取代的噻吩并咪唑衍生物的制备方法
专利汇可以提供取代的噻吩并咪唑衍生物的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)化合物，其中A代表a)、b)或c)T代表-S-，-SO-或-SO2-，R1至R9的定义见 说明书 所述。本发明还涉及它们的制法，含它们的药物组合物，以及将它们作为胃酸分泌 抑制剂 的应用。，下面是取代的噻吩并咪唑衍生物的制备方法专利的具体信息内容。
1、制备通式Ⅰ化合物或其在生理上可接受的盐的方法，
T代表-S-，-SO-或-SO2-；R1和R2相同或不同，且代表氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧羰基，N，N-二-(C1-C4)一烷基氨基甲酰基；
R3代表氢，或其它生理上可接受的、最好是在酸介质以及/或者
在生理条件下可除去的咪唑环氮原子上的保护基团；
R4和R5代表氢，
R6、R7、R8和R9相同或不同，并代表氢，卤素，(C1-C3)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，-O-CH2-CfH(2f+1-g)Fg，-NR′R″，(C1-C7)-烷氧基-(C1-C3)-烷基，或(C7-C11)-芳烷氧基，
R5和R6共同表示-[CH2]i-；
R′和R″共同表示一[CH2]h-，其中一个CH2基团可被O、S代替；
f为1、2、3或4，
g为1至(2f+1)，
h为4、5或6，
i为1、2或3，
以及
该方法包括：
将通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应，其中通式Ⅱ为：
式中A、R1、R2和R3的定义如上，而X1表示-SH、 ；通式Ⅲ为：
式中R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义如上，而且X2在上述情况下，代表离去基团，
以及
i.如果需要，可将通式Ⅰ化合物中存在着的-S-基团氧化成-SO-或-SO2-基团；
ii.如果需要，可将通式Ⅰ化合物中存在着的-SO-基团氧化成-SO2-基团，
iii.如果需要，可将R3代表氢的通式Ⅰ化合物酰化，烷基化或芳烷基化，
iv.如果需要，可将R3不代表氢的通式Ⅰ化合物水解，以及
v.如果需要，可将通式Ⅰ化合物转化成其生理上可接受的盐，也可用与上述不同顺序进行i-iv的两个或多个步骤。
2、根据权利要求1所述的方法，该方法包括由R9为氢的式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物反应制备出R9代表氢的通式Ⅰ化合物。
3、根据权利要求1中所述的方法，该方法包括：由X1为-S--的式Ⅱ（其中A，R3如上定义）与式Ⅲ化合物（其中R4，R5，R6，R7，R8，R9，X2如上定义）制备出T代表-SO-的通式Ⅰ化合物。
4、根据权利要求1中所述的方法，该方法包括：由R1和R2相同或不同，且代表氢，C1-C3烷基，或C1-C4烷氧羰基及R3如权利要求1定义的式Ⅱ化合物与R4和R5分别代表氢，R6，R7，R8和R9相同或不同，且代表氢、卤素、C1-C3烷基、苄氧基或C1-C7烷氧基-C1-C3烷基的式Ⅲ化合物反应，制备出通式Ⅰ化合物，其中R1和R2相同或不同，且代表氢、（C1-C3）-烷基、或（C1-C4）-烷氧羰基，
R3与权利要求1中定义相同，
R4和R5分别代表氢，并且
R6、R7、R8和R9相同或不同，且代表氢、卤素、（C1-C3）-烷基、（C1-C4）-烷氧基、苄氧基或（C1-C7）-烷氧基-（C1-C3）-烷基。
5、根据权利要求1至4中任一项所述的方法，该方法包括：由R1和R2相同或不同，且代表氢或C1-C3烷基，R3如权利要求1中定义的式Ⅱ化合物与R4和R5分别代表氢，R6和R8相同或不同，且代表氢、氯、甲基或乙基，R9为氢，R7为氢，C1-C4烷氧基、C1-C3烷基或苄氧基的式（Ⅲ）化合物反应，制备式Ⅰ化合物，式Ⅰ中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9如上所定义。
6、根据权利要求1的方法，该方法包括：由吡啶甲基氯化物或其药用盐，2-巯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑及3-氯过苯甲酸制备2-（2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并〔3，4，-d〕咪唑或其药用盐。
7、根据权利要求1的方法，其包括由4-甲氧基吡啶甲基氯化物或其药用盐，2-巯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑及3-氯过苯甲酸制备2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑或基药用盐。
8、根据权利要求1的方法，其包括由4-甲氧基-3-甲基-吡啶甲基氯化物或其药用盐，2-巯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑和3-氯过苯甲酸制备2-（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑或其药用盐。
9、根据权利要求1的方法，其包括由4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶甲基氯化物或其药用盐，2-巯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑和3-氯过苯甲酸制备2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑或其药用盐。
10、根据权利要求1的方法，其包括由3-甲基吡啶甲基氯化物或其药用盐，2-巯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑和3-氯过苯甲酸制备2-（3-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑或其药用盐。
11、根据权利要求1的方法，其包括由5-甲基吡啶甲基氯化物或其药用盐，2-巯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑和3-氯过苯甲酸制备2-（5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑或其药用盐。
12、根据权利要求1的方法，其包括由5-乙基吡啶甲基氯化物或其药用盐，2-巯基噻吩并〔3，4-d〕咪唑和3-氯过苯甲酸制备2-（5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑或其药用盐。
举例来说，从德国专利A-25 48 340（DE-A-25 48 340）、欧洲专利A-5129（EP-A-5129）和德国专利A-32 40 248（DE-A-32 40 248）可知一些苯并咪唑的衍生物具有抑制胃酸分泌的作用。欧洲专利176 308（EP-A-176 308）（公开日1986年4月2日）涉及N-取代的苯并咪唑衍生物。
本发明涉及通式Ⅰ的噻吩并咪唑衍生物及其生理上可接受的盐：
T代表-S-、-SO-或-SO2-;
R1和R2是相同的或不相同的且代表氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、（C1-C6）-烷基、（C1-C6）-羟烷基、（C1-C6）-烷氧基、（C1-C4）-氟代烷氧基、-OCF2Cl-、-O-CF2-CHFCl、（C1-C6）-烷硫基、（C1-C6）-烷基亚磺酰基、（C1-C6）-烷基磺酰基、（C-C）-烷羰基、（C-C）-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-（C1-C4）-烷基氨甲酰基、N，N-二-（C1-C4）-烷基氨甲酰基、（C1-C6）-烷羰氧基、（C3-C8）-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苯甲氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N-（C1-C4）-烷基氨磺酰基或N，N-二-（C1-C4）烷基氨磺酰基;如果A表示上述a）或c）项中定义的基团，则R1和R2可共同形成-[CH2]n-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中一个-CH2-基团可任意（需要时）被O、S、SO或SO2取代;
R3代表氢、烷酰基、（C1-C6）-烷基氨基甲酰基或者是另一个生理 上可接受的、最好在酸介质中并且/或者在生理条件下可解离的咪唑环氮原子（Nim）保护基;
R4和R5可相同或不同，且代表氢或者（C1-C3）-烷基;
R6、R7、R8和R9是相同的或是不同的，且代表氢、卤素、（C1-C12）-烷基、（C1-C12）-烷氧基、-O-CH2-CfH（2f+1-g）Fg、-NR′R″、（C1-C12）-烷氧基-（C1-C12）-烷基、（C1-C12）-烷氧基-（C1-C12）-烷氧基、（C7-C11）-芳烷氧基、（C1-C12）-烷硫基、（C1-C12）-烷基亚磺酰基或（C1-C12）-烷基磺酰基;或者
R5和R6共同表示-[CH2]i-;
R′和R″可相同或不同，且代表氢或者（C1-C4）烷基，或者
R′和R″共同表示-[CH2]h-，其中一个-CH2-基团可被O、S、N-（C1-C4）-烷酰基亚氨基取代或N-（C1-C4）-烷氧羰基亚氨基代替;
f表示1、2、3或4;
g表示1至（2f+1）;
h表示4、5或6;
i表示1、2或3;
以及
n是3或4。
分子式为（Ⅰ）的1H-噻吩并[3，4-d]咪唑（即当A与上述b）项中的定义相符时]较好。此外，当R9代表氢时，分子Ⅰ的化合物较好。T最好是-SO-基团。
满足下列条件的分子式Ⅰ的化合物尤其好：
A最好表示上述b）项中定义的基团，
T最好是-SO-基团，
R1和R2可相同或不同，且代表氢、（C1-C3）-烷基、卤素、 （C1-C4）-烷氧基或（C1-C4）-烷氧羰基，
R3的定义同上，
R4和R5分别代表氢和/或
R6、R7、R8和R9相同或不同，且代表氢、卤素、（C1-C3）-烷基、（C1-C4）-烷氧基、苯甲氧基或（C1-C7）-烷氧基-（C1-C3）-烷基;其中，R9最好代表氢和卤素，卤原子最好是氯或溴。
满足下列条件的式Ⅰ化合物特别好：
A最好表示上述b）项中定义的基团，
T最好是-SO-基团，
R1和R2可相同或不同，且代表氢或（C1-C3）-烷基、
R3的定义同上，
R4和R5分别代表氢，
R6和R8相同或不同，且代表氢、氯、甲基或乙基
R9是氢和/或
R7为氢、（C1-C4）-烷氧基、（C1-C3）-烷基或苯甲氧基。
具有特别定义的有：
2-（2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-（3-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-（5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-（4-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-（5-乙基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
4，6-二甲基-2-（5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-（3-氯代-4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
烷基及其衍生物的基团（如烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳烷基或烷酰基）可以是直链的或支链的。
（C6-C12）-芳基例如是苯基、萘基或联苯基，且以苯基为好。
（C7-C11）-芳烷基例如是苄基或苯乙基且以苄基为宜。相应的规律适用于其衍生基团如：芳烷氧基。
卤素表示氟、氯仿、溴或碘。
R3最好是氢、（C1-C6）-烷基氨基甲酰基或者是式Ⅵ的一个残基
-（CO-O-）p（CR11R12-O-）qW-B （Ⅵ）
其中p为0或1，q为0或1，B为氢、酰基或任意取代的烷基。
R11和R12相同或不同，且代表氢、（C1-C6）-烷基、（C3-C8）-环烷基、（C7-C11）-芳烷基或（C6-C12）-芳基。
B和R11可以共同形成一个-[CH2]r-链（其中r为3、4或5，最好是4），其中一个或多个CH2基团上的一个氢可分别被OH、被保护的OH、氨基、酰氨基和/或卤素所取代。带有-[CH2]r-链的残基最好是一个任意地部分或全部被糖化学中常见的保护基团保护的糖基（该糖基由吡喃葡糖、葡糖或低聚糖衍生而来）。
该糖基可按α-或β-糖基的形式联接。
它可以是呋喃葡糖基或吡喃葡糖基。该基团是由自然存在看的丁醛糖、戊醛糖、己醛糖、戊酮糖、脱氧醛糖、氨基醛糖和低聚糖（如二聚、三聚糖）以及它们的立体异构体衍生而来。
这些糖基尤其是从天然的、在微生物、植物、动物或人体内存在的D-或L-单糖或二聚糖衍生而来的。这些单糖的例子有：核糖（R∶b）、阿拉伯糖（Ara）、木糖（Xyl）、来苏糖（Lyx）、阿洛糖（All）、阿卓糖（Alt）、葡萄糖（Glc）、甘露糖（Man）、古罗糖（Gul）、艾杜糖（Ido）、半乳糖（Gal）、太罗糖（Tal）、赤癣糖（Ery）、苏[J]糖（Thr）、阿洛酮糖（Psi）、果糖（Fru）、山梨糖（Sor）、塔格糖（Tag）、木酮糖（Xyu）、岩藻糖（Fuc）、鼠李糖（Rha）、橄榄糖（Oli）（Olivose）、奥里糖（Olo）（Oliose）米卡糖（Myc）（Mycarose）玫红胺（RN）（Rhodosamin）-N-乙酰基葡糖胺（GlcNAc）、N-乙酰基甘露糖胺（ManNAc）。二聚糖的例子有：麦芽糖（Mal）、乳糖（Lac）、纤维二糖（Cel）、龙胆二糖（Gen）、N-乙酰基乳糖胺（LacNAc）、壳二糖（Chit）、β-半乳糖吡喃糖基-（1-3）-N-乙酸基半乳糖胺和λ-半乳糖吡喃糖基-（1-3）-或-（1-4）-N-乙酰基葡糖胺。这些糖基还可以是它们的合成衍生物（如2-脱氧-、2-氨基-、2-乙酰氨基-或2-卤代糖，尤以溴代或碘代糖为佳）。
在糖化学中常见的保护基团指：例如（C1-C10）-酰基保护基团[如（C1-C6）-烷酰基（如乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基）苯甲酰基或对-硝基苯甲酰基]，以及任意地（可以是）变更的甲基、甲氧甲基、苄基、四氢呋喃基、苄叉、异丙叉或三苯甲基，其中尤以酰基保护基团、特别是乙酰基为佳。
a）当p＝q＝o时，该残基最好有下列含义：
W是一个连结键或代表-CO-、-CR13R14或-CO-CR13R14-;
B代表氢原子（仅当W不是连结键时）、（C1-C10）-烷基、（C2-C12）-链烯基、（C3-C12）-环烷基、（C6-C12）-芳基[该芳基可任意地被1、2或3个相同或不同的选自（C1-C4）-烷基、氯、溴、氟、硝基、三氟甲基、（C1-C4）-葡烷氧基和羟基的基团所取代]、 -（CH2）s-CH（NH2）-R15（其中S为1至9）、氨基酸的酰基或（C1-C6）-烷基（该烷基可含最多4个选自F、Cl或Br的相同或不同的取代基）;
R13和R14可相同或不同，且代表氢、（C1-C6）-烷基、（C1-C6）-烷氧基、（C3-C8）-环烷基、（C7-C11）-芳烷基、（C6-C12）-芳基或吡啶基，或者R13与R14共同形成-[CH2]4-、-[CH2]5-或-[CH2]6-（其中1或2个CH2基团可以被O代替）;
R15代表氢或（C1-C10）-烷基。
b）当q＝1时，W和B与上述a）项中的定义相同。此外，W可代表-CO-O-、和-CO-O-CR13-R14-，其中R13和R14定义如上。当W为连接键时，B也可以代表氢。
c）当p＝1、q＝0时，W代表连接键或-CR13R14-（其中R13、R14与（a）项中的定义相同）。B的定义与（a）中相同，但不代表氨基酸的酰基。此外，-CO-O-W-B所代表其它咪唑环氮原子上（Nim）氨基甲酸乙酯型未被前面的定义所包括的保护基。[参见：赫布，康达特默克（Hubbuch，Kontakte Merck）3/79 14-23;布雷斯巴赫，康达特默克（Bullesbach，Konfakte Merck）1/80 23-35]
