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醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法

阅读：54发布：2021-12-02

专利汇可以提供醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了不含溶剂化物醋酸乌利司他(式I)的多晶型A1、多晶型A2及其制备方法、药物组合物和医药用途。通过熔点，X-衍射粉末图谱(XRD)、红外图谱(IR)、差热分析图谱(DSC)以及热失重图谱(TG)确证。利用本发明方法制备得到的醋酸乌利司他多晶型A1和多晶型A2，对温度、光照和湿度极其稳定，利于长期存放，所用结晶溶剂安全并易于除去，所得多晶型A1和多晶型A2可直接用于制剂加工，制备方法操作简单宜于工业化生产。，下面是醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式(I)的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1，
其X-射线粉末衍射图(XRD)在2θ±0.2具如下特征吸收峰：4.75，6.29，8.25，9.07，
9.51，11.32，11.62，11.88，12.63，13.28，14.38，15.12，15.78，16.42，16.87，17.29，17.94，
18.51，18.93，19.64，20.31，20.90，21.35，21.99，22.44，22.77，23.51，23.76，24.21，
24.63，25.42，并且具有如附图1所示的X-射线粉末衍射图。
2.一种制备权利要求1所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1的方法，其特征在于包括如下步骤：将醋酸乌利司他溶剂化物溶解于甲醇中，接着减压浓缩至甲醇为
0.5-5倍ml／g，然后缓慢冷却至10-30℃，保温研磨或搅拌，析出固体，过滤、烘干所得固体，即得所述的醋酸乌利司他多晶型A1。
3.一种药物组合物，其含有药物活性成分和药学上可接受的载体，其中所述的药物活性成分为权利要求1所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1。
4.权利要求1所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1在制备用于抗孕激素或抗糖皮质激素的药物中的用途。
5.权利要求1所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1的用途，其作为制备不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A2的起始物料，其中所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A2的X-射线粉末衍射图在2θ±0.2具如下特征吸收峰：9.06，11.30，
11.58，11.88，14.42，15.13，15.79，16.42，16.89，17.29，17.94，18.25，18.96，20.33，
20.98，21.47，21.94，22.79，23.54，23.80，24.21，24.63，并且具有如附图4所示的X-射线粉末衍射图。

说明书全文

醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及醋酸乌利司他的多晶型，具体地说，涉及一种抗孕激素和抗糖皮质激素药物醋酸乌利司他的多晶型A1、多晶型A2及其制备方法。属于药物化学领域。

背景技术

[0002] 众所周知，结晶溶剂不同或结晶方法差异会产生不同的多晶型，而不同的多晶型具有不同的稳定性和溶解性，有时甚至在体内的生物利用度不一样。因而在药物开发中需要寻找一种获得高纯度的且稳定的多晶型非常必要，并且该方法易于重现且适合工业大规模的制备。另外，X-衍射粉末图谱(XRD)是确定晶型的一种有效手段。

[0003] 醋酸乌利司他(Ulipristal acetate；化合物I；化学名：17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)是一种强效的抗孕激素和抗糖皮质激素药物。结构式如下：

[0004]

[0005] 该药物已在欧洲和美国获准上市，用于无防护性生活或已知或怀疑避孕失败后5天内使用，是一种有效且安全的紧急避孕药，在欧洲也获准用于子宫肌瘤的治疗。然而，关于该药物的多晶型特别是稳定性好的不含溶剂化物的晶型报道不多。

[0006] 首先，美国专利US5929262公开了依次经用异丙醇溶解，浓缩干，反复处理三次后接着用乙酸乙酯溶解，浓缩干得到泡沫再用乙醚结晶处理得到熔点为183-185℃的黄色产物；

[0007] 另外，世界专利WO2004078709公开了用乙醇溶解，硅藻土过滤处理，丙酮/正己烷结晶，再经色谱纯化后，最后经90％乙醇结晶得到白色固体产物，其纯度99％，熔点183-185℃；

[0008] 上述文献均未报道得到的产品是否含溶剂。

[0009] 另外，中国专利CN200780021915.9公开了经异丙醇结晶后再在70℃下用乙醇和水加热搅拌14h得到不含溶剂化物的晶体，熔点184-186℃。

