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一种传送系统

阅读:868发布:2023-01-26

专利汇可以提供一种传送系统专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且一种用于传送活性组分的控制释放设备,所述设备包括:具有至少一个离散穿孔的刚性 外壳 ,和位于外壳中含有活性组分的驱动物质,其特征在于驱动物质在存在 流体 时膨胀,驱动该物质和活性组分通过穿孔流出外壳。,下面是一种传送系统专利的具体信息内容。

1.一种用于传送活性组分的控制释放设备,所述设备包括:
含有至少一个离散穿孔的外壳
置于外壳中的驱动物质,其含有至少一种活性组分,
其特征在于,所述驱动物质在存在流体时膨胀,驱使所述物质和活性组 分通过穿孔离开外壳。
2.根据权利要求1所述的控制释放设备,其中所述外壳是刚性的。
3.根据权利要求1或2所述的控制释放设备,其中所述设备用于将至 少一种活性组分传送到含有能激活所述驱动物质的流体的外部环境中。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的控制释放设备,其中所述设备用 于向动物的消化系统或瘤胃施用。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的控制释放设备,其中除了通过所 述所述穿孔外,所述外壳对所述流体是不渗透的。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的控制释放设备,其中所述外壳被 构造成在基本上所有活性组分都被释放后,所述外壳在内部分解。
7.根据权利要求1~5中任一项所述的控制释放设备,其中所述外壳被 构造成在基本上所有活性组分都被释放后,被动物排泄出来。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的控制释放设备,其中所述外壳基 本是圆柱形。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的控制释放设备,其中所述外壳还 包括至少一个侧翼。
10.根据权利要求1~9中任一项所述的控制释放设备,其中所述外壳含 有至少一个沿着所述外壳纵向侧的穿孔。
11.根据权利要求1~10中任一项所述的控制释放设备,其中所述外壳 被构造成具有至少一列沿着所述外壳纵向侧的穿孔。
12.根据权利要求1~11中任一项所述的控制释放设备,其中所述外壳 被构造成在所述外壳的至少一端具有至少一个穿孔。
13.根据权利要求1~12中任一项所述的控制释放设备,其中所述活性 组分是在环境中使用具有有益功能的组分。
14.根据权利要求1~13中任一项所述的控制释放设备,其中所述驱动 物质是通过流体接触而膨胀的材料。
15.根据权利要求1~14中任一项所述的控制释放设备,其中所述驱动 物质是至少一种凝胶。
16.根据权利要求15所述的控制释放设备,其中所述驱动物质是聚环 乙烷(PEO)。
17.根据权利要求14~16中任一项所述的控制释放设备,其中所述膨胀 的驱动物质在存在流体时发生溶解。
18.根据权利要求1~13中任一项所述的控制释放设备,其中所述驱动 物质是与流体接触时产生气体的化合物。
19.根据权利要求1~18中任一项所述的控制释放设备,其中含有至少 一种活性组分的所述驱动物质是片剂的形式。
20.一种通过权利要求1~19中任一项所述的控制释放设备,使用至少 一种活性组分治疗动物的方法,其特征在于,所述方法包括步骤:
a)向动物或其它使用的环境施用控制释放设备,
其中所述控制释放设备包括:
具有至少一个离散穿孔的外壳,
驱动物质,其含有置于外壳中的至少一种活性组分,所述驱动物质在存 在流体时膨胀,这驱使该物质和活性组分通过穿孔释离开所述外壳。
21.一种制备控制释放设备的方法,其特征在于包括步骤:
a)将含有至少一种活性组分的驱动物质置于在外壳中,其中所述外壳 包括至少一个离散穿孔,
其中所述驱动物质在存在所述流体时膨胀,驱使所述物质和活性组分通 过穿孔离开外壳。
22.一种用于传送活性组分的控制释放设备,其基本上是如这里参考说 明书、附图和实验数据所进行描述。
23.一种通过控制释放设备传送活性组分的方法,其中所述控制释放设 备基本上是如这里参考说明书、附图和实验数据所进行描述。
24.一种使用至少一种活性组分通过控制释放设备治疗动物的方法其中 所述控制释放设备基本上是如这里参考说明书、附图和实验数据所进行描 述。

