LRRK2激酶活性的抑制剂
阅读：577发布：2021-12-01
专利汇可以提供LRRK2激酶活性的抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了具有式I结构的化合物或其盐或 溶剂 化物：其中R1、R2、R3和R4如 说明书 中所定义。本发明另外提供了包含本发明的化合物的药物组合物和制备和使用本发明的化合物和组合物的方法，例如，用于 治疗 和 预防 不同的 疾病 ，诸如 帕金森病 。，下面是LRRK2激酶活性的抑制剂专利的具体信息内容。
1.化合物或其盐，其具有式I的结构：
其中：
1 5 6 7 8 9 10 11 12 13
R 是-CRRR、-C(=O)R、-OR、-SR 、-S(=O)nR 或-NR R ；
n是1或2；
5 6 7
R、R 和R 独立地选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、
14
C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地
15 16
被一个或多个取代基R 取代的环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基、任
17 18
选地被一个或多个取代基R 取代的芳基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；或者
5 6 7 15
R、R 和R 中的任意2个与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代基R 取
16 5 6
代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基，且R、R 和
7
R 中的另一个选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基
14
氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
8 9 10 11 14
R、R、R 和R 独立地选自：任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地
15 16
被一个或多个取代基R 取代的环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基、任
17 18
选地被一个或多个取代基R 取代的芳基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂芳基；
12 14
R 是氢或任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基；
13 14
R 选自：氢、任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取
15 16
代基R 取代的环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基；
12 13 16
或者R 和R 与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R 取代的5-7
元杂环烷基；
14
R 在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、
15
C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基、任选地被
16 17
一个或多个取代基R 取代的杂环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的芳基和任选
18
地被一个或多个取代基R 取代的杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
15 16
R 和R 在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
17 18
R 和R 在每次出现时独立地选自：卤素、-CN、-NO2、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
m是0、1或2；
2 19 20
R 选自：R 、L1-R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和
19
杂芳基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 21 22
L2-R 、-NR R 、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，但是，前提条件是，杂环烷基不是N连接的杂环烷基，且其中C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独
19 20 2
立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基，作为R或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取代，所述
19 21 21 20 23 2
取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基，作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基
19 20 23
独立地选自：R 、L1-R 和R ；
3 4 19 20
R 和R 中的一个选自：氢、R 、L1-R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取
19 20
代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
3 4
杂环烷基，作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个
19 21 21 20 23
或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基
3 4
和杂芳基，作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个
19 20 23
或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
3 4 24 20 25 25
R 和R 中的另一个选自：R 、L3-R 、-OR 、-SR 、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立
19 20
地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6
19 20
炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷
3 4
基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基，作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯
19
基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
21 21 20 23 3 4
=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基，作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选
19 20 23
自：R 、L1-R 和R ；
19
R 在每次出现时独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-NHOH、-C(=X)OH、-C(=X)NH2、-C(=X)NHOH、-OC(=X)NH2、-NHC(=X)NH2、-NHC(=X)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHOH、-NHS(=O)2NH2和-NHC(NH2)=NH；
24
R 在每次出现时独立地选自：-CN、-NH2、-NHOH、-C(=X)OH、-C(=X)NH2、-C(=X)NHOH、-OC(=X)NH2、-NHC(=X)NH2、-NHC(=X)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHOH、-NHS(=O)2NH2和-NHC(NH2)=NH；
20
R 在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所
19 26
述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷
20
基，作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代
19 26 21 21 27
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、=O、=NR 、=NOR 和R ，且其中芳基和杂芳基，
20
作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取
19 26 27
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
22
R 在每次出现时独立地选自：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个
19 26 27
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
23
R 在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所
19 26
述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷
23
基，作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代
19 21 21 26 28
基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L4-R 和R ，且其中芳基和杂芳基，
23
作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取
19 26 28
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
25
R 在每次出现时独立地选自：甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷
19 26
基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个
19 26
或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
25
且其中环烷基和杂环烷基，作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代
19 26 21 21
基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、=O、=NR 、=NOR
27 25
和R ，且其中芳基和杂芳基，作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取
19 26 27
代基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
26
R 在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述
19 29
取代基独立地选自：R 、L5-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基和杂环烷基，
26
作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取
19 21 21 29 28
代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L5-R 和R ，且其中芳基和杂芳基，作为
26
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取代，
19 29 28
所述取代基独立地选自：R 、L5-R 和R ；
27
R 在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述
19 26
取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基和杂环烷基，
27
作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取
19 21 21 26 28
代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L4-R 和R ，且其中芳基和杂芳基，作为
27
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取代，
19 26 28
所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
28
R 在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所
19 29
述取代基独立地选自：R 、L5-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷
28
基，作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代
19 21 21 29 29
基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L5-R 和R ，且其中芳基和杂芳基，
28
作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取
19 29 29
代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 和R ；
29
R 在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳
30
基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R 取代，
31
且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基任选
32
地被一个或多个取代基R 取代；
21 21
L1、L4和L5在每次出现时独立地选自：-O-、-S-、-NR -、-NR O-、-C(=X)-、-C(=X)
21 21 21 21 21
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
21
L2在每次出现时独立地选自：-O-、-S-、-NR O-、-C(=X)-、-C(=X)O-、-OC(=X)-、-C(=X)
21 21 21 21 21 21 21
NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O
21 21 21 21 21 21 21
)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=O)2NR -、-NR C(=NR )
21 21 21 21
NR -和-NR C(NR R )=N-；
21 21
L3在每次出现时独立地选自：-NR -、-NR O-、-C(=X)-、-C(=X)O-、-OC(=X)-、-C(=X)
21 21 21 21 21 21 21
NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O
21 21 21 21 21 21 21
)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=O)2NR -、-NR C(=NR )
21 21 21 21
NR -和-NR C(NR R )=N-；
X是O或S；
21
R 在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、
30
芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R 取
31
代，环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且芳基和杂芳基任选地被一个
32
或多个取代基R 取代；
30
R 在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂
31
环烷基，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且芳基和杂芳基任
32
选地被一个或多个取代基R 取代；
31
R 在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；且
32
R 在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
2 4 3 20
但是，前提条件是，当R 是-C(=O)NH2、R 是卤素、R 是N连接的杂环烷基或L1-R ，其中
21 20 20
L1是-NR -且R 是吡啶或任选地被甲基取代的苯基或者L1是-O-且R 是任选地被甲氧
1 12 13 12 13 14
基取代的C1-6烷基，R 是-NR R 且R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取代基R 取
15
代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基和任选地被一个或多个取代
16 2 20 21 3 4
基R 取代的杂环烷基；或者当R 是L1-R ，L1是-C(=X)-或-C(=X)NR -，R 和R 中的一个
3 4 1 12 13 12 13
是氢、R 和R 中的另一个是未被取代的C1-6烷基、R 是-NR R 且R 是氢时，R 选自：任
14 15
选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷
16
基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基；且
前提条件是，所述化合物不具有选自以下的结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
1 12 13
R 是-NR R ；
12
R 是氢或C1-C6烷基；
13 14
R 选自：任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代
15 16
基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
12 13 16
或者R 和R 与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R 取代的5-7
元杂环烷基；
14
R 在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、
15
C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环烷基、任选
16 17
地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的
18
苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
2 19 20
R 选自：R 、L1-R 、C2-6炔基、4-7元杂环烷基和5或6元杂芳基，其中C2-C6炔基任选地
19 20
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷基任
19 21 21 20 23
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，
19 20
且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R
23
和R ；且
3 4 15 16 17 18 19 20 21 23
m、L1、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如关于权利要求1所定义。
2
3. 根 据 权 利 要 求1 或 权 利 要 求2 中 所 述 的 化 合 物，其 中R 选
自：-I、-Cl、-CH3、-CH≡CH、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶-4(3H)-酮。
2
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、
1,2,4-三唑或嘧啶-4(3H)-酮。
1 12 13 12 13
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中R 是-NR R ，R 是H，且R 选
自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。
3 4 3 4
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R 和R 中的一个是H，且R 和R
25 25 25
中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代，且其中苯基和
20 20
杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(=O)2R 、-
21 20 21 20
NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉和任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷的取代基取代的苯基和任
25
选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基的取代基取代的杂芳基；R 是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基、或任选地被一个或多个C1-C3
20
烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R 在每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选地被
21
一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代，且R 在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其具有式Ia的结构：
其中：
33 37 38 39 40 41 42 43
R 是-CR R R 、-OR 、-SR 或-NR R ；
37 38
R 和R 独立地是氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基或任选地被一个或多个
44
取代基R 取代的C1-C6烷基；
39
R 是卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6
44
卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的
45
C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被一个或多个取
46
代基R 取代的4-7元杂环烷基；或者
37 38 39 45
R 、R 和R 中的任意2个与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代基R
46 37 38
取代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基，且R 、R
39
和R 中的另一个是氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或任选地被一个或多
44
个取代基R 取代的C1-C6烷基；
40 41 44
R 和R 独立地是任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或
45 46
多个取代基R 取代的C3-C8环烷基或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
42
R 是氢或C1-C6烷基；
43 44
R 是氢、任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代
45 46
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
42 43 46
或R 和R 与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R 取代的5-7元
杂环烷基；
34 47 48
R 选自：卤素、-CN、-C≡CH、-C(=O)NH2、L6-R 、任选地被一个或多个取代基R 取代的
49
4-7元杂环烷基或任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基；
35 36 50 51
R 和R 中的一个选自：氢、R 、L7-R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取
50 51
代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
35 36
杂环烷基，作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一
50 52 52 51 53
个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其中芳
35 36
基和杂芳基，作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被
50 51 53
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；
35 36 54 51 55 55
R 和R 中的另一个选自：R 、L8-R 、-OR 、-SR 、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立
50 51
地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6
50 51
炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷
35 36
基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基，作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6
50
烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
52 52 51 53 35 36
=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基，作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选
50 51 53
自：R 、L7-R 和R ；
44
R 在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一
45 46
个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
45
R 在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
46
R 在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
48 50 52 52 51
R 在每次出现时独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被
50 56
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳
48
基，且其中环烷基和杂环烷基，作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，
50 52 52 56
任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、-L9-R 和
56 48
R ，且其中芳基和杂芳基，作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任
50 56 56
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、-L9-R 和R ；
49 50 51
R 在每次出现时独立地选自：R 、L7-R 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基
50 56
取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基
49
和杂环烷基，作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或
50 52 52 56 56
多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L9-R 和R ，且其中芳基和
49
杂芳基，作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地被一个或多个
50 56 56
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 和R ；
50
R 在每次出现时独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-NHOH、-C(=X)OH、-C(=X)NH2、-C(=X)NHOH、-OC(=X)NH2、-NHC(=X)NH2、-NHC(=X)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHOH、-NHS(=O)2NH2和-NHC(NH2)=NH；
54
R 在每次出现时独立地选自：-CN、-NH2、-NHOH、-C(=X)OH、-C(=X)NH2、-C(=X)NHOH、-OC(=X)NH2、-NHC(=X)NH2、-NHC(=X)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHOH、-NHS(=O)2NH2和-NHC(NH2)=NH；
47 51 53
R 、R 和R 在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基
50 56
取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基
47 51 53
和杂环烷基，作为R 、R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任选地
50 52 52 56 56
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L9-R 和R ，且其
47 51 53
中芳基和杂芳基，作为R 、R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基，任
50 56 56
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 和R ；
55
R 在每次出现时独立地选自：甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷
50 56
基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个
50 56
或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
55
且其中环烷基和杂环烷基，作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代
50 52 52 56
基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L9-R
56 55
和R ，且其中芳基和杂芳基，作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取
50 56 56
代基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 和R ；
52 52
L6 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自：-O-、-S-、-NR -、-NR O-、-C(=X)-、-C(=X)
52 52 52 52 52 52 52
NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O
52 52 52 52 52 52 52
)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=O)2NR -、-NR C(=NR )
52 52 52 52
NR -和-NR C(NR R )=N-；
52 52
L7和L9在每次出现时独立地选自：-O-、-S-、-NR -、-NR O-、-C(=X)-、-C(=X)
52 52 52 52 52
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
52 52 52 52 52 52
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
52 52 52 52 52 52 52
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
52 52
L8在每次出现时独立地选自：-NR -、-NR O-、-C(=X)-、-C(=X)O-、-OC(=X)-、-C(=X)
52 52 52 52 52 52 52
NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O
52 52 52 52 52 52 52
)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=O)2NR -、-NR C(=NR )
52 52 52 52
NR -和-NR C(NR R )=N-；
X是O或S；
52
R 在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、
57
芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R 取
58
代，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基任
59
选地被一个或多个取代基R 取代；
56
R 在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳
57
基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R 取代，
58
且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基任选
59
地被一个或多个取代基R 取代；
57
R 在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷
58
基，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且芳基和杂芳基任选地
59
被一个或多个取代基R 取代；
58
R 在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
59
R 在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，且
34 36 35 51
但是，前提条件是，当R 是-C(=O)NH2、R 是卤素、R 是N连接的杂环烷基或L7-R ，其
52 51 51
中L7是-NR -且R 是吡啶、或任选地被甲基取代的苯基，或者L7是-O-且R 是任选地被
33 42 43 42 43
甲氧基取代的C1-C6烷基，R 是-NR R 、且R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取代
44 45
基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被一
46 34 47
个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；或者当R 是L6-R ，L6是-C(=X)-或-C(=X)
52 35 36 35 36 33 42 43
NR -，R 和R 中的一个是氢、R 和R 中的另一个是未被取代的C1-C6烷基、R 是-NR R
42 43 44
且R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或
45 46
多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；且前提条件是，所述化合物不具有 的结构。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
33 42 43
R 是-NR R ；
42
R 是氢或C1-C6烷基；
43 44 45
R 是任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R
46
取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
42 43 46
或R 和R 与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R 取代的5-7元
杂环烷基；
34 35 36 44 45 46
且其中R 、R 、R 、R 、R 和R 如权利要求3中所定义。
34
9.根 据 权 利 要 求7 或 权 利 要 求8 中 所 述 的 化 合 物，其 中 R 选
自：-I、-Cl、-CH3、-CH≡CH、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶-4(3H)-酮。
34
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、
1,2,4-三唑或嘧啶-4(3H)-酮。
33 42 43 42 43
11.根据权利要求7-10中的任一项所述的化合物，其中R 是-NR R ，R 是H，且R
选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。
35 36 35
12.根据权利要求7-11中的任一项所述的化合物，其中R 和R 中的一个是H，且R
36 55 55 55
和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代，且其中
51
苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(=O
51 52 51 52 51
)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉和任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷的取代基取代的苯基
55
和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基的取代基取代的杂芳基；R 是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基、或任选地被一个或多个
51
C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R 在每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选
52
地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代，且R 在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其具有式Ib的结构：
其中：
L10是-O-、-S-或-NH-；
60 64
R 是任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基或任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基；
61 65
R 选自：卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(=O)NHR 、嘧啶酮或5或6元杂芳基；
62 63
R 和R 中的一个是氢；
62 63 66 66 66
R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、任选地被一个OH取代的C2-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的杂环烷基、苯基和杂芳基，
67
其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-
68 69 70 69 70 71
S(=O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个
72
或多个=O或C1-C6烷基取代的杂环烷基、任选地被一个或多个R 取代的苯基和任选地被一
73
个或多个R 取代的杂芳基；
64
R 在每次出现时独立地选自：-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基；
65
R 是氢或C1-C6烷基；
66 70 71
R 是任选地被一个或多个R 取代的苯基或任选地被一个或多个R 取代的5或6元
杂芳基；
67 68 69 71
R 、R 和R 独立地是任选地被一个或多个R 取代的C1-C6烷基；
70 71
R 是氢或任选地被一个或多个R 取代的C1-C6烷基；
71
R 是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C3-C6环烷基；
72
R 是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基；且
73
R 是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或4-7元杂环烷基，所述4-7元杂环烷基任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代。
61
14.根 据 权 利 要 求13所 述 的 化 合 物，其 中L10是 -S-或-NH-，且R 选
自：-I、-Cl、-CH3、-CH≡CH、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶-4(3H)-酮。
61
15.根据权利要求14所述的化合物，其中L10是-NH-，且R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、1,2,4-三唑或嘧啶-4(3H)-酮。
62 63 62
16.根据权利要求13-15中的任一项所述的化合物，其中R 和R 中的一个是氢，且R
63 66 66 66
和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代，且其
67
中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(
68 69 70 69 70
=O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷
72 73
基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个R 取代的苯基和任选地被一个或多个R 取代的杂
66
芳基；R 是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基、或任选地被
67
一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R 在每次出现时独立地为C1-C6
68 69
烷基，其任选地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代；R 和R 在每次出现时独立地
70 72
为C1-C6烷基；R 在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；R 在每次出现时独立地为卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉、或任选地被一个或多个=O
73
或C1-C6烷基取代的噁唑烷；且R 在每次出现时独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
4 36 63
17.根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物，其中R、R 或R 是H。
3 35 62
18.根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物，其中R、R 或R 是H。
2 34 61
19.根据权利要求1-18中的任一项所述的化合物，其中R、R 或R 是-C(=O)NH2。
1 33 60
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物，其中R、R 或L10-R 选自：
1 33
其中 指示R、R 或L10与噌啉4位的连接点。
1 33 60
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R、R 或L10-R 是 或
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-氨基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-氨基-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-氨基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-氨基-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(环丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(环丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)噌啉-3-甲腈，
7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)噌啉-3-甲腈，
7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噌啉-3-甲腈，
4-(环丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(环丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(仲丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(仲丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-苯基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-苯基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(嘧啶-5-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(嘧啶-5-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
7-(4-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
7-(4-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，
7-(3-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
7-(3-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，
7-(2-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
7-(2-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-3-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-3-基)噌啉-3-甲腈，
N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噻唑-4-基)噌啉-4-胺，
3-碘-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，
N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噁唑-2-基)噌啉-4-胺，
N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)噌啉-4-胺，
4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(苯基硫基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(苯基硫基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-1-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-1-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
N-异丙基-3-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，
3-氯-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，
4-(异丙基氨基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)噌啉-3-甲腈，和
3-乙炔基-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-乙烯基噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-乙烯基噌啉-3-甲腈，
7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-6-苯基噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-6-苯基噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-2-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-2-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-5-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-5-基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
(S)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
(S)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(戊烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(戊烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)噌啉-4-胺，
4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)噌啉-3-甲腈，
2-(4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-基)嘧啶-4(3H)-酮，
4-(异丙基氨基)-6-吗啉代噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-6-吗啉代噌啉-3-甲腈，
4-(3-羟丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(3-羟丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(2-羟乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(2-羟乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈，
7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，
4-(叔丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(叔丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(仲丁基硫基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(仲丁基硫基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(1-金刚烷基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(1-金刚烷基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)噌啉-3-甲酰
胺，
7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)噌啉-3-甲腈，
4-(异丙基氨基)-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲氧基甲基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲氧基甲基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(异喹啉-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(异喹啉-4-基)噌啉-3-甲腈，
4-氨基-6-叔丁基噌啉-3-甲酰胺，
4-氨基-6-叔丁基噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)噌啉-3-甲
酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)噌啉-3-甲
腈，
(R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)噌啉-3-甲
酰胺，
(R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)噌啉-3-甲
腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(5-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲
酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(5-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲
腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌
啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌
啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(2-氧代噁唑烷-3-基)联
苯-3-基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(2-氧代噁唑烷-3-基)联
苯-3-基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
(R)-7-(4'-溴-2',4-二甲氧基联苯-3-基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰
胺，
(R)-7-(4'-溴-2',4-二甲氧基联苯-3-基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲酰
胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲
腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(3-氧代吗啉代)联苯-3-基)
噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(3-氧代吗啉代)联苯-3-基)
噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-苯基噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-苯基噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)噌啉-3-甲
酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)噌啉-3-甲
腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(环丙基甲氧基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(环丙基甲氧基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰
胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-7-(2-氯苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-7-(2-氯苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲
酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲
腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-4-基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-6-基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-6-基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-7-基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-7-基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)噌啉-3-甲
酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)噌啉-3-甲
腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(环丙基甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(环丙基甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲
酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲
腈，
(R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)噌
啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)噌
啉-3-甲腈，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)噌
啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)噌
啉-3-甲腈，
N-甲基-4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
4-(异丙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
3-(1H-咪唑-2-基)-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲酰胺，
(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺和
(R)-7-环丙基-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基噌啉-3-甲酰胺。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
24.治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者施用药学有效量的根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物或根据权利要求23所述的药物组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病是α-突触核蛋白病。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病选自：帕金森病、帕金森病伴痴呆、帕金森病濒危综合征、痴呆伴雷维小体、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和夏-雷格综合征。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病是帕金森病。
28.治疗自身免疫病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者施用药学有效量的根据权利要求1-22中的任一项所述的化合物或根据权利要求23所述的药物组合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
LRRK2激酶活性的抑制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2011年5月23日提交的标题为“Inhibitors of LRRK2KinaseActivity（LRRK2激酶活性的抑制剂）”的美国临时申请系列号61/519,443的优先权，其通过引用整体并入本文。
背景技术
[0003] 帕金森病(PD)是帕金森症的最常见形式，所述帕金森症是以休息性震颤、强直、姿势不稳定性、受损的言语和运动徐缓(动作缓慢)为特征的神经变性运动障碍。除
了PD以外，帕金森症表现在多种病症中，诸如进行性核上性麻痹、皮质基底变性、多系统
萎缩和痴呆伴雷维小体。James Parkinson于1817年在他的标题为“An Essay on the
Shaking Palsy”的专著中首次描述了PD(Parkinson,J.;J.Neuropsychiatry Clin.
Neurosci.2002,14(2),223-236(重印))。他指出，该特殊障碍的症状包括无意识的震
颤、降低的肌肉强度、弯曲姿势和行走困难。病理学联系是基底神经节的黑质中的多
巴胺能神经元的损失和雷维小体(LB)在尸体检查脑组织中的存在。聚集的α-突触
核蛋白（α-synuclein）形成细胞内的LB堆积物，后者是PD和其它雷维小体疾病的病
理学标志(参见例如，Spillantini等人,Nature1997,388:839-840;Takeda等人,J.
Pathol.1998,152:367-372；和Wakabayashi等人,Neurosci.Lett.1997,239:45-48)。大多
数PD病例似乎不具有遗传组分。由于该原因，PD的最常见形式被称作散发性帕金森病或
特发性帕金森病(IPD)。PD的其它形式包括常染色体隐性的青少年帕金森症(AR-JP)和几
种罕见的家族形式。PD影响大约1-2%的超过50岁的人群(在美国约150万，全世界超过
500万)，并且早发型病例可以发生在早至30岁(Thomas,B.;Beal,M.F.;Human Molecular
Genetics2007,16,Review Issue2,R183)。
了PD以外，帕金森症表现在多种病症中，诸如进行性核上性麻痹、皮质基底变性、多系统
萎缩和痴呆伴雷维小体。James Parkinson于1817年在他的标题为“An Essay on the
Shaking Palsy”的专著中首次描述了PD(Parkinson,J.;J.Neuropsychiatry Clin.
Neurosci.2002,14(2),223-236(重印))。他指出，该特殊障碍的症状包括无意识的震
颤、降低的肌肉强度、弯曲姿势和行走困难。病理学联系是基底神经节的黑质中的多
巴胺能神经元的损失和雷维小体(LB)在尸体检查脑组织中的存在。聚集的α-突触
核蛋白（α-synuclein）形成细胞内的LB堆积物，后者是PD和其它雷维小体疾病的病
理学标志(参见例如，Spillantini等人,Nature1997,388:839-840;Takeda等人,J.
Pathol.1998,152:367-372；和Wakabayashi等人,Neurosci.Lett.1997,239:45-48)。大多
数PD病例似乎不具有遗传组分。由于该原因，PD的最常见形式被称作散发性帕金森病或
特发性帕金森病(IPD)。PD的其它形式包括常染色体隐性的青少年帕金森症(AR-JP)和几
种罕见的家族形式。PD影响大约1-2%的超过50岁的人群(在美国约150万，全世界超过
500万)，并且早发型病例可以发生在早至30岁(Thomas,B.;Beal,M.F.;Human Molecular
Genetics2007,16,Review Issue2,R183)。
[0004] PD的当前治疗策略主要聚焦于，使用补充的多巴胺能药物来降低症状的严重程度。这些药物可能在长期治疗以后丧失效力并表现出严重的副作用。左旋多巴（多巴胺的
一种前体）是最常开处方的用于治疗的药物。目前，没有能够解决该疾病的根本神经病理
学原因的疾病改善疗法，因而构成了一个重大的未得到满足的医学需求。在过去的十年中
积累的证据证实，几个基因的常染色体突变可能造成相当大的疾病亚群。一个主要例子是
以下的最近发现：在富亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)中的显性点突变会造成迟发性PD，后
者具有与特发性PD不能辨别的临床和病理学特征。到目前为止进行的广泛遗传分析指示，
LRRK2突变是相对频繁的，占具有阳性家族史的PD病例(家族性PD)的5-10%和散发性PD
病例的1-2%。
一种前体）是最常开处方的用于治疗的药物。目前，没有能够解决该疾病的根本神经病理
学原因的疾病改善疗法，因而构成了一个重大的未得到满足的医学需求。在过去的十年中
积累的证据证实，几个基因的常染色体突变可能造成相当大的疾病亚群。一个主要例子是
以下的最近发现：在富亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)中的显性点突变会造成迟发性PD，后
者具有与特发性PD不能辨别的临床和病理学特征。到目前为止进行的广泛遗传分析指示，
LRRK2突变是相对频繁的，占具有阳性家族史的PD病例(家族性PD)的5-10%和散发性PD
病例的1-2%。
[0005] 富亮氨酸重复序列激酶2(也被称作dardarin)是PARK8基因的产物。它是激酶组(kinome)的酪氨酸激酶-样分支的一个成员。LRRK2编码大型多结构域蛋白，其由
N-端富亮氨酸重复序列(LRR)、ROC(在复合蛋白中的Ras-GTP酶)结构域、COR(ROC的
C-端)结构域、与RIP(受体相互作用蛋白)激酶最同源的蛋白激酶结构域和C-端WD40
结构域组成。它在脑中到处表达，包括与运动神经元功能障碍有关的区域。它也存在于不
同的其它组织中，最显著的是在肾中，在此处的表达最高(Biskup,S.;Moore,D.J.;Rea,A.；
等人,BMC Neurosci.2007,8:102)。据报道，在肾中的水平是在脑中的水平的约6倍
(Tong,Y.;Yamaguchi,H.;Giaime,E.；等人 ,Proc.Natl.Acad.Sci.2010,107(21),9879)。
已经将PARK8基因中的突变与家族性PD相关联(Paisan-Ruiz,C.;Jain,S.;Evans,E.W.；
等人,Neuron,2004,44(4),595)。所有致病性突变可以以激酶依赖性的方式导致广谱细胞
毒性。在突变体LRRK2中发现的最流行的氨基酸置换是G2019S，其位于激活环中的高度保
守的DF/YG基序内，并造成激酶活性的显著增加。
N-端富亮氨酸重复序列(LRR)、ROC(在复合蛋白中的Ras-GTP酶)结构域、COR(ROC的
C-端)结构域、与RIP(受体相互作用蛋白)激酶最同源的蛋白激酶结构域和C-端WD40
结构域组成。它在脑中到处表达，包括与运动神经元功能障碍有关的区域。它也存在于不
同的其它组织中，最显著的是在肾中，在此处的表达最高(Biskup,S.;Moore,D.J.;Rea,A.；
等人,BMC Neurosci.2007,8:102)。据报道，在肾中的水平是在脑中的水平的约6倍
(Tong,Y.;Yamaguchi,H.;Giaime,E.；等人 ,Proc.Natl.Acad.Sci.2010,107(21),9879)。
已经将PARK8基因中的突变与家族性PD相关联(Paisan-Ruiz,C.;Jain,S.;Evans,E.W.；
等人,Neuron,2004,44(4),595)。所有致病性突变可以以激酶依赖性的方式导致广谱细胞
毒性。在突变体LRRK2中发现的最流行的氨基酸置换是G2019S，其位于激活环中的高度保
守的DF/YG基序内，并造成激酶活性的显著增加。
[0006] 具有LRRK2突变的患者表现出雷维小体病变(Zimprich,A.;Biskup,S.;Leitner,P.；等人,Neuron,2004,44(4),601)，并且LRRK2被认为是用于治疗PD和其它LB疾病
的最相关靶标之一。认为G2019S突变会引起3-40%的家族性和散发性PD病例（这取决
于研究人群），其中雷维小体病变最经常与G2019S有关(Ross,O.A.;Toft,M.;Whittle,A.
J.；等人,Ann.Neurol.2006,59(2),388)。因为LRRK2G2019S突变具有增加的激酶活性，该
活性的抑制是用于治疗PD的治疗靶标(West,A.B.;Moore,D.J.;Biskup,S.；等人,Proc.
Natl.Acad.Sci.2005,102(46),16842)。重要的是，使用特定激酶抑制剂的治疗可以预防
大多数LRRK2介导的毒性和病变，这提示，激酶抑制剂可以是具有LRRK2突变的PD患者
的有用治疗剂，并且可能也用于散发性PD。额外LRRK2突变，诸如I2020T（也在激酶结构
域中）、R1441C和R1441G（在Roc结构域中）和Y1699C（在COR结构域中），也与PD有关，
并且突变G2385R和R1628P被视作亚洲人群中的散发性PD的危险因素(Melrose;Future
Neurol.2008,3(6),669-681)。表达突变体LRRK2的动物模型会重现人PD的某些主要特征。
的最相关靶标之一。认为G2019S突变会引起3-40%的家族性和散发性PD病例（这取决
于研究人群），其中雷维小体病变最经常与G2019S有关(Ross,O.A.;Toft,M.;Whittle,A.
J.；等人,Ann.Neurol.2006,59(2),388)。因为LRRK2G2019S突变具有增加的激酶活性，该
活性的抑制是用于治疗PD的治疗靶标(West,A.B.;Moore,D.J.;Biskup,S.；等人,Proc.