[0010] 上述文献均未公开得到产物相关的X粉末衍射图谱(XRD)、红外(IR)、差热分析图(DSC)或热失重图谱(TG)等数据，也没有报道最终产物的纯度，特别是有关杂质的限量，也无产物稳定性数据报道。

[0011] 最后，中国专利CN100354300C公开了用异丙醇重结晶得到醋酸乌利司他的异丙醇半溶剂化物，然后进一步经乙醚或乙醇/水重结晶得到VA-2914，即不含溶剂化物醋酸乌利司他，该文献报道了醋酸乌利司他的异丙醇半溶剂化物及用乙醚或乙醇/水重结晶得到VA-2914的X衍射粉末图谱(XRD)、红外图谱(IR)、差热分析图谱(DSC)等数据，但是无产物相关稳定性数据报道及热失重图谱(TG)。该文献还报道了醋酸乌利司他的异丙醇半溶剂化物中异丙醇含量为5.9％。

[0012] 上述用乙醇/水结晶处理得到不含溶剂化物产物的方法实际上无助于结晶除掉杂质，甚至因为长时间高温加热导致新的杂质生产，因而更难以获得单杂在0.1％以下的高纯度产物。

发明内容

[0013] 本发明提供了不含溶剂化物的醋酸乌利司他多晶型A1、多晶型A2，本发明还提供简单的适合工业化的制备醋酸乌利司他晶型A1、多晶型A2的方法。

[0014] 本发明技术方案如下：

[0015] 一种式(I)的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1，

[0016]

[0017] 其X-射线粉末衍射图(XRD)在2θ±0.2具如下特征吸收峰：4.75，6.29，8.25，9.07，9.51，11.32，11.62，11.88，12.63，13.28，14.38，15.12，15.78，16.42，16.87，17.29，
17.94，18.51，18.93，19.64，20.31，20.90，21.35，21.99，22.44，22.77，23.51，23.76，
24.21，24.63，25.42

[0018] 本发明还提供一种制备上述所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1的方法，其特征在于包括将醋酸乌利司他或其溶剂化物用无水甲醇处理制得所述的醋酸乌利司他多晶型A1的步骤。

[0019] 其中，作为优选，上述所述的方法，其特征在于所述的步骤为：将醋酸乌利司他溶剂化物溶解于甲醇中，接着减压浓缩至甲醇0.5-5倍(ml/g)，然后缓慢冷却至10-30℃，保温搅拌，过滤、烘干所得固体，即得所述的醋酸乌利司他多晶型A1。

[0020] 有利的是通过甲醇处理结晶可以获得高纯度99.8％，单杂小于0.1％的醋酸乌利司他成品。

[0021] 作为本发明的另一方面，还提供一种式(I)的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A2，

[0022]

[0023] 其X-射线粉末衍射图(XRD)在2θ±0.2具如下特征吸收峰：9.06，11.30，11.58，11.88，14.42，15.13，15.79，16.42，16.89，17.29，17.94，18.25，18.96，20.33，20.98，
21.47，21.94，22.79，23.54，23.80，24.21，24.63。

[0024] 本发明还提供上述所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A2的方法，其特征在于包括将醋酸乌利司他或其溶剂化物用甲醇/水处理制得所述的醋酸乌利司他多晶型A2的步骤。

[0025] 优选地，上述所述的方法，其特征在于所述的步骤为：

[0026] 将醋酸乌利司他溶剂化物溶解于甲醇中，于30-60℃搅拌下，滴加水，保温搅拌后，冷却，过滤、烘干所得固体，即得所述的醋酸乌利司他多晶型A2；

[0027] 或者，将权利要求1所述的醋酸乌利司他多晶型A1悬浮于甲醇/水中，于30-60℃保温搅拌后，冷却，过滤、烘干所得固体，即得所述的醋酸乌利司他多晶型A2。