任意取代的（C-C）-芳基（参见上述（a）款）是指：例如苯基、（邻-、间-、对-）甲苯基、（邻-、间-、对-）乙苯基、2-乙基甲苯基、4-乙基-邻-甲苯基、5-乙基-间-甲苯基、（邻-、间、或对-）丙苯基、2-丙基-（邻-、间-或对-）甲苯基、4-异丙基-2，6-二甲苯基、3-丙基-4-乙苯基、（2，3，4-、2，3，6-、或2，4，5-）三甲苯基、（邻-、间-或对-）氟代苯基、（邻-、间-或对-三氟甲基）苯基、4-氟-2，5-二甲苯基、（2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-）二氟苯基、（邻-、间-或对-）氯代苯基、2-氯-对-甲苯基、（3-、4-、5-或6-）氯代甲苯基、4-氯-2-丙苯基、2-异丙基-4-氯代苯基、4-氯-3，5-二甲苯基、（2，3-、 2，4-、2，5-、2，6-或3，5-）二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、（3-或4-）-氯-2-氟代苯基、（邻-、间-或对-）-三氟甲基-苯基、（邻-、间-或对-）-乙氧基苯基、（4-或5-）氯代-2-甲氧基苯基、2，4-二氯-（5-或6-）甲基苯基或（邻-、间-或对-）甲氧基苯基。
（C1-C10）烷基例如是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或它们的异构体。
（C3-C12）-环烷基包括了烷基取代的环烷基和双环及多环体系。这是指：例如环丙基、2-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、2，3-二乙基环丙基、2-丁基环丙基、环丁基、2-甲基环丁基、3-丙基环丁基、2，3，4-三乙基环丁基、环戊基、2，2-二甲基环戊基、2-戊基环戊基、3-叔丁基环戊基、2，2-二甲基环己基、环庚基、环壬基、环癸基、降冰片基或金刚烷基。
氨基酸的酰基最好指α-氨基酸的残基，尤其是指选自天然的α-氨基酸或它们的对映体的残基，例如H-Gly-、H-Ala-、H-Val-、H-Leu-、H-Ile-、H-Phe-、H-Lys-、H-Pro-、H-Trp-、H-Met-、H-Ser-、H-Thr-、H-Cys-、H-Tyr-、H-Asn-、H-Gln-、H-Asp-、H-Glu、H-Arg-、H-Orn-、或D-构型的相应的残基。
根据本发明的可提及的氨基甲酸乙酯型保护基有以下一些，但本发明并不向限于这些基团，它们是：R3＝-CO-O-WB：（C1-C6）-烷氧羰基[如丁氧羰基（Boc）]，（C3-C12）-环烷氧羰基[如Mboc、Iboc或Adoc]：
Mboc Iboc
（C3-C12）-环烷基-（C1-C6）-烷氧羰基（如Adpoc）：
（C6-C12）-芳基-（C1-C6）-烷氧羰基（如Z、Fmoc或Bpoc）：
Fmoc Bpoc
取代的Z基[如Moc、Dclz和Z（p-NO2）]
Moc Ddz
以及变更的Z-基（如Pyoc以及由它的2位和3位甲基吡啶衍生物的残基，在上面论述（C6-C12）-芳基时已说明该残基是可被取代的）
在酸存在下，最好在pH值范围约为1至6和/或在生理条件下可解离的那些咪唑环氮原子（Nim）保护基较好。
令人惊奇的是，R3≠H的那些式Ⅰ的化合物比相应的R3＝H的那些化合物稳定得多。它们在酸性条件下（如在胃里）以及在水存在的条件下尤其稳定这样，本领域专业人员有可能通过有目的地选择咪唑环氮原子（Nim）保护基以控制活性化合物的游离使这种游离选择性地发生作用部位。
凡存在手性C原子和S原子的分子，该手性原子即可以是R构型也可以是S构型。在上述情况下，式Ⅰ化合物以纯的对映体或对应异构混合物（对映混合物或非对映体混合物）形式存在。
作为盐，特别是碱金属盐、碱土金属盐以及生理上可接受的胺盐是可行的。
本发明还涉及式Ⅰ的化合物的制备方法，其特征在于：
a）将通式Ⅱ化合物
（其中A、R1、R2、和R3的定义同上，而X1表示
（ⅰ）离去基团或（ⅱ）-SH、-S-或-SO-2）与通式Ⅲ的化合物反应
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9定义同上，而X2在上述（ⅰ）的情况下是-SH、-S-或-SO-2，在上述ⅱ）的情况下为离去基团，或者
将通式Ⅳ化合物
其中A、R1、R2、和R3定义同上
与通式Ⅴ化合物反应
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9定义同上，R10是一个酯化基团;以及
ⅰ.如果需要，可将通式Ⅰ化合物中存在的-S-基团氧化成-SO-或-SO2-基团;
ⅱ.如果需要可将通式Ⅰ化合物中存在的-SO-基团氧化成-SO2-基团;
ⅲ.如果需要可将通式Ⅰ化合物（其中R3代表氢）酰化、烷基化或芳烷基化;
ⅳ.如果需要可将R3不代表氢的通式Ⅰ化合物皂化;并且
ⅴ.如果需要可将通式Ⅰ化合物转化成生理上可接受的盐;
可以按不同与上述顺序来实施上述ⅰ至ⅳ中两个或多个措施。
如按较理想的方法（a）将通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，则X1和/或X2代表离去基团。该基团可亲核地去除。如Cl、Br、I、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3或-O-SO2-（C6H4-对-CH3）。
通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物或其盐的反应在惰性溶剂中进行，例如：水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及这些溶剂的混合物。反应适当地在无机碱或有机碱的存在下进行，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐、醇盐、氢化物、氨化物、氨、三乙胺、三丁胺，吡啶。反应温度为-20至+150℃，且以0至80℃为宜。
可按与已知方法相类似的方法制备通式Ⅱ化合物，例如将上面定义的通式Ⅳ相应的取代的2，3-、3，4-或4，5-二氨基噻吩与相应的硫化合物（如二硫化碳）经成环反应来制备[例如德国专利31 32 167（DE-A-31 32 167）]。
可按文献介绍的方法或按与已知方法相类似的方法来制备本发明所需的2，3-、3，4-或4，5-二氨基噻吩。例如可通过还原相应的取代氨基硝基噻 吩的方法来制备。
方法b）中，通式Ⅴ酯中的R代表酯化基团，最好是（C1-C6）-烷基或苯甲基。
按照普瑞斯顿（Preston）等所著的《苯并咪唑及其三环同系化合物》（Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds）第一篇第10至13页中介绍的方法的相似方法，可通式Ⅳ化合物根据方法（b）实现与通式Ⅴ化合物反应。
这样得到的通式Ⅰ化合物（如果R3为氢）可转化成生理上可接受的盐。
可用适当的氧化剂将T＝-S-的通式Ⅰ化合物转化成T＝-SO-或-SO2-的化合物。按同样方法，也可将取代基R1、R2以及R6至R9中的-S-基团氧化。
反应在适当的、惰性溶剂中进行。溶剂的例子有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、醋酸、三氟乙酸、水、甲醇、乙醇或它们的混合物。反应温度为-20℃至+150℃，最好是-10℃至+40℃。
可做以氧化剂例子有：过氧化氢，过酸和过酸酯（如过乙酸、三氟过乙酸、单过苯二甲酸、间-氯过苯甲酸和它们的酯），臭氧，四氧化二氮，亚碘酰苯，N-氯代丁-二酰亚胺，1-氯苯并三唑，次氯酸钠，焦硫酸氢钾，次氯酸叔丁酯，高碘酸四丁铵或高锰酸四丁铵，偏高碘酸钠，二氧化硒或二氧化锰，硝酸铵铈（Cerammonnitrat），铬酸、氯、溴、二氮杂二环-[2，2，2]辛烷-溴络合物（Diazabicyclo-[2，2，2]octan-Bromkomplex），二溴代二烷，过溴代吡啶（Pyridiniumperbromid），磺酰氯，2-芳磺酰-3-芳基嗪啶（-oxazindine），四异丙醇钛/叔丁基过氧化氢（必要时加入（D）-或（L）-酒石酸的二烷基酯和一定量的水）。
同样，必要时也可以用隔离的、稳定的氧化酶或微生物作为氧化剂。
氧化剂的用量为等摩尔量。如必要，当将T氧化为-SO-时，氧化剂可稍过量[5-10%（摩尔）];而当将T氧化为-SO2-时，氧化剂可较大量过量，并且/或者在较高的温度下反应温度。
R3≠H的通式Ⅰ化合物可以由R3＝H的式Ⅳ的化合物和式Ⅴ的化合物制备，或通过将R3＝H的通式Ⅰ化合物经酰基化、烷基化或芳烷基化学来制备。下面将进一步介绍第二种方案。
通式Ⅰ化合物的酰基化、烷基化或芳烷基化是这样进行的：按常规方法、用相应的酰基化剂、烷基化剂以及芳烷基化剂，在适宜的有机溶剂中进行，温度通常在-78℃和反应混合物的沸点之间，必要时，反应在有碱存在的条件下进行。
举例来说，可以通过羟烷基化把通式Ⅵ咪唑环氮原子（Nim）保护基团（其中p＝0，q＝1，W为连结键，B为氢）引入通式Ⅰ化合物，也可按已知方法在一种有机溶剂如乙腈中通过甲醛的羟甲基化作用把N-保护基团（其中R11＝R12＝氢）引入[参见例如《欧洲药化杂志》（Eur.J.Med.Chem）第15卷（1980）第586页;《药化杂志》（J.Med.Chem）第22卷（1979）第1113页]。羟烷基化在温度为0℃至反应混合物的沸点之间进行，必要时在有碱（如三乙胺）存在的条件下进行。
按照欧洲专利176308（EP-A-176308）第11页介绍的方法，可将通式Ⅶ羟甲基化合物
转化成通式Ⅷ酰基衍生物
其中W-B为酰基。
按照已知方法，用通式Ⅸ的试剂
例如新戊酸氯甲酯，可将通式Ⅰ化合物，其中R3为氢，烷基化，得到相应的碳酸酯（W＝-CO-O-或-CO-O-CR13R14）。反应按例如欧洲专利第176308第12页上介绍的方法进行。
按已知方法（例如DCC/HOBT法或二烷基膦酸酐法），可将氨基酸的酰基联结到通式Ⅰ化合物（R3＝H）上。
通过将通式Ⅰ化合物（R3＝H，T＝S）与1至10当量（最好是2至3当量）的相应的2-卤烷基酯反应，可引入通式Ⅵ咪唑环氮原子（N）保护基团，其中p＝0，q＝1，R″和/或R12≠氢。按已知方法，用酰卤和醛可制得所用的α-卤烷基酯[例如参见《美国化学协会杂志》（J.Amer，Chem.Soc）第43卷（1921），第660页，《药化杂志》（J. Med、Chem.）第23卷（1980），第469至474页]。
使用溴烷基酯为佳。做为另一个选择方案，可以用α-卤代烷基酯对由通式Ⅰ化合物（R3＝H T＝S）和NaH形成的通式Ⅰ阴离子进行处理。
可以用[1-（烷羰氧基）-烷基]-吡啶盐代替α-卤代烷基酯基。这种吡啶盐可以按与已知的由酰卤、醛和吡啶制备[1-（芳基羰氧基）-烷基]-吡啶盐的方法[参见《应见化学增篇》（Angew-·Chen、Suppl）1982年第675至685页]相似的方法制得。
在偶极非质子溶剂中（例如二甲基甲酰胺）用大约一当量NaH处理上述通式Ⅵ的化合物，温度为约20至50℃（最好是约25℃），可制得通式Ⅰ的烷基氨基乙缩醛（R3代表式Ⅵ的残基，其中p＝0，q＝1，W为连接键或-CR13R14，而B的定义与上面相同）。然后，使如此得到的阴离子与大约一当量的式子为：卤素-CR11R12-W-B（卤素为氯或溴）的卤代醚反应，并在温度为约20至50℃（最好约25℃）的条件下搅拌该反应混合物15分钟。这种卤代醚是已知的，且可以在市场上买到或用制备已知化合物相类似的方法制备出来。
在适宜的溶剂中（如二甲基甲酰胺DMF），必要时在有碱（诸如NaH）存在的条件下，使用相应的R3＝H的化合物与氟代酸酯或氯代甲酸酯[分子式为Cl（F）-CO-O-WB]反应可从相应的R3＝H的化合物制得R3为通式Ⅵ的氨基甲酸乙酯保护基（p＝1，q＝0，W为连结健或-CR13R14-）的通式Ⅰ的氨基甲酸乙酯[与欧洲专利第176308号第12页中介绍的方法相似]。
氟代甲酸酯或氯代甲酸酯是已知的，且通常是可以买到的或可用已知的方法制备。
可用已知的、市场上可买到的重碳酸酯（（硫酸或草酸不可能是重碳酸）如重碳酸二叔丁酯基、重碳酸二苄酯）引入芳烷基氧羰基和烷氧羰 基。
取代的或变更的Z-基团（其中R13和/或R14不是氢）可通过将相应的未保护的通式Ⅰ化合物（必要时在加入碱的条件下）与合适的叠氮化合物或合适的碳酸酯反应制得。
为了使通式Ⅰ化合物（R3＝H，T＝S）酰基化，除了用常规标准方法外，（如乙酐、三乙胺、二甲基氨基吡啶），也可以采用其它方法，如与N-[1-（芳羰氧基）-烷基]-吡啶翁盐反应。
为了制得通式Ⅰ的二烷氧基衍生物[R3＝-CR13R14-B，其中R13和R14分别为烷氧基或一起形成亚烷基二氧基（Alkylenedioxy），而且B＝H，T＝S或SO]，最好使R3＝H的通式Ⅰ化合物在有碱存在的条件下与相应的原甲酸酯（如原甲酸三烷基酯）相反应。
除了实施例中介绍的噻吩并咪唑衍生物外，按照本发明还可制得例如下列表1中列出的通式Ⅰ化合物及其盐。
所用的缩写为：
甲基（Me），乙基（Et），丙基（Pr），丁基（Bu），己基（Hex），乙酰基（Ac），苯基（Ph）环-（c），异-（i）。
表1
，T＝S，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H Me H H H
H H H H Me H OMe H
H H H H Me H OEt H
H H H H Me Me H H
H H H H Me Me OMe H
H H H H Me Me OMe Me
H H H H Me H H Me
H H H H Me H Me H
H H H H H Me Me H
H H H H H Et H H
H H H H H H Et H
H H H H H H Pr H
H H H H H H H Pr
H H H H H H H Bu
H H H H H Me OEt H
H H H H H H OPr H
H H H H H H OBu H
H H H H H H OHex H
H H H H H H H Hex
H H H H H Me Me Me
H H H H H H O-iPr H
H H H H H H iPr H
H H H H H H H iPr
表1
，T＝S，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H Me H H H
H H H H Me H OMe H
H H H H Me H OEt H
H H H H Me Me H H
H H H H Me Me OMe H
H H H H Me Me OMe Me
H H H H Me H H Me
H H H H Me H Me H
H H H H H Me Me H
H H H H H Et H H
H H H H H H Et H
H H H H H H Pr H
H H H H H H H Pr
H H H H H H H Bu
H H H H H Me OEt H
H H H H H H OPr H
H H H H H H OBu H
H H H H H H OHex H
H H H H H H H Hex
H H H H H Me Me Me
H H H H H H O-iPr H
H H H H H H iPr H
H H H H H H H iPr
续表
，T＝S，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H H Cl H H
H H H H H H Cl H
H H H H H H H Cl
H H H H H Cl H Me
H H H H H Cl Me H
H H H H H H Cl Me
H H H H H H Me Cl
H H H H H Cl H
H H H H H Cl H
H H H H H Cl OEt H
H H H H H Cl OPr H
H H H H H Cl OBu H
H H H H H Cl H
H H H H H Cl O-（CH2）2-OMe H
H H H H H Me O-（CH2）2-OMe H
H H H H H H O-（CH2）2-Ph H
H H H H H H O-（CH2）3-Ph H
H H H H H H OCH2CF3H
H H H H H H OCH2（CF2）2CF3H
续表
，T＝S，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H H H OCH2CF2CF3H
H H H H H H OCH2-CF2-CF2H H
H H H H H Me OCH2-CF3H
H H H H H H OCH2CF3Me
H H H H H Cl OCH2CF3H
H H H H H Me OCH2mF2CF3H
Me H H H H H H H
Me H H H H H OMe H
Me H H H H Me OMe H
Me H H H H Me OMe Me
Me H H H H Me H H
Me H H H H H Me H
Me H H H H H H Me
Me H H H H H H Et
Me H H H H H O-CH2-Ph H
Me H H H H Cl H
Me H H H H Cl H
Me H H H H Cl H H
Me H H H H H Cl H
Me H H H H Cl Me H
续表
续表
