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对 甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法

阅读：695发布：2021-12-01

专利汇可以提供对甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供一种对甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法，X-射线粉末衍射图谱中B晶型在2θ约为7.34°、18.03°、20.15°、20.77°、22.04°、22.43°、23.21°处有衍射峰；C晶型在2θ约为7.61°和13°-33°处有衍射峰。C晶型由B晶型在减压加热下制备。本发明还提供一种对甲苯磺酸索拉非尼的无定形结晶的制备方法，通过B晶型或者C晶型在减压加热下制备。本发明制备的对甲苯磺酸索拉非尼结晶稳定性好，结晶纯度高，同时制备工艺简单，适合工业化生产。，下面是对甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.对甲苯磺酸索拉非尼的晶体，其特征在于，使用Cu-Kα 辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为7.34°、18.03°、20.15°、20.77°、22.04°、22.43°、23.21°处有衍射峰。
2.权利要求1的晶体，在7.34°、8.2°、9.25°、10.4°、11.27°、12.25°、13.72°、
14.69°、15.29°、16.26°、17.31°、18.03°、19.55°、20.15°、20.77°、22.04°、
22.43°、23.21°、24.41°、24.64°、29.6°处有衍射峰。
3.权利要求1的晶体，其具有基本上如附图1所示的XRD图谱。
4.对甲苯磺酸索拉非尼的晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ约为7.61°和16°-27°处有衍射峰。
5.权利要求4的对甲苯磺酸索拉非尼晶体，其具有基本上如附图2所示的XRD图谱。
6.权利要求1-3任一项晶体的制备方法，包括制备索拉非尼的四氢呋喃溶液，所得溶液降温，加入对甲苯磺酸或其水合物，析晶，分离得到晶体。
7.权利要求6的制备方法，其中溶液降温至析晶时的温度保持在10℃～-80℃。
8.权利要求4或5所述晶体的制备方法，包括权利要求1-3任一项所述的晶体在
40℃～80℃下减压干燥。
9.一种无定形对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，包括权利要求1-5中任一项所述的晶体在80℃～120℃下减压干燥得到。
10.包含权利要求1-5中任一项所述的晶体和药学上可接受载体的药物组合物。

说明书全文

对 甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及对甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 对甲苯磺酸索拉非尼具有式（Ⅰ）所示的结构，化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基

[0003]

[0004] -苯基)-酰脲]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酸甲胺对甲苯磺酸盐，索拉非尼由Bayer和Onyx开发上市，为口服的小分子抑制细胞生长的激酶抑制剂，该药物用于治疗肾细胞癌（RCC）以及无法切除的肝细胞癌（HCC）。

[0005] CN101052619、WO2009034308、US20130005980中公开了对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。CN101065360公开了对甲苯磺酸索拉非尼的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种晶体以及相对应的制备方法，为了得到稳定的晶体，需要高温或长时间搅拌转晶，所得晶型的结晶度不高，难以满足工业化大产业的生产要求。

[0006] 药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。

[0007] 在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。

[0008] 药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本发明提供的对甲苯磺酸索拉非尼的多晶型物在药物的制造及其它应用中有商业价值。

发明内容

[0009] 本发明一方面提供了对甲苯磺酸索拉非尼的B型晶体，使用Cu-Kα 辐射，其在X-射线粉末衍射（XRD）图谱中，在2θ约为7.34°、18.03°、20.15°、20.77°、22.04°、22.43°、23.21°处有衍射峰；典型地在7.34°、8.2°、9.25°、18.03°、20.15°、
20.77°、22.04°、22.43°、23.21°、29.6°处有衍射峰；进一步典型地在7.34°、8.2°、
9.25°、13.72°、14.69 °、15.29°、16.26°、17.31 °、18.03°、19.55°、20.15 °、
20.77°、22.04°、22.43°、23.21°、24.41°、24.64°、29.6°处有衍射峰；进一步典型地在7.34°、8.2°、9.25°、10.4°、11.27°、12.25°、13.72°、14.69°、15.29°、16.26°、
17.31°、18.03°、19.55°、20.15°、20.77°、22.04°、22.43°、23.21°、24.41°、
24.64°、29.6°处有衍射峰。

