,J.Med Chem.,2007,50,4016,Bulletin des Societes Chimiques Belges,1987,96,675-709,Organic&Biomolecular Chemistry,2006,4,4158-4164)来合成。
[0611] 可以如下从式(1e)的化合物制备通式(1ca)的化合物，即这样的式(1c)的化合2 17 18 1 2 3 4
物：其中R 是式(IIIb)的基团且R 、R 、z、z、z 和z 如上面所定义，
物：其中R 是式(IIIb)的基团且R 、R 、z、z、z 和z 如上面所定义，
[0612]
[0614] 通式(1e)的化合物是在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员使用文献方法(例如WO2008034008、WO20110189167、WO2010068258)来制备。
[0615] 可替换地，可以如下从式(1f)的化合物制备如上定义的通式(1ca)的化合物，在17 18 1 2 3 4
式(1f)的化合物中，R 、R 、z、z、z 和z 如上面所定义且其中PG是本领域技术人员已知的合适的相容保护基，诸如苄基、氨基甲酸苄酯或氨基甲酸叔丁酯，
式(1f)的化合物中，R 、R 、z、z、z 和z 如上面所定义且其中PG是本领域技术人员已知的合适的相容保护基，诸如苄基、氨基甲酸苄酯或氨基甲酸叔丁酯，
[0616]
[0617] 使用合适的去保护条件诸如盐酸、三氟乙酸或由例如炭载钯催化的氢，在合适的溶剂诸如二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸中，在一定温度范围、优选0℃至100℃之间。
[0618] 可以如下制备通式(1f)的化合物：使用合适的条件，诸如在有碱诸如碳酸钾或二异丙基乙胺存在下或在Buchwald条件下(用催化剂诸如Pd(OAc)2、配体诸如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-二萘基和碱诸如叔丁醇钠)，在合适的溶剂诸如甲苯或四氢呋喃中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，使式(1g)的化合物(其中R17、R18、z1、z2、z3和z4如上面所定义)与上面报告的式(1h)的化合物(其中PG是本领域技术人员已知的合适保护基，诸如苄基、氨基甲酸苄酯或氨基甲酸叔丁酯)反应
[0619]
[0620] 通式(1g)和(1h)的化合物是在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员通过改进适当的文献方法(例如WO2011042389,Chemistry-A European Journal,2011,17,6606-6609,S6606/1-S6606/38)来制备。
[0621] 根据在方案2中举例说明的途径，可以制备通式(1a)的化合物。
[0622]
[0623] 方案2
[0624] 可以如下从通式(2a)的化合物制备通式(1a)的化合物：与通式(2b)、(2c)或(2d)的化合物反应，其中G是本领域技术人员已知的合适化学基团，其经过选择，使得它可以促进合适的偶联反应诸如亲核置换或金属催化的交叉偶联：例如在诸如当Y7
是-O-、-S-或-NR-时的情况下，G的例子可以包括卤素或合适的离去基团诸如甲磺酸酯
3 4
或三氟甲基磺酸酯，其直接地连接或经由基团-(CRR)n-连接。使用的偶联条件的例子可以包括：使用碱诸如氢化钠或叔丁醇钾和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，在合适的溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间。例如在诸如当Y是-O-且G是-OH或-SH时的情况下，用于执行该偶联的方法可以包括Mitsunobu条件(偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦)，在合适的溶剂诸如四氢呋喃或1,4-二噁烷中，在一定温度范围、优选-10℃至100℃之间。例如在诸如当Y
7
是-O-、-S-或-NR-且G是基团诸如卤素、三氟甲基磺酸酯或硼酸/酯时的情况下，用于执行该偶联的方法可以是在金属(例如钯或铜)催化的偶联条件下，在有合适的配体诸如Xantphos或1,10-菲咯啉存在下，在有碱诸如碳酸铯存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、
1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间。例如在诸如当Y是-O-且G是基团诸如-COOMe、-COOH、异氰酸酯、-OCOCl或-NHCOOCH2CCl3时的情况下，用于执行该偶联的条件的例子可以包括：使用碱诸如氢化钠或三乙胺或偶联剂诸如HATU，在合适的溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间。
是-O-、-S-或-NR-时的情况下，G的例子可以包括卤素或合适的离去基团诸如甲磺酸酯
3 4
或三氟甲基磺酸酯，其直接地连接或经由基团-(CRR)n-连接。使用的偶联条件的例子可以包括：使用碱诸如氢化钠或叔丁醇钾和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，在合适的溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间。例如在诸如当Y是-O-且G是-OH或-SH时的情况下，用于执行该偶联的方法可以包括Mitsunobu条件(偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦)，在合适的溶剂诸如四氢呋喃或1,4-二噁烷中，在一定温度范围、优选-10℃至100℃之间。例如在诸如当Y
7
是-O-、-S-或-NR-且G是基团诸如卤素、三氟甲基磺酸酯或硼酸/酯时的情况下，用于执行该偶联的方法可以是在金属(例如钯或铜)催化的偶联条件下，在有合适的配体诸如Xantphos或1,10-菲咯啉存在下，在有碱诸如碳酸铯存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、
1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间。例如在诸如当Y是-O-且G是基团诸如-COOMe、-COOH、异氰酸酯、-OCOCl或-NHCOOCH2CCl3时的情况下，用于执行该偶联的条件的例子可以包括：使用碱诸如氢化钠或三乙胺或偶联剂诸如HATU，在合适的溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间。
[0625] 式(2b)的化合物是商购可得的，是在文献中已知的，或者可以如下从式(2e)的化8 9
合物(其中R 和R 如关于式(I)的化合物所定义)合成：通过改进适当的文献方法(例如WO2006133006)，或通过使用本领域技术人员已知的方法，诸如在有合适的碱诸如氢化钠或碳酸钾存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，使(2e)与合适的烷化剂诸如二溴乙烷或溴乙醇反应，或者通过在有还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂诸如二氯乙烷或四氢呋喃中，在一定温度范围、优选-10℃至100℃之间，使(2e)与合适的醛反应
合物(其中R 和R 如关于式(I)的化合物所定义)合成：通过改进适当的文献方法(例如WO2006133006)，或通过使用本领域技术人员已知的方法，诸如在有合适的碱诸如氢化钠或碳酸钾存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，使(2e)与合适的烷化剂诸如二溴乙烷或溴乙醇反应，或者通过在有还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂诸如二氯乙烷或四氢呋喃中，在一定温度范围、优选-10℃至100℃之间，使(2e)与合适的醛反应
[0626]
[0627] 式(2e)的化合物是商购可得的，是在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员使用文献方法合成。
[0628] 可以从式(2f)的化合物合成式(2c)的化合物。
[0629]
[0630] 其中X1和R12如关于式(I)的化合物所定义，G是基团诸如卤素、-O-PG或-S-PG，其中PG代表保护基诸如三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基(其引入和除去方法是本领域技术人员众所周知的)，且J可以代表基团诸如卤素、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-SO2Cl，10
它们可以由本领域技术人员使用文献方法进行修饰以引入适当的基团R 。例如在诸如当J是卤素时的情况下，可以使用这样的方法诸如在有合适的碱诸如氢化钠、三乙胺或碳酸钾存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，用合适的醇、胺或硫醇进行亲核取代。例如在诸如当J是-NH2、-OH或-SH时的情况下，可以使用这样的方法诸如在有合适的碱(诸如氢化钠或碳酸钾)存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，用合适的烷化剂(诸如烷基卤)烷基化。例如在诸如J是-COOH或-SO2Cl的情况下，可以使用这样的方法诸如在有合适的碱诸如三乙胺或偶联剂诸如HATU存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，与合适的胺反应。
它们可以由本领域技术人员使用文献方法进行修饰以引入适当的基团R 。例如在诸如当J是卤素时的情况下，可以使用这样的方法诸如在有合适的碱诸如氢化钠、三乙胺或碳酸钾存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，用合适的醇、胺或硫醇进行亲核取代。例如在诸如当J是-NH2、-OH或-SH时的情况下，可以使用这样的方法诸如在有合适的碱(诸如氢化钠或碳酸钾)存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，用合适的烷化剂(诸如烷基卤)烷基化。例如在诸如J是-COOH或-SO2Cl的情况下，可以使用这样的方法诸如在有合适的碱诸如三乙胺或偶联剂诸如HATU存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，与合适的胺反应。
[0631] 根据下文在方案3中描述的途径，可以制备式(2da)的化合物，即这样的式(2a)4
的化合物，其中X ＝C：
的化合物，其中X ＝C：
[0632]
[0633] 方案3
[0634] 可以如下从通式(3e)的化合物制备如上定义的通式(2da)的化合物：使用合适的氧化剂诸如氯胺T、四乙酸铅或二乙酸碘(III)苯，在合适的溶剂诸如二氯甲烷或乙醇中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间。
[0635] 通过在合适的溶剂诸如乙醇或四氢呋喃中在一定温度范围、优选室温至80℃之间与上面报道的通式(3c)的醛反应，可以从通式(3a)的化合物制备通式(3e)的化合物。
[0636] 式(3c)的化合物是商购可得的，在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员使用文献方法来制备。
[0637] 可替换地，可以如下从式(3d)的化合物制备式(2da)的化合物：使用合适的脱水剂诸如Burgess氏试剂、三苯基膦和六氯乙烷、磷酰氯、乙酸或Mitsunobu条件(偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦/叠氮基三甲基硅烷)，在没有或有合适的溶剂诸如四氢呋喃、甲苯或NMP存在下，在一定温度范围、优选室温至150℃之间。
[0638] 可以如下从式(3a)的化合物制备式(3d)的化合物：使用合适的酰化剂/脱水剂诸如三苯基膦/三氯乙腈，在有碱诸如二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与通式(3b1)的化合物反应。
[0639] 或者，在有碱诸如二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷或THF中，在一定温度范围、优选-10℃至溶剂沸点之间，与通式(3b2)的化合物反应。
[0640] 式(3b1)和(3b2)的化合物是商购可得的，在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员通过文献方法来制备。
[0641] 可替换地，根据方案4中的途径，可以制备如上定义的式(2da)的化合物：
[0642]
[0643] 方案4
[0644] 可以从通式(4c)的化合物制备通式(2da)的化合物。其中G2可以代表基团诸如卤素、-CHO、-COOH、-COOEt和SO2Cl。
[0645] 例如，可以如下从通式(4c)的化合物(其中G2代表卤素)制备通式(2da)的化合物：使用这样的方法诸如金属(例如钯)催化的与合适的R11G5衍生物偶联，其中G5是基团诸如硼酸/酯(boronate acid/ester)或锡烷，在合适的溶剂诸如四氢呋喃或者1,4-二噁烷中，在一定温度范围、优选在环境温度至150℃之间。一种替代方法可能包括：在有碱诸如氢化钠、叔丁醇钾或N,N-二乙基异丙胺存在下，在合适的溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，用合适的基团R11H(诸如其含有-NH、-OH或-SH基团)置换所述卤素。
[0646] 借助于本领域技术人员已知的金属插入方法诸如钯催化、Grignard形成或锂卤素交换，也可以将基团G2从诸如卤素等基团转化成诸如-CHO、-COOH、-COOEt和SO2Cl等基团。
[0647] 可以如下从通式(4c)的化合物(其中G2代表-CHO、-COOH、-COOEt和-SO2Cl)制备通式(2da)的化合物，其中R11是基团诸如-CH2-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷 基 )-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6 亚 烷基)-ORD、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚 环 烷 基)-ORD、-C(O)N(RARB)、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚 烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7 亚 环 烷 基 )-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚 烷 基)-ORD或-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD：使用诸如还原胺化(使用诸如三乙酰氧基硼氢化钠等试剂)，或使用酰胺/磺酰胺形成，在有合适的试剂诸如HATU存在下，用碱诸如N,N-二乙基异丙胺或三甲基铝，在合适的溶剂诸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与合适的胺诸如HNRARB等反应。
[0648] 可以如下从通式(4a)的化合物合成通式(4c)的化合物，其中G2是基团诸如-COOEt：在有酸诸如乙酸存在下，在一定温度范围、优选室温至120℃之间，与化合物诸如草酸二乙酯反应。
[0649] 可以如下从通式(4b)的化合物合成通式(4c)的化合物，其中G2是基团诸如溴或氯：在溶剂诸如氯仿中，在一定温度范围、优选-10℃至室温之间，与化合物诸如N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺反应。
[0650] 可以如下从通式(4a)的化合物合成通式(4b)的化合物：在一定温度范围、优选室温至100℃之间，与化合物诸如乙酸二乙氧基甲酯反应。
[0651] 可以如下从通式(4b)的化合物(其中X4＝NH)制备通式(2db)的化合物，即这样的式(2d)的化合物，其中X4是氮：在有碱诸如碳酸铯存在下，在合适的溶剂诸如N,N-二11
甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与合适的烷化剂R 反应。
甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与合适的烷化剂R 反应。
[0652] 可替换地，根据在方案5中举例说明的途径，可以制备通式(1aa)的化合物，即这4
样的式(1a)的化合物，其中X 是CH。
样的式(1a)的化合物，其中X 是CH。
[0653]
[0654] 方案5
[0655] 可以如下从通式(5e)的化合物(其中PG是本领域已知的合适保护基诸如Boc)制备通式(1aa)的化合物：通过使用适当的去保护条件诸如三氟乙酸在溶剂诸如二氯甲烷中，在一定温度范围、优选-10℃至室温之间。
[0656] 可以如下从通式(5d)的化合物制备通式(5e)的化合物：使用合适的脱水剂诸如Burgess氏试剂、三苯基膦和六氯乙烷、磷酰氯、乙酸或Mitsunobu条件(偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦/叠氮基三甲基硅烷)，在没有或有合适的溶剂诸如四氢呋喃、甲苯或NMP存在下，在一定温度范围、优选室温至120℃之间。
[0657] 可以如下从通式(5c)的化合物制备通式(5d)的化合物：使用合适的酰化剂/脱水剂诸如三苯基膦/三氯乙腈，在有碱诸如二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与如上定义的通式(3b1)的化合物反应，
[0658] 或在有碱诸如二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷或THF中，在一定温度范围、优选-10℃至溶剂沸点之间，与如上定义的通式(3b2)的化合物反应。
[0659] 可以如下从通式(5b)的化合物(其中G3是合适的离去基团诸如卤素)制备通式(5c)的化合物：在合适的溶剂诸如乙醇中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，与试剂诸如一水合肼反应。
[0660] 可以如下从通式(5a)的化合物制备通式(5b)的化合物：在有碱诸如三乙胺存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷或四氢呋喃中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，与本领域已知的合适保护基试剂诸如Boc酸酐反应。
[0661] 通过上面关于(1a)的合成所述的方法，可以合成通式(5a)的化合物。
[0662] 根据在方案6中举例说明的途径，可以制备通式(2aa)的化合物，即这样的式(2a)的化合物，其中Y＝O，W＝NH，且PG是合适保护基诸如三氟乙酸酯：
[0663]
[0664] 方案6
[0665] 可以如下从通式(6b)和(6c)的化合物制备通式(2aa)的化合物：使用本领域已知的方法，诸如氢氧化钠水溶液，在溶剂诸如甲醇中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，除去保护基PG。
[0666] 可以如下从通式(6a)的化合物制备通式(6b)的化合物，其中PG是保护基，优选三氟乙酰胺，且基团-OH位于环A的亚环烷基部分上：使用手性还原方法，诸如使用甲酸和RuCl[S,S-Tsdpen(对-伞花烃)]，在有碱诸如三乙胺存在下，在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间。应当认识到，式(6a)的化合物可以是图解的纯手性的，或者是相反的对映异构体或外消旋的。
[0667] 本领域技术人员 会认识到，使用(6a)的两 种对映异构体和使 用RuCl[R,R-Tsdpen(对-伞花烃)]或RuCl[S,S-Tsdpen(对-伞花烃)]，可以制备(2aa)中的立体中心的任意组合。在没有确定的立体中心的情况下绘制化合物(2a)，但是任意组合可以如在方案2中所示得到。
[0668] 可以如下从式(6d)的化合物制备式(6a)的化合物：
[0669]
[0670] 使用合适的氧化剂诸如高锰酸钾和硫酸镁，在合适的溶剂甲醇/水中，在一定温度范围、优选室温至溶剂沸点之间。应当认识到，式(6d)的化合物可以是图解的纯手性的，或者是相反的对映异构体或外消旋的。
[0671] 可以如下从式(6e)的化合物(其中PG是合适保护基诸如三氟乙酸酯或碳酸叔丁酯)制备式(6d)的化合物：
[0672]
[0673] 使用三氟乙酸乙酯或二碳酸二叔丁酯，在有碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂诸如甲醇或二氯甲烷中，在一定温度范围、优选0℃至溶剂沸点之间。应当认识到，式(6e)的化合物可以是图解的纯手性的，或者是相反的对映异构体或外消旋的。
[0674] 式(6e)的化合物是在文献中已知的，且可以由本领域技术人员通过改进文献方法(例如，关于S-(+)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘，参见Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions1:1985,2039-44，关于(S)-(+)-8-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉，参见Journal of Organic Chemistry,2007,72,669-671，和关于1-氨基茚满，参见Tetrahedron Letters,2011,52,1310-1312)来制备。
[0675] 根据在方案7中举例说明的途径，可以制备通式(2ab)的化合物，即这样的式(2a)的化合物，其中Y＝NR7且W＝NH：
[0676]
[0677] 方案7
[0678] 可以如下从通式(7a)的化合物制备通式(2ab)的化合物：使用本领域已知的方法，诸如氢氧化钠水溶液，在溶剂诸如甲醇或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，除去保护基PG。
[0679] 可以如下从通式(6a)和胺(7b)的化合物制备式(7a)的化合物：使用还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠和溶剂诸如1,2-二氯乙烷，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，在还原胺化条件下反应。
[0680] 式(7b)的化合物是在文献中已知的，且可以由本领域技术人员使用文献操作来制备。式(6a)的化合物可以如上所述制备。
[0681] 可替换地，式(7a)的化合物可以从通式(7c)的化合物制备，其中G4是本领域技术人员已知的合适化学基团，其经过选择，使得它可以促进反应诸如亲核取代。例如G是合适的离去基团诸如卤素或甲磺酸酯，其可以在有合适的碱诸如氢化钠或叔丁醇钾和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮存在下，在合适的溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与合适的胺(7b)反应。
[0682] 可以如下从式(6b)或(6c)的化合物制备式(7c)的化合物：使用卤化条件(诸如四溴化碳和三苯基膦在二氯甲烷中的溶液)或活化条件(诸如甲磺酰氯在二氯甲烷中的溶液)，在有碱诸如二异丙胺存在下。
[0683] 可替换地，根据在方案8中举例说明的途径，可以制备通式(Id)的化合物，即这样的式(I)的化合物，其中Y＝S且W＝NH：
[0684]
[0685] 方案8
[0686] 可以如下从通式(1ab)的化合物(即其中Y＝S且W＝NH的式(1a)的化合物)制备通式(Id)的化合物：使用式(1b1)或(1b2)的化合物，在合适的溶剂诸如二甲亚砜、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在有碱诸如二异丙基乙胺存在下，在一定温度范围、优选室温至100℃之间。
[0687] 使用去保护条件诸如肼在甲醇中的溶液，在一定温度范围、优选室温至溶剂沸点之间，可以从式(8g)的化合物制备如上定义的式(1ab)的化合物。
[0688] 通过与式(2b)、(2c)或(2d)的化合物反应，可以从式(8f)的化合物制备式(8g)的化合物，其中Y＝S。使用的偶联条件的例子可以包括：使用碱诸如氢化钠或叔丁醇钾和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，在合适的溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、
1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间。执行该偶联的替代方法可以包括：Mitsunobu条件(偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦)或金属(例如钯)催化的偶联条件，在合适的溶剂诸如四氢呋喃或1,4-二噁烷中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，且从式(2b)、(2c)或(2d)的适当衍生物开始。
1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间。执行该偶联的替代方法可以包括：Mitsunobu条件(偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦)或金属(例如钯)催化的偶联条件，在合适的溶剂诸如四氢呋喃或1,4-二噁烷中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，且从式(2b)、(2c)或(2d)的适当衍生物开始。
[0689] 可以如下从式(8e)的化合物制备式(8f)的化合物：使用二硫苏糖醇、磷酸一钾、碳酸钾，在溶剂诸如甲醇中，在有乙酸存在下，在一定温度范围、优选室温至溶剂沸点之间。
[0690] 可以如下从式(8d)的化合物制备式(8e)的化合物：使用2-硝基苯次磺酰氯(2-nitrobenzenesulfenyl chloride)，在乙酸中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间。
[0691] 可以如下从式(8c)的化合物制备式(8d)的化合物：使用邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯，在溶剂诸如四氢呋喃中，在一定温度范围、优选0℃至溶剂沸点之间。
[0692] 可以如下从式(8b)的化合物制备式(8c)的化合物：使用还原剂诸如硼氢化钠，在溶剂诸如甲醇中，在一定温度范围、优选0℃至溶剂沸点之间。
[0693] 可以如下从式(8a)的化合物制备式(8b)的化合物：使用叔丁烷硫醇，在有碱诸如二异丙基乙胺存在下，在溶剂诸如四氢呋喃中，在一定温度范围、优选0℃至溶剂沸点之间。
[0694] 式(8a)的化合物是在文献中已知的，且可以由本领域技术人员使用文献方法(例如3-溴-茚满-1-酮，参见WO2010108058)来制备。
[0695] 可替换地，根据在方案9中举例说明的途径，可以制备通式(1ab)的化合物，即这样的式(1a)的化合物，其中Y＝CH2，W＝NH且PG是合适保护基诸如三氟乙酸酯：
[0696]
[0697] 方案9
[0698] 可以如下从通式(9b)的化合物制备通式(1ab)的化合物：使用本领域已知的方法(诸如氢氧化钠水溶液)在溶剂诸如甲醇中在一定温度范围、优选室温至100℃之间除去保护基PG。
[0699] 可以如下从通式(9a)的化合物制备式(9b)的化合物：在有合适的催化剂诸如活性炭载钯存在下，在合适的溶剂诸如乙醇中，在室温至70℃的温度范围和大气压至4巴的压力，与合适的还原剂例如氢气反应。
[0700] 可以如下从通式(6a)的化合物制备式(9a)的化合物：在有合适的碱诸如氢化钠存在下，在合适的溶剂诸如四氢呋喃中，在一定温度范围、优选-10℃至100℃之间，与1
合适的底物诸如R-CH2-P(O)(OMe)2反应诸如Wittig反应(或密切相关的变体之一诸如Horner-Wadsworth-Emmons反应)。
合适的底物诸如R-CH2-P(O)(OMe)2反应诸如Wittig反应(或密切相关的变体之一诸如Horner-Wadsworth-Emmons反应)。
[0701] 通过在一定温度范围、优选0℃至100℃之间与化合物诸如三甲基亚磷酸酯反应，1
可以从通式R-CH2-Hal的化合物(其中Hal代表卤素诸如-Br或-Cl)合成化合物诸如
1
R-CH2-P(O)(OMe)2。
可以从通式R-CH2-Hal的化合物(其中Hal代表卤素诸如-Br或-Cl)合成化合物诸如
1
R-CH2-P(O)(OMe)2。
[0702] 可以如下借助于反应诸如残基卤化(radial halogenation)从式R1-CH3的化合物1
合成化合物诸如R-CH2-Hal：使用试剂诸如N-溴琥珀酰亚胺，在有催化剂诸如AIBN存在下，在合适的溶剂诸如四氯化碳中，在一定温度范围、优选0℃至80℃之间。也可以如下从
1 1
式R-CH2-OH的化合物合成化合物诸如R-CH2-Hal：使用卤化条件诸如四溴化碳和三苯基膦在二氯甲烷中，或活化条件诸如甲烷磺酰氯在二氯甲烷中在有碱诸如二异丙胺存在下。
合成化合物诸如R-CH2-Hal：使用试剂诸如N-溴琥珀酰亚胺，在有催化剂诸如AIBN存在下，在合适的溶剂诸如四氯化碳中，在一定温度范围、优选0℃至80℃之间。也可以如下从
1 1
式R-CH2-OH的化合物合成化合物诸如R-CH2-Hal：使用卤化条件诸如四溴化碳和三苯基膦在二氯甲烷中，或活化条件诸如甲烷磺酰氯在二氯甲烷中在有碱诸如二异丙胺存在下。
[0703] 通过上面关于化合物(2b)、(2c)和(2d)描述的方法，可以制备化合物诸如R1-CH31
和R-CH2-OH。
和R-CH2-OH。
[0704] 根据在方案10中举例说明的途径，可以制备式(1ac)的本发明化合物，即这样的5 6
式(1a)的化合物，其中Y＝(CRR)n且W＝NH。
式(1a)的化合物，其中Y＝(CRR)n且W＝NH。
[0705]
[0706] 方案10
[0707] 可以如下从式(10c)的化合物(其中PG是本领域技术人员已知的合适保护基，诸如三氟乙酰胺、氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯)制备式(1ac)的化合物：使用合适的去保护条件，例如，氢氧化钠在甲醇中的溶液、三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液、或在乙醇中由例如炭载钯催化的氢，在一定温度范围、优选0℃至100℃之间。
[0708] 可以如下从式(10b)的化合物(其中PG是本领域技术人员已知的合适保护基，诸如三氟乙酰胺、氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯)制备式(10c)的化合物：使用氢气，在有催化剂诸如炭载钯存在下，在合适的溶剂诸如甲醇或乙醇中，在有或没有酸诸如HCl存在下，在一定温度范围、优选0℃至100℃之间。
[0709] 可以如下从式(10a)和(10f)的化合物制备式(10b)的化合物：使用合适的催化剂诸如四(三苯基膦)合钯(0)或乙酸钯和碱诸如二异丙基乙胺、叔丁醇钠或碳酸铯，在合适的溶剂诸如NMP、甲苯或DMF中，在一定温度范围、优选0℃至100℃之间，进行反应诸如交叉偶联。可替换地(10b)，可以通过改进文献操作(例如在WO2009022633中报道的那些)来制备。
[0710] 式(10f)的化合物是在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员通过改进文献操作(例如WO2008063287)来制备。
[0711] 可以如下从式(6a)的化合物制备式(10a)的化合物：使用三氟甲基磺酸酯化剂诸如三氟甲基磺酸酐，在有合适的碱诸如吡啶或2,6-双(叔丁基)-4-甲基吡啶存在下，在溶剂诸如二氯甲烷或氯仿中，在一定温度范围、优选0℃至溶剂沸点之间。可替换地(10a)，可以通过改进文献操作(例如在WO2009022633中描述的那些)来制备。
[0712] 一般实验细节
[0713] 在实验部分中使用的缩写：AcOH＝乙酸；aq.＝水溶液；DCM＝二氯甲烷；DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMAP＝N,N-二甲基氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EDC＝1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；Et2O＝乙醚；Et3N＝三乙胺；EtNiPr2＝二异丙基乙胺；FCC＝快速柱色谱法；h＝小时；HATU＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt＝1-羟基-苯并三唑；HPLC＝高效液相色谱法；IMS＝工业用甲醇化酒精；LCMS＝液相色谱法质谱法；NaOH＝氢氧化钠；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；min＝分钟；NH3＝氨；NMR＝核磁共振；RT＝室温；Rt＝保留时间；sat.＝饱和的；SCX-2＝强阳离子交换色谱法；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；H2O＝水；IMS＝工业用甲醇化酒精；Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨；X-Select＝Waters X-select HPLC柱；IPA＝丙烷-2-醇；LDA＝二异丙基氨基锂；MDAP＝质量指导的自动纯化；MeOH＝甲醇；Ph3P＝三苯基膦；TBAF＝四丁基氟化铵。
[0714] 在下面的操作中，在每种起始原料后面，通常提供了对中间体/实施例编号的提及。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。
[0715] 当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
[0716] 使用得自MDL Inc.的Autonom2000Name软件，指定结构的命名。当使用Autonom不能指定结构的命名时，使用ACD/Labs Release12.00Product Version12.5(Build45133，2010年12月16日)的ACD/Name软件实用程序部分。化合物的立体化学指定
(stereochemical assignment)是基于与在WO2008/043019中关于关键中间体报道的数据的对比。除非另有说明，否则在无水条件和氮或氩气氛下进行所有反应。除非另有说明，否则在环境温度(室温)进行所有转化。
(stereochemical assignment)是基于与在WO2008/043019中关于关键中间体报道的数据的对比。除非另有说明，否则在无水条件和氮或氩气氛下进行所有反应。除非另有说明，否则在环境温度(室温)进行所有转化。
[0717] 在Varian Unity Inova400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振探头)上，或在Bruker Avance DRX400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振TXI探头)上，或在Bruker Avance DPX300波谱仪(具有运行在300MHz的标准5mm双频率探头)上，得到NMR谱。按照相对于四甲基硅烷(δ＝0ppm)的ppm，给出迁移。在各处按照Hz给出J值。使用DataChord Spectrum Analyst4.0.b21版或SpinWorks3版，指定NMR谱。
[0718] 在通过快速柱色谱法纯化产物的情况下，‘快速硅胶’表示用于色谱法的硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Fluka硅胶60)，并施加高达10p.s.i的氮压力来加速柱洗脱，或使用 伴侣(Companion)纯化系统或使用Biotage SP1纯化系统。
所有溶剂和商业试剂按照接收时的状态使用。
所有溶剂和商业试剂按照接收时的状态使用。
[0719] 除非另外指出，否则如下纯化通过制备型HPLC纯化的化合物：使用C18-反相柱(100×22.5mm内径，Genesis柱，7μm粒度)、或苯基-己基柱(250×21.2mm内径，Gemini柱，5μm粒度)，在220-254nm之间紫外检测，流速5-20mL/min，用100-0至0-100％水/乙腈(含有0.1％TFA或0.1％甲酸)或水/MeOH(含有0.1％TFA或0.1％甲酸)进行梯度洗脱；或C18-反相柱(19×250mm,XBridge OBD，5μm粒度)，用100-0至0-100％水/乙腈(含有0.1％NH4OH)进行梯度洗脱；或ChiralPak IC柱(10×250mm内径，5μm粒度)。合并含有所需产物的级分(通过LCMS分析鉴别)，通过蒸发除去有机溶剂，将剩余的水性残余物低压冻干，得到终产物。将通过制备型HPLC纯化的产物分离为游离碱、甲酸盐/酯或TFA盐，除非另有说明。
[0720] 使用的液相色谱法质谱法(LCMS)和HPLC系统为：
[0721] 方法1
[0722] 具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna3μm粒度)的Waters Platform LC Quadrupole质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
[0723]
[0724] 检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线(in-line)HP1100 DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。
[0725] 方法2
[0726] 具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna 3μm粒度)的Waters ZMD四极质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
[0727]
[0728] 检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线Waters996DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。
[0729] 方法3
[0730] 具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna 3μm粒度)的Waters ZMD四极质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
[0731]
[0732] 检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线HP1100 DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。
[0733] 方法4
[0734] 具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna 3μm粒度的VG Platform II四极波谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
[0735]
[0736] 检测-MS、ELS、UV(200μl/min分流至具有在线HP1050 DAD检测器的ESI源)。MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。
[0737] 方法5
[0738] 具有维持在40℃的Acquity BEH C181.7um100×2.1mm、Acquity BEH Shield RP181.7um 100×2.1mm或Acquity HSST3 1.8um 100×2.1mm的Waters微质量ZQ2000四极质谱仪。洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
[0739]
[0740]
[0741] 检测-MS、UV PDA。MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。
[0742] 方法6
[0743] Phenomenex Gemini C18-反相柱(250×21.20mm5μm粒度)，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:CH3CN+0.1％甲酸。梯度–历时20min从90％A/10％B至2％A/98％B-流速18mL/min。检测–设定在254nM波长的在线紫外检测器。
[0744] 方法7
[0745] Agilent1260 无 限 纯 化 系 统。 柱 :XSELECT CSH Prep C18OBD, 粒 度5μm,30×150mm,RT。洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:CH3CN+0.1％甲酸。梯度-90％A/10％B至2％A/95％B历时22min-流速60mL/min。检测-在线Agilent6100系列单个Quadrupole LC/MS。
[0746] 方法8
[0747] Agilent1260无限纯化系统。柱：XBridge Prep C18OBD，粒度5μm，30×150mm，RT。洗脱使用A：水+0.1％氨；B：CH3CN+0.1％氨。梯度-90％A/10％B至2％A/95％B历时22min-流速60mL/min。检测-在线Agilent6100系列单个Quadrupole LC/MS。
[0748] 示差扫描量热法(DSC)：应当认识到，测得的吸热(endotherm)峰取决于许多因素，包括使用的机器、加热速率、校准标准品、湿度和使用的样品的纯度。
[0749] 基于在DSC分析过程中登记的吸热峰，估测在实验中报告的熔点。
[0750] 技术人员应当理解，在使用表述“部分甲酸盐(partial formate salt)”的情况下，意图表示这样的衍生物：其中仅一部分的基础化合物已经被转化成甲酸盐，且因而含有小于1当量的甲酸盐抗衡离子。通过有关的NMS分析来提供精确的盐/游离碱比率。
[0751] 中间体A
[0752] (1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-酚(ol)
[0753]
[0754] a.2,2,2-三氟-N-(S)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-乙酰胺(中间体Aa)
[0755]
[0756] 在室温，将三氟乙酸乙酯(24.2mL,204mmol)逐滴加入到(S)-(1,2,3,4-四氢 - 萘 -1- 基 ) 胺 (Alfa Aesar；25.0g,170mmol) 和 三 乙 胺 (35.5mL,255mmol) 在MeOH(250mL)中的溶液中，并搅拌18h。将混合物浓缩至它的体积的大约1/3，然后在DCM(200mL)和水(200mL)之间分配。将水层萃取进DCM(3×)中，并将合并的有机层用1
盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(41.1g,169mmol,99％)。H NMR(400MHz,CDCl3)：1.80-1.95(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.75-2.90(2H,m),5.18-5.25(1H,q,J5.0Hz),6.38-6.48(1H,br s),7.12-7.16(1H,m),7.20-7.26(3H,m)。
盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(41.1g,169mmol,99％)。H NMR(400MHz,CDCl3)：1.80-1.95(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.75-2.90(2H,m),5.18-5.25(1H,q,J5.0Hz),6.38-6.48(1H,br s),7.12-7.16(1H,m),7.20-7.26(3H,m)。
[0757] b.2,2,2-三氟-N-((S)-4-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体Ab)
[0758]
[0759] 将在水(500mL)中的一水合硫酸镁(46.6g,338mmol)加入到冰冷的中间体Aa(41.1g,169mmol)在丙酮(1.0L)中的溶液中。在45min时段内逐份加入(10.0g份)高锰酸钾(80.1g,507mmol)。然后将混合物搅拌18h。加入在水(400mL)中的五水合硫代硫酸钠(126g,510mmol)，并将反应物搅拌30min。将混合物浓缩至～300mL，然后依次加入水(1.0L)、硅藻土(Celite)(60g)和EtOAc(1.0L)。将混合物彻底搅拌，然后穿过硅藻土(Celite)垫过滤。将水层萃取进EtOAc(3×)中，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(36.6g,142mmol,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.20-2.30(1H,dddd,J13.3,10.0,8.8,4.5Hz),2.43-2.52(1H,dddd,J13.3,7.2,4.6,4.6Hz),2.67-2.77(1H,ddd,J17.4,10.1,4.6Hz),2.78-2.88(1H,ddd,J17.4,7.1,4.6Hz),5.39-5.47(1H,td,8.5,4.5Hz),7.32-7.37(1H,d,J7.7Hz),7.44-7.49(1H,t,J7.6Hz),7.59-7.64(1H,td,J7.6,1.4Hz),8.03-8.07(1H,dd,J7.7,1.4Hz)。
[0760] c.2,2,2-三氟-N-((1S,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体Ac)
[0761]
[0762] 将脱气的DMF(用氩气鼓泡,100mL)加入到中间体Ab(8.00g,31.3mmol)和 [N-[(1R,2R)-2-(氨 基 -κN)-1,2- 二 苯 基 乙 基 ]-4- 甲 基 苯 磺 酰 胺 合(sulfonamidato)-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-钌(Strem Chemicals Inc.；594mg,0.93mmol)中。将三乙胺(8.66mL,62.6mmol)缓慢地加入到冰冷的甲酸(2.34mL,62.6mmol)中并搅拌20min，然后将其加入到DMF溶液中。将反应物加热至60℃保持18h。冷却后，将混合物在DCM(200mL)和水(600mL)之间分配。用DCM(3×)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc
1
在环己烷中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(7.10g,27.4mmol,88％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.88-1.92(1H,d,J4.8Hz),1.98-2.18(4H,m),4.80-4.88(1H,m),5.165-5.24(1H,m),6.70-6.80(1H,br s),7.25-7.30(1H,m),7.30-7.40(2H,m),7.45-7.50(1H,m)。
1
在环己烷中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(7.10g,27.4mmol,88％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.88-1.92(1H,d,J4.8Hz),1.98-2.18(4H,m),4.80-4.88(1H,m),5.165-5.24(1H,m),6.70-6.80(1H,br s),7.25-7.30(1H,m),7.30-7.40(2H,m),7.45-7.50(1H,m)。
[0763] d.(1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-酚(中间体A)
[0764] 将氢氧化钠(2.10g,53.0mmol)加入到冰冷的中间体Ac(3.43g,13.2mmol)在MeOH/水(2:1,50mL)中的溶液中，并搅拌3.5h。将混合物加载到SCX-2柱上，先后用MeOH1
和2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到标题化合物(2.30g,13.2mmol,99％)。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.66-1.90(4H,m),3.71-3.77(1H,t,J5.4Hz),4.46-4.54(1H,t,J5.4Hz),7.
14-7.22(2H,m),7.32-7.38(1H,m),7.40-7.46(1H,m)。
和2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到标题化合物(2.30g,13.2mmol,99％)。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.66-1.90(4H,m),3.71-3.77(1H,t,J5.4Hz),4.46-4.54(1H,t,J5.4Hz),7.
14-7.22(2H,m),7.32-7.38(1H,m),7.40-7.46(1H,m)。
[0765] 中间体B
[0766] (1S,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-酚
[0767]
[0768] a.2,2,2-三氟-N-((1S,4S)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体Ba)
[0769]
[0770] 用氩气在中间体Ab(8.00g,31.1mmol)和[N-[(1S,2S)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺合-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-钌(Strem Chemicals Inc.；0.06g,0.93mmol)于无水DMF(100mL)中的溶液中鼓泡10min。加入甲酸(2.4mL,62.2mmol)和Et3N(8.60mL,62.2mmol)的预混合组合，并将混合物在50℃搅拌24h。冷却后，将混合物浓缩至～25mL。加入水(70mL)，将得到的沉淀物过滤，并用DCM(3×30mL)和乙醚(30mL)洗涤，剩下固体(4.75g)。倾析滤液，剩下深色固体。随后使用0-30％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC进行纯化，得到固体。将其与首先得到
1
的固体组合，得到作为米色固体的标题化合物(5.93g,74％)。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.
60-1.83(2H,m),2.06-2.17(2H,m),4.60(1H,m),5.08(1H,m),5.28(1H,d),7.07(1H,m),7.2
5(1H,ddd),7.28(1H,ddd),7.50(1H,dd),9.78(1H,d)。
1
的固体组合，得到作为米色固体的标题化合物(5.93g,74％)。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.
60-1.83(2H,m),2.06-2.17(2H,m),4.60(1H,m),5.08(1H,m),5.28(1H,d),7.07(1H,m),7.2
5(1H,ddd),7.28(1H,ddd),7.50(1H,dd),9.78(1H,d)。
[0771] b.(1S,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-酚(中间体B)
[0772] 向 中 间 体 Ba(5.55g,21.4mmol)在MeOH(50mL) 中 的 灰 色 溶 液 中，加 入NaOH(1.28g,32.1mmol)在水(15mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌3天。加入NaOH(1.28g,32.1mmol)，并将棕色溶液搅拌5h。将溶液加载到SCX-2柱上，先后用MeOH和2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，剩下灰色固体。将固体悬浮于DCM(50mL)中，声处理，过滤
1
并在真空下干燥，剩下作为淡灰色固体的标题化合物(2.93g,84％)。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.41-1.64(2H,m),2.02-2.13(2H,m),3.82(1H,dd),4.55(1H,dd),5.08(1H,br s),7.13-7.22(2H,m),7.35-7.49(2H,m)。
1
并在真空下干燥，剩下作为淡灰色固体的标题化合物(2.93g,84％)。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.41-1.64(2H,m),2.02-2.13(2H,m),3.82(1H,dd),4.55(1H,dd),5.08(1H,br s),7.13-7.22(2H,m),7.35-7.49(2H,m)。
[0773] 实施例1
[0774] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[0775]
[0776] a.3-吡咯烷-1-基-丙酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体1a)
[0777]
[0778] 将5- 氟-2- 肼 基 吡 啶 (285mg,2.24mmol)和 3-(吡 咯 烷 -1-基 )丙 酸盐 酸 盐 (400mg,2.24mmol) 溶 解 在 DMF(15mL) 中。 加 入 EDC(516mg,2.69mmol)、HOBt(30.0mg,0.22mmol)和三乙胺(374μL,2.69mmol)，并将反应物搅拌18h。将混合物加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，然后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗涤。在真空中蒸发碱性级分，然后使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进行纯化，得到被几种杂质污染的标题化合物(400mg)。将产物不经进一步纯化用于下一步。
[0779] b.6-氟-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体1b)[0780]
[0781] 将中间体1a(400mg)溶解在THF(20mL)中，并在冰/水浴中冷却。加入三苯基膦(643mg,2.45mmol)，随后加入三乙胺(682μL,4.90mmol)和六氯乙烷(581mg,2.45mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，然后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗涤。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC
1
纯化得到的残余物，得到标题化合物(292mg,1.16mmol,52％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.8
0-1.87(4H,m),2.60-2.68(4H,m),3.00-3.10(2H,t,J7.3),3.24-3.34(2H,t,J7.3),7.13-7.21(1H,ddd,J9.9,7.6,2.3),7.70-7.77(1H,dd,J9.8,4.5),8.00-8.04(1H,m)。
1
纯化得到的残余物，得到标题化合物(292mg,1.16mmol,52％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.8
0-1.87(4H,m),2.60-2.68(4H,m),3.00-3.10(2H,t,J7.3),3.24-3.34(2H,t,J7.3),7.13-7.21(1H,ddd,J9.9,7.6,2.3),7.70-7.77(1H,dd,J9.8,4.5),8.00-8.04(1H,m)。
[0782] c.(1S,4R)-4-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体1c)
[0783]
[0784] 将中间体A(189mg,1.16mmol)加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,139mg,3.48mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中。将反应物搅拌20分钟，然后加入中间体
1b(292mg,1.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持2h。将混合物冷却，并通过逐滴加入MeOH进行淬灭。将溶液加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中
1
的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(270mg,0.74mmol,64％)。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.80-1.86(4H,m),1.92-2.02(1H,m),2.05-2.18(2H,m),2.30-2.40(1H,m),2.62-2.70(4H,m),2.99-3.05(2H,t,J7.8),3.28-3.36(2H,t,J7.8),3.98-4.04(1H,dd,J8.6,5.
2),5.46-5.50(1H,t,J4.3),7.22-7.40(4H,m),7.54-7.58(1H,d,J7.8),7.63-7.68(1H,dd,J9.8,0.7),7.97(1H,s),8.09-8.11(1H,d,J1.6)。
1b(292mg,1.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持2h。将混合物冷却，并通过逐滴加入MeOH进行淬灭。将溶液加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中
1
的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(270mg,0.74mmol,64％)。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.80-1.86(4H,m),1.92-2.02(1H,m),2.05-2.18(2H,m),2.30-2.40(1H,m),2.62-2.70(4H,m),2.99-3.05(2H,t,J7.8),3.28-3.36(2H,t,J7.8),3.98-4.04(1H,dd,J8.6,5.
2),5.46-5.50(1H,t,J4.3),7.22-7.40(4H,m),7.54-7.58(1H,d,J7.8),7.63-7.68(1H,dd,J9.8,0.7),7.97(1H,s),8.09-8.11(1H,d,J1.6)。
[0785] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-吡咯 烷 -1-基 -乙 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲(实施例1)
[0786] 将中间体1c(270mg,0.74mmol)溶解在1,4-二噁烷(6mL)中，并加入(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；329mg,0.81mmol)和DIPEA(257μL,1.48mmol)。将反应物加热至60℃保持18h。冷却后，将混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，然后萃取进EtOAc(3×)中。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)和在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后通过HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％甲酸)进一步纯化，得到标题+ 1化合物(78.0mg,0.12mmol,17％)。LCMS(方法5):Rt3.67分钟,m/z633[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.90-2.06(6H,m),2.07-2.18(1H,m),2.22-2.30(1H,m),2.39(
3H,s),3.08-3.16(4H,m),3.42-3.50(4H,m),4.87-4.92(1H,dd,J9.0,5.6),5.43-5.47(1H,t,J4.2),6.33(1H,s),7.20-7.36(10H,m),7.62-7.66(1H,d,J9.7),8.07-8.09(1H,d,J1.6),8.45(0.6H,s)。
3H,s),3.08-3.16(4H,m),3.42-3.50(4H,m),4.87-4.92(1H,dd,J9.0,5.6),5.43-5.47(1H,t,J4.2),6.33(1H,s),7.20-7.36(10H,m),7.62-7.66(1H,d,J9.7),8.07-8.09(1H,d,J1.6),8.45(0.6H,s)。
[0787] 实施例2
[0788] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲甲酸盐
[0789]
[0790] a.3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体2a)[0791]
[0792] 将5- 氟 -2- 肼 基 吡 啶 (295mg,2.32mmol) 和3-(4- 甲 基 -1-哌 嗪 基 )丙 酸 (400mg,2.32mmol) 溶 解 在 DCM(15mL) 中。 加 入 EDC(536mg,2.79mmol) 和HOBt(31.0mg,0.23mmol)，并将反应物搅拌18h。将混合物加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]1
在DCM中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到标题化合物(458mg,1.63mmol,73％)。H NMR(400MHz,CDCl3):2.32(3H,s),2.48-2.54(2H,t,J6.0),2.54-2.70(8H,br s),2.69-2.75(2H,t,J6.0),6.60-6.65(1H,dd,J8.9,3.3),6.75-6.78(1H,d,J4.4),7.25-7.34(1H,m),8.02-
8.05(1H,d,J3.0),10.50(1H,s)。
在DCM中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到标题化合物(458mg,1.63mmol,73％)。H NMR(400MHz,CDCl3):2.32(3H,s),2.48-2.54(2H,t,J6.0),2.54-2.70(8H,br s),2.69-2.75(2H,t,J6.0),6.60-6.65(1H,dd,J8.9,3.3),6.75-6.78(1H,d,J4.4),7.25-7.34(1H,m),8.02-
8.05(1H,d,J3.0),10.50(1H,s)。
[0793] b.6-氟-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体2b)
[0794]
[0795] 将中间体2a(458mg,1.63mmol)溶解在THF(15mL)中，并在冰/水浴中冷却。加入三苯基膦(854mg,3.26mmol)，随后加入三乙胺(907μL,6.52mmol)和六氯乙烷(773mg,3.26mmol)。将反应物搅拌18h，然后加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到标题化合物(310mg,1.18mmol,72％)。LCMS(方法+
4):Rt0.28min,m/z264[MH]。
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到标题化合物(310mg,1.18mmol,72％)。LCMS(方法+
4):Rt0.28min,m/z264[MH]。
[0796] c.(1S,4R)-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体2c)
[0797]
[0798] 将中间体A(180mg,1.11mmol)加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,133mg,3.33mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中。将反应物搅拌20min，然后加入中间体
2b(310mg,1.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将得到的混合物加热至60℃保持3h。冷却后，通过逐滴加入MeOH，淬灭反应。将溶液加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。使用2-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(200mg,0.47mmol,43％)。LCMS(方法+
4):Rt0.28min,m/z407[MH]。
2b(310mg,1.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将得到的混合物加热至60℃保持3h。冷却后，通过逐滴加入MeOH，淬灭反应。将溶液加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。使用2-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(200mg,0.47mmol,43％)。LCMS(方法+
4):Rt0.28min,m/z407[MH]。
[0799] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲甲酸盐(实施例2)
[0800] 将中间体2c(85.0mg,0.21mmol)溶解在1,4-二噁烷(2mL)中，并加入(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；96.0mg,0.24mmol) 和DIPEA(75.0μL,0.43mmol)。 将 反应物加热至60℃保持18h。冷却后，将混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，并萃取进EtOAc(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)和在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后通过HPLC(C18X-select柱，10-40％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％甲酸)进一步纯化，得到主要为甲酸盐的标题化合物(43.0mg,0.065mmol,31％)。LCMS(方法5)Rt3.54分钟,m/+ 1z662[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.90-2.05(2H,m),2.06-2.15(1H,m),2.2
0-2.30(1H,m),2.38(3H,s),2.40(3H,s),2.55-2.75(8H,br s),2.90-2.95(2H,t,J7.4),3.2
9-3.32(2H,t,J7.4),4.86-4.92(1H,dd,J8.8,5.6),5.43-5.47(1H,t,J4.2),6.33(1H,s),7.21-7.35(11H,m),7.60-7.64(1H,d,J9.9),8.07-8.09(1H,d,J1.9),8.40-8.50(0.4H,br s,甲酸盐)。
0-2.30(1H,m),2.38(3H,s),2.40(3H,s),2.55-2.75(8H,br s),2.90-2.95(2H,t,J7.4),3.2
9-3.32(2H,t,J7.4),4.86-4.92(1H,dd,J8.8,5.6),5.43-5.47(1H,t,J4.2),6.33(1H,s),7.21-7.35(11H,m),7.60-7.64(1H,d,J9.9),8.07-8.09(1H,d,J1.9),8.40-8.50(0.4H,br s,甲酸盐)。
[0801] 实施例3
[0802] 1-(5- 叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[0803]
[0804] a.哌啶-1-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体3a)
[0805]
[0806] 在氮气下在室温，将1-哌啶碳酰氯 (348mg,0.30mL,2.36mmol)逐滴加入 到5- 氟-2-肼 基-吡 啶(参 见 参 考 文 献WO2010022076；0.30g,2.36mmol) 和DIPEA(1.2mL,7.08mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并将混合物搅拌2h。将溶液用水(2×15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将残余物研磨(乙醚)，并过滤，得到作为灰+白色固体的标题化合物(475mg,84％)。LCMS(方法1):Rt1.82min,m/z239[MH]。
[0807] b.6-氟-3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体3b)
[0808]
[0809] 在室温，将六氯乙烷(826mg,3.92mmol)逐份加入到中间体3a(466mg,1.95mmol)、三苯基膦(1.03g,3.92mmol)和三乙胺(1.1mL,7.83mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中，并将混合物搅拌2h。将得到的沉淀物滤出，并蒸发滤液。将残余物通过SCX-2进行纯化，用MeOH、随后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到作为淡橙色胶状物的标题化合物+(206mg,48％)。LCMS(方法1):Rt2.44min,m/z221[MH]。
[0810] c.(1S,4R)-4-(3-哌啶1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-顺式-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体3c)
[0811]
[0812] 在室温，将中间体A(100mg,0.61mmol)逐份加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,73mg,1.84mmol)在无水DMF(2mL)中的悬浮液中，并将混合物搅拌15min。然后一次性加入中间体3b(135mg,0.61mmol)，并将混合物在60℃加热3h。冷却后，加入饱和NH4Cl(约0.2mL)。然后将混合物在水(15mL)和乙酸乙酯(3×15mL)之间分配，并将合并的有机萃取物用盐水(2×15mL)洗涤和干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并通过SCX-2纯化残余物，用MeOH、随后用NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到作为棕色胶状物的标题化合物(133mg,60％)。LCMS(方+
法1):Rt1.95min,m/z364[MH]。
法1):Rt1.95min,m/z364[MH]。
[0813] d.1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-1-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例3)
[0814] 使用与在实施例1步骤d中描述的操作类似的操作，从中间体3c和[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.79min,m/+ 1z916[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.32(9H,s),1.60-1.77(6H,m),1.86-1.95(1H,m),2.01-2.11(2H,m),2.20-2.27(1H,m),2.36(3H,t),3.15(4H,m),5.08(1H,m),5.18(1H,m),5.41(
1H,d,J9.20),6.28(1H,s),6.48(1H br s),6.96(1H,dd,J2.12,9.75),7.21(2H,d,J8.13),7.24-7.33(6H,m),7.38-7.41(2H,m),7.45-7.48(1H,d,J9.65)。
1H,d,J9.20),6.28(1H,s),6.48(1H br s),6.96(1H,dd,J2.12,9.75),7.21(2H,d,J8.13),7.24-7.33(6H,m),7.38-7.41(2H,m),7.45-7.48(1H,d,J9.65)。
[0815] e.1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-1-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例3的结晶)
[0816] 将1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑 -3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(3.974g,实施例3)溶解在热叔丁醇(～130ml)中，然后通过冷冻干燥过夜进行干燥。然后在熟化室(maturation chamber)中将固体材料在乙酸异丙酯(120ml)中制浆，所述熟化室在环境温度和50℃之间循环，在每种条件下花费4小时。3天以后，将反应物冷却至室温，然后在室温搅拌4天。将得到的灰白色固体通过过滤进行分离，并在40℃/0.5毫巴干燥。收率＝3.67g(92％)。熔点＝253℃。
[0817] 实施例4
[0818] 1-(5- 叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[0819]
[0820] a.4-[N’-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4a)[0821]
[0822] 将EDC(543mg,2.83mmol)逐份加入到5-氟-2-肼基-吡啶(关于参考操作，参见WO2010022076；0.30g,2.36mmol)、哌啶-1,4-二甲酸单叔丁酯(Aldrich,649mg,2.83mmol)和HOBt(32mg,0.24mmol)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌18h。将溶液用水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。将残余物研磨(乙醚)，得到作为灰白+
色固体的标题化合物(713mg,82％)。LCMS(方法1):Rt2.76min,m/z339[MH]。
色固体的标题化合物(713mg,82％)。LCMS(方法1):Rt2.76min,m/z339[MH]。
[0823] b.4-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4b)
[0824]
[0825] 在室温，将六氯乙烷(990mg,4.18mmol)逐份加入到中间体4a(707mg,2.09mmol)、三苯基膦(1.103g,4.18mmol)和三乙胺(1.2mL,8.36mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中。将混合物搅拌2h。将得到的沉淀物滤出，并蒸发滤液。将残余物通过SCX-2进行纯化，用MeOH、随后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到淡橙色固体。将其研磨(乙醚)，得到作为浅黄色固体的标题化合物(540mg,80％)。LCMS(方法1):Rt2.79min,m/z321和221(-Boc)+
[MH]。
[MH]。
[0826] c.4-[6-((1S,4R)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4c)
[0827]
[0828] 在室温，将中间体A(100mg,0.61mmol)逐份加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,73mg,1.84mmol)在无水DMF(2mL)中的悬浮液中。然后将混合物搅拌15min。一次性加入中间体4b(193mg,0.61mmol)，并将混合物在60℃加热3h。冷却后，加入饱和NH4Cl(约0.2mL)。将混合物在水(15mL)和乙酸乙酯(3×15mL)之间分配，并将合并的有机萃取物用盐水(2×15mL)洗涤、干燥(Na2SO4)和蒸发。将残余物通过SCX-2进行纯化，用MeOH、随后用
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到作为棕色泡沫的标题化合物(261mg,92％)。LCMS(方+
法1):Rt2.19min,m/z464[MH]。
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到作为棕色泡沫的标题化合物(261mg,92％)。LCMS(方+
法1):Rt2.19min,m/z464[MH]。
[0829] d.4-(6-[{(1S,4R)-4-[3-(5-叔丁基 -2-对甲苯 基-2H-吡唑-3-基)- 脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4d)
[0830]
[0831] 使用与在实施例1步骤d中描述的操作类似的操作，从中间体4c和[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communicat+ions,2009,39,3999-4009)开始，制备标题化合物。LCMS(方法1):Rt3.89min,m/z719[MH]。
[0832] e.1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例4)
[0833] 将HCl(4M的二噁烷中的溶液,1mL)逐滴加入到中间体4d(272mg,0.37mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌5h。使反应混合物向下穿过SCX-2柱，用MeOH、随后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到棕色泡沫。通过HPLC(50-95％的MeCN在H2O中的溶液)进一步纯化，得到作为灰白色粉末的标题化合物(37mg)。LCMS(方法+ 15):Rt3.65min,m/z519[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.33(9H,s),1.87-1.97(5H,m),2.05-
2.13(2H,m),2.22-2.29(1H,m),2.37(3H,s),2.71-2.81(1H,m),3.10(1H,m),3.19(2H,m),5.08(1H,m),5.22(1H,m,),5.44(1H,m),6.29(1H,s),7.06(1H,dd,J2.13,9.80),7.23-7.32(
7H,m),7.39-7.45(3H,m),7.63(1H,d,J9.75)。
2.13(2H,m),2.22-2.29(1H,m),2.37(3H,s),2.71-2.81(1H,m),3.10(1H,m),3.19(2H,m),5.08(1H,m),5.22(1H,m,),5.44(1H,m),6.29(1H,s),7.06(1H,dd,J2.13,9.80),7.23-7.32(
7H,m),7.39-7.45(3H,m),7.63(1H,d,J9.75)。
[0834] 实施例5
[0835] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 )-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基]-脲
[0836]
[0837] a.(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸[N’-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体5a)[0838]
[0839] 在室温，将EDC(271mg,1.41mmol)逐份加入到5-氟-2-肼基-吡啶(关于参考操作，参见WO2010022076；0.15g,1.18mmol)、N-甲基-L-脯氨酸一水合物(0.20g,1.36mmol)和HOBt(16mg,0.12mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中，并搅拌16h。将溶液用DCM(15mL)稀释，用水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到作为淡黄色胶状物的标题化合物+(189mg,67％)。LCMS(方法1):Rt0.31min,m/z239[MH]。
[0840] b.6-氟-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体5b)
[0841]
[0842] 在室温，将六氯乙烷(375mg,1.59mmol)逐份加入到中间体5a(189mg,0.79mmol)、三苯基膦(416mg,1.59mmol)和三乙胺(0.44mL,3.17mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中，并搅拌4h。将得到的沉淀物滤出，并蒸发滤液。将残余物通过SCX-2进行纯化，用MeOH、随后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到作为棕色泡沫的标题化合物(136mg,78％)。LCMS(方法1):Rt0.45min,m/z221[MH+]。
[0843] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体5c)
[0844]
[0845] 在室温，将中间体A(128mg,0.77mmol)逐份加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,92mg,2.30mmol)在无水DMF(3mL)中的悬浮液中，并搅拌15分钟。然后一次性加入中间体5b(169mg,0.77mmol)，并将混合物在60℃加热4h。冷却后，加入饱和NH4Cl(约0.2mL)。将混合物在水(10mL)和乙酸乙酯(3×10mL)之间分配。将水相在真空中浓缩，并通过SCX-2纯化残余物，用MeOH、随后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到作为棕色泡沫的标题化+
合物(103mg,36％)。LCMS(方法1):Rt1.34min,m/z364[MH]。
合物(103mg,36％)。LCMS(方法1):Rt1.34min,m/z364[MH]。
[0846] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基- 吡 咯 烷 -2- 基]-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 )-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基]-脲(实施例5)
[0847] 使用与在实施例1步骤d中描述的操作类似的操作，用中间体5c和[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communica+ 1tions,2009,39,3999-4009)制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.76min,m/z319[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.33(9H,s),1.88-2.12(6H,m),2.21(3H,s),2,21-2.30(2H,m),2.33-
2.39(1H,m),2.37(3H,s),3.19-3.24(1H,m),3.98-4.02(1H,m),5.05-5.12(1H,m),5.17(1H,t,J4.0),5.25(1H,d,J8.7),6.25-6.27(2H,m),7.03(1H,dd,J2.0,9.8),7.22-7.34(6H,m),7.40(2H,d,J8.5),7.61(1H,d,J9.8),8.27(1H,m)。
2.39(1H,m),2.37(3H,s),3.19-3.24(1H,m),3.98-4.02(1H,m),5.05-5.12(1H,m),5.17(1H,t,J4.0),5.25(1H,d,J8.7),6.25-6.27(2H,m),7.03(1H,dd,J2.0,9.8),7.22-7.34(6H,m),7.40(2H,d,J8.5),7.61(1H,d,J9.8),8.27(1H,m)。
[0848] 实施例6
[0849] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-((S)-3-吡咯烷-2-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[0850]
[0851] a.(S)-2-[N’-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体6a)
[0852]
[0853] 在室温，将EDC(543mg,2.83mmol)逐份加入到5-氟-2-肼基-吡啶(关于参考操作，参见WO2010022076；0.30g,2.36mmol)、N-叔丁基羰基-L-脯氨酸(609mg,2.83mmol)和HOBt(32mg,0.24mmol)在无水DCM(15mL)中的搅拌溶液中，并搅拌18h。将溶液用水(2×20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)和蒸发，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物+(767mg,100％)。LCMS(方法1):Rt2.69min,m/z325[MH]。
[0854] b.(S)-2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体6b)
[0855]
[0856] 在室温，将六氯乙烷(1.34g,5.65mmol)逐份加入到中间体6a(917mg,2.83mmol)、三苯基膦(1.48g,5.65mmol)和三乙胺(1.6mL,11.3mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中，并搅拌4h。将得到的沉淀物滤出，并蒸发滤液。将残余物通过SCX-2进行纯化，用MeOH、随后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到作为浅黄色泡沫的标题化合物(669mg,77％)。+
LCMS(方法4):Rt2.48min,m/z307[MH]。
LCMS(方法4):Rt2.48min,m/z307[MH]。
[0857] c.(S)-2--[6-((1S,4R)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体6c)
[0858]
[0859] 在室温，将中间体A(150mg,0.92mmol)逐份加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,110mg,2.76mmol)在无水DMF(2mL)中的悬浮液中，并搅拌15分钟。然后一次性加入中间体6b(281mg,0.92mmol)，并将混合物在60℃加热3h。冷却后，加入饱和NH4Cl(约0.2mL)。将混合物在水(15mL)和乙酸乙酯(3×15mL)之间分配。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)和蒸发，得到作为棕色胶状物的标题化合物(74mg,18％)。
LCMS(方法1):Rt2.08min,m/z450[MH+]。
LCMS(方法1):Rt2.08min,m/z450[MH+]。
[0860] d.(S)-2-(6-[{(1S,4R)-4-[3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体6d)
[0861]
[0862] 使用与在实施例1步骤d中描述的操作类似的操作，从中间体6c和[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communicat+ions,2009,39,3999-4009)开始，制备标题化合物。LCMS(方法1):Rt3.88min,m/z705[MH]。
[0863] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-((S)-3-吡咯烷-2-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例6)
[0864] 在室温，将HCl(4M的在二噁烷中的溶液；1mL)加入到中间体6d(225mg,0.32mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液中，并搅拌8h。将溶液加载到SCX-2(10g)柱上，用MeOH、随后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到棕色泡沫。通过HPLC(50-85％的MeCN在H2O(0.1％NH3)中的溶液)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为灰白色粉末的标题化合物(7mg,4％)。+ 1
LCMS(方法5):Rt3.73min,m/z605[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.29(9H,s),1.84-2.07(5H,m),2.18-2.31(3H,m),2.35(3H,s),2.96-3.07(2H,m),4.64(1H,t,J7.5),5.01-5.08(1H,m),5.19(1H,t,J4.0),5.27(1H,d,J8.8),6.24(2H,s),7.02(1H,dd,J2.2,10.0),7.19-7.28(6H,m),7.37(2H,d,J8.4),7.58(1H,d,J10.0),7.98(1H,m)。
LCMS(方法5):Rt3.73min,m/z605[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.29(9H,s),1.84-2.07(5H,m),2.18-2.31(3H,m),2.35(3H,s),2.96-3.07(2H,m),4.64(1H,t,J7.5),5.01-5.08(1H,m),5.19(1H,t,J4.0),5.27(1H,d,J8.8),6.24(2H,s),7.02(1H,dd,J2.2,10.0),7.19-7.28(6H,m),7.37(2H,d,J8.4),7.58(1H,d,J10.0),7.98(1H,m)。
[0865] 实施例7
[0866] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[0867]
[0868] a.4-[N’-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7a)
[0869]
[0870] 在 室温，将EDC(543mg,2.83mmol) 逐 份加 入 到2-(4-Boc-1-哌 嗪 基) 乙酸(576mg,2.36mmol)、5-氟-2-肼基-吡啶(关于参考操作，参见WO2010022076；0.30g,2.36mmol)和HOBt(32mg,0.24mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中，并搅拌16h。将溶液用DCM(20mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到作为灰白色+
固体的标题化合物(667mg,80％)。LCMS(方法1):Rt1.99min,m/z354[MH]。
固体的标题化合物(667mg,80％)。LCMS(方法1):Rt1.99min,m/z354[MH]。
[0871] b.4-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7b)
[0872]
[0873] 在室温，将六氯乙烷(893mg,3.77mmol)逐份加入到中间体7a(667mg,1.89mmol)、三苯基膦(990mg,3.77mmol)和三乙胺(1.05mL,7.55mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中，并搅拌4h。将得到的沉淀物滤出，并蒸发滤液。将残余物通过SCX-2进行纯化，用MeOH、随后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到灰白色固体。将其研磨(乙醚)，得到作为无色固体的标题化合物。LCMS(方法1):Rt2.33min,m/z336[MH+]。
[0874] c.4-[6-((1S,4R)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7c)
[0875]
[0876] 使用与在实施例6步骤c中描述的操作类似的操作，用中间体7b和中间体A制备+标题化合物。LCMS(方法1):Rt1.98min,m/z479[MH]。
[0877] d.4-(6-{(1S,4R)-4-[3-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)- 脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体7d)
[0878]
[0879] 使用与在实施例1步骤d中描述的操作类似的操作，从中间体7c和[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communicat+ions,2009,39,3999-4009)开始，制备标题化合物。LCMS(方法1):Rt3.59min,m/z734[MH]。
[0880] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例7)
[0881] 在室温，将HCl(4M的在二噁烷中的溶液；1mL)加入到中间体7d(92mg,0.12mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，并搅拌4.5h。将溶液加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH、随后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到淡黄色泡沫。通过HPLC(40-80％的MeCN在H2O(0.1％NH3)中的溶液)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为灰白色粉末的标题化合物+ 1(28mg,35％)。LCMS(方法5):Rt3.59min,m/z634[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.33(9H,s),1.89-1.98(1H,m),2.06-2.14(2H,m),2.25-2.32(1H,m),2.38(3H,s),2.38-2.48(4H,m),
2.80-2.83(4H,m),4.03(2H,s),5.06-5.12(1H,m),5.20-5.24(2H,m),6.28(1H,s),6.34(1H,br s),7.08(1H,dd,J9.8,2.0),7.23-7.36(6H,m),7.40(2H,d,J7.7),7.63(1H,d,J9.5),8.
14(1H,m)。
2.80-2.83(4H,m),4.03(2H,s),5.06-5.12(1H,m),5.20-5.24(2H,m),6.28(1H,s),6.34(1H,br s),7.08(1H,dd,J9.8,2.0),7.23-7.36(6H,m),7.40(2H,d,J7.7),7.63(1H,d,J9.5),8.
14(1H,m)。
[0882] 实施例8
[0883] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[0884]
[0885] a.2-(5-氟吡啶-2-基)-N-(丙烷-2-基)肼甲酰胺(中间体8a)
[0886]
[0887] 在室温，将异氰酸异丙酯(0.25mL,2.60mmol)历时2min逐滴加入到5-氟-2-肼基-吡啶(关于参考操作，参见WO2010022076；0.30g,2.36mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中，并搅拌3h。蒸发溶剂，并将残余物研磨(乙醚)和过滤，得到作为无色固体的标题化+合物(464mg,93％)。LCMS(方法1):Rt1.92min,m/z213[MH]。
[0888] b.(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-异丙基-胺(中间体8b)
[0889]
[0890] 在室温，将六氯乙烷(1.77g,7.75mmol)逐份加入到中间体8a(822mg,3.87mmol)、三苯基膦(2.03g,7.75mmol)和三乙胺(2.2mL,15.49mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中，并搅拌16h。将得到的沉淀物滤出，并蒸发滤液。将残余物通过SCX-2进行纯化，用MeOH、随后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到作为浅黄色泡沫的标题化合物(618mg,82％)。+
LCMS(方法1):Rt1.55min,m/z195[MH]。
LCMS(方法1):Rt1.55min,m/z195[MH]。
[0891] c.(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-异丙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体8c)
[0892]
[0893] 将二碳酸二叔丁酯(472mg,2.16mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液加入到中间体8b(168mg,0.86mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。然后在室温加入4-(1-吡咯烷基)吡啶(约5mg)，并搅拌5h。蒸发溶剂，并通过SCX-2纯化残余物，先后用MeOH和2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到深色泡沫。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到标题化合物(112mg)。LCMS(方法4):Rt2.90min,m/z295[MH+]/589[2MH+]
[0894] d.[6-((1S,4R)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-异丙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体8d)
[0895]
[0896] 在室温，将氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,45mg,1.14mmol)逐份加入到中间体A(62mg,0.38mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中，并搅拌15min。加入中间体8c(112mg,0.38mmol)，并将混合物在60℃加热4h。冷却后，将混合物在水(10mL)和EtOAc(3×10mL)之间分配，并将合并的有机萃取物用盐水(2×15mL)洗涤、干燥(Na2SO4)和蒸发。将残余物通过SCX-2进行纯化，先后用MeOH和2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到深色胶状物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进一+
步纯化，得到标题化合物(75mg,45％)。LCMS(方法1):Rt2.20min,m/z438[MH]。
步纯化，得到标题化合物(75mg,45％)。LCMS(方法1):Rt2.20min,m/z438[MH]。
[0897] e.(6-{(1S,4R)-4-[3-(5-叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑 -3-基 )- 脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-异丙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体8e)
[0898]
[0899] 使用与在实施例1步骤d中描述的操作类似的操作，从中间体8d和[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communicat+ions,2009,39,3999-4009)开始，制备标题化合物。LCMS(方法4):Rt3.98min,m/z693[MH]。
[0900] f.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-异丙基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例8)
[0901] 在 室 温，将HCl(4.0M的 在 二 噁 烷 中 的 溶 液；1mL)加 入 到 中 间 体8e(110mg,0.16mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，并搅拌5h。将溶液加载到SCX-2柱上，先后用MeOH和2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到深色胶状物。通过HPLC(用50-90％的MeCN在H2O(0.1％NH3)中的溶液洗脱)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为无色粉末的+ 1
标题化合物(10mg,11％)。LCMS(方法5):Rt4.15min,m/z593[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.21-1.27(15H,m),1.87(1H,m),2.00(2H,m),2.10(1H,m),2.31(3H,s),3.85(1H,br s),3.94(1H,m),5.02(1H,m),5.11(1H,t,J4.13),5.59(1H,d),6.24(1H,s),6.54(1H,s),6.84(1H,dd,J9.93,2.05),7.14(3H,d,J8.13),7.20-7.26(3H,m),7.30-7.34(3H,m)。
标题化合物(10mg,11％)。LCMS(方法5):Rt4.15min,m/z593[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.21-1.27(15H,m),1.87(1H,m),2.00(2H,m),2.10(1H,m),2.31(3H,s),3.85(1H,br s),3.94(1H,m),5.02(1H,m),5.11(1H,t,J4.13),5.59(1H,d),6.24(1H,s),6.54(1H,s),6.84(1H,dd,J9.93,2.05),7.14(3H,d,J8.13),7.20-7.26(3H,m),7.30-7.34(3H,m)。
[0902] 实施例9
[0903] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(6-氰基-吡啶-3-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[0904]
[0905] a.5-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-吡啶-2-甲腈(中间体9a)
[0906]
[0907] 将中间体A(300mg,1.84mmol)加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,221mg,5.52mmol)在DMF(15mL)中的冰冷搅拌悬浮液中，并搅拌15min。加入2-氰基-5-氟吡啶(224mg,1.84mmol)，并将反应物温热至室温。90min以后，通过逐滴加入水来淬灭反应，并将混合物在EtOAc(75mL)和水(150mL)之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物+
(255mg,0.96mmol,52％)。LCMS(方法4):Rt0.28,1.73,m/z266.1[MH]。
(255mg,0.96mmol,52％)。LCMS(方法4):Rt0.28,1.73,m/z266.1[MH]。
[0908] b.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(6-氰基-吡啶-3-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例9)
[0909] 使用与在实施例1步骤d中描述的操作类似的操作，从中间体9a和[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt5.25分钟,m/+ 1z521[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.29(9H,s),1.76-1.88(1H,m),2.00-2.20(3H,m),2.