，T＝S，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe Me H H H Cl H
OMe Me H H H Cl H H
OMe Me H H H H H Et
OMe Me H H H Me H Me
Me Ac H H H H H Me
Me Ac H H H H OMe H
Me Ac H H H Me OMe Me
OEt Me H H H H H H
OEt Me H H H Me OMe Me
OEt Me H H H H OMe H
OEt Me H H H H H Me
OEt Me H H H Me H H
OBu Me H H H H H Me
OBu Me H H H Me OMe Me
OMe OMe H H H H H H
OMe OMe H H H H OMe H
OMe OMe H H H Me OMe Me
OMe OMe H H H Me H H
OMe OMe H H H H Me H
OMe OMe H H H H H Me
OMe OMe H H H H H Et
续表
，T＝S，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe H H H Cl H
OMe OMe H H H Cl OMe H
OMe Me H H H Cl OMe H
OMe H H H H H H H
OMe H H H H H OMe H
OMe H H H H Me OMe Me
OMe H H H H H H Me
OMe H H H H H Me H
OMe H H H H Me H H
OMe Cl H H H H H H
OMe Cl H H H Me OMe Me
OMe Cl H H H H H Me
PhSO2PhSO2H H H H H H
PhSO2PhSO2H H H Me OMe Me
PhSO2PhSO2H H H H H Me
NH-Ph H H H H H H H
NH-Ph H H H H Me OMe Me
NH-Ph H H H H H H Me
NH-Ph Cl H H H H
NH-Ph Cl H Me OMe Me
NH-Ph Cl H H H Me
续表
续表
R1R2R3R4R5R6R7R8
Cl COOMe H H H Me OMe Me
Cl COOMe H H H H OMe H
Cl COOMe H H H H H Me
H CONEt2H H H H H H
H CONEt2H H H Me OMe Me
H CONEt2H H H H H Me
H CONH2H H H H H H
H CONH2H H H Me OMe Me
H CONH2H H H H H Me
H CONHEt H H H H H H
H CONHEt H H H Me OMe Me
H CONHEt H H H H H Me
SO2NMe2H H H H H H H
SO2NMe2H H H H Me OMe Me
SO2NMe2H H H H H H Me
H H H H H H H H
H H H H H Me H H
H H H H H H Me H
H H H H H Me H Me
H H H H H H H Me
H H H H H H OMe H
H H H H H Me OMe Me
续表
，T＝S，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H H H H Et
Me Me H H H H H H
Me Me H H H Me OMe Me
Me Me H H H H H Me
H H H H H Cl H
H H H H H H OCH2CF3H
H COOEt H H H H H H
H COOEt H H H Me OMe Me
H COOEt H H H H H Me
COOMe COOMe H H H H H H
COOMe COOMe H H H Me OMe Me
COOMe COOMe H H H H H Me
-（CH2）4- H H H H H H
-（CH2）4- H H H Me OMe Me
-（CH2）4- H H H H H Me
-CH2-O-CH2- H H H H H H
-CH2-O-CH2- H H H Me OMe Me
-CH2-O-CH2- H H H H H Me
-CH2-S-CH2H H H H H H
-CH2-S-CH2- H H H Me OMe H
-CH2-S-CH2- H H H H H Me
续表
，T＝S，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
-CH2-SO-CH2H H H H H H
-CH2-SO-CH2- H H H Me OMe Me
-CH2-SO-CH2- H H H Me H H
-CH2-SO-CH2- H H H H H Me
-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H H
-CH＝CH-CH＝CH- H H H Me OMe Me
-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H Me H H H
H H H H Me H OMe H
H H H H Me H OEt H
H H H H Me Me H H
H H H H Me Me OMe H
H H H H Me Me OMe Me
H H H H Me H H Me
H H H H Me H Me H
H H H H H Me Me H
H H H H H Et H H
H H H H H H Et H
H H H H H H Pr H
H H H H H H H Pr
H H H H H H H Bu
H H H H H Me OEt H
H H H H H H OPr H
H H H H H H OBu H
H H H H H H OHex H
H H H H H H H Hex
H H H H H Me Me Me
H H H H H H O-iPr H
H H H H H H iPr H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H H H H iPr
H H H H H Cl H H
H H H H H H Cl H
H H H H H H H Cl
H H H H H Cl H Me
H H H H H Cl Me H
H H H H H H Cl Me
H H H H H H Me Cl
H H H H H Cl OEt H
H H H H H Cl OPr H
H H H H H Cl OBu H
H H H H H Cl H
H H H H H Cl O-（CH2）2-OMe H
H H H H H Me O-（CH2）2OMe H
H H H H H H O-（CH2）2-Ph H
H H H H H H O-（CH2）3-Ph H
H H H H H H OCH2CF3H
H H H H H H OCH2（CF2）2CF3H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H H H OCH2CF2CF3H
H H H H H H OCH2-CF2-CF2H H
H H H H H Me OCH2-CF3H
H H H H H H OCH2CF3Me
H H H H H Cl OCH2CF3H
H H H H H Me OCH2CF2CF3H
Me H H H H H H H
Me H H H H H OMe H
Me H H H H Me OMe H
Me H H H H Me OMe Me
Me H H H H Me H H
Me H H H H H Me H
Me H H H H H H Me
Me H H H H H H Et
Me H H H H H O-CH2-Ph H
Me H H H H Cl H
Me H H H H H Cl H
Me H H H H Cl Me H
Me H H H H H OCH2CF3H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
Me H H H H Me H Me
Et H H H H H H H
Et H H H H H OMe H
Et H H H H Me H H
Et H H H H H H Me
i-Pr H H H H H H H
i-Pr H H H H H OMe H
i-Pr H H H H H H Me
OMe Me H H H H H H
OMe Me H H H Me OMe Me
OMe Me H H H Me H H
OMe Me H H H H H Me
OMe Me H H H H OMe H
OMe Me H H H H Me H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe Me H H H Cl H
OMe Me H H H Cl H H
OMe Me H H H H H Et
OMe Me H H H Me H Me
Me Ac H H H H H Me
Me Ac H H H H OMe H
Me Ac H H H Me OMe Me
OEt Me H H H H H H
OEt Me H H H Me OMe Me
OEt Me H H H H OMe H
OEt Me H H H H H Me
OEt Me H H H Me H H
OBut Me H H H H H Me
OBut Me H H H Me OMe Me
OMe OMe H H H H H H
OMe OMe H H H H OMe H
OMe OMe H H H Me OMe Me
OMe OMe H H H Me H H
OMe OMe H H H H Me H
OMe OMe H H H H H Me
OMe OMe H H H H H Et
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe H H H Cl H
OMe OMe H H H Cl OMe H
OMe Me H H H Cl OMe H
OMe H H H H H H H
OMe H H H H H OMe H
OMe H H H H Me OMe Me
OMe H H H H H H Me
OMe H H H H H Me H
OMe H H H H Me H H
OMe Cl H H H H H H
OMe Cl H H H Me OMe Me
OMe Cl H H H H H Me
PhSO2PhSO2H H H H H H
PhSO2PhSO2H H H Me OMe Me
PhSO2PhSO2H H H H H Me
NH-Ph H H H H H H H
NH-Ph H H H Me OMe Me
NH-Ph H H H H H H Me
NH-Ph Cl H H H H
NH-Ph Cl H Me OMe Me
NH-Ph Cl H H H Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
O-Ph H H H H H H H
O-Ph H H H H Me OMe H
O-Ph H H H H H H Me
O-Ph H H H H H H H
Me Me H H H H H Et
Me Me H H H H Et H
Me Me H H H Me H Me
Me Me H H H Me Me Me
Me Me H H H Cl Me H
Me Me H H H Cl OMe H
Me Me H H H Cl H H
Me Me H H H Cl Cl H
Me Me H H H H O-CH2Ph H
Me Me H H H H -O-CH2CF3H
Me Me H H H H -O-CH2-CF2CF3H
Me Et H H H H H H
Me Et H H H Me OMe Me
Me Et H H H H H Me
Cl COOMe H H H H H H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
Cl COOMe H H H Me OMe Me
Cl COOMe H H H H OMe H
Cl COOMe H H H H H Me
H CONEt2H H H H H H
H CONEt2H H H Me OMe Me
H CONEt2H H H H H Me
H CONH2H H H H H H
H CONH2H H H Me OMe Me
H CONH2H H H H H Me
H CONHEt H H H H H H
H CONHEt H H H Me OMe Me
H CONHEt H H H H H Me
SO2NMe2H H H H H H H
SO2NMe2H H H H Me OMe Me
SO2NMe2H H H H H H Me
H H H H H H H H
H H H H H Me H H
H H H H H H Me H
H H H H H Me H Me
H H H H H H H Me
H H H H H H OMe H
H H H H H Me OMe Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H H H H Et
Me Me H H H H H H
Me Me H H H Me OMe Me
Me Me H H H H H Me
H H H H H Cl H
H H H H H H OCH2CF3H
H COOEt H H H H H H
H COOEt H H H Me OMe Me
H COOEt H H H H H Me
COOMe COOMe H H H H H H
COOMe COOMe H H H Me OMe Me
COOMe COOMe H H H H H Me
-（CH2）4- H H H H H H
-（CH2）4- H H H Me OMe Me
-（CH2）4- H H H H H Me
-CH2-O-CH2- H H H H H H
-CH2-O-CH2- H H H Me OMe Me
-CH2-O-CH2- H H H H H Me
-CH2-S-CH2- H H H H H H
-CH2-S-CH2- H H H Me OMe H
-CH2-S-CH2- H H H H H Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
-CH2-SO-CH2- H H H H H H
-CH2-SO-CH2- H H H Me OMe Me
-CH2-SO-CH2- H H H Me H H
-CH2-SO-CH2- H H H H H Me
-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H H
-CH＝CH-CH＝CH- H H H Me OMe Me
-CH＝CH-CH＝CH- H H H H H Me
H H H H H Cl OMe Cl
H H H H H Cl OEt Cl
H H H H H Cl OPr Cl
H H H H H Cl OHex Cl
H H H H H Cl OiPr Cl
H H H H H Cl OCH2Ph Cl
H H H H H Cl O（CH2）2OMe Cl
H H H H H Cl O（CH2）2Ph Cl
H H H H H Cl OCH2CF3Cl
H H H H H Cl OCH2（CF2）2CF3Cl
H H H H H Cl OCH2CF2CF3Cl
H H H H H Cl OCH2CF2CF2H Cl
Me Me H H H Cl OMe Cl
Me Me H H H Cl OEt Cl
40
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
Me Me H H H Cl OPr Cl
Me Me H H H Cl OHex Cl
Me Me H H H Cl OiPr Cl
Me Me H H H Cl OCH2Ph Cl
Me Me H H H Cl O（CH2）2OMe Cl
Me Me H H H Cl O（CH2）2Ph Cl
Me Me H H H Cl OCH2CF3Cl
Me Me H H H Cl OCH2（CF2）2CF3Cl
Me Me H H H Cl OCH2CF2CF3Cl
Me Me H H H Cl OCH2CF2CF2H Cl
OMe H H H H Cl OMe Cl
OMe H H H H Cl OEt Cl
OMe H H H H Cl OPr Cl
OMe H H H H Cl OHex Cl
OMe H H H H Cl OiPr Cl
OMe H H H H Cl OCH2Ph Cl
OMe H H H H Cl O（CH2）2OMe Cl