说明书全文

技术领域

发明涉及一种传送系统

具体的,本发明涉及将活性组分传送到动物的瘤胃

背景技术

容易理解(特别是在兽医和动物治疗行业中),为动物施用长期连续低 剂量的活性组分通常是有益的。与在施用不连续剂量活性组分时所观察到 的浓度显著上下变化相比,这可以提供显著的优势。
避免高浓度或者浓度变化的一个理由是某些活性组分在高浓度下是有 毒的。
作为选择,在某些情况中,并不需要高浓度的活性组分来治疗病症。替 代为连续的低剂量可以是足够的。
控制释放设备用于动物治疗是公知的。
控制释放设备的一个非常普遍的形式是巨丸剂。巨丸剂通常是以拉长的 圆柱的形式,其被设计成在动物的瘤胃中缓慢溶解。通常使用巨丸剂施用 器将巨丸剂传送给瘤胃,其中施用器将巨丸剂传送到动物食管的顶部,之 后被动物咽下。
巨丸剂和其它控制释放设备能够实现特定物质以已知释放特征进行不 连续释放的机制,其中精确知道被传送的活性药剂的量。这使得对动物的 治疗以及治疗效果的分析更加精确得多。
巨丸剂通常包括涂覆有密封材料的固体基底,其中所述密封材料具有至 少一个开孔,活性材料可以通过开孔被释放。这防止过早的激活,直到巨 丸剂进入动物的消化道,期望释放活性组分的位置
控制释放设备在一段时间内逐步释放其内含物。
通过能够在一次操作中传送活性成分,但能在一段时间内发挥作用,这 种机制节省了大量的劳动费用
例如,大部分农业领域具有大量需要治疗的动物。传统的传送机制例如 兽用顿服药和注射需要频繁施用,由于它们的效果能持续非常短。可以看 出在大量动物上频繁施用会导致大量的劳动力、时间和费用。在另一个方 面,控制释放设备只需要对每个动物进行单一施用而持续显著长的时间。 因此在劳动力和费用上的节省是相当大的。
通过驱动活性组分来开设备的物质或驱动控制释放设备的机制的应用 是已知的,然而所有现有可利用的设备都利用下列:
-具有分开的隔间的设备,其用于驱动机制和活性组分,以及
-与隔间临近的渗透性壁,其支撑驱动物质(如果这是被含有环境物 (例如动物的胃)的流体中的流体驱动,并膨胀以驱动活性组分从 设备中释放出来。因此,这些设备利用驱动物质的物理膨胀以将活 性组分推出设备。
这些设备的分隔间意味着这些设备具有更多的零件,导致更高的制造成 本。更大的复杂性也增加了精确控制释放速率中出现问题的机会。
如上所述设备的例子包括下述新西兰专利
新西兰专利No.225058描述了一种药物分配器,其包括一个刚性外壳 和流体激活的驱动元件。在这种情况下,驱动元件位于外壳的单独部分中, 特别是在与活性组分被释放通过的开口相对的外壳末端。与驱动元件临近 的外壳对在含有环境物的流体中的流体是可渗透的,但是外壳的其它部分 则不是。当流体激活的驱动元件被出现的流体激活时,其纵向沿着外壳推 动分散的药物单元,然后从位于设备末端的出口出去。
新西兰专利No.230872描述了一种类似的设备,其中有一个外壳,其 分隔成两部分,一部分含有有益的药剂,另一部分含有在流体存在下膨胀 的奥斯玛真特(osmagent)或者聚合物,这引起驱动力以对分配发挥作用, 其将有益的药剂推出分配器。
新西兰专利No.237384描述了一种类似的机制,但是驱动物质是渗透 形式的。
新西兰专利No.232078描述了通过流体激活的驱动元件供能的分配设 备的应用,其中所述驱动元件是与活性组分混合的凝胶。