36(3H,s),4.94-4.98(1H,d,J8.8),5.00-5.08(1H,m),5.38-5.42(1H,t,J3.6),6.03(1H,s),6.22(1H,s),7.16-7.20(1H,m),7.21-7.26(3H,m),7.26-7.32(3H,m),7.34-7.38(2H,d,J8.3),7.63-7.66(1H,d,J8.8),8.36-8.38(1H,d,J2.7)。
36(3H,s),4.94-4.98(1H,d,J8.8),5.00-5.08(1H,m),5.38-5.42(1H,t,J3.6),6.03(1H,s),6.22(1H,s),7.16-7.20(1H,m),7.21-7.26(3H,m),7.26-7.32(3H,m),7.34-7.38(2H,d,J8.3),7.63-7.66(1H,d,J8.8),8.36-8.38(1H,d,J2.7)。
[0910] 实施例10
[0911] N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5-叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑 -3-基 )- 脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺
[0912]
[0913] a.((1S,4S)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体10a)[0914]
[0915] 将中间体B(1.62g,9.94mmol)悬浮于乙腈(35mL)中，然后加入二碳酸二叔丁酯(2.40g,11mmol)，将混合物在室温搅拌16h。一些不溶物仍然存在，所以将混合物穿过硅藻土(Celite)过滤，用DCM洗涤。蒸发滤液，得到灰白色固体，然后通过FCC进行纯化，用0-80％的乙酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱，得到作为白色固体的标题化合物1
(2.38g,91％)。H NMR(300MHz,d6-DMSO):1.42(9H,s),1.54-1.70(2H,m),1.92-2.18(2H,m),4.46-4.73(2H,m),5.17(1H,d,J6.3),7.10-7.25(4H,m),7.39-7.46(1H,m)。
(2.38g,91％)。H NMR(300MHz,d6-DMSO):1.42(9H,s),1.54-1.70(2H,m),1.92-2.18(2H,m),4.46-4.73(2H,m),5.17(1H,d,J6.3),7.10-7.25(4H,m),7.39-7.46(1H,m)。
[0916] b.[(1S,4S)-4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体10b)
[0917]
[0918] 在氩气下，将氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,0.32g,8.00mmol)悬浮于无水DMF(15mL)中。向其中加入中间体10a(1.05g,4.00mmol)，随后加入2-氯-4-硝基吡啶(0.64g,4.02mmol)。将深色混合物在氩气下在室温搅拌30min。将反应混合物用水稀释，并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。通过FCC进行纯化，用0-70％的乙酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱，得到作为白色泡沫的标-
题化合物(1.43g,95％)。LCMS(方法3):Rt4.22min,m/z373.1[MH]。
题化合物(1.43g,95％)。LCMS(方法3):Rt4.22min,m/z373.1[MH]。
[0919] c.{(1S,4S)-4-[2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-吡啶-4-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体10c)
[0920]
[0921] 将 中 间 体 10b(562mg,1.50mmol)、2-甲 氧 基 乙 酰 胺 (334mg,3.75mmol)、Xantphos(173mg,0.30mmol)和碳酸钾(518mg,3.75mmol)悬浮于1,4-二噁烷(20mL)中，温热，脱气，并置于氩气下。向该混合物中加入乙酸钯(34.0mg,0.15mmol)。将混合物脱气，然后回流加热17h。冷却后，将混合物穿过硅藻土(Celite)过滤，用DCM洗涤，并蒸发为黄色胶状物。通过FCC进行纯化，用0-100％的乙酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱，得到作为白色+泡沫的标题化合物(281mg,44％)。LCMS(方法3):Rt3.27min,m/z450.2[MNa]。
[0922] d.N-[4-((1S,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺(中间体10d)
[0923]
[0924] 向中间体10c(272mg,0.64mmol)在DCM(6mL)中的溶液中，加入TFA(2mL)，并将混合物在室温搅拌30min。将混合物在真空中浓缩。将残余物在Isolute SCX-2柱上纯化，先后用MeOH和0.4-1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到作为无色胶状物的标题化合物+(208mg,100％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z350.2[MNa]。
[0925] e.N-(4-{(1S,4S)-4-[3-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)- 脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺(实施例10)
[0926] 向中间体10d(204mg,0.62mmol)和DIPEA(0.127mL,0.80mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中，加入(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；315mg,0.78mmol)。将混合物在氩气下在80℃加热17h，然后蒸发至干燥。通过FCC纯化残余物，用0-100％的乙酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱，得到稍微不纯的产物(0.262g)。通过HPLC(方法6)进一步纯化，+得到作为白色固体的标题化合物(102mg,28％)。LCMS(方法5):Rt4.51min,m/z583[MH]。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.26(9H,s),1.69-1.81(1H,m),1.90-2.24(3H,m),2.36(3H,s),3.36(3H,s),4.05(2H,s),4.86-4.94(1H,m),5.62-5.67(1H,m),6.32(1H,s),6.91(1H,dd,J2.5,5.9),7.03(1H,d,J8.4),7.26-7.37(8H,m),7.60(1H,br d,J2.0),8.01(1H,s),8.16(1H,d,J5.7),9.90(1H,s)。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.26(9H,s),1.69-1.81(1H,m),1.90-2.24(3H,m),2.36(3H,s),3.36(3H,s),4.05(2H,s),4.86-4.94(1H,m),5.62-5.67(1H,m),6.32(1H,s),6.91(1H,dd,J2.5,5.9),7.03(1H,d,J8.4),7.26-7.37(8H,m),7.60(1H,br d,J2.0),8.01(1H,s),8.16(1H,d,J5.7),9.90(1H,s)。
[0927] 实施例11
[0928] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吲唑-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[0929]
[0930] a.6-氟-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲唑(中间体11a)
[0931]
[0932] 将6-氟-1H-吲唑(2.0g,14.7mmol)、和2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(3.38g,16.2mmol)在DMF(25mL)中混合物用碳酸铯(6.1g,18.7mmol)处理，并在室温搅拌
18h。在真空中减小溶剂体积，并将残余物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将水层萃取进EtOAc(3×)中。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和在真空中蒸发。使用0-50％的环己烷在EtOAc中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题产物和黄色油。LCMS(方法1):Rt3.42min,m/z181[MH+](M-THP)。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.52-1.5
6(6H,m),3.39-3.49(1H,m),3.57-3.68(1H,m),3.89-3.91(1H,m),4.19-4.21(1H,m),4.56-
4.57(3H,m),6.88(1H,td,J9.15和2.26),7.30(1H,m),7.62(1H,m),8.04(1H,s)。
18h。在真空中减小溶剂体积，并将残余物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将水层萃取进EtOAc(3×)中。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和在真空中蒸发。使用0-50％的环己烷在EtOAc中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题产物和黄色油。LCMS(方法1):Rt3.42min,m/z181[MH+](M-THP)。1H NMR(300MHz；CDCl3)1.52-1.5
6(6H,m),3.39-3.49(1H,m),3.57-3.68(1H,m),3.89-3.91(1H,m),4.19-4.21(1H,m),4.56-
4.57(3H,m),6.88(1H,td,J9.15和2.26),7.30(1H,m),7.62(1H,m),8.04(1H,s)。
[0933] b.2-[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-吲唑-1-基]-乙醇(中间体11b)
[0934]
[0935] 在室温，将中间体A(212mg,1.3mmol)逐份加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,120mg,3.0mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中，并搅拌20min。然后逐滴加入中间体11a(264.3mg,1.0mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并将得到的混合物在60℃搅拌2.5h。冷却后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并倒在冰水上。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将残余物加载到SCX-2柱上，先后用MeOH和2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到作为棕色油的标题化合物。LCMS(方法1):Rt1.80min,m/z323[MH+]。
[0936] c.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吲唑-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例11)
[0937] 使用与在实施例1步骤d中描述的操作类似的操作，从中间体11b和(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；315mg,0.78mmol)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.99min,m/z578[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.22(9H,s),1.81-1.92(2H,m),2.0
2-2.06(2H,m),2.31(3H,s),3.74-3.75(2H,m),4.34(2H,t,J5.75),4.78(2H,m),5.53(1H,t,J4.8),6.28(1H,s),6.74(1H,dd,J8.75和2.03),7.08(1H,d,J8.53),7.27-7.28(9H,m),7.57(1H,d,J8.75),7.89(1H,s),7.96(1H,s)。
2-2.06(2H,m),2.31(3H,s),3.74-3.75(2H,m),4.34(2H,t,J5.75),4.78(2H,m),5.53(1H,t,J4.8),6.28(1H,s),6.74(1H,dd,J8.75和2.03),7.08(1H,d,J8.53),7.27-7.28(9H,m),7.57(1H,d,J8.75),7.89(1H,s),7.96(1H,s)。
[0938] 实施例12
[0939]
[0940] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-((R)-3-吡咯烷-2-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[0941] 使用与在实施例6中描述的那些类似的操作，从N-叔丁基羰基-D-脯氨酸开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.69min,m/z605[MH+]；1H NMR(400MHz,CDCl3):1.33(9H,s),1.86-2.39(8H,m),2.36(3H,s),2.96-3.08(2H,m),4.51(1H,t,J7.4Hz),5.04-5.10(1H,m),5.24(1H,t,J4.0Hz),5.52(1H,d,J8.1Hz),6.30(1H,s),6.57(1H,br s),7.03(1H,dd,J2.2,10.0Hz),7.20(2H,d,J7.9Hz),7.23-7.34(4H,m),7.38(2H,d,J7.4Hz),7.56(1H,d,J9.8Hz),7.92(1H,m)。
[0942] 实施例13
[0943]
[0944] N-(4-{(1R,4S)-4-[3-(5-叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑 -3-基 )- 脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺
[0945] 使用与在实施例10中描述的那些类似的操作，从中间体A开始，制备标题化合物。+ 1
LCMS(方法5):Rt4.54min,m/z583[MH]；H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.21(9H,s),1.66-2.11(
4H,m),2.31(3H,s),3.31(3H,s),4.0(2H,s),4.72-4.81(1H,m),5.49-5.58(1H,m),6.26(1H,s),6.86(1H,dd,J5.8,2.2Hz),7.07(1H,d,J8.5Hz),7.19-7.33(8H,m),7.68(1H,d,J2.2Hz),7.96(1H,s),8.12(1H,d,J5.8Hz),9.86(1H,br s)。
LCMS(方法5):Rt4.54min,m/z583[MH]；H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.21(9H,s),1.66-2.11(
4H,m),2.31(3H,s),3.31(3H,s),4.0(2H,s),4.72-4.81(1H,m),5.49-5.58(1H,m),6.26(1H,s),6.86(1H,dd,J5.8,2.2Hz),7.07(1H,d,J8.5Hz),7.19-7.33(8H,m),7.68(1H,d,J2.2Hz),7.96(1H,s),8.12(1H,d,J5.8Hz),9.86(1H,br s)。
[0946] 实施例14
[0947] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[0948]
[0949] a.(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体14a)[0950]
[0951] 将5-氟-2-肼基-吡啶(关于参考操作，参见WO2010022076；500mg,3.94mmol)和4-甲基-1-哌嗪 -1-基乙酸(684mg,4.33mmol)溶 解在DMF(10.0mL)中。加入EDC(831mg,4.33mmol)和HOBt(53.0mg,0.39mmol)，并将反应物搅拌18h。将混合物加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，然后用2M的NH3在MeOH中的溶液洗涤。使用4-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物1
(570mg,54％)。H NMR(400MHz,CDCl3):2.32(3H,s),2.47-2.56(4H,br s),2.62-2.71(4H,br s),3.18(2H,s),6.56-6.61(1H,br s),6.60-6.66(1H,dd,J8.9,3.4Hz),7.26-7.32(1H,m),8.02-8.05(1H,d,J2.9Hz),8.93(1H,br s)。
(570mg,54％)。H NMR(400MHz,CDCl3):2.32(3H,s),2.47-2.56(4H,br s),2.62-2.71(4H,br s),3.18(2H,s),6.56-6.61(1H,br s),6.60-6.66(1H,dd,J8.9,3.4Hz),7.26-7.32(1H,m),8.02-8.05(1H,d,J2.9Hz),8.93(1H,br s)。
[0952] b.6-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体14b)
[0953]
[0954] 将中间体14a(570mg,2.13mmol)溶解在THF(20.0mL)中，并在冰/水浴中冷却。加入三苯基膦(1.12g,4.27mmol)，随后加入三乙胺(1.19mL,8.54mmol)和六氯乙烷(1.01g,4.27mmol)。将反应物搅拌18h。将混合物加载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(470mg,1.89mmol,89％)。LCMS(方法+1):Rt0.36min,m/z250[MH]。
[0955] c.(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体14c)
[0956]
[0957] 将中间体A(200mg,1.22mmol)加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,146mg,3.66mmol)在DMF(6.0mL)中的悬浮液中，并搅拌20min。加入中间体
14b(305mg,1.22mmol)，并将反应物加热至60℃保持90min。将混合物冷却，并通过逐滴加入MeOH进行淬灭。将溶液用MeOH稀释，并加载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。得到标题化合物(240mg,0.61mmol,50％)。LCMS(方法4):Rt0.29min,m/+
z393[MH]。
14b(305mg,1.22mmol)，并将反应物加热至60℃保持90min。将混合物冷却，并通过逐滴加入MeOH进行淬灭。将溶液用MeOH稀释，并加载到SCX-2柱上，用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。得到标题化合物(240mg,0.61mmol,50％)。LCMS(方法4):Rt0.29min,m/+
z393[MH]。
[0958] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例14)
[0959] 将中间体14c(120mg,0.31mmol)溶解在1,4-二噁烷(2.0mL)中，并加入[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；124mg,0.31mmol)和二异丙基乙胺(106μL,0.61mmol)。将反应物加热至60℃保持20h。冷却后，将混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，并萃取进EtOAc(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)和在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后通过HPLC(C18X-select柱，20-70％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％甲酸)进一步纯化，得到作为+甲酸盐的标题化合物(103mg,0.16mmol,52％)。LCMS(方法5):Rt3.63min,m/z＝648[MH]。
1
H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.90-1.99(1H,m),1.99-2.07(1H,m),2.10-2.19(1H,m),2.21-2.30(1H,m),2.37(3H,s),2.38(3H,s),2.52-2.67(8H,br s),4.05-4.09(1H,d,J1
4.3Hz),4.11-4.15(1H,d,J14.3Hz),4.88-4.93(1H,dd,J8.9,5.6Hz),5.41-5.44(1H,t,J4.
3Hz),6.33(1H,s),7.22-7.36(11H,m),7.63-7.67(1H,d,J10.0Hz),8.21-8.22(1H,d,J1.9Hz),8.44-8.45(0.25H,s)。
1
H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.90-1.99(1H,m),1.99-2.07(1H,m),2.10-2.19(1H,m),2.21-2.30(1H,m),2.37(3H,s),2.38(3H,s),2.52-2.67(8H,br s),4.05-4.09(1H,d,J1
4.3Hz),4.11-4.15(1H,d,J14.3Hz),4.88-4.93(1H,dd,J8.9,5.6Hz),5.41-5.44(1H,t,J4.
3Hz),6.33(1H,s),7.22-7.36(11H,m),7.63-7.67(1H,d,J10.0Hz),8.21-8.22(1H,d,J1.9Hz),8.44-8.45(0.25H,s)。
[0960] 实施例15
[0961]
[0962] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-吗啉-4-基甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲甲酸盐[0963] 使用与关于实施例14描述的那些类似的操作，从1-吗啉代乙酸开始，制备标题化+ 1合物。LCMS(方法5):Rt4.02min,m/z＝635[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),
1.90-1.97(1H,m),1.97-2.07(1H,m),2.10-2.19(1H,m),2.23-2.31(1H,m),2.38(3H,s),2.
42-2.53(4H,m),3.60-3.64(4H,m),4.01-4.05(1H,d,J14.3Hz),4.08-4.12(1H,d,J14.3Hz),4.88-4.93(1H,dd,J9.0,5.6Hz),5.42-5.45(1H,t,J4.3Hz),6.33(1H,s),7.22-7.36(11H,m),7.63-7.66(1H,d,J10.0Hz),8.24-8.26(1H,d,J2.0Hz),8.48-8.52(0.25H,s)。
1.90-1.97(1H,m),1.97-2.07(1H,m),2.10-2.19(1H,m),2.23-2.31(1H,m),2.38(3H,s),2.
42-2.53(4H,m),3.60-3.64(4H,m),4.01-4.05(1H,d,J14.3Hz),4.08-4.12(1H,d,J14.3Hz),4.88-4.93(1H,dd,J9.0,5.6Hz),5.42-5.45(1H,t,J4.3Hz),6.33(1H,s),7.22-7.36(11H,m),7.63-7.66(1H,d,J10.0Hz),8.24-8.26(1H,d,J2.0Hz),8.48-8.52(0.25H,s)。
[0964] 实施例16
[0965]
[0966] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-吡咯烷-1-基甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[0967] 使用与关于实施例14描述的那些类似的操作，从1-吡咯烷-1-基-乙酸盐酸盐(关于参考操作，参见US5756533)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.72min,m/+ 1z ＝ 619[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.80-1.85(4H,m),1.90-2.05(2H,m),2.07-2.15(1H,m),2.21-2.30(1H,m),2.38(3H,s),2.65-2.70(4H,m),4.21-4.26(1H,d,J
14.3Hz),4.26-4.31(1H,d,J14.3Hz),4.87-4.92(1H,dd,J8.9,5.6Hz),5.40-5.43(1H,t,J4.3Hz),6.33(1H,s),7.21-7.36(11H,m),7.63-7.67(1H,d,J9.9Hz),8.23-8.24(1H,d,J1.9Hz),8.29-8.31(0.3H,br s)。
14.3Hz),4.26-4.31(1H,d,J14.3Hz),4.87-4.92(1H,dd,J8.9,5.6Hz),5.40-5.43(1H,t,J4.3Hz),6.33(1H,s),7.21-7.36(11H,m),7.63-7.67(1H,d,J9.9Hz),8.23-8.24(1H,d,J1.9Hz),8.29-8.31(0.3H,br s)。
[0968] 实施例17
[0969] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[6-(吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[0970]
[0971] a.(5-氟-吡啶-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(中间体17a)
[0972]
[0973] 将2-氰基-5-氟吡啶(1.00g,8.19mmol)溶解在盐酸(37％水溶液，1.0mL)中，并加热至60℃保持18h，然后在真空中蒸发。将残余物悬浮于DMF(40.0mL)中，并加入EDC(1.89g,9.83mmol)、HOBt(111mg,0.82mmol)、吗啉(787μL,9.00mmol)和三乙胺(1.25mL,9.00mmol)，并将反应物搅拌18h。将反应物在水(200mL)和EtOAc(100mL)之间分配，并萃取进EtOAc(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)和在真空中蒸发。使用0-8％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到被单一杂质污染的标题化合物(350mg)(通过NMR积分，～10％)。将产物不经进一步纯化用于+
下一步。LCMS(方法1):Rt1.88min,m/z211[MH]。
下一步。LCMS(方法1):Rt1.88min,m/z211[MH]。
[0974] b.[5-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-吡啶-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(中间体17b)
[0975]
[0976] 将中间体A(150mg,0.92mmol)加入到氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,147mg,3.66mmol)在DMF(3.0mL)中的悬浮液中。将反应物搅拌20min，然后加入中间体17a(280mg)在DMF(3.0mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持90min。将混合物冷却，并通过逐滴加入MeOH进行淬灭。将溶液用MeOH稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱依次用MeOH和2M的NH3在MeOH中的溶液洗涤。在真空中蒸发碱性级分，然后使用
0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(234mg,0.66mmol,72％)。LCMS(方法4):Rt1.60min,m/z354[MH+]。
0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(234mg,0.66mmol,72％)。LCMS(方法4):Rt1.60min,m/z354[MH+]。
[0977] c.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[6-(吗啉-4-羰基)-吡啶-3-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例17)
[0978] 将中间体17b(234mg,0.66mmol)溶解在1,4-二噁烷(7.0mL)中，并加入[5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；268mg,0.66mmol)和二异丙基乙胺(229μL,1.32mmol)。将反应混合物加热至60℃保持20h，然后冷却，在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，并萃取进EtOAc(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)和在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(120mg,0.20mmol,30％)。LCMS(方法5):Rt4.76min,m/z＝609[MH+]。1H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.85-2.05(2H,m),2.05-2.18(2H,m),2.38(3H,s),3.57-3.76(8H,br m),4.86-4.92(1H,dd,J8.6,5.5Hz),5.54-5.57(1H,t,J4.3Hz),6.33(1H,s),7.20-7.34(9H,m),7.58-7.65(2H,m),8.24-8.26(1H,dd,J2.4,0.8Hz)。
[0979] 实施例18
[0980] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[0981]
[0982] a.4-吗啉-4-基甲基-苯甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体18a)[0983]
[0984] 将HOBt(53mg,0.39mmol)加入到(5-氟-吡啶-2-基)-肼(关于参考操作，参见WO2010022076；500mg,3.94mmol)、4-吗啉-4-基甲基-苯甲酸(1.04g,4.72mmol)和EDC(907mg,4.72mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中，并将反应物搅拌4h。将反应物在DCM(75mL)和饱和NaHCO3水溶液(75mL)之间分配，并用DCM(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发，然后使用[0.5-7.5％2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(980mg,2.97mmol,75％)。+
LCMS(方法4):Rt0.27,m/z331[MH]。
LCMS(方法4):Rt0.27,m/z331[MH]。
[0985] b.6-氟-3-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体18b)
[0986]
[0987] 向中间体18a(980mg,2.97mmol)在THF(15mL)中的冰冷溶液中，加入三苯基膦(1.56g,5.94mmol)、三乙胺(1.65mL,11.9mmol)和六氯乙烷(1.40g,5.94mmol)。将反应物搅拌90min，然后在EtOAc(75mL)和水(75mL)之间分配，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发，然后通过SCX-2纯化，用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到标题化合物(640mg,2.05mmol,69％)。+
LCMS(方法2):Rt0.28,1.32,m/z313[MH]。
LCMS(方法2):Rt0.28,1.32,m/z313[MH]。
[0988] c.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-吗啉-4-基 甲基- 苯基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基]-脲(实施例18)
[0989] 使用与关于实施例14描述的那些类似的操作，从中间体18b开始，制备标题化合+ 1物。LCMS(方法5):Rt3.79分钟,m/z＝711[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.29(9H,s),1.
80-1.90(1H,m),1.96-2.08(2H,m),2.16-2.24(1H,m),2.33(3H,s),2.44-2.49(4H,t,J4.2Hz),3.56(2H,s),3.68-3.71(4H,t,J4.6Hz),5.00-5.06(1H,td,J8.8,5.2Hz),5.11-5.17(2H,m),6.22(2H,s),7.06-7.10(1H,dd,J9.9,2.1Hz),7.17-7.22(3H,m),7.24-7.30(3H,m),7.
33-7.36(2H,d,J8.4Hz),7.49-7.53(2H,d,J8.1Hz),8.68-7.71(2H,d,J8.2Hz),7.71(1H,s),7.81-7.82(1H,d,J1.6Hz)。
80-1.90(1H,m),1.96-2.08(2H,m),2.16-2.24(1H,m),2.33(3H,s),2.44-2.49(4H,t,J4.2Hz),3.56(2H,s),3.68-3.71(4H,t,J4.6Hz),5.00-5.06(1H,td,J8.8,5.2Hz),5.11-5.17(2H,m),6.22(2H,s),7.06-7.10(1H,dd,J9.9,2.1Hz),7.17-7.22(3H,m),7.24-7.30(3H,m),7.
33-7.36(2H,d,J8.4Hz),7.49-7.53(2H,d,J8.1Hz),8.68-7.71(2H,d,J8.2Hz),7.71(1H,s),7.81-7.82(1H,d,J1.6Hz)。
[0990] 实施例19
[0991]
[0992] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[0993] 使用与关于实施例18描述的那些类似的操作，从3-吗啉-4-基甲基-苯甲酸开+ 1始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.81分钟,m/z711.3[MH]；H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.29(9H,s),1.89-2.10(3H,m),2.20-2.28(1H,m),2.37(3H,s),2.45-2.50(4H,t,J4.3Hz),3.61(2H,s),3.61-3.65(4H,t,J4.6Hz),4.84-4.88(1H,dd,J8.9,5.7Hz),5.36-5.39(1H,t,J4.1Hz),6.31(1H,s),7.18-7.38(9H,m),7.53-7.59(2H,m),7.70-7.74(1H,dt,J6.4,2.3Hz),7.72-7.75(1H,d,J9.9Hz),7.80(1H,s),8.02-8.04(1H,d,J1.7Hz)。
[0994] 实施例20
[0995]
[0996] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(2-吗啉-4-基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[0997] 使用与关于实施例18描述的那些类似的操作，从2-吗啉-4-基甲基-苯甲酸开+ 1始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.00分钟,m/z711.4[MH]；H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.82-2.02(3H,m),2.04-2.18(5H,m),2.38(3H,s),3.08-3.16(4H,br s),3.5
0-3.54(1H,d,J13.5Hz),3.54-3.58(1H,d,J13.5Hz),4.81-4.86(1H,dd,J8.8,5.6Hz),5.29-5.33(1H,t,J4.0Hz),6.31(1H,s),7.17-7.35(9H,m),7.35-7.39(1H,dd,J9.9,2.0Hz),7.4
9-7.59(6H,m),7.74-7.78(1H,d,J9.9Hz)。
0-3.54(1H,d,J13.5Hz),3.54-3.58(1H,d,J13.5Hz),4.81-4.86(1H,dd,J8.8,5.6Hz),5.29-5.33(1H,t,J4.0Hz),6.31(1H,s),7.17-7.35(9H,m),7.35-7.39(1H,dd,J9.9,2.0Hz),7.4
9-7.59(6H,m),7.74-7.78(1H,d,J9.9Hz)。
[0998] 实施例21
[0999]
[1000] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1001] 将硼烷二甲硫醚复合物(2M的在THF中的溶液，99μL,0.20mmol)加入到实施例17(60.0mg,0.099mmol)在THF(3.00mL)中的溶液中。将反应物搅拌20min，然后加热至60℃过夜。将反应物冷却，并加入另外的硼烷二甲硫醚复合物(2M的在THF中的溶液，99μL,0.20mmol)。在室温搅拌20min以后，将反应物加热至60℃过夜。将反应物冷却，并加入另外的硼烷二甲硫醚复合物(2M的在THF中的溶液，99μL,0.20mmol)。在室温搅拌
20min以后，将反应物加热至60℃过夜。将反应物冷却，并通过逐滴加入MeOH进行淬灭，然后在真空中蒸发。然后将残余物在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。
将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。通过HPLC(C18X-select柱，10-60％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白+ 1
色粉末的标题化合物(11mg,19％)。LCMS(方法5):Rt3.78min,m/z595.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.86-2.15(4H,m),2.38(3H,s),2.46(4H,t,J9.3),3.57(2H,s),3.66(4H,t,J9.4),4.89(1H,dd,J8.7,5.7),5.44(1H,t,J8.7),6.33(1H,s),7.19-7.34(8H,m),7.44(1H,d,J8.5),7.51(1H,dd,J8.7,2.9),8.15(1H,d,J2.8)。
20min以后，将反应物加热至60℃过夜。将反应物冷却，并通过逐滴加入MeOH进行淬灭，然后在真空中蒸发。然后将残余物在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。
将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。通过HPLC(C18X-select柱，10-60％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白+ 1
色粉末的标题化合物(11mg,19％)。LCMS(方法5):Rt3.78min,m/z595.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.86-2.15(4H,m),2.38(3H,s),2.46(4H,t,J9.3),3.57(2H,s),3.66(4H,t,J9.4),4.89(1H,dd,J8.7,5.7),5.44(1H,t,J8.7),6.33(1H,s),7.19-7.34(8H,m),7.44(1H,d,J8.5),7.51(1H,dd,J8.7,2.9),8.15(1H,d,J2.8)。
[1002] 实施例22
[1003] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1004]
[1005] a.4-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体22a)
[1006]
[1007] 将 (5-氟 - 吡 啶 -2- 基 )-肼 (549mg,4.32mmol) 和 N-Boc-4- 哌 啶 乙 醛(Aldrich,982mg,4.32mmol)在EtOH(10mL)中的深棕色溶液回流搅拌30min，然后冷却至0℃，用DCM(25mL)稀释，然后历时1min逐份加入(二乙酰氧基碘)苯(1.67g,5.18mmol)。
将紫色溶液在室温搅拌30min，然后加入NaOH水溶液(1M,20mL)，并将混合物摇动。用DCM(2×20mL)萃取水层，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下橙色固体。使用3％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡橙色固体的标题化合物+
(1.53g,90％)。LCMS(方法3):Rt3.15,m/z235[M-CO2C4H9+H]。
将紫色溶液在室温搅拌30min，然后加入NaOH水溶液(1M,20mL)，并将混合物摇动。用DCM(2×20mL)萃取水层，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下橙色固体。使用3％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡橙色固体的标题化合物+
(1.53g,90％)。LCMS(方法3):Rt3.15,m/z235[M-CO2C4H9+H]。
[1008] b.4-[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体22b)
[1009]
[1010] 向中间体A(392mg,2.40mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在矿物油中的分散体,240mg,6.00mmol)，并将得到的棕色悬浮液在室温搅拌45min(注意：产生气体)。加入中间体22a(669mg,2.00mmol)，并将深棕色溶液在60℃搅拌2h。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(5mL)中，应用于SCX-2柱(20g)，并用MeOH(100mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(75mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下深棕色残余物。使用4-9％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为棕色油的标题化合物(421mg,44％)。LCMS(方法3):Rt2.45min,m/z478[MH+]。
[1011] c.4-(6-{(1R,4S)-4-[3-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)- 脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体22c)
[1012]
[1013] 将(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；162mg,0.401mmol)、 中 间 体22b(174mg,0.364mmol)和DIPEA(0.079mL,0.455mmol)在DMF(5mL)中的深棕色溶液在
100℃搅拌3h。将溶液冷却至室温，在真空中浓缩，悬浮于水(10mL)中，并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用2-6％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为灰白色固体的标题化合物(155mg,58％)。LCMS(方+
法3):Rt4.16min,m/z733[MH]。
100℃搅拌3h。将溶液冷却至室温，在真空中浓缩，悬浮于水(10mL)中，并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用2-6％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为灰白色固体的标题化合物(155mg,58％)。LCMS(方+
法3):Rt4.16min,m/z733[MH]。
[1014] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-4-基甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体22d)
[1015]
[1016] 将中间体22c(155mg,0.211mmol)和TFA(0.157mL,2.11mmol)在DCM(3mL)中的橙色溶液在室温搅拌3h。在真空中浓缩溶液，再溶解在MeOH(1mL)中，应用于SCX-2柱(2g)，并用MeOH(15mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(15mL)洗脱；在真空中浓缩，剩+下作为淡棕色固体的标题化合物(116mg,87％)。LCMS(方法3):Rt2.90min,m/z633[MH]。
[1017] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例22)
[1018] 向 中 间 体 22d(58mg,0.0917mmol) 和 甲 醛 (37 重 量 ％ 的 水 溶液 ,0.074mL,0.917mmol)在 DCM-MeOH(4:1,2.5mL) 中 的 悬 浮 液 中，依 次 加 入AcOH(0.0105mL,0.183mmol)和NaBH(OAc)3(38.8mg,0.183mmol)，然后将溶液在室温搅拌2.5h。将溶液在真空中浓缩至～0.5mL体积，用MeOH(0.5mL)稀释，然后应用于SCX-2柱，并用MeOH(15mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(15mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下淡棕色固体。进行HPLC(XBridge C18,40-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)，在冷冻干燥以后得到作为白色固体的标题化合物(15.0mg,25％)。LCMS(方法+ 15):Rt3.66min,m/z647[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.22(9H,s),1.26(2H,m),1.58(2H,d,J12.6),1.75(2H,t,J11.4),1.78-1.92(3H,m),2.03(2H,m),2.07(3H,s),2.31(3H,s),2.
68(2H,d,J10.7),2.97(2H,d,J7.0),4.78(1H,m),5.48(1H,t,J4.5),6.27(1H,s),7.07(1H,d,J8.5),7.11(1H,dd,J9.5,2.0),7.23-7.35(8H,m),7.63(1H,d,J9.8),8.03(1H,s),8.17(
1H,s)。
68(2H,d,J10.7),2.97(2H,d,J7.0),4.78(1H,m),5.48(1H,t,J4.5),6.27(1H,s),7.07(1H,d,J8.5),7.11(1H,dd,J9.5,2.0),7.23-7.35(8H,m),7.63(1H,d,J9.8),8.03(1H,s),8.17(
1H,s)。
[1019] 实施例23
[1020]
[1021] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[1-(2,2-二氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲
[1022] 向 中 间 体 22d(58mg,0.0917mmol) 和 DIPEA(0.0319mL,0.183mmol)在DCM-MeOH(4:1,2.5mL)中 的 橙 色 溶 液 中，加 入 三 氟 甲 磺 酸-2,2- 二 氟 乙酯(Fluorochem,29.4mg,0.138mmol)，并 将 溶 液 在 室 温 搅 拌 2h。 依 次 加 入DIPEA(0.0319mL,0.183mmol)和三氟甲磺酸-2,2-二氟乙酯(29.4mg,0.138mmol)，并将淡绿色溶液在室温搅拌1h。加入水(2mL)，并用DCM(2×3mL)萃取混合物。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下淡绿色-棕色固体。进行HPLC(XBridge C18,50-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)，在冷冻干燥以后得到作为白色固体的标题化合物+ 1(11.5mg,18％)。LCMS(方法5):Rt3.75min,m/z697[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.22(
9H,s),1.24-1.33(2H,m),1.59(2H,d,J13.0),1.75-1.92(3H,m),2.01-2.10(4H,m),2.31(3H,s),2.62(2H,td,J15.8,4.8),2.82(2H,d,J11.4),2.98(2H,d,J7.2),4.78(1H,m),5.48(1H,t,J4.7),6.04(1H,tt,J55.7,4.4),6.27(1H,s),7.07(1H,d,J8.9),7.11(1H,dd,J10.0,2.2),7.21-7.35(8H,m),7.63(1H,d,J9.8),8.03(1H,s),8.17(1H,d,J2.0)。
9H,s),1.24-1.33(2H,m),1.59(2H,d,J13.0),1.75-1.92(3H,m),2.01-2.10(4H,m),2.31(3H,s),2.62(2H,td,J15.8,4.8),2.82(2H,d,J11.4),2.98(2H,d,J7.2),4.78(1H,m),5.48(1H,t,J4.7),6.04(1H,tt,J55.7,4.4),6.27(1H,s),7.07(1H,d,J8.9),7.11(1H,dd,J10.0,2.2),7.21-7.35(8H,m),7.63(1H,d,J9.8),8.03(1H,s),8.17(1H,d,J2.0)。
[1023] 实施例24
[1024] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[1025]
[1026] a.6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体24a)
[1027]
[1028] 将(5-氟-吡啶-2-基)-肼(500mg,3.93mmol)在乙酸二乙氧基甲酯(5mL)中在室温搅拌2h。将得到的沉淀物用环己烷(5ml)稀释并过滤，得到标题化合物(379mg,70％)。1
H NMR(400MHz,CDCl3):7.25(1H,m),7.84(1H,m),8.09(1H,t),8.84(1H,s)。
H NMR(400MHz,CDCl3):7.25(1H,m),7.84(1H,m),8.09(1H,t),8.84(1H,s)。
[1029] b.3-氯-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体24b)
[1030]
[1031] 将中间体24a(789mg,5.98mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(878mg,6.57mmol)在氯仿(15mL)中的溶液在65℃加热过夜。将冷却的混合物用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，然后将残余物悬浮于乙醚(10mL)中并过滤，得到标题化合物+(730mg,76％)。LCMS(方法1):Rt1.83min,m/z172[MH]。
[1032] c.1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基-哌啶-4-醇(ol)(中间体24c)[1033]
[1034] 将中间体24b(855mg,4.98mmol)和4-羟基哌啶(2.02g,19.9mmol)在DMA(15mL)中的棕色溶液在微波中照射至175℃保持3h。将冷却的溶液在真空中浓缩，然后将残余物用水(20mL)和盐水(20mL)稀释。将混合物用乙醚(2×50mL)洗涤，然后用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，剩下黄色油。将水层用DCM(3×50mL)进一步萃取。将合并的DCM层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色油。合并两批油。使用4-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为黄色结晶固体的标题化合物(514mg,44％)。LCMS(方法3):Rt1.96min,m/z237[MH+]。
[1035] d.6-氟-3-(4-三异丙基甲硅烷基氧基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体24d)
[1036]
[1037] 在室温在N2下，将三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(395mg,1.29mmol)逐滴加入到中间体24c(254mg,1.07mmol)和Et3N(0.20mL,1.40mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h，然后依次加入Et3N(0.10ml,0.70mmol)和三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(200mg,0.65mmol)，并将混合物搅拌1h。蒸发溶剂，将残余物应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下标题化合物+(339mg,80％)。LCMS(方法1):Rt4.74min,m/z393[MH]。
[1038] e.(1S,4R)-4-[3-(4-三异丙基甲硅烷基氧基-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3a]吡啶-6-基氧基]1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体24e)
[1039]
[1040] 在室温在N2下，将中间体A(81mg,0.497mmol)逐滴加入到NaH(60％的在油中的分散体,59mg,1.49mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌15min，然后加入中间体24d(150mg,0.382mmol)，并将混合物在60℃在N2下搅拌3h。将饱和NH4Cl水溶液(0.2mL)加入到冷却的混合物中，然后将其用水(15mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，将残余物应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下标题化合物+
(180mg,90％)。LCMS(方法1):Rt3.05min,m/z536[MH]。
(180mg,90％)。LCMS(方法1):Rt3.05min,m/z536[MH]。
[1041] f.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-三异丙基甲硅烷基氧基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体24f)
[1042]
[1043] 在N2下，将(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；140mg,0.346mmol)、中间体24e(185mg,0.346mmol)和DIPEA(0.18mL,1.03mmol)在DMF(3mL)中的混合物在60℃加热
4h。将冷却的混合物应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用0.6-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(124mg,45％)。LCMS(方法4):Rt5.15min,m/+
z791[MH]。
4h。将冷却的混合物应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用0.6-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(124mg,45％)。LCMS(方法4):Rt5.15min,m/+
z791[MH]。
[1044] g.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-[3-(4-羟基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例24)
[1045] 在N2下，在-30℃，将TBAF(1M的在THF中的溶液，0.235mL,0.235mmol)历时4h逐滴加入到中间体24f(124mg,0.157mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中。将混合物温热至室温，然后搅拌5h。将溶液应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下棕色泡沫。进行HPLC(Gemini C18；40-90％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)，得到作为白色粉末的标题化合物(77mg,77％)。LCMS(方法+ 15):Rt4.18min,m/z635[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.33(9H,s),1.71-1.80(2H,m),1.87-
1.96(1H,m),2.01-2.12(4H,m),2.25(1H,m),2.36(3H,s),3.04-3.11(2H,m),3.37-3.44(2H,m),3.93(1H,m),5.09(1H,td,J8.9,5.3),5.19(1H,t,J4.0),5.44(1H,d,J8.8),6.28(1H,s),6.46(1H,br s),6.99(1H,dd,J9.9,2.1),7.21(2H,d,J8.1),7.25-7.33(5H,m),7.39(2H,d,J8.1),7.49(1H,d,J9.9)。
1.96(1H,m),2.01-2.12(4H,m),2.25(1H,m),2.36(3H,s),3.04-3.11(2H,m),3.37-3.44(2H,m),3.93(1H,m),5.09(1H,td,J8.9,5.3),5.19(1H,t,J4.0),5.44(1H,d,J8.8),6.28(1H,s),6.46(1H,br s),6.99(1H,dd,J9.9,2.1),7.21(2H,d,J8.1),7.25-7.33(5H,m),7.39(2H,d,J8.1),7.49(1H,d,J9.9)。
[1046] 实施例25
[1047] 1-(5-叔丁基 -2-对甲苯 基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-{3-[(2- 羟基-乙基)-甲基-氨基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1048]
[1049] a.2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]乙醇和2-[(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-甲基-氨基]乙醇(中间体25a)
[1050]
[1051] 将中间体24b(300mg,1.75mmol)和2-甲基氨基乙醇(660mg,8.77mmol)在NMP(2ml)中的溶液在微波中在165℃加热2h。将冷却的混合物应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用3-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物的混合物(240mg,65％)。LCMS(方法4):Rt1.05min,m/z211[MH+]和Rt1.76min,m/z227[MH+]。
[1052] b.(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-甲基-(2-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基)-胺(中间体25b)
[1053]
[1054] 在室温在N2下，将三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(454mg,1.48mmol)逐滴加入到中间体25a(240mg,1.14mmol)和Et3N(0.24mL,1.71mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，并将混合物搅拌3h。蒸发溶剂，将残余物应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用0-3％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(160mg,38％)。LCMS(方法4):Rt4.25min,m/+z367[MH]。
[1055] c.[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-甲基-(2-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基)-胺(中间体25c)
[1056]
[1057] 在室温在N2下，将中间体A(93mg,0.568mmol)逐滴加入到NaH(60％的在油中的分散体,68mg,1.71mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌15min，然后加入中间体25b(160mg,0.437mmol)，并将混合物在60℃在N2下搅拌3h。将饱和NH4Cl水溶液(0.2mL)加入到冷却的混合物中，然后将其用水(15mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，将残余物应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下棕色泡沫。使用0-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(64mg,29％)。
+
LCMS(方法1):Rt2.71min,m/z510[MH]。
+
LCMS(方法1):Rt2.71min,m/z510[MH]。
[1058] d.1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-{3-[ 甲基-(2-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基-氨基]-1-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体25d)
[1059]
[1060] 在N2下，将(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；71mg,0.175mmol)、中间体25c(64mg,0.125mmol)和DIPEA(0.093mL,0.524mmol)在DMF(2mL)中的混合物在60℃加热
4h。将冷却的混合物应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用3-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM+
中的溶液进行FCC，得到标题化合物(65mg,68％)。LCMS(方法1):Rt4.78min,m/z765[MH]。
4h。将冷却的混合物应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用3-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM+
中的溶液进行FCC，得到标题化合物(65mg,68％)。LCMS(方法1):Rt4.78min,m/z765[MH]。
[1061] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例25)
[1062] 在-30℃在N2下，将TBAF(1M的在THF中的溶液；0.127mL,0.235mmol)逐滴加入到中间体25d(65mg,0.085mmol)在无水THF(0.3mL)中的溶液中。将混合物温热至室温，然后搅拌1h。将溶液应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下淡黄色油。通过HPLC(Gemini C18；40-100％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，得到作为白色粉末的标题化合物(32mg,62％)。LCMS(方+ 1法5):Rt4.11min,m/z609[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.32(9H,s),1.90-1.99(1H,m),2.0
2-2.12(2H,m),2.23-2.30(1H,m),2.37(3H,s),2.94(3H,s),3.11(1H,ddd,J14.3,6.9,3.5),3.18(1H,ddd,J14.3,5.6,3.2),3.68-3.79(2H,m),5.06(1H,td,J8.6,5.5),5.20(1H,t,J4.2),5.50(1H,d,J8.7),6.31(1H,s),6.42(1H,s),6.98(1H,dd,J9.9,2.0),7.18-7.30(6H,m),7.39(2H,d,J8.2),7.49(1H,d,J9.9),7.58(1H,d,J2.0)。
2-2.12(2H,m),2.23-2.30(1H,m),2.37(3H,s),2.94(3H,s),3.11(1H,ddd,J14.3,6.9,3.5),3.18(1H,ddd,J14.3,5.6,3.2),3.68-3.79(2H,m),5.06(1H,td,J8.6,5.5),5.20(1H,t,J4.2),5.50(1H,d,J8.7),6.31(1H,s),6.42(1H,s),6.98(1H,dd,J9.9,2.0),7.18-7.30(6H,m),7.39(2H,d,J8.2),7.49(1H,d,J9.9),7.58(1H,d,J2.0)。
[1063] 实施例26
[1064] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基- 吡 咯 烷 -1- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲
[1065]
[1066] a.(S)-1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-3-醇(中间体26a)
[1067]
[1068] 将中间体24b(300mg,1.74mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷(600mg,9.96mmol)在NMP(6mL)中的混合物在微波中在160℃加热2h。将反应混合物应用于SCX-2柱(70g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-8％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(150mg,38％)。LCMS(方法1):Rt1.45min,m/z223[MH+]。
[1069] b.6-氟-3-((S)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体26b)
[1070]
[1071] 将三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(250mg,0.81mmol)加入到中间 体26a(150mg,0.67mmol)和Et3N(101mg,1.00mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到标题化合物(220mg,86％)。LCMS(方法+
4):Rt4.15min,m/z379[MH]。
4):Rt4.15min,m/z379[MH]。
[1072] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体26c)
[1073]
[1074] 向中间体A(104mg,0.640mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入NaH(60％在油中，70mg,1.74mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后加入中间体26b(220mg,0.582mmol)。
将该混合物在60℃热搅拌4h，然后在微波中在60℃加热3h。将冷却的反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作+
为黄色胶状物的标题化合物(70mg,23％)。LCMS(方法1):Rt2.89,m/z522[MH]。
将该混合物在60℃热搅拌4h，然后在微波中在60℃加热3h。将冷却的反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作+
为黄色胶状物的标题化合物(70mg,23％)。LCMS(方法1):Rt2.89,m/z522[MH]。
[1075] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体26d)
[1076]
[1077] 将中间体26c(70mg,0.134mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；81mg,0.201mmol)和DIPEA(70mg,0.54mmol)在DMF(2mL)中的溶液在60℃搅拌30min。将反应混合物应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为灰白色泡沫的标题化合物(19mg,23％)。LCMS(方法1):Rt4.70,m/+
z777[MH]。
z777[MH]。
[1078] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基- 吡 咯 烷 -1- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲(实施例26)
[1079] 在-30℃，向中间体26d(19mg,0.024mmol)在THF(1mL)中的溶液中，加入TBAF(1M的在THF中的溶液，36μL,0.036mmol)，并历时1h将混合物温热至室温。将反应混合物应用于SCX-2柱(2g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。通过HPLC(C6-Ph柱，35-75％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进行纯化，在冷冻干燥以后得到作为灰白色粉末的标题化合物(10.0mg,60％)。LCMS(方法+ 15):Rt4.00min,m/z621[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.29(9H,s),1.89-2.09(4H,m),2.13-
2.29(2H,m),2.34(3H,s),3.35(1H,td,J9.2,4.6),3.45(1H,d,J11.1),3.50(1H,dd,J11.1,
4.3),3.60(1H,m),4.51(1H,m),5.04(1H,td,J8.5,5.3),5.15(1H,t,J4.1),5.57(1H,d,J8.
6),6.26(1H,s),6.67(1H,br s),6.89(1H,dd,J9.9,1.7),7.15(2H,d,J7.1),7.24-7.29(4H,m),7.30-7.38(4H,m)。
2.29(2H,m),2.34(3H,s),3.35(1H,td,J9.2,4.6),3.45(1H,d,J11.1),3.50(1H,dd,J11.1,
4.3),3.60(1H,m),4.51(1H,m),5.04(1H,td,J8.5,5.3),5.15(1H,t,J4.1),5.57(1H,d,J8.
6),6.26(1H,s),6.67(1H,br s),6.89(1H,dd,J9.9,1.7),7.15(2H,d,J7.1),7.24-7.29(4H,m),7.30-7.38(4H,m)。
[1080] 实施例27
[1081] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1082]
[1083] a.[(R)-1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(中间体27a)
[1084]
[1085] 将 中 间 体24b(300mg,1.74mmol) 和 (R)-(-)-2-(羟 基 甲 基 )-吡 咯 烷(704mg,9.96mmol)在NMP(6mL)中的混合物在微波中在160℃加热2h。将反应混合物应用于SCX-2柱(75g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得+到标题化合物(220mg,53％)。LCMS(方法4):Rt1.50,m/z237[MH]。
[1086] b.6-氟-3-((S)-2-三异丙基甲硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体27b)
[1087]
[1088] 将三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(430mg,1.40mmol)加入到中间 体27a(220mg,0.93mmol)和Et3N(190mg,1.86mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到标题化合物(170mg,47％)。LCMS(方法1):Rt4.45,m/+
z393[MH]。
z393[MH]。
[1089] c.(1S,4R)-4-[3-((R)-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体27c)
[1090]
[1091] 向中间体A(60mg,0.364mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入NaH(60％在油中，40mg,0.99mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后加入中间体27b(130mg,0.331mmol)。
将将该混合物在微波中在60℃加热1.5h。将反应混合物应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为棕色油的标题化合物+
(50mg,28％)。LCMS(方法4):Rt2.36,m/z536[MH]。
将将该混合物在微波中在60℃加热1.5h。将反应混合物应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为棕色油的标题化合物+
(50mg,28％)。LCMS(方法4):Rt2.36,m/z536[MH]。
[1092] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体27d)
[1093]
[1094] 将中间体27c(50mg,0.093mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；56mg,0.140mmol)和DIPEA(70mg,0.54mmol)在DMF(2mL)中的溶液在60℃搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为灰白色泡沫的标题化合物(27mg,36％)。LCMS(方法4):Rt4.58,m/+
z791[MH]。
z791[MH]。
[1095] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例27)
[1096] 在-30℃，向中间体27d(27mg,0.034mmol)在THF(1mL)中的溶液中，加入TBAF(1M的在THF中的溶液，36μL,0.036mmol)，并历时1h将混合物温热至室温。将反应混合物应用于SCX-2柱(2g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。通过HPLC(C6-Ph柱，10-70％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(10.0mg,45％)。LCMS(方法5):Rt4.18min,m/+ 1z635[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(9H,s),1.63-1.75(1H,m),1.81-1.95(3H,m),1.9
7-2.01(3H,m),2.26(1H,m),2.31(3H,s),3.17-3.26(1H,m),3.32-3.47(2H,m),3.57(1H,dd,J11.6,3.2),4.07-4.15(1H,m),4.99-5.07(1H,m),5.15(1H,t,J4.1),5.57(1H,d,J8.9),6.25(1H,s),6.61(1H,s),6.91(1H,d,J10.2),7.16(2H,d,J8.3),7.20-7.29(4H,m),7.32(2H,d,J8.0),7.35-7.41(2H,m)。
7-2.01(3H,m),2.26(1H,m),2.31(3H,s),3.17-3.26(1H,m),3.32-3.47(2H,m),3.57(1H,dd,J11.6,3.2),4.07-4.15(1H,m),4.99-5.07(1H,m),5.15(1H,t,J4.1),5.57(1H,d,J8.9),6.25(1H,s),6.61(1H,s),6.91(1H,d,J10.2),7.16(2H,d,J8.3),7.20-7.29(4H,m),7.32(2H,d,J8.0),7.35-7.41(2H,m)。
[1097] 实施例28
[1098] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1099]
[1100] a.[(S)-1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(中间体28a)
[1101]
[1102] 将中间体24b(300mg,1.74mmol)和L-脯氨醇(704mg,9.96mmol)在NMP(4mL)中的混合物在微波中在160℃加热2h。将反应混合物应用于SCX-2柱(70g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(210mg,50％)。LCMS(方+
法4):Rt1.50min,m/z237[MH]。
法4):Rt1.50min,m/z237[MH]。
[1103] b.6-氟-3-((S)-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体28b)
[1104]
[1105] 将三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(327mg,1.06mmol)加入到中间 体28a(210mg,0.89mmol)和Et3N(135mg,1.33mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(110mg,31％)。LCMS(方法1):Rt4.45min,m/z393[MH+]。
[1106] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体28c)
[1107]
[1108] 向中间体A(50mg,0.309mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入NaH(60％在油中，33mg,0.80mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后加入中间体28b(110mg,0.280mmol)。
将该混合物在微波中在60℃加热1.25h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为粘稠黄色油的标题化合+
物(42mg,28％)。LCMS(方法4):Rt2.55min,m/z536[MH]。
将该混合物在微波中在60℃加热1.25h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为粘稠黄色油的标题化合+
物(42mg,28％)。LCMS(方法4):Rt2.55min,m/z536[MH]。
[1109] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体28d)
[1110]
[1111] 将中间体28c(40mg,0.074mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；45mg,0.112mmol)和DIPEA(38mg,0.296mmol)在DMF(2mL)中的溶液在60℃搅拌30min。将反应混合物应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为粘稠黄色油的标题化合物(38mg,65％)。LCMS(方法1):Rt4.72min,m/+
z791[MH]。
z791[MH]。
[1112] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例28)
[1113] 在-30℃，向中间体28d(38mg,0.048mmol)在THF(1mL)中的溶液中，加入TBAF(1M的在THF中的溶液，72μL,0.072mmol)，并历时1h将混合物温热至室温。将反应混合物应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。通过HPLC(C6-Ph柱，10-70％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(12mg,39％)。LCMS(方法5):Rt4.20min,m/+ 1z635[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.29(9H,s),1.78-2.28(8H,m),2.38(3H,s),3.36-3.46(1H,m),3.53(2H,dd,J5.0,1.6),3.64-3.73(1H,m),4.04-4.12(1H,m),4.85-4.91(1H,m),5.36(1H,t,J4.1),6.32(1H,s),7.11(1H,dd,J10.0,2.1),7.20-7.35(8H,m),7.44(1H,d,J9.9),7.99-8.01(1H,m)。
[1114] 实施例29
[1115] 1-[5-叔丁基-2-(3-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[1116]
[1117] a.3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸乙酯(中间体29a)
[1118]
[1119] 将3- 肼 基 苯 甲 酸 (5.53g,36.4mmol) 和4,4- 二 甲 基-3- 氧 代 戊 腈(5.00g,40.0mmol)和浓硫酸(2mL)在EtOH(72mL)中的溶液回流搅拌19h。将冷却的混合物在真空中浓缩，并用1N NaOH溶液(15mL)稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-40％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为+灰白色粉末的标题化合物(5.92g,56％)。LCMS(方法3):Rt3.04min,m/z288[MH]。
[1120] b.[3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯基]-甲醇(中间体29b)
[1121]
[1122] 向 中 间 体29a(1.00g,3.48mmol) 和 Et3N(265μL,1.91mmol) 在 EtOH(35mL)中的溶液中，加入NaBH4(198mg,5.23mmol)，并将悬浮液在室温搅拌1.5h。加入NaBH4(198mg,5.23mmol)，并将悬浮液搅拌另外19h。加入NaBH4(1.31g,34.8mmol)，并将悬浮液搅拌另外24h，然后用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(740mg,87％)。LCMS(方法3):Rt2.05min,m/z246[MH+]。
[1123] c.[5-叔丁基-2-(3-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体29c)
[1124]
[1125] 在 0 ℃，向 中 间 体 29b(737mg,3.00mmol) 在 EtOAc(22.5mL) 和 1NNaOH溶液(8.11mL,8.11mmol)中 的两 相混合 物中，加入氯 甲酸-2,2,2-三 氯乙 酯(0.45mL,3.30mmol)，并将混合物搅拌1.25h。分离各层，并将有机层用盐水洗涤、干燥并在真空中浓缩，得到作为灰白色固体的标题化合物(1.26g,99％)。LCMS(方法+3):Rt4.00min,m/z420,422[MH]。
[1126] d.1-[5-叔丁基-2-(3-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例29)
[1127] 将 中 间 体 29c(509mg,1.21mmol) 和 中 间 体 3c(400mg,1.10mmol) 和DIPEA(0.58mL,3.30mmol)在THF(11mL)中的溶液回流搅拌15h。将冷却的反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到产物。通过HPLC(XBridge C18柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)，将所述产物的50mg部分进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(10mg,20％)。LCMS(方法5):Rt4.23min,m/+ 1z635[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.35(9H,s),1.57-1.74(6H,m),1.89(1H,t,J10.7),2.01-2.08(2H,m),2.14-2.22(1H,m),3.06(4H,t,J5.1),4.56(2H,s),5.09(1H,m),5.18(1H,t,J4.3),5.92(1H,d,J8.6),6.40(1H,s),6.88(1H,dd,J9.9,2.1),7.14-7.17(3H,m),7.30-
7.32(5H,m),7.42(1H,d,J8.1),7.50(1H,s)。
7.32(5H,m),7.42(1H,d,J8.1),7.50(1H,s)。
[1128] 实施例30
[1129] 3-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯甲酸乙酯
[1130]
[1131] a.3-[3-叔丁基-5-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-苯甲酸乙酯(中间体30a)
[1132]
[1133] 使用与关于中间体29c描述的操作类似的操作，从中间体29a制备标题化合物。+
LCMS(方法3):Rt4.67min,m/z462,464[MH]。
LCMS(方法3):Rt4.67min,m/z462,464[MH]。
[1134] b.3-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯甲酸乙酯(实施例30)
[1135] 将中间体5c(163mg,0.45mmol)、中间体30a(208mg,0.45mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(119μL,0.68mmol)中的混合物在90℃搅拌3h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-12％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到产物(291mg,96％)。通过HPLC(C18X-select柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)，将所述产物的64mg部分进一步纯化，在冷冻干燥粉末以后得到作为白色粉末的标题化合物(38mg)。LCMS(方+ 1法5):Rt3.85min,m/z677.3[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.26-1.33(12H,m),1.80-2.27(11H,m),2.30-2.39(1H,m),3.09-3.16(1H,m),3.99(1H,br t,J8.2),4.32(2H,q,J7.1),4.7
4-4.83(1H,m),5.36-5.41(1H,m),6.33(1H,s),7.11(1H,d,J8.6),7.19-7.37(5H,m),7.66(
1H,t,J7.9),7.75(1H,d,J9.9),7.80-7.84(1H,m),7.93-7.98(1H,m),8.07-8.09(1H,m),8.
22-8.28(2H,m)。
4-4.83(1H,m),5.36-5.41(1H,m),6.33(1H,s),7.11(1H,d,J8.6),7.19-7.37(5H,m),7.66(
1H,t,J7.9),7.75(1H,d,J9.9),7.80-7.84(1H,m),7.93-7.98(1H,m),8.07-8.09(1H,m),8.
22-8.28(2H,m)。
[1136] 实施例31
[1137]
[1138] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲,部分甲酸盐
[1139] 将实施例30(225mg,0.333mmol)和硼氢化钠(31.5mg,0.833mmol)在乙醇(3mL)中的溶液在室温搅拌2.5h。加入硼氢化钠(31.5mg,0.833mmol)，并将溶液搅拌90min。加入硼氢化钠(31.5mg,0.833mmol)，并将溶液搅拌2.5h。加入硼氢化钠(31.5mg,0.833mmol)，并将溶液搅拌另外15.5h。加入水，随后加入饱和NH4Cl水溶液。然后将混合物用DCM(4×20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，并在真空中浓缩。使用0-14％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到产物(150mg)。将其通过HPLC(C18X-select柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色+ 1
粉末的标题化合物(97mg,46％)。LCMS(方法5):Rt3.29min,m/z635.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.82-2.26(11H,m),2.30-2.39(1H,m),3.09-3.16(1H,m),3.99(
1H,t,J8.1),4.57(2H,s),4.78-4.86(1H,m),5.39(1H,t,J4.3),6.33(1H,s),7.11(1H,d,J8.4),7.24-7.38(7H,m),7.42-7.48(2H,m),7.75(1H,d,J9.9),8.1(1H,s),8.20(0.5H,s),8.
24(1H,m)。
粉末的标题化合物(97mg,46％)。LCMS(方法5):Rt3.29min,m/z635.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.82-2.26(11H,m),2.30-2.39(1H,m),3.09-3.16(1H,m),3.99(
1H,t,J8.1),4.57(2H,s),4.78-4.86(1H,m),5.39(1H,t,J4.3),6.33(1H,s),7.11(1H,d,J8.4),7.24-7.38(7H,m),7.42-7.48(2H,m),7.75(1H,d,J9.9),8.1(1H,s),8.20(0.5H,s),8.
24(1H,m)。
[1140] 实施例32
[1141] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1142]
[1143] a.2-((1S,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-异吲哚-1,3-二酮(中间体32a)
[1144]
[1145] 将中间体A(150mg,0.92mmol)和邻苯二甲酸酐(143mg,0.97mmol)在甲苯(9mL)中的溶液搅拌和回流加热19.5h。冷却后，将混合物在真空中浓缩。使用0-50％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为白色粉末的标题化合物(215mg,79％)。+
LCMS(方法3):Rt3.36min,m/z316[MNa]。
LCMS(方法3):Rt3.36min,m/z316[MNa]。
[1146] b.2-[(1S,4R)-4-(2- 吗 啉 -4- 基 -2- 氧 代 - 乙 氧 基 )-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基]-异吲哚-1,3-二酮(中间体32b)
[1147]
[1148] 在室温，将中间体32a(115mg,0.39mmol)在无水THF(4mL)中的溶液加入到NaH(60％的在矿物油中的溶液,23mg,0.59mmol)中，并搅拌15min。然后加入4-(氯乙酰基)吗啉(56μL,0.43mmol)，并将混合物回流加热3.5h。冷却后，将深棕色混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-5％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为浅棕色泡沫的标题化合物(103mg,62％)。LCMS(方法+3):Rt3.44min,m/z443[MNa]。
[1149] c.2-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮(中间体32c)
[1150]
[1151] 将中间体32b(100mg,0.23mmol)和水合肼(74μL,2.4mmol)在无水MeOH(6mL)中的溶液在室温搅拌5h。将反应混合物在真空中浓缩。使用0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为灰白色泡沫的标题化合物+(50mg,72％)。LCMS(方法3):Rt1.70min,m/z291[MH]。
[1152] d.1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)-3-[(1S,4R)-4-(2- 吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体32d)
[1153]
[1154] 将中间体32c(50mg,0.17mmol)和5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；84mg,0.21mmol)和DIPEA(90μL,0.52mmol)在THF(1.7mL)中的搅拌溶液回流加热21h。
将冷却的反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。
使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。通过HPLC(Gemini C18柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)纯化该残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(37mg,39％)。LCMS(方法+
5):Rt4.73min,m/z546[MH]。
将冷却的反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。
使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。通过HPLC(Gemini C18柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)纯化该残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(37mg,39％)。LCMS(方法+
5):Rt4.73min,m/z546[MH]。
[1155] e.1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)-3-[(1S,4R)-4-(2- 吗啉-4-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例32)
[1156] 向中间体32d(50mg,62.3μmol)在THF(1.7mL)中的溶液中，加入硼烷(1M的在THF中的溶液，0.12mL,0.12mmol)，并将混合物在60℃搅拌。23h以后，加入另外的硼烷(1M的在THF中的溶液，0.31mL,0.31mmol)。26h以后，加入另外的硼烷(1M的在THF中的溶液，0.31mL,0.31mmol)。3天以后，将冷却的反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。通过HPLC(Gemini C18柱，20-98％的MeCN在H2O中的溶液，
0.1％HCO2H)纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(15mg,47％)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.64min,m/z532[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.32(9H,s),1.93-1.96(
3H,m),2.02-2.07(1H,m),2.32(4H,t,J4.5),2.38(3H,s),2.47(1H,dt,J13.0,5.3),2.61(1H,ddd,J13.0,7.3,5.4),3.56-3.58(5H,m),3.67-3.68(1H,m),4.35-4.37(1H,m),4.98-5.0
2(1H,m),5.50(1H,d,J8.8),6.27(2H,s),7.18-7.28(5H,m),7.30-7.32(1H,m),7.36(2H,d,J8.2)。
0.1％HCO2H)纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(15mg,47％)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.64min,m/z532[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.32(9H,s),1.93-1.96(
3H,m),2.02-2.07(1H,m),2.32(4H,t,J4.5),2.38(3H,s),2.47(1H,dt,J13.0,5.3),2.61(1H,ddd,J13.0,7.3,5.4),3.56-3.58(5H,m),3.67-3.68(1H,m),4.35-4.37(1H,m),4.98-5.0
2(1H,m),5.50(1H,d,J8.8),6.27(2H,s),7.18-7.28(5H,m),7.30-7.32(1H,m),7.36(2H,d,J8.2)。
[1157] 实施例33
[1158] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}脲
[1159]
[1160] a.[5-叔丁基-2-(4-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体33a)
[1161]
[1162] 在室温，向[4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯基]-甲醇(WO2011/070368；3.05g,12.4mmol)在NaOH水溶液(1M,31mL,31mmol)和EtOAc(30mL)中的悬浮液中，历时
3min加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(1.88mL,13.7mmol)(注意：放热至～35℃)，并将混合物在室温搅拌1h。用EtOAc(20mL)萃取水层，然后将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，剩下淡橙色固体。从热环己烷-EtOAc(3:1,30mL)重结晶并在真空中干燥，得到作为絮状灰白色固体的标题化合物(3.87g,74％)。LCMS(方法+
3):Rt4.00min,m/z420,422[MH]。
3min加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(1.88mL,13.7mmol)(注意：放热至～35℃)，并将混合物在室温搅拌1h。用EtOAc(20mL)萃取水层，然后将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，剩下淡橙色固体。从热环己烷-EtOAc(3:1,30mL)重结晶并在真空中干燥，得到作为絮状灰白色固体的标题化合物(3.87g,74％)。LCMS(方法+
3):Rt4.00min,m/z420,422[MH]。
[1163] b.1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}脲(实施例33)
[1164] 将中间体5c(109mg,0.300mmol)和中间体33a(126mg,0.300mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(78μL,0.45mmol)中的混合物在80℃搅拌3h，然后在95℃搅拌2h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-14％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为灰白色粉末的标题化合物(95mg,50％)。LCMS(方法5):Rt3.26min,m/+ 1z635.3[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.81-2.26(11H,m),2.31-2.40(1H,m)
3.10-3.17(1H,m),3.99(1H,br t,J8.1),4.56(2H,d,J5.6),4.78-4.87(1H,m),5.29(1H,t,J
5.7),5.37-5.42(1H,m),6.33(1H,s),7.11(1H,d,J8.7),7.24-7.47(9H,m),7.75(1H,d,J9.
7),8.07(1H,s),8.24(1H,br d)。
3.10-3.17(1H,m),3.99(1H,br t,J8.1),4.56(2H,d,J5.6),4.78-4.87(1H,m),5.29(1H,t,J
5.7),5.37-5.42(1H,m),6.33(1H,s),7.11(1H,d,J8.7),7.24-7.47(9H,m),7.75(1H,d,J9.
7),8.07(1H,s),8.24(1H,br d)。
[1165] 实施例34
[1166]
[1167] 1-[5-叔丁基-2-(4-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[1168] 将中间体3c(109mg,0.300mmol)和中间体33a(126mg,0.300mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(78μL,0.45mmol)中的混合物在80℃搅拌3h，然后在95℃搅拌2h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-14％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为灰白色粉末的标题化合物(95mg,50％)。LCMS(方法5):Rt4.21min,m/+ 1z635.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.56-2.17(10H,m),3.11-3.17(4H,m),4.56(2H,d,J5.7),4.77-4.86(1H,m),5.29(1H,t,J5.7),5.52-5.57(1H,br t),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J8.4),7.16(1H,dd,J9.7,2.2),7.25-7.47(8H,m),7.58-7.64(2H,m),8.07(1H,s)。
[1169] 实施例35
[1170] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 基 硫 烷 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1171]
[1172] a.1-{3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫烷基]苯基}肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(中间体35a)
[1173]
[1174] 将3-溴硫代苯酚(1.00g,5.29mmol)、溴代乙氧基二甲基甲硅烷基醚(1.36mL,6.35mmol)和K2CO3(1.46g,10.6mmol)在丙酮(15mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤、蒸发，并将残余物再溶解在无水THF(15mL)中并冷却至-78℃。逐滴加入nBuLi(1.6M的在己烷类中的溶液，4.5mL,7.28mmol)，并将混合物搅拌10min。在-78℃一次性加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.54g,6.68mmol)，并将混合物搅拌20min。然后历时2h将混合物温热至室温。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭，然后用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。使用
0-20％的EtOAc在戊烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡黄色油的标题化合物
1
(1.68g,64％)。H NMR(400MHz,CDCl3):0.04(6H,s),0.84(9H,s),1.48(18H,m),3.04(2H,t),3.79(2H,t),7.14-7.28(3H,m),7.42(1H,s)。
0-20％的EtOAc在戊烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡黄色油的标题化合物
1
(1.68g,64％)。H NMR(400MHz,CDCl3):0.04(6H,s),0.84(9H,s),1.48(18H,m),3.04(2H,t),3.79(2H,t),7.14-7.28(3H,m),7.42(1H,s)。
[1175] b.2-[3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)苯基硫烷基]-乙醇(中间体35b)[1176]
[1177] 将中间体35a(1.68g,3.37mmol)、新戊酰基乙腈(0.42g,3.37mmol)和浓盐酸溶液(1.7mL)在乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热3h。冷却后，将pH调至～7(使用饱和NaHCO3水溶液)，并将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过FCC纯化残余物，用20-80％的EtOAc在戊烷中的溶液洗脱，得到作为淡黄色油的标题化合物(458mg,47％)。LCMS(方+法1):Rt2.35min,m/z292[MH]。
[1178] c.{5-叔丁基-2-[3-(2-羟基-乙基硫烷基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体35c)
[1179]
[1180] 将 氯 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 乙 酯 (0.10mL,0.78mmol) 加 入 到 中 间 体35b(176mg,0.60mmol)和DIPEA(0.31mL,1.81mmol)在THF(10mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌3h。将混合物用水(15mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取，然后将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。将残余物悬浮于环己烷中并过滤，得到作为黄色固体+
的标题化合物(280mg,100％)。LCMS(方法1):Rt3.93min,m/z466,468[MH]
的标题化合物(280mg,100％)。LCMS(方法1):Rt3.93min,m/z466,468[MH]
[1181] d.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 基 硫 烷 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例35)
[1182] 将中间体5c(109mg,0.3mmol)和中间体35c(140mg,0.3mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(78μL,0.45mmol)中的混合物在90℃搅拌4h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-14％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为+ 1灰白色粉末的标题化合物(115mg,56％)。LCMS(方法5):Rt3.47min,m/z681[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.83-2.26(11H,m),2.31-2.39(1H,m),3.04(2H,t,J6.8),
3.09(1H,m),3.59(2H,q,J6.0),3.99(1H,t,J8.2),4.78-4.86(1H,m),4.95(1H,t,J5.6),5.
36-5.41(1H,m),6.33(1H,s),7.08(1H,d,J8.4),7.24-7.46(9H,m),7.75(1H,d,J9.6),8.12(1H,s),8.25(1H,br d)。
3.09(1H,m),3.59(2H,q,J6.0),3.99(1H,t,J8.2),4.78-4.86(1H,m),4.95(1H,t,J5.6),5.
36-5.41(1H,m),6.33(1H,s),7.08(1H,d,J8.4),7.24-7.46(9H,m),7.75(1H,d,J9.6),8.12(1H,s),8.25(1H,br d)。
[1183] 实施例36
[1184]
[1185] 1-[5-(2- 羟 基 -1,1- 二 甲 基 - 乙 基 )-2- 对 甲 苯 基 -2H- 吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基 氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1186] 以与实施例34类似的方式，使用中间体3c(100mg,0.28mmol)和[5-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(WO2009/015000；138mg,0.34mmol)，制备作为灰白色固体的标题化合物(120mg,68％)。+ 1
LCMS(方法5):Rt4.02min,m/z635[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.21(6H,s),1.58-1.64(2H,m),1.69-1.75(4H,m),1.81-1.97(2H,m),2.00-2.16(2H,m),2.36(3H,s),3.14(4H,t,J
5.4),3.43(2H,s),4.55(1H,br s),4.79-4.85(1H,m),5.54(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.08(
1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J4.9,2.3),7.26-7.39(8H,m),7.59-7.63(2H,m),8.07(1H,s)。
LCMS(方法5):Rt4.02min,m/z635[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.21(6H,s),1.58-1.64(2H,m),1.69-1.75(4H,m),1.81-1.97(2H,m),2.00-2.16(2H,m),2.36(3H,s),3.14(4H,t,J
5.4),3.43(2H,s),4.55(1H,br s),4.79-4.85(1H,m),5.54(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.08(
1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J4.9,2.3),7.26-7.39(8H,m),7.59-7.63(2H,m),8.07(1H,s)。
[1187] 实施例37
[1188] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,3S)-3-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-茚满-1-基}-脲
[1189]
[1190] a.(1S,3S)-3-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-茚满-1-基胺(中间体37a)
[1191]
[1192] 在室温，将(1S,3S)-3-氨基-茚满-1-醇(110mg,0.74mmol)加入到NaH(60％的在矿物油中的溶液,87mg,2.17mmol)在无水DMF(5mL)中的悬浮液中，并搅拌20min。然后一次性加入中间体5b(160mg,0.72mmol)，并将混合物在60℃加热3h。冷却后，将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在真空中蒸发。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为泡沫的标题化合物(132mg,52％)。LCMS(方法1):Rt0.34min,m/z350[MH+]。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.95-2.16(6H,m),2.24(3H,s),2.26-2.45(2H,m),2.77(1H,ddd,J14.1,7.0,2.0),3.23-3.30(1H,m),4.02-4.09(1H,m),4.71(1H,t,J6.8),5.68(1H,dd,J6.2,1.9),7.04(1H,dd,J9.9,2.2),7.29-7.50(4H,m),7.64(1H,dd,J9.9,0.9),8.35(1H,d,J2.2)。
[1193] b.1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,3S)-3-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-茚满-1-基}-脲(实施例37)
[1194] 将 中 间 体 33a(190mg,0.454mmol)、中 间 体 37a(132mg,0.378mmol) 和DIPEA(132μL,0.756mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液在100℃搅拌3h。冷却后，将混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，然后萃取进EtOAc(3×50mL)中。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在真空中蒸发。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为灰白色固体的标题化合物(143mg,61％)。+ 1
LCMS(方法5):Rt3.23,m/z621[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.22(9H,s),1.95-1.97(3H,m),2.07(3H,s),2.20-2.23(3H,m),2.52-2.53(1H,m),3.10(1H,m),3.92(1H,t,J8.1),4.5
1(2H,d,J5.6),5.25-5.27(2H,m),5.83(1H,d,J5.8),6.25(1H,s),6.99(1H,d,J7.9),7.18(
1H,dd,J9.9,2.2),7.24-7.32(2H,m),7.35-7.41(6H,m),7.67(1H,d,J9.9),8.10(1H,s),8.
20(1H,s)。
LCMS(方法5):Rt3.23,m/z621[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.22(9H,s),1.95-1.97(3H,m),2.07(3H,s),2.20-2.23(3H,m),2.52-2.53(1H,m),3.10(1H,m),3.92(1H,t,J8.1),4.5
1(2H,d,J5.6),5.25-5.27(2H,m),5.83(1H,d,J5.8),6.25(1H,s),6.99(1H,d,J7.9),7.18(
1H,dd,J9.9,2.2),7.24-7.32(2H,m),7.35-7.41(6H,m),7.67(1H,d,J9.9),8.10(1H,s),8.
20(1H,s)。
[1195] 实施例38
[1196] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-羟基- 吡 咯 烷 -1- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲
[1197]
[1198] a.(R)-1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-3-醇(中间体38a)
[1199]
[1200] 将中间体24b(300mg,1.74mmol)和(R)-3-羟基吡咯烷(607mg,9.96mmol)在NMP(4mL)中的混合物在微波中在160℃加热2h。将反应混合物应用于SCX-2柱(70g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物+
(170mg,44％)。LCMS(方法1):Rt0.39min,m/z223[MH]。
(170mg,44％)。LCMS(方法1):Rt0.39min,m/z223[MH]。
[1201] b.6-氟-3-((R)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体38b)
[1202]
[1203] 将三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(280mg,0.919mmol)加入到中间体38a(170mg,0.766mmol)和Et3N(116mg,1.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(260mg,90％)。LCMS(方法3):Rt4.26min,m/+
z379[MH]。
z379[MH]。
[1204] c.(1S,4R)-4-[3-((R)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体38c)
[1205]
[1206] 向中间体A(123mg,0.755mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，加入NaH(60％在油中，82mg,2.06mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后加入中间体38b(260mg,0.687mmol)。
将该混合物在微波中在60℃加热3h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。进行FCC，使用
0-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，得到作为粘稠黄色油的标题化合物+
(100mg,23％)。LCMS(方法1):Rt2.90min,m/z522[MH]。
将该混合物在微波中在60℃加热3h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。进行FCC，使用
0-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，得到作为粘稠黄色油的标题化合物+
(100mg,23％)。LCMS(方法1):Rt2.90min,m/z522[MH]。
[1207] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体38d)
[1208]
[1209] 将中间体38c(100mg,0.191mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；115mg,0.286mmol)和DIPEA(100mg,0.764mmol)在DMF(2mL)中的溶液在60℃搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为粘稠黄色油的标题化合物(80mg,53％)。LCMS(方法4):Rt4.55min,m/+
z777[MH]。
z777[MH]。
[1210] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-羟基- 吡 咯 烷 -1- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲(实施例38)
[1211] 在-30℃，向中间体38d(80mg,0.10mmol)在THF(1mL)中的溶液中，加入TBAF(1M的在THF中的溶液，150μL,0.150mmol)，并历时1h将混合物温热至室温。将反应混合物应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。通过HPLC(C6-Ph柱，35-75％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(22mg,35％)。LCMS(方法+ 15):Rt4.01min,m/z621[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.29(9H,s),1.86-2.13(4H,m),2.1
4-2.28(2H,m),2.38(3H,s),3.40-3.45(1H,m),3.49-3.56(1H,m),3.66-3.71(1H,m),3.74-
3.81(1H,m),4.50-4.55(1H,m),4.85-4.91(1H,m),5.37(1H,t J4.2),6.33(1H,s),7.10(1H,dd,J9.8,2.2),7.19-7.36(8H,m),7.43(1H,d,J9.8),7.76(1H,d,J1.6)。
4-2.28(2H,m),2.38(3H,s),3.40-3.45(1H,m),3.49-3.56(1H,m),3.66-3.71(1H,m),3.74-
3.81(1H,m),4.50-4.55(1H,m),4.85-4.91(1H,m),5.37(1H,t J4.2),6.33(1H,s),7.10(1H,dd,J9.8,2.2),7.19-7.36(8H,m),7.43(1H,d,J9.8),7.76(1H,d,J1.6)。
[1212] 实施例39
[1213] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1214]
[1215] a.5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基胺(中间体39a)
[1216]
[1217] 将DIAD(847μL,4.32mmol)缓慢地加入到3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚(US2006/35922；500mg,2.16mmol)、2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙醇(439μL,3.25mmol)和Ph3P(1.13g,4.32mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中，并将混合物搅拌72h。将反应混合物在EtOAc(75mL)和H2O(75mL)之间分配，并用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用5-60％的EtOAc在环己烷中的+
溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(1.26g)。LCMS(方法4):Rt2.77,m/z360[MH]。
溶液，通过FCC进行纯化，得到标题化合物(1.26g)。LCMS(方法4):Rt2.77,m/z360[MH]。
[1218] b.(5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体39b)
[1219]
[1220] 使用与关于中间体35c描述的操作类似的操作，从氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯和中+间体39a开始，制备标题化合物。LCMS(方法4):Rt3.85,m/z536[MH]。
[1221] c.1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体39c)
[1222]
[1223] 将 中 间 体 39b(287mg,0.53mmol)、 中 间 体 3c(177mg,0.49mmol) 和DIPEA(256μL,1.46mmol)在THF(5ml)中的溶液在60℃搅拌16.5h。加入水，并将混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为灰白色粉末的标题化合物+(361mg,99％)。LCMS(方法3):Rt4.05min,m/z749[MH]。
[1224] d.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例39)
[1225] 将吡啶鎓对甲苯磺酸盐(362mg,1.44mmol)加入到中间体39c(360mg,0.48mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。将溶液在40℃搅拌19h，然后用水稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-7.5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物+ 1(218mg,68％)。LCMS(方法5):Rt4.22min,m/z665[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.60-1.63(2H,m),1.70-1.75(4H,m),1.86-1.92(2H,m),2.01-2.06(1H,m),2.10-2.1
6(1H,m),3.14(4H,t,J5.2),3.71(2H,q,J5.1),4.03(2H,t,J5.0),4.79-4.82(1H,m),4.87(
1H,t,J5.5),5.54(1H,t,J4.3),6.33(1H,s),6.96(1H,m),7.11-7.22(4H,m),7.34-7.46(5H,m),7.61-7.64(2H,m),8.11(1H,s)。
6(1H,m),3.14(4H,t,J5.2),3.71(2H,q,J5.1),4.03(2H,t,J5.0),4.79-4.82(1H,m),4.87(
1H,t,J5.5),5.54(1H,t,J4.3),6.33(1H,s),6.96(1H,m),7.11-7.22(4H,m),7.34-7.46(5H,m),7.61-7.64(2H,m),8.11(1H,s)。
[1226] 实施例40
[1227] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲部分甲酸盐
[1228]
[1229] a.甲磺酸2-[3-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-吡唑-1-基)-苯氧基]-乙酯(中间体40a)
[1230]
[1231] 将甲 磺酰 氯(46.0μL,0.59mmol)加入 到实 施例39(187mg,0.28mmol) 和DIPEA(122μL,0.70mmol)在DCM(3.0mL)中的冰冷溶液中。2.5h以后，将反应物在DCM和水之间分配。然后将水层用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤+并在真空中蒸发，得到标题化合物(208mg,99％)。LCMS(方法2):Rt3.38min,m/z743[MH]。
[1232] b.1-{5-叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基)- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲,部分甲酸盐(实施例40)
[1233] 将 二 甲 胺(2M 在MeOH 中 的 溶 液,1.12mL,2.24mmol) 加 入 到 中 间 体40a(208mg,0.28mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中。将反应物在密闭环境中加热至50℃过夜。加入另外的二甲胺(2M在MeOH中的溶液,250μL,0.50mmol)，并继续加热8h，然后将混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，20-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合+ 1
物(110mg,57％)。LCMS(方法5):Rt3.47min,m/z692.5[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.63-1.69(2H,m),1.73-1.80(4H,m),1.88-2.04(2H,m),2.04-2.14(1H,m),2.2
2-2.32(1H,m),2.60(6H,s),3.08-3.14(4H,m),3.17(2H,t,J5.4),4.23(2H,t,J5.4),4.89(
1H,dd,J8.7,5.8),5.41(1H,t,J8.2),6.34(1H,s),7.03-7.07(1H,ddd,J8.5,2.4,0.6),7.0
9-7.13(2H,m),7.18-7.25(3H,m),7.26-7.31(2H,m),7.39-7.44(1H,t,J7.8),7.50-7.54(2H,m),8.45(0.7H,brs)。
物(110mg,57％)。LCMS(方法5):Rt3.47min,m/z692.5[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.63-1.69(2H,m),1.73-1.80(4H,m),1.88-2.04(2H,m),2.04-2.14(1H,m),2.2
2-2.32(1H,m),2.60(6H,s),3.08-3.14(4H,m),3.17(2H,t,J5.4),4.23(2H,t,J5.4),4.89(
1H,dd,J8.7,5.8),5.41(1H,t,J8.2),6.34(1H,s),7.03-7.07(1H,ddd,J8.5,2.4,0.6),7.0
9-7.13(2H,m),7.18-7.25(3H,m),7.26-7.31(2H,m),7.39-7.44(1H,t,J7.8),7.50-7.54(2H,m),8.45(0.7H,brs)。
[1234] 实施例41
[1235]
[1236] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1237] 在0℃，向实施例29(100mg,0.15mmol)和Et3N(65μL,0.47mmol)在THF(7mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(19μL,0.19mmol)，并将混合物搅拌30min。向溶液中加入1-甲基哌嗪(52μL,0.47mmol)，并将溶液回流加热35min。加入水，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。通过HPLC(Gemini C18柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(32mg,28％)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.52min,m/z717[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.34(9H,s),1.66(2H,q,J
5.4),1.72-1.76(4H,m),1.90-1.99(1H,m),2.04-2.13(3H,m),2.23(3H,s),2.39-2.55(10H,m),3.16(4H,t,J5.2),3.60(1H,d,J13.4),3.62(1H,d,J13.4),5.13(1H,td,J8.7,5.3),5.