Natl.Acad.Sci.2005,102(46),16842)。重要的是，使用特定激酶抑制剂的治疗可以预防
大多数LRRK2介导的毒性和病变，这提示，激酶抑制剂可以是具有LRRK2突变的PD患者
的有用治疗剂，并且可能也用于散发性PD。额外LRRK2突变，诸如I2020T（也在激酶结构
域中）、R1441C和R1441G（在Roc结构域中）和Y1699C（在COR结构域中），也与PD有关，
并且突变G2385R和R1628P被视作亚洲人群中的散发性PD的危险因素(Melrose;Future
Neurol.2008,3(6),669-681)。表达突变体LRRK2的动物模型会重现人PD的某些主要特征。
[0007] 尽管LRRK2的功能在此时不是众所周知的，LRRK2在体外和在体内调控突触核蛋白介导的毒性和神经变性的这一新近发现进一步突显了LRRK2在PD发病机制
中的重要作用。例如，在小鼠中的转基因研究已经证实，LRRK2可以通过调控α-突
触核蛋白的积累而调节α-突触核蛋白毒性(Lin,X.;Parisiadou,L.;Gu,X-L.；等
人,Neuron2009,64,807)。还已经提出，α-突触核蛋白神经变性与细胞骨架动力学的
LRRK2调 节 有关 (Parisiadou,Loukia and Cai,Huaibin;Communicative&Integrative
Biology2010,3(5):396-400)。
中的重要作用。例如，在小鼠中的转基因研究已经证实，LRRK2可以通过调控α-突
触核蛋白的积累而调节α-突触核蛋白毒性(Lin,X.;Parisiadou,L.;Gu,X-L.；等
人,Neuron2009,64,807)。还已经提出，α-突触核蛋白神经变性与细胞骨架动力学的
LRRK2调 节 有关 (Parisiadou,Loukia and Cai,Huaibin;Communicative&Integrative
Biology2010,3(5):396-400)。
[0008] 因而，由于与α-突触核蛋白毒性有关的LRRK2涉入以及LRRK2突变体G2019S在家族性PD中的流行，LRRK2抑制剂可用于治疗PD以及其它LBD，诸如弥散性雷维小体
疾病、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病（combined
Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease）、多系统萎缩和痴呆伴雷维小体。这样的用于治疗PD和其它LBD的LRRK2抑制剂不是众所周知的。
疾病、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病（combined
Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease）、多系统萎缩和痴呆伴雷维小体。这样的用于治疗PD和其它LBD的LRRK2抑制剂不是众所周知的。
[0009] LRRK2激酶的靶向也可以在下述疾病中提供治疗益处：某些癌症诸如黑素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌(例如乳头状肾细胞癌)和
乳头状甲状腺癌(Looyenga等人,PNAS2011,108(4):1439-1444;Saunders-Pullman等
人,Movement Disorders2010,25(15):2536-2541；和Pan等人,Internation Journal of
Cancer2011,128(10):2251-2260)，某些自身免疫疾病诸如炎性肠病(例如克罗恩氏病和
溃疡性结肠炎)(Gardet等人,The Journal of Immunology2010,185(9):5577-5585)，和麻
风(Zhang等人,The New England Journal of Medicine2009,361(27):2609-2618)。
乳头状甲状腺癌(Looyenga等人,PNAS2011,108(4):1439-1444;Saunders-Pullman等
人,Movement Disorders2010,25(15):2536-2541；和Pan等人,Internation Journal of
Cancer2011,128(10):2251-2260)，某些自身免疫疾病诸如炎性肠病(例如克罗恩氏病和
溃疡性结肠炎)(Gardet等人,The Journal of Immunology2010,185(9):5577-5585)，和麻
风(Zhang等人,The New England Journal of Medicine2009,361(27):2609-2618)。
[0010] 存在已知的激酶抑制剂，尤其是基于噌啉的cFms或PLK1抑制剂(美国专利号7,723,337,PCT公开WO2006/124996)。已经将其它化合物鉴定为LRRK2抑制剂，包括
在以下文献中描述的那些：PCT公开WO2012/062783、WO/2011/038572、WO2010/106333、
WO2010/085799、WO2009/127642 和 WO2009/030270，和 Deng 等 人 ,Nature Chemical
Biology2011,7:203-205。由于目前存在有限的治疗选择，仍然需要开发有效的、选择性的和脑透过的LRRK2抑制剂用于治疗和/或预防与LRRK2有关的神经变性疾病或其它障碍。
发明内容
在以下文献中描述的那些：PCT公开WO2012/062783、WO/2011/038572、WO2010/106333、
WO2010/085799、WO2009/127642 和 WO2009/030270，和 Deng 等 人 ,Nature Chemical
Biology2011,7:203-205。由于目前存在有限的治疗选择，仍然需要开发有效的、选择性的和脑透过的LRRK2抑制剂用于治疗和/或预防与LRRK2有关的神经变性疾病或其它障碍。
发明内容
[0011] 提供了化合物，它们是富亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)激酶活性（包括其任意突变）的抑制剂。在一个实施例中，提供了化合物，它们是LRRK2突变体激酶活性（包括LRRK2突变体G2019S，存在于家族性PD中且具有增加的激酶活性的突变）的抑制剂。LRRK2激酶
活性（包括其任意突变，在一个实施例中，LRRK2突变体G2019S）的抑制剂因而可用于治疗神经变性疾病，诸如帕金森病和其它雷维小体型疾病，包括弥散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩和痴呆伴雷维小
体。这样的LRRK2激酶活性抑制剂也可用于治疗：癌症，诸如黑素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌和乳头状甲状腺癌，和自身免疫疾病，诸如炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)。也提供了包含LRRK2激酶活性（包括其任意突变）的抑制
剂的药物组合物，以及使用那些组合物治疗和预防与LRRK2有关的各种神经变性障碍（诸
如帕金森病和其它雷维小体型疾病）和治疗各种癌症和自身免疫疾病的方法。
活性（包括其任意突变，在一个实施例中，LRRK2突变体G2019S）的抑制剂因而可用于治疗神经变性疾病，诸如帕金森病和其它雷维小体型疾病，包括弥散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩和痴呆伴雷维小
体。这样的LRRK2激酶活性抑制剂也可用于治疗：癌症，诸如黑素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌和乳头状甲状腺癌，和自身免疫疾病，诸如炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)。也提供了包含LRRK2激酶活性（包括其任意突变）的抑制
剂的药物组合物，以及使用那些组合物治疗和预防与LRRK2有关的各种神经变性障碍（诸
如帕金森病和其它雷维小体型疾病）和治疗各种癌症和自身免疫疾病的方法。
[0012] 在一个实施例中，本文中描述的作为LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活性，包括LRRK2突变体G2019S激酶活性）的抑制剂的化合物相对于其它激酶是选择性的。
[0013] 在一个方面，提供了具有式I的结构的化合物或其盐：
[0014]
[0015] 其中：1 5 6 7 8 9 10 11 12 13
[0016] R 是-CRRR、-C(=O)R、-OR、-SR 、-S(=O)nR 或-NR R ；
[0017] n是1或2；5 6 7
[0018] R、R 和R 独立地选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、14
C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地
15 16
被一个或多个取代基R 取代的环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基、任
17 18
选地被一个或多个取代基R 取代的芳基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂芳基，
其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；或者
5 6 7
C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地
15 16
被一个或多个取代基R 取代的环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基、任
17 18
选地被一个或多个取代基R 取代的芳基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂芳基，
其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；或者
5 6 7
[0019] R、R 和R 中的任意2个与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代基15 16 5 6
R 取代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基，且R、R
7
和R 中的另一个选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基
14
氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
R 取代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基，且R、R
7
和R 中的另一个选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基
14
氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0020] R8、R9、R10和R11独立地选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任15 16
选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷
17 18
基、任选地被一个或多个取代基R 取代的芳基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂
芳基；
选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷
17 18
基、任选地被一个或多个取代基R 取代的芳基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂
芳基；
[0021] R12是氢或任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基；
[0022] R13选自：氢、任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多15 16
个取代基R 取代的环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基；
个取代基R 取代的环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基；
[0023] 或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R16取代的5-7元杂环烷基；
[0024] R14在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷15
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基、
16 17
任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的芳
18
基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基
独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基、
16 17
任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的芳
18
基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基
独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0025] R15和R16在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0026] R17和R18在每次出现时独立地选自：卤素、-CN、-NO2、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0027] m是0、1或2；
[0028] R2选自：R19、L1-R20、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基19
和杂芳基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 21 22
L2-R 、-NR R 、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，但是，前提条件是，杂环烷基不是N连接的杂环烷基，且其中C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独
19 20 2
立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述
19 21 21 20 23 2
取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基
19 20 23
独立地选自：R 、L1-R 和R ；
和杂芳基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 21 22
L2-R 、-NR R 、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，但是，前提条件是，杂环烷基不是N连接的杂环烷基，且其中C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独
19 20 2
立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述
19 21 21 20 23 2
取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基
19 20 23
独立地选自：R 、L1-R 和R ；
[0029] R3和R4中的一个选自：氢、R19、L1-R20、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代19 20
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷
3 4
基和杂环烷基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被
19 21 21 20 23
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中
3 4
芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被
19 20 23
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷
3 4
基和杂环烷基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被
19 21 21 20 23
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中
3 4
芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被
19 20 23
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
[0030] R3和R4中的另一个选自：R24、L3-R20、-OR25、-SR25、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代19 20
基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基
19 20
和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、
3 4
杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选
19 21 21 20 23 3 4
自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立
19 20 23
地选自：R 、L1-R 和R ；
基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基
19 20
和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、
3 4
杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选
19 21 21 20 23 3 4
自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立
19 20 23
地选自：R 、L1-R 和R ；
[0031] R19在每次出现时独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-NHOH、-C(=X)OH、-C(=X)NH2、-C(=X)NHOH、-OC(=X)NH2、-NHC(=X)NH2、-NHC(=X)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHOH、-NHS(=O)2NH2和-NHC(NH2)=NH；
[0032] R24在每次出现时独立地选自：-CN、-NH2、-NHOH、-C(=X)OH、-C(=X)NH2、-C(=X)NHOH、-OC(=X)NH2、-NHC(=X)NH2、-NHC(=X)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHOH、-NHS(=O)2NH2和-NHC(NH2)=NH；
[0033] R20在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取19 26
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
20
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 26 21 21 27
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、=O、=NR 、=NOR 和R ，且其中芳基和杂
20
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 26 27
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
20
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 26 21 21 27
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、=O、=NR 、=NOR 和R ，且其中芳基和杂
20
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 26 27
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
[0034] R22在每次出现时独立地选自：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或19 26 27
多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
[0035] R23在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取19 26
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
23
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 21 21 26 28
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L4-R 和R ，且其中芳基和杂
23
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 26 28
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
23
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 21 21 26 28
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L4-R 和R ，且其中芳基和杂
23
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 26 28
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
[0036] R25在每次出现时独立地选自：甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、19
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
26
L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
19 26
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
25
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 26 21
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、=O、=NR 、
21 27 25
=NOR 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 26 27
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
26
L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
19 26
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
25
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 26 21
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、=O、=NR 、
21 27 25
=NOR 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 26 27
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
[0037] R26在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取19 29
代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基和杂
26
环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个
19 21 21 29 28
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L5-R 和R ，且其中芳基和杂芳
26
基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代
19 29 28
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 和R ；
代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基和杂
26
环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个
19 21 21 29 28
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L5-R 和R ，且其中芳基和杂芳
26
基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代
19 29 28
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 和R ；
[0038] R27在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取19 26
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基和杂
27
环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个
19 21 21 26 28
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L4-R 和R ，且其中芳基和杂芳
27
基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代
19 26 28
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基和杂
27
环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个
19 21 21 26 28
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L4-R 和R ，且其中芳基和杂芳
27
基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代
19 26 28
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
[0039] R28在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取19 29
代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
28
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 21 21 29 29
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L5-R 和R ，且其中芳基和杂
28
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 29 29
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 和R ；
代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
28
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 21 21 29 29
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L5-R 和R ，且其中芳基和杂
28
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 29 29
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 和R ；
[0040] R29在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷30
基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
31
取代，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基
32
任选地被一个或多个取代基R 取代；
基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
31
取代，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基
32
任选地被一个或多个取代基R 取代；
[0041] L1、L4和L5在每次出现时独立地选自：-O-、-S-、-NR21-、-NR21O-、-C(=X)-、-C(21 21 21 21 21
=X)O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
=X)O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
[0042] L2 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自：-O-、-S-、-NR21O-、-C(=X)-、-C(=X)21 21 21 21 21
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
[0043] L3 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自：-NR21-、-NR21O-、-C(=X)-、-C(=X)21 21 21 21 21
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
[0044] X是O或S；
[0045] R21在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环30
烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
31
取代，环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且芳基和杂芳基任选地被一
32
个或多个取代基R 取代；
烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
31
取代，环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且芳基和杂芳基任选地被一
32
个或多个取代基R 取代；
[0046] R30在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨
31
基和N连接的杂环烷基，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且
32
芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基R 取代；
31
基和N连接的杂环烷基，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且
32
芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基R 取代；
[0047] R31在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；且
[0048] R32在每次出现 时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷 氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0049] 但是，前提条件是，当R2是-C(=O)NH2、R4是卤素、R3是N连接的杂环烷基或L1-R2021 20 20
（其中L1是-NR -且R 是吡啶、或任选地被甲基取代的苯基，或者L1是-O-且R 是任选地
1 12 13 12 13
被甲氧基取代的C1-6烷基）、R 是-NR R 且R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取代
14 15
基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基和任选地被一个或多
16 2 20 21 3 4
个取代基R 取代的杂环烷基；或者当R 是L1-R （L1是-C(=X)-或-C(=X)NR -）、R 和R
3 4 1 12 13 12 13
中的一个是氢、R 和R 中的另一个是未被取代的C1-6烷基、R 是-NR R 且R 是氢时，R
14 15
选自：任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取
16
代的环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基；且
（其中L1是-NR -且R 是吡啶、或任选地被甲基取代的苯基，或者L1是-O-且R 是任选地
1 12 13 12 13
被甲氧基取代的C1-6烷基）、R 是-NR R 且R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取代
14 15
基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基和任选地被一个或多
16 2 20 21 3 4
个取代基R 取代的杂环烷基；或者当R 是L1-R （L1是-C(=X)-或-C(=X)NR -）、R 和R
3 4 1 12 13 12 13
中的一个是氢、R 和R 中的另一个是未被取代的C1-6烷基、R 是-NR R 且R 是氢时，R
14 15
选自：任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取
16
代的环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基；且
[0050] 前提条件是，所述化合物不具有选自以下的结构：
[0051]
[0052] 发明详述
[0053] 定义
[0054] 以下定义和解释用于贯穿该整个文件(包括说明书和权利要求两者)使用的术语。对本文中所述的化合物(例如式I的化合物)的提及包括对式I的提及，包括其任意
亚类实施方案，例如式Ia或Ib(包括其所有亚类实施方案)。贯穿说明书和附加的权利要
求，所给出的式或名称应包括其全部异构体诸如立体异构体(例如非对映异构体、对映异
构体)、几何异构体、互变异构体、及其中存在这样的异构体的其混合物。
亚类实施方案，例如式Ia或Ib(包括其所有亚类实施方案)。贯穿说明书和附加的权利要
求，所给出的式或名称应包括其全部异构体诸如立体异构体(例如非对映异构体、对映异
构体)、几何异构体、互变异构体、及其中存在这样的异构体的其混合物。
[0055] 应当指出，在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指示。因而，例如，对含有“一种化合物”的组合物的提及包括含有单一化合物的组合物，以及含有2种或更多种化合物的混合物的组合物。还应当指出，术语“或”通常在包括“和/或”的意义上使用，除非上下文另外清楚地指示。
[0056] 使用ChemDraw Ultra v.10.0.4,(可得自Cambridgesoft at100Cambridge ParkDrive,Cambridge,MA02140)来命名化合物。可替换地，所述名称基于IUPAC规则而产生，或者源自使用前述命名程序最初产生的名称。在为化合物结构给出的名称之间存在任何歧义
的任何情况下，或者如果没有为给定结构提供名称，所提供的结构意图清楚地定义所述化
合物，并且仅由给定结构描述的那些化合物可以使用上述方法或本领域技术人员已知的其
它方法容易地命名。
的任何情况下，或者如果没有为给定结构提供名称，所提供的结构意图清楚地定义所述化
合物，并且仅由给定结构描述的那些化合物可以使用上述方法或本领域技术人员已知的其
它方法容易地命名。
[0057] 在指示多个取代基连接至结构的情况下，那些取代基独立地进行选择。例如“任选14 14
地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基”指示，烷基可以被一个或多个R 基团取代，
14 14
其中每个R 基团独立地选自马库什候选群组(即，可以与另一个R 基团相同或不同)。应
当理解，对于任意任选地被取代的基团，任何这样的取代会产生稳定的分子。类似地，当将不同的R基团描述为具有相同的马库什候选群组时，每个R独立地选自所述马库什候选群
5 6 7 5 6
组。例如“R、R 和R 独立地选自：氢、卤素等”是指，R 独立地选自氢、卤素等，R 独立地选
7
自氢、卤素等，且R 独立地选自氢、卤素等。这样，这些R基团定义可以在随后的从属权利要求中容易地独立地缩窄。
地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基”指示，烷基可以被一个或多个R 基团取代，
14 14
其中每个R 基团独立地选自马库什候选群组(即，可以与另一个R 基团相同或不同)。应
当理解，对于任意任选地被取代的基团，任何这样的取代会产生稳定的分子。类似地，当将不同的R基团描述为具有相同的马库什候选群组时，每个R独立地选自所述马库什候选群
5 6 7 5 6
组。例如“R、R 和R 独立地选自：氢、卤素等”是指，R 独立地选自氢、卤素等，R 独立地选
7
自氢、卤素等，且R 独立地选自氢、卤素等。这样，这些R基团定义可以在随后的从属权利要求中容易地独立地缩窄。
[0058] 除非另有说明，否则术语“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指，直链或支链饱和烃基，其具有1-24个碳原子(即C1-C24烷基)，以及1-12个碳原子(即C1-C12烷基)、1-10个碳原子(即C1-C10烷基)、1-8个碳原子(即C1-C8烷基)、1-6个碳原子(即
C1-C6烷基)或1-4个碳原子(即C1-C4烷基)。“低级烷基”基团是C1-C6烷基，以及C1-C4
烷基。术语“烷基”包括二价和多价残基。例如，每当适合时，术语“烷基”包括“亚烷基”，例如，当式指示烷基是二价时，或当取代基被连接以形成环时。烷基残基的例子包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，以及例如正戊基、正己基、正庚基和正辛基的类似物和异构体。在指示烷基任选地被一个或多个取代基取代的情
况下，一个或多个通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，烷基的任何取代或在另一个部分上取代的烷基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
C1-C6烷基)或1-4个碳原子(即C1-C4烷基)。“低级烷基”基团是C1-C6烷基，以及C1-C4
烷基。术语“烷基”包括二价和多价残基。例如，每当适合时，术语“烷基”包括“亚烷基”，例如，当式指示烷基是二价时，或当取代基被连接以形成环时。烷基残基的例子包括、但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，以及例如正戊基、正己基、正庚基和正辛基的类似物和异构体。在指示烷基任选地被一个或多个取代基取代的情
况下，一个或多个通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，烷基的任何取代或在另一个部分上取代的烷基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
[0059] 术语“亚烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指，二价(双残基)烷基，其中烷基如在本文中定义。“亚烷基”的例子是，但不限于，-CH2CH2CH2CH2-。通常，“亚烷基”基团是C1-C24亚烷基，以及C1-C10亚烷基、C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基。“低级亚烷基”基团是C1-C6亚烷基，以及C1-C4亚烷基。在指示亚烷基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，亚烷基的任何取代或在其它部分上取代的亚烷基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
[0060] 除非另有说明，否则术语“烯基”自身或作为另一个取代基的一部分是指，直链或支链烃基，其为不饱和的或多不饱和的，从而具有至少一个双键（例如具有1、2或3个双键），且具有2-24个碳原子(即C2-C24烯基)，以及C2-C10烯基、C2-C8烯基或C2-C6烯基，且具有1-3个双键。示例性的“烯基”基团包括乙烯基、2-丙烯基、1-丁-3-烯基、巴豆基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、2-异戊烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基
等。在指示烯基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通常是1、2、3、4或
5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，烯基的任何取代或在另一个部分上取代的烯基在任何可利用的原子
处进行连接，以提供稳定的化合物。
等。在指示烯基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通常是1、2、3、4或
5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，烯基的任何取代或在另一个部分上取代的烯基在任何可利用的原子
处进行连接，以提供稳定的化合物。
[0061] 除非另有说明，否则术语“炔基”自身或作为另一个取代基的一部分是指，直链或支链烃基，其为不饱和的或多不饱和的，从而具有至少一个三键，例如具有1、2或3个三键，且具有2-24个碳原子(即C2-C24炔基)，以及C2-C10炔基、C2-C8炔基或C2-C6炔基，且具有至少一个三键。示例性的“炔基”基团包括丙-1-炔基、丙-2-炔基(即，炔丙基)、乙炔基
和3-丁炔基。在指示炔基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通常是1、
2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，炔基的任何取代或在另一个部分上取代的炔基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
和3-丁炔基。在指示炔基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通常是1、
2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，炔基的任何取代或在另一个部分上取代的炔基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
[0062] 术语“烷氧基”、“烷基氨基”、“二烷基氨基”和“烷硫基”(或硫基烷氧基)以它们的常规含义使用，且表示分别经由氧原子、氨基或硫原子连接至分子的其它部分的被取代的或未被取代的烷基。“烷基氨基”表示被一个低级烷基取代的氨基，且“二烷基氨基”表示独立地被两个低级烷基取代的氨基。所述烷基如上文中所述。在指示烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基内的烷基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通常是1、
2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基的任何取代或在另一个部分上取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基的任何取代或在另一个部分上取代的烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
[0063] 术语“N连接的杂环烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指基团-NR’R”，其中R’和R”与氮组合以形成5-7元杂环烷基，其中所述杂环烷基可以在该环内含有另一个杂原子，诸如O、N或S，且也可以进一步被低级烷基取代。所述环经由氮连接至作为氮的取代基的基团。N连接的杂环烷基的例子包括、但不限于：哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。在指示N连接的杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个
通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，N连接的杂环烷基的任何取代或在另一个部分上取代的N连接的杂环烷基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，N连接的杂环烷基的任何取代或在另一个部分上取代的N连接的杂环烷基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
[0064] 术语“环烷基”自身或与其它术语组合地表示，单环或多环饱和的或不饱和的、非芳族碳环残基，其具有3-24个碳原子(即C3-C24环烷基)，以及3-12个碳原子(即，C3-C12环烷基)、3-10个碳原子(即C3-C10环烷基)、3-8个碳原子(即C3-C8环烷基)或3-6个碳
原子(即C3-C6环烷基)。环烷基的例子包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。术语“环烷基”也包括桥连的多环(例如，二环)结构，诸如降冰片基（norbornyl）、金刚烷基（adamantyl）和二环[2.2.1]庚基。“环烷基”基团可以与至少一个(例如，1-3个)其它环稠合，所述其它环选自芳基(例如，苯基)、杂芳基(例如，吡啶基)和非芳族(例如，碳环的或杂环的)环。当作为取代基的“环烷基”
基团包括稠合的芳基、杂芳基或杂环时，那么所述“环烷基”基团经由碳环连接至作为碳环的取代基的基团。在指示环烷基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通
常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，环烷基的任何取代或在另一个部分上取代的环烷基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
原子(即C3-C6环烷基)。环烷基的例子包括、但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。术语“环烷基”也包括桥连的多环(例如，二环)结构，诸如降冰片基（norbornyl）、金刚烷基（adamantyl）和二环[2.2.1]庚基。“环烷基”基团可以与至少一个(例如，1-3个)其它环稠合，所述其它环选自芳基(例如，苯基)、杂芳基(例如，吡啶基)和非芳族(例如，碳环的或杂环的)环。当作为取代基的“环烷基”
基团包括稠合的芳基、杂芳基或杂环时，那么所述“环烷基”基团经由碳环连接至作为碳环的取代基的基团。在指示环烷基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通
常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，环烷基的任何取代或在另一个部分上取代的环烷基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
[0065] 术语“杂环烷基”、“杂环的”或“杂环”自身或与其它术语组合地表示，饱和的或不饱和的非芳族环，其具有例如3-10个成员或3-8个成员，以及4、5、6或7个成员，其中所述环的至少一个成员且至多5个成员、以及至多3个成员是选自例如N、O、S、Si、B和P(在一个实施例中，N、O和S)的杂原子，其它环原子是碳原子，形成本领域技术人员已知的稳定组合；或饱和的或不饱和的非芳族稠合环系，其具有4-8个成员(例如稠合的4-8元环的二环
环系)，其中至少一个且至多5个成员、以及至多3个成员是杂原子(例如，1-5个杂原子，
以及1-3个杂原子，所述杂原子选自N、O和S)，且其它环原子是碳原子，形成本领域技术人员已知的稳定组合。杂环烷基环的氮、硫和磷原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵
化。“4-7元杂环烷基”或“5-7元杂环烷基”是指这样的单环杂环：其具有4、5、6、或7个成员，或5、6、或7个成员，其中1、2或3个、以及1或2个成员是N、O或S，且其它环原子是碳原子。当“杂环的”基团包括稠合的芳基、杂芳基或环烷基环时，那么“杂环的”基团经由杂环连接至作为杂环的取代基的基团。杂环烷基与作为它的取代基的基团的连接点可以是经
由碳原子或经由杂原子。本文中描述的化合物(例如式I的化合物)的示例性杂环烷基包
括吗啉基、硫代吗啉基（thiomorpholinyl）、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S,S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S,S-二氧化物、高硫代吗啉基S-氧化物、
1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。在
一个实施例中，杂环烷基是环烷基氨基。在指示杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代
的情况下，一个或多个通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或
1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，杂环烷基的任何取代或在另一个部分上取代的杂环烷基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
环系)，其中至少一个且至多5个成员、以及至多3个成员是杂原子(例如，1-5个杂原子，
以及1-3个杂原子，所述杂原子选自N、O和S)，且其它环原子是碳原子，形成本领域技术人员已知的稳定组合。杂环烷基环的氮、硫和磷原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵
化。“4-7元杂环烷基”或“5-7元杂环烷基”是指这样的单环杂环：其具有4、5、6、或7个成员，或5、6、或7个成员，其中1、2或3个、以及1或2个成员是N、O或S，且其它环原子是碳原子。当“杂环的”基团包括稠合的芳基、杂芳基或环烷基环时，那么“杂环的”基团经由杂环连接至作为杂环的取代基的基团。杂环烷基与作为它的取代基的基团的连接点可以是经
由碳原子或经由杂原子。本文中描述的化合物(例如式I的化合物)的示例性杂环烷基包
括吗啉基、硫代吗啉基（thiomorpholinyl）、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S,S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S,S-二氧化物、高硫代吗啉基S-氧化物、
1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。在
一个实施例中，杂环烷基是环烷基氨基。在指示杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代
的情况下，一个或多个通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或
1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，杂环烷基的任何取代或在另一个部分上取代的杂环烷基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
[0066] 除非另有说明，否则术语“芳基”自身或作为另一个取代基的一部分是指，具有6-14个碳原子或6-10个碳原子的芳族单环或多环碳环基团，在一个实施例中，为苯基。示
例性芳基包括稠合的环烷基、杂环烷基或杂芳基环(例如，1-3个其它环)。当“芳基”基团包括稠合的环烷基、杂环烷基或杂芳基时，那么“芳基”基团经由芳基环(例如，苯基环)连接至作为所述芳基环的取代基的基团。“任选地被取代的芳基”基团任选地被一个或多个如本文所述的取代基(例如，被1-5个独立的取代基)取代。芳基的非限制性例子包括苯基、
1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、四氢化萘基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基或6,7,8,9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。
在一个实施例中，“芳基”基团包括苯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基和萘基。在一个实施例中，“芳基”是苯基。在指示芳基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，芳基的任何取代或在另一个部分上取代的芳基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
例性芳基包括稠合的环烷基、杂环烷基或杂芳基环(例如，1-3个其它环)。当“芳基”基团包括稠合的环烷基、杂环烷基或杂芳基时，那么“芳基”基团经由芳基环(例如，苯基环)连接至作为所述芳基环的取代基的基团。“任选地被取代的芳基”基团任选地被一个或多个如本文所述的取代基(例如，被1-5个独立的取代基)取代。芳基的非限制性例子包括苯基、
1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、四氢化萘基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基或6,7,8,9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。
在一个实施例中，“芳基”基团包括苯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基和萘基。在一个实施例中，“芳基”是苯基。在指示芳基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，芳基的任何取代或在另一个部分上取代的芳基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
[0067] 除非另有说明，否则术语“杂芳基”自身或作为另一个取代基的一部分是指，多不饱和的5、6或7元芳族部分，其含有至少一个选自N、O、S、Si和B(在一个实施例中，N、O和S)的杂原子(例如，1-5个杂原子，以及1-3个杂原子)，且其它环原子是碳原子，形成本
领域技术人员已知的稳定组合。杂芳基环的氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被
季铵化。“杂芳基”基团可以是单环，或者可以稠合至其它芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环(例如，1-3个其它环)。当“杂芳基”基团包括稠合的芳基、环烷基或杂环烷基环时，那么“杂芳基”基团经由杂芳基环连接至作为杂芳基环的取代基的基团。杂芳基与作为取代
基的基团的连接点可以是经由碳原子或杂原子(例如氮)。在一个实施例中，所述杂芳基
具有1-10个碳原子和1-5个选自O、S和N的杂原子。“5或6元杂芳基”是指具有5或6
个成员的单环杂芳基环，其中1、2、3或4个，以及1、2或3个，以及1或2个，以及1个成员
是N、O或S。杂芳基的非限制性例子包括：吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、萘啶基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、苯并二氢吡喃酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚满酮基、苯并二氧杂环己烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧
化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑
基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化
物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S,S-二氧化物。在一
个实施例中，杂芳基包括：咪唑基、吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噁二唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基。在指示杂芳基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，杂芳基的任何取代或在另一个部分上取代的杂芳基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
领域技术人员已知的稳定组合。杂芳基环的氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被
季铵化。“杂芳基”基团可以是单环，或者可以稠合至其它芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环(例如，1-3个其它环)。当“杂芳基”基团包括稠合的芳基、环烷基或杂环烷基环时，那么“杂芳基”基团经由杂芳基环连接至作为杂芳基环的取代基的基团。杂芳基与作为取代
基的基团的连接点可以是经由碳原子或杂原子(例如氮)。在一个实施例中，所述杂芳基
具有1-10个碳原子和1-5个选自O、S和N的杂原子。“5或6元杂芳基”是指具有5或6
个成员的单环杂芳基环，其中1、2、3或4个，以及1、2或3个，以及1或2个，以及1个成员
是N、O或S。杂芳基的非限制性例子包括：吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、萘啶基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、苯并二氢吡喃酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚满酮基、苯并二氧杂环己烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧
化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑
基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化
物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S,S-二氧化物。在一
个实施例中，杂芳基包括：咪唑基、吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噁二唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基。在指示杂芳基任选地被一个或多个取代基取代的情况下，一个或多个通常是1、2、3、4或5，以及1、2、3或4，以及1、2或3，以及1或2，或1，其中多个取代基独立地进行选择，除非另外指出。应当理解，杂芳基的任何取代或在另一个部分上取代的杂芳基在任何可利用的原子处进行连接，以提供稳定的化合物。
[0068] 术语“卤”或“卤素”自身或作为另一个取代基的一部分是指，氟、氯、溴和碘中的至少一个。
[0069] “卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指如上定义的烷基或烷氧基残基，其中烷氧基的烷基或烷基链的至少一个氢原子被卤素原子替代，其中通常1、2、3、4或5个，以及1、2、3或4个，以及1、2或3个，以及1或2或1个氢原子被独立地选择的卤素替代。更一般而言，在相同碳上的1、2或3个氢原子被1、2或3个卤素原子替代。在一个实施例中，卤素为氟或
氯，在一个实施例中，为氟。术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”意图包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-C6卤代烷基”意图包括、但不限于，氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基；且术语“C1-C6卤代烷氧基”意图包括、但不限于，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和全氟乙氧基。
氯，在一个实施例中，为氟。术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”意图包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-C6卤代烷基”意图包括、但不限于，氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基；且术语“C1-C6卤代烷氧基”意图包括、但不限于，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和全氟乙氧基。
[0071] “氧代”是指基团=O。
[0072] 本文中使用的术语“芳族环”或“非芳族环”与本领域常用的定义一致。例如，芳族环包括苯基和吡啶基。非芳族环包括环己烷类、环己烯类等。
[0073] 本文中使用的术语“稠合环系”是指至少2个环，其中每个环与另一个环共享至少2个原子。“稠合环系”可以包括芳族以及非芳族环。“稠合环系”的例子是萘类、吲哚类、喹啉类、色烯类等。同样地，术语“稠合环”表示这样的环：该环与它所稠合的环共享至少2个原子。
[0074] 在涉及激酶活性时，本文中使用的术语“选择性的”或“选择性”是指，与另一种激酶相比，如本文所述的化合物（例如式I的化合物）是特定激酶（诸如LRRK2激酶）的更有效抑制剂。尽管LRRK2具有其它酶活性，应当理解，当提及LRRK2或其任意突变的抑制活性或选择性时，是指LRRK2激酶活性，除非另外清楚地说明。这样，LRRK2相对于另一种激酶的
选择性指示，化合物对LRRK2的激酶活性的IC50与所述化合物对另一种激酶的激酶活性的
IC50的对比。例如，与另一种激酶活性相比，对LRRK2激酶活性具有10倍选择性的化合物
将具有IC50(其它激酶)÷IC50(LRRK2)=10的比率(或IC50(LRRK2)÷IC50(其它激酶)=0.1
的比率)。
选择性指示，化合物对LRRK2的激酶活性的IC50与所述化合物对另一种激酶的激酶活性的
IC50的对比。例如，与另一种激酶活性相比，对LRRK2激酶活性具有10倍选择性的化合物
将具有IC50(其它激酶)÷IC50(LRRK2)=10的比率(或IC50(LRRK2)÷IC50(其它激酶)=0.1
的比率)。
[0075] 本文中使用的短语“治疗有效量”是指，在适用于任何医疗的合理收益/风险比下，有效产生期望的治疗效果的如本文所述的化合物、物质或组合物(例如式I的化合物及
其组合物)的量。例如，“治疗有效量”为有效地减少或减轻所治疗的疾病或病症的至少一种症状的量，或者有效地减少或延迟与疾病或病症相关的一种或多种临床标志物或症状的
发作的量，或者有效地改变或逆转疾病过程的量。
其组合物)的量。例如，“治疗有效量”为有效地减少或减轻所治疗的疾病或病症的至少一种症状的量，或者有效地减少或延迟与疾病或病症相关的一种或多种临床标志物或症状的
发作的量，或者有效地改变或逆转疾病过程的量。
[0076] 术语“治疗”(treatment或treating)当涉及疾病或病症时，是指产生期望的治疗效果。示例性的治疗效果包括：延迟与疾病相关的至少一种症状的发作或减少与疾病相关的至少一种症状，积极地影响(例如减少或延迟发作)与疾病相关的临床标志物并减慢或
逆转疾病进展。
逆转疾病进展。
[0077] 术语“药学上可接受的”表示从毒理学和/或安全性观点看患者(例如人患者)可接受的那些性质和/或物质。
[0078] 术语“药学上可接受的盐”是指，如本文所述的化合物（例如式I的化合物）的盐，其用相对无毒的酸或碱制备，取决于在本文所述化合物上存在的特定取代基。式I的化合物可以制备为药学上可接受的盐。本领域技术人员会容易地知晓这样的盐和它们的用作药
物的制剂。这样的盐可以提供提高的性能（例如溶解度或药代动力学性能），使得式I的化合物的活性在施用给受试者以后得到增强。应当理解，这样的药学上可接受的盐与式I的
化合物的同样有效，即当将这样的盐施用给受试者时，所述施用实际上包括式I的化合物
的使用。
物的制剂。这样的盐可以提供提高的性能（例如溶解度或药代动力学性能），使得式I的化合物的活性在施用给受试者以后得到增强。应当理解，这样的药学上可接受的盐与式I的
化合物的同样有效，即当将这样的盐施用给受试者时，所述施用实际上包括式I的化合物
的使用。
[0079] 术语“药学上可接受的溶剂化物”是指，如本文所述的化合物（例如式I的化合物）的任何溶剂化物，包括任何水合物，其用相对无毒的一种或多种溶剂制备。如本文所述的化合物（例如式I的化合物）可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式（包括水合形式）存在。这样的溶剂化物可以提供提高的性能（例如溶解度或药代动力学性能），使得式I的化合物的活性在施用给受试者以后得到增强。应当理解，这样的药学上可接受的溶剂化形式与式I的化合物的同样有效，即当将这样的溶剂化形式施用给受试者时，所述施用实际上包括式I的化合物的使用。
[0080] 术语“药学上可接受的载体”是指本领域技术人员已知的任何药学上可接受的成分，其通常被视作非活性成分。
[0081] 术语“药学上可接受的衍生物”或“前药”是指适合药用的式I的化合物的任意衍生物。例如，如本文所述的化合物的前药在施用给受体以后能够直接地或间接地提供如本文所述的化合物(例如式I的化合物)。在某些实施例中，当将前药施用给哺乳动物(例如，
通过允许口服施用的化合物更容易地吸收进血流中)时，这样的化合物会增加如本文所述
的化合物的生物利用度，或者其与母体物质相比会增强母体化合物向生物隔室(例如，脑)
的递送。应当理解，这样的前药形式与式I的化合物同样有效，即当将这样的前药形式施用给受试者时，所述施用实际上包括式I的化合物的使用。
通过允许口服施用的化合物更容易地吸收进血流中)时，这样的化合物会增加如本文所述
的化合物的生物利用度，或者其与母体物质相比会增强母体化合物向生物隔室(例如，脑)
的递送。应当理解，这样的前药形式与式I的化合物同样有效，即当将这样的前药形式施用给受试者时，所述施用实际上包括式I的化合物的使用。
[0082] 术语“多晶型物”表示如本文所述的化合物的晶型。应当理解，如本文所述的化合物可以以许多不同的晶型或多晶型物存在，或者可以制成无定形形式(即没有任何确定晶体结构的固体形式)。尽管这样的变化的固体形式可能具有不同的药物性能，应当理解，任何这样的晶型构成如本文所述的化合物，即它被式I的化合物包括。类似地，式I的化合物
的药学上可接受的盐或溶剂化物可以作为多晶型物存在，其中任何这样的多晶型物被式I
的化合物的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物包括。
的药学上可接受的盐或溶剂化物可以作为多晶型物存在，其中任何这样的多晶型物被式I
的化合物的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物包括。
[0083] 术语“代谢物”表示，如本文所述的化合物的衍生物，其源自将这样的化合物施用给受体，其中所述代谢物源自在受体体内的代谢过程。在某些实施例中，代谢物可以是药学上有活性的。使用本领域已知的常规技术，可以鉴定任何代谢物，并如本文中所述评估它们的生物活性。
[0084] 术语“缀合物”表示，如本文所述的化合物的衍生物，其源自合适的附加物的连接，以提供额外的特征或用途。式I的化合物可以进一步经由适当反应基团缀合，以将一个部分连接至式I的化合物，使得所述连接的部分会提供：例如，提高的向某些组织的靶向，提高的跨血脑屏障运输，适合用作探针的结合分子等。预期所述缀合物的源自式I的化合物
的部分具有与式I的化合物类似的性能，例如所述缀合物的这样的部分会以与式I的非衍
生物化合物类似的方式容易地结合LRRK2。这样的缀合物可以用于，例如，靶向药物递送，提高的向脑或CNS的递送，作为探针，所述探针用于鉴定生物混合物中的LRRK2或用于从生物
混合物中分离LRRK2，或类似用途。
的部分具有与式I的化合物类似的性能，例如所述缀合物的这样的部分会以与式I的非衍
生物化合物类似的方式容易地结合LRRK2。这样的缀合物可以用于，例如，靶向药物递送，提高的向脑或CNS的递送，作为探针，所述探针用于鉴定生物混合物中的LRRK2或用于从生物
混合物中分离LRRK2，或类似用途。
[0085] 术语“同位素增强的”或“同位素增强形式”是指，可以将如本文所述的化合物（例如式I的化合物）修饰成在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的某些3 125 14
原子同位素。例如，可以用放射性同位素（例如氚（H）、碘-125（ I）或碳-14（ C））放射性地标记化合物。如本文所述的化合物的这样的同位素变体（不论是否是放射性的）实际上被如本文所述的化合物包括。例如，预期其中一个或多个氢原子被氢的另一种稳定同位素
(即，氘)或放射性同位素(即，氚)替代的化合物具有与未经过同位素增强的化合物类似
的活性（当它涉及LRRK2激酶抑制时），并且这样的化合物与式I的化合物同样有效。这样
3