在新西兰专利No.232078中,水凝胶涂覆有涂层,该涂层含有至少一 种可渗透水的聚合物。在这种情况下,描述了聚合物不是必须为半渗透的, 提供了涂层的例子,包括醋酸纤维素、橡胶硝酸纤维素、聚乙烯醇、 醋酸丁酸纤维素琥珀酸纤维素、月桂酸纤维素、派尔梅特纤维素(cellulose pellmate)等。
活性组分通过涂层中的细孔从设备中被释放出来。优选通过成孔剂在涂 层上原位形成这些细孔。但是,一旦涂层已经被施加到水凝胶上,则也可 以通过其它已知的方法形成这些细孔,例如机械或激光驱动的方法。
说明书描述水凝胶需要具有充分的分子量,使得基本上没有水凝胶能通 过这些细孔离开该设备(第8页,第28~30行)。
新西兰专利No.232078还描述了一种设备,其在涂层中或者在整个设 备中含有一个或者多个洞替代细孔,或者同时具有替代细孔和一个或者多 个洞,其中所述洞是通过已知的方法如机械、声频钻孔或激光钻孔而制备 的。
上述所公开的设备具有包括下列的许多一些缺点:
一个主要的缺点是涂层没有向设备提供任何结构硬度,因此该设备很容 易受到外部物理力的影响。结构硬度的缺失可以导致在运输或储存过程中 的损坏,或者是在为动物施用而没有进一步保护时是不利的。为防止结构 损坏的包装和处理可能会增加包装和运输设备的时间和成本。
另一重要的缺点是涂层需要特别的涂覆工艺以及相关的机械设备。这显 著增加了制备该设备的成本和时间。
如果这些细孔是原位形成的,则还会难以控制细孔的形成和最终的释放 速率。因此,另一主要缺陷是不能对设备表面上细孔的具体数目、尺寸、 尺寸范围或分布提供控制。
上述涂层不能容易进行对释放速率的优化,这不同于改变含有有益祖坟 的药片或混合物的配方。
其它的缺点是水凝胶优选保留在涂层内,活性组分溶解/移动出设备穿 过细孔进入其所定位的环境。这一缺点是活性组分的释放速率被其穿过消 耗的水凝胶离开细孔的扩散速率所限制,导致活性组分缓慢的释放。
NZ 232078还提到除了细孔外还可以存在洞,或者这些洞替代细孔,但 是这些都是非常普遍存在的。NZ 232078公开了在涂层施加到“片剂”或有 益试剂和水凝胶的混合物后,在涂层中制备这些洞。因此在制备工艺中引 入额外的步骤和化合物或机械设备以进行生产,这又将增加制备所需的成 本和时间。
在本文中所引用的所有参考文献,包括所有专利或专利申请在此被引入 作为参考。不允许任何参考文献构成现有技术。关于参考文献的讨论描述 其作者所宣称的,本发明人保留质疑这些所引用文献准确性和相关性的权 利。很清楚的理解,尽管在此引入许多现有公开出版物,但这种引用并不 构成允许这些文件在新西兰或任何其它国家形成本领域公知常识的一部 分。
已经知道术语“含有(comprise)”可以在各种权限下可以被赋予排它 或包含其它的含义。为了在本发明的目的,除非特别说明,术语“含有” 应该具有包含其它的含义,即:其意思是不仅包含所直接列举的组分,而 且还包含未列举的组分或元素。这种基本原理也可以用于在相关方法或工 艺的一个或更多步骤中使用的术语“包括(comprised)”或“包含 (comprising)”。
本发明的一个目的是解决前述问题或至少为公众提供一种可以利用的 选择。
本发明的其它方面和优点将通过后面的描述变得更清楚,其中后面的描 述仅仅是以示例的方式提供的。