[0028] 优选地，其中水的用量为甲醇量的0.5-5倍。

[0029] 本发明上述所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1或多晶型A2，是醋酸乌利司他的稳定形式，纯度高，用于抗孕激素或抗糖皮质激素的药物。因此，作为本发明内容，本发明还提供一种药物组合物，其包含药物活性成分和药学上可接受的载体，其中所述的药物活性成分为上述所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1或者多晶型A2。

[0030] 醋酸乌利司他用于事后120小时紧急避孕药，并还可用于子宫肌瘤治疗，用于控制子宫肌瘤出血、减小肌瘤体积以及改善疼痛效果等。因此，本发明所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1或多晶型A2作为药用活性成分，可用于事后120小时紧急避孕，剂量为30mg/次，口服。另外，不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1或多晶型A2也可用于子宫肌瘤治疗，用于控制子宫肌瘤出血、减小肌瘤体积以及改善疼痛效果等，剂量日服5mg或10mg，疗程3-4个月。

[0031] 不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1或多晶型A2可作为紧急避孕药或治疗子宫肌瘤的活性成分，合适的药物剂型包括片剂，胶囊，分散片，口崩片等，辅料选自但不限于乳糖，甘露醇，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素等。

[0032] 此外，上述所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1，还可以作为制备如上所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A2的起始物料。

[0033] 本发明令人意外地发现，用除甲醇以外的非水单一或混合溶剂结晶醋酸乌利司他都容易生成含溶剂化物的多晶型，该溶剂化物在高真空下120℃烘24小时都难以除去所含溶剂。其溶剂含量根据所用结晶溶剂的不同而有差异。差热分析(DSC)图谱显示含溶剂化物的多晶型在160-220℃显示1-4个吸热峰，热失重(TG)图谱显示显示含0.2-6％结晶溶剂，其熔点各不相同，见表1。另外，这些含溶剂化物的多晶型之间的X-射线粉末衍射图(XRD)和红外(IR)图谱有较明显差异。

[0034] 表1、不同溶剂结晶产物比较

[0035]

[0036] 另外用乙醇/水按文献CN200780021915.9处理时也得到含少量溶剂化物的多晶型，热失重(TG)图谱显示含溶剂量约0.36％，差热分析(DSC)图谱显示两个吸热峰，分别为167℃和204℃。再次用乙醇/水重复处理得到热失重(TG)图谱显示不含溶剂量的产物，差热分析(DSC)图谱显示一个吸热峰，约189℃。

[0037] 以上的除甲醇以外的非水单一或混合溶剂结晶醋酸乌利司他所得到的醋酸乌利司他溶剂化物或多晶型物，即使反复用这些溶剂结晶都很难制备高纯度，特别是单杂小于0.1％的产品。并且上述含溶剂化物的多晶型不利于直接用于制剂加工。但是，这些醋酸乌利司他的溶剂化物或多晶型物均可作为制备本发明所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他多晶型A1或者多晶型A2的有用中间体。

[0038] 研究发现，通过用其他方法(如文献WO2004078709的纯化方法)获得的纯度99％以上白色的醋酸乌利司他用甲醇按常规方法结晶，如取1g产物加10-15倍甲醇溶解得到绿色溶液，减压浓缩至相当于产物2-3倍体积量，冷却至10℃，首先析出黄色粘稠状物质，而且难以过滤。而在60℃减压浓缩干得到的是一种黄色泡沫物质，熔点较低，约120℃。

[0039] 进一步研究发现，减压浓缩至相当于产物0.5-5倍甲醇(ml/g)，通过缓慢的冷却并维持在10-30℃研磨或搅拌1-24h或更长时间，白色松散的固体会逐渐析出，冷却过滤，60℃烘干得到不含溶剂化物的醋酸乌利司他多晶型A1，为白色或类白色粉末。经测试该多晶型A1的熔点为175-180℃。

[0040] 通过使用无水甲醇处理，使不含溶剂的醋酸乌利司他不断析出，并且可以有效地去掉杂质，特别是黄色物质，提高产物纯度。并且，相同醋酸乌利司他粗品，通过用甲醇处理或结晶得到的产物的纯度显著提高，杂质数及含量明显低于用异丙醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮等溶剂结晶的产物，并且可以获得单杂小于0.1％的高纯度的不含溶剂的醋酸乌利司他多晶型A1。