[0010] 使用Cu-Kα辐射，B型晶体的典型的XRD的谱图如附图1所示，其具有如下特征：

[0011]

[0012]

[0013] 本发明第二方面提供了一种对甲苯磺酸索拉非尼的C型晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，在X-射线粉末衍射（XRD）图谱中，在2θ约为7.61°和16°-27°处有衍射峰，典型地在2θ约为7.61°和13°-33°处有衍射峰。其中所述的16°-27°和13°-33°处为宽的衍射峰。在本发明的一个特定的实施方案中，具有图2所示的X-射线粉末衍射（XRD）图谱。

[0014] 本发明第三方面，提供了上述B型晶体、C型晶体以及无定形对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。

[0015] 在一些实施方案中，提供了一种B型晶体的制备方法，包括制备索拉非尼的四氢呋喃溶液，视需要，可加入活性炭并过滤，所得溶液降温，加入对甲苯磺酸或其水合物，析晶，分离得到晶体。

[0016] 其中，制备索拉非尼的四氢呋喃溶液时，索拉非尼与四氢呋喃的比（w/v,克/毫升）为1：10-100，优选1:15-45。所得溶液降温时，所述的温度为10℃～-80℃，优选0℃～-40℃，较优选-20℃～-10℃；在一个特定的实施方案中，所述的温度为-15℃。

[0017] 加入对甲苯磺酸时对甲苯磺酸与索拉非尼摩尔比为0.5～10：1；优选1～1.5：1。在一个特定的实施方案中，加入一水合对甲苯磺酸。析晶时，可通过搅拌或者加入晶种等常规的方法促进晶体的析出。在分离晶体时可进一步用有机溶剂（例如石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷或正己烷）洗涤。在优选的实施方案中，溶液降温至析晶时的温度均保持在10℃～-80℃，优选0℃～-40℃，较优选-20℃～-10℃。

[0018] 在一些实施方案中，提供了对甲苯磺酸索拉非尼的C型晶体的制备方法，包括B型晶体在40℃～80℃下减压干燥。在一个特定实施方案中，在60℃下，-0.09～-0.1Mpa下干燥。

[0019] 在一些实施方案中，提供了无定形对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法，包括将上述B型晶体或C型晶体在80℃～120℃下减压干燥制备得到。

[0020] 第四方面，本发明提供了上述晶体的药物组合物。所述的药物组合物还包含一种或多种药用辅料，视需要，还可包含其它治疗活性成分。也可以与化学治疗、放射治疗、外科手术这些疗法联合给药。

[0021] 所述的药物组合物优选以口服方式给药。适合口服的药物组合物包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂、酊剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。

[0022] 本发明的药物组合物可使用本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。常规的药用辅料包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。

[0023] 第五方面，本发明提供了上述晶体、药物组合物在制备用于治疗抗肿瘤药物中的用途。

[0024] 本文中，依据中国药典2010版二部附录ⅨF，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述条件下测定，仪器及其型号：D/Max-RA日本RigakuXMiniFlexⅡX-射线粉末衍射仪；射线：单色Cu-Ka射线扫描方式：θ/2θ，扫描范围：0-40°电压：30Kv，电流15mA；
检测环境条件：温度：23.9℃，湿度：38.6%。

[0025] 需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱（XRD）中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。

[0026] 本发明提供的对甲苯磺酸索拉非尼的晶体纯度高、结晶度高、稳定性好、吸湿性小、水溶解性好、流动性好；同时，本发明提供的对甲苯磺酸索拉非尼新晶体以及无定形的制备方法简单，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化生产。

附图说明

[0027] 图1实施例1制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼晶体的X-射线粉末衍射图[0028] 图2实施例2制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼晶体的X-射线粉末衍射图[0029] 图3实施例3制备得到的无定形对甲苯磺酸索拉非尼的X-射线粉末衍射图[0030] 图4实施例4的对甲苯磺酸索拉非尼Ⅰ型晶体的X-射线粉末衍射图

[0031] 图5实施2制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼晶体的DSC图

[0032] 图6实施例2制备得到的对甲苯磺酸索拉非尼晶体的红外光谱图

[0033] 图7实施例3制备得到的无定形对甲苯磺酸索拉非尼的红外光谱图

[0034] 图8实施例4的对甲苯磺酸索拉非尼Ⅰ型晶体的红外光谱图

具体实施方式

[0035] 以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的实施例范围。所采用的试剂均为市售产品。