21(1H,t,J4.4),6.00(1H,br s),6.37(1H,s),6.91(1H,br s),6.97-6.98(1H,m),7.23(1H,d,J7.5),7.29-7.54(9H,m)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.52min,m/z717[MH]。H NMR(400MHz,CDCl3):1.34(9H,s),1.66(2H,q,J
5.4),1.72-1.76(4H,m),1.90-1.99(1H,m),2.04-2.13(3H,m),2.23(3H,s),2.39-2.55(10H,m),3.16(4H,t,J5.2),3.60(1H,d,J13.4),3.62(1H,d,J13.4),5.13(1H,td,J8.7,5.3),5.
21(1H,t,J4.4),6.00(1H,br s),6.37(1H,s),6.91(1H,br s),6.97-6.98(1H,m),7.23(1H,d,J7.5),7.29-7.54(9H,m)。
[1238] 实施例42
[1239] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1240]
[1241] a.1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体42a)
[1242]
[1243] 将中间体5c(150mg,0.410mmol)和中间体39b(230mg,0.430mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和DIPEA(113μL,0.65mmol)中的混合物在90℃搅拌4.5h。将混合物在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物2次，得到作为淡黄色泡沫的标+
题化合物(234mg,76％)。LCMS(方法3):Rt3.03min,m/z749.2[MH]。
题化合物(234mg,76％)。LCMS(方法3):Rt3.03min,m/z749.2[MH]。
[1244] b.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例42)
[1245] 将中间体42a(230mg,0.300mmol)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(226mg,0.900mmol)在MeOH(3mL)中的混合物在室温搅拌15h。加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(113mg,0.450mmol)，并将混合物在50-55℃搅拌8h。将冷却的混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-14％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物+ 1(163mg,82％)。LCMS(方法5):Rt3.33min,m/z665.3[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.82-2.27(11H,m),2.31-2.39(1H,m),3.10-3.17(1H,m),3.71(2H,q,J5.1),3.96-
4.05(3H,m),4.79-4.89(2H,m),5.37-5.41(1H,m),6.34(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.05-7.
15(3H,m),7.24-7.43(6H,m),7.75(1H,d,J9.9),8.11(1H,s),8.25(1H,br d)。
4.05(3H,m),4.79-4.89(2H,m),5.37-5.41(1H,m),6.34(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.05-7.
15(3H,m),7.24-7.43(6H,m),7.75(1H,d,J9.9),8.11(1H,s),8.25(1H,br d)。
[1246] 实施例43
[1247] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲
[1248]
[1249] a.N-(6-氟-[1,2,4]三 唑并 [4,3-a]吡啶 -3-基)-N,N',N'-三 甲基- 乙烷-1,2-二胺(中间体43a)
[1250]
[1251] 将 中 间 体 24b(300mg,1.74mmol) 和 N,N,N- 三 甲 基 乙 烷 -1,2- 二 胺(900mg,8.77mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波中在170℃加热2h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得+到作为棕色油的标题化合物(190mg,46％)。LCMS(方法4):Rt0.38min,m/z238[MH]。
[1252] b.N-[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(中间体43b)
[1253]
[1254] 向中间体A(143mg,0.88mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入NaH(60％在油中，96mg,2.4mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后加入中间体43a(190mg,0.80mmol)。将该混合物在微波中在60℃加热1h。将反应混合物应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡棕色油的标题化合物(140mg,46％)。
+
LCMS(方法1):Rt1.34min,m/z381[MH]。
+
LCMS(方法1):Rt1.34min,m/z381[MH]。
[1255] c.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲(实施例43)
[1256] 将中间体43b(140mg,0.36mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；218mg,0.54mmol)和DIPEA(186mg,1.44mmol)在DMF(6mL)中的溶液在60℃搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到粘稠的黄色胶状物。进行HPLC(C6-Ph柱，10-40％的MeCN在H2O中的溶液，
0.1％HCO2H)，在冷冻干燥以后得到作为灰白色粉末的标题化合物(80mg,35％)。LCMS(方+ 1
法5):Rt3.67min,m/z636.3[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.30(9H,s),1.86-2.15(3H,m),2.19-2.30(1H,m),2.38(3H,s),2.57(6H,s),2.92(3H,s),3.00(2H,t J6.2),3.46-3.60(2H,m),4.89(1H,m),5.42(1H,t,J3.9),6.33(1H,s),7.16-7.36(9H,m),7.52(1H,d,J10.1),7.
90(1H,s)。
0.1％HCO2H)，在冷冻干燥以后得到作为灰白色粉末的标题化合物(80mg,35％)。LCMS(方+ 1
法5):Rt3.67min,m/z636.3[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.30(9H,s),1.86-2.15(3H,m),2.19-2.30(1H,m),2.38(3H,s),2.57(6H,s),2.92(3H,s),3.00(2H,t J6.2),3.46-3.60(2H,m),4.89(1H,m),5.42(1H,t,J3.9),6.33(1H,s),7.16-7.36(9H,m),7.52(1H,d,J10.1),7.
90(1H,s)。
[1257] 实施例44
[1258]
[1259] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 哌 啶 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1260] 在0℃，向实施例29(100mg,0.15mmol)和Et3N(65μL,0.47mmol)在THF(7mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(19μL,0.19mmol)，并将混合物搅拌0.5h。向溶液中加入哌啶(47μL,0.47mmol)，并将混合物回流加热16h。加入NaI(24mg,0.15mmol)，并将溶液回流加热1h。将冷却的反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。通过HPLC(XBridge C18柱，20-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)纯化残余物，得到不纯的产物。通过HPLC(Gemini C18柱，20-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)再纯化残余物，将含有产物的级分在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩，得到作为白色粉末的标题化合物(14mg,12％)。LCMS(方法5):Rt3.60min,m/z702[MH+]。1H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.34(9H,s),1.39-1.44(2H,m),1.5
2-1.55(4H,m),1.67-1.71(2H,m),1.77-1.80(4H,m),2.03-2.08(3H,m),2.24-2.33(1H,m),
3.20(4H,t,J5.3),3.55(2H,s),4.93(1H,dd,J8.6,5.6),5.44(1H,t,J4.2),6.38(1H,s),7.
21-7.33(5H,m),7.40-7.56(6H,m)。
2-1.55(4H,m),1.67-1.71(2H,m),1.77-1.80(4H,m),2.03-2.08(3H,m),2.24-2.33(1H,m),
3.20(4H,t,J5.3),3.55(2H,s),4.93(1H,dd,J8.6,5.6),5.44(1H,t,J4.2),6.38(1H,s),7.
21-7.33(5H,m),7.40-7.56(6H,m)。
[1261] 实施例45
[1262] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲
[1263]
[1264] a.(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体45a)
[1265]
[1266] 将4-(2-氨基 乙基)吗啉(5.00g,38.5mmol) 加入到 二碳酸二 叔丁酯(8.38g,38.5mmol)和氯化铟(III)(85mg,0.39mmol)的搅拌混合物中。将该混合物搅拌1min，然后用EtOAc(200mL)稀释，并用水(×2)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并在真空中
1
蒸发，得到作为澄清油的标题化合物(8.14g,92％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(9H,s),2.40-2.50(6H,m),3.23(2H,q,J5.9),3.70(4H,t,J4.7),4.96(1H,br s)。
1
蒸发，得到作为澄清油的标题化合物(8.14g,92％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(9H,s),2.40-2.50(6H,m),3.23(2H,q,J5.9),3.70(4H,t,J4.7),4.96(1H,br s)。
[1267] b.甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(中间体45b)
[1268]
[1269] 向中间体45a(6.0g,24.6mmol)在THF(123mL)中的溶液中，逐份加入氢化铝锂(2.33g,61.5mmol)，然后将混合物回流搅拌4h。将另一份氢化铝锂(1.28g,33.6mmol)加入到冷却的溶液中，然后将混合物回流搅拌另外8h。逐滴加入水(3.75mL)，随后加入4N NaOH水溶液(11.3mL)和水(3.75ml)。将混合物过滤，用乙醚洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓1
缩，得到作为黄色油的标题化合物(3.67g,99％)。H NMR(400MHz,CDCl3):2.40-2.52(9H,m),2.67(2H,t,J2.7),3.70(4H,t,J4.5)。
缩，得到作为黄色油的标题化合物(3.67g,99％)。H NMR(400MHz,CDCl3):2.40-2.52(9H,m),2.67(2H,t,J2.7),3.70(4H,t,J4.5)。
[1270] c.(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(中间体45c)
[1271]
[1272] 将中间体24b(300mg,1.74mmol)和中间体45b(1.26g,8.77mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波中在170℃加热2h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为橙色油的标题化合物1
(350mg,71 ％ )。H NMR(400MHz,CDCl3):2.41-2.52(4H,m),2.58(2H,t,J5.6),3.03(3H,s),3.27(2H,t,J6.0),3.62(4H,t,J5.2),7.04-7.08(1H,m),7.58-7.65(1H,m),8.39(1H,t,J2.4)。
(350mg,71 ％ )。H NMR(400MHz,CDCl3):2.41-2.52(4H,m),2.58(2H,t,J5.6),3.03(3H,s),3.27(2H,t,J6.0),3.62(4H,t,J5.2),7.04-7.08(1H,m),7.58-7.65(1H,m),8.39(1H,t,J2.4)。
[1273] d.[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(中间体45d)
[1274]
[1275] 向中间体A(225mg,1.38mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入NaH(60％在油中，150mg,3.75mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后加入中间体45c(350mg,1.25mmol)。
将该混合物在60℃搅拌7h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为橙色油的标题化合物(270mg,51％)。
LCMS(方法4):Rt0.22min,m/z423[MH+]。
将该混合物在60℃搅拌7h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为橙色油的标题化合物(270mg,51％)。
LCMS(方法4):Rt0.22min,m/z423[MH+]。
[1276] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲(实施例45)
[1277] 将中间体45d(270mg,0.63mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；380mg,0.95mmol)和DIPEA(325mg,2.52mmol)在DMF(8mL)中的溶液在60℃搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到坚硬的黄色胶状物，将其通过HPLC(C18柱，10-45％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化。将残余物从煮沸的EtOAc中重结晶，得到作为白色粉末的标+ 1
题化合物(60.0mg,14％)。LCMS(方法5):Rt3.65min,m/z678.3[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.30(9H,s),1.87-2.15(3H,m),2.18-2.27(1H,m),2.32(4H,t,J4.4),2.38(3H,s),2.55(2H,t,J5.6),2.96(3H,s),3.31-3.40(6H,m),4.89(1H,m),5.40(1H,t,J4.2),6.33(1H,s),7.19-7.36(9H,m),7.53(1H,d,J10.0),7.92(1H,d,J1.6)。
题化合物(60.0mg,14％)。LCMS(方法5):Rt3.65min,m/z678.3[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.30(9H,s),1.87-2.15(3H,m),2.18-2.27(1H,m),2.32(4H,t,J4.4),2.38(3H,s),2.55(2H,t,J5.6),2.96(3H,s),3.31-3.40(6H,m),4.89(1H,m),5.40(1H,t,J4.2),6.33(1H,s),7.19-7.36(9H,m),7.53(1H,d,J10.0),7.92(1H,d,J1.6)。
[1278] 实施例46
[1279] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲和1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(非对映异构体的1:1混合物)
[1280]
[1281] a.2-吗啉-4-基-丙酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体46a)
[1282]
[1283] 向(5-氟-吡啶-2-基)-肼(1.62g,12.8mmol)、2-(吗啉-4-基)丙酸(烯胺,2.50g,12.8mmol)、HOBt.H2O(196mg,1.28mmol)和Et3N(2.14mL,15.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入EDC(2.94g,15.3mmol)，并将棕色溶液在室温搅拌16h。加入水(20mL)和盐水(20mL)，并摇动混合物。用DCM(20mL)萃取水层，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，得到作为棕色泡沫的标题化合物(3.43g,>99％)。LCMS(方法+3):Rt0.44min,m/z269[MH]。
[1284] b.6-氟-3-(1-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体46b)[1285]
[1286] 在 0 ℃， 向 中 间 体 46a(3.43g,12.8mmol)、Ph3P(6.71g,25.6mmol) 和Et3N(7.14mL,51.2mmol)在THF(75mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(6.06g,25.6mmol)，并将溶液在室温搅拌4h。将棕色悬浮液过滤，并将固体用THF(10mL)洗涤。将合并的有机层应用于SCX-2柱，将该柱用DCM-MeOH(1:1,100mL)和MeOH(100mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到灰白色固体。使用1-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为灰白色固体的标题化合物(1.70g,53％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.66(3H,d,J6.8),2.45-2.60(4H,m),3.63-3.76(4H,m),4.28(
1H,q,J6.8),7.21(1H,ddd,J10.0,7.5,2.3),7.76(1H,ddd,J10.0,4.9,0.9),8.50(1H,ddd,J3.9,2.3,0.9)。
1H,q,J6.8),7.21(1H,ddd,J10.0,7.5,2.3),7.76(1H,ddd,J10.0,4.9,0.9),8.50(1H,ddd,J3.9,2.3,0.9)。
[1287] c.(1S,4R)-4-[3-((R)-1-吗 啉-4-基-乙 基)-[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺和(1S,4R)-4-[3-((S)-1-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(非对映异构体的1:1混合物,中间体46c)
[1288]
[1289] 在室温在Ar下，将中间体A(343mg,2.10mmol)和NaH(60％的在油中的分散体,240mg,6.00mmol)在无水DMF(10mL)中的悬浮液搅拌30min(注意：产生气体)，然后加入中间体46b(501mg,2.00mmol)，并将棕色混合物在60℃在Ar下搅拌1h。将溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(4mL)和AcOH(0.60mL,10.0mmol)中，然后应用于SCX-2柱(20g)，并用MeOH(100mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(50mL)洗脱；在真空中浓缩，得到深棕色泡沫。使用2-8％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作+为浅棕色泡沫的标题化合物(558mg,71％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z394[MH]。
[1290] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲和1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(非对映异构体的1:1混合物)。(实施例46)
[1291] 将(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；223mg,0.550mmol)、 中 间 体46c(197mg,0.500mmol)和DIPEA(0.109mL,0.625mmol)在二噁烷(10mL)中的黄色溶液在
60℃搅拌18h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(10mL)中，并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下黄棕色胶状物。使用2-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡黄色固体的标题化合物+ 1
(192mg,59％)。LCMS(方法5):1:1比例的2个峰,Rt4.13和4.15min,m/z649[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.52(1.5H,d,J6.8),1.53(1.5H,d,J6.8),1.83-1.99(2H,m),2.10-2.17(2H,m),2.36(3H,s),2.43(2H,t,J4.5),2.51-2.55(2H,m),3.47-3.55(4H,m),4.46(0.5H,q,J6.8),4.49(0.5H,q,J6.8),4.83(1H,m),5.45(0.5H,t,J4.5),5.52(0.5H,t,J4.5),6.33(1H,s),7.10(1H,d,J8.5),7.21-7.44(9H,m),7.73(1H,dd,J9.9,2.6),8.03(1H,s),8.32(0.5H,d,J2.1),8.37(0.5H,d,J2.1)。
60℃搅拌18h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(10mL)中，并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下黄棕色胶状物。使用2-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡黄色固体的标题化合物+ 1
(192mg,59％)。LCMS(方法5):1:1比例的2个峰,Rt4.13和4.15min,m/z649[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.52(1.5H,d,J6.8),1.53(1.5H,d,J6.8),1.83-1.99(2H,m),2.10-2.17(2H,m),2.36(3H,s),2.43(2H,t,J4.5),2.51-2.55(2H,m),3.47-3.55(4H,m),4.46(0.5H,q,J6.8),4.49(0.5H,q,J6.8),4.83(1H,m),5.45(0.5H,t,J4.5),5.52(0.5H,t,J4.5),6.33(1H,s),7.10(1H,d,J8.5),7.21-7.44(9H,m),7.73(1H,dd,J9.9,2.6),8.03(1H,s),8.32(0.5H,d,J2.1),8.37(0.5H,d,J2.1)。
[1292] 实施例47
[1293] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1294]
[1295] a.(S)-1,2-二甲基-吡咯烷-2-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体47a)
[1296]
[1297] 向(S)-1,2- 二 甲 基- 吡 咯 烷-2- 甲 酸 (660mg,4.61mmol)、(5- 氟 - 吡啶-2-基)-肼(488mg,3.84mmol)和Et3N(1.1mL,7.7mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液中，加入HOBt.H2O(51mg,0.38mmol)和EDCI.HCl(884mg,4.61mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc/水之间分配，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为棕色固体的标+题化合物(668mg,69％)。LCMS(方法4):Rt0.40,m/z253[MH]。
[1298] b.3-((S)-1,2-二甲基-吡咯烷-2-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体47b)
[1299]
[1300] 在 0 ℃， 向 中 间 体 47a(668mg,2.64mmol)、Et3N(1.5mL,11mmol) 和Ph3P(1.4g,5.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(1.25g,5.29mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌1h。将混合物在EtOAc/水之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在EtOAc中的溶液，通过FCC进行纯化，得到作为淡棕色固体的标题化合物(300mg,49％)。+
LCMS(方法4):Rt0.39,m/z235[MH]。
LCMS(方法4):Rt0.39,m/z235[MH]。
[1301] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体47c)
[1302]
[1303] 向中间体47b(150mg,0.64mmol)和中间体A(126mg,0.64mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，逐份加入NaH(60％的在矿物油中的溶液,90mg,2.24mmol)。将混合物在60℃搅拌1.5h，然后冷却至室温。将混合物通过倒入MeOH(10mL)中小心地淬灭，然后应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。
使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为棕色固体的标题化合物(180mg,75％)。LCMS(方法4):Rt0.49,m/z378[MH+]。
使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为棕色固体的标题化合物(180mg,75％)。LCMS(方法4):Rt0.49,m/z378[MH+]。
[1304] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例47)
[1305] 以与实施例1步骤d类似的方式，使用(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-
4009；80mg,0.20mmol)和中间体47c(90mg,0.24mmol)，制备作为灰白色固体的标题化合物(80mg,53％)。LCMS(方法5):Rt3.83min,m/z633[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.51(3H,s),1.78-1.99(5H,m),2.02(3H,s),2.03-2.22(3H,m),2.36(3H,s),2.65(1H,q,J8.6),3.11-3.17(1H,m),4.79-4.86(1H,m),5.32(1H,t,J4.2),6.32(1H,s),7.11(1H,d,J8.6),7.25-7.39(9H,m),7.75(1H,d,J9.8),8.05(1H,s),8.43(1H,d,J2.2)。
4009；80mg,0.20mmol)和中间体47c(90mg,0.24mmol)，制备作为灰白色固体的标题化合物(80mg,53％)。LCMS(方法5):Rt3.83min,m/z633[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.51(3H,s),1.78-1.99(5H,m),2.02(3H,s),2.03-2.22(3H,m),2.36(3H,s),2.65(1H,q,J8.6),3.11-3.17(1H,m),4.79-4.86(1H,m),5.32(1H,t,J4.2),6.32(1H,s),7.11(1H,d,J8.6),7.25-7.39(9H,m),7.75(1H,d,J9.8),8.05(1H,s),8.43(1H,d,J2.2)。
[1306] 实施例48
[1307]
[1308] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1309] 在 0 ℃，向 实 施 例 29(204mg,0.32mmol) 和 Et3N(134μL,0.97mmol) 在DCM(3.2mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(39μL,0.39mmol)，并将混合物搅拌1h。将溶液用水洗涤，干燥，并在真空中浓缩，得到甲磺酸3-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-吡唑-1-基)-苄酯。立即将其溶解在二噁烷(1.5mL)和乙二醇(1.5mL)中，并将溶液在85℃搅拌1h。将冷却的反应混合物悬浮于水中并过滤，剩下固体。通过HPLC(XBridge C18柱，40-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进行纯化，在冷冻干燥以后得到作为+ 1白色粉末的标题化合物(59mg,27％)。LCMS(方法5):Rt4.27min,m/z679[MH]。H NMR(40
0MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.60-1.64(2H,m),1.70-1.75(4H,m),1.86-1.93(2H,m),2.03(1H,m),2.11(1H,m),3.14(4H,t,J5.2),3.54-3.48(4H,m),4.56(2H,s),4.64(1H,s),4.80(
1H,m),5.54(1H,t,J4.3),6.34(1H,s),7.07(1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J9.8,2.2),7.37-7.
49(8H,m),7.60-7.63(2H,m),8.11(1H,s)。
0MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.60-1.64(2H,m),1.70-1.75(4H,m),1.86-1.93(2H,m),2.03(1H,m),2.11(1H,m),3.14(4H,t,J5.2),3.54-3.48(4H,m),4.56(2H,s),4.64(1H,s),4.80(
1H,m),5.54(1H,t,J4.3),6.34(1H,s),7.07(1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J9.8,2.2),7.37-7.
49(8H,m),7.60-7.63(2H,m),8.11(1H,s)。
[1310] 实施例49
[1311] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-[1,4]氧杂氮杂环庚-4-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[1312]
[1313] a.6-氟-3-[1,4]氧杂氮杂环庚-4-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体49a)
[1314]
[1315] 将中间体24b(429mg,2.50mmol)和高吗啉(homomorpholine)(939mg,9.30mmol)在NMP(10mL)中的溶液在微波中在170℃加热10h。将冷却的混合物应用于SCX-2柱(70g)，用甲醇洗涤，然后用0.4-2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱碱性组分。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。使用0-12％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。使用0-12％的MeOH在EtOAc中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到作为淡棕色胶状物的标题化合物(147mg,25％)。LCMS(方法3):Rt2.11min,m/+z237[MH]。
[1316] b.(1S,4R)-4-(3-[1,4]氧杂氮杂环庚-4-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体49b)
[1317]
[1318] 向中间体A(145mg,0.614mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,74mg,1.84mmol)。将混合物在室温搅拌15min，然后加入中间体49a(100mg,0.614mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌2.25h。将冷却的混合物用水稀释，并用DCM(4×25mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用
0-12％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡+
棕色胶状物的标题化合物(93mg,40％)。LCMS(方法3):Rt0.43min,m/z380[MH]。
0-12％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡+
棕色胶状物的标题化合物(93mg,40％)。LCMS(方法3):Rt0.43min,m/z380[MH]。
[1319] c.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-[1,4]氧杂氮杂环庚-4-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例49)
[1320] 将 中 间 体49b(90.0mg,0.237mmol) 和(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H- 吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；97mg,0.24mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(63μL,0.36mmol)中的溶液在90℃搅拌
4h，然后加入更多的DIPEA(63μL,0.36mmol)，并将混合物在100-110℃搅拌3.5h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-12％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到产物(31mg,21％)。将其通过HPLC(C18X-select柱，35-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合+ 1
物(20mg,13％)。LCMS(方法5):Rt4.40min,m/z635.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.
27(9H,s),1.80-2.18(6H,m),2.36(3H,s),3.44-3.51(4H,m),3.78-3.85(4H,m),4.77-4.85(1H,m),5.51(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.10-7.16(2H,m),7.25-7.40(8H,m),7.60(1H,d,J
9.6),7.65(1H,d,J1.5),8.10(1H,s)。
4h，然后加入更多的DIPEA(63μL,0.36mmol)，并将混合物在100-110℃搅拌3.5h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-12％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到产物(31mg,21％)。将其通过HPLC(C18X-select柱，35-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合+ 1
物(20mg,13％)。LCMS(方法5):Rt4.40min,m/z635.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.
27(9H,s),1.80-2.18(6H,m),2.36(3H,s),3.44-3.51(4H,m),3.78-3.85(4H,m),4.77-4.85(1H,m),5.51(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.10-7.16(2H,m),7.25-7.40(8H,m),7.60(1H,d,J
9.6),7.65(1H,d,J1.5),8.10(1H,s)。
[1321] 实施例50
[1322]
[1323] 1-(5-叔丁基-2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基 氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1324] 在0℃，向实施例29(150mg,0.24mmol)和Et3N(98μL,0.71mmol)在DCM(7mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(28μL,0.28mmol)，并将混合物搅拌1h。将溶液用水洗涤，干燥，并在真空中浓缩，得到甲磺酸3-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-吡唑-1-基)-苄酯。将其立即溶解在THF(2.5mL)和DIPEA(83μL,0.47mmol)中，然后加入1-(2-羟乙基)哌嗪(87μL,0.71mmol)，并将溶液回流搅拌1h。加入水，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。通过HPLC(XBridge C18柱，20-98％的MeCN在H2O中的溶液，
0.1％NH4OH)纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(45mg,25％)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.42min,m/z747[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.60-1.64(2H,m),1.69-1.75(4H,m),1.83-1.94(2H,m),2.03-2.12(2H,m),2.29-2.45(8H,m),2.33(2H,t,J6.4),3.14(4H,t,J5.2),3.44(2H,m),3.49(2H,s),4.31(1H,s),4.80(1H,m),5.54(1H,t,J4.4),6.33(1H,s),7.03(1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J9.8,2.2),7.34-7.46(8H,m),7.60-7.63(2H,m),8.10(1H,s)。
0.1％NH4OH)纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(45mg,25％)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.42min,m/z747[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.60-1.64(2H,m),1.69-1.75(4H,m),1.83-1.94(2H,m),2.03-2.12(2H,m),2.29-2.45(8H,m),2.33(2H,t,J6.4),3.14(4H,t,J5.2),3.44(2H,m),3.49(2H,s),4.31(1H,s),4.80(1H,m),5.54(1H,t,J4.4),6.33(1H,s),7.03(1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J9.8,2.2),7.34-7.46(8H,m),7.60-7.63(2H,m),8.10(1H,s)。
[1325] 实施例51
[1326] 1-(2- 叔 丁 基 -5- 对 甲 苯 基 -3H- 咪 唑 -4- 基 )-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[1327]
[1328] a.2-叔丁基-5-对甲苯基-1H-咪唑(中间体51a)
[1329]
[1330] 将2,2-二甲基丙酰胺盐酸盐(Atlantic,1.00g,7.32mmol)、2-溴-4’-甲基乙酰苯(Aldrich,1.56g,7.32mmol)和K2CO3(1.52g,11.0mmol)在DMF(20mL)中的红色悬浮液在75℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩，悬浮于水(25mL)中，并用DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，在真空中浓缩，再溶解在MeOH(5mL)中，应用于SCX-2柱(20g)，并用MeOH(100mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(60mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下黄色泡沫(1.26g)。使用1-5％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得+
到作为淡黄色固体的标题化合物(770mg,49％)。LCMS(方法3):Rt2.26min,m/z215[MH]。
到作为淡黄色固体的标题化合物(770mg,49％)。LCMS(方法3):Rt2.26min,m/z215[MH]。
[1331] b.2-叔丁基-4-亚硝基-5-对甲苯基-1H-咪唑(中间体51b)
[1332]
[1333] 将中间体51a(390mg,1.82mmol)和亚硝酸异戊酯(0.294mL,2.18mmol)在THF(10mL)中的黄色溶液在50℃搅拌8h，然后冷却至室温，并在真空中浓缩，剩下深绿色油。使用0-25％的EtOAc在环己烷中的溶液进行FCC，得到作为绿色固体的标题化合物+(154mg,35％)。LCMS(方法3):Rt3.82min,m/z244[MH]。
[1334] c.2-叔丁基-5-对甲苯基-1H-咪唑-4-基胺(中间体51c)
[1335]
[1336] 将中间体51b(150mg,0.617mmol)和Pd/C(10％,15mg)在EtOH(10mL)中的悬浮液在室温在H2下搅拌2h。将烧瓶抽真空，并用N2净化3次，然后将混合物穿过硅藻土(Celite)过滤，并将滤饼用EtOH(10mL)洗涤。将合并的有机层在真空中浓缩，剩下棕红色胶状物。使用1-6％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为黄橙色胶状物的标题化合+物(96.3mg,68％)。LCMS(方法3):Rt2.26min,m/z230[MH]。
[1337] d.(2-叔丁基-5-对甲苯基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体51d)
[1338]
[1339] 向中间体51c(45.3mg,0.197mmol)在EtOAc(1mL)和NaOH水溶液(1M,0.49mL)中的溶液中，加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.0326mL,0.237mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌45min。分离各层，并将水层用EtOAc(2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，剩下橙红色胶状物。使用0-50％的EtOAc在环己烷中的溶液进行FCC，得到作为淡橙色膜的标题化合物(44.1mg,55％)。LCMS(方法3):Rt2.87min,m/z404,406[MH+]。
[1340] e.1-(2-叔 丁 基-5- 对 甲 苯 基 -3H-咪 唑-4- 基)-3-[(1S,4R)-4-(3- 哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例51)
[1341] 将 中 间 体 51d(65.4mg,0.162mmol)、中 间 体 3c(55.9mg,0.153mmol) 和DIPEA(0.042mL,0.242mmol)在二噁烷(2mL)中的橙色溶液在60℃搅拌18h。冷却后，将混合物在真空中浓缩，悬浮于水(5ml)中，并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下橙棕色胶状物。使用2-8％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到淡黄色固体(50.5mg)。通过HPLC(C18XBridge柱，25-75％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色固体的标题化合物(33.3mg,33％)。LCMS(方法5):Rt3.35min,m/z619[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):3:1比率的互变异构体:
1.30(6.75H,s),1.31(2.25H,s),1.61(2H,m),1.72(4H,m),1.83-2.00(2H,m),2.05(1H,m),
2.15(1H,m),2.30(0.75H,s),2.32(2.25H,s),3.13(4H,q,J5.2),4.87(1H,m),5.54(1H,t,J
4.3),7.14-7.19(2.5H,m),7.21(1.5H,d,J8.2),7.25-7.40(4H,m),7.54(1.5H,d,J8.3),7.
60-7.71(3.5H,m),11.56(0.75H,s),11.68(0.25H,s)。
1.30(6.75H,s),1.31(2.25H,s),1.61(2H,m),1.72(4H,m),1.83-2.00(2H,m),2.05(1H,m),
2.15(1H,m),2.30(0.75H,s),2.32(2.25H,s),3.13(4H,q,J5.2),4.87(1H,m),5.54(1H,t,J
4.3),7.14-7.19(2.5H,m),7.21(1.5H,d,J8.2),7.25-7.40(4H,m),7.54(1.5H,d,J8.3),7.
60-7.71(3.5H,m),11.56(0.75H,s),11.68(0.25H,s)。
[1342] 实施例52
[1343]
[1344] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(4- 羟 基 - 哌 啶 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1345] 在0℃，向实施例29(150mg,0.24mmol)和Et3N(98μL,0.71mmol)在DCM(7mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(28μL,0.28mmol)，并将混合物搅拌1h。将溶液用水洗涤，干燥，并在真空中浓缩，得到甲磺酸3-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-吡唑-1-基)-苄酯。立即将其溶解在THF(2.5mL)和DIPEA(83μL,0.47mmol)中，然后加入4-羟基哌啶(83μL,0.71mmol)，并将溶液回流搅拌1h。加入水，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到产物。将其通过HPLC(XBridge C18柱，20-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物+ 1(30mg,18％)。LCMS(方法5):Rt3.41min,m/z718[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.34-1.40(2H,m),1.60-1.75(7H,m),1.81-1.96(3H,m),2.00-2.15(4H,m),2.64-2.69(2H,m),3.14(4H,t,J5.2),3.40-3.45(1H,m),3.47(2H,s),4.51(1H,d,J3.9),4.82(1H,m),
5.54(1H,t,J4.4),6.33(1H,s),7.04(1H,d,J8.5),7.16(1H,dd,J9.8,2.2),7.26-7.33(4H,m),7.35-7.46(4H,m),7.60-7.63(2H,m),8.10(1H,s)。
5.54(1H,t,J4.4),6.33(1H,s),7.04(1H,d,J8.5),7.16(1H,dd,J9.8,2.2),7.26-7.33(4H,m),7.35-7.46(4H,m),7.60-7.63(2H,m),8.10(1H,s)。
[1346] 实施例53
[1347]
[1348] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 基 硫 烷 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1349] 将中间体3c(107mg,0.29mmol)和中间体53c(151mg,0.32mmol)在THF(3mL)和DIPEA(169μL,0.97mmol)中的溶液回流搅拌20.5h。将冷却的反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到产物。将该残余物通过HPLC(XBridge C18柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白+ 1色粉末的标题化合物(21mg,10％)。LCMS(方法5):Rt4.42min,m/z681[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.60-1.63(2H,m),1.69-1.74(4H,m),1.86-1.93(2H,m),2.03(1H,m),2.13(1H,m),3.09(2H,t,J6.8),3.14(4H,t,J5.2),3.59(2H,q,J6.2),4.80(1H,m),4.
95(1H,t,J5.6),5.54(1H,t,J4.3),6.33(1H,s),7.07(1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J9.8,2.1),7.35-7.47(8H,m),7.60-7.64(2H,m),8.14(1H,s)。
95(1H,t,J5.6),5.54(1H,t,J4.3),6.33(1H,s),7.07(1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J9.8,2.1),7.35-7.47(8H,m),7.60-7.64(2H,m),8.14(1H,s)。
[1350] 实施例54
[1351] 1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 羟基甲 基-哌 啶-1-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲
[1352]
[1353] a.[1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-4-基]-甲醇(中间体54a)
[1354]
[1355] 将中间体24b(593mg,3.45mmol)和4-哌啶甲醇(1.59g,13.8mmol)在NMP(10mL)中的溶液在微波中在170℃加热3h。将冷却的混合物应用于SCX-2柱(70g)，用甲醇洗涤，然后用0.4-2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱碱性组分。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。使用0-15％的MeOH在EtOAc中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为棕色胶状+物的标题化合物(481mg,56％)。LCMS(方法3):Rt2.12min,m/z251[MH]。
[1356] b.6-氟-3-(4-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体54b)
[1357]
[1358] 向中间体54a(470mg,1.88mmol)和Et3N(390μL,2.82mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(607μL,2.26mmol)，并将混合物在室温搅拌0.5h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液，然后用10％的MeOH在EtOAc中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡黄色+
固体的标题化合物(565mg,74％)。LCMS(方法3):Rt5.21min,m/z407[MH]。
固体的标题化合物(565mg,74％)。LCMS(方法3):Rt5.21min,m/z407[MH]。
[1359] c.(1S,4R)-4-[3-(4-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体54c)
[1360]
[1361] 向中间体A(223mg,1.37mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,168mg,4.20mmol)，并将混合物在室温搅拌15min。加入中间体54b(555mg,1.37mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌1.75h。将冷却的混合物用水稀释，并用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用
0-14％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为棕+
色胶状物的标题化合物(344mg,46％)。LCMS(方法3):Rt3.29min,m/z550[MH]。
0-14％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为棕+
色胶状物的标题化合物(344mg,46％)。LCMS(方法3):Rt3.29min,m/z550[MH]。
[1362] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体54d)
[1363]
[1364] 将 中 间 体54c(171mg,0.311mmol) 和(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H- 吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；132mg,0.327mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(87μL,0.50mmol)中的溶液在90℃搅拌3h，然后在100℃搅拌2.5h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-8％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡棕色固体的标题化合物(215mg,86％)。
+
LCMS(方法3):Rt5.70min,m/z805.4[MH]。
+
LCMS(方法3):Rt5.70min,m/z805.4[MH]。
[1365] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟基甲 基-哌 啶-1-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲(实施例54)
[1366] 将 中 间 体 54d(210mg,0.261mmol) 和 TBAF(1M 的 在 THF 中 的 溶 液，0.31mL,0.31mmol)在THF(5mL)中的溶液在室温搅拌1.25h。将混合物用水稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-16％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为灰白色粉末的标题化合物+ 1
(134mg,79％)。LCMS(方法5):Rt4.24min,m/z649.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.38-2.16(9H,m),2.36(3H,s),2.85-2.97(2H,m),3.28-3.49(4H,m),4.52(1H,t,J
5.2),4.78-4.85(1H,m),5.55(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.07(1H,d,J8.6),7.15(1H,dd,J9.7,2.1),7.25-7.41(8H,m),7.60(1H,d,J9.7),7.64(1H,d,J1.6),8.04(1H,s)。
(134mg,79％)。LCMS(方法5):Rt4.24min,m/z649.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.38-2.16(9H,m),2.36(3H,s),2.85-2.97(2H,m),3.28-3.49(4H,m),4.52(1H,t,J
5.2),4.78-4.85(1H,m),5.55(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.07(1H,d,J8.6),7.15(1H,dd,J9.7,2.1),7.25-7.41(8H,m),7.60(1H,d,J9.7),7.64(1H,d,J1.6),8.04(1H,s)。
[1367] 实施例55
[1368] 1-(5- 叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-3-[(1S,4S)-4-(3- 哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[1369]
[1370] a.(1S,4S)-4-(3- 哌 啶 -1- 基 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体55a)
[1371]
[1372] 在室温，将中间体B(74.0mg,454μmol)加入到NaH(60％的在矿物油中的溶液,27.2mg,681μmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中，并搅拌15min。然后加入中间体3b(100mg,454μmol)，并将得到的混合物加热至60℃保持1h。冷却后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化得到的残余物，得到作为橙色残余物的标题化合物(122mg,74％)。LCMS(方法3):Rt2.13min,m/+
z364[MH]。
z364[MH]。
[1373] c.1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)-3-[(1S,4S)-4-(3- 哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例55)
[1374] 将中间体55a(120mg,0.33mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；147mg,0.36mmol)、DIPEA(86.0μL,0.50mmol)和1,4-二噁烷(2.5mL)的混合物加热至60℃保持18h。冷却后，在真空中蒸发溶剂。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到淡黄色泡沫。将其低压冻干，得到作为灰白色固体的标题化合物+ 1
(28mg,20％)。LCMS(方法5)Rt4.76min,m/z619[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.26(9H,s),1.61(2H,m),1.72(5H,m),2.02-2.17(3H,m),2.35(3H,s),3.13(4H,m),4.90(1H,m),5.5
8(1H,m),6.31(1H,s),6.99(1H,d,J7.8),7.19(1H,dd,J9.7,2.2),7.26-7.43(8H,m),7.58-
7.64(2H,m),7.98(1H,s)。
(28mg,20％)。LCMS(方法5)Rt4.76min,m/z619[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.26(9H,s),1.61(2H,m),1.72(5H,m),2.02-2.17(3H,m),2.35(3H,s),3.13(4H,m),4.90(1H,m),5.5
8(1H,m),6.31(1H,s),6.99(1H,d,J7.8),7.19(1H,dd,J9.7,2.2),7.26-7.43(8H,m),7.58-
7.64(2H,m),7.98(1H,s)。
[1375] 实施例56
[1376] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-羟基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1377]
[1378] a.(3-羟基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(中间体56a)
[1379]
[1380] 将(1-甲基-2-哌嗪基)甲醇二盐酸盐(500mg,2.46mmol)、溴乙酸乙酯(410mg,2.46mmol)、K2CO3(1.02g,7.38mmol)和MeCN(15mL)的混合物加热至回流保持18h。冷却后，将混合物过滤并在真空中浓缩。分离作为无色油的标题化合物(525mg,98％)，并
1
不经进一步纯化地使用。H NMR(300MHz,CDCl3):1.25(3H,t,J7.0),2.35(3H,s),2.35-2.59(4H,m),2.76-2.90(3H,m),3.19(2H,m),3.44(1H,dd,J11.3,2.0),3.87(1H,dd,J11.3,4.0),4.15(2H,q,J7.1)。
1
不经进一步纯化地使用。H NMR(300MHz,CDCl3):1.25(3H,t,J7.0),2.35(3H,s),2.35-2.59(4H,m),2.76-2.90(3H,m),3.19(2H,m),3.44(1H,dd,J11.3,2.0),3.87(1H,dd,J11.3,4.0),4.15(2H,q,J7.1)。
[1381] b.(4-甲基-3-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-哌嗪-1-基)-乙酸钠(中间体56b)[1382]
[1383] 向中间体56a(520mg,2.40mmol)、Et3N(485mg,4.80mmol)和DCM(15mL)的混合物中，加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(774μL,2.88mmol)。将混合物搅拌1h。将混合物用DCM稀释，并用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并在真空中浓缩。分离作为淡黄色油(882mg,定量)的标题化合物，并不经进一步纯化地使用。
[1384] 将粗制的甲硅烷基保护的产物(440mg,1.18mmol)、NaOH(47.0mg,1.18mmol)、水(10mL)和THF(10mL)的混合物搅拌18h。将混合物在真空中浓缩，得到作为粉红色固体的+标题化合物(393mg,91％)。LCMS(方法3):Rt2.81min,m/z345[M-Na+2H]。
[1385] c.(4-甲基-3-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-哌嗪-1-基)-乙酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体56c)
[1386]
[1387] 向中间体56b(390mg,1.06mmol)、(5-氟-吡啶-2-基)-肼(135mg,1.06mmol)和HOBt.H2O(14.4mg,106μmol)在DCM(15mL)中的混合物中，加入EDC(245mg,1.27mmol)，并搅拌18h。将混合物用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并在真空中浓缩，剩下作为棕色+残余物的标题化合物(412mg,86％)。LCMS(方法3):Rt3.00min,m/z454[MH]。
[1388] d.6-氟-3-(4-甲基-3-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体56d)
[1389]
[1390] 在 室 温，将 六 氯 乙 烷 (426mg,1.80mmol) 逐 份 加 入 到 中 间 体56c(410mg,0.90mmol)、Ph3P(472mg,1.80mmol)和Et3N(500μL,3.60mmol)在THF(15mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物搅拌18h，然后过滤并在真空中浓缩。使用0-25％的MeOH在EtOAc中的溶液，通过FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(237mg,60％)。LCMS(方+
法3):Rt2.95min,m/z436[MH]。
法3):Rt2.95min,m/z436[MH]。
[1391] e.(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-3-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体56e)[1392]
[1393] 在室温，将中间体A(115.4mg,0.71mmol)加入到NaH(60％的在矿物油中的溶液,87.2mg,2.18mmol)在DMF(4mL)中的混合物中，并搅拌15min。然后加入中间体56d(237mg,0.54mmol)，并将得到的混合物加热至60℃保持2h。冷却后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并在真空中浓缩。将得到的残余物加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，然后用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到作为棕色残余物的标题+
化合物(91mg,29％)。LCMS(方法3):Rt3.08min,m/z579[MH]。
化合物(91mg,29％)。LCMS(方法3):Rt3.08min,m/z579[MH]。
[1394] f.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-3-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体56f)
[1395]
[1396] 将中间体56e(87.0mg,0.15mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；66.8mg,0.17mmol)、DIPEA(39.2μL,0.23mmol)和1,4-二噁烷(2.5mL)的混合物加热至60℃保持18h。冷却后，在真空中蒸发溶剂，并使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(64mg,51％)。LCMS(方法+
3):Rt3.63min,m/z834[M]。
3):Rt3.63min,m/z834[M]。
[1397] g.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(3-羟基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例56)
[1398] 将 中 间 体 56f(60.0mg,72.0μmol) 和 TBAF(1M 的 在 THF 中 的 溶 液，144μL,144μmol)在THF(3mL)中的混合物在室温搅拌1h。将混合物用水稀释，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并在真空中浓缩。使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为灰白色固体的标题化合物+ 1
(24.9mg,51％)。LCMS(方法5):Rt3.54min,m/z678[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(
9H,s),1.82-2.01(4H,m),2.01-2.25(7H,m),2.53-2.88(3H,m),3.21(1H,m),3.54(1H,m),3.96-4.11(2H,m),4.37(1H,dt,J12.5,5.4),4.84(1H,m),5.47(1H,m),6.32(1H,s),7.10(1H,d,J8.4),7.22-7.44(9H,m),7.72(1H,d,J10.3),8.02(1H,s),8.30(1H,m)。
(24.9mg,51％)。LCMS(方法5):Rt3.54min,m/z678[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(
9H,s),1.82-2.01(4H,m),2.01-2.25(7H,m),2.53-2.88(3H,m),3.21(1H,m),3.54(1H,m),3.96-4.11(2H,m),4.37(1H,dt,J12.5,5.4),4.84(1H,m),5.47(1H,m),6.32(1H,s),7.10(1H,d,J8.4),7.22-7.44(9H,m),7.72(1H,d,J10.3),8.02(1H,s),8.30(1H,m)。
[1399] 实施例57
[1400] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1401]
[1402] a.3-(4-烯丙氧基-哌啶-1-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体57a)
[1403]
[1404] 在0℃在Ar下，向中间体24c(510mg,2.16mmol)在无水THF中的不透明淡黄色溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,216mg,5.40mmol)(注意：产生气体)，并将得到的悬浮液在0℃搅拌30min。加入烯丙基溴(0.467mL,5.40mmol)，并将悬浮液在室温在Ar下搅拌1h和在70℃搅拌18h。将水(25mL)加入到冷却的溶液中，然后将混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，剩下深棕色油。使用0-8％的MeOH在EtOAc中的溶液进行FCC，得到作为棕色油的+标题化合物(171mg,29％)。LCMS(方法3):Rt2.81min,m/z277[MH]。
[1405] b.(1S,4R)-4-[3-(4-烯丙氧基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体57b)
[1406]
[1407] 在室温在Ar下，将中间体A(108mg,0.661mmol)和NaH(60％的在油中的分散体,72.1mg,180mmol)在无水DMF(5mL)中的悬浮液搅拌1h(注意：产生气体)。加入中间体57a(166mg,0.601mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液，并将深棕色溶液在60℃搅拌90min。在真空中浓缩溶液，并将残余物再溶解在MeOH(5mL)和AcOH(0.171mL,3.00mmol)中。将溶液应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH(100mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(75mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下深棕色固体。使用2-8％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为深棕色油的标题化合物(204mg,81％)。LCMS(方法3):Rt2.34min,m/z420[MH+]。
[1408] c.1-{(1S,4R)-4-[3-(4-烯丙氧基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-[5-叔丁基-2-(4-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲(中间体57c)
[1409]
[1410] 将 中 间 体 33a(99.6mg,0.237mmol)、中 间 体 57b(90.3mg,0.215mmol) 和DIPEA(0.047mL,0.269mmol)在二噁烷(3mL)中的黄棕色溶液在60℃搅拌18h。在真空中浓缩溶液，然后将残余物悬浮于水(5ml)中，并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩。使用2-8％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡黄色固体的标题化合物(96.4mg,65％)。LCMS(方法+3):Rt3.54min,m/z691[MH]。
[1411] d.1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例57)
[1412] 在 室 温 在Ar 下，用 Ar在 中 间 体 57c(93.0mg,0.135mmol)和1,3- 二 甲基巴比妥酸(63.0mg,0.404mmol)于DCM(5mL)中的溶液中鼓泡30min，然后加入Pd(PPh3)4(15.6mg,0.0135mmol)，并将橙色溶液在室温搅拌1h，然后回流17h。将悬浮液在真空中浓缩，将残余物再溶解在DCE(10mL)中，并用Ar在混合物中鼓泡30min。加入Pd(PPh3)4(15.6mg,0.0135mmol)，并将不透明的橙红色溶液在75℃在Ar下搅拌2h。将冷却的溶液在真空中浓缩至～3mL体积，然后应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH(25mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱(20mL)；在真空中浓缩，剩下橙色固体。使用5-15％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到淡橙色固体(46.0mg)。通过HPLC(XBridge C18柱，20-80％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色+ 1
粉末的标题化合物(27.1mg,31％)。LCMS(方法5):Rt3.59min,m/z651[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.23(9H,s),1.56-1.67(2H,m),1.76-1.92(4H,m),1.95-2.11(2H,m),2.91-2.97(2H,m),3.31-3.35(2H,m),3.64-3.71(1H,m),4.51(2H,d,J4.2),4.70(1H,d,J3.9),4.7
7(1H,m),5.25(1H,t,J5.3),5.50(1H,t,J4.4),6.29(1H,s),7.05(1H,d,J8.5),7.10(1H,dd,J9.9,2.1),7.21-7.25(2H,m),7.28-7.34(2H,m),7.39(2H,d,J9.1),7.40(2H,d,J9.1),7.
56(1H,dd,J9.9,0.8),7.61(1H,dd,J2.1,0.9),8.04(1H,s)。
粉末的标题化合物(27.1mg,31％)。LCMS(方法5):Rt3.59min,m/z651[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.23(9H,s),1.56-1.67(2H,m),1.76-1.92(4H,m),1.95-2.11(2H,m),2.91-2.97(2H,m),3.31-3.35(2H,m),3.64-3.71(1H,m),4.51(2H,d,J4.2),4.70(1H,d,J3.9),4.7
7(1H,m),5.25(1H,t,J5.3),5.50(1H,t,J4.4),6.29(1H,s),7.05(1H,d,J8.5),7.10(1H,dd,J9.9,2.1),7.21-7.25(2H,m),7.28-7.34(2H,m),7.39(2H,d,J9.1),7.40(2H,d,J9.1),7.
56(1H,dd,J9.9,0.8),7.61(1H,dd,J2.1,0.9),8.04(1H,s)。
[1413] 实施例58
[1414] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-异丙基- 吡咯 烷-2-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲,部分甲酸盐
[1415]
[1416] a.(S)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体58a)[1417]
[1418] 向(5-氟-吡啶-2-基)-肼(200mg,1.57mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液中，加入(S)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸(Chem.Commun.2006,14,1482；247mg,1.57mmol)、EDC(332mg,1.73mmol)和HOBt.H2O(20.0mg,0.16mmol)。将反应物搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(346mg,83％)。LCMS(方法1):Rt0.37min,m/z267.1[MH+]。
[1419] b.6-氟-3-((S)-1-异丙基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体58b)
[1420]
[1421] 在 0 ℃， 向 中 间 体 58a(346mg,1.30mmol)、Ph3P(681mg,2.60mmol) 和Et3N(723μL,5.20mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(616mg,2.60mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解在MeOH中，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在+真空中浓缩，得到标题化合物(220mg,68％)。LCMS(方法4):Rt0.32min,m/z249.1[MH]。
[1422] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-1-异丙基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体58c)
[1423]
[1424] 向NaH(60％的在矿物油中的溶液,142mg,3.56mmol)在DMF(2.00mL)中的悬浮液中，加入(1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-酚中间体A(145mg,0.88mmol)，并将反应物搅拌20min。加入中间体58b(220mg,0.88mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持1h。将反应物冷却，并通过逐滴加入甲醇进行淬灭，然后用甲醇稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用2-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，+得到标题化合物(145mg,44％)。LCMS(方法4):Rt0.29min,m/z392.2[MH]。
[1425] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-异丙基- 吡咯 烷-2-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲,部分甲酸盐(实施例58)
[1426] 向中间体58c(140mg,0.37mmol)在1,4-二噁烷(3.00mL)中的溶液中，加入DIPEA(130μL,0.75mmol) 和(5-叔 丁 基-2-对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)- 氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；151mg,0.37mmol)。将反应物加热至60℃过夜，然后冷却并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-5％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白+ 1
色粉末的标题化合物(60mg,25％)。LCMS(方法5):Rt3.84min,m/z647.3[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):0.99(6H,d,J6.5),1.29(9H,s),1.90-2.06(5H,m),2.11(1H,m),2.22-2.36(2H,m),2.38(3H,s),2.73-2.84(2H,m),3.25(1H,m),4.59(1H,t,J7.3),4.90(1H,dd,J9.1,
5.7),5.29(1H,t,J4.1),6.33(1H,s),7.20-7.36(9H,m),7.65(1H,d,J10.0),8.25(0.5H,br s),8.42(1H,d,J1.8)。
色粉末的标题化合物(60mg,25％)。LCMS(方法5):Rt3.84min,m/z647.3[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):0.99(6H,d,J6.5),1.29(9H,s),1.90-2.06(5H,m),2.11(1H,m),2.22-2.36(2H,m),2.38(3H,s),2.73-2.84(2H,m),3.25(1H,m),4.59(1H,t,J7.3),4.90(1H,dd,J9.1,
5.7),5.29(1H,t,J4.1),6.33(1H,s),7.20-7.36(9H,m),7.65(1H,d,J10.0),8.25(0.5H,br s),8.42(1H,d,J1.8)。
[1427] 实施例59
[1428] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-二甲基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[1429]
[1430] a.2-(5-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基肼甲酰胺(中间体59a)
[1431]
[1432] 将(5- 氟- 吡 啶 -2-基 )-肼 (500mg,3.93mmol)、二 甲 基 氨 基 甲 酰 氯(505mg,4.72mmol)和DIPEA(1.01g,7.86mmol)在DCM(20mL)中的溶液回流搅拌16h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗1
脱；在真空中浓缩，然后与乙醚一起研磨，得到标题化合物(600mg,77％)。H NMR(400MHz,CDCl3):2.99(6H,s),6.46(2H,m),6.75(1H,dd,J9.1,3.5),7.22-7.32(1H,m),8.03(1H,d,J2.7)。
脱；在真空中浓缩，然后与乙醚一起研磨，得到标题化合物(600mg,77％)。H NMR(400MHz,CDCl3):2.99(6H,s),6.46(2H,m),6.75(1H,dd,J9.1,3.5),7.22-7.32(1H,m),8.03(1H,d,J2.7)。
[1433] b.(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-二甲基-胺(中间体59b)[1434]
[1435] 向 中 间 体 59a(590mg,2.98mmol)、Ph3P(1.56g,5.96mmol) 和Et3N(1.20g,11.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(1.41g,5.96mmol)，并将混合物在60℃搅拌9h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后与乙醚一起研磨，得到标题化合物(78mg,14％)。LCMS(方法1):Rt2.24min,m/+
z181[MH]。
z181[MH]。
[1436] c.[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-二甲基-胺(中间体59c)
[1437]
[1438] 向中间体A(75mg,0.458mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入NaH(60％在油中，50mg,1.25mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后加入中间体59b(75mg,0.416mmol)。
将该混合物在60℃搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为黄色胶状物的标题化合物(82mg,61％)。
+
LCMS(方法4):Rt1.49min,m/z324[MH]。
将该混合物在60℃搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为黄色胶状物的标题化合物(82mg,61％)。
+
LCMS(方法4):Rt1.49min,m/z324[MH]。
[1439] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-二甲基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例59)
[1440] 将中间体59c(80mg,0.25mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；150mg,0.370mmol)和DIPEA(129mg,1.00mmol)在DMF(2mL)中的溶液在60℃搅拌30min。将反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为灰白色固体的标题化合物(75mg,52％)。LCMS(方法5):Rt4.39min,m/+ 1
z579.1[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.29(9H,s),1.83-2.17(3H,m),2.17-3.00(1H,m),
2.38(3H,s),2.92(6H,s),4.88(1H,dd,J8.5,5.4),5.41(1H,t,J3.0),6.33(1H,s),7.14-7.
36(9H,m),7.50(1H,d,J9.7),7.70(1H,d,J1.4)。
z579.1[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.29(9H,s),1.83-2.17(3H,m),2.17-3.00(1H,m),
2.38(3H,s),2.92(6H,s),4.88(1H,dd,J8.5,5.4),5.41(1H,t,J3.0),6.33(1H,s),7.14-7.
36(9H,m),7.50(1H,d,J9.7),7.70(1H,d,J1.4)。
[1441] 实施例60
[1442] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲
[1443]
[1444] a.6-氟-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体60a)
[1445]
[1446] 将(5- 氟- 吡 啶-2- 基)- 肼(889mg,7.00mmol)、N- 甲 基-D- 脯 氨 酸 盐酸 盐 (1.274g,7.7mmol)和HOBt.H2O(95mg,0.70mmol)在 DCM(20mL)中 的 混 合 物 用EDC(1.494g,7.8mmol)处理，并将混合物在室温搅拌6.5h。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，加入NaCl，并将混合物用DCM(8×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩，得到作为淡橙色固体的(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(1.09g)。
[1447] 将 其 溶 解 在THF(20mL) 中，然 后 依 次 加 入 Ph3P(2.40g,9.16mmol)、Et3N(2.6mL,18.3mmol)和六氯乙烷(2.17g,9.16mmol)。将混合物在室温搅拌4h，然后过滤，用乙醚洗涤滤饼，并将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物在SCX-2柱(50g)上纯化，用甲醇洗涤，然后用0.2-2M的氨在甲醇中的溶液洗脱碱性组分。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液，然后用8-10％的MeOH在EtOAc中的溶液，通过FCC进一步纯化残余物，得到作为淡红色油的标题化合物(876mg,57％)。+
LCMS(方法3):Rt0.55min,m/z221[MH]。
LCMS(方法3):Rt0.55min,m/z221[MH]。
[1448] b.(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体60b)
[1449]
[1450] 向中 间 体A(245mg,1.50mmol)在 DMF(4mL)中 的溶 液 中，加 入NaH(60 ％的在油中的分散体,180mg,4.50mmol)，并将混合物在室温搅拌0.5h。加入中间体60a(330mg,1.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌2h。将冷却的溶液用水稀释，并用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-15％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到+
作为棕色固体的标题化合物(408mg,74％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z364[MH]。
作为棕色固体的标题化合物(408mg,74％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z364[MH]。
[1451] c.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲(实施例60)
[1452] 将 中 间 体60b(123mg,0.339mmol) 和(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H- 吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；140mg,0.346mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和DIPEA(91μL,0.52mmol)中的溶液在93℃搅拌3.25h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。通过HPLC(C18X-select柱，25-70％的MeCN在H2O中的溶液，
0.1％甲酸)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(118mg,56％)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.67min,m/z619.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.80-2.
27(11H,m),2.31-2.40(4H,m),3.11-3.18(1H,m),3.98(1H,t,J8.2),4.78-4.86(1H,m),5.4
2(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.09(1H,d,J8.5),7.26-7.42(9H,m),7.75(1H,dd,J9.7,1.0),
8.03(1H,s),8.28(1H,d,J1.0)。
0.1％甲酸)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(118mg,56％)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.67min,m/z619.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.80-2.
27(11H,m),2.31-2.40(4H,m),3.11-3.18(1H,m),3.98(1H,t,J8.2),4.78-4.86(1H,m),5.4
2(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.09(1H,d,J8.5),7.26-7.42(9H,m),7.75(1H,dd,J9.7,1.0),
8.03(1H,s),8.28(1H,d,J1.0)。
[1453] 实施例61
[1454] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-乙基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲
[1455]
[1456] a.(S)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体61a)[1457]
[1458] 向(5-氟-吡啶-2-基)-肼(178mg,1.39mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中，加入(S)-1-乙基-吡咯烷-2-甲酸(200mg,1.39mmol)、EDC(293mg,1.53mmol)和HOBt.H2O(18.0mg,0.14mmol)。将反应物搅拌4h，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(190mg,54％)。LCMS(方法4):Rt0.29min,m/z253.1[MH+]。
[1459] b.6-氟-3-((S)-1-乙基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体61b)
[1460]
[1461] 在 0 ℃， 向 中 间 体 61a(190mg,0.75mmol)、Ph3P(395mg,1.51mmol) 和Et3N(419μL,3.01mmol)在THF(6.00mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(357mg,1.51mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解在MeOH中，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行+FCC，得到标题化合物(157mg,89％)。LCMS(方法2):Rt0.28min,m/z235.2[MH]。
[1462] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-1-乙基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体61c)
[1463]
[1464] 向NaH(60％的 在矿物油 中的溶液,107mg,2.68mmol) 在DMF(2.00mL)中的悬浮液中，加入中间体A(110mg,0.67mmol)，并将反应物搅拌20min。加入中间体61b(150mg,0.67mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持1h。将反应物冷却，并通过逐滴加入甲醇进行淬灭，然后用甲醇稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。
使用2-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物+
(72.0mg,28％)。LCMS(方法4):Rt0.29min,m/z378.2[MH]。
使用2-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物+
(72.0mg,28％)。LCMS(方法4):Rt0.29min,m/z378.2[MH]。
[1465] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-乙基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲(实施例61)
[1466] 向中间 体61c(72.0mg,0.19mmol)在1,4-二噁烷(2.00mL)中 的溶液 中，加入DIPEA(66μL,0.38mmol)和 (5-叔丁 基-2-对甲 苯基-2H- 吡唑-3-基)- 氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；77.0mg,0.19mmol)。将反应物加热至60℃过夜，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-7.5％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，20-70％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白+ 1
色粉末的标题化合物(37mg,31％)。LCMS(方法5):Rt3.73min,m/z633.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):0.94(3H,t,J7.2),1.30(9H,s),1.89-2.16(6H,m),2.22-2.31(2H,m),2.31-2.38(2H,m),2.38(3H,s),2.49(1H,m),3.32(1H,m),4.11(1H,t,J8.0),4.90(1H,dd,J9.0,
5.6),5.28(1H,t,J4.1),6.33(1H,s),7.19-7.36(9H,m),7.65(1H,dd,J10.0,0.7),8.37(1H,d,J1.9)。
色粉末的标题化合物(37mg,31％)。LCMS(方法5):Rt3.73min,m/z633.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):0.94(3H,t,J7.2),1.30(9H,s),1.89-2.16(6H,m),2.22-2.31(2H,m),2.31-2.38(2H,m),2.38(3H,s),2.49(1H,m),3.32(1H,m),4.11(1H,t,J8.0),4.90(1H,dd,J9.0,
5.6),5.28(1H,t,J4.1),6.33(1H,s),7.19-7.36(9H,m),7.65(1H,dd,J10.0,0.7),8.37(1H,d,J1.9)。
[1467] 实施例62
[1468] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1469]
[1470] a.(S)-1-甲基-哌啶-2-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体62a)[1471]
[1472] 向(5-氟-吡啶-2-基)-肼(250mg,1.96mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中，加入(S)-1-甲基-哌啶-2-甲酸(281mg,1.96mmol)、EDC(416mg,2.16mmol)和HOBt.H2O(25.0mg,0.20mmol)。将反应物搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于MeOH中，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(331mg,67％)。LCMS(方法1):Rt0.35min,m/+z253.2[MH]。
[1473] b.6-氟-3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体62b)
[1474]
[1475] 在 0 ℃， 向 中 间 体 62a(331mg,1.31mmol)、Ph3P(688mg,2.63mmol) 和Et3N(731μL,5.25mmol)在THF(13.0mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(622mg,2.63mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于MeOH中，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在+真空中浓缩，得到标题化合物(250mg,81％)。LCMS(方法4):Rt0.31min,m/z235.1[MH]。
[1476] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲 基-哌 啶-2-基)-[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体62c)
[1477]
[1478] 向NaH(60％的 在矿物油 中的溶液,171mg,4.27mmol) 在DMF(4.00mL)中的悬浮液中，加入中间体A(175mg,1.07mmol)，并将反应物搅拌20min。加入中间体62b(250mg,1.07mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持1小时。将反应物冷却，并通过逐滴加入甲醇进行淬灭，然后用甲醇稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。使用2-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(287mg,71％)。
+
LCMS(方法1):Rt1.64,m/z378.2[MH]。
+
LCMS(方法1):Rt1.64,m/z378.2[MH]。
[1479] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例62)
[1480] 向中间体62c(140mg,0.37mmol)在1,4-二噁烷(4.00mL)中的溶液中，加入DIPEA(129μL,0.74mmol) 和(5-叔 丁 基-2-对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)- 氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；150mg,0.37mmol)。将反应物加热至60℃过夜，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-7.5％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白+ 1
色粉末的标题化合物(73mg,31％)。LCMS(方法5):Rt3.75min,m/z633.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.45(1H,m),1.60-1.83(3H,m),1.83-1.93(2H,m),1.93-2.07(5H,m),2.11(1H,m),2.20-2.33(2H,m),2.38(3H,s),3.05(1H,dt,J11.8,2.8),3.79(1H,dd,J10.9,2.8),4.91(1H,dd,J9.0,5.7),5.32(1H,t,J4.0),6.33(1H,s),7.19-7.36(9H,m),7.64(1H,d,J10.0),8.43(1H,d,J1.7)。
色粉末的标题化合物(73mg,31％)。LCMS(方法5):Rt3.75min,m/z633.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.45(1H,m),1.60-1.83(3H,m),1.83-1.93(2H,m),1.93-2.07(5H,m),2.11(1H,m),2.20-2.33(2H,m),2.38(3H,s),3.05(1H,dt,J11.8,2.8),3.79(1H,dd,J10.9,2.8),4.91(1H,dd,J9.0,5.7),5.32(1H,t,J4.0),6.33(1H,s),7.19-7.36(9H,m),7.64(1H,d,J10.0),8.43(1H,d,J1.7)。
[1481] 实施例63
[1482] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1483]
[1484] a.(S)-1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-3-醇(中间体63a)
[1485]
[1486] 将中间体24b(394mg,2.30mmol)、(S)-3-羟基哌啶盐酸盐(1.00g,7.27mmol)和DIPEA(1.27mL,7.30mmol)在DMA(8mL)中的混合物在微波中在170-180℃加热9.5h。将冷却的混合物在真空中浓缩，并应用于SCX-2柱(70g)，用甲醇洗涤，然后用0.4-2M的氨在甲醇中的溶液洗脱碱性组分。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡棕色固体的标题化合物(204mg,38％)。+
LCMS(方法3):Rt2.02min,m/z237[MH]。
LCMS(方法3):Rt2.02min,m/z237[MH]。
[1487] b.6-氟-3-((S)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体63b)
[1488]
[1489] 向中间体63a(204mg,0.864mmol)和Et3N(180μL,1.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(279μL,1.04mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液，然后用10％的MeOH在EtOAc中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡棕色胶+状物的标题化合物(290mg,86％)。LCMS(方法3):Rt4.99min,m/z393[MH]。
[1490] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体63c)
[1491]
[1492] 向中间体 A(116mg,0.714mmol)在DMF(3mL)中的溶 液中，加入NaH(60 ％的在油中的分散体,44mg,1.1mmol)，并将混合物在室温搅拌20min。加入中间体63b(280mg,0.714mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌25min，并历时
20min升温至150℃。将冷却的混合物用水稀释，并用DCM(4×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-12％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物2次，得到作为深棕色胶状物的标题化合物(141mg,37％)。LCMS(方法+
3):Rt3.12min,m/z536[MH]。
20min升温至150℃。将冷却的混合物用水稀释，并用DCM(4×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-12％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物2次，得到作为深棕色胶状物的标题化合物(141mg,37％)。LCMS(方法+
3):Rt3.12min,m/z536[MH]。
[1493] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体63d)
[1494]
[1495] 将 中 间 体63c(140mg,0.261mmol) 和(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H- 吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；106mg,0.261mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(70μL,0.4mmol)中的溶液在90℃搅拌3h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡棕色胶状物的标题化合物(124mg,60％)。LCMS(方法3):Rt5.43min,m/+
z791[MH]。
z791[MH]。
[1496] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例63)
[1497] 将 中 间 体 63d(123mg,0.156mmol) 和 TBAF(1M 的 在 THF 中 的 溶 液，195μL,0.195mmol)在THF(4mL)中的溶液在室温搅拌1h。将混合物用水稀释，并用DCM(4×15mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-12％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色+ 1
粉末的标题化合物(82mg,83％)。LCMS(方法5):Rt4.27min,m/z635.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.38-1.47(1H,m),1.62-1.74(1H,m),1.79-1.98(4H,m),1.9
9-2.16(2H,m),2.36(3H,s),2.78-2.86(1H,m),2.89-2.98(1H,m),3.20-3.36(2H,m, 在 水信 号 下 ),3.77-3.86(1H,m),4.77-4.86(1H,m),4.90(1H,d,J5.2),5.53(1H,t,J4.3),6.3
2(1H,s),7.08(1H,d,J8.7),7.16(1H,dd,J10.1,2.1),7.26-7.41(8H,m),7.61(1H,d,J10-.0),7.69(1H,d,J1.4),8.03(1H,s)。
粉末的标题化合物(82mg,83％)。LCMS(方法5):Rt4.27min,m/z635.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.38-1.47(1H,m),1.62-1.74(1H,m),1.79-1.98(4H,m),1.9
9-2.16(2H,m),2.36(3H,s),2.78-2.86(1H,m),2.89-2.98(1H,m),3.20-3.36(2H,m, 在 水信 号 下 ),3.77-3.86(1H,m),4.77-4.86(1H,m),4.90(1H,d,J5.2),5.53(1H,t,J4.3),6.3
2(1H,s),7.08(1H,d,J8.7),7.16(1H,dd,J10.1,2.1),7.26-7.41(8H,m),7.61(1H,d,J10-.0),7.69(1H,d,J1.4),8.03(1H,s)。
[1498] 实施例64
[1499]
[1500] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1501] 使用与关于实施例63描述的那些类似的操作，从(R)-3-羟基哌啶盐酸盐开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.27min,m/z635.2[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.36-1.47(1H,m),1.65-1.76(1H,m),1.77-1.98(4H,m),1.99-2.17(2H,m),2.36(3H,s),2.78-2.85(1H,m),2.87-2.95(1H,m),3.20-3.37(2H,m,在 水 信 号下 ),3.75-3.84(1H,m),4.78-4.85(1H,m),4.90(1H,d,J5.0),5.51(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J8.4),7.17(1H,dd,J10.0,2.2),7.26-7.41(8H,m),7.61(1H,d,J10-.0),7.69(1H,d,J1.4),8.03(1H,s)。
[1502] 实施例65
[1503] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲,部分甲酸盐
[1504]
[1505] 向中间体62c(117mg,0.31mmol)在1,4-二噁烷(3.00mL)中的溶液中，加入DIPEA(108μL,0.62mmol)和中间体33a(130mg,0.31mmol)。将反应物加热至60℃过夜，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(80mg,39％)。LCMS(方法5):Rt3.31min,m/z649.3[MH+]。1H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.31(9H,s),1.49(1H,m),1.60-2.05(7H,m),2.05(3H,s),2.10(1H,m),2.25-2.35(2H,m),3.09(1H,m),3.87(1H,dd,J10.9,2.4),4.65(2H,s),4.91(1H,m),5.33(1H,t,J4.0),6.34(1H,s),7.19-7.33(5H,m),7.42-7.5
1(4H,m),7.65(1H,d,J9.6),8.26(0.5H,br s),8.43(1H,d,J1.7)。
1(4H,m),7.65(1H,d,J9.6),8.26(0.5H,br s),8.43(1H,d,J1.7)。
[1506] 实施例66
[1507] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟乙基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1508]
[1509] a.[1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-4-基]-乙醇(中间体66a)
[1510]
[1511] 将中间体24b(542mg,3.17mmol)和4-哌啶-乙醇(1.54g,11.9mmol)在DMA(10mL)中的混合物在微波中在170℃加热3h。将冷却的混合物应用于SCX-2柱(50g)，用甲醇洗涤，然后用0.4-2M的氨在甲醇中的溶液洗脱碱性组分。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩。使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡棕色固体的标题化合物(324mg,41％)。LCMS(方法3):Rt2.28min,m/z265[MH+]。
[1512] b.6-氟-3-(4-三异丙基甲硅烷基氧基乙基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体66b)
[1513]
[1514] 向中间体66a(319mg,1.21mmol)和Et3N(252μL,1.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(319μL,1.45mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为橙色固体的标题化合物(465mg,92％)。LCMS(方+
法3):Rt5.35min,m/z421[MH]。
法3):Rt5.35min,m/z421[MH]。
[1515] c.(1S,4R)-4-[3-(4-三异丙基甲硅烷基氧基乙基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体66c)
[1516]
[1517] 向中间体A(122mg,0.75mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,60mg,1.5mmol)，并将混合物在室温搅拌25min。加入中间体66b(315mg,0.75mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌1.5h。将冷却的混合物用水稀释，并用DCM(5×25mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-14％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为深棕色胶状物的标题化合+物(180mg,42％)。LCMS(方法3):Rt3.35min,m/z564[MH]。
[1518] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-三异丙基甲硅烷基氧基乙基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体66d)
[1519]
[1520] 将 中 间 体66c(178mg,0.316mmol) 和(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H- 吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；128mg,0.316mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(83μL,0.474mmol)中的混合物在95℃搅拌4h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为棕色泡沫的标题化合物(208mg,81％)。LCMS(方法3):Rt5.96min,m/+
z819[MH]。
z819[MH]。
[1521] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟乙 基 -哌 啶 -1- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲(实施例66)
[1522] 将 中 间 体 66d(207mg,0.253mmol) 和 TBAF(1M 的 在 THF 中 的 溶 液，0.303mL,0.303mmol)在THF(4mL)中的溶液在室温搅拌2.25h。将混合物用水稀释，并用DCM(4×15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，并在真空中浓缩。使用0-15％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到产物。将其通过HPLC(C18X-select柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％甲酸)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为灰白色粉末的标+ 1
题化合物(114mg,68％)。LCMS(方法5):Rt4.29min,m/z663.3[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.38-1.51(4H,m),1.57-1.68(1H,m),1.72-1.97(4H,m),1.99-2.16(2H,m),2.36(3H,s),2.85-2.95(2H,m),3.30-3.52(4H,m,在水信号下),4.38(1H,s),4.77-4.85(1H,m),5.55(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.09(1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J9.9,2.2),7.26-7.40(8H,m),7.61(1H,d,J9.9),7.65(1H,d,J1.4),8.06(1H,s)。
题化合物(114mg,68％)。LCMS(方法5):Rt4.29min,m/z663.3[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.38-1.51(4H,m),1.57-1.68(1H,m),1.72-1.97(4H,m),1.99-2.16(2H,m),2.36(3H,s),2.85-2.95(2H,m),3.30-3.52(4H,m,在水信号下),4.38(1H,s),4.77-4.85(1H,m),5.55(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.09(1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J9.9,2.2),7.26-7.40(8H,m),7.61(1H,d,J9.9),7.65(1H,d,J1.4),8.06(1H,s)。
[1523] 实施例67
[1524] 1-[(1S,4R)-4-(3-氮杂环庚-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲
[1525]
[1526] a.6-氟-3-氮杂环庚-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体67a)
[1527]
[1528] 将中间体24b(451mg,2.50mmol)和氮杂环庚烷(azapane)(990mg,10.0mmol)在DMA(10mL)中的溶液在微波中在175-180℃加热6h。将混合物在真空中浓缩。使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。使用0-12％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到不纯的产物。使用0-6％的MeOH在EtOAc中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到作为绿色胶状物的标题化合物(260mg,44％)。LCMS(方法+3):Rt2.76min,m/z235[MH]。
[1529] b.(1S,4R)-4-(3-氮杂环庚-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体67b)
[1530]
[1531] 向中间体A(137mg,0.84mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,68mg,1.7mmol)，并将混合物在室温搅拌25min。加入中间体67a(197mg,0.84mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌1.25h。将冷却的混合物用水稀释，并用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-14％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为深棕色胶状物的标题化合+物(175mg,55％)。LCMS(方法3):Rt2.22min,m/z378[MH]。
[1532] c.1-[(1S,4R)-4-(3-氮杂环庚-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲(实施例67)
[1533] 将 中 间 体67b(173mg,0.458mmol) 和(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H- 吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；186mg,0.458mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(122μL,0.700mmol)中的溶液在95℃搅拌3.5h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-14％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到不纯的产物。将其通过HPLC(C18X-select柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，
0.1％HCO2H)进一步纯化，得到不纯的产物。通过HPLC(XBridge柱，35-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到灰白色粉末(50mg)。将该物质通过MDAP(方法7)进一步纯化，得到作为白色固体的标题化合物(28mg,10％)。LCMS(方法+ 1
5):Rt4.77min,m/z633.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.64-1.71(4H,m),1.74-1.97(6H,m),1.99-2.18(2H,m),2.36(3H,s),3.38-3.43(4H,m,在水信号下),4.77-4.8
5(1H,m),5.47(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.07-7.14(2H,m),7.25-7.40(8H,m),7.55-7.59(
2H,m),8.06(1H,s)。
0.1％HCO2H)进一步纯化，得到不纯的产物。通过HPLC(XBridge柱，35-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到灰白色粉末(50mg)。将该物质通过MDAP(方法7)进一步纯化，得到作为白色固体的标题化合物(28mg,10％)。LCMS(方法+ 1
5):Rt4.77min,m/z633.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.64-1.71(4H,m),1.74-1.97(6H,m),1.99-2.18(2H,m),2.36(3H,s),3.38-3.43(4H,m,在水信号下),4.77-4.8
5(1H,m),5.47(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.07-7.14(2H,m),7.25-7.40(8H,m),7.55-7.59(
2H,m),8.06(1H,s)。
[1534] 实施例68
[1535] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1536]
[1537] a.6-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体68a)[1538]
[1539] 将 中 间 体 24b(451mg,2.50mmol)和 N-甲 基 -哌 嗪(1.11mL,10.0mmol) 在DMA(10mL)中的溶液在微波中在170℃加热8h。将混合物在真空中浓缩。使用0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为橙色胶状物的标题化合物(190mg,32％)。LCMS(方法3):Rt0.43min,m/z236[MH+]。
[1540] b.(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体68b)
[1541]
[1542] 向中间体 A(125mg,0.766mmol)在DMF(3mL)中的溶 液中，加入NaH(60 ％的在油中的分散体,62mg,1.54mmol)，并将混合物在室温搅拌0.5h。加入中间体68a(180mg,0.766mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌1.75h。将冷却的混合物用水稀释，并用DCM(5×25mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用
0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡+
棕色胶状物的标题化合物(225mg,78％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z379[MH]。
0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡+
棕色胶状物的标题化合物(225mg,78％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z379[MH]。
[1543] c.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}脲(实施例68)
[1544] 将 中 间 体68b(215mg,0.560mmol) 和(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H- 吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；226mg,0.560mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(146μL,0.840mmol)中的溶液在65℃搅拌18h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用10％的MeOH在DCM中的溶液，然后用0-14％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。通过HPLC(XBridge C18柱，35-95％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(205mg,58％)。LCMS(方法5):Rt3.58min,m/+ 1
z634.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.79-1.98(2H,m),1.99-2.15(2H,m),
2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.52-2.57(4H,m),3.15-3.24(4H,m),4.78-4.85(1H,m),5.56(1H,t,J4.4),6.33(1H,s),7.07(1H,d,J8.6),7.15(1H,dd,J9.9,2.1),7.26-7.40(8H,m),7.62(1H,d,J9.9),7.68(1H,d,J1.8),8.04(1H,s)。
z634.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.79-1.98(2H,m),1.99-2.15(2H,m),
2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.52-2.57(4H,m),3.15-3.24(4H,m),4.78-4.85(1H,m),5.56(1H,t,J4.4),6.33(1H,s),7.07(1H,d,J8.6),7.15(1H,dd,J9.9,2.1),7.26-7.40(8H,m),7.62(1H,d,J9.9),7.68(1H,d,J1.8),8.04(1H,s)。
[1545] 实施例69
[1546] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}脲
[1547]
[1548] a.6-氟-3-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体69a)
[1549]
[1550] 将 中 间 体 24b(451mg,2.50mmol) 和 1-甲 基 -[1,4] 二 氮 杂 环 庚 烷(1.14g,10.0mmol)在DMA(10mL)中的溶液在微波中在175℃加热6h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余+物，得到作为棕色油的标题化合物(480mg,77％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z250[MH]。
[1551] b.(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体69b)
[1552]
[1553] 向中 间 体A(183mg,1.12mmol)在 DMF(3mL)中 的溶 液 中，加 入NaH(60 ％的在油中的分散体,149mg,2.24mmol)，并将混合物在室温搅拌0.5h。加入中间体69a(400mg,1.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌1.5h。将冷却的混合物用水稀释，并用DCM(3×20mL)和DCM-MeOH(4:1,2×25mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-25％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为深棕色胶状物的标题化合物(179mg,41％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/+
z393[MH]。
z393[MH]。
[1554] c.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}脲(实施例69)
[1555] 将中间体69b(170mg,0.43mmol)和(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；174mg,0.43mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和DIPEA(113μL,0.65mmol)中的溶液在65℃搅拌
18h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用10％的MeOH在DCM中的溶液，然后用0-15％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。通过HPLC(XBridge C18柱，35-95％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(186mg,67％)。LCMS(方法5):Rt3.57min,m/+ 1
z648.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.79-1.98(4H,m),2.00-2.18(2H,m),
2.31(3H,s),2.36(3H,s),2.62-2.67(2H,m),2.68-2.73(2H,m),3.44-3.52(4H,m),4.78-4.