[0041] 另外，醋酸乌利司他多晶型A1也可以作为制备多晶型A2的有用的中间体。

[0042] 由此获得的多晶型经X-射线粉末衍射图谱(XRD)、红外光谱(IR)(KBr压片)、差热分析图谱(DSC)以及热失重图谱(TG)进行分析表明得到的是不含溶剂化物的多晶型A1，其X衍射图谱数据与文献报道乙醇/水结晶产物的数据不一样，为一种新的多晶型，测试结果如下：

[0043] X-射线粉末衍射图显示多晶型A1在反射角2θ±0.2有如下显著特征吸收峰，其见附图1：

[0044] 4.75，6.29，8.25，9.07，9.51，11.32，11.62，11.88，12.63，13.28，14.38，15.12，15.78，16.42，16.87，17.29，17.94，18.51，18.93，19.64，20.31，20.90，21.35，21.99，
22.44，22.77，23.51，23.76，24.21，24.63，25.42

[0045] 红外(IR)光谱显示多晶型A1具如下显著特征吸收峰，见附图2：

[0046] 1731，1714，1660，1611，1596，1517，1438，1383，1365，1350，1303，1254，1235，1201，1168，1147，1091，1063，1023，964，921，862，832，809，768，735，699，670，615，575，-1
540，495，420cm

[0047] 差热分析(DSC)图谱显示多晶型A1在160-220℃显示至少一个吸热峰，具体在188±2℃显示一个的吸热峰，204±2℃处的吸收峰会逐渐变弱或消失，醋酸乌利司他多晶型A1的热失重(TG)图谱显示不含结晶溶剂，250℃左右开始失重并分解，见附图3。

[0048] 另一方面，本发明提供了不含溶剂化物的醋酸乌利司他多晶型A2的制备方法。

[0049] 具体的说，通过将上述含溶剂化物的醋酸乌利司他多晶型、甲醇加入反应釜，加热溶解，于30-60℃搅拌下，滴加水，保温搅拌2-8h或更长，冷却，过滤，于60℃烘干至恒重得到不含溶剂化物的醋酸乌利司他多晶型A2。或者直接将多晶型A1悬浮于甲醇/水中，于30-60℃保温搅拌2-8h或更长，过滤，于60℃烘干至恒重得到不含溶剂化物的醋酸乌利司他多晶型A2，为白色或类白色粉末。所得产物的熔点为175-180℃。水的量无太多要求，一般为甲醇量的0.5-5倍或更多，增加水的量有助于提高收率。

[0050] 有利的是，通过用甲醇/水可在较低温度下，如30-60℃，较短时间内，如2-8h，使不含溶剂化物的醋酸乌利司他快速析出，该方法避免了用乙醇/水长时间(14h)，70℃高温加热产生新的杂质等问题，而且时间短，更易于产业化。

[0051] 本发明所获得的醋酸乌利司他多晶型A2经X-射线粉末衍射图谱(XRD)、红外光谱(IR)(KBr压片)、差热分析图谱(DSC)以及热失重图谱(TG)进行分析表明得到的是不含溶剂化物的多晶型A2，为一种不同于现有文献报道的多晶型，测试结果如下。

[0052] X-射线粉末衍射图显示多晶型A2在反射角2θ±0.2有如下显著特征吸收峰，见附图4：

[0053] 9.06，11.30，11.58，11.88，14.42，15.13，15.79，16.42，16.89，17.29，17.94，18.25，18.96，20.33，20.98，21.47，21.94，22.79，23.54，23.80，24.21，24.63[0054] 红外(IR)光谱显示多晶型A2具有如下显著特征吸收峰，见附图5：

[0055] 1730，1716，1659，1612，1596，1517，1438，1383，1365，1350，1304，1253，1236，1202，1167，1147，1091，1078，1064，1046，1024，966，953，921，867，833，809，767，734，699，-1
670，615，575，540，496，419cm