OMe H H H H Cl O（CH2）2Ph Cl
OMe H H H H Cl OCH2CF3Cl
OMe H H H H Cl OCH2（CF2）2CF3Cl
OMe H H H H Cl OCH2CF2CF3Cl
OMe H H H H Cl OCH2CF2CF2H Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
Me OMe H H H Cl OMe Cl
Me OMe H H H Cl OEt Cl
Me OMe H H H Cl OPr Cl
Me OMe H H H Cl OHex Cl
Me OMe H H H Cl OiPr Cl
Me OMe H H H Cl OCH2Ph Cl
Me OMe H H H Cl O（CH2）2OMe Cl
Me OMe H H H Cl O（CH2）2Ph Cl
Me OMe H H H Cl OCH2CF3Cl
Me OMe H H H Cl OCH2（CF2）2CF3Cl
Me OMe H H H Cl OCH2CF2CF3Cl
Me OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H Cl
OMe OMe H H H Cl OMe Cl
OMe OMe H H H Cl OEt Cl
OMe OMe H H H Cl OPr Cl
OMe OMe H H H Cl OHex Cl
OMe OMe H H H Cl OiPr Cl
OMe OMe H H H Cl OCH2Ph Cl
OMe OMe H H H Cl O（CH2）2OMe Cl
OMe OMe H H H Cl O（CH2）2Ph Cl
OMe OMe H H H Cl OCH2CF3Cl
OMe OMe H H H Cl OCH2（CF2）2CF3Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF3Cl
OMe OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H Cl
H H H H H Cl OMe H
H H H H H Cl OEt H
H H H H H Cl OPr H
H H H H H Cl OHex H
H H H H H Cl OiPr H
H H H H H Cl OCH2Ph H
H H H H H Cl O（CH2）2OMe H
H H H H H Cl O（CH2）2Ph H
H H H H H Cl OCH2CF3H
H H H H H Cl OCH2（CF2）2CF3H
H H H H H Cl OCH2CF2CF3H
H H H H H Cl OCH2CF2CF2H H
Me Me H H H Cl OMe H
Me Me H H H Cl OEt H
Me Me H H H Cl OPr H
Me Me H H H Cl OHex H
Me Me H H H Cl OiPr H
Me Me H H H Cl OCH2Ph H
Me Me H H H Cl O（CH2）2OMe H
Me Me H H H Cl O（CH2）2Ph H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
Me Me H H H Cl OCH2CF3H
Me Me H H H Cl OCH2（CF2）2CF3H
Me Me H H H Cl OCH2CF2CF3H
Me Me H H H Cl OCH2CF2CF2H H
H OMe H H H Cl OMe H
H OMe H H H Cl OEt H
H OMe H H H Cl OPr H
H OMe H H H Cl OHex H
H OMe H H H Cl OiPr H
H OMe H H H Cl OCH2Ph H
H OMe H H H Cl O（CH2）2OMe H
H OMe H H H Cl O（CH2）2Ph H
H OMe H H H Cl OCH2CF3H
H OMe H H H Cl OCH2（CF2）2CF3H
H OMe H H H Cl OCH2CF2CF3H
H OMe H H H Cl OCH2CF2CF2H H
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OMe Me H H H Cl OEt H
OMe Me H H H Cl OPr H
OMe Me H H H Cl OHex H
OMe Me H H H Cl OiPr H
OMe Me H H H Cl OCH2Ph H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
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OMe Me H H H Cl OCH2CF3H
OMe Me H H H Cl OCH2（CF2）2CF3H
OMe Me H H H Cl OCH2CF2CF3H
OMe Me H H H Cl OCH2CF2CF2H H
OMe OMe H H H Cl OMe H
OMe OMe H H H Cl OEt H
OMe OMe H H H Cl OPr H
OMe OMe H H H Cl OHex H
OMe OMe H H H Cl OiPr H
OMe OMe H H H Cl OCH2Ph H
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H H H H H Me OMe Cl
H H H H H Me OEt Cl
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H H H H H Me OHex Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H H Me OiPr Cl
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Me Me H H H Me OEt Cl
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Me Me H H H Me OHex Cl
Me Me H H H Me OiPr Cl
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OMe H H H H Me OEt Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe H H H H Me OPr Cl
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续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
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续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H H H H Cl OCH2CF2CF3Me
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续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
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续表
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续表
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续表
，T＝SO，R9＝H
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续表
，T＝SO，R9＝H
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续表
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续表
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续表
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OMe OMe CH2OAc H H Me Et Me
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续表
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续表
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续表
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续表
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续表
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续表
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OMe H CH（CH3）OAc H H Me Me Me
OMe H CH（CH3）OAc H H Cl Me H
OMe OMe CH（CH3）OAc H H Me Me Me
OMe OMe CH（CH3）OAc H H Cl Me H
OMe OMe CH（CH3）OAc H H Me Et Me
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H H CH（CH3）OAc H H Cl Me Me
H H CH（CH3）OAc H H Cl Et Me
Me Me CH（CH3）OAc H H Cl Me Me
Et Et CH（CH3）OAc H H Me Me Cl
OMe H CH（CH3）OAc H H Cl Me Cl
OMe H CH（CH3）OAc H H Cl Me Me
OMe Me CH（CH3）OAc H H Me Me Cl
OMe OMe CH（CH3）OAc H H Cl Me Me
OMe OMe CH（CH3）OAc H H Me Me Cl
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续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
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OMe H CH（CH3）OAc H H Cl -NMe2H
OMe OMe CH（CH3）OAc H H Cl -NMe2H
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Me H CH（CH3）OAc H H Cl Cl
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OMe H CH（CH3）OAc H H Cl -NMe2Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe H CH（CH3）OAc H H Cl -NMe2Me
OMe H CH（CH3）OAc H H Cl NMe2Cl
H H CH（CH3）-O-CO-[CH2]4CH3H H Me OMe Cl
H H ″ H H Me OEt Cl
H H ″ H H Me OCH2Ph Cl
H H ″ H H Me OCH2CF3Cl
Me H ″ H H Me OMe Cl
Me Me ″ H H Me OMe Cl
Me Me ″ H H Me OEt Cl
Me Me ″ H H Me OiPr Cl
H OMe ″ H H Me OMe Cl
H OMe ″ H H Me OEt Cl
H OMe ″ H H Me OiPr Cl
H OMe ″ H H Me OCH2Ph Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H OMe CH（CH3）-O-CO-[CH2]4CH3H H Me OCH2CF3Cl
H OMe ″ H H Me OCH2CH2CF3Cl
Me OMe ″ H H Me OMe Cl
OMe OMe ″ H H Me OMe Cl
OMe OMe ″ H H Me Opr Cl
OMe OMe ″ H H Me OCH2Ph Cl
OMe OMe ″ H H Me OCH2CF3Cl
H H ″ H H Cl OMe Cl
H H ″ H H Cl OPr Cl
H H ″ H H Cl OCH2Ph Cl
Me H ″ H H Cl OEt Cl
Me Me ″ H H Cl OMe Cl
Me Me ″ H H Cl OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Cl OMe Cl
H OMe ″ H H Cl OPr Cl
H OMe ″ H H Cl OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Cl OCH2CF3Cl
Me OMe ″ H H Cl OMe Cl
OMe OMe ″ H H Cl OMe Cl
OMe OMe ″ H H Cl OEt Cl
H H ″ H H Cl OCH2Ph H
H H ″ H H Cl OCH2CF3H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H CH（CH3）-O-CO-[CH2]4CH3H H Cl OCH2CF2CF3H
Me Me ″ H H Cl OMe H
Me Me ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe H ″ H H Cl OMe H
OMe H ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe H ″ H H Cl OCH2CF3H
OMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
Me OMe ″ H H Cl OEt H
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OMe OMe ″ H H Cl OMe H
OMe OMe ″ H H Cl OEt H
OMe OMe ″ H H Cl OiPr H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H Cl OMe Me
H H ″ H H Cl OEt Me
H H ″ H H Cl OiPr Me
H H ″ H H Cl OCH2Ph Me
H H ″ H H Cl OCH2CF2CF3Me
Me Me ″ H H Cl OMe Me
Me Me ″ H H Cl OEt Me
Me Me ″ H H Cl OCH2CF3Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
Me Me CH（CH3）-O-CO-（CH2）4CH3H H Cl OCH2CF2CF3Me
OMe H ″ H H Cl OMe Me
OMe H ″ H H Cl OiPr Me
OMe H ″ H H Cl OCH2Ph Me
OMe H ″ H H Cl OCH2CF3Me
OMe Me ″ H H Cl OMe Me
OMe OMe ″ H H Cl OMe Me
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph Me
OMe OMe ″ H H Cl OiPr Cl
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph Cl
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3Cl
H H ″ H H Me OMe Me
H H ″ H H Me OCH2Ph Me
Me Me ″ H H Me OMe Me
Me Me ″ H H Me OCH2CF3Me
OMe H ″ H H Me OMe Me
OMe H ″ H H Me Opr Me
OMe Me ″ H H Me OMe Me