85(1H,m),5.49(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J8.5),7.11(1H,dd,J9.7,2.0),7.26-7.40(8H,m),7.58(1H,d,J9.7),7.63(1H,d,J1.9),8.03(1H,s)。
18h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用10％的MeOH在DCM中的溶液，然后用0-15％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。通过HPLC(XBridge C18柱，35-95％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(186mg,67％)。LCMS(方法5):Rt3.57min,m/+ 1
z648.2[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.79-1.98(4H,m),2.00-2.18(2H,m),
2.31(3H,s),2.36(3H,s),2.62-2.67(2H,m),2.68-2.73(2H,m),3.44-3.52(4H,m),4.78-4.
85(1H,m),5.49(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J8.5),7.11(1H,dd,J9.7,2.0),7.26-7.40(8H,m),7.58(1H,d,J9.7),7.63(1H,d,J1.9),8.03(1H,s)。
[1556] 实施例70
[1557] 1-[5-叔丁基-2-(4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[1558]
[1559] a.1-{5-叔丁基-2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体70a)
[1560]
[1561] 使用与在实施例30的制备中使用的那些操作类似的操作，从5-叔丁基-2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基胺(参考文献：
US2006/035922)和中间体3c合成标题化合物。米色固体。LCMS(方法3)Rt4.78min,m/+
z735[MH]。
US2006/035922)和中间体3c合成标题化合物。米色固体。LCMS(方法3)Rt4.78min,m/+
z735[MH]。
[1562] b.1-[5-叔丁基-2-(4-羟基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例70)
[1563] 将中间体70a(124mg,169μmol)和TBAF(1M的在THF中的溶液，0.34mL,0.34mmol)在THF(5mL)中的混合物搅拌1h。将混合物用水稀释，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并在真空中浓缩。使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后通过HPLC(30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，得到+ 1作为灰白色固体的标题化合物(18.4mg,18％)。LCMS(方法5)Rt4.22min,m/z621[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.25(9H,s),1.61(2H,m),1.72(4H,m),1.79-1.98(2H,m),1.99-2.1
5(2H,m),3.13(4H,m),4.81(1H,m),5.54(1H,t,J4.5),6.29(1H,s),6.85(2H,m),7.09(1H,d,J8.7),7.14(1H,dd,J9.7,2.0),7.20-7.39(6H,m),7.59-7.64(2H,m),7.95(1H,s),9.77(1H,br s)。
5(2H,m),3.13(4H,m),4.81(1H,m),5.54(1H,t,J4.5),6.29(1H,s),6.85(2H,m),7.09(1H,d,J8.7),7.14(1H,dd,J9.7,2.0),7.20-7.39(6H,m),7.59-7.64(2H,m),7.95(1H,s),9.77(1H,br s)。
[1564] 实施例71
[1565] 1-[5-叔丁基-2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[1566]
[1567] a.4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苄腈(中间体71a)
[1568]
[1569] 将4-氰基苯基肼盐酸盐(1.70g,10.0mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.31g,10.5mmol)在EtOH(25mL)中的奶油状悬浮液回流搅拌4h，然后在室温搅拌64h，并再次回流搅拌24h。将溶液冷却至室温，在真空中浓缩，并在水(50mL)和EtOAc(75mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，剩下橙色固体+(2.28g,95％)。LCMS(方法3):Rt3.45min,m/z241[MH]。
[1570] b.[5-叔丁基-2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体71b)
[1571]
[1572] 向 中 间 体 71a(2.28g,9.49mmol) 在 EtOAc(25mL) 和 NaOH 水 溶 液(1M,23.7mL,23.7mmol)中的悬浮液中，历时2min逐滴加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(1.57mL,11.4mmol)。形成沉淀物，其在15min以后再溶解，然后将橙色溶液在室温搅拌90min。加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.391mL,2.85mmol)，并将橙色混合物在室温搅拌16h。分离各层，并将水层用EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，剩下橙红色油。从环己烷重结晶，得到灰白色固体+
(3.12g,79％)。LCMS(方法3):Rt4.46min,m/z415,417[MH]。
(3.12g,79％)。LCMS(方法3):Rt4.46min,m/z415,417[MH]。
[1573] c.1-[5-叔丁基-2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例71)
[1574] 将 中 间 体 71b(114mg,0.275mmol)、中 间 体 3c(91.0mg,0.250mmol) 和DIPEA(0.054mL,0.313mmol)在二噁烷(3mL)中的棕色溶液在60℃搅拌16h。将冷却的溶液在真空中浓缩，将残余物悬浮于水(4mL)中，并用DCM(2×4mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩。使用3％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进+ 1行FCC，得到淡黄色固体(99.5mg,63％)。LCMS(方法5):Rt4.63min,m/z630[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.29(9H,s),1.60-1.64(2H,m),1.70-1.76(4H,m),1.86-1.94(2H,m),1.99-2.07(1H,m),2.11-2.18(1H,m),3.14(4H,t,J5.2),4.79(1H,m),5.54(1H,t,J4.3),6.3
8(1H,s),7.12(1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J9.8,2.2),7.25(1H,d,J7.7),7.27-7.37(2H,m),
7.39(1H,d,J7.6),7.60-7.63(2H,m),7.78(2H,d,J8.6),7.98(2H,d,J8.6),8.30(1H,s)。
8(1H,s),7.12(1H,d,J8.6),7.16(1H,dd,J9.8,2.2),7.25(1H,d,J7.7),7.27-7.37(2H,m),
7.39(1H,d,J7.6),7.60-7.63(2H,m),7.78(2H,d,J8.6),7.98(2H,d,J8.6),8.30(1H,s)。
[1575] 实施例72
[1576] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-1-甲基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲
[1577]
[1578] a.(1S,4S)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体72a)
[1579]
[1580] 在室温，将中间体B(179mg,1.10mmol)在无水DMF(2.5mL)中的溶液加入到NaH(60％的在矿物油中的溶液,333mg,5.00mmol)中，并搅拌15min。然后加入中间体5b(220mg,1.00mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液，并将混合物在60℃加热1h。冷却后，将得到的深棕色混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用
0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，在冷冻干燥以后得到作为浅棕色粉末的标题化合物(224mg,61％)。LCMS(方法3):Rt1.34min,m/z364[MH+]。
0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，在冷冻干燥以后得到作为浅棕色粉末的标题化合物(224mg,61％)。LCMS(方法3):Rt1.34min,m/z364[MH+]。
[1581] b.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-1-甲基- 吡 咯 烷 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲(实施例72)
[1582] 将中间体72a(219mg,0.60mmol)和5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；269mg,0.66mmol)和DIPEA(317μL,1.14mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液回流加热23h。
将冷却的反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。
使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。将该残余物通过HPLC(ChiralPak IC柱，50％的IPA在庚烷类中的溶液)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(225mg,60％)。LCMS(方法
5):Rt3.65min,m/z619[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.26(9H,s),1.74(1H,m),1.93-1.9
9(3H,m),2.08(3H,s),2.13-2.20(4H,m),2.32(1H,m),2.36(3H,s),3.14(1H,td,J8.1,2.5),3.95(1H,t,J8.1),4.90(1H,m),5.48(1H,t,J4.0),6.32(1H,s),7.00(1H,d,J8.2),7.33-7.45(9H,m),7.74(1H,dd,J9.9,0.8),7.98(1H,s),8.24(1H,d,J2.1)。
将冷却的反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。
使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。将该残余物通过HPLC(ChiralPak IC柱，50％的IPA在庚烷类中的溶液)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(225mg,60％)。LCMS(方法
5):Rt3.65min,m/z619[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.26(9H,s),1.74(1H,m),1.93-1.9
9(3H,m),2.08(3H,s),2.13-2.20(4H,m),2.32(1H,m),2.36(3H,s),3.14(1H,td,J8.1,2.5),3.95(1H,t,J8.1),4.90(1H,m),5.48(1H,t,J4.0),6.32(1H,s),7.00(1H,d,J8.2),7.33-7.45(9H,m),7.74(1H,dd,J9.9,0.8),7.98(1H,s),8.24(1H,d,J2.1)。
[1583] 实施例73
[1584] 1 - [ 5 - 叔 丁 基 - 2 - ( 4 - 羟 基 - 苯 基 ) - 2 H - 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1585]
[1586] a.1-{5-叔丁基-2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体73a)
[1587]
[1588] 使用与在实施例30的制备中使用的那些操作类似的操作，从5-叔丁基-2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基胺(参考文献：
US2006/035922)和中间体5c，合成标题化合物。黄色粉末。LCMS(方法3):Rt3.59min,m/+
z735[MH]。
US2006/035922)和中间体5c，合成标题化合物。黄色粉末。LCMS(方法3):Rt3.59min,m/+
z735[MH]。
[1589] b. 1- [5 - 叔 丁 基 -2 -( 4- 羟 基 - 苯 基 ) -2 H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例73)
[1590] 将中间体73a(160mg,0.21mmol)和TBAF(1M的在THF中的溶液，0.26mL,0.26mmol)在THF(2mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后用水稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(107mg,79％)。+ 1
LCMS(方法5):Rt3.24min,m/z621[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.26(9H,s),1.81-2.25(11H,m),2.34-2.36(1H,m),3.12-3.14(1H,m),3.99(1H,t,J8.2),4.81-4.84(1H,m),5.39(
1H,t,J4.3),6.29(1H,s),6.85-6.88(2H,m),7.09(1H,d,J8.6),7.28-7.39(7H,m),7.75(1H,dd,J9.9,0.8),7.92(1H,s),8.24(1H,d,J2.1),9.72(1H,s)。
LCMS(方法5):Rt3.24min,m/z621[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.26(9H,s),1.81-2.25(11H,m),2.34-2.36(1H,m),3.12-3.14(1H,m),3.99(1H,t,J8.2),4.81-4.84(1H,m),5.39(
1H,t,J4.3),6.29(1H,s),6.85-6.88(2H,m),7.09(1H,d,J8.6),7.28-7.39(7H,m),7.75(1H,dd,J9.9,0.8),7.92(1H,s),8.24(1H,d,J2.1),9.72(1H,s)。
[1591] 实施例74
[1592] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲
[1593]
[1594] a.2-[1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-4-基]-丙烷-2-醇(中间体74a)
[1595]
[1596] 将中间体24b(666mg,3.88mmol)和2-哌啶基丙烷-2-醇(TCI,1.39g,9.71mmol)在DMA(10mL)中的棕色溶液在微波中照射至175℃保持3h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(10mL)和盐水(10mL)中，然后用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色油(1.3g)。使用5％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得+到作为淡黄色固体的标题化合物(484mg,45％)。LCMS(方法3):Rt2.42min,m/z279[MH]。
[1597] b.6-氟 -3-[4-(1-甲 基-1- 三 异 丙 基 甲 硅 烷 基 氧 基 -乙 基 )- 哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体74b)
[1598]
[1599] 在N2下，将中间体74a(480mg,1.72mmol)、三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(0.579mL,2.16mmol)和Et3N(0.361mL,2.59mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液回流搅拌2h。将混合物冷却至室温，然后加入Et3N(0.361mL,2.59mmol)和三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(0.579mL,2.16mmol)，并将橙色溶液回流搅拌3h。向冷却的溶液中加入水(5mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(5mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下橙色油。使用1-3％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡黄色固体的标题化合+
物(592mg,79％)。LCMS(方法3):Rt5.66min,m/z435[MH]。
物(592mg,79％)。LCMS(方法3):Rt5.66min,m/z435[MH]。
[1600] c.(1S,4R)-4-{3-[4-(1-甲基-1-三异 丙基甲硅烷 基氧基-乙基)- 哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体74c)
[1601]
[1602] 在室温在Ar下，向中间体A(129mg,0.788mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,45.0mg,1.13mmol)(注意：产生气体)，并将得到的不透明棕色溶液在室温搅拌45min。加入中间体74b(326mg,0.750mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液，并将得到的深棕色溶液在60℃搅拌2.5h。将溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(2mL)和AcOH(0.100mL)中，应用于SCX-2柱，并用MeOH(100mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(75mL)洗脱；在真空中浓缩，得到粘稠的深棕色油。使用1-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液FCC，得到作为粘稠棕色油的标题化合物(131mg,30％)。LCMS(方法3):Rt3.53min,m/z578[MH+]。
[1603] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲(实施例74)
[1604] 将(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；89.6mg,0.221mmol)、 中 间 体74c(128mg,0.221mmol)和DIPEA(0.048mL,0.277mmol)在二噁烷(3mL)中的棕色溶液在
60℃搅拌16h，并在80℃搅拌6h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(4mL)中，并用DCM(2×4mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下粘稠的棕色油。
使用1-4％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)进行FCC，得到作为黄色固体的1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-甲基-1-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲(125mg)。
60℃搅拌16h，并在80℃搅拌6h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(4mL)中，并用DCM(2×4mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下粘稠的棕色油。
使用1-4％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)进行FCC，得到作为黄色固体的1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(1-甲基-1-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲(125mg)。
[1605] 将固体溶解在THF(3mL)中，用TBAF(1M的在THF中的溶液，0.161mL,0.161mmol)处理，并将溶液在室温搅拌2h，然后回流1h。将溶液冷却至～40℃，然后加入TBAF(1M的在THF中的溶液，0.161mL,0.161mmol)，并将溶液回流搅拌16h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(10mL)中，并用EtOAc-MeOH(19:1,2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，剩下深绿色残余物。使用2-7％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡黄色固体的标题化合物(60.6mg,41％)。LCMS(方法5):Rt4.42min,m/z677[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.09(6H,s),1.27(9H,s),1.37-1.4
4(1H,m),1.49-1.61(2H,m),1.80(2H,d,J12.6),1.83-1.96(2H,m),2.01-2.10(2H,m),2.36(3H,s),2.81-2.90(2H,m),3.49(2H,t,J11.2),4.16(1H,s),4.81(1H,td,J8.5,5.5),5.56(
1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J8.6),7.14(1H,dd,J9.9,2.1),7.27-7.40(8H,m),7.
61(1H,d,J9.9),7.66(1H,d,J2.0),8.04(1H,s)。
4(1H,m),1.49-1.61(2H,m),1.80(2H,d,J12.6),1.83-1.96(2H,m),2.01-2.10(2H,m),2.36(3H,s),2.81-2.90(2H,m),3.49(2H,t,J11.2),4.16(1H,s),4.81(1H,td,J8.5,5.5),5.56(
1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J8.6),7.14(1H,dd,J9.9,2.1),7.27-7.40(8H,m),7.
61(1H,d,J9.9),7.66(1H,d,J2.0),8.04(1H,s)。
[1606] 实施例75
[1607] 1-(5-叔 丁 基 -2-对 甲 苯 基 -2H-吡 唑 -3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-吡 咯烷-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[1608]
[1609] a.6-氟-3-吡咯烷-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体75a)
[1610]
[1611] 使用微波辐射，将中间体24b(515mg,3.00mmol)、吡咯烷(0.85g,12.0mmol)和DMA(10mL)的混合物加热至175℃保持4h。冷却后，在真空中除去溶剂，并使用0-15％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化得到的残余物，得到作为棕色胶状物的标题化合物+(285mg,26％)。LCMS(方法3):Rt1.95min,m/z207[MH]。
[1612] b.(1S,4R)-4-(3-吡 咯 烷-1- 基-[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体75b)
[1613]
[1614] 在室温，将中间体A(222mg,1.36mmol)加入到NaH(60％的在矿物油中的溶液,163mg,4.08mmol)在DMF(15mL)中的混合物中，并搅拌30min。然后加入中间体75a(280mg,1.36mmol)，并将得到的混合物加热至60℃保持1h。冷却后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并在真空中浓缩。使用0-15％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化得到的残余物，得到作为棕色固体的标题化合物(65.0mg,14％)。
+
LCMS(方法3):Rt1.89min,m/z350[MH]。
+
LCMS(方法3):Rt1.89min,m/z350[MH]。
[1615] c.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-吡咯烷-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例75)
[1616] 将中间体75b(62.0mg,0.18mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；78.9mg,0.195mmol)、DIPEA(46.3μL,0.27mmol)和1,4-二噁烷(2.5mL)的混合物加热至
60℃保持18h。冷却后，在真空中蒸发溶剂。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后通过HPLC(30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，得到+ 1
作为灰白色固体的标题化合物(22mg,20％)。LCMS(方法5)Rt4.30min,m/z605[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.79-2.15(8H,m),2.36(3H,s),3.49(4H,m),4.81(1H,m),
5.51(1H,t,J4.5),6.30(1H,s),7.03(1H,dd,J10.1,2.2),7.09(1H,d,J8.5),7.25-7.40(8H,m),7.51(1H,m),7.83(1H,m),8.07(1H,s)。
60℃保持18h。冷却后，在真空中蒸发溶剂。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后通过HPLC(30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，得到+ 1
作为灰白色固体的标题化合物(22mg,20％)。LCMS(方法5)Rt4.30min,m/z605[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.79-2.15(8H,m),2.36(3H,s),3.49(4H,m),4.81(1H,m),
5.51(1H,t,J4.5),6.30(1H,s),7.03(1H,dd,J10.1,2.2),7.09(1H,d,J8.5),7.25-7.40(8H,m),7.51(1H,m),7.83(1H,m),8.07(1H,s)。
[1617] 实施例76
[1618] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲部分甲酸盐
[1619]
[1620] a.2-二甲基氨基-2-甲基-丙酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体76a)[1621]
[1622] 向(5-氟-吡啶-2-基)-肼(200mg,1.57mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中，加入2-二甲基氨基-2-甲基-丙酸(206mg,1.57mmol)、EDC(332mg,1.73mmol)和HOBt.H2O(21.0mg,0.16mmol)。将反应物搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(195mg,51％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.25(6H,s),2.28(6H,s),6.44(1H,br s),6.6
2(1H,dd,J9.1,3.6),7.27(1H,ddd,J9.1,8.0,3.1),8.03(1H,d,J2.9),9.04(1H,br s)。
2(1H,dd,J9.1,3.6),7.27(1H,ddd,J9.1,8.0,3.1),8.03(1H,d,J2.9),9.04(1H,br s)。
[1623] b.[1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺(中间体76b)
[1624]
[1625] 在 0 ℃， 向 中 间 体 76a(195mg,0.81mmol)、Ph3P(426mg,1.62mmol) 和Et3N(452μL,3.25mmol)在THF(9.00mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(385mg,1.62mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解在MeOH中，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。该反应表现出50％转化率，所以重新处于反应条件在50℃过夜。重复后处理和纯化操作，得到标1
题化合物(153mg,85％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.60(6H,s),2.20(6H,s),7.16(1H,ddd,J
9.9,7.4,2.4),7.71(1H,ddd,J9.9,5.0,0.8),8.89(1H,ddd,J4.4,2.4,0.8)。
题化合物(153mg,85％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.60(6H,s),2.20(6H,s),7.16(1H,ddd,J
9.9,7.4,2.4),7.71(1H,ddd,J9.9,5.0,0.8),8.89(1H,ddd,J4.4,2.4,0.8)。
[1626] c.(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体76c)
[1627]
[1628] 向NaH(60％的 在矿物油 中的溶液,112mg,2.80mmol) 在DMF(2.50mL)中的悬浮液中，加入中间体A(114mg,0.70mmol)，并将反应物搅拌20min。加入中间体76b(153mg,0.70mmol)在DMF(2.50mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持1h。将反应物冷却，并通过逐滴加入甲醇进行淬灭，然后用甲醇稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。
使用2-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(120mg,47％)。LCMS(方法4):Rt0.31,m/z366[MH+]。
使用2-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(120mg,47％)。LCMS(方法4):Rt0.31,m/z366[MH+]。
[1629] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲,部分甲酸盐(实施例76)
[1630] 向中间体76c(120mg,0.33mmol)在1,4-二噁烷(3.00mL)中的溶液中，加入DIPEA(117μL,0.66mmol) 和(5-叔 丁 基-2-对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)- 氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；133mg,0.33mmol)。将反应物加热至60℃过夜，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-8％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，25-60％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(21mg,10％)。LCMS(方法5):Rt3.86min,m/z621.1[MH+]。1H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.55(3H,s),1.56(3H,s),1.88-2.04(2H,m),2.10(1H,m),2.1
7(6H,s),2.26(1H,m),2.38(3H,s),4.90(1H,dd,J5.7,8.7),5.30(1H,t,J4.1),6.33(1H,s),7.20-7.36(9H,m),7.60-7.64(1H,d,J9.9),8.51(0.5H,br s),8.66(1H,d,J1.9)。
0MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.55(3H,s),1.56(3H,s),1.88-2.04(2H,m),2.10(1H,m),2.1
7(6H,s),2.26(1H,m),2.38(3H,s),4.90(1H,dd,J5.7,8.7),5.30(1H,t,J4.1),6.33(1H,s),7.20-7.36(9H,m),7.60-7.64(1H,d,J9.9),8.51(0.5H,br s),8.66(1H,d,J1.9)。
[1631] 实施例77
[1632] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-羟基甲 基-哌 啶-1-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲
[1633]
[1634] a.[(R)-1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-3-基]-甲醇(中间体77a)
[1635]
[1636] 将 中 间 体 24b(565mg,3.29mmol) 和 R-3- 羟 基 甲 基 哌 啶 (Chess GmbH,948mg,8.23mmol)在DMA(10mL)中的棕色溶液在微波中在175℃照射3h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(10mL)和盐水(10mL)中，然后用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色油。使用4-5％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为粘稠黄色油的标题化合物(237mg,29％)。LCMS(方法3):Rt2.11min,m/+z251[MH]。
[1637] b.6-氟-3-((R)-3-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体77b)
[1638]
[1639] 在室温在N2下，向中间体77a(233mg,0.931mmol)和Et3N(0.195mL,1.40mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(0.313mL,1.16mmol)，并将黄色溶液在室温搅拌30min。加入水(5mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(5mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下黄色油。使用1-5％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为黄色油的标题化合物(333mg,88％)。LCMS(方法+3):Rt5.23min,m/z407[MH]。
[1640] c.(1S,4R)-4-[3-((R)-3-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体77c)
[1641]
[1642] 在室温在Ar下，向中间体A(140mg,0.860mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,49.0mg,1.23mmol)(注意：产生气体)，并将得到的棕色悬浮液在室温搅拌45min。加入中间体77b(333mg,0.819mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液，并将得到的深棕色溶液在60℃在Ar下搅拌2.5h。将溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(2mL)和AcOH(0.100mL)中，然后应用于SCX-2柱，并用MeOH(100mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(75mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下粘稠的深棕色油。使用2-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为黄棕色粘稠油的标题化合物+(257mg,57％)。LCMS(方法3):Rt3.27min,m/z550[MH]。
[1643] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体77d)
[1644]
[1645] 将(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；103mg,0.255mmol)、 中 间 体77c(140mg,0.255mmol)和DIPEA(0.055mL)在二噁烷(3mL)中的橙棕色溶液在60℃搅拌16h，然后在80℃搅拌2h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(4mL)中，并用DCM(2×4mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩至～0.5mL体积。使用2-3％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为黄色固体的标+
题化合物(136mg,66％)。LCMS(方法3):Rt5.65min,m/z805[MH]。
题化合物(136mg,66％)。LCMS(方法3):Rt5.65min,m/z805[MH]。
[1646] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-羟基甲 基-哌 啶-1-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例77)
[1647] 将 中 间 体 77d(135mg,0.168mmol) 和 TBAF(1M 的 在 THF 中 的 溶 液，0.184mL,0.184mmol)在THF(3mL)中的棕色溶液在室温搅拌1h。将溶液在真空中浓缩，悬浮于水(10mL)中，并用EtOAc-MeOH(19:1,2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，剩下棕色固体。使用5-9％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到淡棕色固体。通过HPLC(XBridge C18柱，25-75％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物+ 1
(63.9mg,59％)。LCMS(方法5):Rt4.33min,m/z649[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(
9H,s),1.29-1.35(1H,m),1.71-1.77(3H,m),1.82-1.96(3H,m),2.01-2.17(2H,m),2.36(3H,s),3.02-3.07(2H,m),3.20(1H,dd,J11.9,3.3),3.25-3.28(1H,m),3.42(1H,dt,J10.5,5.
0),3.52-3.58(1H,m),4.69(1H,t,J5.1),4.81(1H,td,J8.6,5.4),5.48(1H,t,J4.3),6.32(
1H,s),7.09(1H,d,J8.3),7.12(1H,dd,J9.9,2.1),7.27-7.39(8H,m),7.60(1H,d,J9.9),7.
80(1H,d,J2.1),8.04(1H,s)。
(63.9mg,59％)。LCMS(方法5):Rt4.33min,m/z649[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(
9H,s),1.29-1.35(1H,m),1.71-1.77(3H,m),1.82-1.96(3H,m),2.01-2.17(2H,m),2.36(3H,s),3.02-3.07(2H,m),3.20(1H,dd,J11.9,3.3),3.25-3.28(1H,m),3.42(1H,dt,J10.5,5.
0),3.52-3.58(1H,m),4.69(1H,t,J5.1),4.81(1H,td,J8.6,5.4),5.48(1H,t,J4.3),6.32(
1H,s),7.09(1H,d,J8.3),7.12(1H,dd,J9.9,2.1),7.27-7.39(8H,m),7.60(1H,d,J9.9),7.
80(1H,d,J2.1),8.04(1H,s)。
[1648] 实施例78
[1649] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基甲 基-哌 啶-1-基)-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a]吡 啶-6-基 氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1650]
[1651] 使用与在实施例77中描述的那些类似的操作，从(S)-3-羟基甲基哌啶(Chess GmbH)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.33min,m/z649[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.27(1H,m),1.69-1.79(3H,m),1.82-1.96(3H,m),2.03-2.14(2H,m),2.36(3H,s),2.96(1H,dd,J11.9,8.2),3.02-3.08(1H,m),3.24(1H,dd,J11.9,3.3),3.29(1H,m),3.43(1H,dt,J10.6,5.1),3.47-3.54(1H,m),4.65(1H,t,J5.2),4.81(1H,td,J8.5,5.4),5.50(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.09(1H,d,J8.5),7.13(1H,dd,J9.9,2.1),7.27-7.40(8H,m),7.60(1H,d,J9.9),7.78(1H,s),8.05(1H,s)。
[1652] 实施例79
[1653] 1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4- 羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1654]
[1655] a.4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体79a)
[1656]
[1657] 在0℃，向1-Boc-4-哌啶酮(10.0g,50.0mmol)在乙醚(100mL)中的溶液中，加入甲基溴化镁(3.0M的在Et2O中的溶液,22.3mL,67.0mmol)，维持温度低于+10℃。历时1h将反应混合物温热至室温。通过加入饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应，然后将混合物用乙醚(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-100％1
的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(6.76g,62％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,s),1.45(9H,s),1.48-1.62(4H,m),3.15-3.32(2H,m),3.70(2H,d,J12.5)。
的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(6.76g,62％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,s),1.45(9H,s),1.48-1.62(4H,m),3.15-3.32(2H,m),3.70(2H,d,J12.5)。
[1658] b.4-甲基-哌啶-4-醇(中间体79b)
[1659]
[1660] 将中间体79a(5.50g,25.6mmol)在TFA(20mL)和DCM(40mL)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(2×70g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH
1
中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到标题化合物(3.19g,99％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.2
4(3H,s),1.51-1.61(4H,m),2.75-2.87(2H,m),2.89-3.02(2H,m)。
1
中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到标题化合物(3.19g,99％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.2
4(3H,s),1.51-1.61(4H,m),2.75-2.87(2H,m),2.89-3.02(2H,m)。
[1661] c.1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-4-甲基-哌啶-4-醇(中间体79c)
[1662]
[1663] 将中间体24b(400mg,2.32mmol)和中间体79b(1.33g,11.6mmol)在NMP(5mL)中的混合物在微波中在170℃加热3h。将反应混合物应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物使用0-8％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(190mg,32％)。LCMS(方法+
1):Rt2.01min,m/z251[MH]。
1):Rt2.01min,m/z251[MH]。
[1664] d.6-氟-3-(4-甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体79d)
[1665]
[1666] 将三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(550mg,1.81mmol)加入到中间 体79c(150mg,0.60mmol)和Et3N(242mg,2.40mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并将混合物回流搅拌1h。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用水(2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物
1
(235mg,96％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.00-1.20(21H,m),1.40(3H,s),1.76-1.93(4H,m),3.18-3.29(2H,m),3.44-3.58(2H,m),7.03-7.12(1H,m),7.58-7.69(2H,m)。
1
(235mg,96％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.00-1.20(21H,m),1.40(3H,s),1.76-1.93(4H,m),3.18-3.29(2H,m),3.44-3.58(2H,m),7.03-7.12(1H,m),7.58-7.69(2H,m)。
[1667] e.(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体79e)
[1668]
[1669] 向中间体A(111mg,0.680mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入NaH(60％在油中，68mg,1.70mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后加入中间体79d(230mg,0.566mmol)。
将该混合物在60℃搅拌1h。将冷却的反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(160mg,51％)。LCMS(方法1):Rt3.06min,m/+
z550[MH]。
将该混合物在60℃搅拌1h。将冷却的反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(160mg,51％)。LCMS(方法1):Rt3.06min,m/+
z550[MH]。
[1670] f.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-甲基-4-三异丙基甲硅烷基氧基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体79f)
[1671]
[1672] 将中间体79e(160mg,0.291mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；176mg,0.437mmol)和DIPEA(150mg,1.16mmol)在DMF(4mL)中的溶液在50℃搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水(2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题+
化合物(210mg,93％)。LCMS(方法4):Rt5.32min,m/z805[MH]。
化合物(210mg,93％)。LCMS(方法4):Rt5.32min,m/z805[MH]。
[1673] g.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例79)
[1674] 在-30℃，向中间体79f(210mg,0.260mmol)在THF(4mL)中的溶液中，加入TBAF(1M的在THF中的溶液，390μL,0.390mmol)，并历时1h将混合物温热至室温。将反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，然后从煮沸的EtOAc(～40mL)重结晶，得到作为白色粉末的标题化合物+ 1(67mg,40％)。LCMS(方法5):Rt4.31min,m/z649.1[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.30(
3H,s),1.33(9H,s),1.71-1.77(2H,m),1.84-1.93(2H,m),1.95-2.17(3H,m),2.25-2.32(1H,m),2.41(3H,s),3.20-3.28(2H,m),3.36-3.45(2H,m),4.72-4.92(1H,m),5.47(1H,t,J4.4),6.36(1H,s),6.88(1H,d,J9.3),7.21-7.40(8H,m),7.58(1H,d,J9.7),7.62(1H,d,J1.7)。
3H,s),1.33(9H,s),1.71-1.77(2H,m),1.84-1.93(2H,m),1.95-2.17(3H,m),2.25-2.32(1H,m),2.41(3H,s),3.20-3.28(2H,m),3.36-3.45(2H,m),4.72-4.92(1H,m),5.47(1H,t,J4.4),6.36(1H,s),6.88(1H,d,J9.3),7.21-7.40(8H,m),7.58(1H,d,J9.7),7.62(1H,d,J1.7)。
[1675] 实施例80
[1676] 1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基-2H-吡 唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1- 甲基-1-吡咯烷-1-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1677]
[1678] a.2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体80a)[1679]
[1680] 向(5-氟-吡啶-2-基)-肼(200mg,1.57mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中，加入2-甲基-2-吡咯烷-1-基-丙酸(246mg,1.57mmol)、EDC(332mg,1.73mmol)和HOBt.H2O(21.0mg,0.16mmol)。将反应物搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化
1
合物(260mg,62％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.30(6H,s),1.76-1.84(4H,m),2.64-2.72(4H,m),6.46(1H,br s),6.62(1H,dd,J9.0,3.6),7.28(1H,ddd,J9.0,8.0,2.9),8.03(1H,d,J2.
9),9.06(1H,br s)。
1
合物(260mg,62％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.30(6H,s),1.76-1.84(4H,m),2.64-2.72(4H,m),6.46(1H,br s),6.62(1H,dd,J9.0,3.6),7.28(1H,ddd,J9.0,8.0,2.9),8.03(1H,d,J2.
9),9.06(1H,br s)。
[1681] b.6-氟-3-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体80b)
[1682]
[1683] 在 0 ℃， 向 中 间 体 80a(260mg,0.98mmol)、Ph3P(511mg,1.95mmol) 和Et3N(544μL,3.91mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(462mg,1.95mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于MeOH中，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。该反应表现出50％转化率，所以重新处于反应条件在50℃过夜。重复后处理和纯化操作，得到标1
题化合物(209mg,86％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.64(6H,s),1.74-1.82(4H,m),2.52-2.5
7(4H,m),7.16(1H,ddd,J9.8,7.4,2.3),7.69(1H,m),8.93(1H,ddd,J4.5,2.3,0.7)。
题化合物(209mg,86％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.64(6H,s),1.74-1.82(4H,m),2.52-2.5
7(4H,m),7.16(1H,ddd,J9.8,7.4,2.3),7.69(1H,m),8.93(1H,ddd,J4.5,2.3,0.7)。
[1684] c.(1S,4R)-4-[3-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体80c)
[1685]
[1686] 向NaH(60％的 在矿物油 中的溶液,135mg,3.37mmol) 在DMF(4.50mL)中的悬浮液中，加入中间体A(137mg,0.84mmol)，并将反应物搅拌20min。将中间体80b(209mg,0.84mmol)加入到DMF(1.50mL)中，并将反应物加热至60℃保持1h。将反应物冷却，并通过逐滴加入甲醇进行淬灭，然后用甲醇稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物，使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(180mg,55％)。LCMS(方法+
4):Rt0.31,m/z392.2[MH]。
4):Rt0.31,m/z392.2[MH]。
[1687] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例80)
[1688] 向中间体80c(180mg,0.46mmol)在1,4-二噁烷(5.00mL)中的溶液中，加入DIPEA(160μL,0.92mmol) 和(5-叔 丁 基-2-对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)- 氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；185mg,0.46mmol)。将反应物加热至60℃过夜，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-8％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白+ 1
色粉末的标题化合物(58mg,20％)。LCMS(方法5):Rt3.84min,m/z647.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.60(6H,s),1.70-1.76(4H,m),1.86-2.06(2H,m),2.11(1H,m),2.20(1H,m),2.38(3H,s),2.45-2.52(2H,m),2.55-2.62(2H,m),4.89(1H,dd,J5.6,8.9),
5.29(1H,t,J4.2),6.33(1H,s),7.20-7.36(9H,m),7.62(1H,d,J9.9),8.77(1H,d,J2.0)。
色粉末的标题化合物(58mg,20％)。LCMS(方法5):Rt3.84min,m/z647.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.60(6H,s),1.70-1.76(4H,m),1.86-2.06(2H,m),2.11(1H,m),2.20(1H,m),2.38(3H,s),2.45-2.52(2H,m),2.55-2.62(2H,m),4.89(1H,dd,J5.6,8.9),
5.29(1H,t,J4.2),6.33(1H,s),7.20-7.36(9H,m),7.62(1H,d,J9.9),8.77(1H,d,J2.0)。
[1689] 实施例81
[1690] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1691]
[1692] a.(S)-2-甲基-哌啶-1-碳酰氯(中间体81a)
[1693]
[1694] 在10℃在N2下，向三光气(742mg,2.50mmol)和吡啶(0.404mL,5.00mmol)在无水DCM(10mL)中的淡黄色溶液中，历时2min小心地加入(S)-2-甲基哌啶(Aldrich,0.603mL,5.00mmol)。将亮橙色溶液在室温搅拌18h，然后依次加入吡啶(0.404mL,5.00mmol)和三光气(742mg,2.50mmol)(注意：在加入三光气后放热)，并将橙色溶液在室温搅拌4h。加入HCl水溶液(1M,10mL)，并将混合物剧烈搅拌，直到停止产生气体(30min)。用DCM(10mL)萃取水层，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，
1
剩下作为暗红色油的标题化合物(745mg,92％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.25(3H,d,J7.0),
1.42-1.77(6H,m),3.07(1H,br s),4.17(1H,dd,J13.8,4.0),4.62(1H,明显五重峰,J6.3)。
1
剩下作为暗红色油的标题化合物(745mg,92％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.25(3H,d,J7.0),
1.42-1.77(6H,m),3.07(1H,br s),4.17(1H,dd,J13.8,4.0),4.62(1H,明显五重峰,J6.3)。
[1695] b.(S)-2-甲基-哌啶-1-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体81b)[1696]
[1697] 向(5-氟-吡啶-2-基)-肼(582mg,4.58mmol)和DIPEA(0.997mL,5.72mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中，加入中间体81a(740mg,4.58mmol)，并将得到的红色溶液在室温搅拌66h，并回流搅拌4h。向冷却的溶液中加入水(20mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(20mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下淡棕色固体。使用0-5％的MeOH在DCM中的溶液，进行FCC，得到作为淡黄色固体的标题化合物1
(657mg,57％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.22(3H,d,J6.9),1.40-1.77(6H,m),2.96(1H,td,J13.0,2.9),3.85(1H,ddd,J13.3,4.5,2.2),4.31(1H,m),6.50(1H,s),6.59(1H,br s),6.75(1H,ddd,J9.0,3.6,0.7),7.27(1H,ddd,J9.1,8.1,3.1),8.02(1H,d,J2.9)。
(657mg,57％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.22(3H,d,J6.9),1.40-1.77(6H,m),2.96(1H,td,J13.0,2.9),3.85(1H,ddd,J13.3,4.5,2.2),4.31(1H,m),6.50(1H,s),6.59(1H,br s),6.75(1H,ddd,J9.0,3.6,0.7),7.27(1H,ddd,J9.1,8.1,3.1),8.02(1H,d,J2.9)。
[1698] c.6-氟-3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体81c)
[1699]
[1700] 在 0 ℃， 向 中 间 体 81b(657mg,2.60mmol)、Ph3P(1.37g,5.21mmol) 和Et3N(1.45mL,10.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(1.23g,5.21mmol)，并将得到的黄色悬浮液在室温搅拌2h，并回流搅拌19h。将冷却的溶液过滤，并在真空中浓缩。将棕色油再溶解在MeOH(3mL)中，并应用于SCX-2柱(20g)，用MeOH(100mL)洗涤。将产物用
2M的NH3在MeOH中的溶液(75mL)洗脱；在真空中浓缩，得到棕色油。使用1-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为棕色油的标题化合物(542mg,89％)。
+
LCMS(方法3):Rt3.00min,m/z235[MH]。
2M的NH3在MeOH中的溶液(75mL)洗脱；在真空中浓缩，得到棕色油。使用1-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为棕色油的标题化合物(542mg,89％)。
+
LCMS(方法3):Rt3.00min,m/z235[MH]。
[1701] d.(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲 基-哌 啶-1-基)-[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体81d)
[1702]
[1703] 在N2下，向中间体A(374mg,2.29mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,183mg,4.58mmol)，并将得到的不透明棕色溶液在室温搅拌45min(注意：产生气体)。加入中间体81c(537mg,2.29mmol)在无水DMF(7mL)中的溶液，并将深棕色溶液在60℃在N2下搅拌90min。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(3mL)和AcOH(0.10mL)中，然后应用于SCX-2柱(20g)，用MeOH(50mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(50mL)洗脱；在真空中浓缩，得到深棕色固体。使用2-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡棕色泡沫的标题化合物(505mg,58％)。
+
LCMS(方法3):Rt2.29min,m/z378[MH]。
+
LCMS(方法3):Rt2.29min,m/z378[MH]。
[1704] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例81)
[1705] 将(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；106mg,0.263mmol)、 中 间 体81d(94.4mg,0.250mmol)和DIPEA(0.054mL,0.313mmol)在无水二噁烷(3mL)中的橙棕色溶液在70℃搅拌16h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(5ml)中，并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用2-6％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到淡黄色固体(123mg)。通过HPLC(XBridge C18柱，
40-90％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色+ 1
粉末的标题化合物(72.4mg,46％)。LCMS(方法5):Rt5.04min,m/z633[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J6.3),1.27(9H,s),1.48-1.55(2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.75-1.97(4H,m),2.00-2.16(2H,m),2.36(3H,s),2.90(1H,ddd,J12.1,9.0,3.9),3.16(1H,dt,J1
2.1,4.3),3.29(1H,m),4.82(1H,td,J8.6,5.5),5.51(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J8.6),7.19(1H,dd,J9.9,2.2),7.25-7.38(8H,m),7.64(1H,dd,J9.8,0.8),7.69(1H,d,J2.1),8.04(1H,s)。
40-90％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色+ 1
粉末的标题化合物(72.4mg,46％)。LCMS(方法5):Rt5.04min,m/z633[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J6.3),1.27(9H,s),1.48-1.55(2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.75-1.97(4H,m),2.00-2.16(2H,m),2.36(3H,s),2.90(1H,ddd,J12.1,9.0,3.9),3.16(1H,dt,J1
2.1,4.3),3.29(1H,m),4.82(1H,td,J8.6,5.5),5.51(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J8.6),7.19(1H,dd,J9.9,2.2),7.25-7.38(8H,m),7.64(1H,dd,J9.8,0.8),7.69(1H,d,J2.1),8.04(1H,s)。
[1706] 实施例82
[1707]
[1708] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1709] 使用与在实施例81中描述的那些类似的操作，从(R)-2-甲基哌啶(ABCR)开始，+ 1制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt5.03min,m/z633[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.88(3H,d,J6.3),1.27(9H,s),1.48-1.55(2H,m),1.65-1.71(2H,m),1.76-1.98(4H,m),2.01-2.14(2H,m),2.36(3H,s),2.94(1H,ddd,J12.2,8.1,4.8),3.17(1H,dt,J12.1,4.3),3.26-3.
30(1H,m),4.82(1H,td,J8.6,5.4),5.54(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J8.6),7.18(1H,dd,J9.8,2.2),7.26-7.38(8H,m),7.64(1H,d,J9.9),7.70(1H,d,J2.1),8.04(1H,s)。
30(1H,m),4.82(1H,td,J8.6,5.4),5.54(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J8.6),7.18(1H,dd,J9.8,2.2),7.26-7.38(8H,m),7.64(1H,d,J9.9),7.70(1H,d,J2.1),8.04(1H,s)。
[1710] 实施例83
[1711] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4-甲基 - 吗 啉 -3- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲,部分甲酸盐
[1712]
[1713] a.(R)-3-[N'-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间体83a)
[1714]
[1715] 向(5-氟-吡啶-2-基)-肼(143mg,1.13mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中，加入(R)-吗啉-3,4-二甲酸4-叔丁基酯(260mg,1.13mmol)、EDC(238mg,1.24mmol)和HOBt.H2O(15.0mg,0.11mmol)。将反应物搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化+
合物(375mg,98％)。LCMS(方法1):Rt2.69,m/z341.2[MH]。
合物(375mg,98％)。LCMS(方法1):Rt2.69,m/z341.2[MH]。
[1716] b.(S)-3-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间体83b)
[1717]
[1718] 在 0 ℃， 向 中 间 体 83a(375mg,1.10mmol)、Ph3P(578mg,2.20mmol) 和Et3N(614μL,4.41mmol)在THF(11.0mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(523mg,2.20mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于MeOH中，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中+浓缩，得到标题化合物(297mg,84％)。LCMS(方法1):Rt2.73,m/z323.2[MH]。
[1719] c.6-氟-3-((S)-4-甲基-吗啉-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体83c)
[1720]
[1721] 在0℃，向中间体83b(297mg,0.92mmol)在DCM(8.0mL)中的溶液中，加入TFA(400μL)，并将反应物在室温搅拌过夜。加入另外的TFA(600μL)，并将反应物搅拌1h，然后在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。然后将水层用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于DCM(4.0ml)中，并加入MeOH(3滴)。加入甲醛溶液(37重量％在水中的溶液，162μL,2.00mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(372mg,2.40mmol)。将反应物搅拌过夜，然后加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到标题化合物1
(75.0mg,34 ％)。H NMR(400MHz,d4-MeOD):2.09(3H,s),2.49(1H,td,J11.4,3.8),2.98(1H,dt,J11.9,2.0),3.79-3.90(3H,m),3.94(1H,m),4.01(1H,dd,J10.1,4.0),7.50(1H,ddd,J10.0,7.7,2.2),7.81(1H,ddd,J10.1,4.9,0.8),8.98(1H,ddd,J4.0,2.3,0.8)。
(75.0mg,34 ％)。H NMR(400MHz,d4-MeOD):2.09(3H,s),2.49(1H,td,J11.4,3.8),2.98(1H,dt,J11.9,2.0),3.79-3.90(3H,m),3.94(1H,m),4.01(1H,dd,J10.1,4.0),7.50(1H,ddd,J10.0,7.7,2.2),7.81(1H,ddd,J10.1,4.9,0.8),8.98(1H,ddd,J4.0,2.3,0.8)。
[1722] d.(1S,4R)-4-[3-((S)-4-甲 基-吗 啉-3-基)-[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体83d)
[1723]
[1724] 向NaH(60％的在矿物油中的溶液,51.0mg,1.27mmol)在DMF(1.50mL)中的悬浮液中，加入中间体A(51.0mg,0.32mmol)，并将反应物搅拌20min。加入中间体83c(75.0mg,0.32mmol)在DMF(1.50mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持1h。将反应物冷却，并通过逐滴加入甲醇进行淬灭，然后用甲醇稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物+
(31mg,26％)。LCMS(方法4):Rt0.32,m/z380.0[MH]。
(31mg,26％)。LCMS(方法4):Rt0.32,m/z380.0[MH]。
[1725] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-4-甲基 - 吗 啉 -3- 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲,部分甲酸盐(实施例83)
[1726] 向中间体83d(31.0mg,0.082mmol)在1,4-二噁烷(2.00mL)中的溶液中，加入DIPEA(28.0μL,0.16mmol)和(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；
33.0mg,0.082mmol)。将反应物加热至60℃过夜，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白+ 1
色粉末的标题化合物(10mg,19％)。LCMS(方法5):Rt3.90min,m/z635.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.86-2.06(3H,m),2.11(1H,m),2.08(3H,s),2.25(1H,m),2.3
8(3H,s),2.46(1H,td,J11.7,3.5),2.92(1H,dt,J11.8,1.7),3.73-3.91(3H,m),3.97(1H,dd,J9.9,4.0),4.90(1H,dd,J8.6,5.6),5.39(1H,t,J4.1),6.33(1H,s),7.21-7.36(9H,m),7.65(1H,d,J9.9),8.24(0.4H,br s),8.55(1H,d,J1.4)。
33.0mg,0.082mmol)。将反应物加热至60℃过夜，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白+ 1
色粉末的标题化合物(10mg,19％)。LCMS(方法5):Rt3.90min,m/z635.2[MH]。H NMR(40
0MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.86-2.06(3H,m),2.11(1H,m),2.08(3H,s),2.25(1H,m),2.3
8(3H,s),2.46(1H,td,J11.7,3.5),2.92(1H,dt,J11.8,1.7),3.73-3.91(3H,m),3.97(1H,dd,J9.9,4.0),4.90(1H,dd,J8.6,5.6),5.39(1H,t,J4.1),6.33(1H,s),7.21-7.36(9H,m),7.65(1H,d,J9.9),8.24(0.4H,br s),8.55(1H,d,J1.4)。
[1727] 实施例84
[1728] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲
[1729]
[1730] a.(S)-1-(2-叔-丁氧基羰基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸苄酯(中间体84a)[1731]
[1732] 将丙烯酸叔丁酯(5.00mL)加入到L-脯氨酸苄酯盐酸盐(1.10g,4.54mmol)和Et3N(632μL,4.54mmol)在叔丁醇(5.00mL)中的溶液中。将反应物加热至80℃保持3h，然后在真空中蒸发。使用0-50％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题1
化合物(1.20g,79％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.43(9H,s),1.72-2.00(3H,m),2.08(1H,m),2.39-2.48(3H,m),2.72(1H,ddd,J12.2,8.4,6.7),3.00(1H,dt,J12.3,7.8),3.13(1H,m),
3.28(1H,dd,J8.6,5.4),5.13(1H,d,J12.3),5.18(1H,d,J12.3),7.29-7.39(5H,m)。
化合物(1.20g,79％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.43(9H,s),1.72-2.00(3H,m),2.08(1H,m),2.39-2.48(3H,m),2.72(1H,ddd,J12.2,8.4,6.7),3.00(1H,dt,J12.3,7.8),3.13(1H,m),
3.28(1H,dd,J8.6,5.4),5.13(1H,d,J12.3),5.18(1H,d,J12.3),7.29-7.39(5H,m)。
[1733] b.(S)-1-(2-叔-丁氧基羰基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸(中间体84b)
[1734]
[1735] 将中间体84a(1.10g,3.29mmol)在IMS(25.0mL)中的溶液加入到炭载钯(10重量％,110mg)中，并将反应物在H2下搅拌1h。将混合物穿过硅藻土(Celite)过滤并在真空中蒸发，得到标题化合物(840mg,99％)。1H NMR(300MHz,d4-MeOD):1.48(9H,s),1.91(1H,m),2.02-2.24(2H,m),2.41(1H,m),2.74(2H,t,J7.1),3.13(1H,ddd,J11.1,10.2,7.0),3.32-3.53(2H,m),3.72(1H,ddd,J11.0,7.2,3.5),3.89(1H,dd,J9.5,5.3)。
[1736] c.3-{(S)-2-[N'-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-吡咯烷-1-基}-丙酸叔丁酯(中间体84c)
[1737]
[1738] 将 HOBt.H2O(695mg,3.62mmol) 加 入 到 (5- 氟 - 吡 啶 -2- 基 )- 肼(418mg,3.29mmol)、 中 间 体 84b(840mg,3.29mmol)、 和 EDC(44.0mg,0.33mmol) 在DMF(25.0mL)中的悬浮液中。将反应物搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题+化合物(1.16g,99％)。LCMS(方法1):Rt2.06分钟,m/z353.3[MH]。
[1739] d.3-[(S)-2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙酸叔丁酯(中间体84d)
[1740]
[1741] 在0℃，将六氯乙烷(1.56g,6.58mmol)加入到中间体84c(1.16g,3.29mmol)、Ph3P(1.72g,6.58mmol)和Et3N(1.80mL,13.1mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中。将反应物搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用EtOAc、然后用10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(1.06g,99％)。LCMS(方法4):Rt1.97min,m/z335.1[MH+]。
[1742] e.3-[(S)-2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙烷-1-醇(中间体84e)
[1743]
[1744] 在-10℃，将氢化铝锂溶液(2M的在THF中的溶液，1.64mL,3.28mmol)加入到中间体84d(550mg,1.64mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中。将反应物搅拌1h，然后通过逐滴加入水(125μL)、氢氧化钠(3M水溶液，125μL)和水(375μL)进行淬灭。将反应物搅拌10min，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用2-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(145mg,33％)。LCMS(方法4):Rt0.32分+钟,m/z265.2[MH]。
[1745] f.6-氟-3-[(S)-1-(3-三异丙基甲硅烷基氧基-丙基)-吡咯烷-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体84f)
[1746]
[1747] 将三异丙基甲硅烷基氯(266μL,1.24mmol)加入到中间体84e(218mg,0.82mmol)和Et3N(266μL,1.24mmol)在DCM(8.00mL)中的溶液中。将反应物搅拌过夜，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(10.0mg,0.082mmol)。将反应物搅拌3h，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-7.5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(317mg,92％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):0.92(21H,s),1.56-1.68(
2H,m),1.89-2.10(3H,m),2.21-2.40(3H,m),2.56(1H,dt,J12.1,7.9),3.40(1H,m),3.46-3.64(2H,m),4.22(1H,t,J8.4),7.16(1H,ddd,J9.9,7.5,2.3),7.71(1H,ddd,J10.0,4.9,0.6),8.64(1H,m)。
2H,m),1.89-2.10(3H,m),2.21-2.40(3H,m),2.56(1H,dt,J12.1,7.9),3.40(1H,m),3.46-3.64(2H,m),4.22(1H,t,J8.4),7.16(1H,ddd,J9.9,7.5,2.3),7.71(1H,ddd,J10.0,4.9,0.6),8.64(1H,m)。
[1748] g.(1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-三 异 丙 基 甲 硅 烷 基 氧 基 -丙 基 )-吡 咯烷-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体84g)
[1749]
[1750] 向NaH(60％的 在矿物油 中的溶液,121mg,3.02mmol) 在DMF(2.00mL)中的悬浮液中，加入中间体A(122mg,0.75mmol)，并将反应物搅拌20min。加入中间体84f(317mg,0.75mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持1h。将冷却的反应物通过逐滴加入甲醇进行淬灭，然后用甲醇稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用2-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(140mg,33％)。
+
LCMS(方法4):Rt2.37,m/z564.2[MH]。
+
LCMS(方法4):Rt2.37,m/z564.2[MH]。
[1751] h.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-三异丙基甲硅烷基氧基-丙基)-吡咯烷-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲(中间体84h)
[1752]
[1753] 向中间体84g(140mg,0.25mmol)在1,4-二噁烷(3.00mL)中的溶液中，加入DIPEA(86.0μL,0.50mmol)和(5- 叔 丁 基-2-对 甲 苯 基-2H- 吡 唑-3-基)- 氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；100mg,0.25mmol)。将反应物加热至60℃过夜，然后加入另外的(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(50.0mg,0.12mmol)，并继续在60℃加热过夜。将反应物冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(70.0mg,34％)。
+
LCMS(方法1):Rt3.46,m/z820.4[MH]。
+
LCMS(方法1):Rt3.46,m/z820.4[MH]。
[1754] i.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲(实施例84)
[1755] 将 TBAF(1M 的 在 THF 中 的 溶 液，100μL,0.10mmol) 加 入 到 中 间 体84h(70.0mg,0.085mmol)在THF(2.00mL)中的溶液中。将反应物搅拌2h，然后在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(29mg,52％)。LCMS(方法+ 1
5):Rt3.63min,m/z663.3[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.54-1.62(2H,五重峰,J7.0),1.88-2.15(6H,m),2.20-2.37(4H,m),2.38(3H,s),2.55(1H,dt,J12.0,8.1),3.3
2-3.48(3H,m),4.11(1H,t,J8.0),4.90(1H,dd,J9.1,5.7),5.31(1H,t,J4.0),6.33(1H,s),
7.20-7.36(9H,m),7.65(1H,d,J9.9),8.32(1H,d,J1.7)。
5):Rt3.63min,m/z663.3[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.30(9H,s),1.54-1.62(2H,五重峰,J7.0),1.88-2.15(6H,m),2.20-2.37(4H,m),2.38(3H,s),2.55(1H,dt,J12.0,8.1),3.3
2-3.48(3H,m),4.11(1H,t,J8.0),4.90(1H,dd,J9.1,5.7),5.31(1H,t,J4.0),6.33(1H,s),
7.20-7.36(9H,m),7.65(1H,d,J9.9),8.32(1H,d,J1.7)。
[1756] 实施例85
[1757] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-羟基甲基-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1758]
[1759] a.(3R,7aS)-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1,2-c]噁唑-1-酮(中间体85a)[1760]
[1761] 在装有硫酸钠的soxlet适配器下，将L-脯氨酸(10.0g,87.0mmol)和水合氯醛(21.6g,130mmol)在氯仿(100mL)中的悬浮液回流加热6h。将冷却的混合物用水(2×)洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将产物从煮沸的无水乙醇中重结晶，得到作为白色针状1
物的标题化合物(13.3g,63％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.65-1.83(1H,m),1.86-2.01(1H,m),2.04-2.31(2H,m),3.06-3.18(1H,m),3.36-3.49(1H,m),4.12(1H,dd,J4.6,4.0),5.16(
1H,s)。
物的标题化合物(13.3g,63％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.65-1.83(1H,m),1.86-2.01(1H,m),2.04-2.31(2H,m),3.06-3.18(1H,m),3.36-3.49(1H,m),4.12(1H,dd,J4.6,4.0),5.16(
1H,s)。
[1762] b.(3R,7aR)-7a-苄氧基甲基-3-三氯甲基-四氢-吡咯并[1,2-c]噁唑-1-酮(中间体85b)
[1763]
[1764] 在-78℃，向LDA的溶液(531mL,0.109M,58.1mmol)中，历时30min加入中间体85a(10.0g,41.2mmol)在THF(200mL)中的溶液，维持温度低于-70℃。将混合物在-78℃搅拌2h，然后加入苄氧基甲基氯(11.6g,74.1mmol)在THF(50mL)中的溶液，维持温度低于-70℃。历时3h将混合物温热至-30℃，然后通过逐滴加入水(300mL)来淬灭。将水相用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-60％的乙醚在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为澄清油的标题化合物(6.39g,42％)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3):1.63-1.77(1H,m),1.94-2.04(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.26-2.36(1H,m),3.22-3.29(1H,m),3.30-3.38(1H,m),3.74,(2H,s),4.62(2H,s),4.99(1H,-s),7.26-7.37(5H,m)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3):1.63-1.77(1H,m),1.94-2.04(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.26-2.36(1H,m),3.22-3.29(1H,m),3.30-3.38(1H,m),3.74,(2H,s),4.62(2H,s),4.99(1H,-s),7.26-7.37(5H,m)。
[1765] c.(R)-2-苄氧基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体85c)
[1766]
[1767] 将中间体85b(6.39g,17.9mmol)和甲醇钠(580mg,10.8mmol)在MeOH(100mL)中的溶液在室温搅拌18h。将混合物冷却至0℃，然后加入乙酰氯(28.4g,359mmol)。将该混合物回流搅拌1h，然后冷却，并在真空中浓缩。分割残余物，应用于SCX-2柱(3×70g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到作为淡黄色油的标题化合物(3.92g,87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.62-1.86(3H,m),1.07-2.13(1H,m),2.48(1H,br s),2.93-3.11(2H,m),3.69-3.78(4H,m),4.53(1H,d,J12.9),4.55(1H,d,J12.9),7.21-7.37(5H,m)。
[1768] d.(R)-2-苄氧基甲基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体85d)
[1769]
[1770] 将中间 体85c(3.37g,13.5mmol)和甲醛(37 ％水溶 液，4.38mL,54.1mmol)在DCM(140mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.74g,27.1mmol)。将该混合物在室温搅拌18h，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为澄清油的标题化合物(2.59g,72％)。LCMS(方法+
4):Rt1.85min,m/z263[MH]。
4):Rt1.85min,m/z263[MH]。
[1771] e.(R)-2-羟基甲基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体85e)
[1772]
[1773] 在氢气氛下(1大气压)，将中间体85d(2.59g,9.84mmol)、炭载氢氧化钯(10％,250mg)和冰醋酸(1mL)在IMS(20mL)中的悬浮液在室温搅拌5天。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到作为澄清油的标题化合物(1.70g,99％)，为甲酯和乙酯的混合物。主1
要产物甲酯的数据：H NMR(400MHz,CDCl3):1.75-1.95(2H,m),2.01-2.18(2H,m),2.36(3H,s),2.86-2.99(2H,m),3.65(3H,s),4.19(2H,m),4.91(1H,br s)。
要产物甲酯的数据：H NMR(400MHz,CDCl3):1.75-1.95(2H,m),2.01-2.18(2H,m),2.36(3H,s),2.86-2.99(2H,m),3.65(3H,s),4.19(2H,m),4.91(1H,br s)。
[1774] f.(R)-1-甲基-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体85f)
[1775]
[1776] 在0℃，将三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(11.7g,38.1mmol)加入到中间体85e(2.20g,12.7mmol)和Et3N(12.8g,127mmol)在DCM(100mL)中的溶液中，然后将混合物在室温搅拌30min。将混合物用DCM稀释，并用10％的K2CO3水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过
1
FCC纯化残余物，得到作为淡黄色固体的标题化合物(2.51g,65％)。H NMR(400MHz,CDCl3):0.97-1.15(21H,m),1.72-1.96(2H,m),2.23-2.35(2H,m),2.46(3H,s),2.89-2.99(2H,m),3.69(3H,m),4.12-4.22(2H,m)。
1
FCC纯化残余物，得到作为淡黄色固体的标题化合物(2.51g,65％)。H NMR(400MHz,CDCl3):0.97-1.15(21H,m),1.72-1.96(2H,m),2.23-2.35(2H,m),2.46(3H,s),2.89-2.99(2H,m),3.69(3H,m),4.12-4.22(2H,m)。
[1777] g.(R)-1-甲基-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-2-甲酸(中间体85g)[1778]
[1779] 将中间体85f(2.50g,7.93mmol)和氢氧化锂一水合物(3.33g,79.3mmol)在MeOH和水(50mL)中的溶液回流搅拌2h。将冷却的溶液用1MHCl酸化至pH5。在真空中除去MeOH，并将得到的水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到1
作为白色泡沫的标题化合物(2.21g,92％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.00-1.21(21H,m),1.
93-2.04(2H,m),2.32-2.42(1H,m),2.43-2.56(1H,m),2.96-3.09(4H,m),3.90-4.00(1H,m),4.20(1H,d,J10.9),4.22(1H,d,J10.9)。
作为白色泡沫的标题化合物(2.21g,92％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.00-1.21(21H,m),1.