的同位素增强的化合物可以用于，例如，检测在体内或在生物组织中的化合物，诸如含有 H
14 11 15 13 18
或 C的放射性标记的化合物，以评估组织分布，或含有 C、O、N、F等的发射正电子的化
合物，其可用于正电子发射断层摄影术用于体内成像。类似地，氘化的化合物可以提供具有比类似的未氘化的化合物更大代谢稳定性的化合物，使得所述氘化的化合物具有更好的药
代动力学性能。预期任何同位素增强的化合物具有类似的抑制活性（当它涉及LRRK2激酶
和其它激酶时）。本领域技术人员会容易地制备这样的化合物，例如通过如本文所述的方法或本领域已知的其它方法，其中合适的同位素增强的试剂可以用于提供同位素增强的化合
物。
原子同位素。例如，可以用放射性同位素（例如氚（H）、碘-125（ I）或碳-14（ C））放射性地标记化合物。如本文所述的化合物的这样的同位素变体（不论是否是放射性的）实际上被如本文所述的化合物包括。例如，预期其中一个或多个氢原子被氢的另一种稳定同位素
(即，氘)或放射性同位素(即，氚)替代的化合物具有与未经过同位素增强的化合物类似
的活性（当它涉及LRRK2激酶抑制时），并且这样的化合物与式I的化合物同样有效。这样
3
的同位素增强的化合物可以用于，例如，检测在体内或在生物组织中的化合物，诸如含有 H
14 11 15 13 18
或 C的放射性标记的化合物，以评估组织分布，或含有 C、O、N、F等的发射正电子的化
合物，其可用于正电子发射断层摄影术用于体内成像。类似地，氘化的化合物可以提供具有比类似的未氘化的化合物更大代谢稳定性的化合物，使得所述氘化的化合物具有更好的药
代动力学性能。预期任何同位素增强的化合物具有类似的抑制活性（当它涉及LRRK2激酶
和其它激酶时）。本领域技术人员会容易地制备这样的化合物，例如通过如本文所述的方法或本领域已知的其它方法，其中合适的同位素增强的试剂可以用于提供同位素增强的化合
物。
[0086] 本文中使用的术语“手性”、“对映异构地富集的”或“非对映异构地富集的”表示，具有大于约50%、以及大于约70%、以及大于约90%的对映异构体过量(ee)或非对映异构体过量(de)的化合物。在一个实施例中，对映异构体或非对映异构体过量是高于约90%，例
如，具有大于约95%、大于约97%和大于约99%ee或de的那些组合物。术语“对映异构体过
量”和“非对映异构体过量”以它们的常规含义使用。具有单个立构中心的化合物被称作以“对映异构体过量”存在，具有至少2个立构中心的那些化合物被称作以“非对映异构体过量”存在。ee的值将是0-100的数字，0是外消旋的，且100是对映异构纯的。例如，90%ee
反映了95%的一种对映异构体和5%的其它对映异构体在目标物质中的存在。如果使用常
规分析方法（诸如手性HPLC）可以确定分析的混合物中的这类立体异构体的浓度，那么立体异构体是可检测的。
如，具有大于约95%、大于约97%和大于约99%ee或de的那些组合物。术语“对映异构体过
量”和“非对映异构体过量”以它们的常规含义使用。具有单个立构中心的化合物被称作以“对映异构体过量”存在，具有至少2个立构中心的那些化合物被称作以“非对映异构体过量”存在。ee的值将是0-100的数字，0是外消旋的，且100是对映异构纯的。例如，90%ee
反映了95%的一种对映异构体和5%的其它对映异构体在目标物质中的存在。如果使用常
规分析方法（诸如手性HPLC）可以确定分析的混合物中的这类立体异构体的浓度，那么立体异构体是可检测的。
[0087] 因此，在一个实施方案中，提供了组合物，其包括如本文所述的化合物（例如式I的化合物）的第一种立体异构体和至少一种其它立体异构体。所述第一种立体异构体可以以至少约80%、以及至少约90%、以及至少约95%的非对映异构体或对映异构体过量存在。在一个实施方案中，所述第一种立体异构体以至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%或至少约99.5%的非对映异构体或对映异构体过量存在。在另一个实施方案中，所述式I的
化合物是对映异构纯的或非对映异构纯的(非对映异构体或对映异构体过量是约100%)。
对映异构体或非对映异构体过量可以相对于刚好一种其它立体异构体来确定，或者可以相
对于至少2种其它立体异构体的总和来确定。在一个示例性实施方案中，相对于在混合物
中存在的所有其它可检测的立体异构体来确定对映异构体或非对映异构体过量。如果使用
常规分析方法（诸如手性HPLC）可以确定分析的混合物中的这类立体异构体的浓度，那么立体异构体是可检测的。
化合物是对映异构纯的或非对映异构纯的(非对映异构体或对映异构体过量是约100%)。
对映异构体或非对映异构体过量可以相对于刚好一种其它立体异构体来确定，或者可以相
对于至少2种其它立体异构体的总和来确定。在一个示例性实施方案中，相对于在混合物
中存在的所有其它可检测的立体异构体来确定对映异构体或非对映异构体过量。如果使用
常规分析方法（诸如手性HPLC）可以确定分析的混合物中的这类立体异构体的浓度，那么立体异构体是可检测的。
[0088] 术语“组合使用”、“联合使用”等是指，与一种或多种其它治疗剂一起使用如本文所述的化合物，用于治疗、预防或改善疾病的症状。联合使用包括，在用一种或多种其它治疗性处理进行治疗之前、过程中或之后，在任何时点使用如本文所述的化合物，例如可以基本上同时施用如本文所述的化合物和另一种治疗剂，各自在不同的媒介物中，或者可以在相同媒介物中施用(例如可以制备成相同的丸剂、片剂、溶液等)；或者，可以在施用另一种治疗剂之前(例如之前数分钟、数小时、数天或数周)施用如本文所述的化合物；或者，可以在施用另一种治疗剂之后(例如之后数分钟、数小时、数天或数周)施用如本文所述的化合
物。
物。
[0089] 本文中使用的术语“LRRK2介导的病症”、“富亮氨酸重复序列激酶2介导的障碍”或它们的任意其它变化是指，已知LRRK2（包括其任意突变）在其中起作用的任意疾病或其它病症，或与LRRK2（包括其任意突变）的活性或表达升高有关的疾病状态。例如，通过抑制LRRK2激酶活性，可以减轻“LRRK2介导的病症”。这样的病症包括某些神经变性疾病，诸如雷维小体疾病，包括、但不限于，帕金森病、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、痴呆伴雷维小体、弥散性雷维小体疾病，以及被鉴定为多系统萎缩的任意综合征；某些癌症，诸如黑素瘤、乳头状肾细胞癌和乳头状甲状腺癌；某些自身免疫疾病，诸如炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；和麻风。
[0090] 术语“神经变性疾病”包括以运动问题为特征的任意疾病或病症，诸如共济失调，和影响认知能力(例如，记忆)的病症，以及通常与所有类型的痴呆有关的病症。“神经变性疾病”可以与以下原因有关：认知能力的病损或损失，认知能力的潜在损失，和/或脑细胞的病损或损失。示例性“神经变性疾病”包括：阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、唐氏综合征、痴呆、多发梗塞性痴呆、轻度认知损害(MCI)、癫痫、癫痫发作、亨廷顿病、由病毒感染(例如AIDS、脑病)诱发的神经变性、创伤性脑损伤、以及缺血和中风。
“神经变性疾病”也包括与该疾病有关的任何不希望的病症。例如，治疗神经变性疾病的方法包括，治疗或预防神经变性疾病特有的神经元功能损失的方法。
“神经变性疾病”也包括与该疾病有关的任何不希望的病症。例如，治疗神经变性疾病的方法包括，治疗或预防神经变性疾病特有的神经元功能损失的方法。
[0091] 在一个方面，提供了具有式I的结构的化合物或其盐：
[0092]
[0093] 其中：
[0094] R1是-CR5R6R7、-C(=O)R8、-OR9、-SR10、-S(=O)nR11或-NR12R13；
[0095] n是1或2；
[0096] R5、R6和R7独立地选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R15取代的环烷基、任选地被一个或多个取代基R16取代的杂环烷基、任选地被一个或多个取代基R17取代的芳基和任选地被一个或多个取代基R18取代的杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和环烷基氨基；或者
[0097] R5、R6和R7中的任意2个与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代基R15取代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R16取代的4-7元杂环烷基，且R5、R6和R7中的另一个选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0098] R8、R9、R10和R11独立地选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R15取代的环烷基、任选地被一个或多个取代基R16取代的杂环烷基、任选地被一个或多个取代基R17取代的芳基和任选地被一个或多个取代基R18取代的杂
芳基；
芳基；
[0099] R12是氢或任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基；
[0100] R13选自：氢、任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R15取代的环烷基和任选地被一个或多个取代基R16取代的杂环烷基；
[0101] 或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R16取代的5-7元杂环烷基；
[0102] R14在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷15
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基、
16 17
任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的芳
18
基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基
独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基、
16 17
任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的芳
18
基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基
独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0103] R15和R16在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0104] R17和R18在每次出现时独立地选自：卤素、-CN、-NO2、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0105] m是0、1或2；
[0106] R2选自：R19、L1-R20、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基19
和杂芳基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 21 22
L2-R 、-NR R 、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，但是，前提条件是，杂环烷基不是N连接的杂环烷基，且其中C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独
19 20 2
立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述
19 21 21 20 23 2
取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基
19 20 23
独立地选自：R 、L1-R 和R ；
和杂芳基，其中C1-C6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 21 22
L2-R 、-NR R 、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，但是，前提条件是，杂环烷基不是N连接的杂环烷基，且其中C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独
19 20 2
立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述
19 21 21 20 23 2
取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基
19 20 23
独立地选自：R 、L1-R 和R ；
[0107] R3和R4中的一个选自：氢、R19、L1-R20、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代19 20
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷
3 4
基和杂环烷基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被
19 21 21 20 23
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中
3 4
芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被
19 20 23
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷
3 4
基和杂环烷基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被
19 21 21 20 23
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中
3 4
芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被
19 20 23
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
[0108] R3和R4中的另一个选自：R24、L3-R20、-OR25、-SR25、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代19 20
基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基
19 20
和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、
3 4
杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选
19 21 21 20 23 3 4
自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立
19 20 23
地选自：R 、L1-R 和R ；
基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基
19 20
和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、
3 4
杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选
19 21 21 20 23 3 4
自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立
19 20 23
地选自：R 、L1-R 和R ；
[0109] R19在每次出现时独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-NHOH、-C(=X)OH、-C(=X)NH2、-C(=X)NHOH、-OC(=X)NH2、-NHC(=X)NH2、-NHC(=X)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHOH、-NHS(=O)2NH2和-NHC(NH2)=NH；
[0110] R24在每次出现时独立地选自：-CN、-NH2、-NHOH、-C(=X)OH、-C(=X)NH2、-C(=X)NHOH、-OC(=X)NH2、-NHC(=X)NH2、-NHC(=X)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHOH、-NHS(=O)2NH2和-NHC(NH2)=NH；
[0111] R20在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取19 26
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
20
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 26 21 21 27
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、=O、=NR 、=NOR 和R ，且其中芳基和杂
20
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 26 27
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
20
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 26 21 21 27
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、=O、=NR 、=NOR 和R ，且其中芳基和杂
20
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 26 27
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
[0112] R22在每次出现时独立地选自：芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或19 26 27
多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
[0113] R23在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取19 26
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
23
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 21 21 26 28
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L4-R 和R ，且其中芳基和杂
23
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 26 28
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
23
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 21 21 26 28
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L4-R 和R ，且其中芳基和杂
23
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 26 28
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
[0114] R25在每次出现时独立地选自：甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、19
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
26
L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
19 26
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
25
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 26 21
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、=O、=NR 、
21 27 25
=NOR 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 26 27
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
26
L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
19 26
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
25
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 26 21
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、=O、=NR 、
21 27 25
=NOR 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 26 27
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
[0115] R26在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取19 29
代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基和杂
26
环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个
19 21 21 29 28
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L5-R 和R ，且其中芳基和杂芳
26
基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代
19 29 28
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 和R ；
代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基和杂
26
环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个
19 21 21 29 28
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L5-R 和R ，且其中芳基和杂芳
26
基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代
19 29 28
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 和R ；
[0116] R27在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取19 26
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基和杂
27
环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个
19 21 21 26 28
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L4-R 和R ，且其中芳基和杂芳
27
基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代
19 26 28
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基和杂
27
环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个
19 21 21 26 28
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L4-R 和R ，且其中芳基和杂芳
27
基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代
19 26 28
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L4-R 和R ；
[0117] R28在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取19 29
代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
28
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 21 21 29 29
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L5-R 和R ，且其中芳基和杂
28
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 29 29
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 和R ；
代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和
28
杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多
19 21 21 29 29
个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L5-R 和R ，且其中芳基和杂
28
芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取
19 29 29
代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L5-R 和R ；
[0118] R29在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷30
基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
31
取代，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基
32
任选地被一个或多个取代基R 取代；
基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
31
取代，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基
32
任选地被一个或多个取代基R 取代；
[0119] L1、L4和L5在每次出现时独立地选自：-O-、-S-、-NR21-、-NR21O-、-C(=X)-、-C(21 21 21 21 21
=X)O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
=X)O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
[0120] L2 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自：-O-、-S-、-NR21O-、-C(=X)-、-C(=X)21 21 21 21 21
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
[0121] L3 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自：-NR21-、-NR21O-、-C(=X)-、-C(=X)21 21 21 21 21
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
21 21 21 21 21 21
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
21 21 21 21 21 21 21
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
[0122] X是O或S；
[0123] R21在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环30
烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
31
取代，环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且芳基和杂芳基任选地被一
32
个或多个取代基R 取代；
烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
31
取代，环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且芳基和杂芳基任选地被一
32
个或多个取代基R 取代；
[0124] R30在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨
31
基和N连接的杂环烷基，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且
32
芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基R 取代；
31
基和N连接的杂环烷基，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且
32
芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基R 取代；
[0125] R31在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；且
[0126] R32在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨
2 4 3
基和N连接的杂环烷基；但是，前提条件是，当R 是-C(=O)NH2、R 是卤素、R 是N连接的杂环
20 21 20
烷基或L1-R（其中L1是-NR -且R 是吡啶、或任选地被甲基取代的苯基，或者L1是-O-且
20 1 12 13 12 13
R 是任选地被甲氧基取代的C1-6烷基）、R 是-NR R 且R 是氢时，R 选自：任选地被一个
14 15
或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基和任选
16 2 20
地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基；或者当R 是L1-R （L1是-C(=X)-或-C(=X)
21 3 4 3 4 1 12 13
NR -）、R 和R 中的一个是氢、R 和R 中的另一个是未被取代的C1-6烷基、R 是-NR R 且
12 13 14
R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多
15 16
个取代基R 取代的环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基；且
2 4 3
基和N连接的杂环烷基；但是，前提条件是，当R 是-C(=O)NH2、R 是卤素、R 是N连接的杂环
20 21 20
烷基或L1-R（其中L1是-NR -且R 是吡啶、或任选地被甲基取代的苯基，或者L1是-O-且
20 1 12 13 12 13
R 是任选地被甲氧基取代的C1-6烷基）、R 是-NR R 且R 是氢时，R 选自：任选地被一个
14 15
或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的环烷基和任选
16 2 20
地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基；或者当R 是L1-R （L1是-C(=X)-或-C(=X)
21 3 4 3 4 1 12 13
NR -）、R 和R 中的一个是氢、R 和R 中的另一个是未被取代的C1-6烷基、R 是-NR R 且
12 13 14
R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多
15 16
个取代基R 取代的环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的杂环烷基；且
[0127] 前提条件是，所述化合物不具有选自以下的结构：
[0128]
[0129] 在式I的化合物的某些实施方案中：
[0130] R1是-CR5R6R7、-OR9、-SR10或-NR12R13；
[0131] R5和R6独立地选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、14
C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其
中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其
中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0132] R7选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、14
C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个
15 16
取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选
17 18
地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂
芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；或者
C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个
15 16
取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选
17 18
地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂
芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；或者
[0133] R5、R6和R7中的任意2个与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代基15 16 5 6
R 取代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基，且R、R
7
和R 中的另一个选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基
14
氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
R 取代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基，且R、R
7
和R 中的另一个选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基
14
氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0134] R9和R10独立地选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被15 16
一个或多个取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂
17 18
环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代
的5或6元杂芳基；
一个或多个取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂
17 18
环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代
的5或6元杂芳基；
[0135] R12是氢或C1-C6烷基；
[0136] R13选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个15 16
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0137] 或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R16取代的5-7元杂环烷基；
[0138] R14在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷15
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0139] R2选自：R19、L1-R20、C2-6炔基、4-7元杂环烷基和5或6元杂芳基，其中C2-C6炔基任19 20
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；且
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；且
[0140] m、L1、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R23如在段落[0051]中关于式I所定义。
[0141] 在式I的化合物的某些实施方案中：
[0142] R1是-OR9、-SR10或-NR12R13；
[0143] R9和R10独立地选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被15 16
一个或多个取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂
17 18
环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代
的5或6元杂芳基；
一个或多个取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂
17 18
环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代
的5或6元杂芳基；
[0144] R12是氢或C1-C6烷基；
[0145] R13选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个15 16
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0146] 或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R16取代的5-7元杂环烷基；
[0147] R14在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷15
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0148] R2选自：R19、L1-R20、C2-6炔基、4-7元杂环烷基和5或6元杂芳基，其中C2-C6炔基任19 20
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；且
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；且
[0149] m、L1、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R23如在段落[0051]中关于式I所定义。
[0150] 在式I的化合物的某些实施方案中：
[0151] R1是-NR12R13；
[0152] R12是氢或C1-C6烷基；
[0153] R13选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个15 16
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0154] 或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R16取代的5-7元杂环烷基；
[0155] R14在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷15
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0156] R2选自：R19、L1-R20、C2-6炔基、4-7元杂环烷基和5或6元杂芳基，其中C2-C6炔基任19 20
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；且
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；且
[0157] m、L1、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R23如在段落[0051]中关于式I所定义。
[0158] 在式I的化合物的某些实施方案中：
[0159] R1是-CR5R6R7、-OR9、-SR10或-NR12R13；
[0160] R5和R6独立地选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、14
C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其
中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其
中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0161] R7选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、14
C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个
15 16
取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选
17 18
地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂
芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；或者
C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个
15 16
取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选
17 18
地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂
芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；或者
[0162] R5、R6和R7中的任意2个与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代基15 16 5 6
R 取代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基，且R、R
7
和R 中的另一个选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基
14
氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
R 取代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基，且R、R
7
和R 中的另一个选自：氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基
14
氨基、C1-C6二烷基氨基和任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0163] R9和R10独立地选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被15 16
一个或多个取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂
17 18
环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代
的5或6元杂芳基；
一个或多个取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂
17 18
环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代
的5或6元杂芳基；
[0164] R12是氢或C1-C6烷基；
[0165] R13选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个15 16
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0166] 或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R16取代的5-7元杂环烷基；
[0167] R14在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷15
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0168] R2选自：R19、L1-R20、C2-6炔基、4-7元杂环烷基和5或6元杂芳基，其中C2-C6炔基任19 20
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；
[0169] R4选自：氢、R19、L1-R20、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述19 20
取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
4
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
19 21 21 20 23
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
4
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
19 20 23
所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
4
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
19 21 21 20 23
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
4
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
19 20 23
所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
[0170] R3选自：R24、L3-R20、-OR25、-SR25、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、19
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20
L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
19 20
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
3
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的
19 21 21
取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
20 23 3
L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 20 23
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；且[0171] m、L1、L3、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24和R25如在段落[0051]中关于式I所定义。
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20
L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
19 20
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
3
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的
19 21 21
取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
20 23 3
L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 20 23
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；且[0171] m、L1、L3、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24和R25如在段落[0051]中关于式I所定义。
[0172] 在式I的化合物的某些实施方案中：
[0173] R1是-OR9、-SR10或-NR12R13；
[0174] R9和R10独立地选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被15 16
一个或多个取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂
17 18
环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代
的5或6元杂芳基；
一个或多个取代基R 取代的C3-8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂
17 18
环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代
的5或6元杂芳基；
[0175] R12是氢或C1-C6烷基；
[0176] R13选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个15 16
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0177] 或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R16取代的5-7元杂环烷基；
[0178] R14在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷15
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0179] R2选自：R19、L1-R20、C2-6炔基、4-7元杂环烷基和5或6元杂芳基，其中C2-C6炔基任19 20
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；
[0180] R4选自：氢、R19、L1-R20、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述19 20
取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
4
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
19 21 21 20 23
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
4
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
19 20 23
所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
4
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
19 21 21 20 23
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
4
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
19 20 23
所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
[0181] R3选自：R24、L3-R20、-OR25、-SR25、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、19
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20
L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
19 20
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
3
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的
19 21 21
取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
20 23 3
L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 20 23
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；且[0182] m、L1、L3、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24和R25如在段落[0051]中关于式I所定义。
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20
L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
19 20
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
3
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的
19 21 21
取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
20 23 3
L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 20 23
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；且[0182] m、L1、L3、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24和R25如在段落[0051]中关于式I所定义。
[0183] 在式I的化合物的某些实施方案中：
[0184] R1是-NR12R13；
[0185] R12是氢或C1-C6烷基；
[0186] R13选自：任选地被一个或多个取代基R14取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个15 16
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
取代基R 取代的C3-8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0187] 或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R16取代的5-7元杂环烷基；
[0188] R14在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷15
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-8环
16
烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基、任选地被一个或多个取代基
17 18
R 取代的苯基和任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基，其中C1-C6烷氧
基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0189] R2选自：R19、L1-R20、C2-6炔基、4-7元杂环烷基和5或6元杂芳基，其中C2-C6炔基任19 20
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；
选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 和L1-R ，且其中4-7元杂环烷
19 21 21 20
基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和
23 19
R ，且其中5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20 23
L1-R 和R ；
[0190] R4选自：氢、R19、L1-R20、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述19 20
取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
4
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
19 21 21 20 23
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
4
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
19 20 23
所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
4
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
19 21 21 20 23
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
4
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
19 20 23
所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；
[0191] R3选自：R24、L3-R20、-OR25、-SR25、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、19
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20
L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
19 20
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
3
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的
19 21 21
取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
20 23 3
L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 20 23
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；且[0192] m、L1、L3、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24和R25如在段落[0051]中关于式I所定义。
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
20
L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
19 20
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
3
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的
19 21 21
取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
20 23 3
L1-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
19 20 23
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L1-R 和R ；且[0192] m、L1、L3、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24和R25如在段落[0051]中关于式I所定义。
[0193] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R2选自：-I、-Cl、-CH3、-CH≡CH、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧
2
啶-4(3H)-酮。在一个实施方案中，R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、1,2,4-三唑或
2
嘧啶-4(3H)-酮。在一个实施方案中，R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、
2
其中 指示与噌啉3位的连接点。在一个实施方案中，R 是-C(=O)NH2或
2
其中 指示与噌啉3位的连接点。在一个实施方案中，R 是-C(=O)NH2。
2
啶-4(3H)-酮。在一个实施方案中，R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、1,2,4-三唑或
2
嘧啶-4(3H)-酮。在一个实施方案中，R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、
2
其中 指示与噌啉3位的连接点。在一个实施方案中，R 是-C(=O)NH2或
2
其中 指示与噌啉3位的连接点。在一个实施方案中，R 是-C(=O)NH2。
[0194] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R1选10 12 13 12 10 13
自-SR 或-NR R ，R 是H，且R 和R 独立地选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷
基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、
1 12 13 12
C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。在一个实施方案中，R 是-NR R ，R 是H，
13
且R 选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个
取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。
自-SR 或-NR R ，R 是H，且R 和R 独立地选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷
基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、
1 12 13 12
C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。在一个实施方案中，R 是-NR R ，R 是H，
13
且R 选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个
取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。
[0195] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R1选自：
1 1
其中 指示R 与噌啉4位的连接点。在一个实施方案中，R 选自：
1
在一个实施方案中，R 选自：
1
在一个实施方案中，R 选自：
3
1 1
其中 指示R 与噌啉4位的连接点。在一个实施方案中，R 选自：
1
在一个实施方案中，R 选自：
1
在一个实施方案中，R 选自：
3
[0196] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R 和4 3 4 25 25 25
R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=O或
C1-C6烷基取代，且其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地
20 20 21 20 21 20
选自：卤素、-OR 、-S(=O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个=O
或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被一
个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个取代基（所述取代基选自：卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉和任选地被一个或多个
=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷）取代的苯基和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基或
25
C1-C6烷氧基的取代基取代的杂芳基；R 是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷
20
氧基取代的苯基、或任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R
在每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代；
21
且R 在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基。
3
R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=O或
C1-C6烷基取代，且其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地
20 20 21 20 21 20
选自：卤素、-OR 、-S(=O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个=O
或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被一
个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个取代基（所述取代基选自：卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉和任选地被一个或多个
=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷）取代的苯基和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基或
25
C1-C6烷氧基的取代基取代的杂芳基；R 是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷
20
氧基取代的苯基、或任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R
在每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代；
21
且R 在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基。
3
[0197] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R 和4 3 4 25 25 25
R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、任选地被一个OH取代
的C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲
哚-2-酮、吡咯烷-2-酮、吗啉、苯基、吡啶、嘧啶、异喹啉、任选地被一个甲基取代的吡唑和
20
噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(=
20 21 20 21 20
O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被一个甲基取代的咪唑、任选地被一个甲基取代的吡
唑和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷氧基、吗啉-3-酮和噁唑烷-2-酮的取代基取
25
代的苯基；R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被一个C1-C3烷氧基取代
20 21
的吡啶；R 在每次出现时独立地为任选地被一个C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；且R 在每
3 4 25
次出现时独立地为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R 和R 中的另一个选自：-NHR 、C2-C3烯基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲哚-2-酮、苯基、吡啶、任选地被甲基取代的吡唑和噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤
20