OMe Me ″ H H Me O（CH2）2OMe Me
OMe OMe ″ H H Me OMe Me
OMe OMe ″ H H Me OCH2CF3Me
H H ″ H H Cl OMe H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H CH（CH3）-O-CO-（CH2）4CH3H H Cl OEt H
H H ″ H H Cl OiPr H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H H Me H
Me H ″ H H H iPr H
Me Me ″ H H H Me H
Me Me ″ H H Me iPr H
OMe H ″ H H H Me H
OMe H ″ H H Me Me H
OMe H ″ H H Me iPr H
OMe Me ″ H H Me Me H
OMe OMe ″ H H H Me H
OMe OMe ″ H H Me Me H
OMe OMe ″ H H H Me Me
H H ″ H H Me Me Me
H H ″ H H Cl Me H
Me Me ″ H H Me Me Me
Me Me ″ H H Cl Me H
Me Me ″ H H H Me Cl
OMe H ″ H H Me Me Me
OMe H ″ H H Cl Me H
OMe OMe ″ H H Me Me Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe CH（CH3）-O-CO-（CH2）4CH3H H Cl Me H
OMe OMe ″ H H Me Et Me
H H ″ H H Cl Me Cl
H H ″ H H Cl Me Me
H H ″ H H Cl Et Me
Me Me ″ H H Cl Me Me
Et Et ″ H H Me Me Cl
OMe H ″ H H Cl Me Cl
OMe H ″ H H Cl Me Me
OMe Me ″ H H Me Me Cl
OMe OMe ″ H H Cl Me Me
OMe OMe ″ H H Me Me Cl
OEt OEt ″ H H Me Me Cl
OEt H ″ H H H -NMe2Me
OMe OMe ″ H H CH3-NMe2H
OEt OEt ″ H H H -NMe2Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
Me H CH（CH3）-O-CO-（CH2）4CH3H H Cl H
Me Me ″ H H Cl -NMe2H
OMe H ″ H H Cl -NMe2H
OMe OMe ″ H H Cl -NMe2H
OMe OMe ″ H H Cl H
H H ″ H H Cl -NMe2Cl
Me H ″ H H Cl Cl
Et H ″ H H Cl -NMe2CH3
Me Me ″ H H Cl Cl
OMe H ″ H H Cl -NMe2Cl
OMe H ″ H H Cl -NMe2Me
OMe H ″ H H Cl NMe2Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OEt OEt CH（CH3）-O-CO-（CH2）4CH3H H Me Cl
H H CH（Pr）OAc H H Me OMe Cl
H H ″ H H Me OEt Cl
H H ″ H H Me OCH2Ph Cl
H H ″ H H Me OCH2CF3Cl
Me H ″ H H Me OMe Cl
Me Me ″ H H Me OMe Cl
Me Me ″ H H Me OEt Cl
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H OMe ″ H H Me OMe Cl
H OMe ″ H H Me OEt Cl
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OMe OMe ″ H H Me OMe Cl
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OMe OMe ″ H H Me OCH2CF3Cl
H H ″ H H Cl OMe Cl
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续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H CH（Pr）OAc H H Cl OCH2Ph Cl
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H OMe ″ H H Cl OMe Cl
H OMe ″ H H Cl OPr Cl
H OMe ″ H H Cl OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Cl OCH2CF3Cl
Me OMe ″ H H Cl OMe Cl
OMe OMe ″ H H Cl OMe Cl
OMe OMe ″ H H Cl OEt Cl
H H ″ H H Cl OCH2Ph H
H H ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
Me Me ″ H H Cl OMe H
Me Me ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe H ″ H H Cl OMe H
OMe H ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe H ″ H H Cl OCH2CF3H
OMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
Me OMe ″ H H Cl OEt H
Me OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe CH（Pr）OAc H H Cl OMe H
OMe OMe ″ H H Cl OEt H
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OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H Cl OMe Me
H H ″ H H Cl OEt Me
H H ″ H H Cl OiPr Me
H H ″ H H Cl OCH2Ph Me
H H ″ H H Cl OCH2CF2CF3Me
Me Me ″ H H Cl OMe Me
Me Me ″ H H Cl OEt Me
Me Me ″ H H Cl OCH2CF3Me
Me Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3Me
OMe H ″ H H Cl OMe Me
OMe H ″ H H Cl OiPr Me
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OMe H ″ H H Cl OCH2CF3Me
OMe H ″ H H Cl OMe Me
OMe H ″ H H Cl OMe Me
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph Me
OMe OMe ″ H H Cl OiPr Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe CH（Pr）OAc H H Cl OCH2Ph Cl
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3Cl
H H ″ H H Me OMe Me
H H ″ H H Me OCH2Ph Me
Me Me ″ H H Me OMe Me
Me Me ″ H H Me OCH2CF3Me
OMe H ″ H H Me OMe Me
OMe H ″ H H Me Opr Me
OMe Me ″ H H Me OMe Me
OMe Me ″ H H Me O（CH2）2OMe Me
OMe OMe ″ H H Me OMe Me
OMe OMe ″ H H Me OCH2CF3Me
H H ″ H H Cl OMe H
H H ″ H H Cl OEt H
H H ″ H H Cl OiPr H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H H Me H
Me H ″ H H H iPr H
Me Me ″ H H H Me H
Me Me ″ H H Me iPr H
OMe H ″ H H H Me H
OMe H ″ H H Me Me H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe H CH（Pr）OAc H H Me iPr H
OMe Me ″ H H Me Me H
OMe OMe ″ H H H Me H
OMe OMe ″ H H Me Me H
OMe OMe ″ H H H Me Me
H H ″ H H Me Me Me
H H ″ H H Cl Me H
Me Me ″ H H Me Me Me
Me Me ″ H H Cl Me H
Me Me ″ H H H Me Cl
OMe H ″ H H Me Me Me
OMe H ″ H H Cl Me H
OMe OMe ″ H H Me Me Me
OMe OMe ″ H H Cl Me H
OMe OMe ″ H H Me Et Me
H H ″ H H Cl Me Cl
H H ″ H H Cl Me Me
H H ″ H H Cl Et Me
Me Me ″ H H Cl Me Me
Et Et ″ H H Me Me Cl
OMe H ″ H H Cl Me Cl
OMe H ″ H H Cl Me Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe Me CH（Pr）OAc H H Me Me Cl
OMe OMe ″ H H Cl Me Me
OMe OMe ″ H H Me Me Cl
OEt OEt ″ H H Me Me Cl
OEt H ″ H H H -NMe2Me
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OEt OEt ″ H H H -NMe2Me
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OMe H ″ H H Cl -NMe2H
OMe OMe ″ H H Cl -NMe2H
OMe OMe ″ H H Cl H
H H ″ H H Cl -NMe2Cl
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续表
，T＝SO，R9＝H
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Et H CH（Pr）OAc H H Cl -NMe2CH3
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OMe H ″ H H Cl -NMe2Cl
H H CO2-CH（Me）OAc H H Me OMe Cl
H H ″ H H Me OEt Cl
H H ″ H H Me OCH2Ph Cl
H H ″ H H Me OCH2CF3Cl
Me H ″ H H Me OMe Cl
Me Me ″ H H Me OMe Cl
Me Me ″ H H Me OEt Cl
Me Me ″ H H Me OiPr Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H OMe CO2-CH（Me）OAc H H Me OMe Cl
H OMe ″ H H Me OEt Cl
H OMe ″ H H Me OiPr Cl
H OMe ″ H H Me OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Me OCH2CF3Cl
H OMe ″ H H Me OCH2CH2CF3Cl
Me OMe ″ H H Me OMe Cl
OMe OMe ″ H H Me OMe Cl
OMe OMe ″ H H Me Opr Cl
OMe OMe ″ H H Me OCH2Ph Cl
OMe OMe ″ H H Me OCH2CF3Cl
H H ″ H H Cl OMe Cl
H H ″ H H Cl OPr Cl
H H ″ H H Cl OCH2Ph Cl
Me H ″ H H Cl OEt Cl
Me Me ″ H H Cl OMe Cl
Me Me ″ H H Cl OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Cl OMe Cl
H OMe ″ H H Cl OPr Cl
H OMe ″ H H Cl OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Cl OCH2CF3Cl
Me OMe ″ H H Cl OMe Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe CO2CH（Me）OAc H H Cl OMe Cl
OMe OMe ″ H H Cl OEt Cl
H H ″ H H Cl OCH2Ph H
H H ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
Me Me ″ H H Cl OMe H
Me Me ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe H ″ H H Cl OMe H
OMe H ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe H ″ H H Cl OCH2CF3H
OMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
Me OMe ″ H H Cl OEt H
Me OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
OMe OMe ″ H H Cl OMe H
OMe OMe ″ H H Cl OEt H
OMe OMe ″ H H Cl OiPr H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H Cl OMe Me
H H ″ H H Cl OEt Me
H H ″ H H Cl OiPr Me
H H ″ H H Cl OCH2Ph Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H CO2-CH（Me）OAc H H Cl OCH2CF2CF3Me
Me Me ″ H H Cl OMe Me
Me Me ″ H H Cl OEt Me
Me Me ″ H H Cl OCH2CF3Me
Me Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3Me
OMe H ″ H H Cl OMe Me
OMe H ″ H H Cl OiPr Me
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OMe H ″ H H Cl OMe Me
OMe H ″ H H Cl OMe Me
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OMe OMe ″ H H Cl OiPr Cl
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H H ″ H H Me OMe Me
H H ″ H H Me OCH2Ph Me
Me Me ″ H H Me OMe Me
Me Me ″ H H Me OCH2CF3Me
OMe H ″ H H Me OMe Me
OMe H ″ H H Me Opr Me
OMe Me ″ H H Me OMe Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe Me CO2-CH（Me）OAc H H Me O（CH2）2OMe Me
OMe OMe ″ H H Me OMe Me
OMe OMe ″ H H Me OCH2CF3Me
H H ″ H H Cl OMe H