93-2.04(2H,m),2.32-2.42(1H,m),2.43-2.56(1H,m),2.96-3.09(4H,m),3.90-4.00(1H,m),4.20(1H,d,J10.9),4.22(1H,d,J10.9)。
[1780] h.(R)-1-甲基-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-2-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体85h)
[1781]
[1782] 向中间体85g(1.08g,3.58mmol)、(5-氟-吡啶-2-基)-肼(500mg,3.93mmol)和DIPEA(1.38g,10.7mmol)在DCM(120mL)中的溶液中，加入HATU(2.04g,5.37mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将溶液用10％的K2CO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到+作为淡黄色油的标题化合物(1.37g,90％)。LCMS(方法4):Rt2.74min,m/z425[MH]。
[1783] i.6-氟 -3-((S)-1-甲 基-2-三 异 丙 基 甲 硅 烷 基 氧 基 甲 基- 吡 咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体85i)
[1784]
[1785] 向 中 间 体 85h(1.37g,2.08mmol)、Ph3P(1.09g,4.16mmol) 和Et3N(840mg,8.32mmol)在THF(60mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(980mg,4.16mmol)，并将混合物在室温搅拌20h。将混合物用DCM稀释，用10％的K2CO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为澄清油的标题化合物(350mg,41％)。LCMS(方法4):Rt3.07min,m/z407[MH+]。
[1786] j.(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体85j)
[1787]
[1788] 向中间体A(170mg,1.03mmol)在DMF(4mL)中的溶液中，加入NaH(60％在油中，103mg,2.59mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后加入中间体85i(350mg,0.862mmol)。
将该混合物在60℃搅拌4h。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用水(3×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为澄明粘稠油的标题化合物(230mg,48％)。LCMS(方法+
1):Rt2.28min,m/z550[MH]。
将该混合物在60℃搅拌4h。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用水(3×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为澄明粘稠油的标题化合物(230mg,48％)。LCMS(方法+
1):Rt2.28min,m/z550[MH]。
[1789] k.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-2-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体85k)
[1790]
[1791] 将中间体85j(230mg,0.418mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；253mg,0.628mmol)和DIPEA(215mg,1.67mmol)在DMF(4mL)中的溶液在50℃搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，用水(2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为白色泡沫的标+
题化合物(250mg,48％)。LCMS(方法3):Rt3.70min,m/z805[MH]。
题化合物(250mg,48％)。LCMS(方法3):Rt3.70min,m/z805[MH]。
[1792] l.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-羟基甲基-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例85)
[1793] 在-30℃，向中间体85k(250mg,0.310mmol)在THF(10mL)中的溶液中，加入TBAF(1M的在THF中的溶液，620μL,0.620mmol)，并历时2h将混合物温热至室温。将反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到粗产物。从热乙醚(50mL)、EtOAc(10mL)和环己烷(20mL)重结晶，得到作为白+ 1
色粉末的标题化合物(113mg,56％)。LCMS(方法5):Rt3.68min,m/z649.1[MH]。H NMR(4
00MHz,d4-MeOD):1.29(9H,s),1.86-2.34(11H,m),2.38(3H,s),3.02(1H,m),3.09(1H,dt,J
8.8,3.5),4.07(1H,d,J11.0),4.25(1H,d,J4.3),4.52(1H,br s),4.90(1H,m),5.25(1H,t,J
4.3),6.33(1H,s),7.18-7.36(9H,m),7.62(1H,d J7.6),8.44(1H,s)。
色粉末的标题化合物(113mg,56％)。LCMS(方法5):Rt3.68min,m/z649.1[MH]。H NMR(4
00MHz,d4-MeOD):1.29(9H,s),1.86-2.34(11H,m),2.38(3H,s),3.02(1H,m),3.09(1H,dt,J
8.8,3.5),4.07(1H,d,J11.0),4.25(1H,d,J4.3),4.52(1H,br s),4.90(1H,m),5.25(1H,t,J
4.3),6.33(1H,s),7.18-7.36(9H,m),7.62(1H,d J7.6),8.44(1H,s)。
[1794] 实施例86
[1795] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-二甲 基 -哌 嗪 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[1796]
[1797] a.2-[N'-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(中间体86a)
[1798]
[1799] 向哌 嗪-1,2,4- 三甲 酸-1,4-二 叔 丁酯 (780mg,2.4mmol)和(5-氟- 吡啶-2-基)-肼(250mg,2.0mmol)和Et3N(0.83mL,6mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，依次加入HOBt.H2O(27mg,0.2mmol)和EDC(542mg,2.4mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc/水之间分配，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为棕色固+体的标题化合物(550mg,63％)。LCMS(方法4):Rt3.28,m/z440[MH]。
[1800] b.6-氟-3-哌嗪-2-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体86b)
[1801]
[1802] 在 0 ℃， 向 中 间 体 86a(550mg,1.25mmol)、Et3N(0.69mL,5mmol) 和Ph3P(657mg,2.5mmol)在THF(20mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(590mg,2.5mmol)，并将混合物搅拌10min。将溶液温热至室温，搅拌1h，然后在EtOAc/水之间分配，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡棕色固体的粗制2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌嗪-1,4-二甲酸二叔丁酯(500mg)，其被三苯基氧化膦污染。
[1803] 将固体(500mg)用4M的HCl在二噁烷中的溶液(30mL)处理，并将混合物在室温搅拌2h。将悬浮液用MeOH稀释，然后应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物(100mg,经2步23％)。LCMS(方法4):Rt0.26,m/z222[MH+]。
[1804] c.3-(1,4-二甲基-哌嗪-2-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体86c)
[1805]
[1806] 向中间体86b(100mg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的悬浮液中，依次加入甲醛(30％在水中的溶液，104μL,1.13mmol)和NaBH(OAc)3(240mg,1.13mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物(100mg,89％)。LCMS(方法4):Rt0.49,m/+z250[MH]。
[1807] d.(1S,4R)-4-[3-(1,4-二甲基-哌嗪-2-基)-[1,2,4]三唑 并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体86d)
[1808]
[1809] 向中间体86c(100mg,0.40mmol)和中间体A(79mg,0.40mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，逐份加入NaH(60％的在矿物油中的溶液,56mg,1.4mmol)。将混合物在60℃搅拌1.5h，然后冷却至室温。将混合物通过倒入MeOH(10mL)中小心地淬灭，然后应用于SCX-2柱，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。
使用0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为棕色油的标+
题化合物(104mg,66％)。LCMS(方法4):Rt0.26,m/z393[MH]。
使用0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为棕色油的标+
题化合物(104mg,66％)。LCMS(方法4):Rt0.26,m/z393[MH]。
[1810] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-二甲 基 -哌 嗪 -2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例86)
[1811] 以与实施例1步骤d类似的方式，使用(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(Synthetic Communications,2009,39,3999-40
09；107mg,0.26mmol)和中间体86d(104mg,0.26mmol)，制备作为灰白色固体的标题化合物+ 1
(70mg,42％)。LCMS(方法5):Rt3.64min,m/z648[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.83-1.98(5H,m),2.05-2.25(6H,m),2.30-2.42(5H,m),2.75(2H,d,J10.7),2.89-2.9
4(1H,m),3.92-3.95(1H,m),4.80-4.86(1H,m),5.38-5.46(1H,m),6.32(1H,s),7.10(1H,d,J8.6),7.26-7.42(9H,m),7.75(1H,d,J9.7),8.04(1H,s),8.16(1H,s),8.46-8.50(1H,m)。
09；107mg,0.26mmol)和中间体86d(104mg,0.26mmol)，制备作为灰白色固体的标题化合物+ 1
(70mg,42％)。LCMS(方法5):Rt3.64min,m/z648[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.83-1.98(5H,m),2.05-2.25(6H,m),2.30-2.42(5H,m),2.75(2H,d,J10.7),2.89-2.9
4(1H,m),3.92-3.95(1H,m),4.80-4.86(1H,m),5.38-5.46(1H,m),6.32(1H,s),7.10(1H,d,J8.6),7.26-7.42(9H,m),7.75(1H,d,J9.7),8.04(1H,s),8.16(1H,s),8.46-8.50(1H,m)。
[1812] 实施例87
[1813] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-三甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1814]
[1815] a.(S)-1,4,4-三甲基-吡咯烷-2-甲酸(中间体87a)
[1816]
[1817] 将4,4-二甲基-L-脯氨酸盐酸盐(900mg,5.00mmol)、甲醛(37％水溶液，450μL)、DIPEA(645mg,5.00mmol)和炭载钯(10％,400mg)在IMS(50mL)中的悬浮液在氢气氛(1大气压)下搅拌4h。将悬浮液过滤，并在真空中浓缩，得到作为粘稠粉红色油的标
1
题化合物(780mg,99％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.47(3H,s),1.49(3H,s),2.04-2.16(1H,m),2.23-2.34(1H,m),2.93(3H,s),3.10(2H,m),3.78-3.89(1H,m),4.86(1H,br s)。
1
题化合物(780mg,99％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.47(3H,s),1.49(3H,s),2.04-2.16(1H,m),2.23-2.34(1H,m),2.93(3H,s),3.10(2H,m),3.78-3.89(1H,m),4.86(1H,br s)。
[1818] b.(S)-1,4,4-三甲基-吡咯烷-2-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体87b)
[1819]
[1820] 向中间体87a(1.70g,5.00mmol)、(5-氟-吡啶-2-基)-肼(600mg,5.00mmol)和DIPEA(1.29g,10.0mmol)在DCM中的溶液中，加入HATU(2.28g,6.00mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物应用于SCX-2柱(70g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为黄色油的标题化合物(950mg,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.13(3H,s),1.15(3H,s),1.74(1H,dd,J12.5,6.2),2.12(1H,dd,J11.6,10.0),2.29(1H,d,J8.9),2.46(3H,s),2.88(1H,d,J8.9),3.15(1H,dd,J9.7,6.5),6.56-6.65(2H,m),7.28(1H dt,J8.6,2.9),8.03(1H,d,J2.5),9.09(1H,br s)。
[1821] c.6-氟-3-((S)-1,4,4-三甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体87c)
[1822]
[1823] 向 中 间 体 87b(950mg,3.57mmol)、Ph3P(1.87g,7.14mmol) 和Et3N(1.44g,14.28mmol)在THF(40mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(1.65g,7.14mmol)，并将混合物在室温搅拌20h。将反应混合物应用于SCX-2柱(70g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH
1
中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为澄清油的标题化合物(750mg,84％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,s),1.24(3H,s),1.84(1H,dd,J12.7,10.8),2.04(1H,dd,J12.4,7.4),2.16(3H,s),2.25(1H,d J,9.1),3.04(1H,d,J9.3),4.22(1H,dd,J10.0,7.6),7.14-7.23(1H,m),7.69-7.77(1H,m),8.75-8.80(1H,m)。
1
中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为澄清油的标题化合物(750mg,84％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,s),1.24(3H,s),1.84(1H,dd,J12.7,10.8),2.04(1H,dd,J12.4,7.4),2.16(3H,s),2.25(1H,d J,9.1),3.04(1H,d,J9.3),4.22(1H,dd,J10.0,7.6),7.14-7.23(1H,m),7.69-7.77(1H,m),8.75-8.80(1H,m)。
[1824] d.(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-三甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体87d)
[1825]
[1826] 向中间体A(552mg,3.89mmol)在DMF(25mL)中的溶液中，加入NaH(60％在油中，338mg,8.46mmol)，并将混合物在室温搅拌20min，然后加入中间体87c(700mg,2.82mmol)。
将该混合物在60℃搅拌1h。将冷却的反应混合物应用于SCX-2柱(70g)，并用MeOH洗涤。
将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(820mg,74％)。LCMS(方+
法4):Rt1.53min,m/z392[MH]。
将该混合物在60℃搅拌1h。将冷却的反应混合物应用于SCX-2柱(70g)，并用MeOH洗涤。
将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到标题化合物(820mg,74％)。LCMS(方+
法4):Rt1.53min,m/z392[MH]。
[1827] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-三甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例87)
[1828] 将中间体87d(150mg,0.383mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；232mg,0.575mmol)和DIPEA(198mg,1.53mmol)在DMF(4mL)中的溶液在50℃搅拌1h。将冷却的反应混合物应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，得到残余物。使用0-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，然后与乙醚一起研磨，得到作为灰白色粉末的标题化合物(170mg,68％)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.80min,m/z647.5[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.15(3H,s),1.24(3H,s),1.30(9H,s),1.85-2.05(4H,m),2.14(3H,s),2.19-2.31(2H,m),2.38(3H,s),2.97(1H,d,J10.3),3.45(1H,dd,J7.5,6.1),4.06(1H,t,J9.3),4.90(1H,m),5.30(1H,t,J4.2),6.33(1H,s),7.20-7.36(9H,m),7.65(1H,d,J10.8),8.46(1H,d,J1.1)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.80min,m/z647.5[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.15(3H,s),1.24(3H,s),1.30(9H,s),1.85-2.05(4H,m),2.14(3H,s),2.19-2.31(2H,m),2.38(3H,s),2.97(1H,d,J10.3),3.45(1H,dd,J7.5,6.1),4.06(1H,t,J9.3),4.90(1H,m),5.30(1H,t,J4.2),6.33(1H,s),7.20-7.36(9H,m),7.65(1H,d,J10.8),8.46(1H,d,J1.1)。
[1829] 实施例88
[1830] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1831]
[1832] a.(S)-3-[N'-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体88a)
[1833]
[1834] 向(5-氟-吡啶-2-基)-肼(1.27g,10.0mmol)、(S)-1-BOC哌啶-3-甲酸(Alfa Aesar,2.29g,10.0mmol)和HOBt.H2O(153mg,1.00mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入EDC(2.30g,12.0mmol)，并将得到的橙色溶液在室温搅拌16h。加入水(25mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(25mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下淡棕色泡沫。使用0-5％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡橙色泡沫的标题+化合物(3.21g,95％)。LCMS(方法3):Rt3.14min,m/z361[MNa]。
[1835] b.(S)-3-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体88b)
[1836]
[1837] 在 0 ℃， 向 中 间 体 88a(3.21g,9.49mmol)、Ph3P(4.98g,19.0mmol) 和Et3N(5.29mL,37.9mmol)在THF(100mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(4.49g,19.0mmol)，并将得到的不透明的橙色溶液在室温剧烈搅拌2h。将悬浮液过滤，并将滤饼用THF(20mL)洗涤。将合并的有机层在真空中浓缩，再溶解在MeOH(5mL)中，应用于SCX-2柱(70g)，并用MeOH(150mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(150mL)洗脱；在真空中浓缩，得到淡橙色固体(2.62g)。使用2-5％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡黄色固体+的标题化合物(2.01g,66％)。LCMS(方法3):Rt3.09min,m/z221[M-C5H9O2+H]。
[1838] c.6-氟-3-(S)-哌啶-3-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体88c)
[1839]
[1840] 将中间体88b(2.01g,6.27mmol)和TFA(11.0mL,148mmol)在DCM(50mL)中的黄色溶液回流搅拌30min。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(3mL)中，应用于SCX-2柱(50g)，并用MeOH(150mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(100mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下作为淡橙色固体的标题化合物(1.26g,91％)。LCMS(方法3):Rt0.35min,m/+z221[MH]。
[1841] d.6-氟-3-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体88d)
[1842]
[1843] 向中间体88c(220mg,1.00mmol)、甲醛(37％在水中的溶液，0.811mL,10.0mmol)和 AcOH(0.057mL,1.00mmol) 在 DCM-MeOH(5:1,12mL) 中 的 黄 色 溶 液 中，加 入NaBH(OAc)3(424mg,2.00mmol)(注意：产生气体)，并将溶液在室温搅拌2h。将溶液在真空中浓缩至～5mL体积，然后应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH(50mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(50mL)洗脱；在真空中浓缩，得到作为淡黄色胶状物的标题化合物，其+在静置后变为白色固体(234mg,定量)。LCMS(方法3):Rt0.45min,m/z235[MH]。
[1844] e.(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲 基-哌 啶-3-基)-[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体88e)
[1845]
[1846] 在室温在N2下，向中间体A(196mg,1.20mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,80mg,2.00mmol)，并将得到的不透明棕色溶液搅拌45min。加入中间体88d(234mg,1.00mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液，并将得到的深棕色溶液在60℃搅拌90min。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(2mL)和AcOH(0.1mL)中，应用于SCX-2柱，并用MeOH(75mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(60mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下深棕色固体。使用3-13％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，在冷冻干燥以后得到作为浅棕色固体的标题化合物(280mg,74％)。LCMS(方法+3):Rt0.44min,m/z378[MH]。
[1847] f.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例88)
[1848] 将(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；243mg,0.600mmol)、 中 间 体88e(151mg,0.400mmol)和DIPEA(0.122mL,0.700mmol)在无水二噁烷(5mL)中的橙棕色溶液在65℃搅拌15h。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(2mL)中，应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH(50mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(30mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下棕色固体。使用2-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得+
到作为淡黄色固体的标题化合物(188mg,74％)。LCMS(方法5):Rt3.63min,m/z633[MH]。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.55(1H,qd,J11.9,5.3),1.68-1.79(2H,m),1.83-2.03(4H,m),2.06-2.14(2H,m),2.22(1H,t,J10.9),2.22(3H,s),2.36(3H,s),2.83(1H,br d,J10.9),3.01(1H,ddd,J11.1,3.6,1.6),3.54(1H,tt,J11.1,3.7),4.83(1H,td,J8.4,5.5),
5.57(1H,t,J4.5),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J8.5),7.15(1H,dd,J9.8,2.0),7.27-7.42(8H,m),7.68(1H,d,J9.9),8.03(1H,s),8.32(1H,d,J2.0)。
到作为淡黄色固体的标题化合物(188mg,74％)。LCMS(方法5):Rt3.63min,m/z633[MH]。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.55(1H,qd,J11.9,5.3),1.68-1.79(2H,m),1.83-2.03(4H,m),2.06-2.14(2H,m),2.22(1H,t,J10.9),2.22(3H,s),2.36(3H,s),2.83(1H,br d,J10.9),3.01(1H,ddd,J11.1,3.6,1.6),3.54(1H,tt,J11.1,3.7),4.83(1H,td,J8.4,5.5),
5.57(1H,t,J4.5),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J8.5),7.15(1H,dd,J9.8,2.0),7.27-7.42(8H,m),7.68(1H,d,J9.9),8.03(1H,s),8.32(1H,d,J2.0)。
[1849] 实施例89
[1850]
[1851] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基-哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1852] 使用与在实施例88中描述的那些类似的操作，从(R)-1-BOC-哌啶-3-甲酸+ 1(Alfa Aesar)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.62min,m/z633[MH]。H NMR(
400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.55(1H,qd,J12.0,5.5),1.67-1.79(2H,m),1.82-2.16(
6H,m),2.22(3H,s),2.23(1H,t,J11.0),2.36(3H,s),2.83(1H,br d,J11.0),2.99(1H,br d,J11.2),3.53(1H,tt,J11.1,3.7),4.83(1H,td,J8.4,5.5),5.57(1H,t,J4.5),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J8.5),7.16(1H,dd,J9.8,2.1),7.35-7.33(8H,m),7.68(1H,d,J9.
9),8.04(1H,s),8.29(1H,d,J2.0)。
400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.55(1H,qd,J12.0,5.5),1.67-1.79(2H,m),1.82-2.16(
6H,m),2.22(3H,s),2.23(1H,t,J11.0),2.36(3H,s),2.83(1H,br d,J11.0),2.99(1H,br d,J11.2),3.53(1H,tt,J11.1,3.7),4.83(1H,td,J8.4,5.5),5.57(1H,t,J4.5),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J8.5),7.16(1H,dd,J9.8,2.1),7.35-7.33(8H,m),7.68(1H,d,J9.
9),8.04(1H,s),8.29(1H,d,J2.0)。
[1853] 实施例90
[1854] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基- 吡 咯 烷 -3- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲
[1855]
[1856] a.(R)-3-[N'-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体90a)
[1857]
[1858] 在室温，向(5-氟-吡啶-2-基)-肼(590mg,4.64mmol)、(R)-1-N-BOC-β脯氨酸(Manchester Organics,1.00g,4.64mmol)和HOBt.H2O(71.1mg,0.464mmol)在DCM(20mL)中的棕色溶液中，加入EDC(1.07g,5.57mmol)(注意：放热至～35℃)，并将得到的溶液在室温搅拌4h。加入水(20mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(20mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩至～1mL体积。使用1-10％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡棕色泡沫的标题化合物(1.37g,91％)。LCMS(方法3):Rt2.93min,m/+z347[MNa]。
[1859] b.(R)-3-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体90b)
[1860]
[1861] 在 0 ℃， 向 中 间 体 90a(1.37g,4.22mmol)、Ph3P(2.22g,8.45mmol) 和Et3N(2.35mL,16.9mmol)在THF(25mL)中的棕色溶液中，以1min间隔加入分成3份的六氯乙烷(2.00g,8.45mmol)。将溶液在0℃搅拌30min，并在室温搅拌3.5h。将悬浮液过滤，并将滤饼用THF(10mL)洗涤。将合并的有机层应用于SCX-2柱(50g)，然后用DCM-MeOH(1:1,50mL)和MeOH(50mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(75mL)洗脱；在真空中浓缩，得到棕色油，其在静置后固化。
[1862] 将固体溶解在DCM(10mL)中，然后依次加入Et3N(0.580mL,4.16mmol)和BOC酸酐(454mg,2.08mmol)。将溶液在室温搅拌45min，然后加入水(10mL)，并将水相用DCM(5mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用2.5-3％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡棕色固体的标题化合物(933mg,73％)。LCMS(方法3):Rt2.94min,m/z207[MH+-C5H9O2]。
[1863] c.6-氟-3-(R)-吡咯烷-3-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体90c)[1864]
[1865] 将中间体90b(335mg,1.09mmol)和TFA(0.812mL,10.9mmol)在DCM(5mL)中的混合物回流搅拌45min。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(2mL)中，应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH(50mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱；在真空中浓缩，剩下作为淡黄色固体的标题化合物(225mg,>99％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z207[MH+]。
[1866] d.6-氟-3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体90d)
[1867]
[1868] 向中间体90c(225mg,1.09mmol)、甲醛(37％在水中的溶液，0.885mL,10.9mmol)和 AcOH(0.0625mL,1.09mmol) 在 DCM(20mL) 和 MeOH(1mL) 中 的 溶 液 中，加 入NaBH(OAc)3(462mg,2.18mmol)(注意：产生气体)，并将淡黄色溶液在室温搅拌16h。将溶液浓缩至～2mL体积，然后应用于SCX-2柱，并用MeOH(25mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(25mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下作为淡棕色粘稠油的标题化合物+(228mg,95％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z221[MH]。
[1869] e.(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体90e)
[1870]
[1871] 在N2下，向中间体A(203mg,1.24mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,83.0mg,2.07mmol)(注意：产生气体)，并将得到的不透明棕色溶液在室温搅拌45min。加入中间体90d(228mg,1.03mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液，并将深棕色溶液在60℃在N2下搅拌90min。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(2mL)和AcOH(0.1mL)中，应用于SCX-2柱(20g)，并用MeOH(75mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(50mL)洗脱；在真空中浓缩，得到深棕色固体。使用5-15％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，在冷冻干燥以后得到作为浅棕色粉末的标题化+合物(299mg,80％)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z364[MH]。
[1872] f.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基- 吡 咯 烷 -3- 基)-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 啶-6- 基 氧 基 ]-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基}-脲(实施例90)
[1873] 将(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；227mg,0.560mmol)、 中 间 体90e(145mg,0.400mmol)和DIPEA(0.111mL,0.640mmol)在无水二噁烷(5mL)中的棕色溶液在65℃搅拌15h。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(2mL)中，应用于SCX-2柱(10g)，并用MeOH(50mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(30mL)洗脱；在真空中浓缩，得到棕色固体。使用2-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到淡棕色固体(195mg)。通过MDAP(方法8)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉+ 1
末的标题化合物(10.0mg,4％)。LCMS(方法5):Rt3.62min,m/z619[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.83-1.98(2H,m),2.08-2.20(3H,m),2.32(3H,s),2.33-2.40(1H,m),2.36(3H,s),2.59-2.70(2H,m),2.75(1H,dd,J9.2,6.1),2.96(1H,t,J8.7),3.93-4.01(1H,m),4.83(1H,td,J8.4,5.4),5.46(1H,t,J4.6),6.32(1H,s),7.10(1H,d,J8.5),7.18(1H,dd,J9.9,2.1),7.27-7.40(8H,m),7.69(1H,dd,J9.9,0.8),8.04(1H,s),8.44(1H,d,J2.0)。
末的标题化合物(10.0mg,4％)。LCMS(方法5):Rt3.62min,m/z619[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.83-1.98(2H,m),2.08-2.20(3H,m),2.32(3H,s),2.33-2.40(1H,m),2.36(3H,s),2.59-2.70(2H,m),2.75(1H,dd,J9.2,6.1),2.96(1H,t,J8.7),3.93-4.01(1H,m),4.83(1H,td,J8.4,5.4),5.46(1H,t,J4.6),6.32(1H,s),7.10(1H,d,J8.5),7.18(1H,dd,J9.9,2.1),7.27-7.40(8H,m),7.69(1H,dd,J9.9,0.8),8.04(1H,s),8.44(1H,d,J2.0)。
[1874] 实施例91
[1875] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1876]
[1877] a.(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(中间体91a)
[1878]
[1879] 将(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(1.00g,7.52mmol)、甲醛(37重量％的水溶液,1.00mL,30.8mmol)、12N HCl(0.5mL)在IMS(38mL)中的溶液用氩净化。向溶液中加入Pd/C(100mg)，然后将烧瓶抽真空，并填充H2，将得到的悬浮液在室温搅拌3天。使反应混合物穿过硅藻土(Celite)垫，并将混合物在真空中浓缩，得到作为淡黄色胶状物的标题化合1
物(600mg,54％)。H NMR(300MHz,d6-DMSO):2.29-2.37(1H,m),2.63-2.67(1H,m),2.97(3H,s),3.44-3.53(1H,m),4.00-4.04(1H,m),4.58(1H,dd,J11.6,7.11),5.41-5.45(1H,m)。
物(600mg,54％)。H NMR(300MHz,d6-DMSO):2.29-2.37(1H,m),2.63-2.67(1H,m),2.97(3H,s),3.44-3.53(1H,m),4.00-4.04(1H,m),4.58(1H,dd,J11.6,7.11),5.41-5.45(1H,m)。
[1880] b.(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体91b)
[1881]
[1882] 在 室 温，向 (5- 氟 - 吡 啶 -2- 基 )- 肼 (378mg,2.98mmol)、中 间 体91a(600mg,4.08mmol)和HOBt.H2O(44mg,0.12mmol)在DCM(10mL)和DMF(3mL)中的溶液中，逐份加入EDC(628mg,3.28mmol)，并将混合物在室温搅拌17h。将溶液用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-7.5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为浅橙色粉末的标题化合物(366mg,35％)。
LCMS(方法3):Rt0.56min,m/z257[MH+]。
LCMS(方法3):Rt0.56min,m/z257[MH+]。
[1883] c.6-氟-3-((2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体91c)
[1884]
[1885] 在 室 温，向 中 间 体 91b(189mg,0.79mmol)、Ph3P(416mg,1.59mmol) 和Et3N(0.44mL,3.17mmol)在THF(10mL)中的溶液中，逐份加入六氯乙烷(375mg,1.59mmol)，并将混合物搅拌4h。将溶液用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得+到作为浅黄色粉末的标题化合物(214mg,63％)。LCMS(方法3):Rt0.42min,m/z239[MH]。
[1886] d.(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体91d)
[1887]
[1888] 在室温，向中间体A(161mg,0.99mmol)在无水DMF(2.5mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在矿物油中的溶液,108mg,2.70mmol)，并将混合物搅拌15min。然后加入中间体91c(214mg,0.89mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液，并将混合物在60℃加热1h。冷却后，将得到的深棕色混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到粗产物。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为浅棕色泡沫的标题化合物+
(175mg,51％)。LCMS(方法3):Rt0.43min,m/z382[MH]。
(175mg,51％)。LCMS(方法3):Rt0.43min,m/z382[MH]。
[1889] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例91)
[1890] 将中间体91d(164mg,0.43mmol)和5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；191mg,0.47mmol)和DIPEA(225μL,1.14mmol)在THF(5mL)中的溶液回流搅拌18.5h。将冷却的反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用
0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。将该残余物通过HPLC(XBridge C18柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(63mg,23％)。LCMS(方法+ 1
5):Rt3.88min,m/z637[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.88-1.93(2H,m),2.
06-2.10(2H,m),2.17(3H,s),2.30-2.41(2H,m),2.36(3H,s),2.61-2.64(2H,m),3.49(1H,ddd,J25.6,11.5,5.5),4.54(1H,t,J7.7),4.80-4.83(1H,m),5.49(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.10(1H,d,J8.5),7.30-7.42(9H,m),7.75(1H,dd,J9.9,0.8),8.05(1H,s),8.35(1H,d,J2.1)。
0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。将该残余物通过HPLC(XBridge C18柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(63mg,23％)。LCMS(方法+ 1
5):Rt3.88min,m/z637[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.88-1.93(2H,m),2.
06-2.10(2H,m),2.17(3H,s),2.30-2.41(2H,m),2.36(3H,s),2.61-2.64(2H,m),3.49(1H,ddd,J25.6,11.5,5.5),4.54(1H,t,J7.7),4.80-4.83(1H,m),5.49(1H,t,J4.3),6.32(1H,s),7.10(1H,d,J8.5),7.30-7.42(9H,m),7.75(1H,dd,J9.9,0.8),8.05(1H,s),8.35(1H,d,J2.1)。
[1891] 实施例92
[1892] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1893]
[1894] a.[(S)-1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(中间体92a)
[1895]
[1896] 将中间体24b(485mg,2.83mmol)和(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷(1.00g,9.90mmol)在DMA(10mL)中的溶液在微波中在175℃加热2.5h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为棕色胶状物的标题化合物(670mg,定量)。LCMS(方法3):Rt0.44min,m/z237[MH+]。
[1897] b.6-氟-3-((S)-3-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体92b)
[1898]
[1899] 向中间体92a(667mg,2.83mmol)和Et3N(630μL,4.53mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(950μL,3.54mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液、然后用盐水洗涤，干燥，并在真空中浓缩。使用2-6％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡绿色粘稠油的标题化合物(1.11g,定+量)。LCMS(方法3):Rt4.76min,m/z393[MH]。
[1900] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-3-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体92c)
[1901]
[1902] 向中间体A(179mg,1.10mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,120mg,3.00mmol)，并将混合物在室温搅拌25min。加入中间体92b(958mg,1.10mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌1.5h。将溶液冷却，加入水，并将混合物用DCM(4×25mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用
0-16％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为棕色胶状物的标题化合物+
(216mg,37％)。LCMS(方法3):Rt3.08min,m/z536[MH]。
0-16％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为棕色胶状物的标题化合物+
(216mg,37％)。LCMS(方法3):Rt3.08min,m/z536[MH]。
[1903] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-三异丙基甲硅烷基氧基-甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体92d)
[1904]
[1905] 将中间体92c(210mg,0.39mmol)和(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；159mg,0.390mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和DIPEA(105μL,0.600mmol)中的溶液在65℃搅拌15.5h并在90℃搅拌1.5h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡棕色固体的标题化合物(242mg,79％)。
+
LCMS(方法3):Rt5.18min,m/z791[MH]。
+
LCMS(方法3):Rt5.18min,m/z791[MH]。
[1906] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例92)
[1907] 将 中 间 体 92d(240mg,0.300mmol) 和 TBAF(1M 的 在 THF 中 的 溶 液，0.400mL,0.400mmol)在THF(3mL)中的溶液在室温搅拌1h。加入水，并将混合物用DCM(4×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-14％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为灰白色粉末的标题化合物+ 1
(154mg,81％)。LCMS(方法5):Rt4.01min,m/z635.3[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.68-1.79(1H,m),1.79-1.97(2H,m),1.98-2.14(3H,m),2.36(3H,s),2.40-2.48(1H,m),3.23-3.30(1H,m),3.41-3.64(5H,m),4.71(1H,t,J5.3),4.77-4.85(1H,m),5.51(1H,br t,J4.4),6.33(1H,s),7.03-7.10(2H,m),7.25-7.40(8H,m),7.53(1H,d,J9.9),7.82(1H,d,J1.8),8.03(1H,s)。
(154mg,81％)。LCMS(方法5):Rt4.01min,m/z635.3[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.68-1.79(1H,m),1.79-1.97(2H,m),1.98-2.14(3H,m),2.36(3H,s),2.40-2.48(1H,m),3.23-3.30(1H,m),3.41-3.64(5H,m),4.71(1H,t,J5.3),4.77-4.85(1H,m),5.51(1H,br t,J4.4),6.33(1H,s),7.03-7.10(2H,m),7.25-7.40(8H,m),7.53(1H,d,J9.9),7.82(1H,d,J1.8),8.03(1H,s)。
[1908] 实施例93
[1909]
[1910] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[1911] 使用与在实施例92中描述的那些类似的操作，从(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷开+ 1始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.01min,m/z635.3[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.67-1.77(1H,m),1.79-1.97(2H,m),1.98-2.15(3H,m),2.37(3H,s),2.40-2.48(1H,m),3.25-3.30(1H,m),3.41-3.62(5H,m),4.71(1H,t,J5.3),4.77-4.85(1H,m),5.5
1(1H,br t,J4.3),6.33(1H,s),7.04-7.10(2H,m),7.25-7.40(8H,m),7.53(1H,d,J9.9),7.8
2(1H,d,J1.6),8.04(1H,s)。
1(1H,br t,J4.3),6.33(1H,s),7.04-7.10(2H,m),7.25-7.40(8H,m),7.53(1H,d,J9.9),7.8
2(1H,d,J1.6),8.04(1H,s)。
[1912] 实施例94
[1913] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲
[1914]
[1915] a.2-[4-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌嗪-1-基]-乙醇(中间体94a)
[1916]
[1917] 将中间体24b(485mg,2.82mmol)和1-(2-羟基乙基)-哌嗪(1.39mL,11.3mmol)在DMA(10mL)中的溶液在微波中在170℃加热8h。将冷却的混合物在真空中浓缩。使用0-20％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到不纯的产物。使用0-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC进一步纯化，得到+
作为淡棕色胶状物的标题化合物(175mg,23％)。LCMS(方法3):Rt0.43min,m/z266[MH]。
作为淡棕色胶状物的标题化合物(175mg,23％)。LCMS(方法3):Rt0.43min,m/z266[MH]。
[1918] b.6-氟-3-[4-(2-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体94b)
[1919]
[1920] 向中间体94a(169mg,0.64mmol)和Et3N(265μL,1.91mmol)在DCM(6mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷酯(189μL,0.70mmol)。将溶液搅拌2.5h，然后用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡棕色胶状物的标题化合物(242mg,90％)。LCMS(方法3):Rt2.93min,m/z422[MH+]。
[1921] c.(1S,4R)-4-{3-[4-(2-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体94c)
[1922]
[1923] 向中间体A(102mg,0.63mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中，加入NaH(60％的在油中的分散体,68mg,1.71mmol)。将混合物在室温搅拌5min，然后加入中间体94b(240mg,0.57mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液，并将混合物在60℃搅拌1.25h。将冷却的混合物用水稀释，并用DCM(4×25mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用
0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡棕色胶状物的标题化合物(219mg,68％)。LCMS(方法3):Rt2.65min,m/z565[MH+]。
0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡棕色胶状物的标题化合物(219mg,68％)。LCMS(方法3):Rt2.65min,m/z565[MH+]。
[1924] d.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-三异丙基甲硅烷基氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲(中间体94d)
[1925]
[1926] 将中间体94c(170mg,0.42mmol)、5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基 甲 酸 -2,2,2- 三 氯 - 乙 酯 (Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；170mg,0.42mmol)和DIPEA(199μL,1.14mmol)在THF(4mL)中的溶液回流搅拌15.5h。将冷却的反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用
0-7.5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为黄+
色粉末的标题化合物(293mg,93％)。LCMS(方法3):Rt3.70min,m/z820[MH]。
0-7.5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为黄+
色粉末的标题化合物(293mg,93％)。LCMS(方法3):Rt3.70min,m/z820[MH]。
[1927] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲(实施例94)
[1928] 将中间体94d(243mg,0.29mmol)和TBAF(1M的在THF中的溶液，0.53mL,0.53mmol)在THF(3.5mL)中的溶液在室温搅拌45min，然后用水稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥，并在真空中浓缩。使用0-7.5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题化合物(135mg,58％)。+ 1
LCMS(方法5):Rt3.52min,m/z664[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.86-1.92(2H,m),2.04-2.11(2H,m),2.36(3H,s),2.48(2H,q,J5.8),2.66(4H,t,J4.8),3.19(4H,t,J
4.5),3.55(2H,q,J5.8),4.44(1H,t,J5.4),4.79-4.82(1H,m),5.57(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.07(1H,d,J8.5),7.15(1H,dd,J9.9,2.1),7.32-7.44(8H,m),7.60-7.63(1H,m),7.68(
1H,d,J2.0),8.04(1H,s)。
LCMS(方法5):Rt3.52min,m/z664[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.86-1.92(2H,m),2.04-2.11(2H,m),2.36(3H,s),2.48(2H,q,J5.8),2.66(4H,t,J4.8),3.19(4H,t,J
4.5),3.55(2H,q,J5.8),4.44(1H,t,J5.4),4.79-4.82(1H,m),5.57(1H,t,J4.4),6.32(1H,s),7.07(1H,d,J8.5),7.15(1H,dd,J9.9,2.1),7.32-7.44(8H,m),7.60-7.63(1H,m),7.68(
1H,d,J2.0),8.04(1H,s)。
[1929] 实施例95
[1930] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-脲
[1931]
[1932] a.3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基-苯酚(中间体95a)
[1933]
[1934] 将5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(1g,7.18mmol)、3-碘苯酚(1.74g,7.90mmol)、碘化亚铜(I)(68mg,0.36mmol)、(1S,2S)-N.N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(204mg,1.44mmol)和碳酸钾(2.08g,15.09mmol)在甲苯(8mL)中的混合物脱气，并用氩(3×)冲洗。然后将反应混合物用微波辐射在150℃处理1h。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(20mL)洗涤。用另外20mLEtOAc萃取水层，并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化得到的残余物，得+
到作为棕色胶状物的标题化合物(1.42g,86％)。LCMS(方法3):Rt2.21min,m/z232[MH]。
到作为棕色胶状物的标题化合物(1.42g,86％)。LCMS(方法3):Rt2.21min,m/z232[MH]。
[1935] b.5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基胺(中间体95b)
[1936]
[1937] 在氩气氛下，将中间体95a(1.42g,6.15mmol)和三苯基膦(3.22g,12.29mmol)在THF(50mL)中的溶液用2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙醇(1.25mL,9.22mmol)处理，随后逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(1.94mL,12.29mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌1h。加入水(0.5mL)，并将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(8mL)中，并加入环己烷，直到三苯基氧化膦已经沉淀出溶液。将其过滤，并在真空中浓缩滤液。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为橙色/棕色油的标题化合物+
(2.98g,>100％)。LCMS(方法3):Rt3.20min,m/z360[MH]。
(2.98g,>100％)。LCMS(方法3):Rt3.20min,m/z360[MH]。
[1938] c.(5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体95c)
[1939]
[1940] 将中间体95b(2.21g,6.16mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液用NaOH水溶液(1M,11.08mmol)处理，随后用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(1.01mL,7.39mmol)处理，并将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。分离各层，并用另外50mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为深橙色油的标题化合+
物(2.39g,73％)。LCMS(方法3):Rt4.70min,m/z534/536[MH]。
物(2.39g,73％)。LCMS(方法3):Rt4.70min,m/z534/536[MH]。
[1941] d.1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体95d)
[1942]
[1943] 将 中 间 体 95c(200mg,0.37mmol)、 中 间 体 81d(141mg,0.37mmol) 和DIPEA(98μL,0.56mmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物在70℃加热20h。将反应混合物冷却至室温，用DCM(5mL)稀释，并用水(2×5mL)洗涤。将有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。+
得到作为黄色玻璃的标题化合物(158mg,55％)。LCMS(方法3):Rt4.25min,m/z763[MH]。
得到作为黄色玻璃的标题化合物(158mg,55％)。LCMS(方法3):Rt4.25min,m/z763[MH]。
[1944] e.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体95e)
[1945]
[1946] 将中间体95d(158mg,0.21mmol)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(156mg,0.62mmol)在甲醇中的混合物在45℃加热18h。将混合物冷却至室温，并在DCM(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。分离各层，并将有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。得到作为米色固体+的标题化合物(105mg,74％)。LCMS(方法3):Rt3.64min,m/z679[MH]。
[1947] f.1-{5-叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基)- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-脲(实施例95)
[1948] 向中间体95e(105mg,0.15mmol)和DIPEA(81μL,0.46mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(16μL,0.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将混合物用DCM(5mL)稀释，并用水(2×5mL)洗涤。将有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩。将残余物溶解于THF(2mL)中，并加入二甲胺在THF中的溶液(2M,1.55mL)。将反应混合物在密闭试管中在60℃加热20h。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将残余物与Et2O(1mL)一起研磨，并通过MDAP纯化得到的固体，得到作为玻璃状固体的标题化合物+ 1(44mg,40％)。LCMS(方法5):Rt3.64min,m/z706.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(
3H,d,J6.7Hz),1.28(9H,s),1.46-1.54(2H,m),1.63-1.72(2H,m),1.75-1.76(4H,m),2.00-
2.18(2H,m),2.22(6H,s),2.66(2H,t,J5.8Hz),2.85-2.95(1H,m),3.12-3.20(1H,m，被水遮蔽),3.27-3.35(1H,m，被水遮蔽),4.10(2H,t,J5.4Hz),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J4.0Hz),6.33(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.06-7.14(3H,m),7.19(1H,dd,J10.0Hz),7.25-7.43(
5H,m),7.64(1H,d,J10.6Hz),7.69(1H,d,J1.8Hz),8.12(1H,s)。
3H,d,J6.7Hz),1.28(9H,s),1.46-1.54(2H,m),1.63-1.72(2H,m),1.75-1.76(4H,m),2.00-
2.18(2H,m),2.22(6H,s),2.66(2H,t,J5.8Hz),2.85-2.95(1H,m),3.12-3.20(1H,m，被水遮蔽),3.27-3.35(1H,m，被水遮蔽),4.10(2H,t,J5.4Hz),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J4.0Hz),6.33(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.06-7.14(3H,m),7.19(1H,dd,J10.0Hz),7.25-7.43(
5H,m),7.64(1H,d,J10.6Hz),7.69(1H,d,J1.8Hz),8.12(1H,s)。
[1949] 实施例96
[1950] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-(顺式-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[1951]
[1952] a.顺式-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体96a)
[1953]
[1954] 将吡啶(2.40mL,29.7mmol)逐滴加入到三光气(4.42g,14.9mmol)在DCM(30.0mL)中的冰冷悬浮液中。加入顺式-2,6-二甲基哌啶(2.00mL,14.9mmol)，并将反应物搅拌3小时，然后通过逐滴加入HCl(1M水溶液，30mL)进行淬灭。将混合物萃取进DCM(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将产物不经纯化用在下一反应中。
[1955] 将顺式-2,6-二甲基哌啶-氨甲酰氯(1.79g,10.2mmol)溶解在DCM(90.0mL)中，并 加 入 DIPEA(2.42mL,13.9mmol)，随 后 加 入 (5- 氟 - 吡 啶 -2- 基 )- 肼(WO2010022076,1.18g,9.30mmol)，并将反应物加热至45℃过夜。将反应物冷却，并淬灭进水中。将混合物萃取进DCM(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残1
余物，得到标题化合物(1.38g,56％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.29(6H,d,J7.1Hz),1.48-1.90(6H m),4.26(2H,qn,J6.9Hz),6.39(1H,d,J2.3Hz),6.50(1H,d,J2.3Hz),6.74(1H,dd,J9.0,3.6Hz),7.27(1H,ddd,J8.9,8.0,2.9Hz),8.03(1H,d,J2.9Hz)。
余物，得到标题化合物(1.38g,56％)。H NMR(300MHz,CDCl3):1.29(6H,d,J7.1Hz),1.48-1.90(6H m),4.26(2H,qn,J6.9Hz),6.39(1H,d,J2.3Hz),6.50(1H,d,J2.3Hz),6.74(1H,dd,J9.0,3.6Hz),7.27(1H,ddd,J8.9,8.0,2.9Hz),8.03(1H,d,J2.9Hz)。
[1956] b.3-(顺式-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体96b)
[1957]
[1958] 向中间体96a(1.38g,5.19mmol)在THF(50.0mL)中的冰冷溶液中，依次加入三苯基膦(2.72g,10.4mmol)、Et3N(2.89mL,20.8mmol)和六氯乙烷(2.46g,10.4mmol)。除去冷却浴，并将反应物加热至55℃过夜。将反应物冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于MeOH中，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。将残余物在真空中浓缩，然后重新处于反应条件过夜。类似的后处理以后，
1
将残余物在真空中浓缩，得到标题化合物(1.03g,80％)。H NMR(300MHz,CDCl3):0.68(6H,d,J6.2Hz),1.36-1.68(3H m),1.74-1.90(3H,m),3.35(2H,m),7.14(1H,ddd,J9.8,7.5,2.3Hz),7.65(1H,ddd,J9.9,4.7,0.8Hz),8.02(1H,ddd,J3.2,2.3,0.8Hz)。
1
将残余物在真空中浓缩，得到标题化合物(1.03g,80％)。H NMR(300MHz,CDCl3):0.68(6H,d,J6.2Hz),1.36-1.68(3H m),1.74-1.90(3H,m),3.35(2H,m),7.14(1H,ddd,J9.8,7.5,2.3Hz),7.65(1H,ddd,J9.9,4.7,0.8Hz),8.02(1H,ddd,J3.2,2.3,0.8Hz)。
[1959] c.(1S,4R)-4-[3-(顺式-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体96c)
[1960]
[1961] 向氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,323mg,8.06mmol)在DMF(10.0mL)中的悬浮液中，加入(1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-酚(329mg,2.02mmol)，并将反应物搅拌20min。将中间体96b(500mg,2.02mmol)加入DMF(2.00mL)中，并将反应物加热至60℃保持1h。将反应物冷却，并通过逐滴加入甲醇进行淬灭，然后用甲醇稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(453mg,57％)。+
LCMS(方法4):Rt2.13,m/z392[MH]。
LCMS(方法4):Rt2.13,m/z392[MH]。
[1962] d.1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(顺式-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体96d)
[1963]
[1964] 向中间体96c(100mg,0.25mmol)在1,4-二噁烷(3.00mL)中的溶液中，加入DIPEA(89.0μL,0.51mmol)和中间体39b(133mg,0.25mmol)。将反应物加热至70℃过夜，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-8％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC+纯化残余物，得到标题化合物。LCMS(方法4):Rt4.09min,m/z777[MH]。
[1965] e.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-(顺式-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体96e)
[1966]
[1967] 将吡啶鎓对甲苯磺酸盐(65.0mg,0.26mmol)加入到中间体96d在MeOH(2.0mL)中的溶液中。将反应物加热至60℃保持3.5h，然后冷却，并在真空中减小溶剂体积。将残余物在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发，得到标题化合物(89.0mg,99％)。LCMS(方法+4):Rt3.49min,m/z693[MH]。
[1968] f.甲磺酸2-{3-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯氧基}-乙酯(中间体96f)
[1969]
[1970] 将甲磺酰氯(11.0μL,0.13mmol)加入到中间体96e(89.0mg,0.13mmol)和DIPEA(27.0μL,0.15mmol)在DCM(1.5mL)中的冰冷溶液中。1小时以后，加入额外的DIPEA(27.0μL,0.15mmol)和甲磺酰氯(11.0μL,0.13mmol)。另外1小时以后，加入额外的DIPEA(27.0μL,0.15mmol)和甲磺酰氯(11.0μL,0.13mmol)。1小时以后，将反应物在DCM和水之间分配。然后将水层用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发，得到标题化合物(100mg,99％)。LCMS(方法1):Rt3.73min,m/+z771[MH]。
[1971] g.1-{5-叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基)- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-(顺式-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例96)
[1972] 将 二 甲 胺(2M 在MeOH 中 的 溶 液,520μL,1.04mmol) 加 入 到 中 间 体96f(100mg,0.13mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中。将反应物在密闭环境中加热至50℃过夜。将混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。通过HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，在冷冻干燥以后得到作为白色粉末的标题+ 1
化合物(50mg,54％)。LCMS(方法5):Rt3.79min,m/z720.5[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):0.65(3H,d,J6.0Hz),0.68(3H,d,J6.0Hz),1.31(9H,s),1.40-1.50(2H,m),1.53-1.65(1H,m),1.73-1.87(3H,m),1.92-2.05(2H,m),2.05-2.15(1H,m),2.19-2.26(1H,m),2.43(6H,s),2.92(2H,t,J5.2Hz),3.24(2H,m),4.18(2H,t,J5.3Hz),4.90(1H,dd,J8.7,5.8),5.42(1H,t,J8.2),6.34(1H,s),7.02-7.06(1H,ddd,J8.5,2.4,0.6),7.08-7.13(2H,m),7.17-7.25(
3H,m),7.26-7.31(2H,m),7.38-7.44(1H,t,J7.8),7.56-7.60(1H,dd,J9.8,0.7Hz),7.86(1H,d,J1.8Hz),8.45(0.3H,br s)。
化合物(50mg,54％)。LCMS(方法5):Rt3.79min,m/z720.5[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):0.65(3H,d,J6.0Hz),0.68(3H,d,J6.0Hz),1.31(9H,s),1.40-1.50(2H,m),1.53-1.65(1H,m),1.73-1.87(3H,m),1.92-2.05(2H,m),2.05-2.15(1H,m),2.19-2.26(1H,m),2.43(6H,s),2.92(2H,t,J5.2Hz),3.24(2H,m),4.18(2H,t,J5.3Hz),4.90(1H,dd,J8.7,5.8),5.42(1H,t,J8.2),6.34(1H,s),7.02-7.06(1H,ddd,J8.5,2.4,0.6),7.08-7.13(2H,m),7.17-7.25(
3H,m),7.26-7.31(2H,m),7.38-7.44(1H,t,J7.8),7.56-7.60(1H,dd,J9.8,0.7Hz),7.86(1H,d,J1.8Hz),8.45(0.3H,br s)。
[1973] 实施例97
[1974] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 吗 啉 -4- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[1975]
[1976] a.1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体97a)
[1977]
[1978] 将 中 间 体 29c(177mg,0.420mmol)、中 间 体 81d(151mg,0.400mmol) 和DIPEA(0.087mL,0.50mmol)在无水二噁烷(5mL)中的棕色溶液在100℃搅拌3h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(10mL)中，并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空下浓缩，剩下深棕色胶状物。使用3-8％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，+得到作为橙色固体的标题化合物(188mg,72％)。LCMS(方法4):Rt3.63min,m/z649[MH]。
[1979] b. 甲 磺 酸 3-[3- 叔 丁 基 -5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 甲 基 - 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基 )-吡 唑 -1- 基 ]- 苄 酯 和 1-[5-叔 丁 基-2-(3- 氯 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(1:1混合物)。(中间体混合物97b)[1980]
[1981] 在0 ℃，向 中 间 体97a(187mg,0.288mmol)和DIPEA(0.151mL,0.865mmol) 在DCM(5mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.056mL,0.721mmol)，并将得到的橙色溶液在0℃搅拌1h。加入水(5mL)，并摇动混合物。用DCM(5mL)萃取水层，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下作为棕色胶状物的标题化合物的混合物。LCMS(方法4):1:1比率,Rt3.87min,m/z727[MH+]和Rt4.11,m/z667[MH+]。
[1982] c.1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 吗 啉 -4- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例97)
[1983] 将中间体混合物97b(0.144mmol)和吗啉(0.063mL,0.72mmol)在无水DMF(3mL)中的棕色溶液在75℃搅拌2h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(10mL)中，并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。使用3-7％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到淡黄色固体(58.6mg)。进行MDAP(方法7)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(31mg,28％)。LCMS(方法5):Rt3.59min,m/z718.6[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J6.3),1.28(9H,s),1.48-1.55(2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.75-1.97(4H,m),2.00-2.16(2H,m),2.37(4H,t,J4.2),2.90(
1H,ddd,J12.2,9.0,4.0),3.15(1H,dt,J12.0,4.2),3.51(2H,s),3.55(4H,t,J4.4),4.
82(1H,td,J8.6,5.6),5.51(1H,t,J4.3),6.33(1H,s),7.04(1H,d,J8.6),7.19(1H,dd,J9.9,2.2),7.25-7.29(2H,m),7.31-7.48(6H,m),7.64(1H,dd,J9.8,0.8),7.69(1H,d,J2.1),8.10(1H,s),8.16(1H,s)。1个1H信号在溶剂峰下。
1H,ddd,J12.2,9.0,4.0),3.15(1H,dt,J12.0,4.2),3.51(2H,s),3.55(4H,t,J4.4),4.
82(1H,td,J8.6,5.6),5.51(1H,t,J4.3),6.33(1H,s),7.04(1H,d,J8.6),7.19(1H,dd,J9.9,2.2),7.25-7.29(2H,m),7.31-7.48(6H,m),7.64(1H,dd,J9.8,0.8),7.69(1H,d,J2.1),8.10(1H,s),8.16(1H,s)。1个1H信号在溶剂峰下。
[1984] 实施例98
[1985] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[1986]
[1987] 使用与在实施例97中描述的那些类似的操作，从N-甲基哌嗪开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.61min,m/z731.6[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J6.3),1.28(9H,s),1.48-1.56(2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.75-1.96(4H,m),2.00-2.16(2H,m),2.12(3H,s),2.26-2.43(8H,m),2.90(1H,ddd,J11.8,9.2,4.2),3.16(1H,dt,J12.0,4.2),3.28-3.34(1H,m),3.50(2H,s),4.82(1H,td,J8.6,5.5),5.52(1H,t,J4.3),6.33(1H,s),7.0
4(1H,d,J8.6),7.19(1H,dd,J9.9,2.2),7.25-7.47(8H,m),7.64(1H,dd,J9.8,0.8),7.69(1H,d,J2.1),8.11(1H,s),8.18(1H,s)。
4(1H,d,J8.6),7.19(1H,dd,J9.9,2.2),7.25-7.47(8H,m),7.64(1H,dd,J9.8,0.8),7.69(1H,d,J2.1),8.11(1H,s),8.18(1H,s)。
[1988] 实施例99
[1989] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基氨基-环戊基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[1990]
[1991] a.1-二甲基氨基-环戊烷甲酸(中间体99a)
[1992]
[1993] 将1-氨基-环戊烷甲酸(2.0g,15.5mmol)和甲醛(37％水溶液,3mL)在甲酸(4mL)中的溶液在80℃加热2.5h。在真空中浓缩挥发物，并将得到的残余物加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到标题化合物(1.82g,75％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):1.71-2.02(6H,m),2.16-2.29(2H,m),2.77(6H,s)。
[1994] b.1-二甲基氨基-环戊烷甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体99b)[1995]
[1996] 向(5- 氟 -吡 啶 -2-基 )- 肼( 关 于 参 考 操 作，参 见 WO2010022076；200mg,1.57mmol)在DMF(10mL)中 的 溶 液 中，加 入 中 间 体 99a(247mg,1.57mmol)、EDC(333mg,1.73mmol)和HOBt(21mg,0.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc(×3)进一步萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-8％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯
1
度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(282mg,67％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.54-1.73(4H,m),1.76-2.04(4H,m),2.25(6H,s),6.46(1H,s),6.64(1H,dd,J＝9.0,3.5Hz),7.23-7.33(1H,m),8.04(1H,d,J＝3.0Hz),8.94(1H,s)。
1
度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(282mg,67％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.54-1.73(4H,m),1.76-2.04(4H,m),2.25(6H,s),6.46(1H,s),6.64(1H,dd,J＝9.0,3.5Hz),7.23-7.33(1H,m),8.04(1H,d,J＝3.0Hz),8.94(1H,s)。
[1997] c.[1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-环戊基]-二甲基-胺(中间体99c)
[1998]
[1999] 在室温，历时5分钟将六氯乙烷(503mg,2.12mmol)逐份加入 中间体99b(282mg,1.06mmol)、三乙胺(590μL,4.24mmol)和三苯基膦(555mg,2.12mmol)在THF(11mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在50℃搅拌2.5h，然后在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用SCX-2柱，通过FCC纯化得到的残余物。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中
1
的溶液洗脱产物，得到标题化合物(207mg,79％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.67-1.78(4H,m),2.10-2.22(8H,m),2.24-2.34(2H,m),7.15(1H,ddd,J＝ 10.0,7.4,2.3Hz),7.69(1H,dd,J＝10.0,5.0Hz),8.65-8.68(1H,m)。
1
的溶液洗脱产物，得到标题化合物(207mg,79％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.67-1.78(4H,m),2.10-2.22(8H,m),2.24-2.34(2H,m),7.15(1H,ddd,J＝ 10.0,7.4,2.3Hz),7.69(1H,dd,J＝10.0,5.0Hz),8.65-8.68(1H,m)。
[2000] d.(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基氨基-环戊基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体99d)
[2001]
[2002] 向氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,133mg,3.34mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中，加入中间体A(136mg,0.83mmol)，并将反应混合物搅拌20min。加入中间体99c(207mg,0.83mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并将反应混合物在60℃加热90min。冷却后，将反应混合物通过小心地加入MeOH进行淬灭，然后加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。将含有产物的级分在真空中浓缩，并使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得+
到标题化合物(211mg,65％)。LCMS(方法4):Rt1.49min,m/z392[MH]。
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。将含有产物的级分在真空中浓缩，并使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得+
到标题化合物(211mg,65％)。LCMS(方法4):Rt1.49min,m/z392[MH]。
[2003] e.1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基氨基-环戊基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例99)
[2004] 将中间体99d(108mg,0.27mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(关于参考操作，参见Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；105mg,0.27mmol)和DIPEA(93μL,0.54mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在60℃搅拌18h，然后在80℃搅拌4h。将反应混合物用EtOAc稀释，然后倒入水中。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过MDAP(方法7)纯化得到的残余物，得到标题化合物(23mg,13％)。LCMS(方法5):Rt3.90min,m/+ 1
z647[MH]。H NMR(400MHz,CD3OD):1.34(9H,s),1.59-1.85(4H,m),1.91-2.15(3H,m),2.18(6H,s),2.21-2.36(5H,m),2.42(3H,s),4.91-4.96(1H,m),5.34(1H,t,J＝ 4.1Hz),6.37(1H,s),7.22-7.40(9H,m),7.65(1H,d,J＝9.9Hz),8.46(1H,d,J＝2.2Hz)。
z647[MH]。H NMR(400MHz,CD3OD):1.34(9H,s),1.59-1.85(4H,m),1.91-2.15(3H,m),2.18(6H,s),2.21-2.36(5H,m),2.42(3H,s),4.91-4.96(1H,m),5.34(1H,t,J＝ 4.1Hz),6.37(1H,s),7.22-7.40(9H,m),7.65(1H,d,J＝9.9Hz),8.46(1H,d,J＝2.2Hz)。
[2005] 实施例100
[2006]
[2007] 1-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2008] 使用与在实施例3中描述的那些类似的操作，从中间体96c和(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(关于参考操作，参见Synthetic Communications,2009,39,3999-4009)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt5.33min,m/z647[MH+]。1H NMR(400MHz,CD3OD):0.64-0.74(6H,m),1.34(9H,s),1.41-1.72(3H,m),1.75-2.19(6H,m),2.21-2.31(1H,m),2.42(3H,s),3.22-3.35(2H,m),4.90-4.98(1H,m),5.45(1H,t,J＝4.1Hz),6.37(1H,s),7.19-7.40(9H,m),7.62(1H,dd,J＝9.9,0.8Hz),7.89(1H,d,J＝2.1Hz)。
[2009] 实施例101
[2010] 1-[(1S,4R)-4-(3-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲
[2011]
[2012] a.2-(5-氟吡啶-2-基)-N,N-二(丙-2-烯-1-基)肼甲酰胺(中间体101a)[2013]
[2014] 向(5- 氟 -吡 啶 -2-基 )- 肼( 关 于 参 考 操 作，参 见 WO2010022076；2.54g,20.0mmol)在DCM(150mL)和DIPEA(3.87g,30.0mmol)的溶液中，加入N,N-二-2-丙烯-1-基-氨基甲酰氯(关于参考操作，参见例如Tetrahedron1996,52,13739-13750；
4.13g,26.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用MeOH(50mL)稀释，并加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。将含有化合物的级分在真空中浓缩，并使用0-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(2.30g,46％)作为黄色固体。
+
LCMS(方法1):Rt2.26min,m/z251[MH]。
4.13g,26.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用MeOH(50mL)稀释，并加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。将含有化合物的级分在真空中浓缩，并使用0-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(2.30g,46％)作为黄色固体。
+
LCMS(方法1):Rt2.26min,m/z251[MH]。
[2015] b.二烯丙基-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-胺(中间体101b)[2016]
[2017] 在室温，历时5min将六氯乙烷(4.34g,18.4mmol)逐份加入到中间体101a(2.30g,9.2mmol)、三乙胺(3.71g,36.8mmol)和三苯 基膦(4.82g,18.4mmol)在THF(90mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用MeOH稀释，并使用SCX-2柱通过FCC进行纯化。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。
合并含有化合物的级分，并在真空中浓缩。将得到的残余物进行以下纯化操作；在硅胶上的FCC(0-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)，然后SCX-2柱(如上所述的条件)，最后在硅胶上进行另外的FCC(0-2％的MeOH在EtOAc中的溶液)，得到标题化合
1
物(1.34g,62％)。H NMR(400MHz,CDCl3):3.87(4H,d,J＝6.2Hz),5.16-5.35(4H,m),5.85-6.02(2H,m),7.11(1H,ddd,J＝10.0,7.6,2.3Hz),7.58-7.67(1H,m),7.75-7.80(1H,m)。
合并含有化合物的级分，并在真空中浓缩。将得到的残余物进行以下纯化操作；在硅胶上的FCC(0-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)，然后SCX-2柱(如上所述的条件)，最后在硅胶上进行另外的FCC(0-2％的MeOH在EtOAc中的溶液)，得到标题化合
1
物(1.34g,62％)。H NMR(400MHz,CDCl3):3.87(4H,d,J＝6.2Hz),5.16-5.35(4H,m),5.85-6.02(2H,m),7.11(1H,ddd,J＝10.0,7.6,2.3Hz),7.58-7.67(1H,m),7.75-7.80(1H,m)。
[2018] c.[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-二-((E)-丙烯基)-胺(中间体101c)
[2019]
[2020] 向氢化钠(40％的在矿物油中的溶液,690mg,17.31mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中，加入中间体A(1.12g,6.92mmol)，并将反应混合物在室温搅拌20min。加入中间体101b(1.34g,5.77mmol)在DMF(20mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物通过小心地加入MeOH进行淬灭，然后加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。将含有产物的级分在真空中浓缩，并使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到作为橙色
1
胶状物的标题化合物(1.33g,61％)。H NMR(400MHz,CDCl3):0.92-1.13(1H,m),1.39(6H,dd,J＝ 7.2,1.7Hz),1.82-2.16(4H,m),2.26-2.38(1H,m),3.93-3.99(1H,m),4.99-5.10(2H,m),5.18(1H,t,J＝4.4Hz),6.10(2H,dd,J＝8.2,2.0Hz),7.09(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.25-7.44(3H,m),7.48-7.53(1H,m),7.57-7.66(2H,m)。
1
胶状物的标题化合物(1.33g,61％)。H NMR(400MHz,CDCl3):0.92-1.13(1H,m),1.39(6H,dd,J＝ 7.2,1.7Hz),1.82-2.16(4H,m),2.26-2.38(1H,m),3.93-3.99(1H,m),4.99-5.10(2H,m),5.18(1H,t,J＝4.4Hz),6.10(2H,dd,J＝8.2,2.0Hz),7.09(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.25-7.44(3H,m),7.48-7.53(1H,m),7.57-7.66(2H,m)。
[2021] d.1-[(1S,4R)-4-(3- 氨 基 -[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -6- 基 氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-3-(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲(实施例101)
[2022] 将中间体101c(1.33g,3.54mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(关于参考操作，参见Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；2.0g,4.96mmol)和DIPEA(1.82,14.16mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温搅拌20h。将反应混合物用MeOH稀释，并加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。将含有产物的级分在真空中浓缩，并使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后从5％的MeOH在DCM中的溶液重结晶(加入几滴环己烷以开始重结晶)，得到标题化合物(760mg,39％)+ 1
作为灰白色粉尘。LCMS(方法5):Rt3.81min,m/z551[MH]。H NMR(400MHz,CD3OD):1.34(9H,s),1.86-2.08(2H,m),2.09-2.19(1H,m),2.22-2.34(1H,m),2.42(3H,s),4.89-4.96(1H,m),5.32(1H,t,J＝4.4Hz),6.37(1H,s),7.05(1H,dd,J＝10.0,2.1Hz),7.23-7.44(9H,m),
7.83(1H,d,J＝2.0Hz)。
作为灰白色粉尘。LCMS(方法5):Rt3.81min,m/z551[MH]。H NMR(400MHz,CD3OD):1.34(9H,s),1.86-2.08(2H,m),2.09-2.19(1H,m),2.22-2.34(1H,m),2.42(3H,s),4.89-4.96(1H,m),5.32(1H,t,J＝4.4Hz),6.37(1H,s),7.05(1H,dd,J＝10.0,2.1Hz),7.23-7.44(9H,m),
7.83(1H,d,J＝2.0Hz)。
[2023] 实施例102
[2024] 1-[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[2025]
[2026] a.[5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体102a)
[2027]
[2028] 向5-叔丁基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基胺(关于参考操作，参见例如WO2003072569；833mg,3.62mmol)在NaOH(1M水溶液，5.4mL,4.4mmol)和EtOAc(5mL)中的混合物中，加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(548μL,3.98mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。加入额外的NaOH(1M水溶液，5.4mL)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(548μL)，并继续在室温搅拌1h。加入额外的NaOH(1M水溶液，5.4mL)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(548μL)，并继续在室温搅拌2h。加入额外的NaOH(1M水溶液，10.8mL)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(1.10mL)，并继续在室温搅拌24h。用EtOAc(×3)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。使用10-50％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到作为白色泡沫的标题化合物(550mg,37％)。LCMS(方+法3):Rt3.87min,m/z405[MH]。
[2029] b.1-[5- 叔 丁 基 -2-(6- 甲 基 - 吡 啶 -3- 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例102)
[2030] 将 中 间 体 102a(84mg,0.206mmol)、 中 间 体 3c(75mg,0.206mmol) 和DIPEA(45μL,0.258mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在65℃搅拌16h。冷却后，在真空中浓缩挥发物，并将得到的残余物在水和DCM之间分配。将有机层通过分相器干燥，并在真空中浓缩。使用2-7％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行HPLC(XBridge C18柱，25-75％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％NH4OH)，得到作+为白色固体的标题化合物(41mg,32％)。LCMS(方法5):Rt4.06min,m/z620[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.56-1.66(2H,m),1.67-1.77(4H,m),1.79-1.96(2H,m),1.96-2.20(2H,m),2.53(3H,s),3.13(4H,t,J ＝ 5.2Hz),4.75-4.84(1H,m),5.54(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.35(1H,s),7.06(1H,d,J＝8.6Hz),7.16(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.23-7.43(5H,m),7.58-7.64(2H,m),7.81(1H,dd,J＝8.3,2.6Hz),8.18(1H,s),8.59(1H,d,J＝2.6Hz)。
4.3Hz),6.35(1H,s),7.06(1H,d,J＝8.6Hz),7.16(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.23-7.43(5H,m),7.58-7.64(2H,m),7.81(1H,dd,J＝8.3,2.6Hz),8.18(1H,s),8.59(1H,d,J＝2.6Hz)。
[2031] 实施例103
[2032] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-二异丙基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[2033]
[2034] a.2-(5-氟吡啶-2-基)-N,N-二(丙烷-2-基)肼甲酰胺(中间体103a)
[2035]
[2036] 向(5- 氟 -吡 啶 -2-基 )- 肼( 关 于 参 考 操 作，参 见 WO2010022076；200mg,1.57mmol)在DCM(15mL)中的溶液中，加入三乙胺(328μL,2.35mmol)，随后加入N,N-二异丙基氨甲酰氯(282mg,1.73mmol)。将反应混合物在45℃加热4h，然后倒入水中，并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用
0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(200mg,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.30(12H,d,J＝6.8Hz),3.80-4.03(2H,m),6.17(1H,s),6.53(1H,s),6.67-6.81(1H,m),7.24-7.36-(1H,m),8.02(1H,d,J＝3.0Hz)。
0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(200mg,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.30(12H,d,J＝6.8Hz),3.80-4.03(2H,m),6.17(1H,s),6.53(1H,s),6.67-6.81(1H,m),7.24-7.36-(1H,m),8.02(1H,d,J＝3.0Hz)。
[2037] b.(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-二异丙基-胺(中间体103b)[2038]
[2039] 使用与在中间体99c中描述的那些类似的操作，从中间体103a开始，制备标题化1
合物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.09(12H,d,J＝6.5Hz),3.60-3.79(2H,m),7.11-7.24(1H,m),7.44-7.62(1H,m),7.98-8.05(1H,m)。
合物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.09(12H,d,J＝6.5Hz),3.60-3.79(2H,m),7.11-7.24(1H,m),7.44-7.62(1H,m),7.98-8.05(1H,m)。
[2040] c.[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-二异丙基-胺(中间体103c)
[2041]
[2042] 向氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,136mg,3.39mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中，加入中间体A(138mg,0.85mmol)，并将反应混合物在室温搅拌15min。加入中间体103b(200mg,0.85mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并将反应混合物在60℃加热1h。将反应混合物通过小心地加入MeOH进行淬灭，然后加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。将含有产物的级分在真空中浓缩，并使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合+
物(220mg,68％)。LCMS(方法4):Rt2.07min,m/z380[MH]。
物(220mg,68％)。LCMS(方法4):Rt2.07min,m/z380[MH]。
[2043] d.1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-二异丙基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体103d)
[2044]
[2045] 使用与在中间体95d中描述的那些类似的操作，从中间体103c和中间体95c开+始，制备标题化合物。LCMS(方法4):Rt3.92min,m/z765[MH]。
[2046] e.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-二异丙基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体103e)
[2047]
[2048] 向中间体103d(100mg,0.13mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(65mg,0.26mmol)，并将反应混合物加热至回流温度保持3h。在真空中浓缩挥发物，并将得到的残余物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(97mg,99％)。LCMS(方法+2):Rt3.39min,m/z681[MH]。
[2049] f.甲磺酸2-[3-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-二异丙基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-吡唑-1-基)-苯氧基]-乙酯(中间体103f)
[2050]
[2051] 向冰浴冷却的中间体103e(97mg,0.13mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入DIPEA(58μL,0.32mmol)，随后加入甲磺酰氯(22μL,0.27mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后在DCM和水之间分配。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(130mg,定量)。LCMS(方法1):Rt3.69min,m/+z759[MH]。
[2052] g.1-{5-叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基)- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-二异丙基氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例103)
[2053] 向中间体103f(130mg,0.13mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中，加入二甲胺(2M在MeOH中的溶液,520μL,1.04mmol)。将反应混合物在50℃加热18h，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的梯+度，0.1％HCO2H)，得到标题化合物(37mg,40％)。LCMS(方法5):Rt3.70min,m/z708[MH]。
1
H NMR(400MHz,CD3OD):1.05(12H,dd,J＝6.4,1.8Hz),1.33(9H,s),21.89-2.30(4H,m),2.4
3(6H,s),2.91(2H,t,J＝5.2Hz),3.62-3.74(2H,m),4.19(2H,t,J＝5.3Hz),4.88-4.97(1H,m),5.42(1H,t,J＝ 4.1Hz),6.37(1H,s),7.04-7.13(3H,m),7.19-7.34(5H,m),7.44(1H,t,J＝8.3Hz),7.60(1H,d,J＝9.8Hz),7.87(1H,d,J＝2.1Hz)。
1
H NMR(400MHz,CD3OD):1.05(12H,dd,J＝6.4,1.8Hz),1.33(9H,s),21.89-2.30(4H,m),2.4
3(6H,s),2.91(2H,t,J＝5.2Hz),3.62-3.74(2H,m),4.19(2H,t,J＝5.3Hz),4.88-4.97(1H,m),5.42(1H,t,J＝ 4.1Hz),6.37(1H,s),7.04-7.13(3H,m),7.19-7.34(5H,m),7.44(1H,t,J＝8.3Hz),7.60(1H,d,J＝9.8Hz),7.87(1H,d,J＝2.1Hz)。
[2054] 实施例104
[2055] N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-苯基)-甲磺酰胺
[2056]
[2057] a.(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体104a)
[2058]
[2059] 将NaOH(199mg,4.97mmol)加入到 冰浴冷却 的N-[3-氨基-5-(1,1-二 甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-甲磺酰胺(关于参考操作，参见例如WO2010026096；500mg,1.84mmol)溶液中。除去冰浴，试剂的完全溶解出现。加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(380μL,2.76mmol)，将反应混合物温热至室温，并搅拌90min。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-60％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到作为白色固体的标题化合物(620mg,75％)。LCMS(方法1):Rt3.98min,m/+
z445,447,449[MH]。
z445,447,449[MH]。
[2060] b.N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-苯基)-甲磺酰胺(实施例104)
[2061] 将 中 间 体 3c(50mg,0.14mmol)、 中 间 体 104a(62mg,0.14mmol) 和DIPEA(48μL,0.27mmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物在70℃搅拌18h，然后在80℃搅拌48h。将反应混合物用EtOAc稀释，然后倒入水中。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过硅胶上的FCC(使用1-8％的MeOH在DCM中的溶液梯度)，然后通过HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的梯度，0.1％HCO2H)，纯化得到的残余物，得到标题化合物(19mg,21％)。LCMS(方法5):Rt4.47min,m/+ 1
z662[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.25(9H,s),1.57-1.66(2H,m),1.69-1.78(4H,m),1.83-1.95(1H,m),1.98-2.24(3H,m),3.05(3H,s),3.15(4H,t,J ＝ 5.3Hz),3.69(3H,s),4.87-4.96(1H,m),5.59(1H,t,J ＝ 4.5Hz),6.94(1H,d,J ＝ 2.3Hz),7.19(1H,dd,J ＝
9.9,2.1Hz),7.31(1H,dd,J＝ 8.2,6.7Hz),7.35-7.45(4H,m),7.60-7.69(2H,m),8.07(1H,s),8.19(1H,d,J＝2.4Hz)。
z662[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.25(9H,s),1.57-1.66(2H,m),1.69-1.78(4H,m),1.83-1.95(1H,m),1.98-2.24(3H,m),3.05(3H,s),3.15(4H,t,J ＝ 5.3Hz),3.69(3H,s),4.87-4.96(1H,m),5.59(1H,t,J ＝ 4.5Hz),6.94(1H,d,J ＝ 2.3Hz),7.19(1H,dd,J ＝
9.9,2.1Hz),7.31(1H,dd,J＝ 8.2,6.7Hz),7.35-7.45(4H,m),7.60-7.69(2H,m),8.07(1H,s),8.19(1H,d,J＝2.4Hz)。
[2062] 实施例105
[2063] 1-(5- 叔 丁 基 -2- 对 甲 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-3-{(1S,4R)-4-[8- 甲基-3-((S)-1- 甲 基 -吡 咯 烷-2- 基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡 啶 -6-基 氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2064]
[2065] a.N-二苯亚甲基-N'-(5-氟-3-甲基-吡啶-2-基)-肼(中间体105a)
[2066]
[2067] 将 2-溴 -5- 氟 -3- 甲 基 - 吡 啶 (190mg,1.0mmol)、二 苯 亚 甲 基 - 肼(216mg,1.1mmol)、苯基硼酸(5mol％,6mg)和叔丁醇钾(157mg,1.4mmol)在无水甲苯(6mL)中的混合物用氩气流脱气，用Pd(OAc)2(2mol％,5mg)处理，并将外消旋物(1,1′-二萘-2,2′-二基)双(二苯基膦)(2mol％,12mg)在80℃搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用水、随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用1-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，随后用100％DCM，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(196mg,64％)。LCMS(方法4):Rt3.44min,m/+z306[MH]。
[2068] b.(5-氟-3-甲基-吡啶-2-基)-肼(中间体105b)
[2069]
[2070] 将中间体105a(194mg,0.635mmol)在甲苯(13mL)中的溶液用HCl(37％,3.5mL)处理，并在110℃加热1.5h。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，并用甲苯(×3)萃取。将水层冷却至0℃，用5N NaOH中和，并用DCM(×3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到作为银/绿色固体的标题化合物(78mg,86％)。LCMS(方法4):Rt0.29min,m/z142[MH+]。
[2071] c.(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸N'-(5-氟-3-甲基-吡啶-2-基)-酰肼(中间体105c)
[2072]
[2073] 将 中 间 体 105b(76mg,0.537mmol)、(S)-1- 甲 基 - 吡 咯 烷 -2- 甲酸 (55mg,0.72mmol) 和 HOBT(8mg,0.72mmol) 在 无 水 DCM(5mL) 中 的 溶 液 用EDC(138mg,0.717mmol)处理，并在室温在氮气氛下搅拌18h。将反应混合物用DCM稀释，并用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用1-10％的MeOH在DCM中的溶液梯1
度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(76mg,56％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.74-2.05(3H,m),2.15-2.33(4H,m),2.34-2.46(1H,m),2.52(3H,s),3.02-3.12(1H,m),3.15-3.25(1H,m),6.70(1H,s),7.08-7.18(1H,m),7.90(1H,d,J＝2.8Hz),9.52(1H,br s)。
度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(76mg,56％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.74-2.05(3H,m),2.15-2.33(4H,m),2.34-2.46(1H,m),2.52(3H,s),3.02-3.12(1H,m),3.15-3.25(1H,m),6.70(1H,s),7.08-7.18(1H,m),7.90(1H,d,J＝2.8Hz),9.52(1H,br s)。
[2074] d.6-氟-8-甲基-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体105d)
[2075]
[2076] 在 室 温，将 六 氯 乙 烷 (141mg,0.587mmol) 逐 份 加 入 到 中 间 体105c(74mg,0.293mmol)、三乙胺(166μL,1.17mmol)和三苯基膦(154mg,0.587mmol)在THF(5mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后冷却至室温并过滤。在真空中浓缩滤液，并通过SCX柱纯化得到的残余物。将柱用10％的MeOH在DCM中的溶液洗涤，并用10％(2M的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的溶液洗脱产物。将含有产物的级分在真空中浓缩，并使用1-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的
1
残余物，得到作为无色油的标题化合物(59mg,86％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.88-2.12(3H,m),2.15-2.53(5H,m),2.69(3H,s),3.28(1H,t,J＝ 7.8Hz),4.01-4.15(1H,m),6.97(1H,d,J＝8.4Hz),8.50(1H,s)。
1
残余物，得到作为无色油的标题化合物(59mg,86％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.88-2.12(3H,m),2.15-2.53(5H,m),2.69(3H,s),3.28(1H,t,J＝ 7.8Hz),4.01-4.15(1H,m),6.97(1H,d,J＝8.4Hz),8.50(1H,s)。
[2077] e.(1S,4R)-4-[8-甲基-3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体105e)
[2078]
[2079] 在氩气氛下，将中间体A(44mg,0.267mmol)和氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,29mg,0.729mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20min。向反应混合物中加入中间体105d(57mg,0.243mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液，并继续在60℃搅拌2.5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并倒入冰水中。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。如下纯化得到的残余物：通过SCX柱，用10％的MeOH在DCM中的溶液洗涤柱，并用10％(2M的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的溶液洗脱产物；然后通过硅胶上的FCC，使用10％的MeOH在DCM中的溶液，然后使用10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，得到标题化合物(53mg,58％)。LCMS(方法+1):Rt0.38,1.54min,m/z378[MH]。
[2080] f.1-(5-叔 丁 基-2- 对 甲 苯 基 -2H-吡 唑-3- 基)-3-{(1S,4R)-4-[8- 甲基-3-((S)-1- 甲 基 -吡 咯 烷-2- 基 )-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡 啶 -6-基 氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例105)
[2081] 在氩气氛下，将中间体105e(53mg,0.14mmol)、(5-叔丁基-2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(关于参考操作，参见Synthetic Communications,2009,39,3999-4009；67mg,0.168mmol)和DIPEA(49μL,0.28mmol)在DMF(2mL)中的混合物在100℃搅拌1.5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，随后用10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在EtOAc中的溶液，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物。将含有产物的级分在真空中浓缩，并通过HPLC(C18Phenomenex Gemini柱，5-98％的MeCN在H2O中的梯度，0.1％NH4OH)纯化得到的残余物，得到标题化合物(52mg,74％)。+ 1
LCMS(方法5):Rt3.76min,m/z633[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.23(9H,s),1.75-2.30(13H,m),2.32(3H,s),2.48(3H,s),3.19(1H,br s),4.72-4.83(1H,m),5.30-5.38(1H,m),6.
28(1H,s),7.03-7.11(2H,m),7.20-7.36(8H,m),8.00(1H,s),8.11(1H,s)。
LCMS(方法5):Rt3.76min,m/z633[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.23(9H,s),1.75-2.30(13H,m),2.32(3H,s),2.48(3H,s),3.19(1H,br s),4.72-4.83(1H,m),5.30-5.38(1H,m),6.
28(1H,s),7.03-7.11(2H,m),7.20-7.36(8H,m),8.00(1H,s),8.11(1H,s)。
[2082] 实施例106
[2083] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[2084]
[2085] a.1-[5-叔丁基-2-(4-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体106a)
[2086]
[2087] 将 中 间 体 3c(100mg,0.28mmol)、 中 间 体 33a(116mg,0.28mmol) 和DIPEA(96μL,0.55mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在80℃搅拌16h。冷却后，将反应混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用1-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯+化得到的残余物，得到标题化合物(156mg,88％)。LCMS(方法4):Rt3.07min,m/z635[MH]。
[2088] b.1-[5-叔丁基-2-(4-氯甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体106b)
[2089]
[2090] 向冰浴冷却的中间体106a(150mg,0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入DIPEA(107μL,0.61mmol)，随后加入甲磺酰氯(29μL,0.37mmol)。将反应混合物搅拌2h。温热至室温以后，加入额外量的DIPEA(65μL)，并加入甲磺酰氯(30μL)，并继续搅拌2h。
将反应混合物在DCM和水之间分配。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续+
步骤中。LCMS(方法4):Rt3.59min,m/z653[MH]。
将反应混合物在DCM和水之间分配。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续+
步骤中。LCMS(方法4):Rt3.59min,m/z653[MH]。
[2091] c.1-{5-叔 丁 基 -2-[4-(4-甲 基 -哌 嗪 -1- 基 甲 基 )-苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例106)
[2092] 向 中 间 体 106b(0.25mmol) 在 THF(2.5mL) 中 的 溶 液 中， 加 入DIPEA(130μL,0.75mmol)，随后加入N-甲基哌嗪(83μL,0.75mmol)。将反应混合物在50℃在密闭试管中加热18h，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行HPLC(C18X-select柱，10-98％的MeCN在H2O中的梯度，0.1％HCO2H)，得到标题化+ 1
合物(13mg,7％)。LCMS(方法5):Rt3.44min,m/z717[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.57-1.66(2H,m),1.68-1.77(4H,m),1.79-1.95(2H,m),1.98-2.19(5H,m),2.
22-2.46(8H,m),3.14(4H,t,J ＝ 5.3Hz),3.49(2H,s),4.76-4.85(1H,m),5.54(1H,t,J ＝
4.4Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.6Hz),7.17(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.25-7.47(8H,m),7.59-7.65(2H,m),8.11(1H,s)。
合物(13mg,7％)。LCMS(方法5):Rt3.44min,m/z717[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.57-1.66(2H,m),1.68-1.77(4H,m),1.79-1.95(2H,m),1.98-2.19(5H,m),2.