素、-OR 、-S(=O)2-C1-C3烷基、-C(=O)N-(C1-C3烷基)2、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被一个甲基取代的咪唑和
25
任选地被一个甲基取代的吡唑；R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被一
20
个C1-C3烷氧基取代的吡啶；R 在每次出现时为任选地被一个C3-C6环烷基取代的C1-C3烷
基。
R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、任选地被一个OH取代
的C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲
哚-2-酮、吡咯烷-2-酮、吗啉、苯基、吡啶、嘧啶、异喹啉、任选地被一个甲基取代的吡唑和
20
噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(=
20 21 20 21 20
O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被一个甲基取代的咪唑、任选地被一个甲基取代的吡
唑和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷氧基、吗啉-3-酮和噁唑烷-2-酮的取代基取
25
代的苯基；R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被一个C1-C3烷氧基取代
20 21
的吡啶；R 在每次出现时独立地为任选地被一个C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；且R 在每
3 4 25
次出现时独立地为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R 和R 中的另一个选自：-NHR 、C2-C3烯基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲哚-2-酮、苯基、吡啶、任选地被甲基取代的吡唑和噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤
20
素、-OR 、-S(=O)2-C1-C3烷基、-C(=O)N-(C1-C3烷基)2、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被一个甲基取代的咪唑和
25
任选地被一个甲基取代的吡唑；R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被一
20
个C1-C3烷氧基取代的吡啶；R 在每次出现时为任选地被一个C3-C6环烷基取代的C1-C3烷
基。
[0198] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R3和R4中的一个是H，且R3和R4中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
3 4
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
3 4
[0199] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R 和R3 4
中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
[0200] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R3和R43 4
中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
[0201] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R3和R43 4
中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
[0202] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，当1
R 是 时，这些化合物分别具有对映异构体过量的立体异构体
R 是 时，这些化合物分别具有对映异构体过量的立体异构体
[0203] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，所述化合物具有结构I-1，
[0204]
[0205] 其中R2、R3和R4如关于任一个上面式I的实施方案所定义。
[0206] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，所述化合物具有结构I-2，
[0207]2 3 4
[0208] 其中R、R 和R 如关于任一个上面式I的实施方案所定义。3 4
[0209] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R 和R3 4
中的一个是H。在一个实施方案中，R 是H。在一个实施方案中，R 是H。
2
中的一个是H。在一个实施方案中，R 是H。在一个实施方案中，R 是H。
2
[0210] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R是-C(=O)NH2。
[0211] 在一个方面，提供了具有式Ia结构的式I的化合物或其盐：
[0212]
[0213] 其中：
[0214] R33是-CR37R38R39、-OR40、-SR41或-NR42R43；
[0215] R37和R38独立地是氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或任选地被44
一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基；
一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基；
[0216] R39是卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)44
m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R
45
取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被一个或
46
多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；或者
m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任选地被一个或多个取代基R
45
取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被一个或
46
多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；或者
[0217] R37、R38和R39中的任意2个与它们所连接的碳一起形成任选地被一个或多个取代45 46
基R 取代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基，且
37 38 39
R 、R 和R 中的另一个是氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或任选地被一个或
44
多个取代基R 取代的C1-C6烷基；
基R 取代的3-8元环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基，且
37 38 39
R 、R 和R 中的另一个是氢、卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或任选地被一个或
44
多个取代基R 取代的C1-C6烷基；
[0218] R40和R41独立地是任选地被一个或多个取代基R44取代的C1-C6烷基、任选地被一45 46
个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂
环烷基；
个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂
环烷基；
[0219] R42是氢或C1-C6烷基；
[0220] R43是氢、任选地被一个或多个取代基R44取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个45 46
取代基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
取代基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0221] 或者R42和R43与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R46取代的5-7元杂环烷基；
[0222] R34选自：卤素、-CN、-C≡CH、-C(=O)NH2、L6-R47、任选地被一个或多个取代基R48取49
代的4-7元杂环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基；
代的4-7元杂环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的5或6元杂芳基；
[0223] R35和R36中的一个选自：氢、R50、L7-R51、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代50 51
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷
35 36
基和杂环烷基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地
50 52 52 51 53
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其
35 36
中芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选
50 51 53
地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷
35 36
基和杂环烷基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地
50 52 52 51 53
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其
35 36
中芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选
50 51 53
地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；
[0224] R35和R36中的另一个选自：R54、L8-R51、-OR55、-SR55、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代50 51
基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基
50 51
和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、
35 36
杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选
50 52 52 51 53 35 36
自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立
50 51 53
地选自：R 、L7-R 和R ；
基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基
50 51
和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、
35 36
杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选
50 52 52 51 53 35 36
自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立
50 51 53
地选自：R 、L7-R 和R ；
[0225] R44在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨
45 46
基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取
代的4-7元杂环烷基；
45 46
基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基和任选地被一个或多个取代基R 取
代的4-7元杂环烷基；
[0226] R45在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0227] R46在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0228] R48在每次出现时独立地选自：R50、=O、=NR52、=NOR52、L7-R51、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地50 56
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
48
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代
50 52 52 56
基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、-L9-R
56 48
和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）
50 56 56
任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、-L9-R 和R ；
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
48
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代
50 52 52 56
基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、-L9-R
56 48
和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）
50 56 56
任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、-L9-R 和R ；
[0229] R49在每次出现时独立地选自：R50、L7-R51、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个50 56
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中
49
环烷基和杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被
50 52 52 56 56
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L9-R 和R ，且其中
49
芳基和杂芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个
50 56 56
或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 和R ；
取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中
49
环烷基和杂环烷基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被
50 52 52 56 56
一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L9-R 和R ，且其中
49
芳基和杂芳基（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个
50 56 56
或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 和R ；
[0230] R50在每次出现时独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、-NHOH、-C(=X)OH、-C(=X)NH2、-C(=X)NHOH、-OC(=X)NH2、-NHC(=X)NH2、-NHC(=X)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHOH、-NHS(=O)2NH2和-NHC(NH2)=NH；
[0231] R54在每次出现时独立地选自：-CN、-NH2、-NHOH、-C(=X)OH、-C(=X)NH2、-C(=X)NHOH、-OC(=X)NH2、-NHC(=X)NH2、-NHC(=X)OH、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHOH、-NHS(=O)2NH2和-NHC(NH2)=NH；
[0232] R47、R51和R53在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代50 56
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷
47 51 53
基和杂环烷基（作为R 、R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选
50 52 52 56 56
地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L9-R 和R ，且
47 51 53
其中芳基和杂芳基（作为R 、R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）
50 56 56
任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 和R ；
基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷
47 51 53
基和杂环烷基（作为R 、R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选
50 52 52 56 56
地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L9-R 和R ，且
47 51 53
其中芳基和杂芳基（作为R 、R 或R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）
50 56 56
任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 和R ；
[0233] R55在每次出现时独立地选自：甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、50
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
56
L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
50 56
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
55
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 52 52
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
56 56 55
L9-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 56 56
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 和R ；
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
56
L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
50 56
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
55
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 52 52
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
56 56 55
L9-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 56 56
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L9-R 和R ；
[0234] L6在每次出现时独立地选自：-O-、-S-、-NR52-、-NR52O-、-C(=X)-、-C(=X)52 52 52 52 52 52 52
NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O
52 52 52 52 52 52 52
)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=O)2NR -、-NR C(=NR )
52 52 52 52
NR -和-NR C(NR R )=N-；
NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O
52 52 52 52 52 52 52
)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=O)2NR -、-NR C(=NR )
52 52 52 52
NR -和-NR C(NR R )=N-；
[0235] L7和L9在每次出现时独立地选自：-O-、-S-、-NR52-、-NR52O-、-C(=X)-、-C(=X)52 52 52 52 52
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
52 52 52 52 52 52
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
52 52 52 52 52 52 52
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
52 52 52 52 52 52
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
52 52 52 52 52 52 52
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
[0236] L8 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自：-NR52-、-NR52O-、-C(=X)-、-C(=X)52 52 52 52 52
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
52 52 52 52 52 52
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
52 52 52 52 52 52 52
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
O-、-OC(=X)-、-C(=X)NR -、-C(=X)NR O-、-NR C(=X)-、-OC(=X)NR -、-NR C(=X)
52 52 52 52 52 52
NR -、-NR C(=X)O-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2NR -、-S(=O)2NR O-、-NR S(=O)2-、-NR S(=
52 52 52 52 52 52 52
O)2NR -、-NR C(=NR )NR -和-NR C(NR R )=N-；
[0237] X是O或S；
[0238] R52在每次出现时独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环57
烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
58
取代，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基
59
任选地被一个或多个取代基R 取代；
烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
58
取代，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基
59
任选地被一个或多个取代基R 取代；
[0239] R56在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷57
基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
58
取代，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基
59
任选地被一个或多个取代基R 取代；
基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基R
58
取代，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且其中芳基和杂芳基
59
任选地被一个或多个取代基R 取代；
[0240] R57在每次出现时独立地选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂58
环烷基，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且芳基和杂芳基任
59
选地被一个或多个取代基R 取代；
环烷基，且其中环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基R 取代，且芳基和杂芳基任
59
选地被一个或多个取代基R 取代；
[0241] R58在每次出现时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、=O、C1-C6烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基；
[0242] R59在每次出现 时独立地选自：卤素、C1-C6烷基、-OH、-CN、C1-C6烷 氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(=O)m-C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的烷基链任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SH、-S(=O)m-C1-C6烷基、-S(=O)m-C1-C6卤代烷基、-NH2、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和N连接的杂环烷基，且
[0243] 但是，前提条件是，当R34是-C(=O)NH2、R36是卤素、R35是N连接的杂环烷基或L7-R5152 51 51
（其中L7是-NR -且R 是吡啶、或任选地被甲基取代的苯基，或者L7是-O-且R 是任选地
33 42 43 42 43
被甲氧基取代的C1-C6烷基）、R 是-NR R 、且R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取
44 45
代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被
46 34 47
一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；或者当R 是L6-R（L6是-C(=X)-或-C(=X)
52 35 36 35 36 33 42 43
NR -）、R 和R 中的一个是氢、R 和R 中的另一个是未被取代的C1-C6烷基、R 是-NR R 、
42 43 44
且R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或
45 46
多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷
基；且前提条件是，所述化合物不具有 的结构。
（其中L7是-NR -且R 是吡啶、或任选地被甲基取代的苯基，或者L7是-O-且R 是任选地
33 42 43 42 43
被甲氧基取代的C1-C6烷基）、R 是-NR R 、且R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取
44 45
代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被
46 34 47
一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；或者当R 是L6-R（L6是-C(=X)-或-C(=X)
52 35 36 35 36 33 42 43
NR -）、R 和R 中的一个是氢、R 和R 中的另一个是未被取代的C1-C6烷基、R 是-NR R 、
42 43 44
且R 是氢时，R 选自：任选地被一个或多个取代基R 取代的C1-C6烷基、任选地被一个或
45 46
多个取代基R 取代的C3-C8环烷基、或任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷
基；且前提条件是，所述化合物不具有 的结构。
[0244] 在式Ia的化合物的某些实施方案中：
[0245] R33是-CR37R38R39、-OR40、-SR41或-NR42R43；
[0246] R42是氢或C1-C6烷基；
[0247] R43是任选地被一个或多个取代基R44取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代45 46
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0248] 或R42和R43与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R46取代的5-7元杂环烷基；
[0249] 其中R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R44、R45和R46如在段落[0072]中关于式Ia所定义。
[0250] 在式Ia的化合物的某些实施方案中：
[0251] R33是-OR40、-SR41或-NR42R43；
[0252] R42是氢或C1-C6烷基；
[0253] R43是任选地被一个或多个取代基R44取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代45 46
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0254] 或R42和R43与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R46取代的5-7元杂环烷基；
[0255] 其中R34、R35、R36、R40、R41、R44、R45和R46如在段落[0072]中关于式Ia所定义。
[0256] 在式Ia的化合物的某些实施方案中：
[0257] R33是-NR42R43；
[0258] R42是氢或C1-C6烷基；
[0259] R43是任选地被一个或多个取代基R44取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代45 46
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0260] 或R42和R43与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R46取代的5-734 35 36 44 45 46
元杂环烷基；且，其中R 、R 、R 、R 、R 和R 如在段落[0072]中关于式Ia所定义。
元杂环烷基；且，其中R 、R 、R 、R 、R 和R 如在段落[0072]中关于式Ia所定义。
[0261] 在式Ia的化合物的某些实施方案中：
[0262] R33是-CR37R38R39、-OR40、-SR41或-NR42R43；
[0263] R42是氢或C1-C6烷基；
[0264] R43是任选地被一个或多个取代基R44取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代45 46
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0265] 或R42和R43与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R46取代的5-7元杂环烷基；
[0266] R36选自：氢、R50、L7-R51、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述50 51
取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
36
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
50 52 52 51 53
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
36
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
50 51 53
所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；
取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
36
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
50 52 52 51 53
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
36
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
50 51 53
所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；
[0267] R35选自：R54、L8-R51、-OR55、-SR55、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、50
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
51
L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
50 51
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
35
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 52 52
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
51 53 35
L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 51 53
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；且[0268] 其中R34、R37、R38、R39、R40、R41、R44、R45、R46、R50、R51、R52、R53、R54、R55、L7和L8如在段落[0072]中关于式Ia所定义。
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
51
L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
50 51
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
35
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 52 52
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
51 53 35
L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 51 53
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；且[0268] 其中R34、R37、R38、R39、R40、R41、R44、R45、R46、R50、R51、R52、R53、R54、R55、L7和L8如在段落[0072]中关于式Ia所定义。
[0269] 在式Ia的化合物的某些实施方案中：
[0270] R33是-OR40、-SR41或-NR42R43；
[0271] R42是氢或C1-C6烷基；
[0272] R43是任选地被一个或多个取代基R44取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代45 46
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0273] 或R42和R43与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R46取代的5-7元杂环烷基；
[0274] R36选自：氢、R50、L7-R51、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述50 51
取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
36
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
50 52 52 51 53
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
36
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
50 51 53
所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；
取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
36
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
50 52 52 51 53
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
36
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
50 51 53
所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；
[0275] R35选自：R54、L8-R51、-OR55、-SR55、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、50
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
51
L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
50 51
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
35
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 52 52
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
51 53 35
L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 51 53
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；且[0276] 其中R34、R40、R41、R44、R45、R46、R50、R51、R52、R53、R54、R55、L7和L8如在段落[0072]中关于式Ia所定义。
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
51
L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
50 51
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
35
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 52 52
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
51 53 35
L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 51 53
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；且[0276] 其中R34、R40、R41、R44、R45、R46、R50、R51、R52、R53、R54、R55、L7和L8如在段落[0072]中关于式Ia所定义。
[0277] 在式Ia的化合物的某些实施方案中：
[0278] R33是-NR42R43；
[0279] R42是氢或C1-C6烷基；
[0280] R43是任选地被一个或多个取代基R44取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个取代45 46
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
基R 取代的C3-C8环烷基、任选地被一个或多个取代基R 取代的4-7元杂环烷基；
[0281] 或R42和R43与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个取代基R46取代的5-7元杂环烷基；
[0282] R36选自：氢、R50、L7-R51、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述50 51
取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
36
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
50 52 52 51 53
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
36
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
50 51 53
所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；
取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中环烷基和杂环烷基
36
（作为R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基
50 52 52 51 53
取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为
36
R 或作为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，
50 51 53
所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；
[0283] R35选自：R54、L8-R51、-OR55、-SR55、甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、50
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
51
L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
50 51
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
35
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 52 52
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
51 53 35
L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 51 53
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；且[0284] 其中R34、R44、R45、R46、R50、R51、R52、R53、R54、R55、L7和L8如在段落[0072]中关于式Ia所定义。
杂环烷基、芳基和杂芳基，其中甲基被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、
51
L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中C2-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地
50 51
被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂
35
芳基，且其中环烷基和杂环烷基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 52 52
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、=O、=NR 、=NOR 、
51 53 35
L7-R 和R ，且其中芳基和杂芳基（作为R 或作为甲基、C2-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基
50 51 53
的取代基）任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：R 、L7-R 和R ；且[0284] 其中R34、R44、R45、R46、R50、R51、R52、R53、R54、R55、L7和L8如在段落[0072]中关于式Ia所定义。
[0285] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，34
R 选自：-I、-Cl、-CH3、-CH≡CH、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、
34
吡啶和嘧啶-4(3H)-酮。在一个实施方案中，R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、
34
1,2,4-三唑或嘧啶-4(3H)-酮。在一个实施方案中，R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、
其中 指示与噌啉3位的连接点。在一个实施方案
中，R34是-C(=O)NH2或 其中 指示与噌啉3位的连接点。在一个实施方案中，R34
是-C(=O)NH2。
R 选自：-I、-Cl、-CH3、-CH≡CH、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、
34
吡啶和嘧啶-4(3H)-酮。在一个实施方案中，R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、
34
1,2,4-三唑或嘧啶-4(3H)-酮。在一个实施方案中，R 是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、
其中 指示与噌啉3位的连接点。在一个实施方案
中，R34是-C(=O)NH2或 其中 指示与噌啉3位的连接点。在一个实施方案中，R34
是-C(=O)NH2。
[0286] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，R33选41 42 43 42 41 43
自-SR 或-NR R ，R 是H且R 和R 独立地选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷
基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、
1 42 43 42
C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。在一个实施方案中，R 是-NR R 、R 是H和
43
R 选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取
代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。
自-SR 或-NR R ，R 是H且R 和R 独立地选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷
基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、
1 42 43 42
C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。在一个实施方案中，R 是-NR R 、R 是H和
43
R 选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取
代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。
[0287] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一33
步，R 选 自：
其中
33 33
指示R 与噌啉4位的连接点。在一个实施方案中，R 选自：
33
在一个实施方案中，R 选自：
在 一
33
个实施方案中，R 选自：
步，R 选 自：
其中
33 33
指示R 与噌啉4位的连接点。在一个实施方案中，R 选自：
33
在一个实施方案中，R 选自：
在 一
33
个实施方案中，R 选自：
[0288] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，R35和36 35 36 55 55 55
R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=O或
C1-C6烷基取代，且其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地
51 51 52 51 52 51
选自：卤素、-OR 、-S(=O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个=O
或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被一
个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个取代基（所述取代基选自：卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉和任选地被一个或多个
=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷）取代的苯基和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、或
55
C1-C6烷氧基的取代基取代的杂芳基；R 是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷
51
氧基取代的苯基、或任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R
在每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代，且
52
R 在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基。
R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=O或
C1-C6烷基取代，且其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地
51 51 52 51 52 51
选自：卤素、-OR 、-S(=O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个=O
或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被一
个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个取代基（所述取代基选自：卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉和任选地被一个或多个
=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷）取代的苯基和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、或
55
C1-C6烷氧基的取代基取代的杂芳基；R 是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷
51
氧基取代的苯基、或任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R
在每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代，且
52
R 在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基。
[0289] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，R3536 35 36 55 55 55
和R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、任选地被一个OH取
代的C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲哚-2-酮、吡咯烷-2-酮、吗啉、苯基、吡啶、嘧啶、异喹啉、任选地被一个甲基取代的吡唑和
51
噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(=
51 52 51 52 51
O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被一个甲基取代的咪唑、任选地被一个甲基取代的吡
唑和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷氧基、吗啉-3-酮和噁唑烷-2-酮的取代基取
55
代的苯基；R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被一个C1-C3烷氧基取代
51 52
的吡啶；R 在每次出现时独立地为任选地被一个C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；且R 在每
35 36 55
次出现时独立地为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R 和R 中的另一个选自：-NHR 、C2-C3烯基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲哚-2-酮、苯基、吡啶、任选地被一个甲基取代的吡唑和噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
51
卤素、-OR 、-S(=O)2-C1-C3烷基、-C(=O)N-(C1-C3烷基)2、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被一个甲基取代的咪唑
55
和任选地被一个甲基取代的吡唑；R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被
51
一个C1-C3烷氧基取代的吡啶；R 在每次出现时独立地为任选地被一个C3-C6环烷基取代的
C1-C3烷基。
和R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、任选地被一个OH取
代的C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲哚-2-酮、吡咯烷-2-酮、吗啉、苯基、吡啶、嘧啶、异喹啉、任选地被一个甲基取代的吡唑和
51
噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(=
51 52 51 52 51
O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被一个甲基取代的咪唑、任选地被一个甲基取代的吡
唑和任选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷氧基、吗啉-3-酮和噁唑烷-2-酮的取代基取
55
代的苯基；R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被一个C1-C3烷氧基取代
51 52
的吡啶；R 在每次出现时独立地为任选地被一个C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；且R 在每
35 36 55
次出现时独立地为C1-C3烷基。在一个实施方案中，R 和R 中的另一个选自：-NHR 、C2-C3烯基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲哚-2-酮、苯基、吡啶、任选地被一个甲基取代的吡唑和噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
51
卤素、-OR 、-S(=O)2-C1-C3烷基、-C(=O)N-(C1-C3烷基)2、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被一个甲基取代的咪唑
55
和任选地被一个甲基取代的吡唑；R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被
51
一个C1-C3烷氧基取代的吡啶；R 在每次出现时独立地为任选地被一个C3-C6环烷基取代的
C1-C3烷基。
[0290] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，R3536 35 36
和R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
和R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
[0291] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，R3536 35 36
和R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
和R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
[0292] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，R35和R36中的一个是H，且R35和R36中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
35
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
35
[0293] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，R36 35 36
和R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
和R 中的一个是H，且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
[0294] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，当R33是 时，这些化合物分别具有对映异构体过量的立体异构体
[0295] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，所述化合物具有结构Ia-1，
[0296]
[0297] 其中R34、R35和R36如关于任一个上面式I的实施方案所定义。
[0298] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，所述化合物具有结构Ia-2，
[0299]34 35 36
[0300] 其中R 、R 和R 如关于任一个上面式I的实施方案所定义。35
[0301] 在式I的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I的实施方案进一步，R 和36 35 36
R 中的一个是H。在一个实施方案中，R 是H。在一个实施方案中，R 是H。
34
R 中的一个是H。在一个实施方案中，R 是H。在一个实施方案中，R 是H。
34
[0302] 在式Ia的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ia的实施方案进一步，R是-C(=O)NH2。
[0303] 在一个方面，提供了具有式Ib结构的式I的化合物或其盐：
[0304]
[0305] 其中：
[0306] L10是-O-、-S-或-NH-；
[0307] R60是任选地被一个或多个取代基R64取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基或任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基；
[0308] R61选自：卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(=O)NHR65、嘧啶酮或5或6元杂芳基；
[0309] R62和R63中的一个是氢；
[0310] R62和R63中的另一个选自：-NHR66、-OR66、-SR66、任选地被一个OH取代的C2-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的杂环烷基、苯基和杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素67 68 69 70 69 70 71
、-OR 、-S(=O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个R 取代的C1-C6烷基、任选
72
地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的杂环烷基、任选地被一个或多个R 取代的苯基和任
73
选地被一个或多个R 取代的杂芳基；
、-OR 、-S(=O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个R 取代的C1-C6烷基、任选
72
地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的杂环烷基、任选地被一个或多个R 取代的苯基和任
73
选地被一个或多个R 取代的杂芳基；
[0311] R64在每次出现时独立地选自：-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基；
[0312] R65是氢或C1-C6烷基；
[0313] R66是任选地被一个或多个R70取代的苯基,或任选地被一个或多个R71取代的5或6元杂芳基；
[0314] R67、R68和R69独立地是任选地被一个或多个R71取代的C1-C6烷基；
[0315] R70是氢或任选地被一个或多个R71取代的C1-C6烷基；
[0316] R71是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或C3-C6环烷基；
[0317] R72是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基；且
[0318] R73是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基。
[0319] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，R61选自：-I、-Cl、-CH3、-CH≡CH、-CN、-C(=O)61
NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶-4(3H)-酮。在某些实施方案中，R是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、1,2,4-三唑或嘧啶-4(3H)-酮，在一个实施例中，是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、 其中 指示与噌啉3
61
位的连接点。在某些实施方案中，R 是-C(=O)NH2或 其中 指示与噌啉3位的
连接点。
NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶和嘧啶-4(3H)-酮。在某些实施方案中，R是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、咪唑、1,2,4-三唑或嘧啶-4(3H)-酮，在一个实施例中，是-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、 其中 指示与噌啉3
61
位的连接点。在某些实施方案中，R 是-C(=O)NH2或 其中 指示与噌啉3位的
连接点。
[0320] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ib的实施方案进一步，L1060
是-S-或-NH-，且R 选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基
和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷
60
基、苯基和吡啶基。在一个实施方案中，L10是-NH-，且R 选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基
选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。
是-S-或-NH-，且R 选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基
和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷
60
基、苯基和吡啶基。在一个实施方案中，L10是-NH-，且R 选自：C3-C10环烷基、任选地被一个C1-C6烷基取代的4-7元杂环烷基和任选地被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基
选自-OH、C3-C8环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和吡啶基。
[0321] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ib的实施方案进一步，R6263 62 63 66 66 66
和R 中的一个是氢，且R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=O
或C1-C6烷基取代，且其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立
67 68 69 70 69 70
地选自：卤素、-OR 、-S(=O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个
=O或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被
72
一个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个R 取代的苯基和任选地
73 66
被一个或多个R 取代的杂芳基；R 是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧
67
基取代的苯基、或任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R 在
68
每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代；R
69 70 72
和R 在每次出现时独立地为C1-C6烷基；R 在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；R 在
每次出现时独立地为卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉、
73
或任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷；且R 在每次出现时独立地为卤素、
C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
和R 中的一个是氢，且R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、苯基、杂芳基以及选自哌嗪、吗啉、吡咯烷、噁唑烷、二氢吡啶和二氢吲哚的杂环烷基，其中C2-C4烷基任选地被一个OH取代，且其中杂环烷基任选地被一个或多个=O
或C1-C6烷基取代，且其中苯基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立
67 68 69 70 69 70
地选自：卤素、-OR 、-S(=O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的哌嗪、任选地被一个或多个
=O或C1-C6烷基取代的吗啉、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吡咯烷、任选地被
72
一个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷、任选地被一个或多个R 取代的苯基和任选地
73 66