H H ″ H H Cl OEt H
H H ″ H H Cl OiPr H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H H Me H
Me H ″ H H H iPr H
Me Me ″ H H H Me H
Me Me ″ H H Me iPr H
OMe H ″ H H H Me H
OMe H ″ H H Me Me H
OMe H ″ H H Me iPr H
OMe Me ″ H H Me Me H
OMe OMe ″ H H H Me H
OMe OMe ″ H H Me Me H
OMe OMe ″ H H H Me Me
H H ″ H H Me Me Me
H H ″ H H Cl Me H
Me Me ″ H H Me Me Me
Me Me ″ H H Cl Me H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
Me Me CO2-CH（Me）OAc H H H Me Cl
OMe H ″ H H Me Me Me
OMe H ″ H H Cl Me H
OMe OMe ″ H H Me Me Me
OMe OMe ″ H H Cl Me H
OMe OMe ″ H H Me Et Me
H H ″ H H Cl Me Cl
H H ″ H H Cl Me Me
H H ″ H H Cl Et Me
Me Me ″ H H Cl Me Me
Et Et ″ H H Me Me Cl
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OMe H ″ H H Cl Me Me
OMe Me ″ H H Me Me Cl
OMe OMe ″ H H Cl Me Me
OMe OMe ″ H H Me Me Cl
OEt OEt ″ H H Me Me Cl
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OEt H CO2-CH（Me）OAc H H H -NMe2Me
OMe OMe ″ H H CH3-NMe2H
OEt OEt ″ H H H -NMe2Me
Me H ″ H H Cl H
Me Me ″ H H Cl -NMe2H
OMe H ″ H H Cl -NMe2H
OMe OMe ″ H H Cl -NMe2H
OMe OMe ″ H H Cl H
H H ″ H H Cl -NMe2Cl
Me H ″ H H Cl Cl
Et H ″ H H Cl -NMe2CH3
Me Me ″ H H Cl Cl
OMe H ″ H H Cl -NMe2Cl
OMe H ″ H H Cl -NMe2Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe H CO2CH（Me）OAc H H Cl -NMe2Cl
H H CO2-CH（Me）-O-CO-Pent H H Me OMe Cl
H H ″ H H Me OEt Cl
H H ″ H H Me OCH2Ph Cl
H H ″ H H Me OCH2CF3Cl
Me H ″ H H Me OMe Cl
Me Me ″ H H Me OMe Cl
Me Me ″ H H Me OEt Cl
Me Me ″ H H Me OiPr Cl
H OMe ″ H H Me OMe Cl
H OMe ″ H H Me OEt Cl
H OMe ″ H H Me OiPr Cl
H OMe ″ H H Me OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Me OCH2CF3Cl
H OMe ″ H H Me OCH2CH2CF3Cl
Me OMe ″ H H Me OMe Cl
Pent＝正戊基
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe CO2-CH（Me）-O-CO-Pent H H Me OMe Cl
OMe OMe ″ H H Me Opr Cl
OMe OMe ″ H H Me OCH2Ph Cl
OMe OMe ″ H H Me OCH2CF3Cl
H H ″ H H Cl OMe Cl
H H ″ H H Cl OPr Cl
H H ″ H H Cl OCH2Ph Cl
Me H ″ H H Cl OEt Cl
Me Me ″ H H Cl OMe Cl
Me Me ″ H H Cl OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Cl OMe Cl
H OMe ″ H H Cl OPr Cl
H OMe ″ H H Cl OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Cl OCH2CF3Cl
Me OMe ″ H H Cl OMe Cl
OMe OMe ″ H H Cl OMe Cl
OMe OMe ″ H H Cl OEt Cl
H H ″ H H Cl OCH2Ph H
H H ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
Me Me ″ H H Cl OMe H
Pent＝正戊基
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
Me Me CO2-CH（Me）-O-CO-Pent H H Cl OCH2Ph H
OMe H ″ H H Cl OMe H
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OMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
Me OMe ″ H H Cl OEt H
Me OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
OMe OMe ″ H H Cl OMe H
OMe OMe ″ H H Cl OEt H
OMe OMe ″ H H Cl OiPr H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H Cl OMe Me
H H ″ H H Cl OEt Me
H H ″ H H Cl OiPr Me
H H ″ H H Cl OCH2Ph Me
H H ″ H H Cl OCH2CF2CF3Me
Me Me ″ H H Cl OMe Me
Me Me ″ H H Cl OEt Me
Me Me ″ H H Cl OCH2CF3Me
Me Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3Me
Pent＝正戊基
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe H CO2-CH（Me）-O-CO-Pent H H Cl OMe Me
OMe H ″ H H Cl OiPr Me
OMe H ″ H H Cl OCH2Ph Me
OMe H ″ H H Cl OCH2CF3Me
OMe Me ″ H H Cl OMe Me
OMe OMe ″ H H Cl OMe Me
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph Me
OMe OMe ″ H H Cl OiPr Cl
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph Cl
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3Cl
H H ″ H H Me OMe Me
H H ″ H H Me OCH2Ph Me
Me Me ″ H H Me OMe Me
Me Me ″ H H Me OCH2CF3Me
OMe H ″ H H Me OMe Me
OMe H ″ H H Me Opr Me
OMe Me ″ H H Me OMe Me
OMe Me ″ H H Me O（CH2）2OMe Me
OMe OMe ″ H H Me OMe Me
OMe OMe ″ H H Me OCH2CF3Me
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Pent＝正戊基
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
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H H ″ H H H Me H
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Me Me ″ H H H Me H
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OMe H ″ H H Me Me H
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OMe Me ″ H H Me Me H
OMe OMe ″ H H H Me H
OMe OMe ″ H H Me Me H
OMe OMe ″ H H H Me Me
H H ″ H H Me Me Me
H H ″ H H Cl Me H
Me Me ″ H H Me Me Me
Me Me ″ H H Cl Me H
Me Me ″ H H H Me Cl
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Pent＝正戊基
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe H CO2-CH（Me）-O-CO-Pent H H Cl Me H
OMe OMe ″ H H Me Me Me
OMe OMe ″ H H Cl Me H
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H H ″ H H Cl Me Cl
H H ″ H H Cl Me Me
H H ″ H H Cl Et Me
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OMe H ″ H H Cl Me Cl
OMe H ″ H H Cl Me Me
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OMe OMe ″ H H Cl Me Me
OMe OMe ″ H H Me Me Cl
OEt OEt ″ H H Me Me Cl
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Pent＝正戊基
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe CO2-CH（Me）-O-CO-Pent H H CH3-NMe2H
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OMe H ″ H H Cl -NMe2H
OMe OMe ″ H H Cl -NMe2H
OMe OMe ″ H H Cl H
H H ″ H H Cl -NMe2Cl
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OMe H ″ H H Cl -NMe2Me
OMe H ″ H H Cl -NMe2Cl
Pent＝正戊基
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
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H H Moc H H Me OMe Cl
H H ″ H H Me OEt Cl
H H ″ H H Me OCH2Ph Cl
H H ″ H H Me OCH2CF3Cl
Me H ″ H H Me OMe Cl
Me Me ″ H H Me OMe Cl
Me Me ″ H H Me OEt Cl
Me Me ″ H H Me OiPr Cl
H OMe ″ H H Me OMe Cl
H OMe ″ H H Me OEt Cl
H OMe ″ H H Me OiPr Cl
H OMe ″ H H Me OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Me OCH2CF3Cl
H OMe ″ H H Me OCH2CH2CF3Cl
Me OMe ″ H H Me OMe Cl
OMe OMe ″ H H Me OMe Cl
OMe OMe Ddz H H Me Opr Cl
Pent＝正戊基
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe Ddz H H Me OCH2Ph Cl
OMe OMe ″ H H Me OCH2CF3Cl
H H ″ H H Cl OMe Cl
H H ″ H H Cl OPr Cl
H H ″ H H Cl OCH2Ph Cl
Me H ″ H H Cl OEt Cl
Me Me ″ H H Cl OMe Cl
Me Me ″ H H Cl OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Cl OMe Cl
H OMe ″ H H Cl OPr Cl
H OMe ″ H H Cl OCH2Ph Cl
H OMe ″ H H Cl OCH2CF3Cl
Me OMe ″ H H Cl OMe Cl
OMe OMe ″ H H Cl OMe Cl
OMe OMe ″ H H Cl OEt Cl
H H Moc H H Cl OCH2Ph H
H H ″ H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
Me Me ″ H H Cl OMe H
Me Me ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe H ″ H H Cl OMe H
OMe H ″ H H Cl OCH2Ph H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe H Moc H H Cl OCH2CF3H
OMe H ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
Me OMe ″ H H Cl OEt H
Me OMe ″ H H Cl OCH2CF2CF3H
OMe OMe ″ H H Cl OMe H
OMe OMe ″ H H Cl OEt H
OMe OMe ″ H H Cl OiPr H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph H
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3H
H H Ddz H H Cl OMe Me
H H ″ H H Cl OEt Me
H H ″ H H Cl OiPr Me
H H ″ H H Cl OCH2Ph Me
H H ″ H H Cl OCH2CF2CF3Me
Me Me ″ H H Cl OMe Me
Me Me ″ H H Cl OEt Me
Me Me ″ H H Cl OCH2CF3Me
Me Me ″ H H Cl OCH2CF2CF3Me
OMe H ″ H H Cl OMe Me
OMe H ″ H H Cl OiPr Me
OMe H ″ H H Cl OCH2Ph Me
OMe H ″ H H Cl OCH2CF3Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe Me Ddz H H Cl OMe Me
OMe OMe ″ H H Cl OMe Me
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph Me
OMe OMe Moc H H Cl OiPr Cl
OMe OMe ″ H H Cl OCH2Ph Cl
OMe OMe ″ H H Cl OCH2CF3Cl
H H ″ H H Me OMe Me
H H ″ H H Me OCH2Ph Me
Me Me ″ H H Me OMe Me
Me Me ″ H H Me OCH2CF3Me
OMe H ″ H H Me OMe Me
OMe H ″ H H Me Opr Me
OMe Me ″ H H Me OMe Me