22-2.46(8H,m),3.14(4H,t,J ＝ 5.3Hz),3.49(2H,s),4.76-4.85(1H,m),5.54(1H,t,J ＝
4.4Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.6Hz),7.17(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.25-7.47(8H,m),7.59-7.65(2H,m),8.11(1H,s)。
[2093] 实施例107
[2094]
[2095] 1-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲[2096] 向 中 间 体 3c(100mg,0.27mmol)在 二 噁 烷 (3mL)中 的 溶 液 中，加 入DIPEA(90μL,0.55mmol)，随后加入(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(关于参考操作，参见例如US6492529；109mg,0.27mmol)。将反应混合物在60℃加热18h，然后冷却，并倒入水中。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物+ 1(100mg,61％)。LCMS(方法5):Rt4.05min,m/z609[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.24(9H,s),1.54-1.66(2H,m),1.67-1.76(4H,m),1.81-2.18(4H,m),3.13(4H,t,J＝ 5.2Hz),3.8
6(3H,s),4.78-4.87(1H,m),5.55(1H,t,J＝ 4.1Hz),6.26(1H,s),7.10-7.18(2H,m),7.25-
7.41(4H,m),7.58-7.64(3H,m),7.98-8.02(2H,m)。
6(3H,s),4.78-4.87(1H,m),5.55(1H,t,J＝ 4.1Hz),6.26(1H,s),7.10-7.18(2H,m),7.25-
7.41(4H,m),7.58-7.64(3H,m),7.98-8.02(2H,m)。
[2097] 实施例108
[2098] 1-[3- 叔 丁 基 -1'-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[2099]
[2100] a.3-叔丁基-1'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基胺(中间体108a)
[2101]
[2102] 向4-碘-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑(关于参考操作，参见例如WO2010139731；1.54g,4.81mmol)、5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(668mg,4.81mmol)、碘化亚铜(I)(45mg,0.24mmol)和K2CO3(1.39g,10.1mmol)的混合物中，加入预先使用氩气流脱气的甲苯溶液(5mL)。然后加入(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(151μL,0.96mmol)，并将反应混合物在微波辐射下在150℃加热2.5h。将粗制反应混合物倒入水中，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，+得到标题化合物(1.29g,81％)。LCMS(方法1):Rt2.31min,m/z334[MH]。
[2103] b.{3-叔丁基-1'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基}-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体108b)
[2104]
[2105] 向中间体108a(1.29g,3.87mmol)在水(5mL)和EtOAc(13mL)中的混合 物中，加入NaOH(310mg,7.74mmol)。搅拌10min以后，加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(640μL,4.65mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。用EtOAc(×3)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-75％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.24g,63％)。LCMS(方法+4):Rt3.92min,m/z508,510[MH]。
[2106] c.1-{3-叔丁基-1'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体108c)
[2107]
[2108] 使用与在中间体106a中描述的那些类似的操作，从中间体3c和中间体108b开+始，制备标题化合物。LCMS(方法4):Rt3.27min,m/z723.5[MH]。
[2109] d.1-[3- 叔 丁 基 -1'-(2- 羟 基 - 乙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基 氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体108d)
[2110]
[2111] 向中间体108c(170mg,0.23mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(118mg,0.47mmol)，并将反应混合物在60℃加热2h。将得到的混合物倒入水中，并加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯+化得到的残余物，得到标题化合物(105mg,72％)。LCMS(方法1):Rt2.96min,m/z639[MH]。
[2112] e.甲磺酸2-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-[1,4']二吡唑基-1'-基)-乙酯(中间体108e)
[2113]
[2114] 向冰浴冷却的中间体108d(105mg,0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入DIPEA(43μL,0.25mmol)，随后加入甲磺酰氯(15μL,0.20mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用水淬灭。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续步骤中。LCMS(方法+4):Rt3.09min,m/z717[MH]。
[2115] f.1-[3- 叔 丁 基 -1'-(2- 二 甲 基 氨 基- 乙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例108)
[2116] 向中间体108e(0.20mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入二甲胺(2M在MeOH中的溶液,0.8mL,1.6mmol)，并继续在室温搅拌48h。将粗制反应混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(20mg,15％)。LCMS(方+ 1法 5):Rt3.34min,m/z666[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.24(9H,s),1.54-1.65(2H,m),
1.67-1.77(4H,m),1.81-2.13(4H,m),2.16(6H,s),2.67(2H,t,J＝6.5Hz),3.13(4H,t,J＝
5.3Hz),4.20(2H,t,J＝6.5Hz),4.79-4.87(1H,m),5.55(1H,t,J＝4.5Hz),6.26(1H,s),7.
11-7.19(2H,m),7.26-7.41(4H,m),7.58-7.64(3H,m),7.99-8.05(2H,m)。
1.67-1.77(4H,m),1.81-2.13(4H,m),2.16(6H,s),2.67(2H,t,J＝6.5Hz),3.13(4H,t,J＝
5.3Hz),4.20(2H,t,J＝6.5Hz),4.79-4.87(1H,m),5.55(1H,t,J＝4.5Hz),6.26(1H,s),7.
11-7.19(2H,m),7.26-7.41(4H,m),7.58-7.64(3H,m),7.99-8.05(2H,m)。
[2117] 实施例109
[2118]
[2119] N-[5- 叔 丁 基 -2- 甲 氧 基 -3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 甲 基 - 吡 咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲磺酰胺甲酸盐
[2120] 将 中 间 体 5c(122mg,0.33mmol)、 中 间 体 104a(150mg,0.33mmol) 和DIPEA(87μL,0.50mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在60℃搅拌18h，然后在85℃搅拌48h。在真空中浓缩挥发物，并通过MDAP(方法7)纯化得到的残余物，得到标题化合物+ 1
(88mg,40％)。LCMS(方法5):Rt3.41min,m/z662[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.24(9H,s),1.81-2.27(10H,m),2.28-2.40(1H,m),3.04(3H,s),3.11-3.18(2H,m),3.67(3H,s),
3.99(1H,t,J＝ 8.3Hz),4.83-4.99(1H,m),5.43(1H,t,J＝ 4.5Hz),6.93(1H,d,J＝ 2.3Hz),7.25-7.44(7H,m),7.76(1H,d,J ＝ 10.3Hz),8.05(1H,s),8.15(1H,s),8.18(1H,d,J ＝
2.8Hz),8.27(1H,d,J＝2.1Hz)。
(88mg,40％)。LCMS(方法5):Rt3.41min,m/z662[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.24(9H,s),1.81-2.27(10H,m),2.28-2.40(1H,m),3.04(3H,s),3.11-3.18(2H,m),3.67(3H,s),
3.99(1H,t,J＝ 8.3Hz),4.83-4.99(1H,m),5.43(1H,t,J＝ 4.5Hz),6.93(1H,d,J＝ 2.3Hz),7.25-7.44(7H,m),7.76(1H,d,J ＝ 10.3Hz),8.05(1H,s),8.15(1H,s),8.18(1H,d,J ＝
2.8Hz),8.27(1H,d,J＝2.1Hz)。
[2121] 实施例110
[2122] 1 - [ 5 - 叔 丁 基 - 2 - ( 2 - 羟 基 - 乙 基 ) - 2 H - 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2123]
[2124] a.2-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-乙醇(中间体110a)
[2125]
[2126] 在室温，将2-肼基-乙醇(2.98mL,44.0mmol)加入到4,4-二甲基-3-氧代-戊腈(5.0g,40.0mmol)在EtOH(IMS级，40mL)中的搅拌溶液中，随后加入浓盐酸(0.4mL)。将反应混合物在回流温度加热18h，然后冷却，并在真空中浓缩。将得到的残余物与戊烷一起研磨，+得到作为黄色固体的标题化合物(7.4g,定量)。LCMS(方法3):Rt0.81min,m/z184[MH]。
[2127] b.[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体110b)
[2128]
[2129] 在氩气氛下，历时5min将氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(3.24mL,23.5mmol)逐滴加入到在0℃冷却的中间体110a(4.11g,22.4mmol)在NaOH(1M水溶液，33.6mL,33.6mmol)和EtOAc(35mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5h。加入额外的氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(462μL)，并继续在室温搅拌16h。加入额外的NaOH(1M水溶液，15mL)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(462μL)，并继续在室温搅拌1h。用EtOAc(×3)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将得到的残余物溶解在环己烷(100mL)中，并静置5天。将得到的悬浮液过滤，并通过过滤收集固体，用额外环己烷洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(3.64g,45％)。在真空中浓缩滤液，并使用50％的EtOAc在环己烷中的溶液的混合物，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，然后用在DCM和水之间分配。将有机层穿过分相器干燥并在真空中浓缩，得到作为橙色胶状物的额外标题化合物+(1.43g,18％)。LCMS(方法3):Rt3.72min,m/z358[MH]。
[2130] c. 1- [5 - 叔 丁 基 -2 -( 2- 羟 基 - 乙 基 ) -2 H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例110)
[2131] 将 中 间 体 110b(143mg,0.40mmol)、中 间 体 81d(1151mg,0.40mmol) 和DIPEA(82μL,0.50mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在100℃搅拌4h。冷却后，将反应混合物在真空中浓缩，然后在水和DCM之间分配。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤，穿过分相器干燥，并在真空中浓缩。使用3-15％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到作为玻+ 1璃状白色固体的标题化合物(36mg,15％)。LCMS(方法5):Rt4.02min,m/z587[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.92(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.21(9H,s),1.44-1.57(2H,m),1.60-1.7
4(2H,m),1.74-1.87(2H,m),1.88-2.22(4H,m),2.86-2.96(1H,m),3.12-3.20(2H,m),3.63-3.71(2H,m),3.95(2H,t,J ＝ 6.0Hz),4.82-4.91(1H,m),5.00(1H,br s),5.54(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.07(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.6Hz),7.22(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.26-7.32(1H,m),7.35-7.42(3H,m),7.65(1H,d,J＝10.8Hz),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),8.19-8.23(1H,m)。
4(2H,m),1.74-1.87(2H,m),1.88-2.22(4H,m),2.86-2.96(1H,m),3.12-3.20(2H,m),3.63-3.71(2H,m),3.95(2H,t,J ＝ 6.0Hz),4.82-4.91(1H,m),5.00(1H,br s),5.54(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.07(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.6Hz),7.22(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.26-7.32(1H,m),7.35-7.42(3H,m),7.65(1H,d,J＝10.8Hz),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),8.19-8.23(1H,m)。
[2132] 实施例111
[2133]
[2134] 1-(5- 叔 丁 基 - 异 噁 唑 -3- 基 )-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 甲 基 - 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲[2135] 使用与在实施例110步骤c中描述的那些类似的操作，从中间体81d和(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(关于参考操作，参见+ 1
WO2006091671)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.67min,m/z544[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.28(9H,s),1.44-1.57(2H,m),1.60-1.7
3(2H,m),1.74-1.86(2H,m),1.88-2.22(4H,m),2.86-2.94(1H,m),3.12-3.20(2H,m),4.86-4.95(1H,m),5.54(1H,t,J ＝ 4.2Hz),6.40(1H,s),7.00(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.21-7.26(1H,m),7.27-7.33(1H,m),7.34-7.42(3H,m),7.64(1H,dd,J ＝ 9.8,0.8Hz),7.71(1H,d,J ＝
2.10Hz),9.31(1H,s)。
WO2006091671)开始，制备标题化合物。LCMS(方法5):Rt4.67min,m/z544[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.28(9H,s),1.44-1.57(2H,m),1.60-1.7
3(2H,m),1.74-1.86(2H,m),1.88-2.22(4H,m),2.86-2.94(1H,m),3.12-3.20(2H,m),4.86-4.95(1H,m),5.54(1H,t,J ＝ 4.2Hz),6.40(1H,s),7.00(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.21-7.26(1H,m),7.27-7.33(1H,m),7.34-7.42(3H,m),7.64(1H,dd,J ＝ 9.8,0.8Hz),7.71(1H,d,J ＝
2.10Hz),9.31(1H,s)。
[2136] 实施例112
[2137]
[2138] 1-[3- 叔 丁 基 -1'-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲甲酸盐
[2139] 使用与在实施例108中描述的那些类似的操作，从中间体108e和吗啉开+ 1始，制 备 标题 化 合 物。LCMS( 方法 5):Rt3.37min,m/z708[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.24(9H,s),1.55-1.65(2H,m),1.67-1.76(4H,m),1.79-2.19(4H,m),2.41(4H,d,J ＝ 4.7Hz),2.72(2H,t,J ＝ 6.7Hz),3.13(4H,t,J ＝ 5.3Hz),3.53(4H,t,J ＝
4.6Hz),4.23(2H,t,J＝6.6Hz),4.78-4.87(1H,m),5.55(1H,t,J＝4.4Hz),6.25(1H,s),7.11-7.18(2H,m),7.25-7.41(4H,m),7.58-7.64(3H,m),8.00(1H,s),8.05(1H,s),8.16(1H,s)。
4.6Hz),4.23(2H,t,J＝6.6Hz),4.78-4.87(1H,m),5.55(1H,t,J＝4.4Hz),6.25(1H,s),7.11-7.18(2H,m),7.25-7.41(4H,m),7.58-7.64(3H,m),8.00(1H,s),8.05(1H,s),8.16(1H,s)。
[2140] 实施例113
[2141] 1-[3- 叔 丁 基 -1'-(3- 二 甲 基 氨 基 - 丙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲甲酸盐
[2142]
[2143] a.4-碘-1-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1H-吡唑(中间体113a)
[2144]
[2145] 向4-碘-1H-吡唑(2.0g,10.3mmol)和Cs2CO3(5.04g,15.5mmol)在MeCN(28mL)中的混合物中，加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(1.84mL,10.8mmol)，并将混合物搅拌过夜。将粗制反应混合物倒入水中，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-80％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(2.95g,81％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):150-1.58(4H,m),1.65-1.90(2H,m),2.12(2H,qn,J ＝ 6.4Hz),3.35(1H,dt,J ＝ 10.2,5.9Hz),3.46-3.54(1H,m),3.73(1H,dt,J ＝ 10.2,5.9Hz),3.80-3.88(1H,m),4.26(2H,td,J ＝
6.9,1.5Hz),4.54(1H,dd,J＝4.5,3.1Hz),7.46(1H,s),7.50(1H,s)。
6.9,1.5Hz),4.54(1H,dd,J＝4.5,3.1Hz),7.46(1H,s),7.50(1H,s)。
[2146] b.3-叔丁基-1'-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基胺(中间体113b)
[2147]
[2148] 向 中 间 体 113a(1.50g,4.46mmol)、5- 叔 丁 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 胺(620mg,4.46mmol)、碘化亚铜(I)(42mg,0.22mmol)和K2CO3(1.29g,9.37mmol)的混合物中，加入预先使用氩气流脱气的甲苯溶液(4.6mL)。然后加入(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(141μL,0.89mmol)，并将反应混合物在微波辐射下在140℃加热2.5h。将粗制反应混合物倒入水中，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到+的残余物，得到标题化合物(1.14g,73％)。LCMS(方法4):Rt2.34min,m/z348[MH]。
[2149] c.{3-叔丁基-1'-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基}-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体113c)
[2150]
[2151] 向中间体113b(1.14g,3.28mmol)在水(6mL)和EtOAc(12mL)中的搅拌 混合物中，加入NaOH(263mg,6.57mmol)。10min以后，加入氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(543μL,3.94mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。用EtOAc(×3)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.57g,91％)。LCMS(方法+4):Rt3.99min,m/z522,524[MH]。
[2152] d.1-{3-叔丁基-1'-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体113d)
[2153]
[2154] 使用与在中间体106a中描述的那些类似的操作，从中间体3c和中间体113c开始，制备标题化合物。LCMS(方法4):Rt3.34min,m/z737[MH+]。
[2155] e.1-[3- 叔 丁 基 -1'-(3- 羟 基 - 丙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基 氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体113e)
[2156]
[2157] 向中间体113d(263mg,0.36mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(179mg,0.71mmol)，并将反应混合物在60℃加热3h。将得到的混合物倒入水中，并加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用3-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯+化得到的残余物，得到标题化合物(163mg,70％)。LCMS(方法4):Rt3.00min,m/z653[MH]。
[2158] f.甲磺酸3-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-[1,4']二吡唑基-1'-基)-丙基酯(中间体113f)
[2159]
[2160] 向冰浴冷却的中间体113e(163mg,0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入DIPEA(174μL,1.0mmol)，随后加入甲磺酰氯(39μL,0.50mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水淬灭。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续步骤中。LCMS(方法+4):Rt3.12min,m/z731[MH]。
[2161] g.1-[3- 叔 丁 基 -1'-(3- 二 甲 基 氨 基- 丙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲甲酸盐(实施例113)
[2162] 向中间体113f(0.125mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中，加入二甲胺(2M在MeOH中的溶液,0.5mL,1.0mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物+ 1(10mg,12％)。LCMS(方法5):Rt3.36min,m/z680[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.21(9H,s),1.54-1.65(2H,m),1.67-1.77(4H,m),1.81-1.95(4H,m),1.99-2.07(4H,m)2.08(6H,s),2.16(2H,t,J＝6.9Hz),3.10(4H,t,J＝5.2Hz),4.09(2H,t,J＝7.1Hz),4.79(1H,td,J＝8.4,5.5Hz),5.51(1H,t,J＝4.5Hz),6.21(1H,s),7.09-7.14(2H,m),7.22-7.37(4H,m),
7.55-7.62(3H,m),7.97-8.01(2H,m),8.22(0.4H,br s)。
7.55-7.62(3H,m),7.97-8.01(2H,m),8.22(0.4H,br s)。
[2163] 实施例114
[2164]
[2165] 1-[3- 叔 丁 基 -1'-(3- 吗 啉 -4- 基 - 丙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲甲酸盐
[2166] 使用与在实施例113中描述的那些类似的操作，从中间体113f和吗啉开始，制备+ 1标题化合物。LCMS(方法5):Rt3.36min,m/z722[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.20(9H,s),1.54-1.60(2H,m),1.65-1.72(4H,m),1.80-1.96(4H,m),1.98-2.10(4H,m)2.22(2H,t,J＝7.0Hz),2.24-2.30(4H,m),3.10(4H,t,J＝5.2Hz),3.50(4H,t,J＝4.6Hz),4.09(2H,t,J＝7.0Hz),4.79(1H,td,J＝8.4,5.5Hz),5.51(1H,t,J＝4.5Hz),6.21(1H,s),7.10-7.15(
2H,m),7.22-7.36(4H,m),7.55-7.62(3H,m),7.97-8.01(2H,m),8.22(0.3H,br s)。
2H,m),7.22-7.36(4H,m),7.55-7.62(3H,m),7.97-8.01(2H,m),8.22(0.3H,br s)。
[2167] 实施例115
[2168] 1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-脲
[2169]
[2170] a.(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体115a)[2171]
[2172] 将氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(1.05mL,7.65mmol)加入到3-氟-5-吗啉-4-基苯胺(参考操作参见EP1102743；1.0g,5.10mmol)和三乙胺(1.77mL,10.2mmol)在THF(25mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物在室温搅拌1.5h，然后用水淬灭。用EtOAc(×3)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到作为澄明油的标题化合+物(1.89g,99％)。LCMS(方法3):Rt3.75min,m/z371,373[MH]。
[2173] b.1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-脲(实施例115)
[2174] 使用与在实施例99中描述的那些类似的操作，从中间体96c和中间+ 1
体 115a开 始，制 备 标 题 化 合 物。LCMS(方 法 5):Rt4.70min,m/z614[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝ 6.3Hz),0.59(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.35-1.53(3H,m),1.63-1.69(2H,m),1.72-1.78(1H,m),1.82-1.99(2H,m),2.00-2.13(2H,m),3.03(4H,t,J ＝ 4.8Hz),3.08-3.20(2H,m),3.65-3.69(2H,t,J ＝ 4.8Hz),4.80-4.88(1H,td,J＝ 8.7,5.5Hz),5.50(1H,t,J ＝ 4.0Hz),6.31(1H,dt,J ＝ 12.4,2.0Hz),6.68(1H,br s),6.71(1H,d,J＝8.9Hz),6.81(1H,dt,J＝11.3,1.9Hz),7.18-7.25(2H,m),7.29-7.37(3H,m),7.62(1H,dd,J＝9.8,0.6Hz),7.86(1H,d,J＝2.0Hz),8.51(1H,s)。
体 115a开 始，制 备 标 题 化 合 物。LCMS(方 法 5):Rt4.70min,m/z614[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝ 6.3Hz),0.59(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.35-1.53(3H,m),1.63-1.69(2H,m),1.72-1.78(1H,m),1.82-1.99(2H,m),2.00-2.13(2H,m),3.03(4H,t,J ＝ 4.8Hz),3.08-3.20(2H,m),3.65-3.69(2H,t,J ＝ 4.8Hz),4.80-4.88(1H,td,J＝ 8.7,5.5Hz),5.50(1H,t,J ＝ 4.0Hz),6.31(1H,dt,J ＝ 12.4,2.0Hz),6.68(1H,br s),6.71(1H,d,J＝8.9Hz),6.81(1H,dt,J＝11.3,1.9Hz),7.18-7.25(2H,m),7.29-7.37(3H,m),7.62(1H,dd,J＝9.8,0.6Hz),7.86(1H,d,J＝2.0Hz),8.51(1H,s)。
[2175] 实施例116
[2176]
[2177] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2178] 将 实 施 例110(80mg,0.136mmol)、DIPEA(71μL,0.409mmol) 和 甲 磺 酰 氯(26μL,0.34mmol)在DCM(3mL)中的溶液在室温搅拌90min。加入额外的DIPEA(71μL)和甲磺酰氯(26μL)，并继续搅拌1h。加入水(1mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)，并将反应混合物剧烈搅拌30min。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层穿过分相器干燥，并在真空中浓缩。将得到的残余物溶解在DMF(2mL)和吗啉(36μL,0.41mmol)中，并在75℃加热18h。冷却后，在真空中浓缩挥发物，并将得到的残余物加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化得到的残余物，得到作为白色固体的标题化合物(23mg,26％)。LCMS(方+ 1
法5):Rt3.48min,m/z656[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.92(3H,d,J＝6.3Hz),1.21(9H,s),1.46-1.58(2H,m),1.63-1.73(2H,m),1.74-1.87(2H,m),1.89-2.02(2H,m),2.02-2.24(2H,m),2.35-2.43(4H,m),2.63(2H,t,J＝7.1Hz),2.87-2.97(1H,m),3.14-3.22(2H,m),3.55(4H,t,J＝4.5Hz),4.01(2H,t,J＝7.1Hz),4.82-4.92(1H,m),5.51-5.57(1H,m),6.04(
1H,s),7.10(1H,d,J＝8.6Hz),7.23(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.27-7.42(4H,m),7.65(1H,d,J＝9.9Hz),7.72(1H,s),8.37-8.45(1H,m)。
法5):Rt3.48min,m/z656[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.92(3H,d,J＝6.3Hz),1.21(9H,s),1.46-1.58(2H,m),1.63-1.73(2H,m),1.74-1.87(2H,m),1.89-2.02(2H,m),2.02-2.24(2H,m),2.35-2.43(4H,m),2.63(2H,t,J＝7.1Hz),2.87-2.97(1H,m),3.14-3.22(2H,m),3.55(4H,t,J＝4.5Hz),4.01(2H,t,J＝7.1Hz),4.82-4.92(1H,m),5.51-5.57(1H,m),6.04(
1H,s),7.10(1H,d,J＝8.6Hz),7.23(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.27-7.42(4H,m),7.65(1H,d,J＝9.9Hz),7.72(1H,s),8.37-8.45(1H,m)。
[2179] 实施例117
[2180]
[2181] 1-环丙基-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2182] 使用与在实施例99中描述的那些类似的操作，从中间体96c和环丙基氨基甲酸-4-硝基苯酯(关于参考操作，参见WO2007/72158)开始，制备标题化合物。LCMS(方+ 1法 5):Rt4.70min,m/z614[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.31-0.35(2H,m),0.52-0.6
0(8H,m),1.33-1.56(3H,m),1.63-1.70(2H,m),1.73-1.88(3H,m),1.94-2.11(2H,m),3.
08-3.20(2H,m),4.78(1H,td,J ＝ 8.6,6.8Hz),5.47(1H,t,J ＝ 3.8Hz),6.07(1H,d,J ＝
2.1Hz),6.24(1H,d,J ＝ 8.9Hz),7.15-7.22(2H,m),7.27-7.32(3H,m),7.62(1H,d,J ＝
9.8Hz),7.84(1H,d,J＝1.7Hz),8.12(0.6H,br s)。
0(8H,m),1.33-1.56(3H,m),1.63-1.70(2H,m),1.73-1.88(3H,m),1.94-2.11(2H,m),3.
08-3.20(2H,m),4.78(1H,td,J ＝ 8.6,6.8Hz),5.47(1H,t,J ＝ 3.8Hz),6.07(1H,d,J ＝
2.1Hz),6.24(1H,d,J ＝ 8.9Hz),7.15-7.22(2H,m),7.27-7.32(3H,m),7.62(1H,d,J ＝
9.8Hz),7.84(1H,d,J＝1.7Hz),8.12(0.6H,br s)。
[2183] 实施例118
[2184]
[2185] 1-[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2186] 将 中 间 体 96c(160mg,0.41mmol)、 中 间 体 110b(142mg,0.41mmol) 和DIPEA(142μL,0.82mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在水和DCM之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用1-8％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到作为玻璃状+ 1白色固体的标题化合物(86mg,32％)。LCMS(方法5):Rt4.32min,m/z601[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝ 6.2Hz),0.58(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.17(9H,s),
1.35-1.55(3H,m),1.63-1.69(2H,m),1.73-1.79(1H,m),1.82-2.00(2H,m),2.00-2.13(2H,m),3.09-3.19(2H,m),3.62(2H,br s),3.90(2H,t,J ＝ 5.9Hz),4.82(1H,td,J ＝
8.6,5.7Hz),4.92-4.98(1H,br s),5.50(1H,t,J ＝ 4.2Hz),6.02(1H,s),7.04(1H,d,J ＝
8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝9.8,2.3Hz),7.20-7.25(1H,m),7.30-7.36(3H,m),7.62(1H,dd,J＝9.7,0.6Hz),7.86(1H,d,J＝2.1Hz),8.14(1H,s)。
1.35-1.55(3H,m),1.63-1.69(2H,m),1.73-1.79(1H,m),1.82-2.00(2H,m),2.00-2.13(2H,m),3.09-3.19(2H,m),3.62(2H,br s),3.90(2H,t,J ＝ 5.9Hz),4.82(1H,td,J ＝
8.6,5.7Hz),4.92-4.98(1H,br s),5.50(1H,t,J ＝ 4.2Hz),6.02(1H,s),7.04(1H,d,J ＝
8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝9.8,2.3Hz),7.20-7.25(1H,m),7.30-7.36(3H,m),7.62(1H,dd,J＝9.7,0.6Hz),7.86(1H,d,J＝2.1Hz),8.14(1H,s)。
[2187] 实施例119
[2188] 1-{5-叔丁 基-2-[1-(2-二甲 基氨 基-乙基 )-1H-咪唑-4-基]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 -6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲
[2189]
[2190] a.4-碘-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-咪唑和5-碘-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-咪唑(中间体119a)
[2191]
[2192] 向4-碘-1H-咪唑(1.0g,5.13mmol)和氢氧化钠(226mg,5.64mmol)在DMF(10mL)中的冰冷混合物中，加入2-(2-溴乙氧基(thoxy))四氢-2H-吡喃(1.18mL,5.64mmol)，并将混合物搅拌过夜。将粗制反应混合物倒入水中，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用20-100％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.50g,91％)，为位置异构体+(regioisomer)的2:1混合物。LCMS(方法4):Rt2.03min,m/z323[MH]。
[2193] b.5-叔丁基-2-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-2H-吡唑-3-基胺(中间体119b)
[2194]
[2195] 向 中 间 体 119a(1.50g,4.66mmol)、5- 叔 丁 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 胺(648mg,4.66mmol)、碘化亚铜(I)(44mg,0.23mmol)和K2CO3(1.35g,9.78mmol)的混合物中，加入预先使用氩气流脱气的甲苯溶液(10mL)。然后加入(R,R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(147μL,0.93mmol)，并将反应混合物在微波辐射下在150℃加热3h。将粗制反应混合物倒入水中，并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到由与未反应的5-碘-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-咪唑异构体混合的标题化合物(550mg)组成的产物。LCMS(方法4):Rt2.32min,m/z334[MH+]。
[2196] c.(5- 叔 丁 基 -2-{1-[2-( 四 氢 - 吡 喃 -2- 基 氧 基 )- 乙 基 ]-1H- 咪唑-4-基}-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体119c)
[2197]
[2198] 向 中 间 体119b(550mg) 在 水(3mL) 和EtOAc(6mL) 中 的 混 合 物 中，加入NaOH(132mg,3.30mmol)。 搅 拌10min 以 后，加 入 氯 甲 酸-2,2,2- 三 氯 乙 酯(273μL,1.98mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。用EtOAc(×3)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-80％的EtOAc在环己烷中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(175mg)。LCMS(方法+4):Rt4.54min,m/z508,510[MH]。
[2199] d.1-(5-叔 丁 基-2-{1-[2-( 四 氢- 吡 喃-2- 基 氧 基 )-乙 基]-1H- 咪唑-4-基}-2H-吡唑-3-基)-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体119d)
[2200]
[2201] 使用与在中间体106a中描述的那些类似的操作，从中间体3c和中间体119c开始，制备标题化合物。LCMS(方法4):Rt5.52min,m/z723[MH+]。
[2202] e.1-{5- 叔 丁 基 -2-[1-(2- 羟 基 - 乙 基 )-1H- 咪 唑 -4- 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6- 基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(中间体119e)
[2203]
[2204] 向中间体119d(135mg,0.19mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(94mg,0.37mmol)，并将反应混合物在60℃加热3h。将得到的混合物倒入水中，并加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用2-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的+残余物，得到标题化合物(65mg,53％)。LCMS(方法4):Rt2.96min,m/z639[MH]。
[2205] f.甲磺酸2-[4-(3-叔丁基-5-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲基}-吡唑-1-基)-咪唑-1-基]-乙酯(中间体119f)
[2206]
[2207] 向冰浴冷却的中间体119e(65mg,0.10mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中，加入DIPEA(71μL,0.41mmol)，随后加入甲磺酰氯(16μL,0.20mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水淬灭。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续步骤中。LCMS(方法+4):Rt3.23min,m/z717[MH]。
[2208] g.1-{5-叔丁基-2-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-2H-吡唑-3-基}-3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-脲(实施例119)
[2209] 向中间体119f(0.10mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入二甲胺(2M在MeOH中的溶液,0.4mL,0.8mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行HPLC(XBridge C18柱，30-98％的MeCN在H2O中的溶液，+ 10.1％NH4OH)，得到标题化合物(12mg,18％)。LCMS(方法5):Rt3.43min,m/z666[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.21(9H,s),1.54-1.60(2H,m),1.65-1.71(4H,m),1.86-1.94(2H,m),1.95-2.05(1H,m)2.13(6H,s),2.13-2.16(1H,m),2.55(2H,t,J ＝ 6.3Hz),3.10(4H,t,J＝ 5.2Hz),4.05(2H,t,J ＝ 7.1Hz),4.86(1H,td,J ＝ 8.4,5.5Hz),5.51(1H,t,J ＝
4.5Hz),6.32(1H,s),7.12(1H,dd,J＝10.0,1.9Hz),7.20-7.25(2H,m),7.28-7.36(3H,m),
7.56-7.59(2H,m),7.63(1H,d,J＝1.4Hz),7.90(1H,d,J＝8.6Hz),9.63(1H,br s)。
4.5Hz),6.32(1H,s),7.12(1H,dd,J＝10.0,1.9Hz),7.20-7.25(2H,m),7.28-7.36(3H,m),
7.56-7.59(2H,m),7.63(1H,d,J＝1.4Hz),7.90(1H,d,J＝8.6Hz),9.63(1H,br s)。
[2210] 实施例120
[2211] 1 - [ 5 - 叔 丁 基 - 2 - ( 2 - 羟 基 - 乙 基 ) - 2 H - 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2212]
[2213] a.(S)-1-甲基-哌啶-2-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体120a)[2214]
[2215] 向(S)-1-甲基-哌啶-2-甲酸(250mg,1.74mmol)和(5-氟-吡啶-2-基)-肼(244mg,1.92mmol) 在 DCM(20mL) 中 的 溶 液 中，加 入 HATU(790mg,2.09mmol) 和DIPEA(606μL,3.48mmol)，并将反应物搅拌18h。然后将反应物加热至45℃保持1h，然后冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(272mg,62％)。LCMS(方法+4):Rt0.87min,m/z253[MH]。
[2216] b.6-氟-3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体120b)
[2217]
[2218] 在室温，历时5min将六氯乙烷(505mg,2.14mmol)逐份加入到中间体120a(270mg,1.07mmol)、三 乙 胺(595μL,4.28mmol)和 三苯 基 膦(560mg,2.14mmol)在THF(10mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物搅拌1.5h，然后用甲醇稀释，并加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物并在真空中浓缩。使用0-8％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在EtOAc中的梯度，通过硅胶上的FCC纯
1
化得到的残余物，得到标题化合物(105mg,42％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.34-1.51(1H,m),1.62-1.92(5H,m),2.00(3H,s),2.20(1H,td,J ＝ 11.4,3.7Hz),3.06(1H,m),3.87(1H,dd,J ＝ 10.9,3.3Hz),7.18(1H,ddd,J ＝ 9.8,7.6,2.3Hz),7.71(1H,ddd,J ＝
9.9,5.0,0.7Hz),8.75-7.79(1H,m)。
1
化得到的残余物，得到标题化合物(105mg,42％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.34-1.51(1H,m),1.62-1.92(5H,m),2.00(3H,s),2.20(1H,td,J ＝ 11.4,3.7Hz),3.06(1H,m),3.87(1H,dd,J ＝ 10.9,3.3Hz),7.18(1H,ddd,J ＝ 9.8,7.6,2.3Hz),7.71(1H,ddd,J ＝
9.9,5.0,0.7Hz),8.75-7.79(1H,m)。
[2219] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲 基-哌 啶-2-基)-[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体120c)
[2220]
[2221] 向氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,54mg,1.34mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中，加入中间体A(88mg,0.54mmol)，并将反应混合物搅拌20min。加入中间体120b(105mg,0.45mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并将反应混合物在60℃加热90min。冷却后，将反应混合物通过小心地加入MeOH进行淬灭，然后加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。将含有产物的级分在真空中浓缩，并使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得
1
到标题化合物(77mg,45％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.38-1.51(1H,m),1.52-1.90(6H,m),
1.90-2.05(1H,m),2.03(3H,s),2.04-2.15(1H,m),2.15-2.22(1H,m),2.33-2.44(1H,m),2.
99-3.06(1H,m),3.82(1H,dd,J＝11.3,3.2Hz),3.99(1H,dd,J＝7.9,5.1Hz),5.23(1H,t,J＝4.5Hz),7.11(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.23-7.30(1H,m),7.34-7.41(2H,m),7.60(1H,d,J＝7.7Hz),7.65(1H,dd,J＝9.9,0.7Hz),8.42(1H,d,J＝2.2Hz)。
2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。将含有产物的级分在真空中浓缩，并使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得
1
到标题化合物(77mg,45％)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.38-1.51(1H,m),1.52-1.90(6H,m),
1.90-2.05(1H,m),2.03(3H,s),2.04-2.15(1H,m),2.15-2.22(1H,m),2.33-2.44(1H,m),2.
99-3.06(1H,m),3.82(1H,dd,J＝11.3,3.2Hz),3.99(1H,dd,J＝7.9,5.1Hz),5.23(1H,t,J＝4.5Hz),7.11(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.23-7.30(1H,m),7.34-7.41(2H,m),7.60(1H,d,J＝7.7Hz),7.65(1H,dd,J＝9.9,0.7Hz),8.42(1H,d,J＝2.2Hz)。
[2222] d. 1- [5 - 叔 丁 基 -2 -( 2- 羟 基 - 乙 基 ) -2 H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例120)
[2223] 将 中 间 体 120c(35mg,0.10mmol)、 中 间 体 110b(54mg,0.15mmol) 和DIPEA(53μL,0.30mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物。使用1-8％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到作为玻璃状白色固体的标题化合物(4mg,7％)。LCMS(方法+ 15):Rt3.02min,m/z586[MH]。H NMR(400MHz,d4-MeOD):1.20-1.30(2H,m),1.25(9H,s),1.40-1.52(1H,m),1.63-1.83(3H,m),1.85-1.92(2H,m),2.01(3H,s),2.06-2.20(3H,m),2.
24(1H,td,J ＝ 11.7,3.1Hz),2.31-2.38(1H,m),3.04-3.09(1H,m),3.76-3.81(1H,m),3.8
1(2H,t,J＝ 5.4Hz),4.08(2H,t,J＝ 5.4Hz),4.98(1H,dd,J＝8.1,6.5Hz),5.36(1H,t,J＝ 3.8Hz),6.12(1H,s),7.24(1H,t,J ＝ 7.4Hz),7.28-7.37(3H,m),7.44(1H,d,J ＝
7.8Hz),7.66(1H,dd,J＝9.9,0.6Hz),8.46(1H,d,J＝1.9Hz)。
24(1H,td,J ＝ 11.7,3.1Hz),2.31-2.38(1H,m),3.04-3.09(1H,m),3.76-3.81(1H,m),3.8
1(2H,t,J＝ 5.4Hz),4.08(2H,t,J＝ 5.4Hz),4.98(1H,dd,J＝8.1,6.5Hz),5.36(1H,t,J＝ 3.8Hz),6.12(1H,s),7.24(1H,t,J ＝ 7.4Hz),7.28-7.37(3H,m),7.44(1H,d,J ＝
7.8Hz),7.66(1H,dd,J＝9.9,0.6Hz),8.46(1H,d,J＝1.9Hz)。
[2224] 实施例121
[2225] 1-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2226]
[2227] a.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-乙酯(中间体121a)
[2228]
[2229] 向冰浴冷却的实施例118(43mg,0.07mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中，加入DIPEA(49μL,0.18mmol)，随后加入甲磺酰氯(11μL,0.11mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水淬灭。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续步骤中。LCMS(方法+4):Rt3.38min,m/z679[MH]。
[2230] b.1-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例121)
[2231] 向中间体121a(0.07mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入DIPEA(50μL,0.29mmol)和吗啉(25μL,0.29mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)+ 1
纯化，得到标题化合物(19mg,39％)。LCMS(方法5):Rt3.65min,m/z670[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.56(3H,d,J ＝ 6.2Hz),0.59(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.16(9H,s),
1.37-1.55(3H,m),1.63-1.69(2H,m),1.73-1.79(1H,m),1.85-2.00(2H,m),2.04-2.10(2H,m),2.34(4H,t,J ＝ 4.5Hz),2.57(2H,t,J ＝ 7.2Hz),3.09-3.19(2H,m),3.50(4H,t,J ＝ 4.5Hz),3.95(2H,t,J ＝ 7.2Hz),4.82(1H,td,J ＝ 8.6,5.7Hz),5.50(1H,t,J ＝
4.2Hz),5.99(1H,s),6.92(1H,d,J＝8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝9.8,2.3Hz),7.20-7.26(1H,m),7.30-7.36(3H,m),7.62(1H,dd,J＝9.7,0.6Hz),7.86(1H,d,J＝2.1Hz),8.19(1H,s)。
纯化，得到标题化合物(19mg,39％)。LCMS(方法5):Rt3.65min,m/z670[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.56(3H,d,J ＝ 6.2Hz),0.59(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.16(9H,s),
1.37-1.55(3H,m),1.63-1.69(2H,m),1.73-1.79(1H,m),1.85-2.00(2H,m),2.04-2.10(2H,m),2.34(4H,t,J ＝ 4.5Hz),2.57(2H,t,J ＝ 7.2Hz),3.09-3.19(2H,m),3.50(4H,t,J ＝ 4.5Hz),3.95(2H,t,J ＝ 7.2Hz),4.82(1H,td,J ＝ 8.6,5.7Hz),5.50(1H,t,J ＝
4.2Hz),5.99(1H,s),6.92(1H,d,J＝8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝9.8,2.3Hz),7.20-7.26(1H,m),7.30-7.36(3H,m),7.62(1H,dd,J＝9.7,0.6Hz),7.86(1H,d,J＝2.1Hz),8.19(1H,s)。
[2232] 实施例122
[2233] 1-{(1S,4R)-4-[3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲甲酸盐
[2234]
[2235] a.8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-碳酰氯(中间体122a)
[2236]
[2237] 向冷却的(10℃)8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(295mg,2.00mmol)和吡啶(486μL,6.02mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，逐份加入三光气(595mg,2.00mmol)。使反应物达到室温，并搅拌过夜。将混合物用HCl(1M水溶液，10mL)淬灭，并搅拌30min。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用HCl(1M水溶液)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(244mg,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.46-1.70(4H,m),1.72-1.92(5H,m),2.04-2.11(2H,m),4.39-4.44(2H,m)。
[2238] b.8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体122b)
[2239]
[2240] 向中间体122a(240mg,1.38mmol)和(5-氟-吡啶-2-基)-肼(176mg,1.38mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入DIPEA(721μL,4.15mmol)，并将反应物搅拌5天。然后将反应物在DCM和水之间分配。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯+化得到的残余物，得到标题化合物(170mg,47％)。LCMS(方法3):Rt2.31min,m/z265[MH]。
[2241] c.3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体122c)
[2242]
[2243] 在室温，历时5min将六氯乙烷(296mg,1.25mmol)逐份加入到中间体122b(165mg,0.62mmol)、三乙胺(350μL,2.50mmol)和三苯基膦(327mg,1.25mmol)在THF(10mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物搅拌3.5h，然后加热至60℃过夜。使温度升高至70℃保持5天，然后冷却，并在真空中浓缩。将残余物溶解于二噁烷中，并用六氯乙烷(150mg,0.63mmol)和三乙胺(200μL,1.43mmol)在115℃重处理过夜。将混合物冷却，并在真空中浓缩。将残余物溶解于甲醇中，并加载到SCX柱上。用MeOH洗涤柱，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱产物，在真空中浓缩，得到标题化合物(117mg,76％)。LCMS(方+
法3):Rt2.88min,m/z247[MH]。
法3):Rt2.88min,m/z247[MH]。
[2244] d.(1S,4R)-4-[3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体122d)
[2245]
[2246] 向氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,51mg,1.3mmol)在DMF(1.5mL)中的悬浮液中，加入中间体A(73mg,0.45mmol)，随后加入中间体122c(110mg,0.45mmol)，并将反应混合物在60℃加热1h。冷却后，将反应混合物通过小心地加入NH4Cl(饱和水溶液)进行淬灭，并用EtOAc(×3)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(98mg,56％)。LCMS(方法3):Rt2.26min,m/z390[MH+]。
[2247] e.1-{(1S,4R)-4-[3-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲甲酸盐(实施例122)
[2248] 按照在实施例95中描述的操作，使用中间体95c和中间体122d制备标题化合 物。LCMS( 方 法 5):Rt3.55min,m/z318.5[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.27(9H,s),1.46-1.58(3H,m),1.63-1.79(3H,m),1.87-2.16(8H,m),2.19(6H,s),2.61(2H,t,J ＝5.9Hz),3.99(2H,m),4.08(2H,t,J＝5.9Hz),4.81(1H,m),5.52(1H,m),6.32(1H,s),6.96(
1H,m),7.05-7.17(4H,m),7.25-7.42(5H,m),7.56-7.61(2H,m),8.14(1H,s),8.19(1H,s)。
1H,m),7.05-7.17(4H,m),7.25-7.42(5H,m),7.56-7.61(2H,m),8.14(1H,s),8.19(1H,s)。
[2249] 实施例123
[2250] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲部分甲酸盐
[2251]
[2252] a.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体123a)
[2253]
[2254] 使用与关于中间体95e的制备描述的那些类似的操作，从(R)-2-甲基哌啶制备标+题化合物。LCMS(方法3):Rt3.63min,m/z679[MH]。
[2255] b.1-{5-叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基)- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲部分甲酸盐(实施例123)
[2256] 向中间体123a(108mg,0.159mmol)和DIPEA(0.083mL,0.48mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(36.5mg,0.318mmol)，并将得到的黄色溶液在室温搅拌20min。加入水(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)，然后将水相用DCM(4mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下黄色固体。
[2257] 将固体溶解在THF(2mL)中，然后加入二甲胺(2M的在THF中的溶液，1.6mL,3.2mmol)，并将混合物在密闭瓶中在60℃搅拌18h。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(1mL)中，应用于SCX-2柱(5g)，用MeOH(20mL)洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液(20mL)洗脱；在真空中浓缩，得到玻璃状黄色固体(98mg)。进行MDAP(方法7)，得到淡黄色固体(63mg)。通过HPLC(Gemini C18,15-65％的MeCN在水中的溶液，
0.1％HCO2H,20min,×2)进一步纯化，得到作为白色固体的标题化合物(18.6mg,17％)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.62min,m/z706.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.88(3H,d,J＝6.3Hz),1.28(9H,s),1.48-1.56(2H,m),1.65-1.71(2H,m),1.76-1.96(4H,m),2.00-2.14(2H,m),2.17(6H,s),2.59(2H,t,J＝5.8Hz),2.95(1H,ddd,J＝12.2,8.1,4.8Hz),3.18(1H,dt,J＝ 12.1,4.3Hz),3.26-3.29(1H,m),4.07(2H,t,J ＝ 5.8Hz),4.81(1H,td,J ＝
8.6,5.6Hz),5.53(1H,t,J＝4.3Hz),6.31(1H,s),6.95(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.09(2H,m),7.18(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.25-7.41(6H,m),7.64(1H,d,J＝9.9Hz),7.70(1H,d,J＝2.1Hz),8.34(1H,s),8.50(0.3H,s)。
0.1％HCO2H,20min,×2)进一步纯化，得到作为白色固体的标题化合物(18.6mg,17％)。
+ 1
LCMS(方法5):Rt3.62min,m/z706.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.88(3H,d,J＝6.3Hz),1.28(9H,s),1.48-1.56(2H,m),1.65-1.71(2H,m),1.76-1.96(4H,m),2.00-2.14(2H,m),2.17(6H,s),2.59(2H,t,J＝5.8Hz),2.95(1H,ddd,J＝12.2,8.1,4.8Hz),3.18(1H,dt,J＝ 12.1,4.3Hz),3.26-3.29(1H,m),4.07(2H,t,J ＝ 5.8Hz),4.81(1H,td,J ＝
8.6,5.6Hz),5.53(1H,t,J＝4.3Hz),6.31(1H,s),6.95(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.09(2H,m),7.18(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.25-7.41(6H,m),7.64(1H,d,J＝9.9Hz),7.70(1H,d,J＝2.1Hz),8.34(1H,s),8.50(0.3H,s)。
[2258] 实施例124
[2259] 1-[3-叔丁基-1'-(2-吗啉-4-基-乙基)-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2260]
[2261] a.1-{3-叔丁基-1'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体124a)
[2262]
[2263] 将 中 间 体 96c(200mg,0.51mmol)、 中 间 体 108b(261mg,0.51mmol) 和DIPEA(178μL,1.02mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在水和DCM之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用1-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到作为玻璃状白色固体的标题化合物(364mg,95％)。LCMS(方法+4):Rt3.69min,m/z751[MH]。
[2264] b.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体124b)
[2265]
[2266] 向中间体124a(239mg,0.32mmol)在MeOH(3.5mL)中的溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(160mg,0.64mmol)，并将反应混合物在60℃加热3h。将得到的混合物倒入水中，并加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用3-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯+化得到的残余物，得到标题化合物(174mg,82％)。LCMS(方法4):Rt3.22min,m/z667[MH]。
[2267] c.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']二吡唑基-1'-基]-乙酯(中间体124c)
[2268]
[2269] 向冰浴冷却的中间体124b(174mg,0.26mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入DIPEA(182μL,1.0mmol)，随后加入甲磺酰氯(41μL,0.52mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水淬灭。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续步骤中。LCMS(方法+4):Rt3.47min,m/z746[MH]。
[2270] d.1-[3-叔丁基-1'-(2-吗啉-4-基-乙基)-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例124)
[2271] 向 中 间 体 124c(0.13mmol) 在 THF(2.5mL) 中 的 溶 液 中， 加 入DIPEA(90μL,0.52mmol)和吗啉(45μL,0.52mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方+法7)纯化，得到标题化合物(26mg,26％)。LCMS(方法5):Rt3.70min,m/z736[MH]。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝ 6.2Hz),0.58(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.20(9H,s),1.34-1.543H,m),1.63-1.68(2H,m),1.72-1.86(2H,m),1.89-1.97(1H,m),2.01-2.07(2H,m),2.37(4H,t,J ＝ 4.4Hz),2.69(2H,t,J ＝ 6.7Hz),3.08-3.18(2H,m),3.49(4H,t,J ＝ 4.6Hz),4.19(2H,t,J ＝ 6.7Hz),4.80(1H,dt,J ＝ 8.6,5.6Hz),5.49(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.22(1H,s),7.11(1H,d,J＝8.6Hz),7.16(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.19-7.25(1H,m),7.28-7.33(3H,m),7.59(1H,s),7.62(1H,d,J＝9.6Hz),7.84(1H,d,J＝1.9Hz),7.96(1H,s),8.02(1H,s),8.14(0.6H,br s)。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝ 6.2Hz),0.58(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.20(9H,s),1.34-1.543H,m),1.63-1.68(2H,m),1.72-1.86(2H,m),1.89-1.97(1H,m),2.01-2.07(2H,m),2.37(4H,t,J ＝ 4.4Hz),2.69(2H,t,J ＝ 6.7Hz),3.08-3.18(2H,m),3.49(4H,t,J ＝ 4.6Hz),4.19(2H,t,J ＝ 6.7Hz),4.80(1H,dt,J ＝ 8.6,5.6Hz),5.49(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.22(1H,s),7.11(1H,d,J＝8.6Hz),7.16(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.19-7.25(1H,m),7.28-7.33(3H,m),7.59(1H,s),7.62(1H,d,J＝9.6Hz),7.84(1H,d,J＝1.9Hz),7.96(1H,s),8.02(1H,s),8.14(0.6H,br s)。
[2272] 实施例125
[2273]
[2274] 1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲基氨基-乙基)-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2275] 向中间体124c(0.13mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中，加入二甲胺(2M在MeOH中的溶液,1.3mL,2.6mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用2-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(26mg,29％)。+ 1
LCMS( 方 法 5):Rt3.68min,m/z694[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝
6.2Hz),0.58(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.20(9H,s),1.34-1.543H,m),1.63-1.68(2H,m),1.72-1.86(2H,m),1.89-1.97(1H,m),2.01-2.07(2H,m),2.23(6H,br s),2.77(2H,br s),3.08-3.18(2H,m),4.22(2H,br s),4.80(1H,dt,J ＝ 8.6,5.6Hz),5.49(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.22(1H,s),7.11(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.16(1H,dd,J ＝ 9.8,2.2Hz),7.19-7.25(1H,m),7.28-7.33(3H,m),7.60(1H,s),7.62(1H,d,J ＝ 9.6Hz),7.84(1H,d,J ＝
1.9Hz),7.98(1H,s),8.02(1H,s)。
LCMS( 方 法 5):Rt3.68min,m/z694[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝
6.2Hz),0.58(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.20(9H,s),1.34-1.543H,m),1.63-1.68(2H,m),1.72-1.86(2H,m),1.89-1.97(1H,m),2.01-2.07(2H,m),2.23(6H,br s),2.77(2H,br s),3.08-3.18(2H,m),4.22(2H,br s),4.80(1H,dt,J ＝ 8.6,5.6Hz),5.49(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.22(1H,s),7.11(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.16(1H,dd,J ＝ 9.8,2.2Hz),7.19-7.25(1H,m),7.28-7.33(3H,m),7.60(1H,s),7.62(1H,d,J ＝ 9.6Hz),7.84(1H,d,J ＝
1.9Hz),7.98(1H,s),8.02(1H,s)。
[2276] 实施例126
[2277] 1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-脲[2278]
[2279] a.(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体126a)
[2280]
[2281] 将5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.5g,3.26mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液用NaOH水溶液(1M,5.87mmol)处理，随后用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.54mL,3.92mmol)处理，并将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物在EtOAc(10mL)和水(2×10mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为淡橙色胶状物的标题化合物+
(0.915g,86％)。LCMS(方法3):Rt3.88min,m/z328/330[MH]。
(0.915g,86％)。LCMS(方法3):Rt3.88min,m/z328/330[MH]。
[2282] b.1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-脲(实施例126)
[2283] 将 中 间 体 126a(70mg,0.21mmol)、 中 间 体 81d(80mg,0.21mmol) 和DIPEA(55μL,0.32mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液在70℃加热18h。将混合物与乙醚(1mL)一起研磨，并通过MDAP(方法7)纯化得到的固体，得到作为玻璃状+ 1
固 体 的 标 题 化 合 物 (25mg,21 ％)。LCMS(方 法5):Rt4.19min,m/z557.3[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.1Hz),1.20(9H,s),1.44-1.57(2H,m),1.61-1.7
3(2H,m),1.74-1.87(2H,m),1.87-2.03(2H,m),2.03-2.22(2H,m),2.87-2.95(1H,m),3.1
3-3.20(1H,m,),3.39(1H,m，被水遮蔽),3.57(3H,s),4.83-4.91(1H,m),5.54(1H,t,J＝
4.0Hz),6.02(1H,s),6.93(1H,d,J＝8.9Hz),7.22(1H,dd,J＝9.8Hz),7.26-7.32(1H,m),7.35-7.42(3H,m),7.65(1H,dd,J＝9.7,1.0Hz),7.70-7.73(1H,m),8.28(1H,s)。
固 体 的 标 题 化 合 物 (25mg,21 ％)。LCMS(方 法5):Rt4.19min,m/z557.3[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.1Hz),1.20(9H,s),1.44-1.57(2H,m),1.61-1.7
3(2H,m),1.74-1.87(2H,m),1.87-2.03(2H,m),2.03-2.22(2H,m),2.87-2.95(1H,m),3.1
3-3.20(1H,m,),3.39(1H,m，被水遮蔽),3.57(3H,s),4.83-4.91(1H,m),5.54(1H,t,J＝
4.0Hz),6.02(1H,s),6.93(1H,d,J＝8.9Hz),7.22(1H,dd,J＝9.8Hz),7.26-7.32(1H,m),7.35-7.42(3H,m),7.65(1H,dd,J＝9.7,1.0Hz),7.70-7.73(1H,m),8.28(1H,s)。
[2284] 实施例127
[2285] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2286]
[2287] a. 甲 磺 酸 2-[3- 叔 丁 基 -5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 甲 基 - 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-乙酯(中间体127a)
[2288]
[2289] 在0 ℃，向 实 施 例110(176mg,0.300mmol)和DIPEA(0.157mL,0.900mmol) 在DCM(5mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.047mL,0.600mmol)，并将得到的橙色溶液在0℃搅拌30min。加入水(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(5mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下作为黄色胶状物的标题+化合物(199mg,100％)。LCMS(方法3):Rt3.59min,m/z665[MH]。
[2290] b.1-[5- 叔 丁 基 -2-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例127)
[2291] 将中间体127a(0.100mmol)和二甲胺(2M的在THF中的溶液，1.0mL,2.0mmol)在THF(1mL)中的黄色溶液在密闭瓶中在60℃搅拌16h。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(2mL)中，应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH(15mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(15mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下黄色膜。进行MDAP(方法7)，得到作+为灰白色固体的标题化合物(42mg,62％)。LCMS(方法5):Rt3.43min,m/z614.4[MH]。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.21(9H,s),1.46-1.56(2H,m),1.63-1.72(2H,m),1.76-1.85(2H,m),1.92-2.01(2H,m),2.03-2.11(1H,m),2.15-2.19(1H,m),2.21(6H,s),2.61(2H,t,J ＝ 6.9Hz),2.91(1H,ddd,J ＝ 12.2,9.2,4.0Hz),3.17(1H,dt,J＝ 12.2,4.3Hz),3.28-3.36(1H,m),3.99(2H,t,J ＝ 6.9Hz),4.87(1H,td,J ＝
8.5,6.2Hz),5.53(1H,t,J ＝ 4.1Hz),6.03(1H,s),6.97(1H,d,J ＝ 8.7Hz),7.21(1H,dd,J＝ 9.8,2.2Hz),7.29(1H,td,J ＝ 7.3,2.0Hz),7.34-7.41(3H,m),7.65(1H,dd,J ＝
9.8,0.8Hz),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),8.17(1.4H,s),8.48(1H,s)。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.21(9H,s),1.46-1.56(2H,m),1.63-1.72(2H,m),1.76-1.85(2H,m),1.92-2.01(2H,m),2.03-2.11(1H,m),2.15-2.19(1H,m),2.21(6H,s),2.61(2H,t,J ＝ 6.9Hz),2.91(1H,ddd,J ＝ 12.2,9.2,4.0Hz),3.17(1H,dt,J＝ 12.2,4.3Hz),3.28-3.36(1H,m),3.99(2H,t,J ＝ 6.9Hz),4.87(1H,td,J ＝
8.5,6.2Hz),5.53(1H,t,J ＝ 4.1Hz),6.03(1H,s),6.97(1H,d,J ＝ 8.7Hz),7.21(1H,dd,J＝ 9.8,2.2Hz),7.29(1H,td,J ＝ 7.3,2.0Hz),7.34-7.41(3H,m),7.65(1H,dd,J ＝
9.8,0.8Hz),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),8.17(1.4H,s),8.48(1H,s)。
[2292] 实施例128
[2293]
[2294] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(2- 哌 啶 -1- 基 - 乙 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2295] 将中间体127a(0.100mmol)和哌啶(0.049mL,0.50mmol)在无水DMF(2mL)中的黄色溶液在75℃搅拌2.5h。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(2mL)中，应用于SCX-2柱(2g)，并用MeOH(20mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(15mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下黄色固体。进行MDAP(方法7)，得到作为灰白+ 1
色固体的标题化合物(37mg,52％)。LCMS(方法5):Rt3.68min,m/z654.5[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.20(9H,s),1.33-1.38(2H,m),1.45-
1.55(6H,m),1.63-1.72(2H,m),1.75-1.86(2H,m),1.89-2.02(2H,m),2.04-2.12(1H,m),2.14-2.21(1H,m),2.40(4H,t,J ＝ 4.7Hz),2.61(2H,t,J ＝ 7.1Hz),2.91(1H,ddd,J＝ 12.2,9.2,4.2Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 12.0,4.3Hz),3.32(1H,m),3.99(2H,t,J ＝
7.1Hz),4.87(1H,td,J＝8.5,5.7Hz),5.54(1H,t,J＝4.3Hz),6.04(1H,s),6.95(1H,d,J＝
8.6Hz),7.22(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.29(1H,td,J＝7.2,1.8Hz),7.34-7.41(3H,m),7.6
5(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),8.16(1.4H,s),8.29(1H,s)。
色固体的标题化合物(37mg,52％)。LCMS(方法5):Rt3.68min,m/z654.5[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.20(9H,s),1.33-1.38(2H,m),1.45-
1.55(6H,m),1.63-1.72(2H,m),1.75-1.86(2H,m),1.89-2.02(2H,m),2.04-2.12(1H,m),2.14-2.21(1H,m),2.40(4H,t,J ＝ 4.7Hz),2.61(2H,t,J ＝ 7.1Hz),2.91(1H,ddd,J＝ 12.2,9.2,4.2Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 12.0,4.3Hz),3.32(1H,m),3.99(2H,t,J ＝
7.1Hz),4.87(1H,td,J＝8.5,5.7Hz),5.54(1H,t,J＝4.3Hz),6.04(1H,s),6.95(1H,d,J＝
8.6Hz),7.22(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.29(1H,td,J＝7.2,1.8Hz),7.34-7.41(3H,m),7.6
5(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),8.16(1.4H,s),8.29(1H,s)。
[2296] 实施例129
[2297]
[2298] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[2-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 乙 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2299] 将中 间 体127a(0.100mmol)和N- 甲基 哌 嗪(0.056mL,0.50mmol)在 无 水DMF(2mL)中的黄色溶液在75℃搅拌2.5h。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(2mL)中，应用于SCX-2柱(5g)，并用MeOH(20mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(15mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下橙色固体。进行MDAP(方法7)，得到作为灰+ 1白色固体的标题化合物(12mg,17％)。LCMS(方法5):Rt3.36min,m/z669.5[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.20(9H,s),1.49-1.56(2H,m),1.63-1.
72(2H,m),1.75-1.85(2H,m),1.91-2.02(2H,m),2.04-2.10(1H,m),2.12(3H,s),2.14-2.21(1H,m),2.29(4H,br s),2.40(4H,br s),2.60(2H,t,J ＝ 7.1Hz),2.91(1H,ddd,J ＝
12.2,9.0,4.0Hz),3.17(1H,dt,J ＝ 12.0,4.3Hz),3.28-3.36(1H,m),3.97(2H,t,J ＝
7.1Hz),4.87(1H,td,J＝8.5,5.7Hz),5.54(1H,t,J＝4.3Hz),6.04(1H,s),6.95(1H,d,J＝
8.6Hz),7.22(1H,dd,J＝9.8,2.1Hz),7.29(1H,td,J＝7.2,1.7Hz),7.34-7.41(3H,m),7.6
5(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),8.20(1H,s),8.27(1H,s)。
72(2H,m),1.75-1.85(2H,m),1.91-2.02(2H,m),2.04-2.10(1H,m),2.12(3H,s),2.14-2.21(1H,m),2.29(4H,br s),2.40(4H,br s),2.60(2H,t,J ＝ 7.1Hz),2.91(1H,ddd,J ＝
12.2,9.0,4.0Hz),3.17(1H,dt,J ＝ 12.0,4.3Hz),3.28-3.36(1H,m),3.97(2H,t,J ＝
7.1Hz),4.87(1H,td,J＝8.5,5.7Hz),5.54(1H,t,J＝4.3Hz),6.04(1H,s),6.95(1H,d,J＝
8.6Hz),7.22(1H,dd,J＝9.8,2.1Hz),7.29(1H,td,J＝7.2,1.7Hz),7.34-7.41(3H,m),7.6
5(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),8.20(1H,s),8.27(1H,s)。
[2300] 实施例130
[2301] 1-[5-叔丁基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2302]
[2303] a.1-[5-叔丁基-2-(3-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体130a)
[2304]
[2305] 将 中 间 体 96c(150mg,0.38mmol)、 中 间 体 29c(161mg,0.38mmol) 和DIPEA(133μL,0.77mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物在80℃搅拌7小时。冷却后，将反应混合物在水和DCM之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用1-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到作为玻璃状白色固体的标题化合物(364mg,95％)。LCMS(方法+4):Rt3.50min,m/z663[MH]。
[2306] b.甲磺酸3-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苄酯(中间体130b)
[2307]
[2308] 向冰浴冷却的中间体130a(175mg,0.26mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中，加入DIPEA(184μL,1.0mmol)，随后加入甲磺酰氯(41μL,0.52mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水淬灭。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续步骤中。LCMS(方法+4):Rt3.72min,m/z741[MH]。
[2309] c.1-[5-叔丁基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例130)
[2310] 向 中 间 体 130b(0.17mmol) 在 THF(2mL) 中 的 溶 液 中， 加 入DIPEA(122μL,0.70mmol)和吗啉(62μL,0.70mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方+ 1法7)纯化，得到标题化合物(25mg,19％)。LCMS(方法5):Rt3.75min,m/z732[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J＝6.2Hz),0.58(3H,d,J＝6.2Hz),1.23(9H,s),1.35-
1.533H,m),1.63-1.68(2H,m),1.72-1.86(2H,m),1.86-1.92(1H,m),2.01-2.07(2H,m),2.3
2(4H,t,J＝4.1Hz),308-3.20(2H,m),3.46(2H,s),3.50(4H,t,J＝4.5Hz),4.78(1H,td,J＝8.6,5.9Hz),5.47(1H,t,J＝4.2Hz),6.28(1H,s),6.98(1H,d,J＝8.6Hz),7.15(1H,dd,J＝ 9.8,2.1Hz),7.17-7.23(2H,m),7.25-7.31(3H,m),7.32-7.44(3H,m),7.61(1H,d,J ＝
9.7Hz),7.83(1H,d,J＝1.8Hz),8.05(1H,s),8.12(1.6H,s)。
1.533H,m),1.63-1.68(2H,m),1.72-1.86(2H,m),1.86-1.92(1H,m),2.01-2.07(2H,m),2.3
2(4H,t,J＝4.1Hz),308-3.20(2H,m),3.46(2H,s),3.50(4H,t,J＝4.5Hz),4.78(1H,td,J＝8.6,5.9Hz),5.47(1H,t,J＝4.2Hz),6.28(1H,s),6.98(1H,d,J＝8.6Hz),7.15(1H,dd,J＝ 9.8,2.1Hz),7.17-7.23(2H,m),7.25-7.31(3H,m),7.32-7.44(3H,m),7.61(1H,d,J ＝
9.7Hz),7.83(1H,d,J＝1.8Hz),8.05(1H,s),8.12(1.6H,s)。
[2311] 实施例131
[2312] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2313]
[2314] a.2-[3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基-苯酚]-乙醇(中间体131a)
[2315]
[2316] 将5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(629mg,4.52mmol)、2-(3-溴苯基)-乙醇(1g,4.52mmol)、碘化亚铜(I)(43mg,0.23mmol)、(1S,2S)-N.N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(129mg,0.90mmol)和碳酸钾(1.31g,9.50mmol)在甲苯(8mL)中的混合物脱气，并用氩(3×)清扫。然后将反应混合物用微波辐射在150℃处理3h，然后在160℃处理16h。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。用另外10mL EtOAc萃取水层，并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。使用0-100％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化得到的残余物，得到作为棕色胶状物的标题化合物(364mg,31％)。+
LCMS(方法3):Rt0.43/2.00/2.24min,m/z260[MH]。
LCMS(方法3):Rt0.43/2.00/2.24min,m/z260[MH]。
[2317] b.{5-叔丁基-2-[3-[2-(羟乙基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体131b)
[2318]
[2319] 将中间体131a(364mg,1.40mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液用NaOH水溶液(1M,2.53mmol)处理，随后用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(231μL,1.68mmol)处理，并将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物在EtOAc(5mL)和水(5mL)之间分配。分离各层，并用另外5mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。使用0-50％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为红色胶状物的标题化合物+(516mg,85％)。LCMS(方法3):Rt4.03min,m/z434/436[MH]。
[2320] c.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2-( 羟 乙 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体131c)
[2321]
[2322] 将 中 间 体 131b(328mg,0.75mmol)、 中 间 体 81d(285mg,0.75mmol) 和DIPEA(197μL,1.13mmol)在二噁烷(4.5mL)中的混合物在70℃加热20h。将反应混合物冷却至室温，用DCM(10mL)稀释，并用水(2×10mL)洗涤。将有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。+
得到作为米色固体的标题化合物(358mg,72％)。LCMS(方法3):Rt3.67min,m/z663[MH]。
得到作为米色固体的标题化合物(358mg,72％)。LCMS(方法3):Rt3.67min,m/z663[MH]。
[2323] d. 甲 磺 酸 2-{3-[3- 叔 丁 基 -5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 甲 基 - 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯基}-乙酯(中间体131d)
[2324]
[2325] 在0℃，向中间体131c(358mg,0.540mmol)和DIPEA(0.28mL,1.6mmol)在DCM中的黄色溶液中，历时30秒逐滴加入甲磺酰氯(0.084mL,1.1mmol)，然后将溶液在0℃搅拌30min。加入水(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(10mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。LCMS(方法+
3):Rt3.91min,m/z741[MH]。
3):Rt3.91min,m/z741[MH]。
[2326] e.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例131)
[2327] 将中间体131d(44.5mg,0.06mmol)和吗啉(25.9μL,0.30mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为灰白色固体的标题产物(12mg,27％)。LCMS(方法5):Rt3.64min,m/+ 1z732.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.2Hz),1.28(9H,s),1.50(2H,m),
1.66(2H,m),1.76-2.18(6H，重叠的m),2.40(4H,m),2.53(m，被溶剂遮蔽),2.80(2H,m),2.9
0(1H,m),3.15(1H,m，被溶剂遮蔽),3.31(m，被溶剂遮蔽),3.54(4H,m),4.82(1H,m),5.51(1H,t,J＝4.0Hz),6.32(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.7Hz),7.19(1H,dd,J＝9.8,2.4Hz),7.24-
7.44(8H,m),7.63(1H,m),7.69(1H,m),8.10(1H,s),8.20(1H,s)。
1.66(2H,m),1.76-2.18(6H，重叠的m),2.40(4H,m),2.53(m，被溶剂遮蔽),2.80(2H,m),2.9
0(1H,m),3.15(1H,m，被溶剂遮蔽),3.31(m，被溶剂遮蔽),3.54(4H,m),4.82(1H,m),5.51(1H,t,J＝4.0Hz),6.32(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.7Hz),7.19(1H,dd,J＝9.8,2.4Hz),7.24-
7.44(8H,m),7.63(1H,m),7.69(1H,m),8.10(1H,s),8.20(1H,s)。
[2328] 实施例132
[2329]
[2330] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 吡 咯 烷 -1- 基 - 乙 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2331] 将中间体131d(44.5mg,0.06mmol)和吡咯烷(24.8μL,0.30mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为灰白色固体的标题产物(15mg,35％)。LCMS(方法5):Rt3.70min,m/+ 1z716.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.6Hz),1.28(9H,s),1.50(2H,m),
1.61-1.72(6H,m),1.76-2.18(6H，重叠的m),2.53(m，被溶剂遮蔽),2.72(2H,m),2.82(2H,m),2.90(1H,m),3.16(1H,m，被溶剂遮蔽),3.31(m，被溶剂遮蔽),4.82(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.2Hz),6.33(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.4Hz),7.19(1H,dd,J＝10.0,2.0Hz),7.24-7.44(8H,m),7.64(1H,m),7.69(1H,m),8.14(1H,s),8.19(1H,s)。
1.61-1.72(6H,m),1.76-2.18(6H，重叠的m),2.53(m，被溶剂遮蔽),2.72(2H,m),2.82(2H,m),2.90(1H,m),3.16(1H,m，被溶剂遮蔽),3.31(m，被溶剂遮蔽),4.82(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.2Hz),6.33(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.4Hz),7.19(1H,dd,J＝10.0,2.0Hz),7.24-7.44(8H,m),7.64(1H,m),7.69(1H,m),8.14(1H,s),8.19(1H,s)。
[2332] 实施例133
[2333]
[2334] 1-(5-叔 丁 基-2-{3-[2-(乙 基 -甲 基 -氨 基 )-乙 基]- 苯 基}-2H- 吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2335] 将中间 体131d(44.5mg,0.06mmol)和N-乙基 甲基胺 (25.8μL,0.30mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为灰白色固体的标题产物(10mg,24％)。+ 1
LCMS( 方 法 5):Rt3.68min,m/z704.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝
6.2Hz),0.96(3H,t,J ＝ 7.5Hz),1.28(9H,s),1.50(2H,m),1.66(2H,m),1.76-2.17(6H，重 叠 的 m),2.20(3H,s),2.42(2H,q,J ＝ 7.5Hz),2.60(2H,m),2.78(2H,m),2.90(1H,m),3.16(1H,m，被溶剂遮蔽),3.31(m，被溶剂遮蔽),4.82(1H,m),5.52(1H,t,J＝
4.4Hz),6.33(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.5Hz),7.19(1H,dd,J＝9.7,2.2Hz),7.24-7.43(8H,m),7.64(1H,d,J＝9.6Hz),7.69(1H,m),8.12(1H,s),8.20(1H,s)。
LCMS( 方 法 5):Rt3.68min,m/z704.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝
6.2Hz),0.96(3H,t,J ＝ 7.5Hz),1.28(9H,s),1.50(2H,m),1.66(2H,m),1.76-2.17(6H，重 叠 的 m),2.20(3H,s),2.42(2H,q,J ＝ 7.5Hz),2.60(2H,m),2.78(2H,m),2.90(1H,m),3.16(1H,m，被溶剂遮蔽),3.31(m，被溶剂遮蔽),4.82(1H,m),5.52(1H,t,J＝
4.4Hz),6.33(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.5Hz),7.19(1H,dd,J＝9.7,2.2Hz),7.24-7.43(8H,m),7.64(1H,d,J＝9.6Hz),7.69(1H,m),8.12(1H,s),8.20(1H,s)。
[2336] 实施例134
[2337]
[2338] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2339] 将中间体131d(44.5mg,0.06mmol)和二甲胺溶液(2M的在THF中的溶液，0.6mL,1.2mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为灰白色固体的标题产物(18mg,41％)。
+ 1
LCMS( 方 法 5):Rt3.63min,m/z690.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝
6.3Hz),1.28(9H,s),1.47-1.55(2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.75-1.97(4H,m),2.00-2.1
6(2H,m),2.19(6H,s),2.53(2H,t,J ＝ 8.1Hz),2.78(2H,t,J ＝ 7.6Hz),2.90(1H,ddd,J＝ 12.2,9.0,4.0Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 12.1,4.2Hz),3.31(1H,m),4.82(1H,td,J ＝
8.6,5.5Hz),5.52(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝ 9.8,2.2Hz),7.24-7.42(8H,m),7.64(1H,dd,J ＝ 9.8,0.8Hz),7.69(1H,d,J ＝
2.1Hz),8.12(1H,s),8.19(1H,s)。
+ 1
LCMS( 方 法 5):Rt3.63min,m/z690.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝
6.3Hz),1.28(9H,s),1.47-1.55(2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.75-1.97(4H,m),2.00-2.1
6(2H,m),2.19(6H,s),2.53(2H,t,J ＝ 8.1Hz),2.78(2H,t,J ＝ 7.6Hz),2.90(1H,ddd,J＝ 12.2,9.0,4.0Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 12.1,4.2Hz),3.31(1H,m),4.82(1H,td,J ＝
8.6,5.5Hz),5.52(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝ 9.8,2.2Hz),7.24-7.42(8H,m),7.64(1H,dd,J ＝ 9.8,0.8Hz),7.69(1H,d,J ＝
2.1Hz),8.12(1H,s),8.19(1H,s)。
[2340] 实施例135
[2341]
[2342] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 哌 啶 -1- 基 - 乙 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2343] 将中间体131d(44.5mg,0.06mmol)和哌啶(30μL,0.30mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为灰白色固体的标题产物(26mg,55％)。LCMS(方法5):Rt3.75min,m/z730.7[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.28(9H,s),1.31-1.37(2H,m),1.43-1.55(6H,m),1.62-1.71(2H,m),1.75-1.97(4H,m),2.00-2.17(2H,m),
2.41(4H,t,J ＝ 4.4Hz),2.52-2.56(2H,m),2.79(2H,t,J ＝ 7.9Hz),2.90(1H,ddd,J ＝
12.1,9.1,4.0Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 11.8,4.1Hz),3.28-3.35(1H,m),4.82(1H,td,J ＝
8.6,5.5Hz),5.52(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.32(1H,s),7.09(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝ 9.9,2.1Hz),7.24-7.42(8H,m),7.64(1H,dd,J ＝ 9.8,0.8Hz),7.69(1H,d,J ＝
2.1Hz),8.11(1H,s),8.19(1.4H,s)。
2.41(4H,t,J ＝ 4.4Hz),2.52-2.56(2H,m),2.79(2H,t,J ＝ 7.9Hz),2.90(1H,ddd,J ＝
12.1,9.1,4.0Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 11.8,4.1Hz),3.28-3.35(1H,m),4.82(1H,td,J ＝
8.6,5.5Hz),5.52(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.32(1H,s),7.09(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝ 9.9,2.1Hz),7.24-7.42(8H,m),7.64(1H,dd,J ＝ 9.8,0.8Hz),7.69(1H,d,J ＝
2.1Hz),8.11(1H,s),8.19(1.4H,s)。
[2344] 实施例136
[2345]
[2346] 1-(5-叔丁 基-2-{3-[2-(4-甲 基-哌嗪 -1-基)-乙基 ]-苯基}-2H- 吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2347] 将中间体131d(44.5mg,0.06mmol)和N-甲基哌嗪(33μL,0.30mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为灰白色固体的标题产物(16mg,33％)。LCMS(方法5):Rt3.54min,m/+ 1z745.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.28(9H,s),1.47-1.55(
2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.75-1.97(4H,m),2.00-2.08(1H,m),2.11(3H,s),2.12-2.17(1H,m),2.29(4H,br s),2.42(4H,br s),2.51-2.55(2H,m),2.76-2.80(2H,m),2.90(1H,ddd,J＝12.1,9.1,4.1Hz),3.16(1H,dt,J＝11.9,4.2Hz),3.28-3.34(1H,m),4.82(1H,td,J＝
8.6,5.6Hz),5.52(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝ 9.8,2.2Hz),7.24-7.42(8H,m),7.64(1H,dd,J ＝ 9.8,0.8Hz),7.69(1H,d,J ＝
2.1Hz),8.10(1H,s),8.19(1.4H,s)。
2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.75-1.97(4H,m),2.00-2.08(1H,m),2.11(3H,s),2.12-2.17(1H,m),2.29(4H,br s),2.42(4H,br s),2.51-2.55(2H,m),2.76-2.80(2H,m),2.90(1H,ddd,J＝12.1,9.1,4.1Hz),3.16(1H,dt,J＝11.9,4.2Hz),3.28-3.34(1H,m),4.82(1H,td,J＝
8.6,5.6Hz),5.52(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.32(1H,s),7.08(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝ 9.8,2.2Hz),7.24-7.42(8H,m),7.64(1H,dd,J ＝ 9.8,0.8Hz),7.69(1H,d,J ＝
2.1Hz),8.10(1H,s),8.19(1.4H,s)。
[2348] 实施例137
[2349]
[2350] 1-{5-叔丁基-2-[3-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚-4-基-乙基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2351] 将中间体131d(44.5mg,0.06mmol)和高吗啉(30.4mg,0.30mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为灰白色固体的标题产物(15mg,31％)。LCMS(方法5):Rt3.66min,m/+ 1z746.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.28(9H,s),1.47-1.5
5(2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.73-1.97(6H,m),2.00-2.17(2H,m),2.66-2.81(8H,m),2.9
0(1H,ddd,J ＝ 12.2,9.0,4.0Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 12.2,4.4Hz),3.28-3.34(1H,m),3.