被一个或多个R 取代的杂芳基；R 是任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧
67
基取代的苯基、或任选地被一个或多个C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代的吡啶；R 在
68
每次出现时独立地为C1-C6烷基，其任选地被一个C3-C6环烷基或被一个或多个氟取代；R
69 70 72
和R 在每次出现时独立地为C1-C6烷基；R 在每次出现时独立地为氢或C1-C6烷基；R 在
每次出现时独立地为卤素、C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的吗啉、
73
或任选地被一个或多个=O或C1-C6烷基取代的噁唑烷；且R 在每次出现时独立地为卤素、
C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
[0322] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ib的实施方案进一步，R6263 62 63 66 66 66
和R 中的一个是氢；R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、任选地被一个OH取
代的C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲哚-2-酮、吡咯烷-2-酮、吗啉、苯基、吡啶、嘧啶、异喹啉、任选地被一个甲基取代的吡唑和
67
噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(=
68 69 70 69 70
O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被一个甲基取代的咪唑、任选地被一个甲基取代的吡
唑、以及任选地被一个或多个卤素、C1-C3烷氧基、吗啉-3-酮或噁唑烷-2-酮取代的苯基；
66 67
R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被一个C1-C3烷氧基取代的吡啶；R
68 69 70
在每次出现时独立地为任选地被一个C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；且R 、R 和R 在每次
62 63 62 63
出现时独立地为C1-C3烷基。在某些实施方案中R 和R 中的一个是氢；R 和R 中的另一
66
个选自：-NHR 、C2-C3烯基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲哚-2-酮、苯基、吡啶、任选地被一个甲基取代的吡唑和噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所
67 68 69 70
述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(=O)2R 、-C(=O)NR R 、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被甲基取代的咪唑
66
和任选地被甲基取代的吡唑；R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被一个
67
C1-C3烷氧基取代的吡啶；R 在每次出现时独立地为任选地被一个C3-C6环烷基取代的C1-C6
68 69 70
烷基；且R 、R 和R 在每次出现时独立地为C1-C3烷基。
60
和R 中的一个是氢；R 和R 中的另一个选自：-NHR 、-OR 、-SR 、任选地被一个OH取
代的C2-C4烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲哚-2-酮、吡咯烷-2-酮、吗啉、苯基、吡啶、嘧啶、异喹啉、任选地被一个甲基取代的吡唑和
67
噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(=
68 69 70 69 70
O)2R 、-NR R 、-C(=O)NR R 、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被一个甲基取代的咪唑、任选地被一个甲基取代的吡
唑、以及任选地被一个或多个卤素、C1-C3烷氧基、吗啉-3-酮或噁唑烷-2-酮取代的苯基；
66 67
R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被一个C1-C3烷氧基取代的吡啶；R
68 69 70
在每次出现时独立地为任选地被一个C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；且R 、R 和R 在每次
62 63 62 63
出现时独立地为C1-C3烷基。在某些实施方案中R 和R 中的一个是氢；R 和R 中的另一
66
个选自：-NHR 、C2-C3烯基、4-甲基-哌嗪、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、二氢吲哚-2-酮、苯基、吡啶、任选地被一个甲基取代的吡唑和噻唑，其中苯基任选地被一个或多个取代基取代，所
67 68 69 70
述取代基独立地选自：卤素、-OR 、-S(=O)2R 、-C(=O)NR R 、吗啉-3-酮、噁唑烷-2-酮、任选地被一个氟取代的吡啶、任选地被一个甲氧基取代的吡嗪、任选地被甲基取代的咪唑
66
和任选地被甲基取代的吡唑；R 是任选地被一个C1-C3烷氧基取代的苯基、或任选地被一个
67
C1-C3烷氧基取代的吡啶；R 在每次出现时独立地为任选地被一个C3-C6环烷基取代的C1-C6
68 69 70
烷基；且R 、R 和R 在每次出现时独立地为C1-C3烷基。
60
[0323] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，L10-R 选自：其中 指示L10
与噌啉4位的连接点；R61选自：-I、-Cl、-CH3、-CH≡CH、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、其中 指示与噌啉3位的连接点；R62和R63中的
62 63
一个是氢；且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或
7位的连接点。
60
与噌啉4位的连接点；R61选自：-I、-Cl、-CH3、-CH≡CH、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、其中 指示与噌啉3位的连接点；R62和R63中的
62 63
一个是氢；且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或
7位的连接点。
60
[0324] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，L10-R 选自：其 中 指 示L10与 噌 啉4位 的 连 接
61
点；R 选 自：-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、 其 中
62 63 62 63
指示与噌啉3位的连接点；R 和R 中的一个是氢；且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
60
61
点；R 选 自：-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、 其 中
62 63 62 63
指示与噌啉3位的连接点；R 和R 中的一个是氢；且R 和R 中的另一个选自：
其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
60
[0325] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，L10-R 选自：61
其中 指示L10与噌啉4位的连接点；R 是-C(=O)NH2或 其中 指示与噌啉3位
的连接点；
其中 指示L10与噌啉4位的连接点；R 是-C(=O)NH2或 其中 指示与噌啉3位
的连接点；
[0326] R62和R63中的一个是氢；且R62和R63中的另一个选自：其中 指示与噌啉6或7位的连接点。
[0327] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，L10-R60选自：61 62 63
其中 指示L10与噌啉4位的连接点；R 是-C(=O)NH2；R 和R 中的一个是氢；
62 63
且R 和R 中的另一个选自：
其 中
指示与噌啉6或7位的连接点。
63
其中 指示L10与噌啉4位的连接点；R 是-C(=O)NH2；R 和R 中的一个是氢；
62 63
且R 和R 中的另一个选自：
其 中
指示与噌啉6或7位的连接点。
63
[0328] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ib的实施方案进一步，R是H。
[0329] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ib的实施方60 61
案进 一 步，L10-R 是 其 中 指 示L10与 噌 啉4位 的 连 接 点；R 是 -CN
62 63
或 -C(=O)NH2；R 是 H；且 R 选 自：
其中 指示与噌啉6位的连接点。在
60 61 62 63
某 些 实 施 方 案 中，L10-R 是 R 是 -CN或-C(=O)NH2；R 是H；且R 选 自：
在某些实施方案中，L10-R60是 R61
62 63
是-C(=O)NH2；R 是H；且R 是
案进 一 步，L10-R 是 其 中 指 示L10与 噌 啉4位 的 连 接 点；R 是 -CN
62 63
或 -C(=O)NH2；R 是 H；且 R 选 自：
其中 指示与噌啉6位的连接点。在
60 61 62 63
某 些 实 施 方 案 中，L10-R 是 R 是 -CN或-C(=O)NH2；R 是H；且R 选 自：
在某些实施方案中，L10-R60是 R61
62 63
是-C(=O)NH2；R 是H；且R 是
[0330] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ib的实施方案进一步，当60
L10-R 是 时，这些化合物分别具有对映异构体过量的立体异构体
L10-R 是 时，这些化合物分别具有对映异构体过量的立体异构体
[0331] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ib的实施方案进一步，所述化合物具有结构Ib-1，
[0332]
[0333] 其中R61、R62和R63如关于任一个上面式Ib的实施方案所定义。
[0334] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ib的实施方案进一步，所述化合物具有结构Ib-2，
[0335]61 62 63
[0336] 其中R 、R 和R 如关于任一个上面式Ib的实施方案所定义。61
[0337] 在式Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式Ib的实施方案进一步，R是-C(=O)NH2。
[0338] 在式I、Ia或Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I、Ia或Ib的实施4 36 63
方案进一步，R、R 或R 是H。
方案进一步，R、R 或R 是H。
[0339] 在式I、Ia或Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I、Ia或Ib的实施3 35 62
方案进一步，R、R 或R 是H。
方案进一步，R、R 或R 是H。
[0340] 在式I、Ia或Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I、Ia或Ib的实施2 34 61
方案进一步，R、R 或R 是-C(=O)NH2。
方案进一步，R、R 或R 是-C(=O)NH2。
[0341] 在式I、Ia或Ib的化合物的某些实施方案中，从任一个上面式I、Ia或Ib的实施方1 33 60 1 33
案进一步，R、R 或L10-R 选自： 其中 指示R、R 或L10与
噌啉4位的连接点。在一个实施方案中，R1、R33或L10-R60是 在一个实施方案
1 33 60
中，R、R 或L10-R 是 后者具有对映异构体过量的立体异构体 在
1 33 60 1 33 60
一个实施方案中，R、R 或L10-R 是 在一个实施方案中，R、R 或L10-R 是 在
1 33 60
一个实施方案中，R、R 或L10-R 是 其具有对映异构体过量的立体异构体
案进一步，R、R 或L10-R 选自： 其中 指示R、R 或L10与
噌啉4位的连接点。在一个实施方案中，R1、R33或L10-R60是 在一个实施方案
1 33 60
中，R、R 或L10-R 是 后者具有对映异构体过量的立体异构体 在
1 33 60 1 33 60
一个实施方案中，R、R 或L10-R 是 在一个实施方案中，R、R 或L10-R 是 在
1 33 60
一个实施方案中，R、R 或L10-R 是 其具有对映异构体过量的立体异构体
[0342] 在某些实施方案中，所述化合物是如本文的实施例中描述的任意一种或多种化合物或其盐。在一个实施方案中，所述化合物是选自以下的任意一种或多种化合物或其盐：
[0343] 4-氨基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0344] 4-氨基-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0345] 4-氨基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0346] 4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0347] 4-氨基-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0348] 4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0349] 4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0350] 4-(环丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0351] 4-(环丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0352] 4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0353] 4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0354] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0355] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0356] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0357] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0359] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0360] 4-(环丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0361] 4-(环丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0362] (R)-4-(仲丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0363] (R)-4-(仲丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0364] (R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-苯基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0365] (R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-苯基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0366] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0367] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0368] 4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0369] 4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0370] 4-(异丙基氨基)-7-(嘧啶-5-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0371] 4-(异丙基氨基)-7-(嘧啶-5-基)噌啉-3-甲腈，
[0372] 4-(异丙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0373] 4-(异丙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0374] 7-(4-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0375] 7-(4-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0376] 7-(3-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0377] 7-(3-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0378] 7-(2-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0379] 7-(2-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0380] 4-(异丙基氨基)-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0381] 4-(异丙基氨基)-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲腈，
[0382] 4-(异丙基氨基)-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0383] 4-(异丙基氨基)-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲腈，
[0384] 4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0385] 4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0386] 4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-3-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0387] 4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-3-基)噌啉-3-甲腈，
[0388] N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噻唑-4-基)噌啉-4-胺，
[0389] 3-碘-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，
[0390] N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噁唑-2-基)噌啉-4-胺，
[0391] N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)噌啉-4-胺，
[0392] 4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲酰胺，
[0393] 4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲腈，
[0394] 4-(异丙基氨基)-7-(苯基硫基)噌啉-3-甲酰胺，
[0395] 4-(异丙基氨基)-7-(苯基硫基)噌啉-3-甲腈，
[0396] 4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0397] 4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0398] 4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-1-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0399] 4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-1-基)噌啉-3-甲腈，
[0400] 4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0401] 4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0402] N-异丙基-3-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，
[0403] 3-氯-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，
[0404] 4-(异丙基氨基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0405] 4-(异丙基氨基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)噌啉-3-甲腈,和
[0406] 3-乙炔基-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，
[0407] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0408] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0409] 4-(异丙基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0410] 4-(异丙基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲腈，
[0411] 4-(异丙基氨基)-7-乙烯基噌啉-3-甲酰胺，
[0412] 4-(异丙基氨基)-7-乙烯基噌啉-3-甲腈，
[0413] 7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0414] 7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0415] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0416] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0417] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0418] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0419] 4-(异丙基氨基)-6-苯基噌啉-3-甲酰胺，
[0420] 4-(异丙基氨基)-6-苯基噌啉-3-甲腈，
[0421] 4-(异丙基氨基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0422] 4-(异丙基氨基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0423] 4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0424] 4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0425] 4-(异丙基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0426] 4-(异丙基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0427] 4-(异丙基氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0428] 4-(异丙基氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0429] 4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-2-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0430] 4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-2-基)噌啉-3-甲腈，
[0431] 4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-5-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0432] 4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-5-基)噌啉-3-甲腈，
[0433] (R)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0434] (R)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0435] (S)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0436] (S)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0437] 4-(戊烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0438] 4-(戊烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0439] 4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0440] 4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0441] N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)噌啉-4-胺，
[0442] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0443] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0444] 2-(4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-基)嘧啶-4(3H)-酮，
[0445] 4-(异丙基氨基)-6-吗啉代噌啉-3-甲酰胺，
[0446] 4-(异丙基氨基)-6-吗啉代噌啉-3-甲腈，
[0447] 4-(3-羟丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0448] 4-(3-羟丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0449] 4-(2-羟乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0450] 4-(2-羟乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0451] 4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0452] 4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0453] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0454] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈，
[0455] 4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0456] 4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈，
[0457] 7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0458] 7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0459] 4-(叔丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0460] 4-(叔丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0461] 4-(仲丁基硫基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0462] 4-(仲丁基硫基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0463] 4-(1-金刚烷基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0464] 4-(1-金刚烷基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0465] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0466] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0467] 4-(异丙基氨基)-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0468] 4-(异丙基氨基)-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲腈，
[0469] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0470] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0471] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0472] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈，
[0473] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲氧基甲基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0474] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲氧基甲基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0475] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(异喹啉-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0476] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(异喹啉-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0477] 4-氨基-6-叔丁基噌啉-3-甲酰胺，
[0478] 4-氨基-6-叔丁基噌啉-3-甲腈，
[0479] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0480] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0481] (R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0482] (R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0483] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0484] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噌啉-3-甲腈，
[0485] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(5-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0486] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(5-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈，
[0487] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0488] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0489] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(2-氧代噁唑烷-3-基)联苯-3-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0490] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(2-氧代噁唑烷-3-基)联苯-3-基)噌啉-3-甲腈，
[0491] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0492] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0493] (R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0494] (R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0495] (R)-7-(4'-溴-2',4-二甲氧基联苯-3-基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0496] (R)-7-(4'-溴-2',4-二甲氧基联苯-3-基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0497] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0498] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0499] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(3-氧代吗啉代)联苯-3-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0500] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(3-氧代吗啉代)联苯-3-基)噌啉-3-甲腈，
[0501] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-苯基噌啉-3-甲酰胺，
[0502] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-苯基噌啉-3-甲腈，
[0503] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0504] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0505] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0506] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)噌啉-3-甲腈，
[0507] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(环丙基甲氧基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0508] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(环丙基甲氧基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0509] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0510] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0511] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0512] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0513] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0514] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0515] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0516] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0517] (R)-7-(2-氯苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0518] (R)-7-(2-氯苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0519] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0520] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈，
[0521] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0522] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0523] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-6-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0524] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-6-基)噌啉-3-甲腈，
[0525] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-7-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0526] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-7-基)噌啉-3-甲腈，
[0527] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0528] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈，
[0529] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0530] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0531] 4-(环丙基甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0532] 4-(环丙基甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0533] 4-(乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0534] 4-(乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0535] 4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0536] 4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0537] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0538] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈，
[0539] (R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺，
[0540] (R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈，
[0541] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0542] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0543] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0544] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)噌啉-3-甲腈，
[0545] N-甲基-4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0546] 4-(异丙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺，
[0547] 3-(1H-咪唑-2-基)-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺，
[0548] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲酰胺，
[0549] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺和
[0550] (R)-7-环丙基-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基噌啉-3-甲酰胺。
[0551] 如本文所述的示例性化合物（例如式I的化合物）和它们的体外生物活性列出在实施例A的表中。
[0552] 在某些实施方案中，如本文所述的化合物（例如式I的化合物）是LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活性，以及LRRK2突变体G2019S激酶活性）的抑制剂，其具有小于
约50μM、小于约40μM、小于约30μM、小于约20μM或小于约10μM的IC50。在一个实施
方案中，所述式I的化合物对LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活性，以及LRRK2突
变体G2019S激酶活性）表现出抑制活性，其具有小于约9μM、小于约8μM、小于约7μM、小于约6μM、小于约5μM、小于约4μM、小于约3μM、小于约2μM或小于约1μM的IC50。在
一个实施方案中，所述式I的化合物对LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活性，以及
LRRK2突变体G2019S激酶活性）表现出抑制活性，其具有小于约0.9μM、小于约0.8μM、小于约0.7μM、小于约0.6μM、小于约0.5μM、小于约0.4μM、小于约0.3μM、小于约0.2μM的IC50。在一个实施方案中，所述式I的化合物对LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶
活性，以及LRRK2突变体G2019S激酶活性）表现出抑制活性，其具有小于约0.1μM(100nM)
的IC50。在一个实施方案中，所述式I的化合物对LRRK2激酶（包括LRRK2激酶突变体激酶
活性，以及LRRK2突变体G2019S激酶活性）表现出抑制活性，其具有小于约90nM、小于约
80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM或小于约20nM的
IC50。在一个实施方案中，所述式I的化合物对LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活
性，以及LRRK2突变体G2019S激酶活性）表现出抑制活性，其具有小于约10nM的IC50。
约50μM、小于约40μM、小于约30μM、小于约20μM或小于约10μM的IC50。在一个实施
方案中，所述式I的化合物对LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活性，以及LRRK2突
变体G2019S激酶活性）表现出抑制活性，其具有小于约9μM、小于约8μM、小于约7μM、小于约6μM、小于约5μM、小于约4μM、小于约3μM、小于约2μM或小于约1μM的IC50。在
一个实施方案中，所述式I的化合物对LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活性，以及
LRRK2突变体G2019S激酶活性）表现出抑制活性，其具有小于约0.9μM、小于约0.8μM、小于约0.7μM、小于约0.6μM、小于约0.5μM、小于约0.4μM、小于约0.3μM、小于约0.2μM的IC50。在一个实施方案中，所述式I的化合物对LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶
活性，以及LRRK2突变体G2019S激酶活性）表现出抑制活性，其具有小于约0.1μM(100nM)
的IC50。在一个实施方案中，所述式I的化合物对LRRK2激酶（包括LRRK2激酶突变体激酶
活性，以及LRRK2突变体G2019S激酶活性）表现出抑制活性，其具有小于约90nM、小于约
80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM或小于约20nM的
IC50。在一个实施方案中，所述式I的化合物对LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活
性，以及LRRK2突变体G2019S激酶活性）表现出抑制活性，其具有小于约10nM的IC50。
[0553] 在某些实施方案中，如本文所述的化合物（例如式I的化合物）会抑制LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活性，以及LRRK2突变体G2019S激酶活性），且与LRRK1激酶活性相比是选择性的。在一个实施方案中，式I的化合物会抑制LRRK2突变体G2019S激酶活
性，且与LRRK1激酶活性和野生型LRRK2激酶活性相比是选择性的。就本申请的目的而言，
用IC50值的比率表示本发明的化合物对LRRK2（包括LRRK2突变体G2019S）相比于LRRK1
的选择性，或者对LRRK2突变体G2019S相比于野生型LRRK2的选择性。使用本领域已知的
测定或本文中描述的那些(参见例如，实施例A)，可以确定那些比率。
性，且与LRRK1激酶活性和野生型LRRK2激酶活性相比是选择性的。就本申请的目的而言，
用IC50值的比率表示本发明的化合物对LRRK2（包括LRRK2突变体G2019S）相比于LRRK1
的选择性，或者对LRRK2突变体G2019S相比于野生型LRRK2的选择性。使用本领域已知的
测定或本文中描述的那些(参见例如，实施例A)，可以确定那些比率。
[0554] 在某些实施方案中，如本文所述的化合物（例如式I的化合物）会抑制LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活性，以及LRRK2突变体G2019S激酶活性），且与其它激酶相比是选择性的。具体地，式I的化合物会抑制LRRK2激酶活性（包括LRRK2突变体激酶活性，
以及LRRK2突变体G2019S激酶活性），且与一种或多种选自以下的激酶相比是选择性的：
AKT1、AurA、BRAF、CAMK2A、CDK1、CDK2、CDK5、CLK1、FAK2、LCK、MARK2、MLK1、MST2/STK3、PKA、PKCβ、PLK1、PLK2、PLK3和RET。在一个实施方案中，化合物与其它激酶相比是选择性的，所述其它激酶例如是一种或多种选自以下的激酶：AKT1、AurA、BRAF、CAMK2A、CDK1、CDK2、CDK5、CLK1、FAK2、LCK、MARK2、MLK1、MST2/STK3、PKA、PKCβ、PLK1、PLK2、PLK3和RET，且与LRRK1激酶活性相比是选择性的。在某些情况下，式I的化合物会抑制LRRK2突变体G2019S
激酶活性，且与一种或多种选自以下的激酶相比是选择性的：AKT1、AurA、BRAF、CAMK2A、CDK1、CDK2、CDK5、CLK1、FAK2、LCK、MARK2、MLK1、MST2/STK3、PKA、PKCβ、PLK1、PLK2、PLK3和RET，且与LRRK1激酶活性和野生型LRRK2激酶活性相比是选择性的。就本申请的目的而
言，用IC50值的比率表示本发明的化合物抑制LRRK2激酶活性相比于其它激酶的选择性，或在某些情况下，表示为在给定化合物浓度（诸如在10μM）的抑制百分比的比率，其可以使用本领域已知的测定或本文中描述的那些(参见例如，实施例A)来确定。
以及LRRK2突变体G2019S激酶活性），且与一种或多种选自以下的激酶相比是选择性的：
AKT1、AurA、BRAF、CAMK2A、CDK1、CDK2、CDK5、CLK1、FAK2、LCK、MARK2、MLK1、MST2/STK3、PKA、PKCβ、PLK1、PLK2、PLK3和RET。在一个实施方案中，化合物与其它激酶相比是选择性的，所述其它激酶例如是一种或多种选自以下的激酶：AKT1、AurA、BRAF、CAMK2A、CDK1、CDK2、CDK5、CLK1、FAK2、LCK、MARK2、MLK1、MST2/STK3、PKA、PKCβ、PLK1、PLK2、PLK3和RET，且与LRRK1激酶活性相比是选择性的。在某些情况下，式I的化合物会抑制LRRK2突变体G2019S
激酶活性，且与一种或多种选自以下的激酶相比是选择性的：AKT1、AurA、BRAF、CAMK2A、CDK1、CDK2、CDK5、CLK1、FAK2、LCK、MARK2、MLK1、MST2/STK3、PKA、PKCβ、PLK1、PLK2、PLK3和RET，且与LRRK1激酶活性和野生型LRRK2激酶活性相比是选择性的。就本申请的目的而
言，用IC50值的比率表示本发明的化合物抑制LRRK2激酶活性相比于其它激酶的选择性，或在某些情况下，表示为在给定化合物浓度（诸如在10μM）的抑制百分比的比率，其可以使用本领域已知的测定或本文中描述的那些(参见例如，实施例A)来确定。
[0555] 在一个方面，提供了式I的化合物的任意互变异构体、立体异构体、前药、衍生物、缀合物、多晶型物、同位素增强形式（isotopically enhanced form）、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。在一个实施方案中，提供了式I的化合物的任意互变异构体。在一个实施方案中，提供了式I的化合物的任意立体异构体。在一个实施方案中，提供了式I的化合物的任意前药。在一个实施方案中，提供了式I的化合物的任意衍生物。在一个实
施方案中，提供了式I的化合物的任意缀合物。在一个实施方案中，提供了式I的化合物的
任意多晶型物。在一个实施方案中，提供了式I的化合物的任意同位素增强形式。在一个
实施方案中，提供了式I的化合物的任意药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了式I的化合物的任意药学上可接受的盐的任意多晶型物。在一个实施方案中，提供了式I的化
合物的任意药学上可接受的溶剂化物。在一个实施方案中，提供了式I的化合物任意多晶
型物的任意药学上可接受的溶剂化物。
施方案中，提供了式I的化合物的任意缀合物。在一个实施方案中，提供了式I的化合物的
任意多晶型物。在一个实施方案中，提供了式I的化合物的任意同位素增强形式。在一个
实施方案中，提供了式I的化合物的任意药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了式I的化合物的任意药学上可接受的盐的任意多晶型物。在一个实施方案中，提供了式I的化
合物的任意药学上可接受的溶剂化物。在一个实施方案中，提供了式I的化合物任意多晶
型物的任意药学上可接受的溶剂化物。
[0556] 在一个方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物（例如式I的化合物）和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意互变异构体和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意立体异构体和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意前药和药学上可接受的载体。在一个
实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意衍生物和药学上可接受
的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意缀合物和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意多晶型物和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意同位素增强形式和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了
一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意多晶型物的任意
药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意药学上可接受的溶剂化物和药学上可接受的载体。在一个实施方
案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意多晶型物的任意药学上可接受
的溶剂化物和药学上可接受的载体。
实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意衍生物和药学上可接受
的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意缀合物和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意多晶型物和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意同位素增强形式和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了
一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意多晶型物的任意
药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意药学上可接受的溶剂化物和药学上可接受的载体。在一个实施方
案中，提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物的任意多晶型物的任意药学上可接受
的溶剂化物和药学上可接受的载体。
[0557] 在一个方面，提供了一种试剂盒，其包括如本文所述的化合物或其组合物，例如式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含这样的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在某些实施方案中，所述化合物或其组合物被包装在例如小瓶、瓶子或类似的容器中，后者可以进一步被包装在例如盒、封袋或类似的容器中。在某些实施方案中，所述化合物或其组合物被美国食品和药品管理局或类似的管理机构批准用于施用给哺乳动物，例如，人。在某些实施方案中，所述化合物或其组合物被批准用于施用给哺乳动物（例如，人），针对LRRK2介导的疾病或病症，包括LRRK2突变体介导的病症。在一个实施方案中，这样的试剂盒包括书面使用说明书和/或其它指示，其表明所述化合物或组合物适
合或被批准用于施用给哺乳动物（例如，人），针对合适的疾病或病症。在某些实施方案中，所述化合物或组合物被包装成单元剂量或单次剂量形式，例如，单次剂量丸剂、胶囊剂等。
合或被批准用于施用给哺乳动物（例如，人），针对合适的疾病或病症。在某些实施方案中，所述化合物或组合物被包装成单元剂量或单次剂量形式，例如，单次剂量丸剂、胶囊剂等。
[0558] 在一个方面，提供了一种治疗疾病的方法。所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者(例如，人)施用治疗有效量的式I的化合物、或其盐或溶剂化物、或包含这样的
化合物或其盐或溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者施用治疗有效量的式I的化合物、或其盐或溶剂
化物、或包含这样的化合物或其盐或溶剂化物的组合物，其中所述疾病选自：帕金森病、帕金森病伴痴呆、帕金森病濒危综合征（parkinson’s disease at risk syndrome）、痴呆伴雷维小体、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、夏-雷格综合征、哈-斯二氏综合征、额颞叶痴呆、Sandhoff病、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、体位性低血压、直立性低血压、小脑功能障碍、共济失调、运动障碍、认知衰退、睡眠障碍、听力障碍、震颤、强直、运动徐缓、运动不能、姿势不稳定性、黑素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌、乳头状甲状腺癌、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和麻风。
化合物或其盐或溶剂化物的组合物。在一个实施方案中，提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者施用治疗有效量的式I的化合物、或其盐或溶剂
化物、或包含这样的化合物或其盐或溶剂化物的组合物，其中所述疾病选自：帕金森病、帕金森病伴痴呆、帕金森病濒危综合征（parkinson’s disease at risk syndrome）、痴呆伴雷维小体、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、夏-雷格综合征、哈-斯二氏综合征、额颞叶痴呆、Sandhoff病、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、体位性低血压、直立性低血压、小脑功能障碍、共济失调、运动障碍、认知衰退、睡眠障碍、听力障碍、震颤、强直、运动徐缓、运动不能、姿势不稳定性、黑素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌、乳头状甲状腺癌、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和麻风。
[0559] 在一个实施方案中，提供了一种治疗神经学疾病（neurological disease）的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者施用治疗有效量的式I的化合物、或其盐或溶剂化物、或包含这样的化合物或其盐或溶剂化物的组合物，其中所述神经学疾病选自：
帕金森病、帕金森病伴痴呆、帕金森病濒危综合征、痴呆伴雷维小体、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、夏-雷格综合征、哈-斯二氏综合征、额颞叶痴呆、Sandhoff病、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、体位性低血压、直立性低血压、小脑功能障碍、共济失调、运动障碍、认知衰退、睡眠障碍、听力障碍、震颤、强直、运动徐缓、运动不能和姿势不稳定性。
帕金森病、帕金森病伴痴呆、帕金森病濒危综合征、痴呆伴雷维小体、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、夏-雷格综合征、哈-斯二氏综合征、额颞叶痴呆、Sandhoff病、进行性核上性麻痹、皮质基底变性、体位性低血压、直立性低血压、小脑功能障碍、共济失调、运动障碍、认知衰退、睡眠障碍、听力障碍、震颤、强直、运动徐缓、运动不能和姿势不稳定性。
[0560] 在一个实施方案中，提供了一种治疗神经学疾病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者施用治疗有效量的式I的化合物、或其盐或溶剂化物、或包含这样的化合物或其盐或溶剂化物的组合物，其中所述神经学疾病选自：帕金森病、帕金森病伴痴
呆、帕金森病濒危综合征、痴呆伴雷维小体、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和夏-雷格综合征。
呆、帕金森病濒危综合征、痴呆伴雷维小体、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型、复合的帕金森病和阿尔茨海默氏病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和夏-雷格综合征。
[0561] 在一个实施方案中，提供了一种治疗帕金森病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者施用治疗有效量的式I的化合物、或其盐或溶剂化物、或包含这样的化合物或其盐或溶剂化物的组合物。
[0562] 在一个实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者施用治疗有效量的式I的化合物、或其盐或溶剂化物、或包含这样的化合物或其盐或溶剂化物的组合物，其中所述癌症选自：黑素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌和乳头状甲状腺癌。
[0563] 在一个实施方案中，提供了一种治疗自身免疫病的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者施用治疗有效量的式I的化合物、或其盐或溶剂化物、或包含这样的化合物或其盐或溶剂化物的组合物，其中所述自身免疫病选自：克罗恩氏病和溃疡性结肠
炎。
炎。
[0564] 在一个实施方案中，提供了一种治疗麻风的方法，所述方法包括：给有此需要的哺乳动物受试者施用治疗有效量的式I的化合物、或其盐或溶剂化物、或包含这样的化合物或其盐或溶剂化物的组合物。
[0565] 化合物形式和衍生物
[0566] 在一个方面，提供了如本文所述的化合物的不同形式或衍生物。在一个实施方案中，式I的化合物可以以许多不同的形式或衍生物存在，例如，互变异构体、异构体、外消旋混合物、前药、活性代谢物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、同位素增强形式、缀合物和它们的其它固体形式，包括不同的晶型、多晶型物或无定形固体。
[0567] 如本文所述的化合物（例如式I的化合物）可以以特定几何、构象或立体异构形式存在。式I的化合物包括所有这样的异构形式，包括顺式-和反式-异构体、阻转异构体、(-)-和(+)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物
和它们的其它混合物，诸如对映异构地或非对映异构地富集的混合物。通过本领域技术人
员已知的标准分离方法，可以以富集形式分离这样的位置异构体（regioisomer）和立体异构体。其它不对称的碳原子可以存在于诸如烷基等取代基中。当本文所述化合物含有烯族
双键或其它几何不对称中心时，且除非另有说明，否则所述化合物意图包括E和Z几何异构
体。化合物还可以包括空间受限的区域，从而通过本领域技术人员已知的标准分离方法可
以分离阻转异构体。同样包括所有互变异构形式和互变异构体的混合物。
和它们的其它混合物，诸如对映异构地或非对映异构地富集的混合物。通过本领域技术人
员已知的标准分离方法，可以以富集形式分离这样的位置异构体（regioisomer）和立体异构体。其它不对称的碳原子可以存在于诸如烷基等取代基中。当本文所述化合物含有烯族
双键或其它几何不对称中心时，且除非另有说明，否则所述化合物意图包括E和Z几何异构
体。化合物还可以包括空间受限的区域，从而通过本领域技术人员已知的标准分离方法可
以分离阻转异构体。同样包括所有互变异构形式和互变异构体的混合物。
[0568] 使用手性合成子或手性试剂,或使用常规技术拆分，可以制备旋光的(R)-和(S)-异构体和d和l异构体。可以如下实现外消旋体的拆分：例如，通过常规方法，如在拆
分剂存在下结晶；采用例如手性HPLC柱的色谱法；或用拆分剂衍生化外消旋混合物以产生
非对映异构体，经色谱法分离非对映异构体，并除去拆分剂从而产生以对映异构地富集形
式存在的初始化合物。可以重复任何以上操作以增加化合物的对映异构纯度。例如，如果
期望如本文所述的化合物的特定对映异构体，其可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生
化来制备，其中分离得到的非对映异构体混合物，并且切掉辅助基团以提供期望的对映异
构体。可替换地，当分子含有碱性官能团（例如氨基）或酸性官能团（例如羧基）时，可以用适当的旋光酸或碱制备非对映异构的盐，随后经本领域已知的分步结晶或色谱手段拆分如
此形成的非对映异构体，并接着回收富集形式的对映异构体。另外，经常使用色谱法，其采用手性固定相，并任选地与化学衍生化(例如，从胺形成氨基甲酸酯)相组合，分离对映异
构体和非对映异构体。
分剂存在下结晶；采用例如手性HPLC柱的色谱法；或用拆分剂衍生化外消旋混合物以产生
非对映异构体，经色谱法分离非对映异构体，并除去拆分剂从而产生以对映异构地富集形
式存在的初始化合物。可以重复任何以上操作以增加化合物的对映异构纯度。例如，如果
期望如本文所述的化合物的特定对映异构体，其可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生
化来制备，其中分离得到的非对映异构体混合物，并且切掉辅助基团以提供期望的对映异
构体。可替换地，当分子含有碱性官能团（例如氨基）或酸性官能团（例如羧基）时，可以用适当的旋光酸或碱制备非对映异构的盐，随后经本领域已知的分步结晶或色谱手段拆分如
此形成的非对映异构体，并接着回收富集形式的对映异构体。另外，经常使用色谱法，其采用手性固定相，并任选地与化学衍生化(例如，从胺形成氨基甲酸酯)相组合，分离对映异
构体和非对映异构体。
[0569] 如本文所述的化合物（例如式I的化合物）可以以前药形式存在。如本文所述的化合物的前药是式I的化合物的药学上可接受的衍生物，其在生理条件下容易发生化学变化以提供如本文所述的化合物(例如式I的化合物)。应当理解，这样的前药与式I的化合物
同样有效，即当将这样的前药施用给受试者时，这样的施用实际上包括式I的化合物的使
用。药学上可接受的衍生物或前药的非限制性例子包括它们的药学上可接受的酯、磷酸酯
或磺酸酯以及如本文所述的化合物的其它衍生物，其在施用给受体以后能够直接地或间接
地提供如本文所述的化合物(例如式I的化合物)。特别有利的衍生物或前药是这样的：
当将这样的化合物施用给哺乳动物(例如，通过允许口服施用的化合物更容易地吸收进血
流中)时，其增加如本文所述的化合物的生物利用度，或者其与母体物质相比会增强母体
化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系统)的递送。
同样有效，即当将这样的前药施用给受试者时，这样的施用实际上包括式I的化合物的使
用。药学上可接受的衍生物或前药的非限制性例子包括它们的药学上可接受的酯、磷酸酯
或磺酸酯以及如本文所述的化合物的其它衍生物，其在施用给受体以后能够直接地或间接
地提供如本文所述的化合物(例如式I的化合物)。特别有利的衍生物或前药是这样的：
当将这样的化合物施用给哺乳动物(例如，通过允许口服施用的化合物更容易地吸收进血
流中)时，其增加如本文所述的化合物的生物利用度，或者其与母体物质相比会增强母体
化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系统)的递送。
[0570] 前药包括多种酯(例如羧酸酯)或受保护的胺(例如酰化的胺基团)。适合作为前药基团的酯基通常是本领域已知的，且包括苄氧基、二(C1-C6烷基)氨基乙基氧基、
乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰基（）phthalidoyl）、乙氧基碳酰氧基乙基（ethoxycarbonyloxyethyl）、5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基和C1-C6烷
氧基酯，任选地被N-吗啉代和酰胺-形成基团（诸如二(C1-C6烷基)氨基）取代。示例性酯
前药基团包括C1-C6烷氧基酯。本领域技术人员会认识到可以用来形成式I的化合物的药
学上可接受的前药的各种合成方法(例如，经由羧酸或羟基的酯化、胺基团的酰化)。
乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰基（）phthalidoyl）、乙氧基碳酰氧基乙基（ethoxycarbonyloxyethyl）、5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基和C1-C6烷
氧基酯，任选地被N-吗啉代和酰胺-形成基团（诸如二(C1-C6烷基)氨基）取代。示例性酯
前药基团包括C1-C6烷氧基酯。本领域技术人员会认识到可以用来形成式I的化合物的药
学上可接受的前药的各种合成方法(例如，经由羧酸或羟基的酯化、胺基团的酰化)。
[0571] 在某些实施方案中，所述前药适合用于治疗/预防需要药物分子穿过血脑屏障的那些疾病和病症。在一个实施方案中，前药进入脑内，它在其中转化为药物分子的活性形