发明内容

根据本发明的一个方面,提供了一种用于传送活性组分的控制释放设 备,该设备包括:
外壳,其上含有至少一个离散穿孔,
驱动物质,其含有置于外壳内的至少一种活性组分,
其特征在于,所述驱动物质在存在流体时膨胀,驱动所述物质和活性组 分通过穿孔离开外壳。
根据本发明的另一个方面,本发明提供一种通过控制释放设备传送活性 组分的方法,该设备包括
外壳,其上含有至少一个离散穿孔,
驱动物质,其含有置于外壳内的至少一种活性组分,
该方法的特征在于下列步骤:
a)将含有所述活性组分的驱动物质置于外壳内,
b)为动物或其它使用的环境施用所述控制释放设备,
c)离散的穿孔使得所述驱动物质与环境中的流体接触,这使得所述 驱动物质膨胀,
d)接着膨胀的驱动物质被从离散的穿孔中挤出,其携带所述活性组 分,
e)接着驱动物质被溶解或消蚀掉,这样将所述活性组分释放到环境 中。
根据本发明的另一个方面,提供一种外壳,其包括:
至少一个离散的穿孔,
其特征在于,所述外壳被构造成接收含有至少一种活性组分的驱动物 质,以用于通过穿孔传送到应用的环境中。
本发明可以用于为任何环境提供至少一种活性组分,所述环境含有能够 激活所述驱动物质的流体,并希望经历一段时间将活性组分释放到该环境 中。
在优选实施方式中,控制释放设备可以是能够用于向动物的消化系统例 如瘤胃传送活性组分的。
在整个说明书中,术语消化系统需要用来指胃肠通道,其包括胃、小肠 和大肠。
但是,这不应被看作是限制性的,因为需要理解可以使用本发明将活性 组分传送给动物的其它部位,例如叶鞘内。
可替换的,本发明还可以用于将活性组分传送给含有流体的系统/环境, 其中希望活性组分经历一段时间释放到该系统/环境中。本发明的一个实施 例可以是使用本发明将组分传送到卫生间的蓄水箱中。
在整个说明书中,控制释放设备是指关于将至少一种活性组分传送到动 物。
在一个优选实施方式中,所述动物可以是反刍动物,例如或羊,但是 这不是限制性的,因为传送设备也可以用于包括人类的其它任何动物。
在一个特别优选的实施方式中,外壳可以是刚性的,需要将其引入到本 发明中。
在整个说明书中,术语外壳的意思需要是刚性容器,其中将所述驱动物 质和活性组分置于其中。
在整个说明书中,与外壳相关的术语刚性的意思需要是指在充满驱动物 质和活性组分之前,外壳可以支撑其本身的形状。
具有刚性外壳为所述驱动物质和活性组分在储存和运输过程中提供了 物理保护,防止它们在施用之前受到损坏。其也在施用过程中为其提供保 护。
在一个优选实施方式中,除了通过穿孔外,外壳对流体是非渗透的。这 意味着驱动物质与通过穿孔进入设备的流体接触,并且当驱动物质被激活 时,可以通过穿孔膨胀到使用的环境中。
在整个说明书中,术语非渗透的意思需要是指不允许有流体通过物质/ 材料的通路。然而,根据制造外壳所使用的材料,可以允许气体通过。例 如许多塑料是可渗透气体的。
在一个优选实施方式中,刚性外壳可以由无毒材料制备,该材料既不与 驱动物质也不与活性组分反应,并且在为动物施用之前提供足够的刚性。
该外壳必须具有足够的强度,以抵抗在施用过程中产生的物理应力,以 及在一旦在环境例如动物的瘤胃中使用时在外壳上推动的物理应力。
外壳可以被设计成内部分解或被动物排泄。可以通过制备外壳所使用的 材料,来控制去除外壳的机制。外壳的内部分解可以通过在制造外壳中使 用生物降解材料而达到,但是也可以使用非生物降解材料只是被排泄。
如果利用内部分解,则优选外壳的分解发生在相对于活性组分的释放时 间持续显著较长的时间。例如,如果释放期为3个月,而外壳的分解速率 可以为12个月。然而,这不应该视为限制性的,因为在某些情况下,可以 期望分解期与释放速率类似。
在一个优选的实施方式中,可以使用塑料制备刚性外壳,需要将其引入 到本发明中。然而,这不应该视为限制性的,因为本发明也可以使用任何 具有期望性能的材料。
