一种新的5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌
嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的制备方法
技术领域
[0001] 本
发明涉及药物化学领域,具体涉及5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(I)的制备新方法。
发明背景
[0002] 5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸是一种
治疗重度
抑郁症药物的重要中间体。杂质的结构式如下(I)所示。
发明内容
[0003] 结合相关文献,我公司探索并开发出了一种较为简单的制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的新方法。该方法使用来源较为广泛的
试剂和
溶剂,操作方便易行,后处理简单并能得到纯度较高目标产品。 [0004] 本发明的出发点是节约成本,操作简单,根据相关文献,使用5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸R酯及3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚为起始原料,实验证实通过本发明的方法能够高效低成本的制备得到目标化合物。具体路线见下式:
[0005] 该路线以5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸R酯为起始物,加入适量的
碱性溶液,然后在一定
温度下搅拌反应2小时-5小时得到
水解产物。后处理方法简单,抽滤即可得到纯度较高的目标产物。
[0006] 其中所用溶剂指的是醇类(甲醇、
乙醇、异丙醇)、丙
酮、四氢呋喃、水、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合溶剂。其中优选N-甲基吡咯烷酮。
[0007] 所需控制的反应温度为80℃至160℃,优选140℃。具体实施实例
[0008] 以下的
实施例在于详细说明本发明,但是不应该构成对本发明的限制。 [0009] 实施实例:5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸的合成。
[0010] 实施实例一
[0011] 向500mL三口瓶中加入5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸甲酯20.0g(0.077mol),加入3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚18.0g(0.077mol),加入NaOH 4.0g,加入NMP200ml,加热至120℃,搅拌3h后,薄层色谱监测(TLC)反应结束,再用2mol/L
盐酸水溶液调节pH至5-7,有大量白色固体析出,抽滤,
滤饼使用水洗涤,得到类白色固体,薄层色谱检测该类白色固体为单点,即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸,将
1
其于
真空45℃干燥24h,称量31.0g,收率91.2%。m.p.274℃,HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ= 11.50(bs,1H),8.11(bs,1H),7.60-7.51(m,3H),7.43(s,1H),7.40(s,1H),7.25(s,2H),
7.12(d,J=7.5Hz,1H),3.40-3.07(m,8H),2.77(s,2H),2.29(s,2H),1.81-1.60(m,4H)。 [0012] 实施实例二
[0013] 向500mL三口瓶中加入5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸苯乙酯20.0g(0.06mol),加入3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚14.0g(0.06mol),加入7.0KOH及无水甲醇200mL,回流搅拌3h后,薄层色谱监测(TLC)反应结束,再用2mol/L盐酸水溶液调节pH至5-7,有大量白色固体析出,抽滤,滤饼使用甲醇洗涤,得到类白色固体,薄层色谱检测该类白色固体为单点,即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸,将1
其于真空45℃干燥24h,称量26.0g,收率98.1%。 m.p.274℃,HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ= 11.50(bs,1H),8.11(bs,1H),7.60-7.51(m,3H),7.43(s,1H),7.40(s,1H),7.25(s,2H),
7.12(d,J=7.5Hz,1H),3.40-3.07(m,8H),2.77(s,2H),2.29(s,2H),1.81-1.60(m,4H)。 [0014] 实施实例三
[0015] 向500mL三口瓶中加入5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.073mol),加入3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚17.0g(0.073mol),加入21.0g K2CO3及丙酮300mL,回流搅拌3h后,薄层色谱监测(TLC)反应结束,再用2mol/L盐酸水溶液调节pH至5-7,有大量白色固体析出,抽滤,滤饼使用水洗涤,得到类白色固体,薄层色谱检测该类白色固体为单点,即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸,将1
其于真空45℃干燥24h,称量31.0g,收率95.6%。m.p.274℃,HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ= 11.50(bs,1H),8.11(bs,1H),7.60-7.51(m,3H),7.43(s,1H),7.40(s,1H),7.25(s,2H),
7.12(d,J=7.5Hz,1H),3.40-3.07(m,8H),2.77(s,2H),2.29(s,2H),1.81-1.60(m,4H)。 [0016] 实施实例四
[0017] 向500mL三口瓶中加入5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸丙酯20.0g(0.069mol),加入3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚16.2g(0.069mol),加入20.0g K2CO3及乙醇300mL,回流搅拌3h后,薄层色谱监测(TLC)反应结束,再用2mol/L盐酸水溶液调节pH至5-7,有大量白色固体析出,抽滤,滤饼使用水洗涤,得到类白色固体,薄层色谱检测该类白色固体为单点,即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸,将其1
于真空45℃干燥24h,称量28.9g,收率94.7%。m.p.274℃,HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ= 11.50(bs,1H),8.11(bs,1H),7.60-7.51(m,3H),7.43(s,1H),7.40(s,1H),7.25(s,2H),
7.12(d,J=7.5Hz,1H),3.40-3.07(m,8H),2.77(s,2H),2.29(s,2H),1.81-1.60(m,4H)。 [0018] 实施实例五
[0019] 向500mL三口瓶中加入5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸丁酯20.0g(0.066mol),加入3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚16.0g(0.066mol),加入6.0gNaOH及DMF300mL,85℃搅拌2-3h后,薄层色谱监测(TLC)反应结束,再用2mol/L盐酸水溶液调节 pH至5-7,有大量白色固体析出,抽滤,滤饼使用水洗涤,得到类白色固体,薄层色谱检测该类白色固体为单点,即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸,将其
1
于真空45℃干燥24h,称量27.2g,收率93.2%。m.p.274℃,HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