[0036] 实施例1 对甲苯磺酸索拉非尼B型晶体的制备

[0037] 取10.0g索拉非尼，加入200mL四氢呋喃，搅拌溶清后加入2g活性炭，搅拌30min，过滤，滤液降温到-15℃，滴加4.3g一水合对甲苯磺酸溶于13mL四氢呋喃中的溶液，加完后搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用100ml异丙醚漂洗，得晶体，其具有图1所示的X射线粉末衍射图。

[0038] 实施例2 对甲苯磺酸索拉非尼C型晶体的制备

[0039] 实施例1制备得到的晶体在60℃下减压烘干5小时，得12.9g对甲苯磺酸索拉非尼的C型晶体，纯度99.9%。其具有图2所示的X射线粉末衍射图。

[0040] 实施例3 无定形对甲苯磺酸索拉非尼的制备

[0041] 实施例1或实施例2的产物在80℃下减压烘干20小时，得无定形对甲苯磺酸索拉非尼，纯度99.87%。其具有图3所示的X射线粉末衍射图。

[0042] 实施例4 对甲苯磺酸索拉非尼Ⅰ晶型的制备（参考）

[0043] 取10.0g索拉非尼，加入30mL无水乙醇，升温到25℃，滴加4.3g一水合对甲苯磺酸溶于13mL乙醇中的溶液，加完后搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用30ml无水乙醇漂洗，60℃下减压烘干8小时，得12.7g对甲苯磺酸索拉非尼，纯度99.87%。其具有图4所示的X射线粉末衍射图。

[0044] 实施例5 对甲苯磺酸索拉非尼B型晶体的制备

[0045] 取10.0Kg索拉非尼，加入200L四氢呋喃，搅拌溶清后加入500g活性炭，搅拌30min，压滤，滤液降温到-15℃，加入4.3Kg一水合对甲苯磺酸，加完后搅拌析晶1小时，甩滤，滤饼用100L石油醚洗，得晶体，其具有图1所示的X射线粉末衍射图。

[0046] 实施例6 对甲苯磺酸索拉非尼C型晶体的制备

[0047] 实施例5制备得到的晶体在60℃下减压烘干8小时，得12.5Kg对甲苯磺酸索拉非尼的C型晶体，收率90.7%，纯度99.89%。其具有图2所示的X射线粉末衍射图。

[0048] 实施例7 对甲苯磺酸索拉非尼HPLC分析的液相条件

[0049] 检测仪器：Thermo U3000高效液相色谱仪；

[0050] 色谱柱：Thermo Accucore XL C18(150*4.6mm4μ)，

[0051] 柱温：30℃，

[0052] 检测波长：235nm，

[0053] 流速：1ml/min，

[0054] 进样量：10μl，

[0055] 流动相：pH2.4磷酸盐缓冲液（取1.0g二水合磷酸二氢钾，加水使溶解并稀释至1000ml，以磷酸调节pH=2.4）为流动相A，以乙腈-乙醇（60：40）为流动相B；按表1进行线性梯度洗脱。

[0056] 表1 HPLC的测试条件

[0057]时间（分钟）流动相A(%) 流动相B(%)
0 80 20
5 80 20
30 30 70
35 80 20
45 80 20

[0058] 实施例8 产品的稳定性

[0059] 本文中B型和C型晶体的稳定性实验参照中国药典2010版二部附录XIX C中描述的方法进行测试。

[0060] 表2 稳定性测试结果

[0061]

[0062] 从高温、强光以及25℃下的长期试验可以看出，C型晶体是热力学稳定的，因此特别适用于药物制剂。

[0063] 实施例9 吸湿性

[0064] 参照中国药典2010版二部附录XIX J中描述的方法测定，在相对湿度为75%的条件下测试实施例制备产品的吸湿性，结果如下表3所示。

[0065] 表3 相对湿度为75%时的吸湿性

[0066]样品 0天水含量(%) 3天 7天 14天
C型晶体 0.386 0.422 0.436 0.489

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