56-3.59(2H,m),3.63(2H,t,J ＝ 6.0Hz),4.82(1H,td,J ＝ 8.6,5.5Hz),5.52(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.33(1H,s),7.08(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.24-7.42(8H,m),
7.64(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.1,0.9Hz),8.09(1H,s),8.18(1.3H,s)。
5(2H,m),1.63-1.71(2H,m),1.73-1.97(6H,m),2.00-2.17(2H,m),2.66-2.81(8H,m),2.9
0(1H,ddd,J ＝ 12.2,9.0,4.0Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 12.2,4.4Hz),3.28-3.34(1H,m),3.
56-3.59(2H,m),3.63(2H,t,J ＝ 6.0Hz),4.82(1H,td,J ＝ 8.6,5.5Hz),5.52(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.33(1H,s),7.08(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.24-7.42(8H,m),
7.64(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.1,0.9Hz),8.09(1H,s),8.18(1.3H,s)。
[2352] 实施例138
[2353]
[2354] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-乙基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2355] 将中间体131d(44.5mg,0.06mmol)和N-甲基高哌嗪(N-methyl homopiperazine)(34.3mg,0.300mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物，得到灰白色固体(22mg)。进行制备型HPLC(Gemini C18,20-60％的MeCN在水中的溶液，0.1％HCO2H,20min)并浓缩期望的级分，除去MeCN。将水相用DCM(30mL)洗涤，然后用NaOH水溶液(1M,0.5mL)碱化，并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，然后加入HCO2H(0.01mL)，并将混合物在真空中浓缩，剩下作为澄明膜的标题化合物(10.6mg,23％)，其在静置后变为固+ 1体。LCMS( 方 法 5):Rt3.19min,m/z759.7[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝ 6.3Hz),1.28(9H,s),1.48-1.55(2H,m),1.64-1.74(4H,m),1.77-1.96(4H,m),2.0
0-2.16(2H,m),2.29(3H,s),2.58-2.62(4H,m),2.69-2.80(8H,m),2.91(1H,ddd,J ＝
12.4,9.3,4.3Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 11.9,4.3Hz),3.28-3.34(1H,m),4.82(1H,td,J ＝
9.0,5.7Hz),5.52(1H,t,J＝4.3Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝
9.8,2.2Hz),7.24-7.42(8H,m),7.64(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.2,0.9Hz),8.10(1H,s),8.19(1.4H,s)。
0-2.16(2H,m),2.29(3H,s),2.58-2.62(4H,m),2.69-2.80(8H,m),2.91(1H,ddd,J ＝
12.4,9.3,4.3Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 11.9,4.3Hz),3.28-3.34(1H,m),4.82(1H,td,J ＝
9.0,5.7Hz),5.52(1H,t,J＝4.3Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝
9.8,2.2Hz),7.24-7.42(8H,m),7.64(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.2,0.9Hz),8.10(1H,s),8.19(1.4H,s)。
[2356] 实施例139
[2357] 1 - [ 5 - 叔 丁 基 - 2 - ( 2 - 羟 基 - 乙 基 ) - 2 H - 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2358]
[2359] a.(S)-3-甲基-吗啉-4-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体139a)[2360]
[2361] 将吡啶(1.60mL,19.8mmol)逐滴加入到三光气(2.94g,9.90mmol)在DCM(20.0mL)中的冰冷悬浮液中。加入(S)-3-甲基吗啉(1.00mL,9.90mmol)，并将反应物搅拌3小时，然后通过逐滴加入HCl(1M水溶液，20mL)进行淬灭。将混合物萃取进DCM(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发，得到(S)-3-甲基吗啉-氨甲酰氯(1.25g,77％)。将产物不经纯化用在下一反应中。
[2362] 将(S)-3-甲 基 吗 啉-氨 甲 酰 氯(766mg,4.33mmol)溶 解 在 DCM(35.0mL)中，并 加 入 DIPEA(1.03mL,5390mmol)，随 后 加 入 (5- 氟 - 吡 啶 -2- 基 )- 肼(WO2010022076,500mg,3.94mmol)，并将反应物加热至45℃过夜。将反应物冷却，并淬灭进水中。将混合物萃取进DCM(3×)中。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(574mg,57％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.36(3H,d,J＝ 6.9Hz),3.30(1H,td,J ＝ 12.5,3.9Hz),3.47-3.74(4H,m),3.89-4.03(2H,m),6.41(1H,br s),6.45(1H,br s),6.73(1H,dd,J ＝ 9.0,3.5Hz),7.29(1H,ddd,J ＝
9.0,7.9,2.9Hz),8.04(1H,d,J＝2.9Hz)。
9.0,7.9,2.9Hz),8.04(1H,d,J＝2.9Hz)。
[2363] b.6-氟-3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体139b)
[2364]
[2365] 向中间体139a(574mg,2.26mmol)在THF(23.0mL)中的冰冷溶液中，依次加入三苯基膦(1.18g,4.52mmol)、三乙胺(1.26mL,9.04mmol)和六氯乙烷(1.07g,4.52mmol)。除去冷却浴，并将反应物加热至55℃过夜。将反应物冷却，并在EtOAc和水之间分配。
然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于MeOH中，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。将残余物在真空中浓缩，然后重新处于以上反应条件过夜。将反应物冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物 (154mg,29 ％ )。1H NMR(300MHz,CDCl3):0.94(3H,d,J ＝ 6.3Hz),3.13(1H,dt,J ＝
12.2,3.1Hz),3.32(1H,ddd,J ＝ 12.4,9.5,3.2Hz),3.49(1H,dd,J ＝ 11.1,8.6Hz),3.56-3.68(1H,m),3.84(1H,ddd,J ＝ 12.1,9.4,2.7Hz),3.92-4.01(2H,m),7.16(1H,ddd,J ＝
9.9,7.5,2.3Hz),7.68(1H,ddd,J＝10.0,4.8,0.8Hz),7.85(1H,m)。
然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解于MeOH中，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤，并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。将残余物在真空中浓缩，然后重新处于以上反应条件过夜。将反应物冷却，并在EtOAc和水之间分配。然后将水层用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物 (154mg,29 ％ )。1H NMR(300MHz,CDCl3):0.94(3H,d,J ＝ 6.3Hz),3.13(1H,dt,J ＝
12.2,3.1Hz),3.32(1H,ddd,J ＝ 12.4,9.5,3.2Hz),3.49(1H,dd,J ＝ 11.1,8.6Hz),3.56-3.68(1H,m),3.84(1H,ddd,J ＝ 12.1,9.4,2.7Hz),3.92-4.01(2H,m),7.16(1H,ddd,J ＝
9.9,7.5,2.3Hz),7.68(1H,ddd,J＝10.0,4.8,0.8Hz),7.85(1H,m)。
[2366] c.(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲 基-吗 啉-4-基)-[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体139c)
[2367]
[2368] 向氢化钠(60％的在矿物油中的溶液,187mg,4.68mmol)在DMF(6.0mL)中的悬浮液中，加入中间体A(191mg,1.17mmol)，并将反应物搅拌20min。加入中间体139b(276mg,1.17mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液，并将反应物加热至60℃保持1h。将反应物冷却，并通过逐滴加入甲醇进行淬灭，然后用甲醇稀释，并加载到SCX-2柱上，将该柱用MeOH洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(250mg,56％)。LCMS(方法4):Rt1.83,m/z380[MH+]。
[2369] d. 1- [5 - 叔 丁 基 -2 -( 2- 羟 基 - 乙 基 ) -2 H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例139)
[2370] 将 中 间 体 139c(125mg,0.33mmol)、中 间 体 110b(115mg,0.33mmol) 和DIPEA(115μL,0.66mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在水和DCM之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(94mg,48％)。将其样品(40.0mg)通过MDAP(方法7)进一步+纯化，得到作为白色固体的标题化合物(20mg)。LCMS(方法5):Rt3.64min,m/z589[MH]。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.83(3H,d,J ＝ 5.6Hz),1.16(9H,s),1.83-1.96(2H,m),1.97-
2.07(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.95(1H,ddd,J ＝ 12.0,7.2,4.9Hz),3.17(1H,dt,J ＝ 1
2.2,3.3Hz),3.36-3.44(2H,m),3.62(2H,q,J ＝ 5.5Hz),3.72-3.80(2H,m),3.81-3.88(1H,m),3.88-3.92(2H,t,J ＝ 6.0Hz),4.81(1H,td,J ＝ 8.5,6.1Hz),4.96(1H,t,J ＝
5.0Hz),5.52(1H,t,J ＝ 4.2Hz),6.02(1H,s),7.05(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.18(1H,dd,J ＝
9.9,2.1Hz),7.22-7.27(1H,m),7.30-7.37(3H,m),7.62(1H,d,J＝9.9Hz),7.79(1H,d,J＝
1.9Hz),8.16(1H,s)。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.83(3H,d,J ＝ 5.6Hz),1.16(9H,s),1.83-1.96(2H,m),1.97-
2.07(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.95(1H,ddd,J ＝ 12.0,7.2,4.9Hz),3.17(1H,dt,J ＝ 1
2.2,3.3Hz),3.36-3.44(2H,m),3.62(2H,q,J ＝ 5.5Hz),3.72-3.80(2H,m),3.81-3.88(1H,m),3.88-3.92(2H,t,J ＝ 6.0Hz),4.81(1H,td,J ＝ 8.5,6.1Hz),4.96(1H,t,J ＝
5.0Hz),5.52(1H,t,J ＝ 4.2Hz),6.02(1H,s),7.05(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.18(1H,dd,J ＝
9.9,2.1Hz),7.22-7.27(1H,m),7.30-7.37(3H,m),7.62(1H,d,J＝9.9Hz),7.79(1H,d,J＝
1.9Hz),8.16(1H,s)。
[2371] 实施例140
[2372] 1-(5-叔丁基-2-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2373]
[2374] a.5-叔丁基-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺(中间体140a)
[2375]
[2376] 将2,4-二氯嘧啶(1.0g,6.7mmol)、3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-胺(1.03g,7.4mmol)和碳酸钠(1.42g,13.4mmol)在1,4-二噁烷中的混合物用4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(xantphos)(58mg,0.10mmol)处理，随后用三(二亚苄基丙 酮)二钯(31mg,0.03mmol)处理。将混合物脱气，然后在N2下加热至70℃保持5h。冷却至室温后，将混合物过滤，并在真空中浓缩滤液。将残余物在EtOAc和水之间分配，并分离各相。用EtOAc(x2)萃取水层，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。使用
0-15％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(0.59g,35％)。
LCMS(方法3):Rt3.97min,m/z252.2[MH+]。
0-15％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(0.59g,35％)。
LCMS(方法3):Rt3.97min,m/z252.2[MH+]。
[2377] b.N-[4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-嘧啶-2-基]-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(中间体140b)
[2378]
[2379] 将中间体140a(250mg,0.99mmol)和N,N,N’-三甲基乙二胺(0.32mL,2.48mmol)在IPA(2.5mL)中的溶液在微波辐射下加热至120℃保持10分钟。将冷却的反应混合物在真空中浓缩，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各相，并用EtOAc(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到作为金色油的标题化合物+(0.31g,定量)，将其不经纯化用于下一步。LCMS(方法3):Rt2.51min,m/z318.3[MH]。
[2380] c.(5-叔丁基-2-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(中间体140c)
[2381]
[2382] 将 中 间 体 140b(129mg,0.41mmol) 在 DCM(4.1mL) 中 的 溶 液 用 吡 啶(0.046mL,0.57mmol)处理，并将混合物冷却至0℃。加入氯甲酸苯酯(0.066mL,0.53mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌16h。将混合物冷却至0℃，并用吡啶(0.013mL,0.16mmol)处理，然后用氯甲酸苯酯(0.015mL,0.12mmol)处理，并在室温搅拌另外1.75h。再次将混合物冷却至0℃，并用吡啶(0.013mL,0.16mmol)处理，然后用氯甲酸苯酯(0.015mL,0.12mmol)处理，并在室温搅拌1.75h。将混合物用水稀释，并分离各相。用DCM(×2)萃取水层，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到黄色胶状物(236mg)。与乙醚一起研磨，并过滤得到的固体，得到作为白色固体的标题化合物(75mg,39％)。LCMS(方+法3):Rt3.21min,m/z438.4[MH]。
[2383] d.1-(5-叔 丁 基 -2-{2-[(2-二 甲 基 氨 基-乙 基)- 甲 基 -氨 基]- 嘧啶-4-基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例140)
[2384] 将中间体81d(25mg,0.066mmol)在1,4-二噁烷(0.7mL)中的溶液用中间体140c(32mg,0.073mmol)和DIPEA(0.014mL,0.083mmol)处理，并将混合物在70℃搅拌18h。
将冷却的溶液在真空中浓缩，并将残余物在DCM和水之间分配。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为棕色胶状物。
使用0-8％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到无色玻璃(27mg)。历时30分钟通过HPLC(Phenomenex Gemini C18柱，5-95％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化玻璃。在真空中浓缩级分，得到无色玻璃，将其溶解在乙醚中。通过加入环己烷，使固体沉淀出溶液。将固体滤出，得到作为白色固体的标题化合物(8mg,17％)。LCMS(方法+ 1
5):Rt4.07min,m/z721.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO,353K):0.92(3H,d,J＝6.4Hz),1.
29(9H,s),1.49-1.58(2H,m),1.65-1.72(2H,m),1.77-1.86(2H,m),1.99(6H,s),2.00-2.14(4H,m),2.20-2.29(1H,m),3.12-3.19(5H,m),3.30-3.39(1H,m),3.58-3.72(2H,m),4.94-5.02(1H,m),5.42(1H,t,J＝3.9Hz),6.55(1H,s),7.03(1H,d,J＝5.5Hz),7.15(1H,dd,J＝
9.8,2.3Hz),7.22-7.27(1H,m),7.31-7.37(2H,m),7.41-7.45(1H,m),7.56-7.61(2H,m),7.
70(1H,br s),8.35(1H,d,J＝5.5Hz),10.18(1H,br s)。
将冷却的溶液在真空中浓缩，并将残余物在DCM和水之间分配。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为棕色胶状物。
使用0-8％的MeOH在DCM中的溶液进行FCC，得到无色玻璃(27mg)。历时30分钟通过HPLC(Phenomenex Gemini C18柱，5-95％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化玻璃。在真空中浓缩级分，得到无色玻璃，将其溶解在乙醚中。通过加入环己烷，使固体沉淀出溶液。将固体滤出，得到作为白色固体的标题化合物(8mg,17％)。LCMS(方法+ 1
5):Rt4.07min,m/z721.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO,353K):0.92(3H,d,J＝6.4Hz),1.
29(9H,s),1.49-1.58(2H,m),1.65-1.72(2H,m),1.77-1.86(2H,m),1.99(6H,s),2.00-2.14(4H,m),2.20-2.29(1H,m),3.12-3.19(5H,m),3.30-3.39(1H,m),3.58-3.72(2H,m),4.94-5.02(1H,m),5.42(1H,t,J＝3.9Hz),6.55(1H,s),7.03(1H,d,J＝5.5Hz),7.15(1H,dd,J＝
9.8,2.3Hz),7.22-7.27(1H,m),7.31-7.37(2H,m),7.41-7.45(1H,m),7.56-7.61(2H,m),7.
70(1H,br s),8.35(1H,d,J＝5.5Hz),10.18(1H,br s)。
[2385] 实施例141
[2386] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2387]
[2388] a.1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体141a)
[2389]
[2390] 将 中 间 体 139c(125mg,0.33mmol)、 中 间 体 39b(177mg,0.33mmol) 和DIPEA(115μL,0.66mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在水和DCM之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(214mg,85％)。LCMS(方法4):Rt3.65min,m/z765[MH+]。
[2391] b.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体141b)
[2392]
[2393] 向中间体141a(214mg,0.28mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(141mg,0.56mmol)，并将反应混合物在60℃加热3h。将得到的混合物倒入水中，并加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯+化得到的残余物，得到标题化合物(132mg,69％)。LCMS(方法4):Rt3.04min,m/z681[MH]。
[2394] c. 甲 磺 酸 2-{3-[3- 叔 丁 基 -5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 甲 基 - 吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯氧基}-乙酯(中间体141c)
[2395]
[2396] 向冰浴冷却的中间体141b(132mg,0.19mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中，加入DIPEA(135μL,0.78mmol)，随后加入甲磺酰氯(30μL,0.39mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用水淬灭。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续步骤中。LCMS(方+法4):Rt3.30min,m/z759[MH]。
[2397] d.1-{5-叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基)- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例141)
[2398] 向中间体141c(0.19mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中，加入二甲胺(2M在MeOH中的溶液,1.9mL,3.8mmol)，并将反应物在密闭试管中加热至50℃过夜。将粗制反应混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法+ 17)纯化，得到标题化合物(50mg,34％)。LCMS(方法5):Rt3.33min,m/z708[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.83(3H,d,J ＝ 5.7Hz),1.23(9H,s),1.78-1.92(2H,m),1.94-2.04(1H,m),2.04-2.12(1H,m),2.16(6H,s),2.59(2H,t,J ＝ 5.7Hz),2.94(1H,ddd,J ＝
12.2,7.3,4.7Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 12.2,3.3),3.35-3.43(2H,m),3.72-3.80(2H,m),3.81-3.87(1H,m),4.04(2H,t,J ＝ 5.7Hz),4.77(1H,td,J ＝ 8.5,5.9Hz),5.50(1H,t,J＝ 4.1Hz),6.28(1H,s),6.90-6.94(1H,m),7.01-7.09(3H,m),7.14-7.18(1H,dd,J ＝
9.8,2.1Hz),7.20-7.26(2H,m),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.38(2H,m),7.62(1H,d,J ＝
9.8Hz),7.78(1H,d,J＝1.8Hz),8.09(1H,s),8.12(1.4H,s)。
12.2,7.3,4.7Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 12.2,3.3),3.35-3.43(2H,m),3.72-3.80(2H,m),3.81-3.87(1H,m),4.04(2H,t,J ＝ 5.7Hz),4.77(1H,td,J ＝ 8.5,5.9Hz),5.50(1H,t,J＝ 4.1Hz),6.28(1H,s),6.90-6.94(1H,m),7.01-7.09(3H,m),7.14-7.18(1H,dd,J ＝
9.8,2.1Hz),7.20-7.26(2H,m),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.38(2H,m),7.62(1H,d,J ＝
9.8Hz),7.78(1H,d,J＝1.8Hz),8.09(1H,s),8.12(1.4H,s)。
[2399] 实施例142
[2400] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2401]
[2402] a. 甲 磺 酸 2-[3- 叔 丁 基 -5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3- 甲 基 - 吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-乙酯(中间体142a)
[2403]
[2404] 向冰浴冷却的实施例139(54mg,0.092mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中，加入DIPEA(65μL,0.37mmol)，随后加入甲磺酰氯(14μL,0.18mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水淬灭。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续步骤中。LCMS(方法+4):Rt3.04min,m/z667[MH]。
[2405] b.1-[5- 叔 丁 基 -2-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例142)
[2406] 向 中 间 体 142a(0.092mmol) 在 THF(2mL) 中 的 溶 液 中， 加 入DIPEA(64μL,0.37mmol)和吗啉(21μL,0.37mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方+ 1法7)纯化，得到标题化合物(21mg,34％)。LCMS(方法5):Rt3.16min,m/z658[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.83(3H,d,J＝5.6Hz),1.16(9H,s),1.83-1.96(2H,m),1.97-2.07(
1H,m),2.08-2.17(1H,m),3.34(4H,t,J＝4.5Hz),2.57(2H,t,J＝7.1Hz),2.95(1H,ddd,J＝ 12.0,7.2,4.9Hz),3.17(1H,dt,J ＝ 12.2,3.3Hz),3.36-3.43(2H,m),3.50(4H,t,J ＝
4.5Hz),3.72-3.80(2H,m),3.81-3.88(1H,m),3.92-3.98(2H,t,J＝ 7.1Hz),4.82(1H,td,J＝8.5,6.1Hz),5.52(1H,t,J＝4.2Hz),5.99(1H,s),6.89(1H,d,J＝8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝9.9,2.1Hz),7.22-7.27(1H,m),7.30-7.38(3H,m),7.62(1H,d,J＝9.9Hz),7.79(1H,d,J＝1.9Hz),8.16(1H,s),8.16(0.2H,s)。
1H,m),2.08-2.17(1H,m),3.34(4H,t,J＝4.5Hz),2.57(2H,t,J＝7.1Hz),2.95(1H,ddd,J＝ 12.0,7.2,4.9Hz),3.17(1H,dt,J ＝ 12.2,3.3Hz),3.36-3.43(2H,m),3.50(4H,t,J ＝
4.5Hz),3.72-3.80(2H,m),3.81-3.88(1H,m),3.92-3.98(2H,t,J＝ 7.1Hz),4.82(1H,td,J＝8.5,6.1Hz),5.52(1H,t,J＝4.2Hz),5.99(1H,s),6.89(1H,d,J＝8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝9.9,2.1Hz),7.22-7.27(1H,m),7.30-7.38(3H,m),7.62(1H,d,J＝9.9Hz),7.79(1H,d,J＝1.9Hz),8.16(1H,s),8.16(0.2H,s)。
[2407] 实施例143
[2408]
[2409] 1-{5-叔丁基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2410] 向中间体130b(0.25mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中，加入N-甲基哌嗪(277μL,2.50mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。冷却后，将混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(37mg,19％)。+ 1
LCMS( 方 法 5):Rt3.77min,m/z745[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝
6.2Hz),0.58(3H,d,J＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.35-1.54(3H,m),1.63-1.68(2H,m),1.72-1.86(2H,m),1.86-1.92(1H,m),2.01-2.06(2H,m),2.07(3H,s),2.26(4H,br s),2.34(4H,br s),3.08-3.20(2H,m),3.46(2H,s),4.78(1H,td,J ＝ 8.6,5.9Hz),5.47(1H,t,J ＝
4.2Hz),6.28(1H,s),7.00(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.15(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.18-7.25(2H,m),7.25-7.31(3H,m),7.32-7.37(2H,m),7.41(1H,t,J ＝ 7.6Hz),7.61(1H,d,J ＝
9.7Hz),7.83(1H,d,J＝1.8Hz),8.05(1H,s),8.12(1.1H,s)。
LCMS( 方 法 5):Rt3.77min,m/z745[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝
6.2Hz),0.58(3H,d,J＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.35-1.54(3H,m),1.63-1.68(2H,m),1.72-1.86(2H,m),1.86-1.92(1H,m),2.01-2.06(2H,m),2.07(3H,s),2.26(4H,br s),2.34(4H,br s),3.08-3.20(2H,m),3.46(2H,s),4.78(1H,td,J ＝ 8.6,5.9Hz),5.47(1H,t,J ＝
4.2Hz),6.28(1H,s),7.00(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.15(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.18-7.25(2H,m),7.25-7.31(3H,m),7.32-7.37(2H,m),7.41(1H,t,J ＝ 7.6Hz),7.61(1H,d,J ＝
9.7Hz),7.83(1H,d,J＝1.8Hz),8.05(1H,s),8.12(1.1H,s)。
[2411] 实施例144
[2412]
[2413] 1-[5-叔丁基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2414] 向 中 间 体130b(0.32mmol) 在THF(3.0mL) 中 的 溶 液 中，加 入 吡 咯 烷(530μL,6.4mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。冷却后，将混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(60mg,24％)。+ 1
LCMS( 方 法 5):Rt3.79min,m/z716[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝
6.2Hz),0.58(3H,d,J＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.35-1.54(3H,m),1.60-1.68(6H,m),1.72-1.85(2H,m),1.86-1.92(1H,m),2.01-2.06(2H,m),2.38-2.44(4H,m),3.08-3.20(2H,m),3.5
8(2H,s),4.77(1H,td,J＝8.6,5.9Hz),5.48(1H,t,J＝4.2Hz),6.28(1H,s),7.00(1H,d,J＝ 8.6Hz),7.15(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.18-7.25(2H,m),7.26-7.35(4H,m),
7.37(1H,s),7.41(1H,t,J ＝ 7.6Hz),7.61(1H,d,J ＝ 9.7Hz),7.83(1H,d,J ＝
1.8Hz),8.05(1H,s),8.13(1.2H,s)。
LCMS( 方 法 5):Rt3.79min,m/z716[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝
6.2Hz),0.58(3H,d,J＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.35-1.54(3H,m),1.60-1.68(6H,m),1.72-1.85(2H,m),1.86-1.92(1H,m),2.01-2.06(2H,m),2.38-2.44(4H,m),3.08-3.20(2H,m),3.5
8(2H,s),4.77(1H,td,J＝8.6,5.9Hz),5.48(1H,t,J＝4.2Hz),6.28(1H,s),7.00(1H,d,J＝ 8.6Hz),7.15(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.18-7.25(2H,m),7.26-7.35(4H,m),
7.37(1H,s),7.41(1H,t,J ＝ 7.6Hz),7.61(1H,d,J ＝ 9.7Hz),7.83(1H,d,J ＝
1.8Hz),8.05(1H,s),8.13(1.2H,s)。
[2415] 实施例145
[2416]
[2417] 1-{5-叔丁基-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2418] 将吡咯烷(36μL,0.43mmol)加入到中间体96f(111mg,0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将反应物在密闭瓶中加热至60℃过夜。将混合物冷却，在真空中蒸发，并使用0-15％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后与Et2O一起研磨，得到作为+ 1灰白色固体的标题化合物(27mg,25％)。LCMS(方法5):Rt3.87min,m/z746.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝ 6.0Hz),0.58(3H,d,J6.0Hz),1.23(9H,s),1.32-1.
54(3H,m),1.53-1.78(7H,m),1.79-1.95(2H,m),1.96-2.10(2H,m),2.49-2.60(2H,m),2.68-2.94(2H,m),3.06-3.20(3H,m),3.27(1H,m，被水遮蔽),4.03-4.14(2H,m),4.74-4.83(1H,m),5.49(1H,t,J＝4.0Hz),6.29(1H,s),6.90-6.96(1H,m),7.01-7.09(3H,m),7.16(1H,dd,J＝9.7,2.0Hz),7.19-7.25(2H,m),7.26-7.32(2H,m),7.33-7.39(1H,m),7.62(1H,d,J＝
9.7Hz),7.84(1H,m),8.06(1H,s)。
54(3H,m),1.53-1.78(7H,m),1.79-1.95(2H,m),1.96-2.10(2H,m),2.49-2.60(2H,m),2.68-2.94(2H,m),3.06-3.20(3H,m),3.27(1H,m，被水遮蔽),4.03-4.14(2H,m),4.74-4.83(1H,m),5.49(1H,t,J＝4.0Hz),6.29(1H,s),6.90-6.96(1H,m),7.01-7.09(3H,m),7.16(1H,dd,J＝9.7,2.0Hz),7.19-7.25(2H,m),7.26-7.32(2H,m),7.33-7.39(1H,m),7.62(1H,d,J＝
9.7Hz),7.84(1H,m),8.06(1H,s)。
[2419] 实施例146
[2420]
[2421] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2422] 将1-甲基哌嗪(48μL,0.43mmol)加入到中间体96f(111mg,0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将反应物在密闭瓶中加热至60℃过夜。加入1-甲基哌嗪(48μL,0.43mmol)，并继续反应另外24h。将混合物冷却，在真空中蒸发，并使用0-15％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后与Et2O一起研磨，得到作为灰白色固体的标题化合物(42mg,38％)。LCMS(方法5):Rt3.76min,m/z775.6[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.60(3H,d,J ＝ 6.0Hz),0.63(3H,d,J ＝ 6.0Hz),1.28(9H,s),1.36-1.62(3H,m),1.65-1.75(2H,m),1.76-1.99(3H,m),2.03-2.12(2H,m),2.14-2.26(3H,m),2.34-2.61(5H,m，被溶剂遮蔽),2.63-2.74(3H,m),3.11-3.24(2H,m),3.28-3.38(2H,m),
4.1(2H,t,J ＝ 5.8Hz),4.78-4.87(1H,m),5.50-5.56(1H,m),6.33(1H,s),6.93-7.00(1H,m),7.05-7.13(3H,m),7.20(1H,dd,J ＝ 9.9,2.4Hz),7.23-7.31(2H,m),7.34(2H,t,J ＝
8.0Hz),7.40(1H,t,J＝8.0Hz),7.67(1H,d,J＝9.9Hz),7.87-7.91(1H,m),8.11(1H,s)。
4.1(2H,t,J ＝ 5.8Hz),4.78-4.87(1H,m),5.50-5.56(1H,m),6.33(1H,s),6.93-7.00(1H,m),7.05-7.13(3H,m),7.20(1H,dd,J ＝ 9.9,2.4Hz),7.23-7.31(2H,m),7.34(2H,t,J ＝
8.0Hz),7.40(1H,t,J＝8.0Hz),7.67(1H,d,J＝9.9Hz),7.87-7.91(1H,m),8.11(1H,s)。
[2423] 实施例147
[2424]
[2425] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2426] 将N-乙基甲基胺(37μL,0.43mmol)加入到中间体96f(111mg,0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将反应物在密闭瓶中加热至60℃过夜。加入N-乙基甲基胺(37μL,0.43mmol)，并继续反应另外24h。将混合物冷却，在真空中蒸发，并使用0-15％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后与Et2O一起研磨。通过HPLC(Gemini C18柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％甲酸)进一步纯化，随后蒸发级分并与Et2O一起研磨，得到作为灰白色固体的标题化合物(12mg,11％)。LCMS(方法5):Rt3.85min,m/+ 1z734.6[MH ]。 H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.55(3H,d,J ＝ 6Hz),0.58(3H,d,J ＝
6Hz),0.89(3H,t,J ＝ 7.0Hz),1.23(9H,m),1.33-1.57(3H,m),1.62-1.70(2H,m),1.71-1.95(3H,m),1.96-2.09(2H,m),2.13(3H,s),2.35(2H,q,J ＝ 7.2Hz),2.63(2H,t,J ＝
5.7Hz),3.06-3.20(3H,m),3.21-3.36(2H,m，被溶剂遮蔽),4.03(2H,t,J＝5.7Hz),4.7
4-4.83(1H,m),5.48(1H,t,J ＝ 5.5Hz),6.28(1H,s),6.88-6.94(1H,m),7.00-7.10(3H,m),7.16(1H,dd,J ＝ 9.8,2.0Hz),7.18-7.26(2H,m),7.26-7.32(2H,m),7.35(1H,t,J ＝
8.0Hz),7.62(1H,d,J＝9.8Hz),7.81-7.86(1H,m),8.09(1H,s),8.37(0.2H,s)。
6Hz),0.89(3H,t,J ＝ 7.0Hz),1.23(9H,m),1.33-1.57(3H,m),1.62-1.70(2H,m),1.71-1.95(3H,m),1.96-2.09(2H,m),2.13(3H,s),2.35(2H,q,J ＝ 7.2Hz),2.63(2H,t,J ＝
5.7Hz),3.06-3.20(3H,m),3.21-3.36(2H,m，被溶剂遮蔽),4.03(2H,t,J＝5.7Hz),4.7
4-4.83(1H,m),5.48(1H,t,J ＝ 5.5Hz),6.28(1H,s),6.88-6.94(1H,m),7.00-7.10(3H,m),7.16(1H,dd,J ＝ 9.8,2.0Hz),7.18-7.26(2H,m),7.26-7.32(2H,m),7.35(1H,t,J ＝
8.0Hz),7.62(1H,d,J＝9.8Hz),7.81-7.86(1H,m),8.09(1H,s),8.37(0.2H,s)。
[2427] 实施例148
[2428] 1-{(1S,4R)-4-[3-(4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲甲酸盐
[2429]
[2430] a.4-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-碳酰氯(中间体148a)
[2431]
[2432] 在0 ℃，向4-氮 杂 螺[2.5] 辛 烷 盐酸 盐 (ABCR,443mg,3.00mmol)、吡 啶(0.36mL,4.5mmol)和DIPEA(0.52mL,3.0mmol)在DCM(10mL)中的剧烈搅拌淡黄色溶液中，历时5min逐滴加入三光气(594mg,2.00mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将得到的橙色溶液在0℃搅拌30min，并在室温搅拌66h。加入HCl水溶液(1M,15mL)，并将混合物搅拌30min。将水相用DCM(4×15mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩
1
下作为棕红色油的标题化合物(100％收率)。H NMR(300MHz,CDCl3)：～2:1比率的旋转异构体,0.71-0.76(1.33H,m),0.82(0.67H,br s),1.00-1.04(1.33H,m),1.09(0.67H,br s),1.53-1.59(2H,m),1.64-1.72(2H,m),1.75-1.83(2H,m),3.61-3.74(2H,m)。
1
下作为棕红色油的标题化合物(100％收率)。H NMR(300MHz,CDCl3)：～2:1比率的旋转异构体,0.71-0.76(1.33H,m),0.82(0.67H,br s),1.00-1.04(1.33H,m),1.09(0.67H,br s),1.53-1.59(2H,m),1.64-1.72(2H,m),1.75-1.83(2H,m),3.61-3.74(2H,m)。
[2433] b.4-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体148b)[2434]
[2435] 将(5-氟-吡啶-2-基)-肼(477mg,3.75mmol)、中间体148a(3.00mmol)和DIPEA(0.78mL,4.5mmol)在DCM(20mL)中的红色溶液回流搅拌40h。向冷却的溶液中加入水(20mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(2×10mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩。进行快速色谱法(硅胶40g,1-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)，得到作为黄色固体的标题化合物(587mg,74％)。LCMS(方法3):Rt2.66min,m/+z265[MH]。
[2436] c.3-(4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体148c)
[2437]
[2438] 在室温，向中间体148b(587mg,2.22mmol)、三苯基膦(1.17g,4.44mmol)和三乙胺(1.24mL,8.88mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中，加入六氯乙烷(1.05g,4.44mmol)。将得到的不透明的溶液在室温搅拌30min，并回流搅拌16h。将冷却的溶液过滤，并将滤饼用THF(5mL)洗涤。将合并的有机层应用于SCX-2柱，将该柱用MeOH(100mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(75mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下棕色油。进行快速色谱法(硅胶40g,1.5-4.5％的MeOH在DCM中的溶液)，得到作为棕色胶状物的标题化合物(82％)。
LCMS(方法3):Rt2.92min,m/z247[MH+]。
LCMS(方法3):Rt2.92min,m/z247[MH+]。
[2439] d.(1S,4R)-4-[3-(4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体148d)
[2440]
[2441] 在N2下，向中间体A(371mg,2.28mmol)在无水DMF(5mL)中的不透明棕色溶液中，加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体,273mg,6.83mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌30min(注意：产生气体)。加入中间体148c(448mg,1.82mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液，并将得到的深棕色溶液在60℃搅拌1h。将溶液冷却至室温，然后加入水(0.2mL)(注意：产生气体)，并将混合物在真空中浓缩。将残余物再溶解在MeOH(10mL)中，应用于SCX-2柱(25g)，并用MeOH(100mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(75mL)洗脱；在真空中浓缩，剩下深棕色胶状物。进行快速色谱法(硅胶40g,4-7％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)，得到作为淡棕色泡沫的标题化合物(446mg,63％)。LCMS(方法+
3):Rt2.31min,m/z390[MH]。
3):Rt2.31min,m/z390[MH]。
[2442] e.{5-叔丁基-2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体148e)
[2443]
[2444] 将中间体39b(120mg,0.224mmol)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(169mg,0.673mmol)在MeOH(5mL)中的无色溶液在40℃搅拌90min。将溶液在真空中浓缩，悬浮于水(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(3mL)中，然后用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，在真空中浓缩，并与甲苯(2×5mL)共沸，剩下作为白色固体的标题化合物(100mg,99％)。LCMS(方法3):Rt4.01min,m/z450,452[MH+]。
[2445] f.1-{(1S,4R)-4-[3-(4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{5-叔丁基-2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲(中间体148f)
[2446]
[2447] 将 中 间 体 148d(87.2mg,0.224mmol)、中 间 体 148e(100mg,0.224mmol) 和DIPEA(0.049mL,0.28mmol)在无水二噁烷(3mL)中的橙棕色溶液在75℃搅拌16h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(5ml)中，并用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。进行快速色谱法(硅胶12g,4-8％的MeOH在DCM中的溶液)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(138mg,89％)。LCMS(方法+3):Rt3.57min,m/z691[MH]。
[2448] g.甲磺酸2-{3-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-(4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-3-叔丁基-吡唑-1-基]-苯氧基}-乙酯(中间体148g)
[2449]
[2450] 将中 间 体148f(137mg,0.198mmol)、DIPEA(0.10mL,0.60mmol)和 甲 磺 酰 氯(45mg,0.40mmol)在DCM(5mL)中的黄橙色溶液在0℃搅拌30min，并在室温搅拌30min。加入DIPEA(0.052mL,0.30mmol)和MsCl(23mg,0.20mmol)，并将溶液在室温搅拌30min。加入水(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(5mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下作为黄色固体的标题化合物(100％)。+
LCMS(方法3):Rt3.80min,m/z769[MH]。
LCMS(方法3):Rt3.80min,m/z769[MH]。
[2451] h.1-{(1S,4R)-4-[3-(4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲甲酸盐(实施例148)
[2452] 将中间体148g(0.099mmol)和二甲胺(2M的在THF中的溶液，0.99mL,1.98mmol)在THF(1mL)中的棕色溶液在密闭瓶中在60℃搅拌16h。将溶液倾析并浓缩。进行MDAP(方法7)，得到作为淡黄色固体的标题化合物(50mg,65％)。LCMS(方法5):Rt3.62min,m/+ 1z718.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.42-0.53(4H,m),1.27(9H,s),1.53-1.61(2H,m),
1.74-1.96(6H,m),1.99-2.15(2H,m),2.20(6H,s),2.63(2H,t,J＝ 5.8Hz),3.22-3.29(2H,m),4.09(2H,t,J＝5.8Hz),4.81(1H,td,J＝8.6,5.5Hz),5.48(1H,t,J＝4.3Hz),6.33(1H,s),6.95-6.98(1H,m),7.06-7.12(3H,m),7.14(1H,dd,J＝ 9.9,2.2Hz),7.25-7.42(5H,m),7.56(1H,d,J＝2.1Hz),7.61(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),8.12(1H,s),8.17(1.4H,s)。
1.74-1.96(6H,m),1.99-2.15(2H,m),2.20(6H,s),2.63(2H,t,J＝ 5.8Hz),3.22-3.29(2H,m),4.09(2H,t,J＝5.8Hz),4.81(1H,td,J＝8.6,5.5Hz),5.48(1H,t,J＝4.3Hz),6.33(1H,s),6.95-6.98(1H,m),7.06-7.12(3H,m),7.14(1H,dd,J＝ 9.9,2.2Hz),7.25-7.42(5H,m),7.56(1H,d,J＝2.1Hz),7.61(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),8.12(1H,s),8.17(1.4H,s)。
[2453] 实施例149
[2454] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 吗 啉 -4- 基 - 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲甲酸盐
[2455]
[2456] a.1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-{1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体149a)
[2457]
[2458] 将中间体5c(1.60g,4.40mmol)和中间体29c(1.85g,4.40mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液用DIPEA(1.15mL,6.60mmol)处理，并将反应混合物在70℃加热36h。将混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解在DCM(150mL)中，并用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，并使用0-5％的MeOH在DCM中的溶液，然后用0-5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化得到的泡沫，得到作为+
黄色泡沫状固体的标题化合物(0.94g,85％)。LCMS(方法3):Rt2.76min,m/z635[MH]。
黄色泡沫状固体的标题化合物(0.94g,85％)。LCMS(方法3):Rt2.76min,m/z635[MH]。
[2459] b. 甲 磺 酸 3-[3- 叔 丁 基 -5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1- 甲 基 - 吡 咯烷-2-基)-{1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苄酯(中间体149b)
[2460]
[2461] 将中间体149a(200mg,0.32mmol)和DIPEA(164μL,0.95mmol)在DCM(4mL)中的溶液用甲磺酰氯(32μL,0.41mmol)处理，并将反应混合物在室温搅拌0.5h。将混合物用DCM(5mL)稀释，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。分离各层，并将有机层穿过分相器，并在真空中浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物(208mg,92％)。LCMS(方法+3):Rt3.02min,m/z713[MH]。
[2462] c.1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 吗 啉 -4- 基 - 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例149)
[2463] 将中间体149b(104mg,0.15mmol)和吗啉(64μL,0.73mmol)在THF(2mL)中的混合物在60℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用DCM(5mL)稀释，并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层穿过分相器，并在真空中浓缩，并使用5-50％CH3CN水溶液(用甲酸缓冲)在Gemini C18柱上历时20分钟通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到作为灰白色固+ 1体的标题化合物(22mg,21％)。LCMS(方法5):Rt2.66min,m/z704.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.84-2.11(6H,m),2.13(3H,s),2.15-2.26(2H,m),2.31-2.40(5H,m),
3.10-3.17(1H,m，被水遮蔽),3.51(2H,s，被水遮蔽),3.55(4H,t,J＝4.6Hz),3.99(1H,t,J＝8.0Hz),4.78-4.86(1H,m),5.39(1H,t,J＝4.2Hz),6.33(1H,s),7.06(1H,d,J＝8.6Hz),7.24-7.49(9H,m),7.75(1H,d,J＝9.7Hz),8.10(1H,s),8.19(0.6H,brs),8.24(1H,d,J＝
1.8Hz)。
3.10-3.17(1H,m，被水遮蔽),3.51(2H,s，被水遮蔽),3.55(4H,t,J＝4.6Hz),3.99(1H,t,J＝8.0Hz),4.78-4.86(1H,m),5.39(1H,t,J＝4.2Hz),6.33(1H,s),7.06(1H,d,J＝8.6Hz),7.24-7.49(9H,m),7.75(1H,d,J＝9.7Hz),8.10(1H,s),8.19(0.6H,brs),8.24(1H,d,J＝
1.8Hz)。
[2464] 实施例150
[2465] 1-(5-叔丁基-2-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2466]
[2467] a.N-(3-溴-苯基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(中间体150a)
[2468]
[2469] 形成N'-(3-溴-苯基)-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺(400mg,1.6mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液。加入甲醛(250μL,37％在水中的溶液，3.3mmol)，并将混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(700mg,3.3mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。加入其它甲醛(250μL,37％在水中的溶液，3.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(700mg,3.3mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。将混合物用饱和NaHCO3(水)淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(200mg,47％)。LCMS(方法3):Rt2.35min,m/+
z257,259[MH]。
z257,259[MH]。
[2470] b.N-[3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯基]-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(中间体150b)
[2471]
[2472] 形 成 中 间 体 150a(200mg,0.78mmol)、3-( 叔 丁 基 )-1H- 吡 唑 -5- 胺(130mg,0.93mmol)和反式-N,N□-二甲基环己烷二胺(22mg,0.16mmol)在甲苯(2mL)中的溶液。加入碳酸钾(226mg,1.6mmol)，并将混合物通过用氮气在其中鼓泡来脱气。加入碘化亚铜(I)(15mg,0.08mmol)，并将混合物在微波辐射下加热至150℃保持24h。将冷却的反应混合物在真空中浓缩，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各相，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化合物(50mg,20％)。LCMS(方法3):Rt1.84min,m/+
z316[MH]。
z316[MH]。
[2473] c.(5-叔丁基-2-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(中间体150c)
[2474]
[2475] 将中间体150b(50mg,0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液用吡啶(26μL,0.32mmol)和氯甲酸苯酯(32μL,0.25mmol)处理。将得到的混合物在室温搅拌2h。加入另外的吡啶(26μL,0.32mmol)和氯甲酸苯酯(32μL,0.25mmol)，并将混合物在室温搅拌16h。将混合物用水稀释，并分离各相。用DCM萃取水层，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到标题化+合物(30mg,43％)。LCMS(方法3):Rt2.97min,m/z436[MH]。
[2476] d.1-(5-叔丁基-2-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例150)
[2477] 将中间体81d(26mg,0.07mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液用中间体150c(30mg,0.07mmol)和DIPEA(24μL,0.13mmol)处理，并将混合物在70℃搅拌18h。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩。使用0-20％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，然后历时20分钟进行制备型HPLC(C18柱，10-98％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)。在真空中浓缩级分，得到淡黄色玻璃。与Et2O一起研磨，得到作为灰+ 1
白色固体的标题化合物(20mg,40％)。LCMS(方法5):Rt3.70min,m/z719.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.4Hz),1.27(9H,s),1.47-1.53(2H,m),1.64-1.71(
2H,m),1.77-1.97(4H,m),2.00-2.15(2H,m),2.16(3H,s),2.39(2H,t,J＝ 7.2Hz),2.87-2.
92(1H,m),2.93(3H,s),3.13-3.21(4H,m),3.35-3.46(4H,m),4.80-4.87(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.3Hz),6.32(1H,s),6.68-6.72(3H,m),7.13(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝9.7,2.2Hz),7.24-7.38(5H,m),7.64(1H,d,J＝9.7Hz),7.69(1H,m),8.11(1H,s)。
白色固体的标题化合物(20mg,40％)。LCMS(方法5):Rt3.70min,m/z719.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.4Hz),1.27(9H,s),1.47-1.53(2H,m),1.64-1.71(
2H,m),1.77-1.97(4H,m),2.00-2.15(2H,m),2.16(3H,s),2.39(2H,t,J＝ 7.2Hz),2.87-2.
92(1H,m),2.93(3H,s),3.13-3.21(4H,m),3.35-3.46(4H,m),4.80-4.87(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.3Hz),6.32(1H,s),6.68-6.72(3H,m),7.13(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝9.7,2.2Hz),7.24-7.38(5H,m),7.64(1H,d,J＝9.7Hz),7.69(1H,m),8.11(1H,s)。
[2478] 实施例151
[2479] 1-{5-叔丁基-2-[3-((R)-2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2480]
[2481] a.2-[3-((R)-2-苄氧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(中间体151a)
[2482]
[2483] 将中间体95a(0.50g,2.2mmol)在无水THF(17mL)中的混合物用三苯基膦(1.13g,4.32mmol)和(S)-(+)-1-苄氧基-2-丙醇(0.52mL,3.24mmol)处理。将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.85mL,4.32mmol)。在环境温度搅拌1.75h以后，将混合物用水(0.2mL)处理，然后应用于(用MeOH)预处理的SCX-2柱。将柱用MeOH洗脱，然后用2NNH3在MeOH中的溶液洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩成粘稠棕色油。使用0-30％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化油，得到作为金色油的标题化合物(0.37g,45％)。LCMS(方法3):Rt3.71min,m/z380.3[MH+]。
[2484] b.(R)-2-[3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丙烷-1-醇(中间体151b)
[2485]
[2486] 将中间体151a(0.37g,0.97mmol)在乙醇(IMS级，8mL)中的溶液用水(1mL)和甲酸铵(0.61g,9.7mmol)处理。将混合物用N2净化，然后加入10％Pd/C(0.31g,0.29mmol Pd)。将混合物加热至回流保持16h，然后穿过硅藻土(Celite)过滤，并在真空中浓缩滤液。将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各相，并用EtOAc(x2)萃取水层。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。使用0-75％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为粉红色胶状物的标题化合物+(0.22g,79％)。LCMS(方法3):Rt2.44min,m/z290.3[MH]。
[2487] c.{5-叔 丁 基 -2-[3-((R)-2-羟 基 -1-甲 基-乙 氧 基)-苯 基]-2H- 吡唑-3-基}-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体151c)
[2488]
[2489] 将中间体151b(112mg,0.39mmol)在EtOAc(2.1mL)中的溶液用1N NaOH水溶液(0.7mL,0.70mmol)处理，然后用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.056mL,0.41mmol)处理，并将混合物在室温搅拌2.5h。将混合物用另一部分氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.015mL,0.11mmol)处理，并在室温搅拌另外1h。将混合物用EtOAc和水稀释，并分离各相。用EtOAc(×2)萃取水层，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到淡红色胶状物(195mg)。使用0-40％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化胶状物，得到作为淡金色胶状物的标题化合物(134mg,74％)。LCMS(方法3):Rt4.15min,m/+z464.2,466.2[MH]。
[2490] d.1-{5-叔丁基-2-[3-((R)-2-羟 基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体151d)
[2491]
[2492] 将中间体151c(102mg,0.22mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液用中间体81d(75mg,0.20mmol)和DIPEA(0.043mL,0.25mmol)处理，并将混合物在70℃搅拌7.5h，然后在50℃搅拌64h。将冷却的溶液在真空中浓缩，并将残余物在DCM和水之间分配。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为棕色胶状物。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化胶状物，得到作为黄+
色玻璃的标题化合物(84mg,61％)。LCMS(方法3):Rt3.75min,m/z693.5[MH]。
色玻璃的标题化合物(84mg,61％)。LCMS(方法3):Rt3.75min,m/z693.5[MH]。
[2493] e.甲 磺 酸(R)-2-{3-[3-叔 丁 基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 甲 基- 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯氧基}-丙基脲(中间体151e)
[2494]
[2495] 将 中 间 体 151d(81mg,0.12mmol) 在 DCM(2.7mL) 中 的 溶 液 用DIPEA(0.061mL,0.35mmol)处理，然后用甲磺酰氯(0.012mL,0.15mmol)处理。30分钟以后，将混合物用甲磺酰氯(0.012mL,0.15mmol)处理，然后，在另外30分钟以后，用DIPEA(0.030mL,0.18mmol)处理。将混合物在室温搅拌16h。加入另一部分甲磺酰氯(0.012mL,0.15mmol)，然后在30分钟以后，加入另一部分甲磺酰氯(0.012mL,0.15mmol)和DIPEA(0.030mL,0.18mmol)。30分钟以后，将混合物用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到作为棕色玻璃的标题化合物(92mg,定量)。LCMS(方+法3):Rt3.97min,m/z771.5[MH]。
[2496] f.1-{5-叔丁基-2-[3-((R)-2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例151)
[2497] 将中间体151e(89mg,0.12mmol)在THF(0.8mL)中的溶液用2M的二甲胺在THF中的溶液(1.2mL,2.3mmol)处理，并将混合物在60℃搅拌42h。将冷却的溶液在真空中浓缩，并将残余物在DCM和水之间分配。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为棕色玻璃。历时25分钟通过HPLC纯化玻璃(Phenomenex Gemini C18柱，5-95％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)。在真空中浓缩级分，得到淡黄色玻璃。将玻璃与乙醚一起研磨，得到固体，将其滤出，得到作为浅+ 1黄褐色固体的标题化合物(16mg,19％)。LCMS(方法5):Rt3.68min,m/z720.5[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.5Hz),1.24(3H,d,J＝6.1Hz),1.27(9H,s),1.46-
1.56(2H,m),1.61-1.72(2H,m),1.74-1.98(4H,m),1.99-2.16(2H,m),2.17(6H,s),2.32-2.
39(1H,m),2.86-2.95(1H,m),3.13-3.19(1H,m),3.29-3.34(1H,m),4.56-4.65(1H,m),4.79-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J ＝4.4Hz),6.32(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.03-7.12(3H,m),7.19(1H,dd,J＝9.9,2.0Hz),7.24-7.41(5H,m),7.64(1H,d,J＝10.2Hz),7.68-7.70(1H,m),8.15(1H,s),8.20(1H,s)。
1.56(2H,m),1.61-1.72(2H,m),1.74-1.98(4H,m),1.99-2.16(2H,m),2.17(6H,s),2.32-2.
39(1H,m),2.86-2.95(1H,m),3.13-3.19(1H,m),3.29-3.34(1H,m),4.56-4.65(1H,m),4.79-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J ＝4.4Hz),6.32(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.03-7.12(3H,m),7.19(1H,dd,J＝9.9,2.0Hz),7.24-7.41(5H,m),7.64(1H,d,J＝10.2Hz),7.68-7.70(1H,m),8.15(1H,s),8.20(1H,s)。
[2498] 实施例152
[2499] 1-{5-叔丁基-2-[3-((S)-2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2500]
[2501] a.2-[3-((S)-2-苄氧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(中间体152a)
[2502]
[2503] 将中间体95a(0.50g,2.2mmol)在无水THF(17mL)中的混合物用三苯基膦(1.13g,4.32mmol)和(R)-(-)-1-苄氧基-2-丙醇(0.52mL,3.24mmol)处理，然后逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.85mL,4.32mmol)[反应混合物变得非常热]。在环境温度搅拌1.75h以后，将混合物用水(0.2mL)处理，然后在真空中浓缩为粘稠橙色油。使用0-7％的EtOAc在DCM中的溶液，通过FCC纯化油。使用0-30％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC进一步纯化得到的油。将产物应用于(用MeOH)预处理的SCX-2柱，并用MeOH、然后用
2N的NH3在MeOH中的溶液洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩，得到作为粘稠+
金色油的标题化合物(0.39g,48％)。LCMS(方法3):Rt3.77min,m/z380.4[MH]。
2N的NH3在MeOH中的溶液洗脱。将含有产物的级分合并，并在真空中浓缩，得到作为粘稠+
金色油的标题化合物(0.39g,48％)。LCMS(方法3):Rt3.77min,m/z380.4[MH]。
[2504] b.(S)-2-[3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯氧基]-丙烷-1-醇(中间体152b)
[2505]
[2506] 将中间体152a(0.39g,1.0mmol)在乙醇(IMS级，10mL)中的溶液用N2净化，然后加入10％Pd/C(0.11g,0.1mmol Pd)。将混合物用H2净化，然后在H2气氛(气球)下在环境温度搅拌2h，然后在50℃搅拌1.5h和在45℃搅拌30分钟。加入另一部分Pd/C(0.11g,0.1mmol Pd)，并将混合物在45℃搅拌16h。将冷却的反应混合物用N2净化，并用水(2mL)、然后用甲酸铵(0.65g,10.3mmol)处理，并加热至回流保持5。加入另一部分甲酸铵(0.65g,10.3mmol)和Pd/C(0.11g,0.1mmol)，并将混合物回流搅拌16h。将混合物穿过硅藻土(Celite)过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各相，并用EtOAc(×2)萃取水层。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。使用0-75％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为+粉红色胶状物的标题化合物(0.25g,83％)。LCMS(方法3):Rt2.44min,m/z290.3[MH]。
[2507] c.{5-叔 丁 基 -2-[3-((S)-2-羟 基 -1-甲 基-乙 氧 基)-苯 基]-2H- 吡唑-3-基}-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体152c)
[2508]
[2509] 将中间体152b(69mg,0.24mmol)在EtOAc(1.2mL)中的溶液用1N NaOH水溶液(0.4mL,0.43mmol)处理，然后用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.034mL,0.25mmol)处理，并将混合物在室温搅拌2.5h。将混合物用另一部分氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.010mL,0.07mmol)处理，并在室温搅拌另外0.75h。将混合物用EtOAc和水稀释，并分离各相。用EtOAc(×2)萃取水层，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到淡红色胶状物(121mg)。使用0-40％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化胶状物，得到作为淡金色胶状物的标题化合物(62mg,56％)。LCMS(方法3):Rt4.15min,m/+z464.2,466.2[MH]。
[2510] d.1-{5-叔丁基-2-[3-((S)-2- 羟基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体152d)
[2511]
[2512] 将中间体152c(59mg,0.13mmol)在1,4-二噁烷(1.3mL)中的溶液用中间体81d(44mg,0.12mmol)和DIPEA(0.025mL,0.14mmol)处理，并将混合物在70℃搅拌6.75h，然后在50℃搅拌64h。将冷却的溶液在真空中浓缩，并将残余物在DCM和水之间分配。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为棕色胶状物。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化胶状物，得到作为淡黄色玻璃的标题化合物(49mg,61％)。LCMS(方法3):Rt3.74min,m/z693.5[MH+]。
[2513] e.甲 磺 酸(S)-2-{3-[3-叔 丁 基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 甲 基- 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯氧基}-丙基脲(中间体152e)
[2514]
[2515] 将 中 间 体 152d(46mg,0.066mmol) 在 DCM(1.5mL) 中 的 溶 液 用DIPEA(0.035mL,0.20mmol)处理，然后用甲磺酰氯(0.0067mL,0.086mmol)处理。30分钟以后，将混合物用甲磺酰氯(0.0067mL,0.086mmol)处理，然后，在另外30分钟以后，用DIPEA(0.018mL,0.10mmol)处理。将混合物在室温搅拌16h。加入另一部分甲磺酰氯(0.0067mL,0.086mmol)，然后在30分钟以后，加入另一部分甲磺酰氯(0.0067mL,0.086mmol)和DIPEA(0.018mL,0.10mmol)。30分钟以后，将混合物用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到作为棕色玻璃的标题化+合物(54mg,定量)。LCMS(方法3):Rt3.99min,m/z771.5[MH]。
[2516] f.1-{5-叔丁基-2-[3-((S)-2-二甲基氨基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例152)
[2517] 将中间体152e(51mg,0.066mmol)在THF(0.4mL)中的溶液用2M的二甲胺在THF中的溶液(0.66mL,1.32mmol)处理，并将混合物在60℃搅拌42h。将冷却的溶液在真空中浓缩，并将残余物在DCM和水之间分配。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为棕色玻璃。历时25分钟通过HPLC纯化玻璃(Phenomenex Gemini C18柱，5-95％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)。在真空中浓缩级分，得到淡黄色玻璃。将玻璃与乙醚一起研磨，得到作为浅黄+ 1褐色固体的标题化合物(2.5mg,5％)。LCMS(方法5):Rt3.68min,m/z720.5[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.5Hz),1.24(3H,d,J＝6.5Hz),1.27(9H,s),1.46-
1.56(2H,m),1.61-1.72(2H,m),1.74-1.98(4H,m),1.99-2.16(2H,m),2.18(6H,s),2.32-2.
38(1H,m),2.86-2.95(1H,m),3.12-3.19(1H,m),4.56-4.65(1H,m),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.1Hz),6.32(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.03-7.11(3H,m),7.19(1H,dd,J＝9.6,2.4Hz),7.24-7.41(5H,m),7.64(1H,d,J＝ 10.0Hz),7.68-7.70(1H,m),8.15(1H,s),8.21(1H,s)。
1.56(2H,m),1.61-1.72(2H,m),1.74-1.98(4H,m),1.99-2.16(2H,m),2.18(6H,s),2.32-2.
38(1H,m),2.86-2.95(1H,m),3.12-3.19(1H,m),4.56-4.65(1H,m),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.1Hz),6.32(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.03-7.11(3H,m),7.19(1H,dd,J＝9.6,2.4Hz),7.24-7.41(5H,m),7.64(1H,d,J＝ 10.0Hz),7.68-7.70(1H,m),8.15(1H,s),8.21(1H,s)。
[2518] 实施例153
[2519] 1-[2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2520]
[2521] a.3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基-丙酸甲酯(中间体153a)[2522]
[2523] 将2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(5.0g,37.8mmol)在DMF(75mL)中的溶液冷却至0℃，并用咪唑(3.86g,56.7mmol)处理，然后用叔丁基二苯基氯硅烷(11.8mL,45.4mmol)处理。将混合物在室温搅拌22h，然后在真空中浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各相，并用EtOAc(×2)萃取水层。将合并的有机相用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到作为金色油的标题化合物(15.93g,+
定量)。LCMS(方法3):Rt5.32min,m/z393.3[M+Na]。
定量)。LCMS(方法3):Rt5.32min,m/z393.3[M+Na]。
[2524] b.5-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-4,4-二甲基-3-氧代-戊腈(中间体153b)
[2525]
[2526] 在N2下，向回流的氢化钠(60％的在油中的分散体)(2.12g,52.9mmol)在甲苯(65mL)中的悬浮液中，历时55分钟加入中间体153a(15.93g，假定37.8mmol)和乙腈(2.87mL,54.9mmol)在甲苯(31mL)中的溶液。将混合物回流加热67h。将冷却的反应混合物用1N HCl水溶液缓慢地酸化至pH5，并用EtOAc萃取。用EtOAc(×2)萃取水层，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。使用0-50％的乙醚在戊烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为黄色油的标题化合物(3.52g,25％)。LCMS(方法+3):Rt4.94min,m/z402.3[M+Na]。
[2527] c.2-(3-苄氧基-苯基)-5-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-1,1-二甲基-乙基]-2H-吡唑-3-基胺(中间体153c)
[2528]
[2529] 将中间体153b(1.00g,2.63mmol)在乙醇(IMS级，20mL)中的溶液用3-苄氧基苯基肼盐酸盐(0.66mL,2.63mmol)处理，然后用DIPEA(0.46mL,2.63mmol)处理，并将混合物加热至回流保持114h。将冷却的反应混合物用EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并将混合物过滤，并分离各相。用EtOAc(×2)萃取水层，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到橙色油(1.62g)。使用0-20％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化胶状物，得到作为黄色油的标题化合物(1.21g,80％)。LCMS(方法+3):Rt5.40min,m/z576.5[MH]。
[2530] d.3-{5-氨基-3-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-1,1-二甲基-乙基]-吡唑-1-基}-苯酚(中间体153d)
[2531]
[2532] 将中间体153c(1.21g,2.1mmol)在乙醇(IMS级，20mL)中的溶液用水(1mL)和甲酸铵(1.33g,21mmol)处理。将混合物用N2净化，然后加入10％Pd/C(0.67g,0.63mmol Pd)。将混合物加热至回流保持1h，然后穿过硅藻土(Celite)过滤，并在真空中浓缩滤液。将残余物在EtOAc和水之间分配。分离各相，并用EtOAc(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。使用0-40％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为金色胶状物的标题化合物(0.53g,41％经2步)。LCMS(方法+
3):Rt4.55min,m/z486.5[MH]。
3):Rt4.55min,m/z486.5[MH]。
[2533] e.5-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-1,1-二甲基-乙基]-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基胺(中间体153e)
[2534]
[2535] 将中间体153d(0.53g,1.09mmol)在无水THF(8mL)中的混合物用三苯基膦(0.57g,2.18mmol)和2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(0.22mL,1.64mmol)处理。将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.43mL,2.18mmol)。在环境温度搅拌20h以后，将混合物用水(0.1mL)处理，并在真空中浓缩为黄色油。使用0-30％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化油，得到作为橙色油的标题化合物(0.41g,61％)。LCMS(方+
法3):Rt5.25min,m/z614.6[MH]。
法3):Rt5.25min,m/z614.6[MH]。
[2536] f.(5-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷基氧基)-1,1-二甲基-乙基]-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体153f)
[2537]
[2538] 将中间体153e(0.41g,0.67mmol)在EtOAc(3.6mL)中的溶液用1NNaOH水溶液(1.2mL,1.2mmol)处理，然后用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.10mL,0.74mmol)处理，并将混合物在室温搅拌4h。将混合物用EtOAc和水稀释，并分离各相。用EtOAc(×2)萃取水层，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，得到淡红色油(0.67g)。使用0-25％的EtOAc在环己烷中的溶液，通过FCC纯化油，得到作为淡金色胶状物的标题化合+物(0.38g,72％)。LCMS(方法3):Rt5.86min,m/z788.3,790.3[MH]。
[2539] g.1-[3-(1-{[ 叔 丁 基 ( 二 苯 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-2- 甲 基 丙烷-2-基)-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-基]-3-[(1S,4R)-4-({3-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]脲(中间体153g)
[2540]
[2541] 将中间体153f(377mg,0.48mmol)在1,4-二噁烷(4.8mL)中的溶液用中间体81d(164mg,0.43mmol)和DIPEA(0.095mL,0.54mmol)处理，并将混合物在70℃搅拌30分钟，然后在50℃搅拌64h，然后在70℃搅拌22h。将冷却的溶液在真空中浓缩，并将残余物在DCM和水之间分配。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为棕色胶状物。使用0-7％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化胶状物，得到作为棕色玻璃的标题化合物(320mg,72％)。LCMS(方法3):Rt5.66min,m/+
z1017.7[MH]。
z1017.7[MH]。
[2542] h.1-{3-(1-{[ 叔 丁 基 ( 二 苯 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-2- 甲 基 丙烷-2-基)-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-3-[(1S,4R)-4-({3-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]脲(中间体153h)
[2543]
[2544] 将中间体153g(317mg,0.31mmol)在MeOH(3.1mL)中的溶液用吡啶鎓对甲苯磺酸盐(235mg,0.93mmol)处理，并将混合物在45℃搅拌19h。将冷却的溶液在真空中浓缩，并将残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为米色(cream coloured)泡沫。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化泡沫，得到+作为无色玻璃的标题化合物(217mg,75％)。LCMS(方法3):Rt5.06min,m/z933.7[MH]。
[2545] i.甲磺酸-2-{3-[3-(1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丙烷-2-基)-5-({[(1S,4R)-4-({3-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨甲酰基}氨基)-1H-吡唑-1-基]苯氧基}乙酯(中间体153i)
[2546]
[2547] 将 中 间 体 153h(214mg,0.23mmol) 在 DCM(2.3mL) 中 的 溶 液 用DIPEA(0.12mL,0.69mmol)处理，然后用甲磺酰氯(0.037mL,0.48mmol)处理。30分钟以后，将混合物用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为橙色胶状物。使用0-8％的MeOH在DCM中的溶液，通过FCC纯化胶状物，得到作为淡棕色玻璃的标+题化合物(134mg,58％)。LCMS(方法3):Rt5.18min,m/z1011.7[MH]。
[2548] j.1-[3-(1-{[ 叔 丁 基 ( 二 苯 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-2- 甲 基 丙烷-2-基)-1-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-基]-3-[(1S,4R)-4-({3-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]脲(实施例153j)
[2549]
[2550] 将中间体153i(131mg,0.13mmol)在THF(0.8mL)中的溶液用2M的二甲胺在THF中的溶液(1.3mL,2.6mmol)处理，并将混合物在60℃搅拌18h。将冷却的溶液在真空中浓缩，并将残余物在DCM和水之间分配。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为棕色胶状物。使用0-8％(2N NH3/MeOH)在DCM中的溶液，通过FCC纯化胶状物，得到作为白色泡沫的标题化合物(93mg,75％)。LCMS(方+法3):Rt3.91min,m/z960.6[MH]。
[2551] 1-[2-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例153)
[2552] 将中间体153j(90mg,0.09mmol)在THF(0.5mL)中的溶液用1M的四丁基氟化铵在THF中的溶液(0.5mL,0.5mmol)处理，并将反应混合物在室温搅拌1h，然后在50℃搅拌16h。将冷却的溶液在真空中浓缩，并将残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各相，并用DCM(×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩为棕色胶状物。使用0-8％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化胶状物，然后历时25分钟通过HPLC(Phenomenex Gemini C18柱，5-95％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％HCO2H)进一步纯化，得到无色玻璃。将玻璃与乙醚一起研磨，得到+ 1
作为白色固体的标题化合物(11mg,16％)。LCMS(方法5):Rt3.17min,m/z722.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.3Hz),1.21(6H,s),1.44-1.57(2H,m),1.62-1.73(
2H,m),1.74-1.98(4H,m),1.99-2.17(2H,m),2.18(6H,s),2.61(2H,t,J＝ 6.0Hz),2.86-2.
95(1H,m),3.12-3.20(1H,m),3.27-3.36(1H,m),3.44(2H,s),4.08(2H,t,J＝ 6.0Hz),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝ 4.0Hz),6.32(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.06-7.14(3H,m),7.19(1H,dd,J＝10.1,2.0Hz),7.24-7.43(5H,m),7.64(1H,d,J＝9.7Hz),7.68-7.71(1H,m),8.15(1H,s),8.20(1H,s)。
作为白色固体的标题化合物(11mg,16％)。LCMS(方法5):Rt3.17min,m/z722.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.3Hz),1.21(6H,s),1.44-1.57(2H,m),1.62-1.73(
2H,m),1.74-1.98(4H,m),1.99-2.17(2H,m),2.18(6H,s),2.61(2H,t,J＝ 6.0Hz),2.86-2.
95(1H,m),3.12-3.20(1H,m),3.27-3.36(1H,m),3.44(2H,s),4.08(2H,t,J＝ 6.0Hz),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝ 4.0Hz),6.32(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.06-7.14(3H,m),7.19(1H,dd,J＝10.1,2.0Hz),7.24-7.43(5H,m),7.64(1H,d,J＝9.7Hz),7.68-7.71(1H,m),8.15(1H,s),8.20(1H,s)。
[2553] 实施例154
[2554] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 吡 咯 烷 -1- 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2555]
[2556] 甲 磺 酸 2-{3-[3- 叔 丁 基 -5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 甲 基 - 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯氧基}-乙酯(中间体154a)
[2557]
[2558] 在氩气下，将甲磺酰氯(81μL,1.05mmol)加入到中间体95e(545mg,803mmol)和DIPEA(420μL,2.41mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温搅拌1.5h。加入另外25μL的0.32mmol的甲磺酰氯，并将反应混合物继续在室温搅拌2h。加入水(20mL)，并将2个层彻底摇动，然后分离。用DCM(2×20mL)萃取水层，并将合并的有机层穿过分相器，并在真空中浓缩，得到作为橙色玻璃的标题化合物(690mg,>100％)。LCMS(方+
法3):Rt3.89min,m/z757[MH]。
法3):Rt3.89min,m/z757[MH]。
[2559] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 吡 咯 烷 -1- 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例154)
[2560] 将中间体154a(50.5mg,0.067mmol)和吡咯烷(27μL,0.33mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为灰白色固体的标题产物(29mg,59％)。LCMS(方法+ 1
5):Rt3.72min,m/z732.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 8.0Hz),1.28(9H,s),1.46-1.56(2H,m),1.61-1.72(6H,m),1.75-1.98(4H,m),1.99-2.18(2H,m),2.52(4H,m，被溶剂遮蔽),2.80(2H,t,J＝8.0Hz),2.86-2.95(1H,m),3.12-3.19(1H,m，被水遮蔽),3.27-3.35(1H,m，被水遮蔽),4.11(2H,t,J＝8.0Hz),4.78-4.86(1H,m),5.52(
1H,t,J ＝ 4.0Hz),6.33(1H,s),6.97(1H,dd,J ＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.05-7.14(3H,m),7.19(1H,dd,J ＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝ 8.0Hz),7.69(1H,d,J ＝
4.0Hz),8.14(1H,s),8.18(1.3H,s)。
5):Rt3.72min,m/z732.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 8.0Hz),1.28(9H,s),1.46-1.56(2H,m),1.61-1.72(6H,m),1.75-1.98(4H,m),1.99-2.18(2H,m),2.52(4H,m，被溶剂遮蔽),2.80(2H,t,J＝8.0Hz),2.86-2.95(1H,m),3.12-3.19(1H,m，被水遮蔽),3.27-3.35(1H,m，被水遮蔽),4.11(2H,t,J＝8.0Hz),4.78-4.86(1H,m),5.52(
1H,t,J ＝ 4.0Hz),6.33(1H,s),6.97(1H,dd,J ＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.05-7.14(3H,m),7.19(1H,dd,J ＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝ 8.0Hz),7.69(1H,d,J ＝
4.0Hz),8.14(1H,s),8.18(1.3H,s)。
[2561] 实施例155
[2562]
[2563] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 乙 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2564] 将中间体154a(50.5mg,0.067mmol)和二乙胺(34μL,0.33mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。加入额外的二乙胺(102μL,0.99mmol)，随后将混合物在密闭试管中在60℃搅拌24h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。+
分离作为灰白色固体的标题产物(22mg,45％)。LCMS(方法5):Rt3.74min,m/z734.6[MH]。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.89-0.96(9H,m),1.28(9H,s),1.46-1.56(2H,m),1.62-1.73(2H,m),1.74-1.98(4H,m),1.99-2.18(2H,m),2.52(4H,m，被溶剂遮蔽),2.76(2H,t,J＝8.0Hz),2.87-2.94(1H,m),3.12-3.19(1H,m，被水遮蔽),～3.30(1H,m，被水遮蔽),4.05(2H,t,J＝8.0Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.0Hz),6.33(1H,s),6.95(1H,dd,J＝8.0Hz,4.0Hz),7.05-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,J＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.69(1H,d,J＝4.0Hz),8.13(1H,s),8.19(1H,s)。
分离作为灰白色固体的标题产物(22mg,45％)。LCMS(方法5):Rt3.74min,m/z734.6[MH]。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.89-0.96(9H,m),1.28(9H,s),1.46-1.56(2H,m),1.62-1.73(2H,m),1.74-1.98(4H,m),1.99-2.18(2H,m),2.52(4H,m，被溶剂遮蔽),2.76(2H,t,J＝8.0Hz),2.87-2.94(1H,m),3.12-3.19(1H,m，被水遮蔽),～3.30(1H,m，被水遮蔽),4.05(2H,t,J＝8.0Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.0Hz),6.33(1H,s),6.95(1H,dd,J＝8.0Hz,4.0Hz),7.05-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,J＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.69(1H,d,J＝4.0Hz),8.13(1H,s),8.19(1H,s)。
[2565] 实施例156
[2566]
[2567] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲部分甲酸盐
[2568] 将中间体154a(50.5mg,0.067mmol)和吗啉(29μL,0.33mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。加入额外的吗啉(29μL,0.33mmol)，随后将混合物在密闭试管中在60℃搅拌24h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分+ 1离作为灰白色固体的标题产物(25mg,50％)。LCMS(方法5):Rt3.66min,m/z748.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.0Hz),1.27(9H,s),1.46-1.56(2H,m),1.61-1.73(
2H,m),1.75-1.98(4H,m),1.99-2.19(2H,m),2.42(4H,t,J＝4.0Hz),2.67(2H,t,J＝8.0Hz),2.86-2.95(1H,m),3.12-3.20(1H,m，被水遮蔽),～3.30(1H,m，被水遮蔽),3.53(4H,t,J＝8.0Hz),4.12(2H,t,J＝8.0Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.0Hz),6.33(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.07-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,J＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.25-7.43(5H,m),
7.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.69(1H,d,J＝4.0Hz),8.13(1H,s),8.21(0.5H,s)。
2H,m),1.75-1.98(4H,m),1.99-2.19(2H,m),2.42(4H,t,J＝4.0Hz),2.67(2H,t,J＝8.0Hz),2.86-2.95(1H,m),3.12-3.20(1H,m，被水遮蔽),～3.30(1H,m，被水遮蔽),3.53(4H,t,J＝8.0Hz),4.12(2H,t,J＝8.0Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.0Hz),6.33(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.07-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,J＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.25-7.43(5H,m),
7.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.69(1H,d,J＝4.0Hz),8.13(1H,s),8.21(0.5H,s)。
[2569] 实施例157
[2570]
[2571] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 哌 啶 -1- 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2572] 将中间体154a(66mg,88μmol)和哌啶(44μL,0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液在密闭容器中在60℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(31mg,46％)。LCMS(方法5):Rt3.77min,m/+ 1z746[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.24-1.34(11H,m),1.39-
1.55(6H,m),1.61-2.18(8H,m),2.34-2.43(4H,m),2.63(2H,t,J6.1Hz),2.86-2.94(1H,m),3.11-3.19(1H,m),3.27-3.36(1H,m),4.09(2H,t,J ＝ 5.9Hz),4.77(1H,m),5.52(1H,t,J＝ 4.0Hz),6.32(1H,s),6.93-6.98(1H,m),7.04-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,
J ＝ 9.5Hz,2.6Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝ 9.9Hz),7.69(1H,d,J ＝
1.8Hz),8.12(1H,s),8.17(1.5H,s)。
1.55(6H,m),1.61-2.18(8H,m),2.34-2.43(4H,m),2.63(2H,t,J6.1Hz),2.86-2.94(1H,m),3.11-3.19(1H,m),3.27-3.36(1H,m),4.09(2H,t,J ＝ 5.9Hz),4.77(1H,m),5.52(1H,t,J＝ 4.0Hz),6.32(1H,s),6.93-6.98(1H,m),7.04-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,
J ＝ 9.5Hz,2.6Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝ 9.9Hz),7.69(1H,d,J ＝
1.8Hz),8.12(1H,s),8.17(1.5H,s)。
[2573] 实施例158
[2574]
[2575] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2576] 将 中 间 体 154a(50.5mg,0.067mmol)和1-甲 基 哌 嗪(37μL,0.33mmol) 在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为灰白色固体的标题产物(28mg,55％)。LCMS(方+ 1法 5):Rt3.62min,m/z761.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 8.0Hz),1.