OMe Me ″ H H Me O（CH2）2OMe Me
OMe OMe ″ H H Me OMe Me
OMe OMe ″ H H Me OCH2CF3Me
H H ″ H H Cl OMe H
H H ″ H H Cl OEt H
H H ″ H H Cl OiPr H
OMe OMe Ddz H H Cl OCH2CF3H
H H ″ H H H Me H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
Me H Ddz H H H iPr H
Me Me ″ H H H Me H
Me Me ″ H H Me iPr H
OMe H ″ H H H Me H
OMe H ″ H H Me Me H
OMe H ″ H H Me iPr H
OMe Me ″ H H Me Me H
OMe OMe ″ H H H Me H
OMe OMe ″ H H Me Me H
OMe OMe ″ H H H Me Me
H H ″ H H Me Me Me
H H ″ H H Cl Me H
Me Me ″ H H Me Me Me
Me Me ″ H H Cl Me H
Me Me Moc H H H Me Cl
OMe H ″ H H Me Me Me
OMe H ″ H H Cl Me H
OMe OMe ″ H H Me Me Me
OMe OMe ″ H H Cl Me H
OMe OMe ″ H H Me Et Me
H H ″ H H Cl Me Cl
H H ″ H H Cl Me Me
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
H H Moc H H Cl Et Me
Me Me ″ H H Cl Me Me
Et Et ″ H H Me Me Cl
OMe H ″ H H Cl Me Cl
OMe H ″ H H Cl Me Me
OMe Me ″ H H Me Me Cl
OMe OMe ″ H H Cl Me Me
OMe OMe ″ H H Me Me Cl
OEt OEt Ddz H H Me Me Cl
OEt H ″ H H H -NMe2Me
OMe OMe ″ H H CH3-NMe2H
OEt OEt ″ H H H -NMe2Me
Me H ″ H H Cl H
Me Me ″ H H Cl -NMe2H
OMe H ″ H H Cl -NMe2H
OMe OMe ″ H H Cl -NMe2H
续表
，T＝SO，R9＝H
R1R2R3R4R5R6R7R8
OMe OMe Ddz H H Cl H
H H ″ H H Cl -NMe2Cl
Me H ″ H H Cl Cl
Et H ″ H H Cl -NMe2CH3
Me Me ″ H H Cl Cl
OMe H Moc H H Cl -NMe2Cl
OCH2Ph H ″ H H Cl Cl
OEt H ″ H H Cl Cl
OMe H ″ H H Cl -NMe2Me
OMe H ″ H H Cl -NMe2Cl
OMe OMe ″ H H Cl Cl
OMe OMe ″ H H Cl Me
OEt OEt ″ H H Me Cl
式Ⅰ的新型化合物及其盐具有宝贵的药理学特性。
曾发现结肠K+（ATP）酶（见格斯汀.科特门，生物化学（Gustin.coodmen，J.Biol.chem.）256/1981/10651-10656，在试管内被经酸（NaOAc/HCl缓冲液pH＝4-5.5）处理的通式Ⅰ的化合物所抑制。这种盐转化产物也能在体内胃肠道产生，其量取决于转换形式和pH值。
结肠K+（ATP酶）被认为对结肠粘膜内外电解质平衡有很大影响。上述结肠K+（ATP酶）抑制剂可影响所述的平衡，因而它们可用于治疗与电解质平衡紊乱有关的疾病。
同时本发明还涉及用通式（Ⅰ）化合物以及它们的酸转换产物治疗腹泻，例如肠炎，诸如胆道、伤寒、出血性肠炎以及其它形式的分泌性肠炎，其它肠道疾病如溃疡性结肠炎和局限性肠炎。本发明还与通式（Ⅰ）化合物与酶作用的转换产物有关。
它们能明显地抑制胃酸的分泌，此外，它们还具有良好的保护胃肠的作用。
在此，所谓“胃肠的保护”是指预防和治疗胃肠病，尤其是由诸如微酸生物细菌毒素、药物（如消炎药和抗风湿药）、化学药品（如乙醇）、胃酸或应激状态所引起的胃肠炎症和损伤（如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、高酸性刺激性胃或药物刺激性胃）。
由于它们所具有的优良特性，通式Ⅰ的取代噻吩咪唑及其药理学上可接受的盐特别适合于人类医学和兽医学中应用，尤其适用于治疗和预防肠胃肠疾病和由于胃酸分泌过多而引起的疾病。
因此，本发明还涉及在治疗和预防上述疾病时应用的本发明通式（Ⅰ）化合物。
本发明还包括本发明化合物在制造用于治疗预防上述疾病的药物方面的应用。
本发明的另一项内容是含有一种或多种通式Ⅰ化合物和/或它们在药 理学上可接受的盐的药物。
药物可按已知的、本领域熟练人员所熟悉的方法制备。做为药物，可使用本发明的药理学上有效的化合物本身（生物活性物质），或最好与适当的药物助剂一起使用，制成片剂、糖衣丸、胶囊、栓剂、乳剂、悬浮液或溶液的形式，其中生物活性物质的含量在0.1%至96%之内。
就其知识来讲，专业人员按其知识熟悉的助剂均适宜用于药物配方中。除了溶剂、凝胶生成剂（Gelbildern）、栓剂基质（Suppositoriengrundlangen）、药片助剂和其它生物活性物质载体，例如还可以使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、除沫剂、调味剂、防腐剂、加溶剂或颜料。
这种生物活性物质可通过口服或胃肠外的方式给药，且以口服方式为佳。
已经证明，有效物质在人用时通常每日口服剂量为约0.01至约20毫克/公斤体重为好，必要时分几次给药（最好1至4次），以取得所希望的结果。胃肠外给药时可以用相似的剂量，而且尤其当有效物质静脉给药时）通常用途较低的剂量。本领域熟练人员可根据其专业知识很容易地确定各具体情况所需要的最佳剂量及活性物质的给药方式。
使用本发明化合物及其盐治疗上述疾病时，药物配方中尚可含有其它药物的一个或多个药理学活性组份，如抗酸剂（例如氢氧化铝、铝酸镁）;安定药，如苯杂二氮草（如氯甲苯基苯并二氮草酮）;镇痉药，如双爱他未苷（Bietamiverin）、卡未洛芬（Camylofin）;抗胆碱能药，如羟苯基亚胺（Oxyphencylimin）、苯脲（Phencarbamid）;局部麻醉药，如丁卡因、普鲁卡因;必要时可由以含有胃泌素拮抗药、酵素、维他命或氨基酸。
为了口服应用，可将活性化合物与常规添加剂（如载体、驱动剂或者＝惰性稀释剂）相混合，并且用常规方法把它们制成合适的给药剂形，如药片、糖衣丸、胶囊、水质、醇质、或油质的悬浮液或水、醇或油溶液、可用的惰性载体有：例如，阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、乳糖、葡萄糖或 淀粉，尤其是玉米淀粉。调制即可以是干法造粒也可以湿法造粒。油质载体或溶剂例如可以是植物或动物油，例如葵花籽油或鱼肝油。
皮下静脉给药，宜用常规物质，如加溶剂、乳化剂或其它助剂将活性化合物或它们生理上可接受的盐转化成溶液、悬浮液或乳液。例如：可以做为新活性化合物及其相应的生理上可接受的盐的溶剂有：水、生理食盐水或醇类（如乙醇、丙醇或甘油），以及糖溶液（如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液），或上述各种溶剂的混合物。
以下实施例用以解释本发明的方法，本发明将不局限于做为代表所提到的化合物上。
所给出的熔点和分解点未经校正或标准化。
实施例1
2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-二盐酸盐
将1.6克2-巯基-噻吩并[3，4-d]咪唑和2克4-甲氧基吡啶甲基氯化物盐酸盐在50毫升乙醇中于60℃加热约1小时，并在室温下继续搅拌40小时。将结晶物过滤后，将其悬浮在丙酮中室温下搅拌1小时，吸滤出晶体并在空气中干燥。
无色晶体，熔点330℃
实施例2
2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将2.1克2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑二盐酸悬浮于100毫升甲醇中后，加入1.9克三乙胺。在室温下搅拌所得溶液约1小时，蒸除溶剂加入50毫升水后，室温下搅拌约1小时。吸滤出晶体，干燥后，在活性碳存在下从甲醇中重结晶。
无色晶体，熔点172-175℃。
实施例3
2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将0.9克2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑于室温下与50毫升二氯甲烷相混合，冷却至0℃后分批加入0.64克3-氯代过苯甲酸。冷却下搅拌约5分钟，加入20毫升饱和碳酸氢钠水溶液后，室温下继续搅拌10分钟。分出有机相并用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用二异丙醚和丙酮搅拌剩余物，滤出晶体，干燥。
无色晶体，熔点142-144℃。
实施例4
2-（4-甲氧羰基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-二盐酸盐
由2-巯基-6-甲氧羰基-噻吩-[3，4-d]咪唑和4-甲氧基-2-吡啶甲基氯化物盐酸盐，按类似实施例1的方法制备出题述化合物。
无色晶体，熔点210-213℃。
实施例5
6-甲氧羰基-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
按实施例2的相似方法，由实施例4的化合物制备出题述化合物。
无色晶体，熔点156-160℃
实施例6
2-（2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-二盐酸化物
按实施例1的类似方法，用异丙醇做溶剂，由2吡啶甲基氯化物-盐酸盐和2-巯基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制备出题述化合物。
无色晶体，熔点154-162℃
实施例7
4-甲氧羰基-2-（2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-水合-盐酸盐
由2-巯基-4-甲氧羰基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑和2-吡啶甲基氯化物-盐酸盐，按实施例6的类似方法，制备出题述化合物。
无色晶体，熔点204-208℃
实施例8
2-（5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑钠盐
将0.036克苛性钠溶于15毫升甲醇中，加入0.24克2-（5-甲基-2-皮考基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑后，溶液室温搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，产物从乙酸乙酯中重结晶，过滤之。
无色晶体，熔点320℃
实施例9
2-（5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
于20毫升二氯甲烷、20毫升饱和碳酸钠水溶液和1克2-（5-甲基-2-吡啶甲基巯基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑组成的两相混合物中滴加1.34克3-氯过苯甲酸和25毫升二氯甲烷组成的溶液。于0至5℃的条件下搅拌30分钟，分离出有机相，用氯化钙干燥，蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯/甲醇＝8∶1为流动相，硅胶色谱柱纯化。乙酸乙酯中重结晶。
无色晶体，熔点163℃
实施例10
2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基-亚磺酰基）-1H-苯并噻吩并〔2，3-d〕咪唑
a）室温、压力为1巴、阮内镍（Raney Ni）存在下，将3.2克3-氨基-2-硝基苯并[b]噻吩在100毫升甲醇中氢化。直至吸收理论量的氢，滤液减压蒸除溶剂。所得2，3-二氨基苯并[b]噻吩不经纯化溶于200毫升二氯甲烷中、加入3.56克硫代羰基咪唑，使之在室温下反应48小时，然后滤出2-巯基-1H-苯并噻吩并[2，3-d]咪唑。
晶体，熔点230℃以上。
b）于1克2-巯基-1H-苯并噻吩并[2，3-d]咪唑、50毫升异丙醇、10毫升水和0.4克NaOH所组成的混合物中加入0.97克4-甲氧基吡啶甲基氯化物-盐酸盐，在回流温度下搅拌两小时，蒸除溶剂。加入40毫升水，用醋酸乙酯萃取，蒸除溶剂，得一粘稠、无定形2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基巯基）-1H-苯并噻吩并[2，3-d]咪唑。
c）室温下，于1克-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-苯并噻吩并[2，3-d]咪唑在75毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.6克间-氯代过苯甲酸，搅拌20分钟后，使其与饱和碳酸钠水溶液相混合，并分离出有机相。减压除去溶剂后，用少量醋酸乙酯和二异丙醚处理使其结晶。
无色固体，90℃以上分解。
实施例11
N-氧化-3-氯-4-甲氧基-2-甲基吡啶
在-10℃的条件下，在0.51克钠和20毫升甲醇组成的甲醇钠溶液中加入3.5克N-氧化-3，4-二氯-2-甲基吡啶在20毫升无水乙醇中的溶液。缓慢加热至室温，然后回流加热1小时。减压蒸除溶剂。残留物与水相混合，用二氯甲烷萃取，除去溶剂。
从二异丙醚中得到无色晶体，熔点为94至97℃。
实施例12
3-氯-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶
使5.8克N-氧化-3-氯-4-甲氧基-2-甲基吡啶溶于8毫升冰醋酸中，搅拌，并在90℃下加入14毫升醋酸酐。混合物于110℃-115℃加热两小时，冷却至80℃滴加25毫升甲醇。减压蒸除溶剂，随后将残余物分批少量地加入20毫升水和8克苛性钠。混合物加热回流2小时，冷却后，用二氯甲烷萃取，除去溶剂，用乙醚使残剩物结晶。
固体，熔点103-105℃
实施例13
3-氯-2-氯甲基-4-甲氧基吡啶-盐酸盐
在温度为-10℃至-15℃下，于2.6克3-氯-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶和30毫升二氯甲烷组成的混合物中滴加3.5毫升亚磺酰氯于25毫升二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌2小时，除去溶剂，用乙醚使残剩物结晶。
无色晶体，熔点145-146℃
实施例14
a）3-乙酰氨基-4，5-二甲氧羰基-2-硝基噻吩
通过3-乙酰氨基-4，5-二甲氧基羰噻吩与硝酸钾/硫酸或硝酸的硝化作用得到该化合物。
结晶体，熔点：160-165℃
b）3-氨基-4，5-二甲氧羰基-2-硝基噻吩
用盐酸甲醇将上述例中的化合物水解。
结晶体，熔点：104-107℃。
c）2-巯基-4，5-二甲氧羰基-噻吩并[2，3-d]咪唑。
室温和1巴的条件下，以阮内镍（Raney nickel）为催化剂氢化可从上述3-氨基-2-硝基噻吩衍生物得到2，3-二氨基-4，5-二甲氧羰基噻吩（0.02摩尔）。这样得到的二氨基化合物不经纯化，与溶于50毫升无水二甲基乙酰胺中的0.02摩尔硫代羰基二咪唑在室温下搅拌2小时，然后于50℃搅拌1小时。减压蒸去溶剂，冰冷却下，使残剩物在异丙醇中结晶。
晶体，熔点：95-97℃。
实施例15
1-（乙氧羰基）-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
氮气下，将1.4克（5.0毫摩尔）2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑溶于15毫升二甲基甲酰胺中，分批加入270
毫克（6毫摩尔）60% NaH在油中的悬浮液，混合物于30-40℃加温10分钟25℃下加入0.5毫升（5毫摩尔）氯甲酸乙酯（95%），此时温度升高到约36℃。30分钟后减压过滤结晶产物。用乙醚冲洗两次。
熔点：154-156℃（分解）
实施例16
1-（乙氧羰基）-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