[0056] 差热分析(DSC)图谱显示多晶型A2在160-220℃显示只有一个吸热峰，具体在189±2℃显示唯一的吸热峰，热失重(TG)图谱显示显示醋酸乌利司他多晶型A2不含结晶溶剂，251℃左右开始失重并分解，见附图6。

[0057] 多晶型A1和多晶型A2差别：

[0058] 多晶型A1和多晶型A2在X-射线粉末衍射图(XRD)的差异体现在前者比后者在反射角2θ±0.2多出以下显著特征吸收峰：4.75，6.29，8.25，9.53，12.63，13.32，18.53。从红外图谱(IR)看，多晶型A1和多晶型A2的红外图谱基本一致。

[0059] 差热分析图谱(DSC)表明，多晶型A2在150-210℃之间只有一个强吸热峰，具体在189±2℃左右，而多晶型A1至少在189±2℃左右有一个强吸热峰，有时在205±2℃左右也会有一个弱吸热峰。

[0060] 两者具体比较见表2。两者熔点不同于文献报道乙醇/水结晶产物的熔点。

[0061] 表2、多晶型A1和多晶型A2差别比较

[0062]

[0063] 各种溶剂结晶效果比较及稳定性研究：

[0064] 通过对乙醇/水结晶产物、醋酸乌利司他多晶型A1以及晶型A2进行影响因素研究，表明醋酸乌利司他多晶型A1和晶型A2具有更好的稳定性。影响因素实验的比较表明，醋酸乌利司他多晶型A1、多晶型A2在高湿条件下稳定，光照实验表明其稳定性更好，具体数据见下表3。

[0065] 表3：多晶体A1和多晶型A2的稳定性实验研究结果

[0066]

附图说明

[0067] 本申请中包括的附图是构成说明书的一部分，附图与说明书和权利要求项一起用于说明本发明的实质内容，用于更好地理解本发明。

[0068] 附图1：多晶型A1的X-射线粉末衍射图(XRD)

[0069] 附图2：多晶型A1的红外图谱(IR)

[0070] 附图3：多晶型A1的差热分析(DSC)以及热失重(TG)图谱

[0071] 附图4：多晶型A2的X-射线粉末衍射图(XRD)

[0072] 附图5：多晶型A2的红外图谱(IR)

[0073] 附图6：多晶型A2的差热分析(DSC)以及热失重(TG)图谱

[0074] 附图1的多晶型A1的X-射线粉末衍射图图谱数据如下：

[0075]

[0076] 附图4的多晶型A2的X-射线粉末衍射图图谱数据如下：

[0077]

[0078] 测试仪器及测试方法：

[0079] X射线粉末衍射(XPD)：

[0080] 仪器型号：Bruker D8 ADVANCE粉末X射线衍射仪

[0081] 实验条件：光源：CuKα 40kV 40mA；发散狭缝：1mm；索拉狭缝：0.4mm；扫描方式：连续扫描；扫描范围：3°～45°；采样间隔：0.02°；扫描速度：8°/min。

[0082] 红外：

[0083] 仪器型号：NICOLET 670-FTIR 实验条件：KBr压片

[0084] DSC parmeters：

[0085] 仪器型号：NETZSCH DSC 204F 1

[0086] 坩埚类型：铝坩埚(针刺穿孔)

[0087] 吹扫气：高纯氮，20mL/min

[0088] 保护气：高纯氮，60mL/min

[0089] 升温速度：10℃/min

[0090] TG parmeters

[0091] 仪器型号：NETZSCH TG 209 F1

[0092] 坩埚类型：氧化铝坩埚

[0093] 吹扫气：高纯氮，20mL/min

[0094] 保护气：高纯氮，10mL/min

[0095] 升温速度：10℃/min

[0096] 熔点：b形管，温度计未校正。

具体实施方式

[0097] 下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

[0098] 制备例1：醋酸乌利司他溶剂化物多晶型的一般制备方法：

[0099] 将醋酸乌利司他粗品1g，加入10-13倍乙醇(ml/g)中，加热回流溶解，加活性炭0.1g脱色，过滤，减压浓缩至3-5倍体积量，然后搅拌下冷至10℃，搅拌30分钟-1小时后，过滤。60℃烘干。得到醋酸乌利司他乙醇化物0.88克，mp：150-170℃。