28(9H,s),1.47-1.56(2H,m),1.61-1.73(2H,m),1.74-1.97(4H,m),2.00-2.19(5H,m),2.
21-2.35(4H,m,),2.36-2.49(4H,m),2.66(2H,t,J ＝ 8.0Hz),2.86-2.95(1H,m),3.12-3.
19(1H,m，被水遮蔽),3.27-3.35(1H,m，被水遮蔽),4.10(2H,t,J＝8.0Hz),4.78-4.86(
1H,m),5.52(1H,t,J ＝ 4.0Hz),6.33(1H,s),6.94-6.98(1H,m),7.05-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,J ＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝ 8.0Hz),7.69(1H,d,J ＝
4.0Hz),8.13(1H,s),8.17(1.4H,s)。
28(9H,s),1.47-1.56(2H,m),1.61-1.73(2H,m),1.74-1.97(4H,m),2.00-2.19(5H,m),2.
21-2.35(4H,m,),2.36-2.49(4H,m),2.66(2H,t,J ＝ 8.0Hz),2.86-2.95(1H,m),3.12-3.
19(1H,m，被水遮蔽),3.27-3.35(1H,m，被水遮蔽),4.10(2H,t,J＝8.0Hz),4.78-4.86(
1H,m),5.52(1H,t,J ＝ 4.0Hz),6.33(1H,s),6.94-6.98(1H,m),7.05-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,J ＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝ 8.0Hz),7.69(1H,d,J ＝
4.0Hz),8.13(1H,s),8.17(1.4H,s)。
[2577] 实施例159
[2578]
[2579] 1-{5-叔 丁 基 -2-{3-[2-(4-氟 哌 啶-1- 基)-乙 氧 基]-苯 基}-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2580] 将中间体154a(50.5mg,0.067mmol)和4-氟哌啶(34mg,0.33mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。加入额外的4-氟哌啶(34mg,0.33mmol)，随后将混合物在密闭试管中在60℃搅拌24h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为灰白色固体的标题产物(24mg,47％)。LCMS(方法5):Rt3.75min,m/+ 1z764.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 8.0Hz),1.27(9H,s),1.44-1.
64(2H,m),1.59-1.72(4H,m),1.72-1.98(6H,m),1.99-2.19(2H,m),2.31-2.40(2H,m),2.55-2.64(2H,m,),2.68(2H,t,J＝ 8.0Hz),2.87-2.95(1H,m),3.12-3.19(1H,m，被 水 遮蔽),～3.30(1H,m，完全被水遮蔽),4.10(2H,t,J＝8.0Hz),4.51-4.59(0.5H,m),4.64-
4.71(0.5H,m),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J ＝ 4.0Hz),6.33(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.06-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,J ＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.25-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝
8.0Hz),7.69(1H,d,J＝4.0Hz),8.12(1H,s),8.18(1H,s)。
64(2H,m),1.59-1.72(4H,m),1.72-1.98(6H,m),1.99-2.19(2H,m),2.31-2.40(2H,m),2.55-2.64(2H,m,),2.68(2H,t,J＝ 8.0Hz),2.87-2.95(1H,m),3.12-3.19(1H,m，被 水 遮蔽),～3.30(1H,m，完全被水遮蔽),4.10(2H,t,J＝8.0Hz),4.51-4.59(0.5H,m),4.64-
4.71(0.5H,m),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J ＝ 4.0Hz),6.33(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.06-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,J ＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.25-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝
8.0Hz),7.69(1H,d,J＝4.0Hz),8.12(1H,s),8.18(1H,s)。
[2581] 实施例160
[2582]
[2583] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(4-甲基-[1,4]-二氮杂环庚-1-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2584] 将中间体154a(50.5mg,0.066mmol)和N-甲基高哌嗪(39mg,0.34mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭容器中在60℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物，得到标题化合物的白色固体(28mg,54％)。LCMS(方法+ 15):Rt3.28min,m/z775[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.0Hz),1.27(9H,s),1.47-1.56(2H,m),1.62-1.73(4H,m),1.75-2.18(6H,m),2.28(3H,s),2.56-2.63(
4H,m),2.70-2.77(4H,m),2.85(2H,t,J ＝ 6.0Hz),2.87-2.95(1H,m),3.12-3.20(1H,m),
3.27-3.35(1H,m),4.07(2H,t,J ＝ 5.6Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J ＝ 3.8Hz),6.32(1H,s),6.93-6.98(1H,m),7.04-7.10(2H,m),7.14(1H,d,J ＝ 8.9Hz),7.19(1H,dd,J＝ 9.8Hz,2.2Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝ 4.9Hz),7.69(1H,d,J ＝
1.8Hz),8.18(1H,s),8.20(2H,s)。
4H,m),2.70-2.77(4H,m),2.85(2H,t,J ＝ 6.0Hz),2.87-2.95(1H,m),3.12-3.20(1H,m),
3.27-3.35(1H,m),4.07(2H,t,J ＝ 5.6Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J ＝ 3.8Hz),6.32(1H,s),6.93-6.98(1H,m),7.04-7.10(2H,m),7.14(1H,d,J ＝ 8.9Hz),7.19(1H,dd,J＝ 9.8Hz,2.2Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝ 4.9Hz),7.69(1H,d,J ＝
1.8Hz),8.18(1H,s),8.20(2H,s)。
[2585] 实施例161
[2586]
[2587] 1-{5-叔丁基-2-[3-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2588] 将中间体154a(50.5mg,66μmol)和[1,4]氧氮杂环庚三烯(70mg,0.68mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭容器中在60℃加热48h。将反应混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(27mg,53％)。+ 1
LCMS( 方 法 5):Rt3.68min,m/z762[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝
6.2Hz),1.27(9H,s),1.46-1.54(2H,m),1.62-2.17(12H,m),2.67-2.72(3H,m),2.86(
2H,t,J ＝ 6.0Hz),2.88-2.94(1H,m),3.12-3.19(1H,m),3.28-3.34(1H,m，被 水 峰 遮蔽 ),3.53-3.58(2H,m),3.61(2H,t,J ＝ 6.0Hz),4.09(2H,t,J ＝ 6.1Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.05-7.12(2H,m),7.19(
1H,dd,J ＝ 8.6Hz,2.0Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝ 9.8Hz),7.69(1H,d,J ＝
2.0Hz),8.17(1H,s),8.18(1H,s)。
LCMS( 方 法 5):Rt3.68min,m/z762[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝
6.2Hz),1.27(9H,s),1.46-1.54(2H,m),1.62-2.17(12H,m),2.67-2.72(3H,m),2.86(
2H,t,J ＝ 6.0Hz),2.88-2.94(1H,m),3.12-3.19(1H,m),3.28-3.34(1H,m，被 水 峰 遮蔽 ),3.53-3.58(2H,m),3.61(2H,t,J ＝ 6.0Hz),4.09(2H,t,J ＝ 6.1Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.05-7.12(2H,m),7.19(
1H,dd,J ＝ 8.6Hz,2.0Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝ 9.8Hz),7.69(1H,d,J ＝
2.0Hz),8.17(1H,s),8.18(1H,s)。
[2589] 实施例162
[2590]
[2591] 1-(2-{3-[2-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯基}-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2592] 将中间体154a(50.5mg,66μmol)和8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(38mg,0.34mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭容器中在60℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(32mg,62％)。LCMS(方法5):Rt3.84min,m/z772[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.4Hz),1.21-1.3
6(11H,m),1.37-1.54(4H,m),1.58-1.72(4H,m),1.74-2.18(8H,m),2.72(2H,d,J＝ 6.4Hz),2.86-2.95(1H,m),3.11-3.20(1H,m),3.22-3.36(5H,m),4.09(2H,t,J ＝ 6.1Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝ 4.1Hz),6.33(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.04-7.11(2H,m),7.1
4(1H,d,J＝8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝10.2Hz,2.1Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝
10.2Hz),7.69(1H,d,J＝2.0Hz),8.17(1H,s),8.19(1.6H,s)。
6(11H,m),1.37-1.54(4H,m),1.58-1.72(4H,m),1.74-2.18(8H,m),2.72(2H,d,J＝ 6.4Hz),2.86-2.95(1H,m),3.11-3.20(1H,m),3.22-3.36(5H,m),4.09(2H,t,J ＝ 6.1Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝ 4.1Hz),6.33(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.04-7.11(2H,m),7.1
4(1H,d,J＝8.6Hz),7.18(1H,dd,J＝10.2Hz,2.1Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝
10.2Hz),7.69(1H,d,J＝2.0Hz),8.17(1H,s),8.19(1.6H,s)。
[2593] 实施例163
[2594]
[2595] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2596] 将中间体154a(50.5mg,66μmol)和N-乙基甲基胺(40mg,0.68mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭容器中在60℃加热48h。将反应混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(24mg,50％)。LCMS(方法5):Rt3.69min,m/+ 1z720[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.3Hz),0.94(3H,t,J＝7.2Hz),1.2
7(9H,s),1.46-1.55(2H,m),1.64-1.72(2H,m),1.76-2.09(6H,m),2.19(3H,s),2.41(2H,quart,J＝7.0Hz),2.68(2H,t,J＝4.7Hz),2.86-2.94(1H,m),3.12-3.19(1H,m),3.29-3.34(
1H,m，被水峰遮蔽),4.08(2H,t,J＝6.1Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.4Hz),6.
33(1H,s),6.94-6.98(1H,m),7.05-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,J＝9.6Hz,2.2Hz),7.23-7.4
2(5H,m),7.64(1H,d,J＝10.2Hz),7.69(1H,d,J＝2.2Hz),8.13(1H,s),8.18(1H,s)。
7(9H,s),1.46-1.55(2H,m),1.64-1.72(2H,m),1.76-2.09(6H,m),2.19(3H,s),2.41(2H,quart,J＝7.0Hz),2.68(2H,t,J＝4.7Hz),2.86-2.94(1H,m),3.12-3.19(1H,m),3.29-3.34(
1H,m，被水峰遮蔽),4.08(2H,t,J＝6.1Hz),4.77-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.4Hz),6.
33(1H,s),6.94-6.98(1H,m),7.05-7.13(3H,m),7.19(1H,dd,J＝9.6Hz,2.2Hz),7.23-7.4
2(5H,m),7.64(1H,d,J＝10.2Hz),7.69(1H,d,J＝2.2Hz),8.13(1H,s),8.18(1H,s)。
[2597] 实施例164
[2598]
[2599] 1-{5-叔丁基-2-(3-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯基}-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2600] 将 中 间 体 154a(50.5mg,0.067mmol) 和N-(2- 甲 氧 基 乙 基 )甲 基 胺(35μL,0.33mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭试管中在60℃搅拌20h。加入额外的N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(35μL,0.33mmol)，随后将混合物在密闭试管中在60℃搅拌24h。将混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物。分离作为+灰白色固体的标题产物(24mg,48％)。LCMS(方法5):Rt3.72min,m/z750.6[MH]。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 8.0Hz),1.27(9H,s),1.44-1.56(2H,m),
1.61-1.73(2H,m),1.73-1.98(4H,m),1.98-2.22(2H,m),2.24(3H,s),2.55(2H,t,J ＝ 8.0Hz),2.74(2H,t,J ＝ 8.0Hz),2.86-2.95(1H,m),3.12-3.18(1H,m， 被 水 遮蔽),3.19(3H,s，被水遮蔽),～3.30(1H,m，被水遮蔽),3.38(2H,t,J＝8.0Hz，被水遮蔽),4.07(2H,t,J＝8.0Hz),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.0Hz),6.33(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.05-7.14(3H,m),7.19(1H,dd,J＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(
1H,d,J＝8.0Hz),7.69(1H,d,J＝4.0Hz),8.13(1H,s),8.19(1H,s)。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 8.0Hz),1.27(9H,s),1.44-1.56(2H,m),
1.61-1.73(2H,m),1.73-1.98(4H,m),1.98-2.22(2H,m),2.24(3H,s),2.55(2H,t,J ＝ 8.0Hz),2.74(2H,t,J ＝ 8.0Hz),2.86-2.95(1H,m),3.12-3.18(1H,m， 被 水 遮蔽),3.19(3H,s，被水遮蔽),～3.30(1H,m，被水遮蔽),3.38(2H,t,J＝8.0Hz，被水遮蔽),4.07(2H,t,J＝8.0Hz),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.0Hz),6.33(1H,s),6.94-6.99(1H,m),7.05-7.14(3H,m),7.19(1H,dd,J＝ 8.0Hz,4.0Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(
1H,d,J＝8.0Hz),7.69(1H,d,J＝4.0Hz),8.13(1H,s),8.19(1H,s)。
[2601] 实施例165
[2602]
[2603] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2604] 将中间体154a(50.5mg,0.066mmol)和4-甲氧基哌啶(39μL,0.34mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭容器中在60℃加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物，得到标题化合物的白色固体(31mg,60％)。LCMS(方法+ 15):Rt3.75min,m/z776[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.27(9H,s),1.30-1.42(2H,m),1.45-1.57(2H,m),1.61-2.18(13H,m),2.66(2H,t,J＝ 5.7Hz),2.68-2.76(1H,m),2.86-2.95(1H,m),3.04-3.19(2H,m),3.16(3H,s),3.28-3.34(1H,m),4.09(2H,t,J＝5.9Hz),4.77-4.85(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.3Hz),6.33(1H,s),6.93-6.98(1H,m),7.04-7.13(3H,m),7.18(1H,dd,J ＝10.3Hz,2.3Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝
9.5Hz),7.69(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,s),8.16(1.7H,s)。
9.5Hz),7.69(1H,d,J＝2.3Hz),8.12(1H,s),8.16(1.7H,s)。
[2605] 实施例166
[2606]
[2607] 1-(5-叔丁基-2-{3-[2-(3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2608] 将 中 间 体154a(50.5mg,66μmol)和3- 氧 杂-8- 氮 杂- 二 环[3.2.1] 辛烷(76mg,0.68mmol)在THF(1mL)中的溶液在密闭容器中在60℃加 热48h。将反应混合物在真空中浓缩，并通过MDAP(方法7)纯化残余物，得到作为白色固+ 1
体 的 标 题 化 合 物 (24mg,46 ％ )。LCMS( 方 法 5):Rt3.72min,m/z774[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.28(9H,s),1.46-1.54(2H,m),1.64-1.7
1(4H,m),1.75-2.17(8H,m),2.59(2H,t,J ＝ 5.9Hz),2.86-2.95(1H,m),3.07-3.11(2H,m),3.12-3.19(1H,m),3.28-3.34(3H,m，被水峰遮蔽),3.49(2H,d,J＝9.6Hz),4.09(2H,t,J＝ 6.3Hz),4.78-4.85(1H,m),5.52(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),6.94-6.99(1H,m),
7.05-7.14(3H,m),7.19(1H,dd,J ＝ 9.6Hz,2.4Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.69(1H,d,J＝2.2Hz),8.15(1H,s),8.20(1H,s)。
体 的 标 题 化 合 物 (24mg,46 ％ )。LCMS( 方 法 5):Rt3.72min,m/z774[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.28(9H,s),1.46-1.54(2H,m),1.64-1.7
1(4H,m),1.75-2.17(8H,m),2.59(2H,t,J ＝ 5.9Hz),2.86-2.95(1H,m),3.07-3.11(2H,m),3.12-3.19(1H,m),3.28-3.34(3H,m，被水峰遮蔽),3.49(2H,d,J＝9.6Hz),4.09(2H,t,J＝ 6.3Hz),4.78-4.85(1H,m),5.52(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),6.94-6.99(1H,m),
7.05-7.14(3H,m),7.19(1H,dd,J ＝ 9.6Hz,2.4Hz),7.24-7.42(5H,m),7.64(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.69(1H,d,J＝2.2Hz),8.15(1H,s),8.20(1H,s)。
[2609] 实施例167
[2610] 1-{5-叔 丁 基 -2-[3-(4- 甲 氧 基- 哌 啶 -1-基 甲 基 )-苯 基]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2611]
[2612] a.1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体167a)
[2613]
[2614] 将 中 间 体 81d(319mg,0.85mmol)、 中 间 体 29c(335mg,0.85mmol) 和DIPEA(294μL,1.69mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在80℃搅拌18小时。冷却后，将反应混合物在水和DCM之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，得到标题化合物(362mg,66％)。LCMS(方法4):Rt3.29min,m/+z649[MH]。
[2615] b. 甲 磺 酸 3-[3- 叔 丁 基 -5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 甲 基 - 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苄酯(中间体167b)
[2616]
[2617] 向冰浴冷却的中间体167a(316mg,0.49mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中，加入DIPEA(339μL,1.95mmol)，随后加入甲磺酰氯(76μL,0.97mmol)。将反应混合物搅拌3h，然后用水淬灭。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量，假定0.49mmol)。将分离的产物不经进一步纯化用在+后续步骤中。LCMS(方法4):Rt3.61min,m/z727[MH]。
[2618] c.1-{5-叔 丁 基-2-[3-(4-甲 氧 基-哌 啶-1- 基 甲 基)-苯 基]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例167)
[2619] 向 中 间 体 167b(0.19mmol) 在 THF(2mL) 中 的 溶 液 中， 加 入DIPEA(130μL,0.75mmol)和4-甲氧基哌啶(86mg,0.75mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方+ 1
法7)纯化，得到标题化合物(20mg,14％)。LCMS(方法5):Rt3.66min,m/z746[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.30-1.40(2H,m),1.42-1.50(2H,m),1.58-1.67(2H,m),1.70-1.83(5H,m),1.83-1.93(1H,m),1.96-2.12(4H,m),2.56-
2.64(2H,m),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.05-3.12(3H,m),3.13(3H,s),3.45(2H,s),4.77(1H,td,J＝8.4,5.7Hz),5.47(1H,t,J＝4.2Hz),6.28(1H,s),7.00(1H,d,J ＝
8.6Hz),7.14(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.30(4H,m),7.30-7.37(3H,m),7.40(1H,t,J＝7.7Hz),7.59(1H,d,J＝10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,s),8.23(0.3H,s)。
法7)纯化，得到标题化合物(20mg,14％)。LCMS(方法5):Rt3.66min,m/z746[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.30-1.40(2H,m),1.42-1.50(2H,m),1.58-1.67(2H,m),1.70-1.83(5H,m),1.83-1.93(1H,m),1.96-2.12(4H,m),2.56-
2.64(2H,m),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.05-3.12(3H,m),3.13(3H,s),3.45(2H,s),4.77(1H,td,J＝8.4,5.7Hz),5.47(1H,t,J＝4.2Hz),6.28(1H,s),7.00(1H,d,J ＝
8.6Hz),7.14(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.30(4H,m),7.30-7.37(3H,m),7.40(1H,t,J＝7.7Hz),7.59(1H,d,J＝10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,s),8.23(0.3H,s)。
[2620] 实施例168
[2621]
[2622] 1-[5-叔丁基-2-(3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2623] 向 中 间 体 167b(0.19mmol) 在 THF(2mL) 中 的 溶 液 中， 加 入DIPEA(130μL,0.75mmol)和N-(甲氧基乙基)甲基胺(81μL,0.75mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(20mg,14％)。LCMS(方法5):Rt3.65min,m/+ 1
z720[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.48(
2H,m),1.58-1.67(2H,m),1.72-1.92(4H,m),1.96-2.12(2H,m),2.12(3H,s),2.49(2H,t,J ＝ 6.0Hz),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.12(1H,dt,J ＝ 12.1,4.3Hz),3.16(
3H,s),3.39(2H,t,J ＝ 6.0Hz),3.50(2H,s),4.77(1H,td,J ＝ 8.4,5.7Hz),5.47(1H,t,J＝ 4.2Hz),6.28(1H,s),7.02(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.14(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.2
0-7.25(2H,m),7.25-7.30(2H,m),7.30-7.35(2H,m),7.38(1H,s),7.40(1H,t,J ＝
7.7Hz),7.59(1H,d,J＝10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,s),8.28(0.2H,s)。
z720[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.48(
2H,m),1.58-1.67(2H,m),1.72-1.92(4H,m),1.96-2.12(2H,m),2.12(3H,s),2.49(2H,t,J ＝ 6.0Hz),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.12(1H,dt,J ＝ 12.1,4.3Hz),3.16(
3H,s),3.39(2H,t,J ＝ 6.0Hz),3.50(2H,s),4.77(1H,td,J ＝ 8.4,5.7Hz),5.47(1H,t,J＝ 4.2Hz),6.28(1H,s),7.02(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.14(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.2
0-7.25(2H,m),7.25-7.30(2H,m),7.30-7.35(2H,m),7.38(1H,s),7.40(1H,t,J ＝
7.7Hz),7.59(1H,d,J＝10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,s),8.28(0.2H,s)。
[2624] 实施例169
[2625]
[2626] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(4- 氟 - 哌 啶 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2627] 向中间体167b(0.19mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入DIPEA(260μL,1.5mmol)和4-氟哌啶盐酸盐(104mg,0.75mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方+法7)纯化，得到标题化合物(25mg,16％)。LCMS(方法5):Rt3.68min,m/z734[MH]。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.50(2H,m),1.
58-1.70(4H,m),1.70-1.92(6H,m),1.95-2.12(2H,m),2.23-2.31(2H,m),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.11(1H,dt,J ＝ 12.2,4.3Hz),3.24-3.30(2H,m),3.48(2H,s),4.60(1H,dsp,J ＝ 48.9,3.5Hz),4.77(1H,td,J ＝ 8.4,5.7Hz),5.47(1H,t,J ＝
4.2Hz),6.28(1H,s),6.98(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.14(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.25(2H,m),7.25-7.34(3H,m),7.35-7.38(2H,m),7.40(1H,t,J ＝ 7.7Hz),7.59(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.62(1H,d,J＝1.8Hz),8.05(1H,s),8.10(1.8H,s)。
1
H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.50(2H,m),1.
58-1.70(4H,m),1.70-1.92(6H,m),1.95-2.12(2H,m),2.23-2.31(2H,m),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.11(1H,dt,J ＝ 12.2,4.3Hz),3.24-3.30(2H,m),3.48(2H,s),4.60(1H,dsp,J ＝ 48.9,3.5Hz),4.77(1H,td,J ＝ 8.4,5.7Hz),5.47(1H,t,J ＝
4.2Hz),6.28(1H,s),6.98(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.14(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.25(2H,m),7.25-7.34(3H,m),7.35-7.38(2H,m),7.40(1H,t,J ＝ 7.7Hz),7.59(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.62(1H,d,J＝1.8Hz),8.05(1H,s),8.10(1.8H,s)。
[2628] 实施例170
[2629]
[2630] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 二 甲 基 氨 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2631] 向中间体167b(0.16mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中，加入二甲胺溶液(2M THF,1.6mL,3.27mmol)，并将反应物在密闭容器中在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法+ 17)纯化，得到标题化合物(20mg,16％)。LCMS(方法5):Rt3.58min,m/z676[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J ＝ 6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.50(2H,m),1.58-1.6
7(2H,m),1.70-1.90(4H,m),1.94-2.03(1H,m),2.04-2.12(2H,m),2.11(6H,s),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.12(1H,dt,J ＝ 11.9,4.1Hz),3.39(2H,s),4.77(1H,td,J ＝
8.4,5.7Hz),5.46(1H,t,J ＝ 4.2Hz),6.27(1H,s),7.02(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.15(1H,dd,J＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.29(4H,m),7.29-7.34(1H,m),7.35-7.41(3H,m),7.59(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,s),8.25(0.3H,s)。
7(2H,m),1.70-1.90(4H,m),1.94-2.03(1H,m),2.04-2.12(2H,m),2.11(6H,s),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.12(1H,dt,J ＝ 11.9,4.1Hz),3.39(2H,s),4.77(1H,td,J ＝
8.4,5.7Hz),5.46(1H,t,J ＝ 4.2Hz),6.27(1H,s),7.02(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.15(1H,dd,J＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.29(4H,m),7.29-7.34(1H,m),7.35-7.41(3H,m),7.59(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,s),8.25(0.3H,s)。
[2632] 实施例171
[2633]
[2634] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 吡 咯 烷 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2635] 向 中 间 体167b(0.16mmol) 在 THF(2mL)中 的 溶 液 中，加 入 吡 咯 烷(273μL,3.27mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(26mg,22％)。+ 1
LCMS(方法5):Rt3.64min,m/z702[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J＝6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.50(2H,m),1.58-1.66(6H,m),1.70-1.84(3H,m),1.84-1.92(1H,m),
1.95-2.12(2H,m),2.36-2.42(4H,m),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.12(1H,dt,J＝ 11.9,4.1Hz),3.58(2H,s),4.77(1H,td,J ＝ 8.4,5.7Hz),5.46(1H,t,J ＝
4.2Hz),6.28(1H,s),7.01(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.15(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.25(2H,m),7.26-7.34(4H,m),7.35(1H,s),7.39(1H,t,J ＝ 7.8Hz),7.59(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,s),8.19(0.7H,s)。
LCMS(方法5):Rt3.64min,m/z702[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J＝6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.50(2H,m),1.58-1.66(6H,m),1.70-1.84(3H,m),1.84-1.92(1H,m),
1.95-2.12(2H,m),2.36-2.42(4H,m),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.12(1H,dt,J＝ 11.9,4.1Hz),3.58(2H,s),4.77(1H,td,J ＝ 8.4,5.7Hz),5.46(1H,t,J ＝
4.2Hz),6.28(1H,s),7.01(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.15(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.25(2H,m),7.26-7.34(4H,m),7.35(1H,s),7.39(1H,t,J ＝ 7.8Hz),7.59(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,s),8.19(0.7H,s)。
[2636] 实施例172
[2637]
[2638] 1-{(1S,4R)-4-[3-(4-氮杂-螺[2.5]辛-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{5-叔丁基-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-脲甲酸盐
[2639] 将中间体148g(0.099mmol)和吗啉(43mg,0.50mmol)在THF(1mL)中的棕色溶液在密闭瓶中在60℃搅拌18h。将溶液倾析并浓缩。进行MDAP(方法7)，得到作为灰白+ 1色固体的标题化合物(44mg,54％)。LCMS(方法5):Rt3.64min,m/z760.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.41-0.54(4H,m),1.27(9H,s),1.52-1.62(2H,m),1.72-1.81(3H,m),1.83-1.96(3H,m),1.99-2.15(2H,m),2.42(4H,t,J ＝ 4.4Hz),2.66(2H,t,J ＝ 5.7Hz),3.22-3.29(2H,m),3.52(4H,t,J ＝ 4.58Hz),4.11(2H,t,J ＝ 5.7Hz),4.81(1H,td,J ＝
8.6,5.5Hz),5.48(1H,t,J ＝4.3Hz),6.33(1H,s),6.95-6.98(1H,m),7.06-7.12(3H,m),7.
14(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.25-7.42(5H,m),7.57(1H,dd,J＝2.1,0.9Hz),7.61(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),8.11(1H,s),8.16(1.3H,s)。
8.6,5.5Hz),5.48(1H,t,J ＝4.3Hz),6.33(1H,s),6.95-6.98(1H,m),7.06-7.12(3H,m),7.
14(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.25-7.42(5H,m),7.57(1H,dd,J＝2.1,0.9Hz),7.61(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),8.11(1H,s),8.16(1.3H,s)。
[2640] 实施例173
[2641]
[2642] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(3- 哌 啶 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2643] 向 中 间 体 167b(0.22mmol) 在 THF(2.5mL) 中 的 溶 液 中，加 入 哌 啶(424μL,4.3mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(44mg,25％)。+ 1
LCMS(方法5):Rt3.69min,m/z716[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J＝6.2Hz),1.23(9H,s),1.28-1.33(2H,m),1.38-1.48(6H,m),1.58-1.66(2H,m),1.70-1.92(4H,m),1.95-2.12(2H,m),2.26-2.34(4H,m),2.86(1H,ddd,J＝12.7,9.0,3.9Hz),3.11(1H,dt,J＝
11.9,4.1Hz),3.23-3.29(1H,m),3.44(2H,s),4.77(1H,td,J ＝ 8.4,5.7Hz),5.46(1H,t,J＝ 4.2Hz),6.28(1H,s),6.99(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.15(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.2
5(2H,m),7.25-7.29(2H,m),7.29-7.36(3H,m),7.39(1H,t,J ＝ 7.8Hz),7.59(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.06(1H,s),8.12(1.8H,s)。
LCMS(方法5):Rt3.69min,m/z716[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J＝6.2Hz),1.23(9H,s),1.28-1.33(2H,m),1.38-1.48(6H,m),1.58-1.66(2H,m),1.70-1.92(4H,m),1.95-2.12(2H,m),2.26-2.34(4H,m),2.86(1H,ddd,J＝12.7,9.0,3.9Hz),3.11(1H,dt,J＝
11.9,4.1Hz),3.23-3.29(1H,m),3.44(2H,s),4.77(1H,td,J ＝ 8.4,5.7Hz),5.46(1H,t,J＝ 4.2Hz),6.28(1H,s),6.99(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.15(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.2
5(2H,m),7.25-7.29(2H,m),7.29-7.36(3H,m),7.39(1H,t,J ＝ 7.8Hz),7.59(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.06(1H,s),8.12(1.8H,s)。
[2644] 实施例174
[2645]
[2646] 1-{5-叔丁基-2-[3-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2647] 向中间体167b(0.22mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中，加入1-甲基高哌嗪(534μL,4.3mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(28mg,15％)。+ 1
LCMS( 方 法 5):Rt3.27min,m/z745[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J ＝
6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.50(2H,m),1.58-1.66(2H,m),1.68-1.84(5H,m),1.84-1.92(1H,m),1.95-2.05(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.32(3H,s),2.58-2.66(6H,m),2.69-(2H,t,J ＝ 5.7Hz),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.11(1H,dt,J ＝ 11.9,4.1Hz),3.23-3.29(1H,m),3.62(2H,s),4.77(1H,td,J ＝ 8.4,5.7Hz),5.47(1H,t,J ＝
4.2Hz),6.28(1H,s),7.04(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.14(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.25(2H,m),7.26-7.36(4H,m),7.38-7.43(2H,m),7.59(1H,d,J ＝ 10.0Hz),7.64(1H,d,J ＝
1.8Hz),8.12(1H,s),8.16(2.4H,s)。
LCMS( 方 法 5):Rt3.27min,m/z745[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J ＝
6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.50(2H,m),1.58-1.66(2H,m),1.68-1.84(5H,m),1.84-1.92(1H,m),1.95-2.05(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.32(3H,s),2.58-2.66(6H,m),2.69-(2H,t,J ＝ 5.7Hz),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.11(1H,dt,J ＝ 11.9,4.1Hz),3.23-3.29(1H,m),3.62(2H,s),4.77(1H,td,J ＝ 8.4,5.7Hz),5.47(1H,t,J ＝
4.2Hz),6.28(1H,s),7.04(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.14(1H,dd,J ＝ 9.8,2.1Hz),7.20-7.25(2H,m),7.26-7.36(4H,m),7.38-7.43(2H,m),7.59(1H,d,J ＝ 10.0Hz),7.64(1H,d,J ＝
1.8Hz),8.12(1H,s),8.16(2.4H,s)。
[2648] 实施例175
[2649]
[2650] 1-{5-叔丁基-2-[3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2651] 向中间体167b(0.15mmol)在THF(20mL)中的溶液中，加入(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷(366mg,3.3mmol)，并将反应物在50℃搅拌24h。将粗制反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，然后通过HPLC(C18X-select柱，10-75％的MeCN在H2O中的溶液，0.1％甲酸)进一步纯化，得到标题化合物(11mg,9％)。
LCMS(方法5):Rt3.45min,m/z743[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J＝6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.50(2H,m),1.54-1.66(4H,m),1.72-1.84(3H,m),1.84-1.92(1H,m),1.9
5-2.15(2H,m),2.22(3H,s),2.46-2.48(1H,m),2.52(1H,dd,J＝9.6,2.4Hz),2.59(1H,d,J＝ 9.7Hz),2.71(1H,d,J ＝ 9.6Hz),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.09-3.1
3(2H,m),3.22(1H,s),3.28-3.32(1H,m),3.63(1H,d,J ＝ 13.9Hz),3.70(1H,d,J ＝
13.9Hz),4.77(1H,td,J＝8.4,5.7Hz),5.47(1H,t,J＝4.2Hz),6.28(1H,s),7.04(1H,d,J＝8.6Hz),7.14(1H,dd,J＝9.8,2.1Hz),7.20-7.25(2H,m),7.26-7.36(4H,m),7.36-7.41(
2H,m),7.59(1H,d,J＝10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.11(1H,s),8.25(0.7H,s)。
LCMS(方法5):Rt3.45min,m/z743[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.86(3H,d,J＝6.2Hz),1.23(9H,s),1.42-1.50(2H,m),1.54-1.66(4H,m),1.72-1.84(3H,m),1.84-1.92(1H,m),1.9
5-2.15(2H,m),2.22(3H,s),2.46-2.48(1H,m),2.52(1H,dd,J＝9.6,2.4Hz),2.59(1H,d,J＝ 9.7Hz),2.71(1H,d,J ＝ 9.6Hz),2.86(1H,ddd,J ＝ 12.7,9.0,3.9Hz),3.09-3.1
3(2H,m),3.22(1H,s),3.28-3.32(1H,m),3.63(1H,d,J ＝ 13.9Hz),3.70(1H,d,J ＝
13.9Hz),4.77(1H,td,J＝8.4,5.7Hz),5.47(1H,t,J＝4.2Hz),6.28(1H,s),7.04(1H,d,J＝8.6Hz),7.14(1H,dd,J＝9.8,2.1Hz),7.20-7.25(2H,m),7.26-7.36(4H,m),7.36-7.41(
2H,m),7.59(1H,d,J＝10.0Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.11(1H,s),8.25(0.7H,s)。
[2652] 实施例176
[2653] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 吗 啉 -4- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2654]
[2655] a.1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 羟 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲二氯甲烷溶剂合物(中间体176a)
[2656]
[2657] 将 中 间 体 33a(883mg,2.10mmol)、 中 间 体 81d(755mg,2.00mmol) 和DIPEA(0.44mL,2.5mmol)在无水二噁烷(20mL)中的棕红色溶液在70℃搅拌16h，并在80℃搅拌5h。将冷却的溶液在真空中浓缩，悬浮于水(15mL)中，并用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色油。进行快速色谱法(硅胶80g,4-8％的MeOH在DCM中的溶液)，得到作为淡黄色泡沫的标题化合物(1.27g,87％)。
+
LCMS(方法3):Rt3.61min,m/z649[MH]。
+
LCMS(方法3):Rt3.61min,m/z649[MH]。
[2658] b.1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 甲 酰 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体176b)
[2659]
[2660] 在0℃，向中间体176a(1.10g,1.70mmol)在DCM(25mL)中的溶液中，加入戴斯-马丁过碘烷(791mg,1.86mmol)，并将得到的棕红色溶液在0℃搅拌45min。加入偏亚硫酸氢钠(920mg)、水(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)，并将混合物在室温搅拌，直到停止产生气体(15min)。将混合物用水(25mL)稀释，并用DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下作为玻璃状橙色固体的标题化合物(1.10g,100％)。+
LCMS(方法3):Rt3.91min,m/z647[MH]。
LCMS(方法3):Rt3.91min,m/z647[MH]。
[2661] c.1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 吗 啉 -4- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例176)
[2662] 向中间体176b(0.10mmol)和吗啉(17.4mg,0.200mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(31.8mg,0.15mmol)，并将得到的黄色溶液在室温搅拌1h。加入水(3mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(3mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下亮黄色胶状物。进行快速色谱法(硅胶12g,3.5-4.5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)，得到亮黄色胶状物(70mg)。进行制备型HPLC(Gemini C18,25-75％的MeCN在水中的溶液，0.1％HCO2H,20min)并浓缩期望的级分，除去MeCN。将水相用DCM(3×15mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下玻璃状橙色固体(43.7mg)。进行制备型HPLC(Gemini C18,25-50％的MeCN在水中的溶液，20min)并浓缩期望的级分，除去MeCN。将水相用DCM(3×5mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下作为白+ 1
色固体的标题化合物(25.4mg,35％)。LCMS(方法5):Rt3.61min,m/z718.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.47-1.55(2H,m),1.63-1.
71(2H,m),1.76-1.95(4H,m),2.00-2.16(2H,m),2.37(4H,t,J ＝ 4.3Hz),2.90(1H,ddd,J＝ 12.1,9.0,3.9Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 12.2,4.3Hz),3.29-3.34(1H,m，被 水 信 号 遮蔽 ),3.50(2H,s),3.56(4H,t,J ＝ 4.5Hz),4.81(1H,td,J ＝ 8.6,5.6Hz),5.51(1H,t,J＝ 4.3Hz),6.34(1H,s),7.09(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.19(1H,dd,J ＝ 9.9,2.2Hz),7.2
5-7.37(4H,m),7.43(2H,d,J ＝ 8.7Hz),7.45(2H,d,J ＝ 8.7Hz),7.64(1H,dd,J ＝
9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.2,0.9Hz),8.08(1H,s)。
色固体的标题化合物(25.4mg,35％)。LCMS(方法5):Rt3.61min,m/z718.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.47-1.55(2H,m),1.63-1.
71(2H,m),1.76-1.95(4H,m),2.00-2.16(2H,m),2.37(4H,t,J ＝ 4.3Hz),2.90(1H,ddd,J＝ 12.1,9.0,3.9Hz),3.16(1H,dt,J ＝ 12.2,4.3Hz),3.29-3.34(1H,m，被 水 信 号 遮蔽 ),3.50(2H,s),3.56(4H,t,J ＝ 4.5Hz),4.81(1H,td,J ＝ 8.6,5.6Hz),5.51(1H,t,J＝ 4.3Hz),6.34(1H,s),7.09(1H,d,J ＝ 8.6Hz),7.19(1H,dd,J ＝ 9.9,2.2Hz),7.2
5-7.37(4H,m),7.43(2H,d,J ＝ 8.7Hz),7.45(2H,d,J ＝ 8.7Hz),7.64(1H,dd,J ＝
9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.2,0.9Hz),8.08(1H,s)。
[2663] 实施例177
[2664]
[2665] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 二 甲 基 氨 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲部分甲酸盐
[2666] 向 中 间 体 176b(0.188mmol)和 二 甲 胺 溶 液(2M 的 在 THF中 的 溶 液，0.19mL,0.38mmol)在DCM(3mL)中的 橙色 溶液中，加入 三乙酰 氧基硼 氢化 钠(60mg,0.28mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。加入水(3mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(3mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。进行快速色谱法(硅胶12g,4-6.5％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)，得到黄色固体(88mg)。进行制备型HPLC(Gemini C18,25-50％的MeCN在水中的溶液，0.1％HCO2H,20min)，并在真空中浓缩有关的级分，得到淡黄色膜。将所述膜与乙醚一起研磨，得到作为灰白色固体的标题化合物(48.4mg,36％)。LCMS(方法+ 1
3):Rt2.99min,m/z676[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.45-1.56(2H,m),1.62-1.71(2H,m),1.75-1.96(4H,m),2.00-2.15(2H,m),2.17(6H,s),2.90(1H,dd,J ＝ 12.3,9.1,3.9),3.16(1H,dt,J ＝ 12.3,4.3Hz),3.28-3.34(1H，被 水 峰 遮 蔽 的 m),3.44(2H,s),4.82(1H,td,J ＝ 8.6,5.7Hz),5.51(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.34(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.25-7.47(8H,m),
7.64(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.2,0.9Hz),8.10(1H,s),8.16(0.7H,s)。
3):Rt2.99min,m/z676[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.45-1.56(2H,m),1.62-1.71(2H,m),1.75-1.96(4H,m),2.00-2.15(2H,m),2.17(6H,s),2.90(1H,dd,J ＝ 12.3,9.1,3.9),3.16(1H,dt,J ＝ 12.3,4.3Hz),3.28-3.34(1H，被 水 峰 遮 蔽 的 m),3.44(2H,s),4.82(1H,td,J ＝ 8.6,5.7Hz),5.51(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.34(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.25-7.47(8H,m),
7.64(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.2,0.9Hz),8.10(1H,s),8.16(0.7H,s)。
[2667] 实施例178
[2668]
[2669] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[4-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲部分甲酸盐
[2670] 向中间体176b(0.188mmol)和N-甲基哌嗪(38mg,0.38mmol)在DCM(3mL)中的橙色溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.28mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。加入水(3mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(3mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。进行快速色谱法(硅胶12g,5-8％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)，得到黄色固体(47mg)。进行制备型HPLC(Gemini C18,25-50％的MeCN在水中的溶液，0.1％HCO2H,20min)，并在真空中浓缩有关的级分，得到淡黄色膜。将所述膜与乙醚一起研磨，得到作为灰白色固体的标题化合物(20.6mg,14％)。LCMS(方 法 3):Rt2.98min,m/z731[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.45-1.56(2H,m),1.62-1.71(2H,m),1.75-1.95(4H,m),1.99-2.16(2H,m),2.14(3H,s),2.26-2.45(8H,m),2.90(1H,ddd,J ＝ 12.2,9.0,4.0Hz),3.16(1H,dt,J＝12.2,4.2Hz),3.28-3.34(1H,m，被 水 信 号 遮 蔽 ),3.49(2H,s),4.81(1H,td,J＝
8.6,5.6Hz),5.51(1H,t,J＝4.3Hz),6.33(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.6Hz),7.20(1H,dd,J＝
9.9,2.1Hz),7.25-7.47(8H,m),7.64(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.2,0.9Hz),8.10(1H,s),8.17(0.6H,s)。
8.6,5.6Hz),5.51(1H,t,J＝4.3Hz),6.33(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.6Hz),7.20(1H,dd,J＝
9.9,2.1Hz),7.25-7.47(8H,m),7.64(1H,dd,J＝9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.2,0.9Hz),8.10(1H,s),8.17(0.6H,s)。
[2671] 实施例179
[2672]
[2673] 1-{5-叔丁基-2-[4-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
[2674] 向中间体176b(0.188mmol)和N-甲基高哌嗪(43mg,0.38mmol)在DCM(3mL)中的橙色溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.28mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。加入水(3mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(3mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。进行快速色谱法(硅胶12g,7-11％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)，得到作为黄色固体的标题化合物(102mg,73％)。LCMS(方+ 1法3):Rt2.84min,m/z745[MH]。H NMR(300MHz,CDCl3):0.91(3H,d,J＝6.2Hz),1.34(9H,s),1.40-1.55(2H,m),1.62-1.99(7H,m),2.15-2.02-2.14(2H,m),2.21-2.30(1H,m),2.33(
3H,s),2.55-2.69(8H,m),2.90(1H,ddd,J ＝ 12.1,9.3,4.1),3.04(1H,dt,J ＝ 12.1,4.2Hz),3.23-3.32(1H,m),3.58(2H,s),5.09(1H,td,J ＝ 8.9,5.2Hz),5.19(1H,t,J ＝
3.9Hz),6.04(1H,br d,J＝8.6Hz),6.33(1H,s),6.94(1H,dd,J＝9.9,2.1Hz),7.22(1H,br s),7.25-7.39(7H,m),7.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.47(2H,m)。
3H,s),2.55-2.69(8H,m),2.90(1H,ddd,J ＝ 12.1,9.3,4.1),3.04(1H,dt,J ＝ 12.1,4.2Hz),3.23-3.32(1H,m),3.58(2H,s),5.09(1H,td,J ＝ 8.9,5.2Hz),5.19(1H,t,J ＝
3.9Hz),6.04(1H,br d,J＝8.6Hz),6.33(1H,s),6.94(1H,dd,J＝9.9,2.1Hz),7.22(1H,br s),7.25-7.39(7H,m),7.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.47(2H,m)。
[2675] 实施例180
[2676]
[2677] 1-{5-叔 丁 基 -2-[4-(4- 甲 氧 基- 哌 啶 -1-基 甲 基 )-苯 基]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲部分甲酸盐
[2678] 向中间体176b(0.188mmol)和4-甲氧基哌啶(43mg,0.38mmol)在DCM(3mL)中的橙色溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.28mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。加入水(3mL)，并摇动混合物。将水相用DCM(3mL)萃取，然后将合并的有机层穿过疏水玻璃料，并在真空中浓缩，剩下棕色胶状物。进行快速色谱法(硅胶12g,3.5-6％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液)，得到黄色固体(140mg)。进行制备型HPLC(Gemini C18,25-50％的MeCN在水中的溶液，0.1％HCO2H,20min,×2)，并在真空中浓缩有关的级分，得到淡黄色膜。将所述膜与乙醚一起研磨，得到作为灰白色+ 1
固体的标题化合物(70.5mg,48％)。LCMS(方法5):Rt3.69min,m/z746.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.37-1.56(4H,m),1.62-1.71(2H,m),1.75-1.95(6H,m),2.00-2.16(4H,m),2.62-2.69(2H,m),2.90(1H,ddd,J ＝ 12.2,9.1,4.1Hz),3.12-3.18(2H,m),3.20(3H,s),3.29-3.34(1H,m),3.49(2H,s),4.82(1H,td,J ＝ 8.6,5.6Hz),5.51(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),7.10(1H,d,J＝ 8.6Hz),7.19(1H,dd,J ＝ 9.8,2.2Hz),7.25-7.46(8H,m),7.64(1H,dd,J ＝
9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.2,0.9Hz),8.10(1H,s),8.16(0.75H,s)。
固体的标题化合物(70.5mg,48％)。LCMS(方法5):Rt3.69min,m/z746.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.37-1.56(4H,m),1.62-1.71(2H,m),1.75-1.95(6H,m),2.00-2.16(4H,m),2.62-2.69(2H,m),2.90(1H,ddd,J ＝ 12.2,9.1,4.1Hz),3.12-3.18(2H,m),3.20(3H,s),3.29-3.34(1H,m),3.49(2H,s),4.82(1H,td,J ＝ 8.6,5.6Hz),5.51(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),7.10(1H,d,J＝ 8.6Hz),7.19(1H,dd,J ＝ 9.8,2.2Hz),7.25-7.46(8H,m),7.64(1H,dd,J ＝
9.8,0.8Hz),7.69(1H,dd,J＝2.2,0.9Hz),8.10(1H,s),8.16(0.75H,s)。
[2679] 实施例181
[2680]
[2681] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 吡 咯 烷 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2682] 向中间体176b(0.188mmol)和吡咯烷(31.1μL,0.38mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(59.8mg,0.28mmol)。将混合物在室温搅拌1h。加入水，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层穿过分相器，并浓缩至干燥。通过RP-HPLC(C18,18mL/min,20-85％的MeCN在H2O中的溶液+0.1％HCO2H)纯化得到的残余物，并合并有关的级分，并浓缩至干燥。分离作为浅橙色固体的标题产物(49.5mg)。1
LCMS( 方 法 5):Rt3.66min,m/z702.6[MH+]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.50(2H,m),1.69(6H,m),1.75-1.95(4H,m),1.98-2.17(2H,m),2.47(4H,m，被 溶剂遮蔽),2.90(1H,m),3.15(1H,m，被溶剂遮 蔽),3.63(2H,s，被 溶 剂 遮 蔽 ),4.81(1H,m),5.51(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J ＝
8.9Hz),7.19(1H,dd,J ＝ 9.6,2.2Hz),7.24-7.38(4H,m),7.43(4H,m),7.64(1H,d,J ＝
9.6Hz),7.69(1H,d,J＝1.3Hz),8.09(1H,s),8.16(1.4H,s)。
LCMS( 方 法 5):Rt3.66min,m/z702.6[MH+]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.50(2H,m),1.69(6H,m),1.75-1.95(4H,m),1.98-2.17(2H,m),2.47(4H,m，被 溶剂遮蔽),2.90(1H,m),3.15(1H,m，被溶剂遮 蔽),3.63(2H,s，被 溶 剂 遮 蔽 ),4.81(1H,m),5.51(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J ＝
8.9Hz),7.19(1H,dd,J ＝ 9.6,2.2Hz),7.24-7.38(4H,m),7.43(4H,m),7.64(1H,d,J ＝
9.6Hz),7.69(1H,d,J＝1.3Hz),8.09(1H,s),8.16(1.4H,s)。
[2683] 实施例182
[2684]
[2685] 1-[5- 叔 丁 基 -2-(4- 哌 啶 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2686] 向中间体176b(0.188mmol)和哌啶(37.2μL,0.38mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(59.8mg,0.28mmol)。将混合物在室温搅拌1h。加入水，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层穿过分相器，并浓缩至干燥。通过RP-HPLC(C18,18mL/min,20-85％的MeCN在H2O中的溶液+0.1％HCO2H)纯化得到的残余物，并合并有关的级分，并浓缩至干燥。分离作为灰白色固体的标题产物(14mg)。LCMS(方法5):Rt3.71min,m/z716.6[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝ 6.4Hz),1.27(9H,s),1.36(2H,m),1.47(6H,m),1.67(2H,m),1.76-1.96(4H,m),1.98-2.16(2H,m),2.33(4H,m),2.90(1H,m),3.15(1H,m，被溶剂遮蔽),3.46(2H,s，被溶剂遮蔽),4.81(1H,m),5.51(1H,t,J＝4.1Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝10.0,2.2Hz),7.24-7.46(8H,m),7.64(1H,d,J＝10.0Hz),7.69(1H,d,J＝1.5Hz),8.09(1H,s),8.17(1H,s)。
[2687] 实施例183
[2688]
[2689] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[4-(4- 氟 - 哌 啶 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2690] 向中间体176b(0.188mmol)和4-氟哌啶(38.8mg,0.38mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(59.8mg,0.28mmol)。将混合物在室温搅拌1h。加入水，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层穿过分相器，并浓缩至干燥。通过RP-HPLC(C18,18mL/min,20-85％的MeCN在H2O中的溶液+0.1％HCO2H)纯化得到的残余物，并合并有关的级分，并浓缩至干燥。分离作为灰白色固体的标题产物(31mg)。
1
LCMS( 方 法 5):Rt3.71min,m/z734.6[MH+]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝ 6.1Hz),1.27(9H,s),1.50(2H,m),1.67(4H,m),1.76-1.96(6H,m),1.98-2.17(2H,m),2.31(2H,m),2.54(m，被 溶 剂 遮 蔽 ),2.90(1H,m),3.16(1H,m，被 溶 剂 遮蔽),3.51(2H,s，被溶 剂 遮 蔽),4.66(1H,dm,J＝48Hz),4.82(1H,m),5.51(1H,t,J ＝
4.2Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.7Hz),7.19(1H,dd,J＝9.8,2.3Hz),7.24-7.50(8H,m),7.63(1H,d,J＝10.2Hz),7.69(1H,d,J＝1.4Hz),8.10(1H,s),8.16(1H,s)。
1
LCMS( 方 法 5):Rt3.71min,m/z734.6[MH+]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝ 6.1Hz),1.27(9H,s),1.50(2H,m),1.67(4H,m),1.76-1.96(6H,m),1.98-2.17(2H,m),2.31(2H,m),2.54(m，被 溶 剂 遮 蔽 ),2.90(1H,m),3.16(1H,m，被 溶 剂 遮蔽),3.51(2H,s，被溶 剂 遮 蔽),4.66(1H,dm,J＝48Hz),4.82(1H,m),5.51(1H,t,J ＝
4.2Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.7Hz),7.19(1H,dd,J＝9.8,2.3Hz),7.24-7.50(8H,m),7.63(1H,d,J＝10.2Hz),7.69(1H,d,J＝1.4Hz),8.10(1H,s),8.16(1H,s)。
[2691] 实施例184
[2692]
[2693] 1-(5-叔 丁 基 -2-{4-[(乙 基- 甲 基 - 氨 基 )-甲 基]- 苯 基 }-2H- 吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2694] 向中间体176b(0.188mmol)和N-乙基甲基胺(32.3μL,0.38mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(59.8mg,0.28mmol)。将混合物在室温搅拌1h。加入水，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层穿过分相器，并浓缩至干燥。通过RP-HPLC(C18,18mL/min,20-85％的MeCN在H2O中的溶液+0.1％HCO2H)纯化得到的残余物，并合并有关的级分，并浓缩至干燥。分离作为灰白色固体的标题产物(26.1mg)。
1
LCMS( 方 法 5):Rt3.65min,m/z690.6[MH+]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝
6.4Hz),1.02(3H,t,J ＝ 7.1Hz),1.27(9H,s),1.50(2H,m),1.66(2H,m),1.74-1.97(4H,m),1.98-2.11(2H,m),2.12(3H,s),2.40(2H,q,J ＝ 7.1Hz),2.90(1H,m),3.16(1H,m，被 溶 剂 遮 蔽 ),3.49(2H,s， 被 溶 剂 遮 蔽 ),4.81(1H,m),5.51(1H,t,J ＝
4.6Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝9.6,2.1Hz),7.24-7.47(8H,m),7.64(1H,d,J＝10.2Hz),7.69(1H,d,J＝1.6Hz),8.09(1H,s),8.17(1H,s)。
1
LCMS( 方 法 5):Rt3.65min,m/z690.6[MH+]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J ＝
6.4Hz),1.02(3H,t,J ＝ 7.1Hz),1.27(9H,s),1.50(2H,m),1.66(2H,m),1.74-1.97(4H,m),1.98-2.11(2H,m),2.12(3H,s),2.40(2H,q,J ＝ 7.1Hz),2.90(1H,m),3.16(1H,m，被 溶 剂 遮 蔽 ),3.49(2H,s， 被 溶 剂 遮 蔽 ),4.81(1H,m),5.51(1H,t,J ＝
4.6Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝8.6Hz),7.19(1H,dd,J＝9.6,2.1Hz),7.24-7.47(8H,m),7.64(1H,d,J＝10.2Hz),7.69(1H,d,J＝1.6Hz),8.09(1H,s),8.17(1H,s)。
[2695] 实施例185
[2696]
[2697] 1-[5-叔丁基-2-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2698] 向中间体176b(0.188mmol)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(32.7mg,0.38mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(59.8mg,0.28mmol)。将混合物在室温搅拌1h。加入水，并将混合物用DCM萃取。将合并的有机层穿过分相器，并浓缩至干燥。通过RP-HPLC(C18,18mL/min,20-85％的MeCN在H2O中的溶液+0.1％HCO2H)纯化得到的残余物，并合并有关的级分，并浓缩至干燥。分离作为灰白色固体的标题产物(23.9mg)。
1
LCMS( 方 法 5):Rt3.68min,m/z720.5[MH+]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.50(2H,m),1.66(2H,m),1.74-1.96(4H,m),1.98-2.16(2H,m),2.17(3H,s),2.54(2H,t,J＝6.0Hz，被溶剂遮蔽),2.90(1H,m),3.16(1H,m，被溶剂遮蔽),3.23(3H,s，被溶剂遮蔽),3.45(2H,t,J＝6.0Hz，被溶剂遮蔽),3.54(2H,s，被 溶 剂 遮 蔽 ),4.82(1H,m),5.51(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝ 8.8Hz),7.19(1H,dd,J ＝ 9.7,2.2Hz),7.24-7.50(8H,m),7.64(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.69(1H,d,J＝1.5Hz),8.09(1H,s),8.17(1H,s)。
1
LCMS( 方 法 5):Rt3.68min,m/z720.5[MH+]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝ 6.3Hz),1.27(9H,s),1.50(2H,m),1.66(2H,m),1.74-1.96(4H,m),1.98-2.16(2H,m),2.17(3H,s),2.54(2H,t,J＝6.0Hz，被溶剂遮蔽),2.90(1H,m),3.16(1H,m，被溶剂遮蔽),3.23(3H,s，被溶剂遮蔽),3.45(2H,t,J＝6.0Hz，被溶剂遮蔽),3.54(2H,s，被 溶 剂 遮 蔽 ),4.82(1H,m),5.51(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),7.09(1H,d,J＝ 8.8Hz),7.19(1H,dd,J ＝ 9.7,2.2Hz),7.24-7.50(8H,m),7.64(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.69(1H,d,J＝1.5Hz),8.09(1H,s),8.17(1H,s)。
[2699] 实施例186
[2700] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-脲
[2701]
[2702] a.2-[3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯氧基]-乙醇(中间体186a)[2703]
[2704] 在氩气氛下，将中间体95a(1.2g,5.2mmol)和三苯基膦(2.72g,10.4mmol)在THF(30mL)中的溶液用2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙醇(1.05mL,7.78mmol)处理，随后逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.64mL,10.4mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌1h。使用MeOH和2M的NH3在MeOH中的溶液，在SCX-2柱上洗脱反应混合物。在减压下蒸发碱性级分，并使用EtOAc/DCM0-60％，通过FCC纯化产物，得到作为棕色胶状物的标题化合物(1.0g,80％)。LCMS(方法3):Rt2.27min,m/z276[MH+]。
[2705] b.{5-叔丁基-2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸-2,2,2-三氯-乙酯(中间体148e)
[2706]
[2707] 将中间体186a(1.0g,3.63mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液用NaOH水溶液(1M,6.53mmol)处理，随后用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(0.529mL,3.85mmol)处理，并将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。分离各层，并用另外20mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。使用0-40％的EtOAc在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物。将合并的级分在减压下蒸发，并将产物与DCM一起研磨。过滤固体，并用乙醚洗涤，得到作为白色固体的标题化合物(0.930g,58％)。LCMS(方法3):Rt4.01min,m/z450[M]。
[2708] c.(1S,4S)-4-[3-((S)-2-甲 基-哌 啶-1-基)-[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体186b)
[2709]
[2710] 在N2下，向中间体B(232mg,1.6mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中，加入钠(60％的在油中的分散体,320mg,8.0mmol)，并将得到的不透明棕色溶液在室温搅拌45min(注意：产生气体)。加入中间体81c(342mg,1.46mmol)在无水DMF(7mL)中的溶液，并将深棕色溶液在N2下在60℃搅拌90min。将冷却的溶液在真空中浓缩，再溶解在MeOH(3mL)中，然后应用于SCX-2柱(20g)，用MeOH(50mL)洗涤。将产物用2M的NH3在MeOH中的溶液(50mL)洗脱；在真空中浓缩，得到深棕色固体。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液进行FCC，得到作为淡棕色泡沫的标题化合物(262mg,45％)。LCMS(方法+3):Rt2.30min,m/z378[MH]。
[2711] d.1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(2- 羟 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体186c)
[2712]
[2713] 将 中 间 体 148e(313mg,0.7mmol)、 中 间 体 186b(262mg,0.7mmol) 和DIPEA(182μL,1.05mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物在70℃加热20h。将反应混合物冷却至室温，并使用MeOH和2M的NH3在MeOH中的溶液在SCX-2上直接洗脱。在减压下蒸发碱性级分。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液，通过FCC纯化残余物，得到作为黄色玻璃的标题化合物(293mg)。LCMS(方法3):Rt3.63min,m/z679[MH+]。
[2714] e.1-{5-叔 丁 基 -2-[3-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 氧 基)- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基-3-{(1S,4S)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-脲(实施例186)
[2715] 向 中 间 体186c(293mg,0.44mmol)和 DIPEA(304μL,1.76mmol)在 DCM(10mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(103μL,1.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于THF(2mL)中，并加入二甲胺在THF中的溶液(2M,3.3mL)。将反应混合物在密闭试管中在60℃加热72h。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。使用Gemini C18柱和使用20-35％+0.1％甲酸的梯度，历时10分钟通过HPLC纯化产物。将合并的级分在减压下蒸发，并通过MeCN/Et2O结晶，得到作为白色固体的标题化合物(90mg,30％)。LCMS(方法3):Rt3.01min,m/z706[MH+]。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):0.91(3H,d,J＝6.7Hz),1.23(9H,s),1.46-1.54(2H,m),1.63-1.72(2H,m),1.75-1.76(2H,m),2.00-2.18(2H,m),2.43(6H,s),2.66(2H,t,J5.8Hz),2.85-2.95(
2H,m),3.12-3.20(4H,m),4.10(2H,t,J＝5.4Hz),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.0Hz),6.33(1H,s),6.95-6.99(2H,m),7.06-7.14(2H,m),7.19(1H,dd,J＝10.0Hz),7.25-7.32(3H,m),7.33-7.42(2H,m),7.58(1H,d,J＝10.6Hz),7.63(1H,d,J＝1.8Hz),8.17(1H,s)。
2H,m),3.12-3.20(4H,m),4.10(2H,t,J＝5.4Hz),4.78-4.86(1H,m),5.52(1H,t,J＝4.0Hz),6.33(1H,s),6.95-6.99(2H,m),7.06-7.14(2H,m),7.19(1H,dd,J＝10.0Hz),7.25-7.32(3H,m),7.33-7.42(2H,m),7.58(1H,d,J＝10.6Hz),7.63(1H,d,J＝1.8Hz),8.17(1H,s)。
[2716] 实施例187
[2717] 1-[3- 叔 丁 基 -1'-(2- 二 甲 基 氨 基 - 乙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2718]
[2719] a.1-{3-叔丁基-1'-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1'H-[1,4']二吡唑基-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体187a)
[2720]
[2721] 将 中 间 体 81d(240mg,0.64mmol)、 中 间 体 108b(325mg,0.64mmol) 和DIPEA(221μL,1.27mmol)在二噁烷(6mL)中混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯+化得到的残余物，得到标题化合物(377mg,80％)。LCMS(方法4):Rt3.48min,m/z737[MH]。
[2722] b.1-[3- 叔 丁 基 -1'-(2- 羟 基 - 乙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体187b)
[2723]
[2724] 向中间体187a(377mg,0.51mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(257mg,1.02mmol)，并将反应混合物在55℃加热3h。将得到的混合物倒入水中，并加入饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用3-10％的MeOH在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯+化得到的残余物，得到标题化合物(250mg,75％)。LCMS(方法1):Rt3.09min,m/z653[MH]。
[2725] c. 甲 磺 酸 2-[3- 叔 丁 基 -5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2- 甲 基 - 哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']二吡唑基-1'-基]-乙酯(中间体187c)
[2726]
[2727] 向冰浴冷却的中间体187b(250mg,0.38mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，加入DIPEA(267μL,1.53mmol)，随后加入甲磺酰氯(60μL,0.77mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用水淬灭。用DCM(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到标题化合物(定量)。将产物不经进一步纯化用在后续步骤中。LCMS(方法4):Rt3.25min,m/z732[MH+]。
[2728] d.1-[3- 叔 丁 基 -1'-(2- 二 甲 基 氨 基- 乙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例187)
[2729] 向中间体187c(0.19mmol)在THF(3mL)中的溶液中，加入二甲胺(2M在MeOH中的溶液,1.9mL,3.8mmol)，并将反应物在密闭瓶中在50℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用0-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(46mg,33％)。LCMS(方法5):Rt3.50min,m/z680[MH+]。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.87(3H,d,J ＝ 6.4Hz),1.20(9H,s),1.43-1.51(2H,m),1.58-1.69(2H,m),1.70-1.88(3H,m),1.88-1.96(1H,m),1.96-2.12(2H,m),2.13(6H,s),2.63(2H,t,J ＝ 6.5Hz),2.87(1H,ddd,J ＝ 12.6,9.1,3.9Hz),3.12(1H,dt,J ＝
12.1,4.2Hz),4.16(2H,t,J ＝ 6.5Hz),4.80(1H,td,J ＝ 8.5,5.8Hz),5.48(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.22(1H,s),7.12(1H,d,J＝8.5Hz),7.15(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.21-7.26(1H,m),7.28-7.36(3H,m),7.58(1H,s),7.60(1H,d,J＝9.5Hz),7.66(1H,d,J＝2.1Hz),7.96(1H,s),8.00(1H,s),8.13(1H,s)。
12.1,4.2Hz),4.16(2H,t,J ＝ 6.5Hz),4.80(1H,td,J ＝ 8.5,5.8Hz),5.48(1H,t,J ＝
4.3Hz),6.22(1H,s),7.12(1H,d,J＝8.5Hz),7.15(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.21-7.26(1H,m),7.28-7.36(3H,m),7.58(1H,s),7.60(1H,d,J＝9.5Hz),7.66(1H,d,J＝2.1Hz),7.96(1H,s),8.00(1H,s),8.13(1H,s)。
[2730] 实施例188
[2731]
[2732] 1-[3- 叔 丁 基 -1'-(2- 吗 啉 -4- 基 - 乙 基 )-1'H-[1,4'] 二 吡 唑基-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲部分甲酸盐
[2733] 向中间体187c(0.19mmol)在THF(3mL)中的溶液中，加入吗啉(166μL,1.9mmol)，并将反应物在50℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(×3)萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。使用2.5-10％[2M的NH3在MeOH中的溶液]在DCM中的溶液梯度，通过硅胶上的FCC纯化得到的残余物，随后进行MDAP(方法7)纯化，得到标题化合物(49mg,35％)。LCMS(方法5):Rt3.53min,m/+ 1z722[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):0.87(3H,d,J ＝ 6.4Hz),1.20(9H,s),1.43-1.51(2H,m),1.58-1.69(2H,m),1.70-1.88(3H,m),1.88-1.96(1H,m),1.96-2.12(2H,m),2.37(4H,t,J＝4.5Hz),2.69(2H,t,J＝6.5Hz),2.87(1H,ddd,J＝12.6,9.1,3.9Hz),3.12(1H,dt,J＝ 12.1,4.2Hz),1H 在 溶 剂 下 ,3.50(4H,t,J ＝ 4.6Hz),4.20(2H,t,J ＝
6.5Hz),4.80(1H,td,J ＝ 8.5,5.8Hz),5.48(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.22(1H,s),7.11(1H,d,J＝8.5Hz),7.15(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.21-7.26(1H,m),7.28-7.35(3H,m),7.60(1H,d,J＝9.8Hz),7.60(1H,s),7.66(1H,d,J＝2.1Hz),7.96(1H,s),8.02(1H,s),8.12(0.5H,s)。
6.5Hz),4.80(1H,td,J ＝ 8.5,5.8Hz),5.48(1H,t,J ＝ 4.3Hz),6.22(1H,s),7.11(1H,d,J＝8.5Hz),7.15(1H,dd,J＝9.9,2.2Hz),7.21-7.26(1H,m),7.28-7.35(3H,m),7.60(1H,d,J＝9.8Hz),7.60(1H,s),7.66(1H,d,J＝2.1Hz),7.96(1H,s),8.02(1H,s),8.12(0.5H,s)。
[2734] 实施例189
[2735]
[2736] 1-{5- 叔 丁 基 -2-[3-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-2H- 吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
[2737] 将中间体149b(87mg,0.12mmol)和1-甲基哌嗪(68μL,0.61mmol)在THF(2mL)中的混合物在60℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用DCM(5mL)稀释，并用水(5mL)洗涤。用DCM(5mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用水(2×5mL)洗涤并穿过分相器。在真空中浓缩滤液，并通过MDAP(方法7)纯化得到的残余物，得到标题化合物+ 1(23mg,27％)。LCMS(方法5):Rt2.69min,m/z717.6[MH]。H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.28(9H,s),1.84-2.11(6H,m),2.13(6H,br s),2.15-2.26(2H,m),2.26-2.46(8H,m),3.13(1H,m，被水遮蔽),3.50(2H,s，被水遮蔽),3.99(1H,t,J＝8.4Hz),4.82(1H,m),5.39(1H,t,J＝ 4.3Hz),6.33(1H,s),7.06(1H,d,J ＝ 8.8Hz),7.24-7.48(9H,m),7.75(1H,d,J ＝
9.7Hz),8.10(1H,s),8.19(1.9H,br s),8.24(1H,d,J＝1.7Hz)。
9.7Hz),8.10(1H,s),8.19(1.9H,br s),8.24(1H,d,J＝1.7Hz)。
[2738] 生物学测定
[2739] P38α酶抑制测定
[2740] 使用基于 (Perkin Elmer)的激酶活性测定，确定化合物的抑制活性。激酶反应物由25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、100μM Na3VO4、2mM DTT、0.05mg/ml吐温20、100pM p38α(Invitrogen，PV3304)、1％DMSO和0.3μg/ml ATF-2融合蛋白(New England Biolabs，9224)组成。将化合物在这些条件下在25℃温育2小时，然后通过加入250μM ATP，开始激酶活性。反应体积为20μL。在25℃保持1h以后，通过加入
10μL含有62.5mM EDTA、0.05％Triton X-100、10％BSA和0.83ng/μL抗-磷酸-ATF2抗体(Abcam,ab28812)的25mM HEPES(pH7.5)，停止反应。通过测量加入Alphascreen Donor珠子(beads)(Perkin Elmer6765300)和蛋白A Alphascreen Acceptor珠子(Perkin Elmer6760137)(二者的终浓度为20μg/ml)以后的发光，进行检测。从浓度-响应曲线确定IC50值。
10μL含有62.5mM EDTA、0.05％Triton X-100、10％BSA和0.83ng/μL抗-磷酸-ATF2抗体(Abcam,ab28812)的25mM HEPES(pH7.5)，停止反应。通过测量加入Alphascreen Donor珠子(beads)(Perkin Elmer6765300)和蛋白A Alphascreen Acceptor珠子(Perkin Elmer6760137)(二者的终浓度为20μg/ml)以后的发光，进行检测。从浓度-响应曲线确定IC50值。
[2741] 结果显示在下表中：
[2742]
[2743] 在上表中，如下指示p38α结合能力(IC50值)：7000-500nM‘+’；500-100nM‘++’；100-10nM‘+++’；<10nM‘++++’。
[2744] LPS刺激的PBMC TNFα释放测定
[2745] 使用标准的密度梯度离心技术，从健康人志愿者血液分离出外周血单核细胞TM(PBMC)。将柠檬酸盐化的血液放在Histopaque 上并离心。将PBMC从密度梯度界面取出，并在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤。将PBMC悬浮于RPMI1640培养基(不含血清)中，分配进96-孔板中，并在保湿培养箱中在37℃温育3h。温育以后，替换培养基(用含有1％胎牛血清的培养基)，并将平板在有试验化合物或适当的媒介物存在下在37℃温育1h。然后将LPS(10ng/ml)或适当的媒介物对照加给细胞，并将平板返回培养箱保持18h。取出无细胞上清液，并使用得自R&D Systems的ELISA试剂盒测定TNFα水平。
[2746] 制作每种试验化合物的剂量响应曲线，并将化合物在每个实验中的作用表示为对照TNFα释放的抑制百分比。绘制剂量响应曲线，并确定化合物效能(IC50)。在至少3个单独实验中试验化合物。
[2747] 结果显示在下表中：
[2748]
[2749] 在上表中，如下指示p38α效力(IC50值)：>1000nM‘+’；1000-100nM‘++’；100-10nM‘+++’；<10nM‘++++’。试验的所有化合物表现出<1000nM的IC50值。
[2750] COPD的临床前小鼠模型-烟草烟雾诱发的肺炎.
[2751] 以前的研究已经确立，连续4天每天烟草烟雾(TS)暴露结束以后24h，通过支气管肺泡灌洗(BAL)回收的炎症细胞的数目显著增加。将该时间点用在这里报道的研究中。
[2752] 关于将小鼠暴露于TS、得到支气管肺泡灌洗液(BALF)和制备用于分类性细胞计数的cytospin载玻片的方案如下所述。
[2753] 连续4天每天将小鼠暴露于TS
[2754] 在该暴露方案中，将小鼠按照每组5只在单个澄明的聚碳酸酯室(27cm×16cm×12cm)中暴露。允许来自香烟的TS进入暴露室，流速为100ml/min。为了使重复暴露于高水平的TS所造成的任何潜在问题最小化，在暴露阶段中使小鼠向TS的暴露逐渐增加至最多6只香烟。在4天中使用的暴露计划如下：
[2755] 第1天:5只香烟(大约25min暴露)
[2756] 第2天:7只香烟(大约35min暴露)
[2757] 第3天:9只香烟(大约45min暴露)
[2758] 第4天:9只香烟(大约45min暴露)
[2759] 将另一组小鼠每天暴露于空气相等的时间长度作为对照(无TS-暴露)。
[2760] 支气管肺泡灌洗(BAL)分析
[2761] 如下进行支气管肺泡灌洗：使用10mm长路厄头(Luer-fitting)不锈钢插管，给气管插管。使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为洗出液。使用1ml注射器，轻轻滴注0.4ml的体积，并抽吸3次，然后放在埃彭道夫管中，并在后续测定之前保持在冰上。
[2762] 细胞计数：
[2763] 通过离心使洗出液与细胞分离，并倾析上清液和冷冻用于后续分析。将细胞沉淀物再悬浮于已知体积的PBS中，并通过使用血球计数器在显微镜下计数染色的(Turks染色剂)等分试样来计算总细胞数目。
[2764] 如下进行分类性细胞计数：
[2765] 将残余的细胞沉淀物稀释至大约105个细胞/ml。将500μl体积放在cytospin载玻片的漏斗中，并在800rpm(RCF＝72.26×g)离心6min(Shandon Cytospin3)。将载玻片风干，并按照专有说明书使用Wrights/Giemsa染色剂进行染色。当干燥并盖上盖玻片时，使用光学显微术进行分类性细胞计数。由无偏操作员使用光学显微术计数大约400个细胞。使用标准的形态测定技术来区分细胞。
[2766] 药物治疗
[2767] 啮齿类动物诸如小鼠和大鼠是强制性鼻呼吸动物，因而用于吸入的试验材料(诸如治疗剂)的经口递送不会产生良好的肺暴露。作为结果，通常通过鼻内、气管内或吸入(通过仅鼻或全身性气溶胶暴露)，实现治疗剂向啮齿类动物肺的递送。
[2768] 仅鼻或全身性气溶胶暴露方法利用大量试验材料，且通常用于吸入毒理学研究，而不是用于更常规的药理学效力研究。气管内施用是一种非常有效的递送方法(因为几乎所有的试验材料被递送至肺)，但是是一种侵袭性技术。具体地，就在小鼠中的研究而言，在技术上也有高要求，因为气管的直径较小。鼻内途径的侵袭性比气管内途径更小，所以特别适合用于重复定量给药研究，诸如描述的4天小鼠模型。在鼻内施用以后，～50％的施用剂量被递送至肺(Eyles JE,Williamson ED和Alpar HO.1999,Int J Pharm,189(1):75-9)。
[2769] 作为经口吸入的替代途径，给小鼠鼻内地施用含有试验化合物的媒介物(0.2％的吐温80在盐水中的溶液)。对照小鼠组在暴露于空气或TS之前1小时接受媒介物。
[2770] 数据管理和统计分析：
[2771] 将所有结果呈现为每只动物的单个数据点，并计算每个组的平均值。由于常态性检验是阳性的，对数据进行单因素方差分析检验(ANOVA)，随后针对多重比较进行Bonferroni校正，以便检验治疗组之间的统计学上显著的差异。认为<0.05的“p”值是统计学上显著的。使用下式，在细胞数据的Excel电子表格内自动地计算抑制百分比：
[2772]
[2773] 使用上式手工地计算其它参数的抑制数据。
[2774] 在上面报告的模型中试验本发明的实施例5，并将结果报告在下文中。
[2775] 如在图1中所示，当通过鼻内途径施用时，3、30或100μg/kg的实施例5显著抑制由TS诱导的BAL细胞流入。用BAL嗜中性粒细胞观察到类似的发现(图2)。结果证实了暴露于TS的小鼠的肺中的明显抗炎效应。附图说明
[2776] 图1的图解释了媒介物(0.2％的吐温80在盐水中的溶液)、实施例5(3μg/kg)、实施例5(30μg/kg)或实施例5(100μg/kg)给实验室小鼠的鼻内施用对最后一次暴露后24小时烟草烟雾诱导的BAL细胞数目的影响。
[2777] 图2的图解释了媒介物(0.2％的吐温80在盐水中的溶液)、实施例5(3μg/kg)、实施例5(30μg/kg)或实施例5(100μg/kg)给实验室小鼠的鼻内施用对最后一次暴露后24小时烟草烟雾诱导的BAL嗜中性粒细胞数目的影响。
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