式。在一个实施方案中，前药用于在对眼睛局部施用前药之后使得活性药物分子能够到达
眼内。另外，前药可通过在离体环境下的化学或生化方法转化为如本文所述的化合物(例
如式I的化合物)。例如，当将前药置于含有合适酶或化学试剂的透皮贴剂贮库中时，所述
前药可缓慢转化为式I的化合物。
式。在一个实施方案中，前药用于在对眼睛局部施用前药之后使得活性药物分子能够到达
眼内。另外，前药可通过在离体环境下的化学或生化方法转化为如本文所述的化合物(例
如式I的化合物)。例如，当将前药置于含有合适酶或化学试剂的透皮贴剂贮库中时，所述
前药可缓慢转化为式I的化合物。
[0572] 如本文所述的化合物（例如式I的化合物）当在体内使用时可以形成活性代谢物。因而，这样的代谢物被提供为药理学上有活性的化合物或进一步代谢为药理学上有活性的
化合物的化合物，所述药理学上有活性的化合物是如本文所述的化合物的衍生物，源自在
受试者体内的代谢过程。本领域技术人员会容易地鉴别这样的代谢物，并且可以进一步与
本文中所述的方法类似地制备，从而可以制备合适的代谢物，并分离用于药用。
化合物的化合物，所述药理学上有活性的化合物是如本文所述的化合物的衍生物，源自在
受试者体内的代谢过程。本领域技术人员会容易地鉴别这样的代谢物，并且可以进一步与
本文中所述的方法类似地制备，从而可以制备合适的代谢物，并分离用于药用。
[0573] 如本文所述的化合物（例如式I的化合物）可以以药学上可接受的盐形式存在。式I的化合物可以用相对无毒的酸或碱制备，取决于在本文所述化合物上存在的特定取
代基。本领域技术人员会容易地知晓这样的盐和它们的用作药物的制剂。这样的盐可以
提供提高的性能（例如溶解度或药代动力学性能），使得式I的化合物的活性在施用给受试者以后得到增强。应当理解，这样的盐与式I的化合物的同样有效，即当将这样的盐施用
给受试者时，所述施用实际上包括式I的化合物的使用。当如本文所述的化合物(例如
式I的化合物)含有相对酸性的官能团(例如-COOH基团)时，通过使所述化合物(例如
这样的化合物的中性形式)与足够量的期望的碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触，可
以得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括锂、钠、钾、钙、铵、有机氨基(例如乙二胺、二乙胺、哌嗪、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、胆碱、葡甲胺、苄星青霉素、
4-苯基环己胺)、锌、镁和铝盐等。当如本文所述的化合物(例如式I的化合物)含有相
对碱性的官能团(例如胺)时，例如通过使所述化合物(例如这样的化合物的中性形式)
与足够量的期望的酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触，可以得到酸加成盐。药学上
可接受的酸加成盐的例子包括：衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸（monohydrogencarbonic）、磷酸、二磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、硫氰酸、氢碘酸等的那些盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如甲酸、乙酸、海藻酸、丙酸、异丁酸、抗坏血酸、天冬氨酸、龙胆酸、半乳糖二酸、D-葡萄糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、D-半乳糖醛酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、软木酸、富马酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸酸、己酸、辛酸、十二烷基硫酸、乳酸、乳糖酸、扁桃酸、亚萘基-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘酸、乳清酸、草酸、酞酸、焦谷氨酸、甘油磷酸、马尿酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、樟脑酸、肉桂酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、烟酸、乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、水杨酸、月桂酸、油酸、棕榈酸、扑酸、癸二酸、十一烯酸、硬脂酸等的盐。也包括氨基酸的盐，诸如谷氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等(参见，例如，Berge等
人,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66:1-19)。如本文所述的某些具体化合物
(例如式I的化合物)含有碱性和酸性官能团，其允许将所述化合物转化为碱或酸加成盐。
代基。本领域技术人员会容易地知晓这样的盐和它们的用作药物的制剂。这样的盐可以
提供提高的性能（例如溶解度或药代动力学性能），使得式I的化合物的活性在施用给受试者以后得到增强。应当理解，这样的盐与式I的化合物的同样有效，即当将这样的盐施用
给受试者时，所述施用实际上包括式I的化合物的使用。当如本文所述的化合物(例如
式I的化合物)含有相对酸性的官能团(例如-COOH基团)时，通过使所述化合物(例如
这样的化合物的中性形式)与足够量的期望的碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触，可
以得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括锂、钠、钾、钙、铵、有机氨基(例如乙二胺、二乙胺、哌嗪、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、胆碱、葡甲胺、苄星青霉素、
4-苯基环己胺)、锌、镁和铝盐等。当如本文所述的化合物(例如式I的化合物)含有相
对碱性的官能团(例如胺)时，例如通过使所述化合物(例如这样的化合物的中性形式)
与足够量的期望的酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触，可以得到酸加成盐。药学上
可接受的酸加成盐的例子包括：衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸（monohydrogencarbonic）、磷酸、二磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、硫氰酸、氢碘酸等的那些盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如甲酸、乙酸、海藻酸、丙酸、异丁酸、抗坏血酸、天冬氨酸、龙胆酸、半乳糖二酸、D-葡萄糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、D-半乳糖醛酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、软木酸、富马酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸酸、己酸、辛酸、十二烷基硫酸、乳酸、乳糖酸、扁桃酸、亚萘基-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘酸、乳清酸、草酸、酞酸、焦谷氨酸、甘油磷酸、马尿酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、樟脑酸、肉桂酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、烟酸、乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、水杨酸、月桂酸、油酸、棕榈酸、扑酸、癸二酸、十一烯酸、硬脂酸等的盐。也包括氨基酸的盐，诸如谷氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等(参见，例如，Berge等
人,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66:1-19)。如本文所述的某些具体化合物
(例如式I的化合物)含有碱性和酸性官能团，其允许将所述化合物转化为碱或酸加成盐。
[0574] 例如，通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面可以不
同于各种盐形式，但是为了本发明的目的，所述盐在其它方面与化合物的母体形式相当。
同于各种盐形式，但是为了本发明的目的，所述盐在其它方面与化合物的母体形式相当。
[0575] 当取代基包括带负电荷的氧原子“O-”（例如在“-COO-”中）时，那么该式是指任选地包括质子或者有机或无机阳离子的抗衡离子。在一个实施例中，得到的化合物的盐形式为药学上可接受的。另外，当式I的化合物包括酸性基团（诸如羧酸基团，例如，书写为取代基“-COOH”、“-CO2H”或“-C(O)2H”）时，那么该式是指任选地包括该酸性基团的相应“去质- - -
子化”形式，例如分别为“-COO”、“-CO2”或“-C(O)2”。
子化”形式，例如分别为“-COO”、“-CO2”或“-C(O)2”。
[0576] 如本文所述的化合物（例如式I的化合物）可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式（包括水合形式）存在。这样的溶剂化物可以提供提高的性能（例如溶解度或药代动力学性能），使得式I的化合物的活性在施用给受试者以后得到增强。应当理解，这样的溶剂化形式与式I的化合物的同样有效，即当将这样的溶剂化物施用给受试者时，所述施用实际上
包括式I的化合物的使用。
包括式I的化合物的使用。
[0577] 如本文所述的化合物（例如式I的化合物）可以以多种晶体形式（即多晶型物）或以无定形形式存在，且式I的化合物包括所述化合物的所有这样的形式。一般而言，所有物理形式都可用于在本文中预见到的方法中。这样的物理形式可以提供提高的性能（例如溶解度或药代动力学性能），使得式I的化合物的活性在将特定形式施用给受试者以后得到增强。
[0578] 如本文所述的化合物（例如式I的化合物）可以在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有天然或非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素（例如氚3 125 14
(H)、碘-125( I)或碳-14( C)）进行放射性标记。如本文所述的化合物的所有同位素变
体（无论是否为放射性的）都实际上被本文中所述的化合物包括，例如，预见到其中一个或多个氢原子被另一种稳定的氢同位素(即氘)或放射性同位素(即氚)替代的化合物具有
类似的活性（当它涉及LRRK2激酶抑制时），且与式I的化合物同样有效。这样的同位素增
3 14
强的化合物可以用于，例如，检测在体内或在生物组织中的化合物，诸如含有 H或 C的放
11 15 13 18
射性标记的化合物，以评估组织分布，或含有 C、O、N、F等的发射正电子的化合物，其可用于正电子发射断层摄影术从而用于体内成像。类似地，氘化的化合物可以提供具有比未
氘化的化合物更大代谢稳定性的化合物，以提供提高的药代动力学性能。这样的化合物通
过本文中所述的方法容易地制备，其中可以使用合适的同位素增强的试剂替代未增加的试
剂。例如，烷基可以包括氢和碳的同位素变体，使得甲基例如包括-CH3，或者可以包括类似
14
的结构，其中任意原子可以包括其任意同位素，例如-CD3、- CH3等。
(H)、碘-125( I)或碳-14( C)）进行放射性标记。如本文所述的化合物的所有同位素变
体（无论是否为放射性的）都实际上被本文中所述的化合物包括，例如，预见到其中一个或多个氢原子被另一种稳定的氢同位素(即氘)或放射性同位素(即氚)替代的化合物具有
类似的活性（当它涉及LRRK2激酶抑制时），且与式I的化合物同样有效。这样的同位素增
3 14
强的化合物可以用于，例如，检测在体内或在生物组织中的化合物，诸如含有 H或 C的放
11 15 13 18
射性标记的化合物，以评估组织分布，或含有 C、O、N、F等的发射正电子的化合物，其可用于正电子发射断层摄影术从而用于体内成像。类似地，氘化的化合物可以提供具有比未
氘化的化合物更大代谢稳定性的化合物，以提供提高的药代动力学性能。这样的化合物通
过本文中所述的方法容易地制备，其中可以使用合适的同位素增强的试剂替代未增加的试
剂。例如，烷基可以包括氢和碳的同位素变体，使得甲基例如包括-CH3，或者可以包括类似
14
的结构，其中任意原子可以包括其任意同位素，例如-CD3、- CH3等。
[0579] 药物组合物：
[0580] 提供了药物组合物，其包括如本文所述的化合物（例如式I的化合物）或其任意盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”是指本
领域技术人员已知的所有药学上可接受的成分，其通常被认为是非活性成分。术语“药学
上可接受的载体”包括溶剂、固体或液体稀释剂、媒介物、佐剂、赋形剂、助流剂、粘合剂、造粒剂、分散剂、助悬剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、增溶剂、稳定剂、乳化剂、填充剂、防腐剂(例如抗氧剂)、矫味剂、甜味剂、增稠剂、缓冲剂、着色剂等及其任何混合物。在例如
Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations，第1-6卷，Niazi,Sarfaraz K.,Taylor&Francis Group2005中描述了示例性的载体(即赋形剂)，其通过引用整体并入
本文。药物组合物可以包括与一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它活性成分联合
的一种或多种式I的化合物或其任意盐或溶剂化物。
领域技术人员已知的所有药学上可接受的成分，其通常被认为是非活性成分。术语“药学
上可接受的载体”包括溶剂、固体或液体稀释剂、媒介物、佐剂、赋形剂、助流剂、粘合剂、造粒剂、分散剂、助悬剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、增溶剂、稳定剂、乳化剂、填充剂、防腐剂(例如抗氧剂)、矫味剂、甜味剂、增稠剂、缓冲剂、着色剂等及其任何混合物。在例如
Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations，第1-6卷，Niazi,Sarfaraz K.,Taylor&Francis Group2005中描述了示例性的载体(即赋形剂)，其通过引用整体并入
本文。药物组合物可以包括与一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它活性成分联合
的一种或多种式I的化合物或其任意盐或溶剂化物。
[0581] 可以在包含至少一种药学上可接受的载体的剂量单元制剂中，口服地、局部地、胃肠外地、通过吸入或喷雾或直肠地施用式I的化合物。本文中使用的术语“胃肠外的”包括经皮的、皮下的、血管内的(例如，静脉内的)、肌肉内的或鞘内的注射或输注技术等。含有式I的化合物的药物组合物可为适合于经口使用的形式，例如，是片剂、药片、锭剂、水或油混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。
[0582] 可按照用于制备药物组合物的本领域已知的任何方法制备意欲用于经口使用的组合物，并且这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试
剂，以提供药学上精致和可口的制剂。片剂包含与适合于制备片剂的无毒的药学上可接受
的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为，例如：惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者它们可通过已知技术包衣。在一些情况中可通过已知技术制备这样的包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收并
因此在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬
脂酸甘油酯。
剂，以提供药学上精致和可口的制剂。片剂包含与适合于制备片剂的无毒的药学上可接受
的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为，例如：惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者它们可通过已知技术包衣。在一些情况中可通过已知技术制备这样的包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收并
因此在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬
脂酸甘油酯。
[0583] 用于经口使用的制剂也可作为硬明胶胶囊剂呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊剂呈现，其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。用于经口使用的制剂也可作为锭剂呈现。
[0584] 水混悬剂包含与适用于制备水混悬剂的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂为：助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或氧化烯与
脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如
十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者环氧乙烷与衍生自脂肪
酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或者环氧乙烷与衍生自
脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯)。水混悬
剂也可包含一种或多种防腐剂(例如对-羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、
一种或多种矫味剂及一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如
十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者环氧乙烷与衍生自脂肪
酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或者环氧乙烷与衍生自
脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯)。水混悬
剂也可包含一种或多种防腐剂(例如对-羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、
一种或多种矫味剂及一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
[0585] 通过把活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或者矿物油(如液体石蜡)中，可以配制油混悬剂。油混悬剂可包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸
蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂以提供可口的经口制剂。通过加入抗氧化剂如抗坏血酸可使
这些组合物防腐。
蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂以提供可口的经口制剂。通过加入抗氧化剂如抗坏血酸可使
这些组合物防腐。
[0586] 适合于通过加入水制备水混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂，提供与分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂或者助悬剂是通过以上
已提及那些的示例。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
已提及那些的示例。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
[0587] 式I的化合物或其任意盐或溶剂化物的药物组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油或矿物油或者它们的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶，例如阿拉
伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇、脱水物的酯或者偏酯(例如单油酸脱水山梨糖醇酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙
烯单油酸脱水山梨糖醇酯。乳剂也可含甜味剂和矫味剂。
伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇、脱水物的酯或者偏酯(例如单油酸脱水山梨糖醇酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙
烯单油酸脱水山梨糖醇酯。乳剂也可含甜味剂和矫味剂。
[0588] 糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖配制。这样的制剂也可含缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。药物组合物可为无菌的可注射水性或油性混悬剂的形式。可采用以上已经提及的那些合适的分散或润湿剂和助悬剂，按照已知技术配制该混悬剂。灭菌可注射制剂也可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注
射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。在可接受媒介物和溶剂中，可采用的
有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油可常规地用作溶剂或悬浮介质。
为了该目的，可使用任何温和固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，发现脂肪酸如油酸在制备注射剂中具有用途。
射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。在可接受媒介物和溶剂中，可采用的
有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油可常规地用作溶剂或悬浮介质。
为了该目的，可使用任何温和固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，发现脂肪酸如油酸在制备注射剂中具有用途。
[0589] 式I的化合物也可以例如用于直肠施用药物的栓剂形式施用。这些组合物可通过使药物与合适的非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂常温下为固体但在直肠温度下为
液体，并因而在直肠内熔融以释放药物。这样的材料包括可可豆脂和聚乙二醇类。
液体，并因而在直肠内熔融以释放药物。这样的材料包括可可豆脂和聚乙二醇类。
[0590] 式I的化合物可以在灭菌介质中肠胃外地施用。取决于采用的媒介物和浓度，化合物可悬浮或溶解于媒介物中。有利的是，可以将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂这类佐剂溶解于媒介物中。
[0591] 对眼睛或其它外部组织(例如口和皮肤)的疾病，制剂容易地作为局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂或霜剂施用，或者作为巩膜栓剂施用，它们含有占总量的例如0.075-30%w/w、以及0.2-20%w/w、以及0.4-15%w/w的活性成分。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡
族的或水可混溶的软膏基质一同使用。
族的或水可混溶的软膏基质一同使用。
[0592] 可替换地，活性成分可以配制成具有水包油霜剂基质的霜剂。如果需要，霜剂基质的水相可包含例如至少30％w/w的多元醇如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以合乎需要地包含其增强活性成分吸收或渗透通过
皮肤或其它受影响区域的化合物。这样的皮肤渗透增强剂的例子包括二甲基亚砜和相关类
似物。式I的化合物也可通过经皮装置施用。在一个实施例中，局部给药应采用贮库或多
孔膜型或者固体基质种类的贴剂实现。在任何一种情况下，活性剂自贮库或微囊通过膜持
续递送进入活性剂可渗透粘合剂，后者与接受者的皮肤或黏膜接触。如果活性剂通过皮肤
吸收，受控和预定流量的活性剂施用至接受者。在微囊的情况下，包囊剂也可起膜的作用。
经皮贴剂可将化合物包含在含有粘合剂系统的合适溶剂系统中，例如丙烯酸乳剂和聚酯贴
剂。乳剂的油相可以已知方式由已知成分构成。尽管该相可以仅仅包含乳化剂，其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或者与脂肪和油两者的混合物。在一个实施例中，亲水
性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂一起包含在内。在一个实施例中，包括油和
脂肪两者。同时，带有稳定剂或者不带有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，它形成霜剂制剂的油性分散相。适合用于本文中所
述的化合物的制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠等。用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现要求的
化妆品性质，因为活性化合物在大多数可能用于药用乳剂制剂的油中的溶解性非常低。因
此，一种示例性的霜剂是非-脂样的、非-着色的和可洗涤的产品，具有合适的粘稠度以避
免自管或其它容器漏出。可采用直链或支链、一-或二元酸烷基酯例如二-异己二酸酯、硬
脂酸异鲸蜡醇酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的混合物。这些酯可单独使用或取决于需要的性质
而组合使用。可替换地，可使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
皮肤或其它受影响区域的化合物。这样的皮肤渗透增强剂的例子包括二甲基亚砜和相关类
似物。式I的化合物也可通过经皮装置施用。在一个实施例中，局部给药应采用贮库或多
孔膜型或者固体基质种类的贴剂实现。在任何一种情况下，活性剂自贮库或微囊通过膜持
续递送进入活性剂可渗透粘合剂，后者与接受者的皮肤或黏膜接触。如果活性剂通过皮肤
吸收，受控和预定流量的活性剂施用至接受者。在微囊的情况下，包囊剂也可起膜的作用。
经皮贴剂可将化合物包含在含有粘合剂系统的合适溶剂系统中，例如丙烯酸乳剂和聚酯贴
剂。乳剂的油相可以已知方式由已知成分构成。尽管该相可以仅仅包含乳化剂，其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或者与脂肪和油两者的混合物。在一个实施例中，亲水
性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂一起包含在内。在一个实施例中，包括油和
脂肪两者。同时，带有稳定剂或者不带有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，它形成霜剂制剂的油性分散相。适合用于本文中所
述的化合物的制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠等。用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现要求的
化妆品性质，因为活性化合物在大多数可能用于药用乳剂制剂的油中的溶解性非常低。因
此，一种示例性的霜剂是非-脂样的、非-着色的和可洗涤的产品，具有合适的粘稠度以避
免自管或其它容器漏出。可采用直链或支链、一-或二元酸烷基酯例如二-异己二酸酯、硬
脂酸异鲸蜡醇酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的混合物。这些酯可单独使用或取决于需要的性质
而组合使用。可替换地，可使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
[0593] 适用于局部施用眼部的制剂也包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。抗炎活性成分可以例如以0.5-20%、有利地
0.5-10%、特别是约1.5%w/w的浓度存在于这样的制剂中。为了治疗目的，活性化合物（即式I的化合物）通常与一种或多种适合于指定的给药途径的佐剂结合。化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包囊用于便利地给药。这样的胶囊剂或片剂可包括如可以活性化合物在羟丙基甲基纤维素
中的分散体提供的控释制剂。用于肠胃外给药的制剂可为水或非-水的等渗灭菌注射溶
液剂或混悬剂的形式。可自对于经口给药制剂中提及的具有一种或多种载体或稀释剂的灭
菌粉剂或颗粒剂制备这些溶液剂和混悬剂。化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其它佐剂和给药模式为制药领域广泛熟知的。
0.5-10%、特别是约1.5%w/w的浓度存在于这样的制剂中。为了治疗目的，活性化合物（即式I的化合物）通常与一种或多种适合于指定的给药途径的佐剂结合。化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包囊用于便利地给药。这样的胶囊剂或片剂可包括如可以活性化合物在羟丙基甲基纤维素
中的分散体提供的控释制剂。用于肠胃外给药的制剂可为水或非-水的等渗灭菌注射溶
液剂或混悬剂的形式。可自对于经口给药制剂中提及的具有一种或多种载体或稀释剂的灭
菌粉剂或颗粒剂制备这些溶液剂和混悬剂。化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其它佐剂和给药模式为制药领域广泛熟知的。
[0594] 约0.005mg至约100mg/千克体重/天等级的剂量水平可用于治疗本文描述的疾病和病症(例如，约0.35mg至约7g/人患者/天，基于70kg的平均成人体重)。可与载体
材料结合产生单一剂型的活性成分的量应依据受治疗的宿主和具体给药模式而变化。单位
剂型一般包含约1mg至约500mg的活性成分。每天剂量可以每天一至四剂地施用。在皮
肤病症的情况下，可能有效的是，每天向受影响的区域施用式I的化合物的局部用制剂1-4
次。
材料结合产生单一剂型的活性成分的量应依据受治疗的宿主和具体给药模式而变化。单位
剂型一般包含约1mg至约500mg的活性成分。每天剂量可以每天一至四剂地施用。在皮
肤病症的情况下，可能有效的是，每天向受影响的区域施用式I的化合物的局部用制剂1-4
次。
[0595] 适合于吸入或吹入的制剂包括在药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬剂，及粉剂。液体和固体组合物可包含如以上描述的合适的药学上可接受的
赋形剂。组合物可通过经口或鼻呼吸途径施用，用于局部或全身作用。组合物可通过使用
惰性气体喷雾或蒸发，并且自喷雾/蒸发装置直接呼吸，或者喷雾装置可以连接到面罩帐
篷(facemask tent)或间歇正压-呼吸机。
赋形剂。组合物可通过经口或鼻呼吸途径施用，用于局部或全身作用。组合物可通过使用
惰性气体喷雾或蒸发，并且自喷雾/蒸发装置直接呼吸，或者喷雾装置可以连接到面罩帐
篷(facemask tent)或间歇正压-呼吸机。
[0596] 然而，可以理解，针对任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括所使用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率、联合用药和经受治疗的具体疾病严重性。
[0597] 对于施用至非人动物，也可把组合物加入到动物饲料或饮用水中。可便利地配制动物饲料和饮用水组合物，使动物与其膳食一同摄取治疗合适量的组合物。也可便利地作
为添加到饲料或饮用水中的预混料呈现组合物。
为添加到饲料或饮用水中的预混料呈现组合物。
[0598] 使用方法：
[0599] LRRK2激酶活性（例如在激酶突变体G2019S中）的过度活化被视作α-突触核蛋白有关的神经变性的一个重要机制，并且涉入以雷维小体的形成为特征的疾病。如本文所
述的化合物表现出针对LRRK2激酶（包括LRRK2突变体激酶，包括突变体G2019S）的抑制活
性。使用激酶测定可以确定激酶活性，所述激酶测定通常采用激酶底物和磷酸基供体，诸如ATP(或其衍生物)。在实施例A中描述了示例性激酶测定。所述激酶催化磷酸基自磷酸基
供体(例如ATP)转移到形成共价键的底物上。如本文所述的化合物可抑制激酶活性，减慢
上述的反应并导致更少数目的磷酸基被转移。在一个实施例中，提供了一种方法(即，体外测定)，其包括：(i)使式I的化合物与LRRK2激酶接触，从而形成混合物。该方法可进一步
包括：(ii)使所述混合物与激酶底物(例如，肽底物)和ATP(或其衍生物)接触，从而形
成一定量的磷酸化激酶底物。该方法可进一步包括：(iii)测量磷酸化激酶底物的量。使
用检测试剂可以测量磷酸化底物的量。合适的检测试剂可包括金属试剂如镧系元素(如
Eu-63)、放射性探针、标记的(例如荧光标记的)的抗体及其组合。在一个实施例中，测定
为荧光共振能量转移(FRET)测定(例如，TR-FRET)。在实施例A中描述了这样的测定的例
子。在一个特定实施方案中，在如上所述的激酶测定中将式I的化合物用作参比标准，以确定其它化合物的体外活性。因而，在另一个实例中，将式I的化合物用在用于鉴别能够抑制LRRK2激酶（包括LRRK2突变体激酶，包括突变体G2019S激酶）的候选化合物的体外测定中。
述的化合物表现出针对LRRK2激酶（包括LRRK2突变体激酶，包括突变体G2019S）的抑制活
性。使用激酶测定可以确定激酶活性，所述激酶测定通常采用激酶底物和磷酸基供体，诸如ATP(或其衍生物)。在实施例A中描述了示例性激酶测定。所述激酶催化磷酸基自磷酸基
供体(例如ATP)转移到形成共价键的底物上。如本文所述的化合物可抑制激酶活性，减慢
上述的反应并导致更少数目的磷酸基被转移。在一个实施例中，提供了一种方法(即，体外测定)，其包括：(i)使式I的化合物与LRRK2激酶接触，从而形成混合物。该方法可进一步
包括：(ii)使所述混合物与激酶底物(例如，肽底物)和ATP(或其衍生物)接触，从而形
成一定量的磷酸化激酶底物。该方法可进一步包括：(iii)测量磷酸化激酶底物的量。使
用检测试剂可以测量磷酸化底物的量。合适的检测试剂可包括金属试剂如镧系元素(如
Eu-63)、放射性探针、标记的(例如荧光标记的)的抗体及其组合。在一个实施例中，测定
为荧光共振能量转移(FRET)测定(例如，TR-FRET)。在实施例A中描述了这样的测定的例
子。在一个特定实施方案中，在如上所述的激酶测定中将式I的化合物用作参比标准，以确定其它化合物的体外活性。因而，在另一个实例中，将式I的化合物用在用于鉴别能够抑制LRRK2激酶（包括LRRK2突变体激酶，包括突变体G2019S激酶）的候选化合物的体外测定中。
[0600] 如本文所述的化合物和组合物(即式I的化合物或其盐或溶剂化物)可用于治疗和/或预防LRRK2激酶介导的障碍，包括LRRK2激酶突变体介导的疾病，诸如LRRK2激酶突
变体G2019S介导的疾病，包括：神经学疾病诸如帕金森病和其它雷维小体疾病，诸如帕金
森病伴痴呆、帕金森病濒危综合征、痴呆伴雷维小体(即，弥散性雷维小体疾病(DLBD)、雷维小体痴呆、雷维小体疾病、皮质雷维小体疾病或雷维小体型老年性痴呆)、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型(即，阿尔茨海默氏病的弥散性雷维小体型)、复合的帕金森病和阿尔茨
海默氏病，以及与神经胶质皮质包含物有关的疾病，诸如被鉴别为多系统萎缩的综合征，包括纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和夏-雷格综合征，或与帕金森病有关的其它疾
病，诸如哈-斯二氏综合征(也被称作哈-斯二氏病)、额颞叶痴呆、Sandhoff病、进行性核
上性麻痹、皮质基底变性、自主功能障碍(例如，姿势或直立性低血压)、小脑功能障碍、共济失调、运动障碍、认知衰退、睡眠障碍、听力障碍、震颤、强直(例如，关节僵直、肌张力增加)、运动徐缓、运动不能和姿势不稳定性(姿势反射失效，以及其它疾病相关的因素，诸如直立性低血压或认知和感觉变化，其导致受损的平衡和摔倒)；癌症，包括黑素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌和乳头状甲状腺癌；自身免疫疾病诸如炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；和麻风。在实施例C中描述了一种体内模型，
其可以用于评估式I的化合物的潜在体内有益效果。
变体G2019S介导的疾病，包括：神经学疾病诸如帕金森病和其它雷维小体疾病，诸如帕金
森病伴痴呆、帕金森病濒危综合征、痴呆伴雷维小体(即，弥散性雷维小体疾病(DLBD)、雷维小体痴呆、雷维小体疾病、皮质雷维小体疾病或雷维小体型老年性痴呆)、阿尔茨海默氏病的雷维小体变型(即，阿尔茨海默氏病的弥散性雷维小体型)、复合的帕金森病和阿尔茨
海默氏病，以及与神经胶质皮质包含物有关的疾病，诸如被鉴别为多系统萎缩的综合征，包括纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩和夏-雷格综合征，或与帕金森病有关的其它疾
病，诸如哈-斯二氏综合征(也被称作哈-斯二氏病)、额颞叶痴呆、Sandhoff病、进行性核
上性麻痹、皮质基底变性、自主功能障碍(例如，姿势或直立性低血压)、小脑功能障碍、共济失调、运动障碍、认知衰退、睡眠障碍、听力障碍、震颤、强直(例如，关节僵直、肌张力增加)、运动徐缓、运动不能和姿势不稳定性(姿势反射失效，以及其它疾病相关的因素，诸如直立性低血压或认知和感觉变化，其导致受损的平衡和摔倒)；癌症，包括黑素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺腺癌、前列腺腺癌、肾细胞癌和乳头状甲状腺癌；自身免疫疾病诸如炎性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；和麻风。在实施例C中描述了一种体内模型，
其可以用于评估式I的化合物的潜在体内有益效果。
[0601] 除了式I的化合物以外，式I的化合物的药学上可接受的衍生物或前药也可以用于组合物中以治疗或预防上面指出的障碍。
[0602] 体外活性：
[0603] 如本文所述的某些化合物（例如式I的化合物）会表现出不同的体外生物活性(参见，例如，实施例A)，诸如抑制LRRK2激酶活性和LRRK2突变体G2019S激酶活性。用于确定
LRRK2激酶活性的体外测定是本领域已知的，本文中描述了示例性测定形式(参见例如，实
施例A)。
LRRK2激酶活性的体外测定是本领域已知的，本文中描述了示例性测定形式(参见例如，实
施例A)。
[0604] 体内活性：
[0605] 如本文所述的某些化合物表现出细胞生物活性，诸如用野生型LRRK2或LRRK2G2019S突变体转染的HEK-293细胞中的ser910或ser935的磷酸化的减少。例如，用
式I的化合物处理过的这样的HEK-293转染的细胞中的ser910或ser935的磷酸化将是未
用所述化合物处理的ser910或ser935对照细胞的磷酸化的小于90%、小于80%、小于70%、
小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%、小于5%或小于1%。
式I的化合物处理过的这样的HEK-293转染的细胞中的ser910或ser935的磷酸化将是未
用所述化合物处理的ser910或ser935对照细胞的磷酸化的小于90%、小于80%、小于70%、
小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%、小于5%或小于1%。
[0606] 如本文所述的某些化合物表现出体内生物活性，诸如在小鼠模型中ser910或ser935的磷酸化的减少。例如，在腹膜注射式I的化合物(例如，在约50mg、约100mg、约
200mg或约300mg/kg的剂量)或媒介物对照以后，可以收获肾和脑组织，并评估ser910或
ser935的磷酸化。在一个实施例中，得自用式I的化合物处理过的小鼠的肾的ser910或
ser935的磷酸化将是得自未用所述化合物处理的对照小鼠的肾的ser910或ser935的磷
酸化的小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于
10%、小于5%或小于1%，并且得自用式I的化合物处理过的小鼠的脑的ser910或ser935的
磷酸化将是得自未用所述化合物处理的对照小鼠的脑的ser910或ser935的磷酸化的小于
90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%、小于5%或小于1%。
200mg或约300mg/kg的剂量)或媒介物对照以后，可以收获肾和脑组织，并评估ser910或
ser935的磷酸化。在一个实施例中，得自用式I的化合物处理过的小鼠的肾的ser910或
ser935的磷酸化将是得自未用所述化合物处理的对照小鼠的肾的ser910或ser935的磷
酸化的小于90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于
10%、小于5%或小于1%，并且得自用式I的化合物处理过的小鼠的脑的ser910或ser935的
磷酸化将是得自未用所述化合物处理的对照小鼠的脑的ser910或ser935的磷酸化的小于
90%、小于80%、小于70%、小于60%、小于50%、小于40%、小于30%、小于20%、小于10%、小于5%或小于1%。
[0607] 化合物的合成：
[0608] 使用有机合成领域已知的方法和在本文实施例中描述的那些，可以制备如本文所述的化合物（例如式I的化合物）。起始原料和各种中间体可得自商业来源、自商购可得的化合物制备和/或采用已知的合成方法制备。例如，如本文所述的化合物以及所有中间体
可通过已知方法采用溶液或固相技术来合成。用于制备如本文所述的化合物的示例性操作
描绘在以下方案中。
可通过已知方法采用溶液或固相技术来合成。用于制备如本文所述的化合物的示例性操作
描绘在以下方案中。
[0609] 另外，本领域技术人员显而易见，可能需要常规保护基以防止某些官能团经历不希望的反应。用于各种官能团的合适保护基以及用于保护和去保护特定官能团的合适条件
是本领域众所周知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999及其中引用的参考文献中描述了多种保
护基。
是本领域众所周知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999及其中引用的参考文献中描述了多种保
护基。
[0610] 在一个实施例中，通过以下方案1描述的方法，在3个步骤中从3-卤代苯胺制备1
式I的化合物，其中R 是NH2，且R2是C(=O)NH2，即4-氨基-3-甲酰胺噌啉衍生物。
式I的化合物，其中R 是NH2，且R2是C(=O)NH2，即4-氨基-3-甲酰胺噌啉衍生物。
[0611] 方案1
[0612]
[0613] 通过将2-氰基乙酰胺与适当地取代的3-卤代苯胺的重氮鎓盐偶联，得到2-氰基-2-(苯基二氮烯基)乙酰胺B(X是合适的离去基团，诸如卤素，R4如关于式I所定义)。
通过在含水酸中与亚硝酸钠反应，制备3-卤代苯胺的重氮鎓盐A，然后在乙酸中与2-氰基
乙酰胺反应以形成B。通过在有路易斯酸诸如AlCl3或TiCl4存在下加热，完成B的环化，得
到任选地6位取代的7-卤代-4-氨基-噌啉-3-甲酰胺C。采用与噌啉C的卤素取代的7
位的偶联反应，得到任选地6位取代的7-(芳基或杂芳基)-取代的-4-氨基-噌啉-3-甲
酰胺D(Ar是芳基或杂芳基，与式I的R3一致)。
通过在含水酸中与亚硝酸钠反应，制备3-卤代苯胺的重氮鎓盐A，然后在乙酸中与2-氰基
乙酰胺反应以形成B。通过在有路易斯酸诸如AlCl3或TiCl4存在下加热，完成B的环化，得
到任选地6位取代的7-卤代-4-氨基-噌啉-3-甲酰胺C。采用与噌啉C的卤素取代的7
位的偶联反应，得到任选地6位取代的7-(芳基或杂芳基)-取代的-4-氨基-噌啉-3-甲
酰胺D(Ar是芳基或杂芳基，与式I的R3一致)。
[0614] 在一个实施例中，通过在以下方案2中描述的方法，在4个步骤中从化合物C1（其中X是例如碘代）制备类似的噌啉，其中4-位胺被适当地取代(即其中式I中的R1
是-NR12R13)，或进一步在一个额外步骤中反应以得到3-腈取代的类似物。
是-NR12R13)，或进一步在一个额外步骤中反应以得到3-腈取代的类似物。
[0615] 方案2
[0616]
[0617] 通过在二噁烷中在碱性条件下（例如与KOH一起）加热，使任选地在6位被取代的4
4-氨基-7-碘噌啉-3-甲酰胺衍生物C1(R 如关于式I所定义)反应，得到3-甲酸-4-羟
基噌啉E。然后使噌啉E与合适的卤化剂（诸如亚硫酰氯）反应，随后与氢氧化铵反应，得到
12 13
4-氯-噌啉-3-甲酰胺F。然后使噌啉F与合适的胺(R 、R 如关于式I所定义)反应，得
到4-(取代的)氨基-噌啉-3-甲酰胺G，使其与方案1的步骤3类似地反应，得到期望的
任选地6-取代的-4-(取代的)氨基-7-(芳基或杂芳基)取代的噌啉-3-甲酰胺H。可以
进一步经由步骤5使噌啉H反应，以将3位酰胺转化成腈（例如用POCl3和三乙胺），得到噌
12 13 9 10 9
啉J。可替换地，在步骤3中使用的胺NHR R 可以用合适的醇OHR 或硫醇SHR （其中R
10 9 10
和R 如关于式I所定义）替代，得到在4位具有OR 或SR 的对应的3-甲酰胺或甲腈化合
物。
4-氨基-7-碘噌啉-3-甲酰胺衍生物C1(R 如关于式I所定义)反应，得到3-甲酸-4-羟
基噌啉E。然后使噌啉E与合适的卤化剂（诸如亚硫酰氯）反应，随后与氢氧化铵反应，得到
12 13
4-氯-噌啉-3-甲酰胺F。然后使噌啉F与合适的胺(R 、R 如关于式I所定义)反应，得
到4-(取代的)氨基-噌啉-3-甲酰胺G，使其与方案1的步骤3类似地反应，得到期望的
任选地6-取代的-4-(取代的)氨基-7-(芳基或杂芳基)取代的噌啉-3-甲酰胺H。可以
进一步经由步骤5使噌啉H反应，以将3位酰胺转化成腈（例如用POCl3和三乙胺），得到噌
12 13 9 10 9
啉J。可替换地，在步骤3中使用的胺NHR R 可以用合适的醇OHR 或硫醇SHR （其中R
10 9 10
和R 如关于式I所定义）替代，得到在4位具有OR 或SR 的对应的3-甲酰胺或甲腈化合
物。
[0618] 通过在以下方案3中描述的方法，可以在4个(3-甲酰胺取代的化合物)或5个(3-腈取代的化合物)步骤中从适当地3-或4-取代的苯胺制备额外的适当地在6或7位
被取代的4-氨基-噌啉。
被取代的4-氨基-噌啉。
[0619] 方案3
[0620]
[0621] 通过使2-氰基乙酰胺与3-或4-取代的苯胺的重氮鎓盐偶联，可以得到2-氰基-2-(苯基二氮烯基)乙酰胺L(Ra在3或4位，在式I的R3和R4的描述内)。通过在含
水酸中与亚硝酸钠反应，制备3-或4-取代的苯胺的重氮鎓盐K，然后在乙酸中与2-氰基
乙酰胺反应以形成L。通过在有路易斯酸诸如AlCl3或TiCl4存在下加热，可以完成L的环
化，得到6-或7-取代的4-氨基-噌啉-3-甲酰胺衍生物M，在步骤3中使其通过在二噁
烷中在碱性条件下（例如与KOH一起）加热而反应，得到3-甲酸-4-羟基噌啉N。然后使噌
啉N与合适的卤化剂（诸如亚硫酰氯）反应，随后与氢氧化铵反应，得到4-氯-甲酰胺噌啉
12 13
O。然后使噌啉O与合适的胺(R 、R 如关于式I所定义)反应，得到4-(取代的)氨基噌
啉-3羧酰胺P，可以使其经由步骤6进一步反应以将3位酰胺转化成腈（例如用POCl3和三
12 13 9
乙胺），得到噌啉Q。可替换地，在步骤5中使用的胺NHR R 可以用合适的醇OHR 或硫醇
10 9 10 9 10
SHR （其中R 和R 如关于式I所定义）替代，得到在4位具有OR 或SR 的对应的3-甲
酰胺或甲腈化合物。
水酸中与亚硝酸钠反应，制备3-或4-取代的苯胺的重氮鎓盐K，然后在乙酸中与2-氰基
乙酰胺反应以形成L。通过在有路易斯酸诸如AlCl3或TiCl4存在下加热，可以完成L的环
化，得到6-或7-取代的4-氨基-噌啉-3-甲酰胺衍生物M，在步骤3中使其通过在二噁
烷中在碱性条件下（例如与KOH一起）加热而反应，得到3-甲酸-4-羟基噌啉N。然后使噌
啉N与合适的卤化剂（诸如亚硫酰氯）反应，随后与氢氧化铵反应，得到4-氯-甲酰胺噌啉
12 13
O。然后使噌啉O与合适的胺(R 、R 如关于式I所定义)反应，得到4-(取代的)氨基噌
啉-3羧酰胺P，可以使其经由步骤6进一步反应以将3位酰胺转化成腈（例如用POCl3和三
12 13 9
乙胺），得到噌啉Q。可替换地，在步骤5中使用的胺NHR R 可以用合适的醇OHR 或硫醇
10 9 10 9 10
SHR （其中R 和R 如关于式I所定义）替代，得到在4位具有OR 或SR 的对应的3-甲
酰胺或甲腈化合物。
[0622] 通过在以下方案4中描述的方法，可以在8个步骤中从4-或5-卤素取代的2-硝基苯甲酸酯制备额外的适当地在3位和6或7位被取代的4-氨基-噌啉。
[0623] 方案4
[0624]
[0625] 通过多种已知的偶联操作中的任一种，可以附加适当地4-或5-取代的2-硝基苯甲酸酯S(X是合适的离去基团，诸如卤素)，得到4-或5-取代的2-硝基苯甲酸酯T(在4-或
5-位的Ra是在式I的R3和R4的描述内)。羧酸酯向酰氯U的添加以及进一步与M-CH2R2(R2
如关于式I所定义，例如合适的烯醇化钠、锌酸盐或格氏试剂)反应，会提供适当地取代的
酮V。在步骤4中，硝基(例如使用Fe/AcOH)的反应会提供苯胺W。通过在含水酸中与亚
硝酸钠反应进行重氮化，得到X，可以将其环化（例如通过与醋酸钠反应），得到噌啉Y，然后使其与合适的卤化剂（诸如亚硫酰氯）反应，随后与氢氧化铵反应，得到4-Cl噌啉Z。噌啉Z可以进一步被例如合适的胺取代，得到6或7Ra取代的-3-R2取代的-4-(取代的)氨基-噌
啉AA(R12、R13如关于式I所定义)。可替换地，在步骤8中使用的胺NHR12R13可以用合适的
醇OHR9或硫醇SHR10（其中R9和R10如关于式I所定义）替代，得到在4位具有OR9或SR10
的对应化合物。
5-位的Ra是在式I的R3和R4的描述内)。羧酸酯向酰氯U的添加以及进一步与M-CH2R2(R2
如关于式I所定义，例如合适的烯醇化钠、锌酸盐或格氏试剂)反应，会提供适当地取代的
酮V。在步骤4中，硝基(例如使用Fe/AcOH)的反应会提供苯胺W。通过在含水酸中与亚
硝酸钠反应进行重氮化，得到X，可以将其环化（例如通过与醋酸钠反应），得到噌啉Y，然后使其与合适的卤化剂（诸如亚硫酰氯）反应，随后与氢氧化铵反应，得到4-Cl噌啉Z。噌啉Z可以进一步被例如合适的胺取代，得到6或7Ra取代的-3-R2取代的-4-(取代的)氨基-噌
啉AA(R12、R13如关于式I所定义)。可替换地，在步骤8中使用的胺NHR12R13可以用合适的
醇OHR9或硫醇SHR10（其中R9和R10如关于式I所定义）替代，得到在4位具有OR9或SR10
的对应化合物。
[0626] 下述实施例进一步阐明本发明，所述实施例不应解释为将本发明的范围或精神限制于在它们中描述的具体操作。在本发明范围内的类似结构和替代性合成途径对本领域技
术人员而言是显而易见的。
实施例
术人员而言是显而易见的。
实施例
[0627] 概述：
[0628] 得自商业供应商的试剂和溶剂不经进一步纯化即可使用，除非另外指明。在预涂布的0.25mm硅胶平板(E.Merck,硅胶60,F254)上进行薄层色谱法。采用紫外线照明或用磷
钼酸、茚三酮或其它常用染色剂染色，实现显影。采用Biotage Flash40系统和预填充的硅胶柱或手工填充柱(E.Merck硅胶60,230-400目)实施快速色谱法。在Varian Prepstar
高效液相色谱仪上实施制备型HPLC。在400MHz Bruker Avance波谱仪上，或在某些实例
1 13
中，在500MHz（如在下述实施例中指示），记录 H和 C NMR谱。以相对于四甲基硅烷(TMS)的百万份数(ppm)低磁场或从不完全氘代的NMR溶剂生成的质子共振(δ级)，报道化学位
移。在某些情况下，合成实施例给出立体异构体的外消旋混合物，其可通过手性HPLC容易
地分离。
钼酸、茚三酮或其它常用染色剂染色，实现显影。采用Biotage Flash40系统和预填充的硅胶柱或手工填充柱(E.Merck硅胶60,230-400目)实施快速色谱法。在Varian Prepstar
高效液相色谱仪上实施制备型HPLC。在400MHz Bruker Avance波谱仪上，或在某些实例
1 13
中，在500MHz（如在下述实施例中指示），记录 H和 C NMR谱。以相对于四甲基硅烷(TMS)的百万份数(ppm)低磁场或从不完全氘代的NMR溶剂生成的质子共振(δ级)，报道化学位
移。在某些情况下，合成实施例给出立体异构体的外消旋混合物，其可通过手性HPLC容易
地分离。
[0629] 使用 Phenomenex Luna C184.6mm内 径×30mm长 度，3μ粒 度柱，在 具 有Series1100MSD（含电喷射电离）的Agilent1100Series HPLC上进行LCMS。通常使用多种
分析方法通过HPLC/MS分析来确定化合物纯度。
分析方法通过HPLC/MS分析来确定化合物纯度。
[0630] 实施例意图为示例性的，且无意限制或约束本发明的范围。例如，在与另一个实施例的合成方法类似地制备另外的化合物、或者以与另一个实施例相同的方式制备另外的化合物的情况下，应当理解，条件可以变化，例如溶剂、反应时间、试剂、温度、后处理条件中的任一种，或者采用替代性溶剂、试剂、反应时间、温度、后处理条件等可以改变的其它反应参数，这些是本领域技术人员容易获得的。
[0631] 实施例1
[0632] 4-氨基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(5)的合成
[0633] 在如下的3个步骤中从3-氯苯胺(1)制备4-氨基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(5)：
[0634]
[0635] 步骤1-2-((3-氯苯基)二氮烯基)-2-氰基乙酰胺(2)的合成：给250mL圆底烧瓶装入3-氯苯胺(1,7.4g,58.1mmol)，并缓慢地加入15mL浓缩HCl，随后加入10mL水，得
到浆。在0℃加入亚硝酸钠(4.0g在15mL水中,58.1mmol)。在0℃搅拌15min以后，使用
加料漏斗缓慢地加入醋酸钠(19.1g,232mmol)和氰基乙酰胺(4.89g,58.1mmol)在85mL水
和60mL乙醇的溶液。加入结束后，除去冰浴，并将混悬液缓慢地温热至23℃，并搅拌16h。
通过过滤分离期望的物质，并用水、乙醇和Et2O冲洗，然后在真空下干燥，得到期望的化合物(2,9.0g,70%)。
到浆。在0℃加入亚硝酸钠(4.0g在15mL水中,58.1mmol)。在0℃搅拌15min以后，使用
加料漏斗缓慢地加入醋酸钠(19.1g,232mmol)和氰基乙酰胺(4.89g,58.1mmol)在85mL水
和60mL乙醇的溶液。加入结束后，除去冰浴，并将混悬液缓慢地温热至23℃，并搅拌16h。
通过过滤分离期望的物质，并用水、乙醇和Et2O冲洗，然后在真空下干燥，得到期望的化合物(2,9.0g,70%)。
[0636] 步骤2-4-氨基-7-氯噌啉-3-甲酰胺(3)的合成:给5mL瓶装入2-((3-氯苯基)二氮烯基)-2-氰基乙酰胺(2,150mg)，并悬浮于4mL甲苯中。加入一勺尖的AlCl3，并
在氮气下密封瓶。使用微波辐射，将异质反应混合物加热至150℃保持0.5h，然后将5mL4N HCl加入冷却的、双相反应混合物中，并形成固体。通过过滤回收固体产物，得到125mg期望
1
的化合物3。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.52(d,J=9.1Hz,1H),8.32(bs,1H),8.17(s,1H)
+
,7.79(d,J=8.2Hz,1H),7.58(bs,1H)。MS:223.0m/z(M+H)。使用4-氯苯胺替代步骤1中的
3-氯苯胺，类似地制备4-氨基-6-氯噌啉-3-甲酰胺。
在氮气下密封瓶。使用微波辐射，将异质反应混合物加热至150℃保持0.5h，然后将5mL4N HCl加入冷却的、双相反应混合物中，并形成固体。通过过滤回收固体产物，得到125mg期望
1
的化合物3。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.52(d,J=9.1Hz,1H),8.32(bs,1H),8.17(s,1H)
+
,7.79(d,J=8.2Hz,1H),7.58(bs,1H)。MS:223.0m/z(M+H)。使用4-氯苯胺替代步骤1中的
3-氯苯胺，类似地制备4-氨基-6-氯噌啉-3-甲酰胺。
[0637] 步骤3-4-氨基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(5)的合成：给5mL反应瓶装入4-氨基-7-氯噌啉-3-甲酰胺(3,125mg,0.56mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼
酸(4,224mg,1.12mmol)、Pd(Ph3P)4(128mg,0.11mmol)、Cs2CO3(72mg,0.22mmol)和3mL二噁烷。使用微波辐射，将异质混合物加热至150℃保持0.5h。在冷却至23℃以后，通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液，将反应混合物淬灭。用EtOAc萃取异质混合物，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到370mg粗制物质。通过HPLC进一步纯化粗制物质，
1
得到期望的化合物(5,11.2mg)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.70(d,J=8.3Hz,1H),8.54(s
,1H),8.38(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,2H),8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.94(
+
s,1H),3.31(s,3H)。MS:343.0m/z(M+H)。
酸(4,224mg,1.12mmol)、Pd(Ph3P)4(128mg,0.11mmol)、Cs2CO3(72mg,0.22mmol)和3mL二噁烷。使用微波辐射，将异质混合物加热至150℃保持0.5h。在冷却至23℃以后，通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液，将反应混合物淬灭。用EtOAc萃取异质混合物，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到370mg粗制物质。通过HPLC进一步纯化粗制物质，
1
得到期望的化合物(5,11.2mg)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.70(d,J=8.3Hz,1H),8.54(s
,1H),8.38(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,2H),8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.94(
+
s,1H),3.31(s,3H)。MS:343.0m/z(M+H)。
[0638] 通过在步骤3中用合适的硼酸替代4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，与该方法类似地制备另外的化合物。制备下述化合物：
[0639] 4-氨基-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺(6)，
[0640] 4-氨基-7-(4-(二甲基氨基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(7)，
[0641] 4-氨基-7-(3-(二甲基氨基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(8)和
[0642] 4-氨基-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺(9)。
[0643] 下表提供了化合物编号(第1列)、在步骤3中使用的硼酸(第2列)，得到第3列所示的化合物。在第4列中提供了鉴定数据。
[0644]
[0645]
[0646] 4-氨基-6-叔丁基噌啉-3-甲酰胺(186)
[0647]1
[0648] 与该方法类似地制备，在步骤1中用4-叔丁基苯胺替代3-氯苯胺1。HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.54(bs,1H),10.22(bs,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),8.24(d,
+
J=9.0Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),1.41(s,9H)。MS:245.2m/z(M+H)。
+
J=9.0Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),1.41(s,9H)。MS:245.2m/z(M+H)。
[0649] 实施例2
[0650] 4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(17)和4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(18)的合成
[0651] 在如下的6个或7个步骤中，从3-碘苯胺(10)制备4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(17)和4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)
噌啉-3-甲酰胺(18)：
噌啉-3-甲酰胺(18)：
[0652]
[0653] 步骤1-2-氰基-2-((3-碘苯基)二氮烯基)乙酰胺(11)的合成:给250mL圆底烧瓶装入3-碘苯胺(10,12.7g,58.1mmol)，并与实施例1的步骤1类似地反应，得到期望的
化合物(11,70%)。
化合物(11,70%)。
[0654] 步骤2-4-氨基-7-碘噌啉-3-甲酰胺(12)的合成:给20mL反应瓶装入2-氰基-2-((3-碘苯基)二氮烯基)乙酰胺(11,1g,3.2mmol)，并悬浮于13mL甲苯中。加入5勺
尖的AlCl3，并在氮气下密封瓶。使用微波辐射将异质反应混合物加热至150℃保持20min，然后冷却，并将反应物加入2mL冷的4N HCl中。形成得到的绿色固体，并通过过滤进行回
1
收，得到期望的化合物(12,0.95g,95%收率)。H-NMR(400MHz,DMSO-d6,60℃)δ:8.47(s,1H
),8.42(d,J=1Hz,1H),8.27(d,J=9Hz,1H),8.07(dd,J=9,1Hz,1H),7.87(bs,1H)。MS:314.9m/+
z(M+H)。
尖的AlCl3，并在氮气下密封瓶。使用微波辐射将异质反应混合物加热至150℃保持20min，然后冷却，并将反应物加入2mL冷的4N HCl中。形成得到的绿色固体，并通过过滤进行回
1
收，得到期望的化合物(12,0.95g,95%收率)。H-NMR(400MHz,DMSO-d6,60℃)δ:8.47(s,1H
),8.42(d,J=1Hz,1H),8.27(d,J=9Hz,1H),8.07(dd,J=9,1Hz,1H),7.87(bs,1H)。MS:314.9m/+
z(M+H)。
[0655] 步骤3-4-羟基-7-碘噌啉-3-甲酸(13)的合成:给30mL反应瓶装入4-氨基-7-碘噌啉-3-甲酰胺(12,520mg,1.7mmol)，并悬浮于5mL二噁烷中，然后加入10mL3N
KOH溶液，并密封反应瓶。将两相混合物在油浴中加热至110℃保持16h。冷却至23℃以后，通过加入10mL冰醋酸，将反应混合物淬灭。将得到的固体物质通过过滤进行收集，并在真
空下干燥，得到期望的化合物(13,240mg)。
KOH溶液，并密封反应瓶。将两相混合物在油浴中加热至110℃保持16h。冷却至23℃以后，通过加入10mL冰醋酸，将反应混合物淬灭。将得到的固体物质通过过滤进行收集，并在真
空下干燥，得到期望的化合物(13,240mg)。
[0656] 步骤4-4-氯-7-碘噌啉-3-甲酰胺(14)的合成:将4-羟基-7-碘噌啉-3-甲酸(13,240mg)转移至30mL反应瓶，并加入5mL亚硫酰氯。将瓶密封，并加热至110℃保持
4h。冷却至23℃以后，使用氮气流吹走多余的亚硫酰氯，以确保干燥酰氯物质。将其进一步在真空下干燥，并将得到的黑色硬皮悬浮于5mL无水丙酮中，并冷冻至0℃，然后使用注射
器加入2mLNH4OH。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，并通过过滤收集得到的固体，得到期望的化合物(14,120mg)。
4h。冷却至23℃以后，使用氮气流吹走多余的亚硫酰氯，以确保干燥酰氯物质。将其进一步在真空下干燥，并将得到的黑色硬皮悬浮于5mL无水丙酮中，并冷冻至0℃，然后使用注射
器加入2mLNH4OH。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，并通过过滤收集得到的固体，得到期望的化合物(14,120mg)。
[0657] 步骤5-7-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16)的合成:将4-氯-7-碘噌啉-3-甲酰胺(14,20mg)装入3mL微波容器中，并悬浮于0.4mL EtOH中。加入异丙胺(15,2
滴)，将瓶密封，并使用微波辐射加热至140℃保持0.5h。通过HPLC纯化得到的物质，得到
1
期望的化合物(16,10mg)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.70(s,1H),7.87(s,2H),4.41(五重
+
峰,J=8.4Hz,1H),3.37(s,1H),2.71(m,6H)。MS:357.0m/z(M+H)。
滴)，将瓶密封，并使用微波辐射加热至140℃保持0.5h。通过HPLC纯化得到的物质，得到
1
期望的化合物(16,10mg)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.70(s,1H),7.87(s,2H),4.41(五重
+
峰,J=8.4Hz,1H),3.37(s,1H),2.71(m,6H)。MS:357.0m/z(M+H)。
[0658] 步骤6-4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(17)的合成:给5mL反应瓶装入7-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16,50mg,0.14mmol)、
4-(甲 基 磺 酰 基) 苯 基 硼 酸 4(56mg,0.28mmol)、Pd(Ph3P)4(33mg,0.028mmol)、2N K2CO3(0.15mL,0.28mmol)和1.5mL二噁烷。使用微波辐射将异质混合物加热至130℃保持
0.5h。冷却至23℃以后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液，将反应混合物淬灭。用EtOAc萃
取异质混合物，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到粗制物质，将其
1
通过HPLC进一步纯化，得到期望的化合物(17,38mg,71%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56
(s,1H),8.29(d,J=12.0Hz,1H),8.01(d,J=11.12H),7.89(m,3H),4.54(m,1H),3.24(m,1H),3
+
.04(d,J=6.8Hz,3H),1.49(d,J=8.3Hz,6H)。MS:385.1m/z(M+H)。
4-(甲 基 磺 酰 基) 苯 基 硼 酸 4(56mg,0.28mmol)、Pd(Ph3P)4(33mg,0.028mmol)、2N K2CO3(0.15mL,0.28mmol)和1.5mL二噁烷。使用微波辐射将异质混合物加热至130℃保持
0.5h。冷却至23℃以后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液，将反应混合物淬灭。用EtOAc萃
取异质混合物，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到粗制物质，将其
1
通过HPLC进一步纯化，得到期望的化合物(17,38mg,71%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56
(s,1H),8.29(d,J=12.0Hz,1H),8.01(d,J=11.12H),7.89(m,3H),4.54(m,1H),3.24(m,1H),3
+
.04(d,J=6.8Hz,3H),1.49(d,J=8.3Hz,6H)。MS:385.1m/z(M+H)。
[0659] 步骤7-4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(18)的合成:在0℃搅拌4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺
(17,68mg,0.18mmol)和三乙胺(178mL,1.76mmol)在2.0mL二氯甲烷中的溶液，同时逐滴加
入POCl3(81mg,0.53mmol)。1小时以后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发浓缩滤液。通过HPLC纯化
1
粗制物质，得到期望的化合物(18,13mg,20%)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.71(d,J=8.5H
z,1H),8.64(s,1H),8.22-8.27(m,3H),8.09(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),4.74-4.
+
76(m,1H),3.30(s,3H),1.41(d,J=6.0Hz,6H)。MS:367.1m/z(M+H)。
(17,68mg,0.18mmol)和三乙胺(178mL,1.76mmol)在2.0mL二氯甲烷中的溶液，同时逐滴加
入POCl3(81mg,0.53mmol)。1小时以后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发浓缩滤液。通过HPLC纯化
1
粗制物质，得到期望的化合物(18,13mg,20%)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.71(d,J=8.5H
z,1H),8.64(s,1H),8.22-8.27(m,3H),8.09(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),4.74-4.