[0100] 同样换用丙酮，异丙醇，乙酸乙酯，结晶得到不同的醋酸乌利司他溶剂化物多晶型。

[0101] 制备例2：醋酸乌利司他异丙醇/乙醇溶剂化物制备方法：

[0102] 将醋酸乌利司他粗品1g，加入10倍异丙醇/乙醇(9∶1)中，加热回流溶解，加活性炭0.1g脱色，过滤，然后搅拌下冷至10℃，搅拌30分钟-1h后，过滤。60℃烘干得到醋酸乌利司他异丙醇/乙醇溶剂化物0.85克，mp：164-170℃。

[0103] 制备例3：醋酸乌利司他乙酸乙酯/石油醚溶剂化物制备方法：

[0104] 将醋酸乌利司他粗品1g，加入5倍二氯甲烷溶解，加活性炭0.1g脱色，过滤，减压浓缩至基本无溶剂，加入乙酸乙酯/石油醚(1∶5)，冷至20℃搅拌30分钟-1h后，过滤。60℃烘干得到醋酸乌利司他乙酸乙酯/石油醚溶剂化物0.85克，mp：160-210℃。

[0105] 实施例1：醋酸乌利司他多晶型A1

[0106] 将醋酸乌利司他乙醇化物多晶型(10.0g)，加入甲醇120ml中，加热溶解，加活性炭0.1g脱色过滤，减压浓缩至约20-30ml，缓慢冷却，依次于40℃，30℃，20℃搅拌1h，于10℃搅拌5-6h，过滤。60℃烘干，得到醋酸乌利司他多晶型A1约8.6克，mp：176-178℃。

[0107] 同样以醋酸乌利司他乙酸乙酯溶剂化物、丙酮溶剂化物或异丙醇溶剂化物为原料，得到类似结果。

[0108] 实施例2：醋酸乌利司他多晶型A2

[0109] 将醋酸乌利司他乙醇化物多晶型(12.0g)，加入甲醇150ml中，加热溶解，于50-60℃滴加蒸馏水150ml，50-60℃保温搅拌5-6h，冷却至10℃过滤。60℃烘干，得到醋酸乌利司他多晶型A2约10.5克，mp：177-179℃。

[0110] 同样以醋酸乌利司他乙酸乙酯溶剂化物、丙酮溶剂化物或异丙醇溶剂化物为原料，得到类似结果。

[0111] 实施例3：醋酸乌利司他多晶型A2

[0112] 将醋酸乌利司他多晶型A1(10.0g)悬浮于加入甲醇(50ml)和水(150ml)中，于50-60℃保温搅拌5-6h，冷却至10℃过滤。60℃烘干，得到醋酸乌利司他多晶型A2约9.2克，mp：177-179℃。

[0113] 实施例4：

[0114]

[0115] 主药过200目筛，填充剂、崩解剂过80目筛，称取处方量的填充剂、崩解剂混合均匀，然后将处方量的主药与其按照等量递加法混合均匀，加入处方量的助流剂和润滑剂，混合均匀后，压片即得。

[0116] 实施例5：

[0117]

[0118]

[0119] 制备工艺

[0120] 主药过200目筛，填充剂、崩解剂过80目筛，称取处方量的填充剂、崩解剂混合均匀，然后将处方量的主药与其按照等量递加法混合均匀，加入处方量的助流剂和润滑剂，混合均匀后，压片即得。

[0121] 实施例6：

[0122]

[0123] 制备工艺

[0124] 主药过200目筛，填充剂、崩解剂过80目筛，将处方量的主药与填充剂按照等量递加法混合均匀，加入适量粘合剂制粒，干燥后，加入处方量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即得。

[0125] 实施例7：

[0126]

[0127] 制备工艺

[0128] 主药过200目筛，填充剂、崩解剂过80目筛，将处方量的主药与填充剂按照等量递加法混合均匀，加入适量粘合剂制粒，干燥后，加入处方量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即得。

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醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法

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