搅拌下，将750毫克（2.1毫摩尔）1-（乙氧羰基）-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑于30毫升二氯甲烷以及25毫升0.5N碳酸氢钠溶液中的溶液加入420毫克（2.1毫摩尔）、然后210毫克（1.05毫摩尔）3-氯代过苯甲酸于CH2Cl2中的溶液中。用MgSO4干燥有机相，真空浓缩，残剩物在醋酸乙酯中结晶。
熔点：143℃（分解）
实施例17
1-（乙烯基氧羰基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例15相类似，由2.1克（8毫摩尔）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑和0.85克（0.72毫升，8毫摩尔）氯代甲酸乙烯酯制得1.5克粗产品，用SiO2经色谱分离（CHCl/甲醇＝50∶1）。从二异丙醚中结晶，得到1.1克题述化合物。
熔点：78-80℃
实施例18
1-（乙烯基氧羰基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例16相似，用间-氯代过苯甲酸将0.5克（1.5毫摩尔）1-（乙烯基氧羰基）-2-（5-甲基-2-皮考基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d] 咪唑氧化，反应在二氯甲烷和水的KH2PO4/Na2HPO4-缓冲溶液（pH＝7.5）组成的两相体系内进行的。
用SiO′CH2Cl2/CH3OH（30∶1）色谱法分离。
熔点：162℃
实施例19
1-（苄氧羰基）-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与例15相似，将1.4克（5毫摩尔）-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基））-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与0.8毫升（5毫摩尔）氯代甲酸苄酯（90-95%）反应。得到2.2克油状粗产品。用甲苯/醋酸乙酯（1∶5），在硅胶上（35-70微米）使其色谱法分离。从乙醚中结晶出产品。
熔点：102-104℃
实施例20
1-（苄氧羰基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例19相似，将2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑反应。真空蒸除DMF残剩物用CH2Cl2处理，溶液用水振摇提取，提取液用MgSO4干燥。浓缩后，从醋酸乙酯中结晶出题述化合物。
熔点：103-104℃。
实施例21
1-（4-甲氧苄氧羰基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
氮气下，于1.3克（5毫摩尔）2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑在15毫升无水DMF中的溶液中加入275毫克（6毫摩尔）氢化钠。于40-50℃加温10分钟之后，室温下加入1.92克 （7.5毫摩尔）4-甲氧苄基-苄基-碳酸酯（由4-甲氧基苄醇与氯甲酸苯酯制得），混合物于30-40℃加温10分钟，室温下搅拌1小时。真空蒸除溶剂，将水加入残剩物中。油状树脂状沉淀物用CH2Cl2处理，溶液用MgSO4干燥。蒸除溶剂。残余物在乙醚中结晶，并在异丙醇中重结晶。
熔点：120-121℃
实施例22
1-（4-甲氧基苄氧羰基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将850毫克（2毫摩尔）实施例21题述化合物溶于50毫升CH2Cl2中，加入50毫升NaHPO/KHPO缓冲水溶液[pH为7.5;7.4毫升KH2PO4溶液（45.35克/升）+42.5毫升Na2HPO4溶液（59.5克/升）]。在室温和剧烈搅拌下，滴加500毫克（2.5毫摩尔）间-氯代过苯甲酸在CH2Cl2中的溶液有机相用MgSO4干燥浓缩，残剩物在硅胶上用醋酸乙酯色谱法分离。从异丙醇中结晶出题述化合物。
熔点：119-120。
实施例23
1-（叔丁氧羰基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将2克（7.7毫摩尔）2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑溶于25毫升DMF中，加入1.2毫升三乙胺和1.85克（8.5毫摩尔）重碳酸二叔丁酯。2小时后，再加入3克上述重碳酸酯，在70℃下搅拌4小时。DMF实质上蒸除后，残剩物用CH2Cl2处理溶液，用水振摇，用MgSO4干燥并浓缩。残余物可从二异丙醚或石油醚中结晶。
熔点：115-117℃
实施例24
1-（叔丁氧羰基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基亚磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将1.1克（3毫摩尔）实施例23的题述化合物溶于50毫升CH2Cl2中，加入50毫升实施例22中所用的KH2PO4/Na2HPO4缓冲溶液。10℃下，分批滴加900毫克（4.5毫摩尔）间一氯代过苯甲酸于CH2Cl2中的溶液，直至前体[Edukt]完全耗尽。
分出有机相，水洗，干燥并浓缩。
残剩物用醋酸乙酯首先在硅胶上进行色谱法分离。各相反部分从乙醚/石油醚中结晶出，得到题述化合物。
熔点：98℃（分解）
实施例25
1-（叔丁氧羰基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
继续用甲醇/乙酸乙酯（1∶20）洗脱实施例24中的纯化用色谱柱，得到题述化合物。
熔点：127℃（分解）
实施例26
1-（叔丁氧羰基）-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将1.1克（4.0毫摩尔）-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑溶于15毫升无水DMF中，加入0.6毫升三乙胺和0.96克（约4.5毫摩尔）重碳酸二叔丁酯。搅拌两小时后，室温下再加入0.32克（1.5毫摩尔）重碳酸二叔丁酯。吸出沉淀出的产物，使溶液与水相混合，用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥有机相并真空浓缩。使油 状残余物在乙醚中结晶
熔点：152℃（分解）。
实施例27
1-（对-硝基苯氧羰基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例17相似，从2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩[3，4-d]咪唑和氯甲酸对-硝基苯酯制得题述化合物。经处理，并用甲苯/醋酸乙酯（1∶1）为洗脱液，硅胶柱色谱法分离后，可从醋酸乙酯中结晶出相应部分，得题述化合物。
熔点：165-168℃
实施例28
1-（羟甲基）-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
氮气下，0.7毫升37%甲醛水溶液于3毫升乙腈中的溶液滴入1.6克（5.8毫摩尔）2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑于50毫升乙腈中的溶液中，然后在70℃下搅拌15分钟。真空浓缩该溶液，用水及饱和NaCl水溶液洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发得到残余物，经二异丙醚处理后，得半晶态粗产品，从乙酸乙酯中结晶析出。
熔点：125℃-127℃
实施例29
1-乙酰氧甲基-2-（4-甲氧基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将1.3克（4.2毫摩尔）实施例28题述的化合物溶于25毫升无水吡啶中，并加入50毫克4-二甲氨基吡啶。在氮气及搅拌下，滴入6.3毫升醋酸酐，室温搅拌1小时。然后倾入冰水中，用二氯甲烷萃取，MgSO4干 燥，真空浓缩有机样。乙醇重结晶得晶态固体。
熔点：111-113℃。
实施例30
1-羟甲基-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例28相似，从2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制备出标题化合物。
实施例31
1-乙酰氧甲基-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例29相似，从实施例30题述化合物制备出本标题化合物。将制得的粗产品用色谱法在硅胶上纯化（醋酸乙酯/甲苯＝2∶1），从二异丙醚中经研磨析出结晶。
无色晶体，熔点：87-89℃。
实施例32
1-乙酰氧甲基-2-（5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将0.67克（2毫摩尔）实施例31题述化合物溶于30毫升无水CH2Cl2中，并在氮气下加入0.6毫升（2毫摩尔）四异丙醇钛。然后在0℃下，滴入0.6毫升（2毫摩尔）3克分子浓度叔丁基过氧化氢的甲苯溶液。30分钟后，混合物升至室温，搅拌20小时，加入水，过滤析出的白色固体，用MgSO4干燥有机相，真空除去溶剂，粗产物用甲苯/醋酸乙酯（1∶5）为洗脱液用硅胶，色谱法分离。从二异丙醚中得无色晶态题述化合物（Rf＝0.18）。
熔点：104-106℃。
实施例33
1-羟基甲基-2-（4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例28相似，自2-（4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制得题述化合物。
熔点：132-134℃。
实施例34
1-乙酰氧甲基-2-（4-哌啶子基-3-氯-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例28相似，自实施例33题述化合物制得本标题化合物。用甲苯/醋酸乙酯（1∶1）为洗脱液，粗产品在硅胶上色谱法分离。
熔点：169-170℃。
实施例35
1-（4-甲氧苄基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例15相似，自2.6克（10毫摩尔）2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制得相应的钠盐，并用1.7克（11毫摩尔）4-甲氧苄基氯将其烷基化。处理后，用CH2Cl2/甲醇（50∶1）为洗脱液产物用硅胶色谱法分离。从乙醚中重结晶析出相应各部分，得本标题化合物。
熔点：114-116℃。
实施例36
1-（4-甲氧苄基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基磺酰基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
在CH2Cl2和Na2HPO4/KH2PO4缓冲溶液（如实施例22所述）中，用2当量间-氯过苯甲酸将实施例35题述化合物氧化。用色谱法纯化粗产品（硅胶，甲苯/醋酸乙酯1∶4）。从少量二异丙醚中结晶出 题述化合物。
熔点：148-150℃。
实施例37：
1-乙酰基-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例29相似，将-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与吡啶/醋酸酐/二甲氨基吡啶反应制得题述化合物。处理后，将粗产品溶于少量CH2Cl2中，并用甲苯/醋酸乙酯（1∶1）经硅胶色谱法分离。从相应的部分中结晶出题述化合物。
熔点：139-141℃。
实施例38：
1-（1-乙酰乙氧羰基）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
与实施例15相似，从2.6克（10毫摩尔）-2-（5-甲基-2-吡啶甲基硫基）-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑制得钠盐。在-10℃下，把溶于DMF中的2.7克（10毫摩尔）1-乙酰氧乙基-对-硝基苯基碳酸酯溶液滴入其中。反应混合物升至室温，两小时后，真空浓缩，残余物中加入水，用CH2Cl2萃取，并用MgSO4干燥并浓缩。
残余物用甲苯/醋酸乙酯（3∶1）在硅胶上色谱法分离。从相应的部分中结晶出题述化合物。
熔点：111-113℃。
另得到了少量实施例36题述的化合物
用类似方法制得下表2化合物。
表2
实施例号 A T R3R4R5R6R7R8R9熔点
39. S H H H H H H x 2HCl 177℃（分解）
40. ″ S H H H H H H 186℃（分解）
41. ″ S H H H H OC2H5H H x 2HCl 206℃
42. S H H H H CH3H H x 2HCl 204℃
43. ″ S H H H H H CH3H x 2HBr 218℃
44. ″ S H H H H H CH3H 136℃
45. ″ S H H H CH3H CH3H x 2HCl 207℃（分解）
46. ″ SO H H H CH3H CH3H 156℃（分解）
47. ″ S H H H CH3OCH3CH3H 108-112℃
48. ″ S H H H CH3OCH3H H 174-177℃
49. ″ SO H H H CH3OCH3CH3H 190℃（分解）
50. ″ SO H H H CH3OCH3H H 145℃（分解）
51. ″ S H H H H H H H 126-129℃
52. ″ SO H H H H H H H 148-149℃
53. ″ SO H H H H OC2H5H H 135℃（分解）
54. ″ S H H H CH3H H H ＞320℃（分解）
55. ″ SO H H H CH3H H H 155℃以上（分解）
56. ″ SO H H H H H CH3H 120-123℃
57. S H H H H H H H x 2HCl 330℃
58. ″ SO H H H H H H H 155-157℃
59. ″ S H H H H OCH3H H 217-222℃
60. ″ SO H H H H OCH3H H 170-174℃
61. SO H H H H OCH3H H 142℃
62. S H H H H H H x 2HCl ＞320℃
63. S H H H H H CH3H x 2HCl 250℃
续表
例号 A T R3R4R5R6R7R8R9熔点
66. ″ SO H H -CH2-CH2- H H H 93℃（分解）
67. ″ S H H H H H C2H5H x 2HCl 183℃（分解）
68. ″ SO H H H H H C2H5H ＞85℃（分解）
74 ″ S H H H H H H CH3x 2HCl ＞300℃
75 ″ SO H H H H H H CH3125℃
76 ″ S H H H Cl H H x 2HCl 194℃（分解）
77 ″ S H H H Cl ″ H H ＞90℃
78 ″ S H H H Cl OCH3H H x 2HCl ＞250℃
79 ″ S H H H Cl OCH3H H 156℃
80 ″ SO H H H Cl OCH3H H 160℃以上（分解）
S H H H H H H H 117℃
续表
例号 A T R3R4R5R6R7R8R9熔点
82 H H H H H H H 102℃
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
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| 说明书上料单元 | 2020-05-11 | 826 |
| 使用说明书 | 2020-05-11 | 229 |
| 包装说明书摆放系统及包装说明书摆放方法 | 2020-05-12 | 308 |
| 一种3D说明书展示系统 | 2020-05-12 | 639 |
| 包装说明书摆放系统及包装说明书摆放方法 | 2020-05-12 | 890 |
| 放置说明书及检测说明书份数装置 | 2020-05-11 | 421 |
| 装盒机说明书传送机构 | 2020-05-12 | 163 |
| 说明书上料单元 | 2020-05-13 | 468 |
| 说明书折页设备 | 2020-05-13 | 140 |
| 说明书折叠机 | 2020-05-13 | 156 |
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