+
76(m,1H),3.30(s,3H),1.41(d,J=6.0Hz,6H)。MS:367.1m/z(M+H)。
[0660] 与该方法类似地制备另外的化合物，在步骤5中用合适的胺、醇或硫醇替代异丙胺15，在步骤6以后分离羧酰胺，或者通过步骤7进行反应，得到腈。制备下述化合物：
[0661] 4-(环丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(19)，
[0662] 4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(21)，
[0663] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺(23)，
[0664] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)噌啉-3-甲酰胺(25)，
[0665] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺(27)，
[0666] 4-(环丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(29)，
[0667] (R)-4-(仲丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(37)，
[0668] (R)-4-(仲丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(38)，
[0669] (R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-苯基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(39)，
[0670] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(41)，
[0671] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(42)，
[0672] 4-(1-金刚烷基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(88)，
[0673] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)噌啉-3-甲酰胺(89)
[0674] (R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(90)，
[0675] 4-(叔丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(91)，
[0676] 4-(环丙基甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(92)，
[0677] 4-(乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(93)，
[0678] 4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(94)和
[0679] 4-(仲丁基硫基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(243)。
[0680] 下表提供了化合物编号(第1列)、在步骤5中使用的胺(第2列)，得到第3列所示的化合物。在第4列中提供了鉴定数据。
[0681]
[0682]
[0683]
[0684]
[0685] ＊使用三氟乙酸酐替代步骤7的POCl3。
[0686] 与该方法类似地制备另外的化合物，在步骤6中用合适的硼酸替代4-(甲基磺酰基)苯基硼酸4，并在步骤6以后分离羧酰胺。制备下述化合物：
[0687] 4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(31)，
[0688] 4-(异丙基氨基)-7-(嘧啶-5-基)噌啉-3-甲酰胺(33)，
[0689] 4-(异丙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺(35)，
[0690] 7-(4-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(43)，
[0691] 7-(3-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(45)，
[0692] 7-(2-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(47)，
[0693] 4-(异丙基氨基)-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺(49)，
[0694] 4-(异丙基氨基)-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲酰胺(51)，
[0695] 4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺(53)和
[0696] 4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-3-基)噌啉-3-甲酰胺(57)，
[0697] 4-(异丙基氨基)-7-乙烯基噌啉-3-甲酰胺(95)，
[0698] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺(96)，
[0699] 4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺(97)，
[0700] 7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(98)和
[0701] 4-(异丙基氨基)-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲酰胺(99)。
[0702] 下表提供了化合物编号(第1列)、在步骤6中使用的硼酸(第2列)，得到第3列所示的化合物。在第4列中提供了鉴定数据。
[0703]
[0704]
[0705]
[0706] 与该方法类似地制备另外的化合物，在步骤5中用(R)-1-环丙基乙胺替代异丙胺15，并在步骤6中用合适的硼酸替代4-(甲基磺酰基)苯基硼酸4，并在步骤6以后分离羧
酰胺。制备下述化合物：
酰胺。制备下述化合物：
[0707] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(100)，
[0708] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺(101)，
[0709] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(102)，
[0710] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺(103)，
[0711] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲氧基甲基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(104)，
[0712] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(异喹啉-4-基)噌啉-3-甲酰胺(105)，
[0713] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噌啉-3-甲酰胺(106)，
[0714] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(5-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺(107)，
[0715] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(108)，
[0716] (R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(109)，
[0717] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-苯基噌啉-3-甲酰胺(110)，
[0718] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(111)，
[0719] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)噌啉-3-甲酰胺(112)，
[0720] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(环丙基甲氧基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(113)，
[0721] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(114)，
[0722] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(115)，
[0723] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲酰胺(116)，
[0724] (R)-7-(2-氯苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(117)，
[0725] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺(118)，
[0726] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-4-基)噌啉-3-甲酰胺(119)，
[0727] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-6-基)噌啉-3-甲酰胺(120)，
[0728] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-7-基)噌啉-3-甲酰胺(121)，
[0729] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(122)，
[0730] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(123)，
[0731] (R)-7-(4-溴苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(211)和
[0732] (R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(215)。
[0733] 下表提供了化合物编号(第1列)、在步骤6中使用的硼酸(第2列)，得到第3列所示的化合物。在第4列中提供了鉴定数据。
[0734]
[0735]
[0736]
[0737]
[0738]
[0739] 通过 如下的 步骤6a，类似 地制 备(R)-7-(4'-溴-2',4-二甲 氧基 联苯-3-基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(203)：
[0740]
[0741] 步骤6a-(R)-7-(4'-溴-2',4-二甲氧基联苯-3-基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(203)的合成:将(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-碘噌啉-3-甲
酰胺(201,0.48g,1.26mmol，经由用(R)-1-环丙基乙胺替代异丙胺15的步骤5制备)
悬浮于2mL1,4-二噁烷中，并加入5-溴-2-甲氧基苯基硼酸(202,0.36g,1.58mmol)、
Pd(PPh3)4(0.036g,0.031mmol)、K2CO3(0.35g,2.53mmol)和0.5mL水。将反应混合物在微波中在140℃加热25分钟，然后用CH2Cl2和水稀释。将有机层分离，并用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到8mg(1%)期望的化合物
1
203。H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.52(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.05(dd,J=9.2
,2Hz,1H),7.64(m,2H),7.45(m,2H),7.27(d,J=9.2Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),4.27(m,1
H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,3H),1.35(m,1H),0.68(m,2H),0.47(m,2H)。
+
MS:547.1m/z(M+H)。
酰胺(201,0.48g,1.26mmol，经由用(R)-1-环丙基乙胺替代异丙胺15的步骤5制备)
悬浮于2mL1,4-二噁烷中，并加入5-溴-2-甲氧基苯基硼酸(202,0.36g,1.58mmol)、
Pd(PPh3)4(0.036g,0.031mmol)、K2CO3(0.35g,2.53mmol)和0.5mL水。将反应混合物在微波中在140℃加热25分钟，然后用CH2Cl2和水稀释。将有机层分离，并用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到8mg(1%)期望的化合物
1
203。H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.52(d,J=8.8Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),8.05(dd,J=9.2
,2Hz,1H),7.64(m,2H),7.45(m,2H),7.27(d,J=9.2Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),4.27(m,1
H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,3H),1.35(m,1H),0.68(m,2H),0.47(m,2H)。
+
MS:547.1m/z(M+H)。
[0742] 可以如下容易地制备上述化合物的类似物，其在6位（而不是7位）被取代：在步骤1中用4-碘苯胺替代3-碘苯胺(10)，步骤2产生类似物4-氨基-6-碘噌啉-3-甲酰
1
胺(12a,H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.01(s,1H),8.41(d,J=9.0Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H。
+
MS:314.9m/z(M+H))，步骤4产生类似物4-氯-6-碘噌啉-3-甲酰胺(14a)，且步骤5产生类
1
似物6-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16a,H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.58(d,J=2.
0Hz,1H),8.03(dd,J=1.5,9.0Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),4.34-4.30(m,1H),1.33(d,J=6.
+
0Hz,6H)。MS:357.0m/z(M+H))。类似地，可以在步骤1中使用4-溴苯胺，得到6-溴-4-(异
1
丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16b,H NMR(400MHz,CD3OD)δ:11.28(bs,1H),8.65(s,1H),8.
50(s,1H),8.17-8.15(m,1H),8.09(s,1H),8.02-8.00(m,1H),4.58-4.52(m,1H),1.39(d,J=6
+
.0Hz,6H)。MS:309.1/311.1m/z(M+H))。还可以使用步骤5，通过用合适的胺替代异丙胺，得到其它胺取代的化合物，并且可以使所述化合物在步骤6中与适当的硼酸反应，得到6位环
取代的类似物。
1
胺(12a,H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.01(s,1H),8.41(d,J=9.0Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H。
+
MS:314.9m/z(M+H))，步骤4产生类似物4-氯-6-碘噌啉-3-甲酰胺(14a)，且步骤5产生类
1
似物6-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16a,H NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.58(d,J=2.
0Hz,1H),8.03(dd,J=1.5,9.0Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),4.34-4.30(m,1H),1.33(d,J=6.
+
0Hz,6H)。MS:357.0m/z(M+H))。类似地，可以在步骤1中使用4-溴苯胺，得到6-溴-4-(异
1
丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16b,H NMR(400MHz,CD3OD)δ:11.28(bs,1H),8.65(s,1H),8.
50(s,1H),8.17-8.15(m,1H),8.09(s,1H),8.02-8.00(m,1H),4.58-4.52(m,1H),1.39(d,J=6
+
.0Hz,6H)。MS:309.1/311.1m/z(M+H))。还可以使用步骤5，通过用合适的胺替代异丙胺，得到其它胺取代的化合物，并且可以使所述化合物在步骤6中与适当的硼酸反应，得到6位环
取代的类似物。
[0743] 使用4-碘苯胺替代步骤1中的3-碘苯胺，类似地制备化合物12和16的6-碘类似物，即4-氨基-6-碘噌啉-3-甲酰胺和6-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺。
1
4-氨基-6-碘噌啉-3-甲酰胺 H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.01(s,1H),8.41(d,J=9.0Hz,1H
+ 1
),7.80(d,J=9.0Hz,1H)。MS:314.9m/z(M+H)。6-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺 H
NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.03(dd,J=1.5,9.0Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz
+
,1H),4.34-4.30(m,1H),1.33(d,J=6.0Hz,6H)。MS:357.0m/z(M+H)。
1
4-氨基-6-碘噌啉-3-甲酰胺 H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.01(s,1H),8.41(d,J=9.0Hz,1H
+ 1
),7.80(d,J=9.0Hz,1H)。MS:314.9m/z(M+H)。6-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺 H
NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.03(dd,J=1.5,9.0Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz
+
,1H),4.34-4.30(m,1H),1.33(d,J=6.0Hz,6H)。MS:357.0m/z(M+H)。
[0744] 与该方法类似地制备另外的化合物，在步骤6中使6-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16a)与4-(甲基磺酰基)苯基硼酸4或其它合适的硼酸反应，并在步骤6
以后分离羧酰胺，或经由步骤7进一步反应得到腈。制备下述化合物：
以后分离羧酰胺，或经由步骤7进一步反应得到腈。制备下述化合物：
[0745] 4-(异丙基氨基)-6-苯基噌啉-3-甲酰胺(124)，
[0746] 4-(异丙基氨基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(125)，
[0747] 4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(126)，
[0748] 4-(异丙基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺(127)，
[0749] 4-(异丙基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈(128)，
[0750] 4-(异丙基氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺(129)，
[0751] 4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-2-基)噌啉-3-甲酰胺(130)和
[0752] 4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-5-基)噌啉-3-甲酰胺(131)。
[0753] 下表提供了化合物编号(第1列)、在步骤6中使用的硼酸(第2列)，得到第3列所示的化合物。在第4列中提供了鉴定数据。
[0754]
[0755]
[0756] 与该方法类似地制备另外的化合物，在步骤6中用吡啶-4-基硼酸替代4-(甲基磺酰基)苯基硼酸4，并在步骤5中用合适的胺替代异丙胺15，并在步骤6以后分离羧酰胺。
制备下述化合物：
制备下述化合物：
[0757] (R)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(132)，
[0758] (S)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(133)，
[0759] 4-(戊烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(134)，
[0760] 4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(135)，
[0761] 4-(3-羟丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(136)和
[0762] 4-(2-羟乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(137)。
[0763] 下表提供了化合物编号(第1列)、在步骤5中使用的胺(第2列)，得到第3列所示的化合物。在第4列中提供了鉴定数据。
[0764]
[0765] 使上述羧酰胺通过步骤7进一步反应，得到对应的腈。制备下述化合物：
[0766] 4-(环丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(20)，
[0767] 4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(22)，
[0768] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢呋喃-3-基氨基)噌啉-3-甲腈(24)，
[0769] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)噌啉-3-甲腈(26)，
[0770] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噌啉-3-甲腈(28)，
[0771] 4-(环丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(30)，
[0772] (R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-苯基乙基氨基)噌啉-3-甲腈(40)、(41)，
[0773] 4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈(32)，
[0774] 4-(异丙基氨基)-7-(嘧啶-5-基)噌啉-3-甲腈(34)，
[0775] 4-(异丙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈(36)，
[0776] 7-(4-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈(44)，
[0777] 7-(3-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈(46)，
[0778] 7-(2-氟苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈(48)，
[0779] 4-(异丙基氨基)-7-(4-吗啉代苯基)噌啉-3-甲腈(50)，
[0780] 4-(异丙基氨基)-7-(3-吗啉代苯基)噌啉-3-甲腈(52)，
[0781] 4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈(54)，
[0782] 4-(异丙基氨基)-7-(吡啶-3-基)噌啉-3-甲腈(58)，
[0783] 4-(1-金刚烷基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(138)
[0784] 7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)噌啉-3-甲腈(139)，
[0785] (R)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)噌啉-3-甲腈(140)，
[0786] 4-(叔丁基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(141)，
[0787] 4-(环丙基甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(142)，
[0788] 4-(乙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(143)，
[0789] 4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(144)，
[0790] 4-(异丙基氨基)-7-乙烯基噌啉-3-甲腈(145)，
[0791] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈(146)，
[0792] 4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈(147)，
[0793] 7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈(148)，
[0794] 4-(异丙基氨基)-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲腈(149)，
[0795] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(150)，
[0796] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈(151)，
[0797] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(152)，
[0798] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈(153)，
[0799] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲氧基甲基)苯基)噌啉-3-甲腈(154)，
[0800] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(异喹啉-4-基)噌啉-3-甲腈(155)，
[0801] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噌啉-3-甲腈(156)，
[0802] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(5-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲腈(157)，
[0803] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)噌啉-3-甲腈(158)，
[0804] (R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈(159)，
[0805] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-苯基噌啉-3-甲腈(160)，
[0806] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(161)，
[0807] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)噌啉-3-甲腈(162)，
[0808] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(3-(环丙基甲氧基)苯基)噌啉-3-甲腈(163)，
[0809] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(164)，
[0810] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(165)，
[0811] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲腈(166)，
[0812] (R)-7-(2-氯苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈(167)，
[0813] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺(168)，
[0814] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-4-基)噌啉-3-甲腈(169)，
[0815] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-6-基)噌啉-3-甲腈(170)，
[0816] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-氧代二氢吲哚-7-基)噌啉-3-甲腈(171)，
[0817] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈(172)，
[0818] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(173)，
[0819] 4-(异丙基氨基)-6-苯基噌啉-3-甲腈(174)，
[0820] 4-(异丙基氨基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲腈(175)，
[0821] 4-(异丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈(176)，
[0822] 4-(异丙基氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噌啉-3-甲腈(177)，
[0823] 4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-2-基)噌啉-3-甲腈(178)，
[0824] 4-(异丙基氨基)-6-(噻唑-5-基)噌啉-3-甲腈(179)，
[0825] (R)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈(180)，
[0826] (S)-4-(1-苯基乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈(181)，
[0827] 4-(戊烷-3-基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈(182)，
[0828] 4-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈(183)，
[0829] 4-(3-羟丙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈(184)，
[0830] 4-(2-羟乙基氨基)-7-(吡啶-4-基)噌啉-3-甲腈(185)，
[0831] (R)-7-(4'-溴-2',4-二甲氧基联苯-3-基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈(204)，
[0832] (R)-7-(4-溴苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈(212)，和
[0833] (R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈(216)。
[0834] 在该实施例中使用的反应物（诸如胺、硼酸等）是商购可得的，或者通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。例如，如下制备硼酸2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基硼酸(例如用于制备化合物115)和4-二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基硼酸(例如用于制
备化合物118)。
备化合物118)。
[0835] 2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基硼酸的合成:
[0836]
[0837] 将2-溴-1-甲氧基-4-甲基磺酰基苯(1.56g,5.92mmol)溶解在20mL THF中，并将温度降低至-78℃。然后加入叔丁基锂(13.2mL,22mmol;1.7mol/L在己烷中)，并将反应
混合物在-78℃搅拌15分钟，然后温热至-45℃，并搅拌45分钟。将温度降低至-78℃，并
加入硼酸三异丙酯(2.89g,15.39mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后温热至室
温。将反应混合物在室温搅拌18小时，并在真空下浓缩。将得到的残余物溶解在水中，并用己烷洗涤。用6N HCl水溶液将水层调至pH4。将水层用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残余物与Et2O一起研磨，并过滤，得到2-甲氧基-5-(甲
基磺酰基)苯基硼酸，将其不经进一步纯化地使用。
混合物在-78℃搅拌15分钟，然后温热至-45℃，并搅拌45分钟。将温度降低至-78℃，并
加入硼酸三异丙酯(2.89g,15.39mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后温热至室
温。将反应混合物在室温搅拌18小时，并在真空下浓缩。将得到的残余物溶解在水中，并用己烷洗涤。用6N HCl水溶液将水层调至pH4。将水层用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残余物与Et2O一起研磨，并过滤，得到2-甲氧基-5-(甲
基磺酰基)苯基硼酸，将其不经进一步纯化地使用。
[0838] 4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基硼酸的合成:
[0839]
[0840] 将4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.00g;8.66mmol)溶解在50mL THF中，并将温度降低至-78℃。缓慢地加入甲基锂(6.0mL,9.52mmol;1.6mol/L)，并将反应混合物搅拌5分钟。然后从该点加入叔丁基锂(13.2mL,22mmol;1.7mol/L在己烷中)，反应类似于用于制备2-甲
氧基-5-(甲基磺酰基)苯基硼酸(用于所用的硼酸三异丙酯4.23g,22.5mmol)的反应，得
到4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基硼酸，将其不经进一步纯化地使用。
氧基-5-(甲基磺酰基)苯基硼酸(用于所用的硼酸三异丙酯4.23g,22.5mmol)的反应，得
到4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲氧基苯基硼酸，将其不经进一步纯化地使用。
[0841] 实施例3
[0842] N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噻唑-4-基)噌啉-4-胺(70)的合成
[0843] 在如下的10个步骤中从4-溴-2-硝基苯甲酸(59)制备N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噻唑-4-基)噌啉-4-胺(70)：
[0844]
[0845] 步骤1-4-溴-2-硝基苯甲酰氯(60)的合成:将4-溴-2-硝基苯甲酸(59,10g,40.6mmol)溶解在133mL THF中，并将得到的溶液冷却至0℃。历时5分钟加入草
酰氯(7.09mL,81.3mmol)，随后加入2滴DMF，并将反应混合物加热至回流保持3小时，此后
浓缩溶液，并在真空下干燥，得到期望的化合物60。
酰氯(7.09mL,81.3mmol)，随后加入2滴DMF，并将反应混合物加热至回流保持3小时，此后
浓缩溶液，并在真空下干燥，得到期望的化合物60。
[0846] 步骤2-2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯(61)的合成:将丙二酸二乙酯(6.16mL,40.6mmol)溶解在50mL THF中，并将得到的溶液冷却至0℃。历时30分钟分份加
入氢化钠(1.94g a60%混悬液,48.7mmol)，并将得到的混合物加热至回流保持2小时。将
在50mL THF中的4-溴-2-硝基苯甲酰氯(60,40.6mmol)加入反应混合物中，并将溶液加
热至回流保持2小时。冷却至室温以后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4
干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液，得到2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯(61)。
+
MS:388.0m/z(M+H)。
入氢化钠(1.94g a60%混悬液,48.7mmol)，并将得到的混合物加热至回流保持2小时。将
在50mL THF中的4-溴-2-硝基苯甲酰氯(60,40.6mmol)加入反应混合物中，并将溶液加
热至回流保持2小时。冷却至室温以后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4
干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液，得到2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯(61)。
+
MS:388.0m/z(M+H)。
[0847] 步骤3-1-(4-溴-2-硝基苯基)乙酮(62)的合成:将2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯61溶解在15mL乙酸和15mL20%H2SO4水溶液中，并将得到的溶液回流2
小时。冷却至室温以后，通过加入3N NaOH水溶液，将溶液调至pH10，并用EtOAc萃取3次。
将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用己烷/EtOAc洗脱，得到1-(4-溴-2-硝基苯基)乙酮(62,4.16g,17.0mmol,42%,2
+
步)作为褐色固体。MS:243.9m/z(M+H)。
小时。冷却至室温以后，通过加入3N NaOH水溶液，将溶液调至pH10，并用EtOAc萃取3次。
将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用己烷/EtOAc洗脱，得到1-(4-溴-2-硝基苯基)乙酮(62,4.16g,17.0mmol,42%,2
+
步)作为褐色固体。MS:243.9m/z(M+H)。
[0848] 步骤4-1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮(63)的合成:将铁粉(5.69g,102.0mmol)加入1-(4-溴-2-硝基苯基)乙酮(62,4.16g,17.0mmol)在30mL乙酸中的溶液中，并将
得到的混悬液加热至90℃保持1小时。冷却至室温以后，将反应混合物用盐水和EtOAc稀
释，并通过加入3N NaOH水溶液调至pH10。将混合物过滤，将滤液用EtOAc萃取3次。将合
并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液，得到1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮
+
(63,3.1g,14.4mmol,85%)。MS:214.0m/z(M+H)。
得到的混悬液加热至90℃保持1小时。冷却至室温以后，将反应混合物用盐水和EtOAc稀
释，并通过加入3N NaOH水溶液调至pH10。将混合物过滤，将滤液用EtOAc萃取3次。将合
并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液，得到1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮
+
(63,3.1g,14.4mmol,85%)。MS:214.0m/z(M+H)。
[0849] 步骤5-7-溴噌啉-4(1H)-酮(64)的合成:将1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮(63,1.45g,6.75mmol)溶解在16mL浓HCl水溶液中，并逐滴加入亚硝酸钠水溶液
(582mg,8.43mmol，在1.68mL H2O中)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在真空下浓
缩。将残余物溶解在2mL水中，并加入醋酸钠(2.21g,27.0mmol)。将反应混合物加热至
100℃保持2小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过
滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用己烷/EtOAc(50%洗脱)
+
洗脱，得到7-溴噌啉-4(1H)-酮(64,1.07g,4.75mmol,70%)。MS:224.9m/z(M+H)。
(582mg,8.43mmol，在1.68mL H2O中)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在真空下浓
缩。将残余物溶解在2mL水中，并加入醋酸钠(2.21g,27.0mmol)。将反应混合物加热至
100℃保持2小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过
滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用己烷/EtOAc(50%洗脱)
+
洗脱，得到7-溴噌啉-4(1H)-酮(64,1.07g,4.75mmol,70%)。MS:224.9m/z(M+H)。
[0850] 步骤6-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4(1H)-酮(65)的合成:将7-溴噌啉-4(1H)-酮(64,1.07g,4.75mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(4,1.42g,7.13mmol)
和Pd(PPh3)4(548mg,0.475mmol)放入螺旋帽瓶中，并加入15mL DME和2N碳酸钠水溶液
(4.75mL,9.50mmol)。用氮气在反应混合物中鼓泡5分钟，并将瓶密封，放入100℃油浴中。
16小时以后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用己烷/EtOAc(0-100%洗脱)、
然后用CH2Cl2/MeOH(0-20%洗脱)洗脱，得到7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4(1H)-酮
+
(65,0.92g,3.06mmol,64%)。MS:301.0m/z(M+H)。
和Pd(PPh3)4(548mg,0.475mmol)放入螺旋帽瓶中，并加入15mL DME和2N碳酸钠水溶液
(4.75mL,9.50mmol)。用氮气在反应混合物中鼓泡5分钟，并将瓶密封，放入100℃油浴中。
16小时以后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用己烷/EtOAc(0-100%洗脱)、
然后用CH2Cl2/MeOH(0-20%洗脱)洗脱，得到7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4(1H)-酮
+
(65,0.92g,3.06mmol,64%)。MS:301.0m/z(M+H)。
[0851] 步骤7-3-碘-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4(1H)-酮(66)的合成:将7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4(1H)-酮(65,0.92g,3.06mmol)和N-碘琥珀酰亚胺
(0.826g,3.67mmol)溶解在10mL DMF中，并将得到的溶液加热至60℃保持1小时。将反应
混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。在有机相中形成黄色固体，并通过过滤分离，通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc(0-100%洗脱)、然后用CH2Cl2/MeOH(0-20%洗脱)洗脱，得到
3-碘-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4(1H)-酮(66,724mg,1.69mmol,55%)。MS:427.0m/
+
z(M+H)。
(0.826g,3.67mmol)溶解在10mL DMF中，并将得到的溶液加热至60℃保持1小时。将反应
混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。在有机相中形成黄色固体，并通过过滤分离，通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc(0-100%洗脱)、然后用CH2Cl2/MeOH(0-20%洗脱)洗脱，得到
3-碘-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4(1H)-酮(66,724mg,1.69mmol,55%)。MS:427.0m/
+
z(M+H)。
[0852] 步骤8-4-氯-3-碘-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉(67)的合成:将3-碘-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4(1H)-酮(66,724mg,1.69mmol)溶解在3mL
POCl3中，并将得到的溶液在110℃油浴中加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，在真
空下浓缩，并再溶解在EtOAc中。将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机相用Na2SO4
干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液，得到4-氯-3-碘-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉
+
(67,522mg,1.17mmol,69%)。MS:444.9m/z(M+H)。
POCl3中，并将得到的溶液在110℃油浴中加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，在真
空下浓缩，并再溶解在EtOAc中。将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机相用Na2SO4
干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液，得到4-氯-3-碘-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉
+
(67,522mg,1.17mmol,69%)。MS:444.9m/z(M+H)。
[0853] 步骤9-3-碘-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(68)的合成：将4-氯-3-碘-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉(67,522mg,1.17mmol)溶解在螺旋帽瓶内的
5mL乙醇中。加入异丙胺(15,138mg,2.34mmol)，并将瓶密封，放入110℃油浴中保持1小时。
将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过反相HPLC纯化得到的残余物，得到3-碘-N-异丙
1
基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺68。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35-8.37(m
,2H),8.08-8.16(m,5H),4.59-4.61(m,1H),3.29(s,3H),1.41(d,J=6.0Hz,6H)。MS:468.0m/
+
z(M+H)。
5mL乙醇中。加入异丙胺(15,138mg,2.34mmol)，并将瓶密封，放入110℃油浴中保持1小时。
将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过反相HPLC纯化得到的残余物，得到3-碘-N-异丙
1
基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺68。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35-8.37(m
,2H),8.08-8.16(m,5H),4.59-4.61(m,1H),3.29(s,3H),1.41(d,J=6.0Hz,6H)。MS:468.0m/
+
z(M+H)。
[0854] 步骤10-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噻唑-4-基)噌啉-4-胺(70)的合成:将3-碘-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(68,55mg,0.117mmol)
溶解在螺旋帽瓶内的2mL DMF中。加入4-(三丁基甲锡烷基（tributylstannyl）)噻唑
(69,88mg,0.235mmol)和PdCl2(PPh3)2(8mg,0.012mmol)。用氮气在反应混合物中鼓泡5
分钟，并将瓶密封，放入100℃油浴中。6小时以后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc
稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过反相HPLC纯化得到
的残余物，得到N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噻唑-4-基)噌啉-4-胺
1
70。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.8(s,1H),9.50(s,1H),8.64(s,1H),8.58(d,J=8.9Hz,
1H),8.26(s,1H),8.12-8.15(m,5H),4.64-4.66(m,1H),3.32(s,3H),1.48(d,J=5.6Hz,6H)。
+
MS:425.1m/z(M+H)。
溶解在螺旋帽瓶内的2mL DMF中。加入4-(三丁基甲锡烷基（tributylstannyl）)噻唑
(69,88mg,0.235mmol)和PdCl2(PPh3)2(8mg,0.012mmol)。用氮气在反应混合物中鼓泡5
分钟，并将瓶密封，放入100℃油浴中。6小时以后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc
稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过反相HPLC纯化得到
的残余物，得到N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噻唑-4-基)噌啉-4-胺
1
70。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.8(s,1H),9.50(s,1H),8.64(s,1H),8.58(d,J=8.9Hz,
1H),8.26(s,1H),8.12-8.15(m,5H),4.64-4.66(m,1H),3.32(s,3H),1.48(d,J=5.6Hz,6H)。
+
MS:425.1m/z(M+H)。
[0855] 3-氯-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(84)
[0856]
[0857] 可以与步骤7-9的方法类似地制备，其中在步骤7中，使7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4(1H)-酮65与N-氯琥珀酰亚胺（替代N-碘琥珀酰亚胺）反应以形成对应的3-Cl
化合物。MS:376.0m/z(M+H)+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.55(d,J=8.9Hz,1H),8.09-8.18(m,6H),4.92-4.94(m,1H),3.20(s,3H),1.59(d,J=6.2Hz,6H)。
化合物。MS:376.0m/z(M+H)+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.55(d,J=8.9Hz,1H),8.09-8.18(m,6H),4.92-4.94(m,1H),3.20(s,3H),1.59(d,J=6.2Hz,6H)。
[0858] 与该方法类似地制备另外的化合物，在步骤10中用合适的化合物替代4-(三丁基甲锡烷基)噻唑69。制备下述化合物：
[0859] N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(噁唑-2-基)噌啉-4-胺(71)，
[0860] N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)噌啉-4-胺(72)和
[0861] 2-(4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-基)嘧啶-4(3H)-酮(187)。
[0862] 下表提供了化合物编号(第1列)、在步骤10中使用的化合物(第2列)，得到第3列所示的化合物。在第4列中提供了鉴定数据。
[0863]
[0864] 实施例4
[0865] 4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲酰胺(74)和4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲腈(75)的合成
[0866] 在如下的1个或2个步骤中从7-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16,参见实施例2)制备4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲酰胺(74)和4-(异丙基氨基)-7-苯
氧基噌啉-3-甲腈(75)：
氧基噌啉-3-甲腈(75)：
[0867]
[0868] 步骤1-4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲酰胺(74)的合成:将7-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16,0.05g,0.14mmol)悬浮于2mL甲苯中，
并加入苯酚(73,0.02g,0.21mmol)，随后加入碘化铜(0.001g,0.007mmol)和碳酸铯
(0.09g,0.28mmol)。将反应物在微波中在150℃加热3小时。将反应混合物用10mL MeOH稀
释，并过滤，并浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲酰胺(74,0.0017g,4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21(d,J=9.6Hz,1H),7
.97(m,2H),7.74(s,1H),7.49(m,2H),7.40(d,J=9.2Hz,1H),7.34(m,1H),7.16(d,J=7.6Hz,2
H),5.76(s,1H),4.50(m,1H),1.56(d,J=6.0Hz,6H)。MS:323.2m/z(M+H)+。
并加入苯酚(73,0.02g,0.21mmol)，随后加入碘化铜(0.001g,0.007mmol)和碳酸铯
(0.09g,0.28mmol)。将反应物在微波中在150℃加热3小时。将反应混合物用10mL MeOH稀
释，并过滤，并浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲酰胺(74,0.0017g,4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21(d,J=9.6Hz,1H),7
.97(m,2H),7.74(s,1H),7.49(m,2H),7.40(d,J=9.2Hz,1H),7.34(m,1H),7.16(d,J=7.6Hz,2
H),5.76(s,1H),4.50(m,1H),1.56(d,J=6.0Hz,6H)。MS:323.2m/z(M+H)+。
[0869] 步骤2-4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲腈(75)的合成:与实施例2的步骤7类似地反应4-(异丙基氨基)-7-苯氧基噌啉-3-甲酰胺74，得到期望的化合物75。
[0870] 4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺(78)和4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)噌啉-3-甲腈(79)，
[0871]
[0872] 类似地进行制备，其中根据下述步骤1a用苯胺替代苯酚73，得到78，使其根据步骤2进行反应，得到79。
[0873] 步骤1a-4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺(78)的合成:将7-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16,0.027g,0.076mmol)悬浮于1mL THF中，
并加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.001g,0.0015mmol)、1,1'-双
(二苯基膦基)二茂铁(0.007g,0.0030mmol)、叔丁醇钠(0.009g,0.095mmol)和苯胺
(0.008g,0.095mmol)。将反应混合物在微波中在110℃加热1小时。将反应混合物用THF
稀释，并过滤。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)
噌啉-3-甲酰胺(78,0.008g,33%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.27(d,J=9.6Hz,1H),7.46(
m,2H),7.35(m,3H),7.23(m,1H),7.17(s,1H),4.61(m,1H),1.51(d,J=6Hz,6H)。MS:322.1m/
z(M+H)+。
并加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.001g,0.0015mmol)、1,1'-双
(二苯基膦基)二茂铁(0.007g,0.0030mmol)、叔丁醇钠(0.009g,0.095mmol)和苯胺
(0.008g,0.095mmol)。将反应混合物在微波中在110℃加热1小时。将反应混合物用THF
稀释，并过滤。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到4-(异丙基氨基)-7-(苯基氨基)
噌啉-3-甲酰胺(78,0.008g,33%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.27(d,J=9.6Hz,1H),7.46(
m,2H),7.35(m,3H),7.23(m,1H),7.17(s,1H),4.61(m,1H),1.51(d,J=6Hz,6H)。MS:322.1m/
z(M+H)+。
[0874] 与该方法类似地制备另外的化合物，在步骤1中用合适的化合物替代苯酚73，或在步骤1a中用合适的化合物替代苯胺，和/或在步骤1或1a中用6-碘-4-(异丙基氨基)
噌啉-3-甲酰胺16a替代7-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺16，并分离羧酰胺。制
备下述化合物：
噌啉-3-甲酰胺16a替代7-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺16，并分离羧酰胺。制
备下述化合物：
[0875] 4-(异丙基氨基)-7-(苯基硫基)噌啉-3-甲酰胺(76)，
[0876] 4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-1-基)噌啉-3-甲酰胺(80)，
[0877] 4-(异丙基氨基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)噌啉-3-甲酰胺(85)，
[0878] 4-(异丙基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺(188)，
[0879] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺(189)，
[0880] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)噌啉-3-甲酰胺(190)，
[0881] 4-(异丙基氨基)-6-吗啉代噌啉-3-甲酰胺(191)和
[0882] 4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲酰胺(192)。
[0883] 下表提供了化合物编号(第1列)、在步骤1或1a中使用的化合物(第2列)，得到第3列所示的化合物。在第4列中提供了鉴定数据。
[0884]
[0885]
[0886] ＊使用K2CO3和乙二醇/IPA替代在甲苯中的Cs2CO3和CuI。
[0887] ＊＊使用K2CO3和反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺替代在甲苯中的Cs2CO3和CuI。
[0888] 通过步骤2使得自本实施例的羧酰胺进一步反应，得到对应的腈。制备下述化合物：
[0889] 4-(异丙基氨基)-7-(苯基硫基)噌啉-3-甲腈(77)，
[0890] 4-(异丙基氨基)-7-(1H-吡唑-1-基)噌啉-3-甲腈(81)，
[0891] 4-(异丙基氨基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)噌啉-3-甲腈(86)，
[0892] 4-(异丙基氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲腈(193)，
[0893] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲腈(194)，
[0894] 4-(异丙基氨基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)噌啉-3-甲腈(195)，
[0895] 4-(异丙基氨基)-6-吗啉代噌啉-3-甲腈(196)和
[0896] 4-(异丙基氨基)-7-(3-甲氧基苯基氨基)噌啉-3-甲腈(197)。
[0897] 实施例5
[0898] 4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺(55)和4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲腈(56)的合成
[0899] 在如下的1个或2个步骤中从7-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16,参见实施例2)制备化合物4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺(55)和4-(异
丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲腈(56)：
丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲腈(56)：
[0900]
[0901] 步骤1-4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺(55)的合成:按照实施例3的步骤10的方案，使7-碘-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(16,0.05g,0.14mmol)
1
与4-(三丁基甲锡烷基)噻唑69反应。H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.19(s,1H),8.52-8.55(m
,2H),8.42(s,1H),8.36(d,J=9.5Hz,1H),4.76-4.80(m,1H),1.57(d,J=6.0,6H)。MS:314.1m/+
z(M+H)。
1
与4-(三丁基甲锡烷基)噻唑69反应。H NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.19(s,1H),8.52-8.55(m
,2H),8.42(s,1H),8.36(d,J=9.5Hz,1H),4.76-4.80(m,1H),1.57(d,J=6.0,6H)。MS:314.1m/+
z(M+H)。
[0902] 步骤2-4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲腈(56)的合成:与实施例2的步骤7类似地反应4-(异丙基氨基)-7-(噻唑-4-基)噌啉-3-甲酰胺55，得到期
望的化合物56。
望的化合物56。
[0903] 实施例6
[0904] N-异丙基-3-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(83)的合成
[0905] 在如下的1个步骤中，从3-碘-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(68,参见实施例3)制备N-异丙基-3-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(83)：
[0906]
[0907] 步骤1-N-异丙基-3-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(83)的合成:将3-碘-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(68,80mg,0.171mmol)、
Pd2(dba)3(15mg,0.0171mmol)和2-(二叔丁基膦基)联苯基(10mg,0.0342mmol)放入螺旋
帽瓶中，并加入1mL THF和甲基氯化锌(2M的在THF中的溶液，171μL,0.342mmol)。用氮
气在得到的溶液中鼓泡5分钟。将瓶密封，并放入90℃油浴中。搅拌4小时后，将反应混合
物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过反相HPLC纯化得到的残余物，得到N-异丙基-3-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌
1
啉-4-胺83。H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.52(d,J=9.0Hz,1H),8.04-8.16(m,6H),4.80-4.8
+
4(m,1H),3.19(s,3H),2.73(s,3H),1.61(d,J=6.1Hz,6H)。MS:356.1m/z(M+H)。
Pd2(dba)3(15mg,0.0171mmol)和2-(二叔丁基膦基)联苯基(10mg,0.0342mmol)放入螺旋
帽瓶中，并加入1mL THF和甲基氯化锌(2M的在THF中的溶液，171μL,0.342mmol)。用氮
气在得到的溶液中鼓泡5分钟。将瓶密封，并放入90℃油浴中。搅拌4小时后，将反应混合
物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过反相HPLC纯化得到的残余物，得到N-异丙基-3-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌
1
啉-4-胺83。H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.52(d,J=9.0Hz,1H),8.04-8.16(m,6H),4.80-4.8
+
4(m,1H),3.19(s,3H),2.73(s,3H),1.61(d,J=6.1Hz,6H)。MS:356.1m/z(M+H)。
[0908] 实施例7
[0909] 7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(198)的合成
[0910] 在如下的1个步骤中，从4-(异丙基氨基)-7-乙烯基噌啉-3-甲酰胺(95,参见实施例2)制备7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(198)：
[0911]
[0912] 步骤1-7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(198)的合成:将4-(异丙基氨基)-7-乙烯基噌啉-3-甲酰胺(95,0.28g,1.09mmol)溶解在5mL THF中，并将温
度降低至0℃。加入硼烷-THF复合物(0.28g,3.29mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1小
时。将反应混合物用水淬灭，然后加入2mL20%NaOH水溶液和2mL过氧化氢，并将反应物在
0℃搅拌1小时。将反应混合物用NaCl饱和，并用CH2Cl2稀释。将有机层分离，在真空下浓
缩，并将残余物溶解在5mL THF中，然后与20%NaOH和H2O2一起过夜。将有机层分离，并用
Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到6mg(2%)化合物198。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.45(d,J=9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J=9.2Hz
,1H),4.76(m,1H),3.92(m,2H),3.09(m,2H),1.55(d,J=6.4Hz,6H)。MS:275.1m/z(M+H)+。从
7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈145类似地制备3-CN类似物7-(2-羟乙
基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈(199)。
度降低至0℃。加入硼烷-THF复合物(0.28g,3.29mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1小
时。将反应混合物用水淬灭，然后加入2mL20%NaOH水溶液和2mL过氧化氢，并将反应物在
0℃搅拌1小时。将反应混合物用NaCl饱和，并用CH2Cl2稀释。将有机层分离，在真空下浓
缩，并将残余物溶解在5mL THF中，然后与20%NaOH和H2O2一起过夜。将有机层分离，并用
Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到6mg(2%)化合物198。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.45(d,J=9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J=9.2Hz
,1H),4.76(m,1H),3.92(m,2H),3.09(m,2H),1.55(d,J=6.4Hz,6H)。MS:275.1m/z(M+H)+。从
7-(2-羟乙基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈145类似地制备3-CN类似物7-(2-羟乙
基)-4-(异丙基氨基)噌啉-3-甲腈(199)。
[0913] 实施例8
[0914] N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)噌啉-4-胺(200)的合成
[0915] 在如下的1个步骤中，从4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(17,参见实施例2)制备N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三
唑-3-基)噌啉-4-胺(200)：
唑-3-基)噌啉-4-胺(200)：
[0916]
[0917] 步骤1-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)噌啉-4-胺(200)的合成:将4-(异丙基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰
胺(17,0.028g,0.072mmol)悬浮于1mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并将反应混合物
放入预热的90℃油浴中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在真空下浓缩。将得到的残余
物置于高真空下保持5分钟，然后溶解在1mL乙酸中。加入肼(0.011g,0.36mmol)，并将反
应混合物在室温搅拌30分钟，转移至瓶，并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化得到的残
1
余物，得到0.017g(56%)化合物200。H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.71(d,J=9.2Hz,1H),8.25
+
(bs,1H),8.16(m,5H),4.95(m,1H),3.20(s,3H),1.66(d,J=6Hz,6H)。MS:409.1m/z(M+H)。
胺(17,0.028g,0.072mmol)悬浮于1mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并将反应混合物
放入预热的90℃油浴中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在真空下浓缩。将得到的残余
物置于高真空下保持5分钟，然后溶解在1mL乙酸中。加入肼(0.011g,0.36mmol)，并将反
应混合物在室温搅拌30分钟，转移至瓶，并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化得到的残
1
余物，得到0.017g(56%)化合物200。H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.71(d,J=9.2Hz,1H),8.25
+
(bs,1H),8.16(m,5H),4.95(m,1H),3.20(s,3H),1.66(d,J=6Hz,6H)。MS:409.1m/z(M+H)。
[0918] 实施例9
[0919] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(206)的合成
[0920] 在如下的1个步骤中，从(R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(109,参见实施例2)制备(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧
基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(206)：
基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(206)：
[0921]
[0922] 步骤1-(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(206)的合成:将(R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙
基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(109,0.050g;0.11mmol)溶解在1mL1,4-二噁烷中，并
加入噁唑烷-2-酮(205,0.099g,1.1mmol)，随后加入碘化铜(0.0004g,0.0023mmol)、
K2CO3(0.16g,1.1mmol)和(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.0004g,0.0039mmol)。将反
应混合物在微波中在150℃加热1.5小时，然后用二噁烷稀释，过滤，并在真空下浓缩
1
滤液。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到期望的化合物(206,0.012g,23%)。H
NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.52(d,J=8.8Hz,1H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),8.03(dd,J=9.2,1.6Hz
,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.26(d,J=9.2Hz,1H),4.52(m,2H)
,4.25(m,1H),4.16(m,1H),3.89(s,3H),1.61(d,J=6.4Hz,3H),1.32(m,1H),0.69(m,2H),0.
+
48(m,2H)。MS:448.2m/z(M+H)。
基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺(109,0.050g;0.11mmol)溶解在1mL1,4-二噁烷中，并
加入噁唑烷-2-酮(205,0.099g,1.1mmol)，随后加入碘化铜(0.0004g,0.0023mmol)、
K2CO3(0.16g,1.1mmol)和(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.0004g,0.0039mmol)。将反
应混合物在微波中在150℃加热1.5小时，然后用二噁烷稀释，过滤，并在真空下浓缩
1
滤液。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到期望的化合物(206,0.012g,23%)。H
NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.52(d,J=8.8Hz,1H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),8.03(dd,J=9.2,1.6Hz
,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.26(d,J=9.2Hz,1H),4.52(m,2H)
,4.25(m,1H),4.16(m,1H),3.89(s,3H),1.61(d,J=6.4Hz,3H),1.32(m,1H),0.69(m,2H),0.
+
48(m,2H)。MS:448.2m/z(M+H)。
[0923] 与该方法类似地制备另外的化合物，任选地用合适的胺化合物替代噁唑烷-2-酮205和/或用(R)-7-(4'-溴-2',4-二甲氧基联苯-3-基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌
啉-3-甲酰胺203或(R)-7-(4-溴苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺211替
代(R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺109。制备下
述化合物：
啉-3-甲酰胺203或(R)-7-(4-溴苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺211替
代(R)-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺109。制备下
述化合物：
[0924] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(207)，
[0925] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(2-氧代噁唑烷-3-基)联苯-3-基)噌啉-3-甲酰胺(208)，
[0926] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲酰胺(209)，
[0927] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(3-氧代吗啉代)联苯-3-基)噌啉-3-甲酰胺(210)和
[0928] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(213)。
[0929] 下表提供了化合物编号(第1列)、使用的胺和化合物109或203或211(第2列)，得到第3列所示的化合物。在第4列中提供了鉴定数据。
[0930]
[0931]
[0932] 通过根据实施例2、步骤7使本实施例的化合物反应，或通过分别用甲腈159、204和212替代羧酰胺109、203或211，可以制备与得自本实施例的化合物类似的腈。制备下述
化合物：
化合物：
[0933] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲腈(237)，
[0934] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)噌啉-3-甲腈(238)，
[0935] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(2-氧代噁唑烷-3-基)联苯-3-基)噌啉-3-甲腈(239)，
[0936] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-5-(3-氧代吗啉代)苯基)噌啉-3-甲腈(240)，
[0937] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2',4-二甲氧基-4'-(3-氧代吗啉代)联苯-3-基)噌啉-3-甲腈(241)和
[0938] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噌啉-3-甲腈(242)。
[0939] 实施例10
[0940] 3-乙炔基-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(87)的合成
[0941] 在如下的1个步骤中，从3-碘-N-异丙基-7-(4-甲基磺酰基苯基)噌啉-4-胺68(参见实施例3)制备3-乙炔基-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺87：
[0942]
[0943] 步骤1-3-乙炔基-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(87)的合成：将3-碘-N-异丙基-7-(4-甲基磺酰基苯基)噌啉-4-胺(68,0.100g,0.214mmol)
悬浮于1mL1,4-二噁烷中，并加入乙炔基(三甲基)硅烷(214,0.042g,0.428mmol)、碘化
铜(0.001g,0.00642mmol)、Pd(PPh3)4(0.004g,0.006mmol)和0.5mL三乙胺。将反应混合
物在微波中在130℃加热30分钟。将反应混合物用1:1CH2Cl2:H2O稀释，并分离2个层。
将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残余物溶解在2mL MeOH
中，并加入K2CO3(0.100g,0.72mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后过滤，并在真空
1
下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到期望的化合物(87,2mg,3%)。H
NMR(CD3OD,400MHz)δ:9.30(s,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.09(m,2
H),8.00(m,2H),7.86(s,1H),7.41(s,1H),5.42(m,1H),3.12(s,3H),1.81(d,J=6Hz,6H),1.5
+
5(s,1H)。MS:366.1m/z(M+H)。
悬浮于1mL1,4-二噁烷中，并加入乙炔基(三甲基)硅烷(214,0.042g,0.428mmol)、碘化
铜(0.001g,0.00642mmol)、Pd(PPh3)4(0.004g,0.006mmol)和0.5mL三乙胺。将反应混合
物在微波中在130℃加热30分钟。将反应混合物用1:1CH2Cl2:H2O稀释，并分离2个层。
将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残余物溶解在2mL MeOH
中，并加入K2CO3(0.100g,0.72mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后过滤，并在真空
1
下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化得到的残余物，得到期望的化合物(87,2mg,3%)。H
NMR(CD3OD,400MHz)δ:9.30(s,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.09(m,2
H),8.00(m,2H),7.86(s,1H),7.41(s,1H),5.42(m,1H),3.12(s,3H),1.81(d,J=6Hz,6H),1.5
+
5(s,1H)。MS:366.1m/z(M+H)。
[0944] 实施例11
[0945] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺(218)的合成
[0946] 在如下的1个步骤中，从(R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲酰胺215(参见实施例2)制备(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟
吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺218：
吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺218：
[0947]
[0948] 步骤1-(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌啉-3-甲酰胺(218)的合成:将(R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)
噌啉-3-甲酰胺(215,0.030g;0.068mmol)溶解在0.5mL DMF中，并加入Pd(PPh3)4(0.025
当量;0.0017mmol)、CuI(0.025当量;0.0017mmol)和3-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡
啶(217,1.25当量;0.085mmol)。将反应混合物在微波中在115℃加热30分钟，然后
在微波中在125℃加热另外45分钟。加入3-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.25当
量;0.085mmol)、CuI(0.025当量;0.0017mmol)和Pd(PPh3)4(0.025当量;0.0017mmol)的
第二份等分试样。将反应混合物在微波中在130℃加热45分钟，然后穿过PTFE膜过滤，并
在真空下浓缩滤液。通过HPLC纯化得到的残余物，得到期望的化合物(218,0.002g,5.5%)。
1
H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.55(d,J=4.4Hz,1H),8.51(d,J=8.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.06(
d,J=9.2Hz,1H),7.76(m,2H),7.66(m,2H),7.50(m,1H),4.24(m,1H),3.97(s,3H),1.60(d,
+
J=6.4Hz,3H),1.32(m,2H),0.70(m,2H),0.53(m,2H)。MS:458.2m/z(M+H)。可以将该化合
物转化成腈(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌
啉-3-甲腈(219)，例如，通过遵循实施例2步骤7的操作，或者可替换地，通过用对应的
(R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈(216,参见实施例
2)替代起始化合物215，可以制备腈。
噌啉-3-甲酰胺(215,0.030g;0.068mmol)溶解在0.5mL DMF中，并加入Pd(PPh3)4(0.025
当量;0.0017mmol)、CuI(0.025当量;0.0017mmol)和3-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡
啶(217,1.25当量;0.085mmol)。将反应混合物在微波中在115℃加热30分钟，然后
在微波中在125℃加热另外45分钟。加入3-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.25当
量;0.085mmol)、CuI(0.025当量;0.0017mmol)和Pd(PPh3)4(0.025当量;0.0017mmol)的
第二份等分试样。将反应混合物在微波中在130℃加热45分钟，然后穿过PTFE膜过滤，并
在真空下浓缩滤液。通过HPLC纯化得到的残余物，得到期望的化合物(218,0.002g,5.5%)。
1
H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.55(d,J=4.4Hz,1H),8.51(d,J=8.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.06(
d,J=9.2Hz,1H),7.76(m,2H),7.66(m,2H),7.50(m,1H),4.24(m,1H),3.97(s,3H),1.60(d,
+
J=6.4Hz,3H),1.32(m,2H),0.70(m,2H),0.53(m,2H)。MS:458.2m/z(M+H)。可以将该化合
物转化成腈(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(4-(3-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基苯基)噌
啉-3-甲腈(219)，例如，通过遵循实施例2步骤7的操作，或者可替换地，通过用对应的
(R)-7-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-(1-环丙基乙基氨基)噌啉-3-甲腈(216,参见实施例
2)替代起始化合物215，可以制备腈。
[0949] 类似地进行制备(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺220和(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲氧
基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺221：
基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)噌啉-3-甲酰胺221：
[0950]
[0951] 分别用2-甲氧基-3-(三丁基甲锡烷基)吡嗪和1-甲基-2-(三丁基甲锡烷1
基)-1H-咪唑替代3-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶217。220:H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.
53(d,J=9.2Hz,1H),8.28(d,J=2.8Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.0
8(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.88(m,1H),7.85(m,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),4.27(m,1H),4.09(s
,3H),3.96(s,3H),1.60(d,J=6.4Hz,3H),1.32(m,2H),0.70(m,2H),0.53(m,2H)。MS:471.2m/+ 1
z(M+H).221:H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.56(d,J=9.2Hz,1H),8.20(d,J=2Hz,1H),8.04(dd
,J=9.2,2.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.73(m,2H),7.57(m,1H),7.52(m,1H),4.28(m,1
H),4.01(m,6H),1.60(d,J=6.4Hz,3H),1.32(m,2H),0.70(m,2H),0.53(m,2H)。MS:443.2m/
+
z(M+H)。类似地，容易地制备对应的腈化合物，得到(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲
氧基-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)噌啉-3-甲腈(222)和(R)-4-(1-环丙基乙基氨
基)-7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)噌啉-3-甲腈(223)。
基)-1H-咪唑替代3-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶217。220:H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.
53(d,J=9.2Hz,1H),8.28(d,J=2.8Hz,1H),8.20(d,J=2.4Hz,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.0
8(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.88(m,1H),7.85(m,1H),7.64(d,J=8Hz,1H),4.27(m,1H),4.09(s
,3H),3.96(s,3H),1.60(d,J=6.4Hz,3H),1.32(m,2H),0.70(m,2H),0.53(m,2H)。MS:471.2m/+ 1
z(M+H).221:H NMR(CD3OD,400MHz)δ:8.56(d,J=9.2Hz,1H),8.20(d,J=2Hz,1H),8.04(dd
,J=9.2,2.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.73(m,2H),7.57(m,1H),7.52(m,1H),4.28(m,1
H),4.01(m,6H),1.60(d,J=6.4Hz,3H),1.32(m,2H),0.70(m,2H),0.53(m,2H)。MS:443.2m/
+
z(M+H)。类似地，容易地制备对应的腈化合物，得到(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-(2-甲
氧基-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苯基)噌啉-3-甲腈(222)和(R)-4-(1-环丙基乙基氨
基)-7-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)噌啉-3-甲腈(223)。
[0952] 实施例12
[0953] 4-(异丙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(227)的合成
[0954] 在如下的4个步骤中，从4-羟基-7-碘噌啉-3-甲酸13(参见实施例2)制备4-(异丙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺227：
[0955]
[0956] 步骤1-4-氯-7-碘噌啉-3-碳酰氯(224)的合成：将在10mL三氯氧磷(V)中的4-羟基-7-碘噌啉-3-甲酸(13,1.01g,3.20mmol)放入在100℃预热的油浴中，并搅拌2
小时，然后在真空下浓缩，得到作为褐色固体的期望的化合物。
小时，然后在真空下浓缩，得到作为褐色固体的期望的化合物。
[0957] 步骤2-4-氯-7-碘-N-甲基噌啉-3-甲酰胺(225)的合成:在0℃，将40%的甲胺水溶液(0.08ml,929μmol)逐滴加入4-氯-7-碘噌啉-3-碳酰氯(224,370mg,1.05mmol)
在2mL THF中的溶液中。搅拌1小时以后，将溶液在真空下浓缩，并将残余物用水稀释。通
过过滤收集得到的固体，得到作为褐色固体的期望的化合物(225,339mg,58%)。
在2mL THF中的溶液中。搅拌1小时以后，将溶液在真空下浓缩，并将残余物用水稀释。通
过过滤收集得到的固体，得到作为褐色固体的期望的化合物(225,339mg,58%)。
[0958] 步骤3-7-碘-4-(异丙基氨基)-N-甲基噌啉-3-甲酰胺(226)的合成:将在10mL2-丙醇中的4-氯-7-碘-N-甲基噌啉-3-甲酰胺(339mg,961μmol)和2mL异丙胺
(15)放入在60℃预热的油浴中。搅拌1小时以后，在真空下浓缩溶液，用水稀释残余物，并通过过滤收集得到的固体，得到作为褐色固体的期望的化合物(226,200mg)。
(15)放入在60℃预热的油浴中。搅拌1小时以后，在真空下浓缩溶液，用水稀释残余物，并通过过滤收集得到的固体，得到作为褐色固体的期望的化合物(226,200mg)。
[0959] 步骤4-4-(异丙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺(227)的合成:与在实施例2步骤6中描述的方法类似地，使7-碘-4-(异丙基氨基)-N-甲
1
基噌啉-3-甲酰胺226与4-(甲基磺酰基)苯基硼酸4反应。H NMR(DMSO-d6,400MHz)
δ:11.95(宽 s,1H),9.28(d,J=4.4Hz,1H),8.57(d,J=9.2Hz,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H),8.
16(s,5H),8.06(d,J=4.4Hz,1H),4.70(宽s,1H),3.33(s,3H),2.88(d,J=4.4Hz,3H),1.47(d
+
,J=6.0Hz,6H)。MS:399m/z(M+H)。
1
基噌啉-3-甲酰胺226与4-(甲基磺酰基)苯基硼酸4反应。H NMR(DMSO-d6,400MHz)
δ:11.95(宽 s,1H),9.28(d,J=4.4Hz,1H),8.57(d,J=9.2Hz,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H),8.
16(s,5H),8.06(d,J=4.4Hz,1H),4.70(宽s,1H),3.33(s,3H),2.88(d,J=4.4Hz,3H),1.47(d
+
,J=6.0Hz,6H)。MS:399m/z(M+H)。
[0960] 如下制备7-碘-N-甲基-4-(甲基氨基)噌啉-3-甲酰胺228、N-甲基-4-(甲基氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺229、(R)-4-(1-环丙基乙基氨
基)-7-碘-N-甲基噌啉-3-甲酰胺230和(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲
基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺231：在步骤3中使用甲胺或(R)-1-环丙基乙胺替代异
丙胺，其中在步骤3以后分离7-碘类似物，或在步骤4以后分离7-(4-(甲基磺酰基)苯
基)类似物：
基)-7-碘-N-甲基噌啉-3-甲酰胺230和(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(4-(甲
基磺酰基)苯基)噌啉-3-甲酰胺231：在步骤3中使用甲胺或(R)-1-环丙基乙胺替代异
丙胺，其中在步骤3以后分离7-碘类似物，或在步骤4以后分离7-(4-(甲基磺酰基)苯
基)类似物：
[0961]
[0962] 实施例13
[0963] 3-(1H-咪唑-2-基)-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(233)的合成
[0964] 在如下的1个步骤中，从3-碘-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺68(参见实施例3)制备3-(1H-咪唑-2-基)-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌
啉-4-胺233：
啉-4-胺233：
[0965]
[0966] 步骤1-3-(1H-咪唑-2-基)-N-异丙基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)噌啉-4-胺(233)的合成:将1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
(232,0.253g;1.278mmol)溶解在3mL THF中，并将温度降低至-78℃。缓慢地加入2.5M
的正丁基锂在THF中的溶液(1.4当量;1.789mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。加
入二氯化锌(2.5当量;3.194mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后温热至
室温，所有ZnCl2都溶解。加入3-碘-N-异丙基-7-(4-甲基磺酰基苯基)噌啉-4-胺
(68,1.0当量;1.278mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(0.25当量;0.319mmol)。将反应混合物
放入预热的90℃油浴中，并搅拌2.5小时，然后在室温搅拌48小时，并用CH2Cl2和饱和
NH4Cl水溶液稀释。分离各层，并将有机层经Na2SO4干燥,过滤，并在真空下浓缩滤液。通
过硅胶(silica)快速色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc:Hex洗脱。将适当的级分合并，
并在真空下浓缩，将得到的物质溶解在10mL HCl(40mmol;4.0M)中，并放入预热的85℃油
浴中。将反应混合物搅拌1小时，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。将得到的残余物悬
浮于CH2Cl2中，并用H2O洗涤，得到固体物质，将其与MeOH一起声处理，然后过滤。在真空
1
下浓缩滤液，并通过HPLC纯化得到的残余物，得到期望的化合物(233,0.030g,4.5%)。H
NMR(CDCl3,400MHz)δ:12.7(s,1H),8.98(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=9.2Hz,1H),8.13(d,J
=8.4Hz,2H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.90(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.28(s,1H),4.73(m,1H),3
+
.13(s,3H),1.68(d,J=6.4Hz,6H)。MS:408.1m/z(M+H)。
(232,0.253g;1.278mmol)溶解在3mL THF中，并将温度降低至-78℃。缓慢地加入2.5M
的正丁基锂在THF中的溶液(1.4当量;1.789mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。加
入二氯化锌(2.5当量;3.194mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后温热至
室温，所有ZnCl2都溶解。加入3-碘-N-异丙基-7-(4-甲基磺酰基苯基)噌啉-4-胺
(68,1.0当量;1.278mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(0.25当量;0.319mmol)。将反应混合物
放入预热的90℃油浴中，并搅拌2.5小时，然后在室温搅拌48小时，并用CH2Cl2和饱和
NH4Cl水溶液稀释。分离各层，并将有机层经Na2SO4干燥,过滤，并在真空下浓缩滤液。通
过硅胶(silica)快速色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc:Hex洗脱。将适当的级分合并，
并在真空下浓缩，将得到的物质溶解在10mL HCl(40mmol;4.0M)中，并放入预热的85℃油
浴中。将反应混合物搅拌1小时，然后冷却至室温，并在真空下浓缩。将得到的残余物悬
浮于CH2Cl2中，并用H2O洗涤，得到固体物质，将其与MeOH一起声处理，然后过滤。在真空
1
下浓缩滤液，并通过HPLC纯化得到的残余物，得到期望的化合物(233,0.030g,4.5%)。H
NMR(CDCl3,400MHz)δ:12.7(s,1H),8.98(d,J=1.6Hz,1H),8.41(d,J=9.2Hz,1H),8.13(d,J
=8.4Hz,2H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.90(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.28(s,1H),4.73(m,1H),3
+
.13(s,3H),1.68(d,J=6.4Hz,6H)。MS:408.1m/z(M+H)。
[0967] 实施例14
[0968] (R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲酰胺(235)的合成
[0969] 在如下的1个步骤中，从(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-碘-N-甲基噌啉-3-甲酰胺230(参见实施例12)制备(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)
噌啉-3-甲酰胺235：
噌啉-3-甲酰胺235：
[0970]
[0971] 步骤1-(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)噌啉-3-甲酰胺(235)的合成:将在3mL EtOH中的(R)-4-(1-环丙基乙基氨基)-7-碘-N-甲基噌
啉-3-甲酰胺(230,47mg,119μmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg,24.6μmol)、异丙烯基三氟硼酸
钾(234,182mg,1.23mmol)和1.0mL Et3N在微波中在140℃加热30分钟。在真空下浓缩
溶液，并通过HPLC纯化得到的物质，得到作为白色固体的期望的化合物(235,24mg,65%)。
1
H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.95(宽s,1H),9.14(d,J=4.8Hz,1H),8.26(d,J=9.2Hz,1H),
7.90(m,2H),5.77(s,1H),5.66(s,1H),5.42(s,1H),4.01(宽s,1H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2
.14(s,3H),1.34(d,J=6.4Hz,3H),1.15(宽m,1H),0.49(宽m,2H),0.35(宽m,1H),0.27(宽
+
m,1H)。MS:311m/z(M+H)。
啉-3-甲酰胺(230,47mg,119μmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg,24.6μmol)、异丙烯基三氟硼酸
钾(234,182mg,1.23mmol)和1.0mL Et3N在微波中在140℃加热30分钟。在真空下浓缩
溶液，并通过HPLC纯化得到的物质，得到作为白色固体的期望的化合物(235,24mg,65%)。
1
H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.95(宽s,1H),9.14(d,J=4.8Hz,1H),8.26(d,J=9.2Hz,1H),
7.90(m,2H),5.77(s,1H),5.66(s,1H),5.42(s,1H),4.01(宽s,1H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),2
.14(s,3H),1.34(d,J=6.4Hz,3H),1.15(宽m,1H),0.49(宽m,2H),0.35(宽m,1H),0.27(宽
+
m,1H)。MS:311m/z(M+H)。
[0972] (R)-7-环丙基-4-(1-环丙基乙基氨基)-N-甲基噌啉-3-甲酰胺236
[0973]
[0974] 类似地进行制备，用环丙基三氟硼酸钾替代异丙烯基三氟硼酸钾234。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ:8.27(d,J=9.2Hz,1H),7.48(d,J=1.6Hz,1H),7.39(dd,J=9.2 和
1.6Hz,1H),4.11(m,1H),2.87(s,3H),2.14( 宽 m,1H),1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.24( 宽
m,3H),0.90(m,2H),0.62(宽m,2H),0.42(宽m,2H)。MS:311m/z(M+H)+。
1.6Hz,1H),4.11(m,1H),2.87(s,3H),2.14( 宽 m,1H),1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.24( 宽
m,3H),0.90(m,2H),0.62(宽m,2H),0.42(宽m,2H)。MS:311m/z(M+H)+。
[0975] 实施例A
[0976] 体外激酶活性(LRRK2TR-FRET肽测定)
[0977] 使用不同的LRRK2(包括LRRK2G2019S突变体)测定，试验了如本文所述的化合物(式I的化合物，例如，上述实施例的化合物)的体外激酶活性。例如，对于野生型或G2019S突变体LRRK2，使用相同的激酶反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5,10mM MgCl2,1mM EGTA,2mM DTT和0.01%吐温-20)，以20μL的总体积进行测定。将系列稀释的化合物(1%DMSO作为共
溶剂)与重组GST-LRRK2(野生型或G2019S突变体,Invitrogen)一起在384-孔Corning
黑色平板中在室温预温育15分钟。以100μM ATP和100nM底物的终浓度，将ATP和生物
素-LRRKtide底物(生物素-RLGRDKYKTLRQIRQ)的混合物加入孔中，最终的激酶浓度为
10nM。在室温进行激酶反应60分钟，然后通过加入10μL/孔的终止/检测缓冲液(25mM
HEPES pH7.5,66mM EDTA,0.8M KF和0.1%BSA)终止反应，所述缓冲液含有抗生蛋白链菌
素-XL665(12.5nM)和铕-缀合的磷酸-特异性抗体(2nM)。1小时以后，读出平板，并使用
Envision读数器测量时间分辨荧光(665nm与615nm的比率)。使用该平板的对照和背景
读出，计算每个孔的抑制。使用得自试验化合物的系列稀释的8种浓度，从剂量-响应曲线
确定IC50值。
溶剂)与重组GST-LRRK2(野生型或G2019S突变体,Invitrogen)一起在384-孔Corning
黑色平板中在室温预温育15分钟。以100μM ATP和100nM底物的终浓度，将ATP和生物
素-LRRKtide底物(生物素-RLGRDKYKTLRQIRQ)的混合物加入孔中，最终的激酶浓度为
10nM。在室温进行激酶反应60分钟，然后通过加入10μL/孔的终止/检测缓冲液(25mM
HEPES pH7.5,66mM EDTA,0.8M KF和0.1%BSA)终止反应，所述缓冲液含有抗生蛋白链菌
素-XL665(12.5nM)和铕-缀合的磷酸-特异性抗体(2nM)。1小时以后，读出平板，并使用
Envision读数器测量时间分辨荧光(665nm与615nm的比率)。使用该平板的对照和背景
读出，计算每个孔的抑制。使用得自试验化合物的系列稀释的8种浓度，从剂量-响应曲线
确定IC50值。
[0978] 许多实施例的化合物被证实为LRRK2的抑制剂，对于LRRK2和G2019S突变体LRRK2激酶活性，大部分试验的化合物通常测量出低于1μM的IC50。下表总结了得自上面
实施例的示例性化合物和它们对LRRK2的体外IC50值，所述值使用实施例A的操作来确定。
通过在实施例中给出的实施例编号和化合物编号标识来识别化合物。
实施例的示例性化合物和它们对LRRK2的体外IC50值，所述值使用实施例A的操作来确定。
通过在实施例中给出的实施例编号和化合物编号标识来识别化合物。
[0979]
[0980]
[0981]
[0982] LRRK2激酶活性的另外的测定是已知的，例如，包含监测底物Nictide的磷酸化、或LRRK2自磷酸化、或髓磷脂碱蛋白的磷酸化的测定是已知的(Deng等
人 ,Nature Chemical Biology2011,7(4):203-5;Dzamko 等 人 ,Biochemical
Journal2010,430(3):405-13；和Lee等人,Nature Medicine2010,16(9):998-1000，它们
关于LRRK2生化测定、基于细胞的测定和体内测定的公开内容特此通过引用并入)。还可
以使用其它激酶容易地测定化合物，以便确定对这些激酶的IC50值，并确定化合物对LRRK2相比于这些其它激酶的活性的选择性。可替换地，可以类似地在特定浓度（诸如在1μM或
10μM试验化合物）针对多种激酶（包括LRRK2和LRRK2G2019S）试验化合物，并可以使用在给定浓度的激酶活性的抑制百分比来评估化合物对LRRK2相比于其它激酶的选择性。
人 ,Nature Chemical Biology2011,7(4):203-5;Dzamko 等 人 ,Biochemical
Journal2010,430(3):405-13；和Lee等人,Nature Medicine2010,16(9):998-1000，它们
关于LRRK2生化测定、基于细胞的测定和体内测定的公开内容特此通过引用并入)。还可
以使用其它激酶容易地测定化合物，以便确定对这些激酶的IC50值，并确定化合物对LRRK2相比于这些其它激酶的活性的选择性。可替换地，可以类似地在特定浓度（诸如在1μM或
10μM试验化合物）针对多种激酶（包括LRRK2和LRRK2G2019S）试验化合物，并可以使用在给定浓度的激酶活性的抑制百分比来评估化合物对LRRK2相比于其它激酶的选择性。
[0983] 实施例B
[0984] 细胞活性
[0985] 还可以在基于细胞的测定中，试验如本文所述的化合物(式I的化合物，例如，上述实施例的化合物)的活性。例如，将LRRK2（野生型和G2019S突变体）稳定地转染进
HEK-293。已知的是，LRRK2会结合14-3-3蛋白的同种型，该相互作用依赖于LRRK2在丝氨
酸910(ser910)和丝氨酸935(ser935)处的磷酸化，并且进一步，LRRK2激酶会间接地影响
ser910和ser935的这种磷酸化。这样，转染的HEK-293细胞可以用于评估LRRK2抑制剂的
细胞活性。可以监测3个单独的读出，以评估化合物的抑制LRRK2激酶的能力。首先，可以
使用针对磷酸化的ser910和ser935的抗体来评估化合物对ser910和ser935磷酸化的影
响，这随着LRRK2激酶活性的抑制而降低。其次，去磷酸化的LRRK2具有减少的14-3-3蛋白
结合，从而可以监测14-3-3蛋白的结合来评估LRRK2抑制。第三，观察到未与14-3-3蛋白
结合的LRRK2局部化在细胞质池内。可以使用绿色荧光蛋白标记的LRRK2(GFP-LRRK2)来监
测LRRK2，其中LRRK2激酶活性抑制会导致局部化在这样的细胞质池（cytoplasmic pools）内的GFP-LRRK2的观察(Deng等人,op.cit.,第203-5页；和Dzamko等人,op.cit.,第
405-13页)。这些研究也证实了其它细胞系的应用，例如，可以在人-衍生的神经母细胞瘤
SHSY5Y细胞、小鼠Swiss3T3细胞和人成淋巴细胞样细胞中评估化合物对内源LRRK2的抑
制，其中所述人成淋巴细胞样细胞源自对照个体或源自就LRRK2G2019S突变而言为纯合的
帕金森病患者(Deng等人,op.cit.,第203-5页；和Dzamko等人,op.cit.,第405-13页)。
还观察到，LRRK2（野生型和G2019S）在皮质细胞培养物中的过表达会导致原发性皮质神经元损伤（通过神经突缩短来评估）和细胞死亡（通过DNA片段化来评估）(Lee等人,op.cit.,第998-1000页)。因而，可以在这样的皮质细胞培养物中评估LRRK2抑制剂的减少神经元
HEK-293。已知的是，LRRK2会结合14-3-3蛋白的同种型，该相互作用依赖于LRRK2在丝氨
酸910(ser910)和丝氨酸935(ser935)处的磷酸化，并且进一步，LRRK2激酶会间接地影响
ser910和ser935的这种磷酸化。这样，转染的HEK-293细胞可以用于评估LRRK2抑制剂的
细胞活性。可以监测3个单独的读出，以评估化合物的抑制LRRK2激酶的能力。首先，可以
使用针对磷酸化的ser910和ser935的抗体来评估化合物对ser910和ser935磷酸化的影
响，这随着LRRK2激酶活性的抑制而降低。其次，去磷酸化的LRRK2具有减少的14-3-3蛋白
结合，从而可以监测14-3-3蛋白的结合来评估LRRK2抑制。第三，观察到未与14-3-3蛋白
结合的LRRK2局部化在细胞质池内。可以使用绿色荧光蛋白标记的LRRK2(GFP-LRRK2)来监
测LRRK2，其中LRRK2激酶活性抑制会导致局部化在这样的细胞质池（cytoplasmic pools）内的GFP-LRRK2的观察(Deng等人,op.cit.,第203-5页；和Dzamko等人,op.cit.,第
405-13页)。这些研究也证实了其它细胞系的应用，例如，可以在人-衍生的神经母细胞瘤
SHSY5Y细胞、小鼠Swiss3T3细胞和人成淋巴细胞样细胞中评估化合物对内源LRRK2的抑
制，其中所述人成淋巴细胞样细胞源自对照个体或源自就LRRK2G2019S突变而言为纯合的
帕金森病患者(Deng等人,op.cit.,第203-5页；和Dzamko等人,op.cit.,第405-13页)。
还观察到，LRRK2（野生型和G2019S）在皮质细胞培养物中的过表达会导致原发性皮质神经元损伤（通过神经突缩短来评估）和细胞死亡（通过DNA片段化来评估）(Lee等人,op.cit.,第998-1000页)。因而，可以在这样的皮质细胞培养物中评估LRRK2抑制剂的减少神经元
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