可以使用的塑料的一些例子为:尼龙、聚乙烯和丙烯。但是这不应该视 为限制性的,因为也可以使用其它塑料(可生物降解的或非生物降解的)。
在一个优选的实施方式中,塑料具有向外壳提供足够强度的厚度,以抵 抗在施用过程中产生的物理应力,以及在外界环境中例如动物瘤胃中推动 外壳的物理应力。
塑料的厚度将依赖用于制备外壳的塑料的刚性和固有强度。
在一个优选的实施方式中,外壳基本上为圆柱形的,其具有基本上圆形 或椭圆形的纵向横截面形状。
该形状排除了尖锐转的存在,其可能阻碍或损坏肠道的内侧,并且以 优选的片剂形式存在时(下面进行讨论),使得驱动物质/活性组分很容易设 置。但是,这不应该视为限制性的,因为本发明可以在形状上进行各种变 化。
在一个优选的实施方式中,外壳可以具有适合容纳活性组合和驱动物质 的尺寸,以将它们在处理期间传送,并且将该设备保留在消化系统中。如 果由于几何学,该设备保留在消化系统中,则其必须具有足够的长度以确 保将该设备保留在消化系统中。如果该设备由于密度保留在消化系统中, 其必须具有足够的密度以确保该设备保留在消化系统中。需要长度还是密 度来保留设备依赖于被施用的动物类型,并且可以为本领域技术人员容易 计算出来。
在一个优选的实施方式中,刚性外壳还可以包括侧翼或者一对侧翼,其 有助于将外壳保留在动物的消化系统内。使用侧翼及其变形以将控制释放 设备保留在肠道中正确的位置是本领域技术人员所公知的。本领域技术人 员容易能够修改已知的侧翼用于本发明。
术语侧翼需要被认为包括一个或更多的从外壳或其末端延伸的突出物, 其被设计为有助于将外壳保留在消化道中。
在一个优选的实施方式中,侧翼在在施用过程中保持在外壳的侧面。其 可以是可分解或纸方式,或任何本领域技术人员已知的其它方式。
在一个优选的实施方式中,外壳在其中含有至少一个离散的穿孔。
在整个说明书中,术语穿孔需要被认为是指开孔或缺口,通过它们驱动 物质和活性组分可以通行。
在一个优选的实施方式中,穿孔可以被沿着外壳的纵向侧边定位。
在某些实施例中,还可以在外壳的至少一端具有穿孔。这提高了活性组 分向所使用外部环境的传送效率。
然而,这不应该视为限制性的,因为相对于其它穿孔和外壳,穿孔可以 在数目和排列上有变化。
穿孔的尺寸和数目被设计成提供所期望的释放速率。穿孔越大和/或数 目越多,则驱动物质/活性组分与环境接触的表面积越大,因此活性组分的 释放效率越快。这是由于增加的驱动力和驱动物质/活性组分的挤出/溶解, 从而提高了活性组分向所使用环境的释放速率。
因此,为了增加目标释放速率,外壳可以具有下列的任一或两者:增加 穿孔的数目,或增加穿孔的尺寸。
应该承认到具有较大量的小穿孔将保持外壳结构刚性的最大化,或者在 制造外壳时可以使用少量的材料或较不牢固的材料。然而,需要注意到穿 孔必须具有足够的尺寸以确保瘤胃流体与驱动物质接触,使得驱动物质膨 胀。
在一个优选的实施方式中,外壳被构造成沿着侧边具有至少一列穿孔, 这提供了将活性组分快速传送到所使用的环境。
在一个特别优选的实施方式中,外壳可以具有沿着相对侧边的两列穿 孔。但是,这不应该视为限制性的,因为可以设计其它构造。例如,可以 使用总共仅有一或两个穿孔来实现较慢的释放速率。
在一个优选的实施方式中,活性组分可以是任何在所使用环境中具有有 益作用的活性组分,并且可以被配制成用于本发明的可控制释放药剂并且 进行通过其进行施用。
活性组分的例子包括但不限于矿物质、维生素、微量元素和其它为动物 施用的有益或治疗物质。
在一个优选的实施方式中,驱动物质是可膨胀材料,其通过与流体接触 而膨胀。在本发明用于动物的消化系统内的情况中,重要的是所述驱动物 质(和/或活性组分)不能被所使用的环境破坏,例如低pH值。
在一个优选的实施方式中,驱动物质可以是水凝胶,需要将其引入到本 发明中。
水凝胶是当传送设备用于向为动物消化系统施用,流体被吸收到水凝胶 基体中,而存在流体时能够膨胀的聚合物,其中流体将是消化液。
本发明可以使用一种水凝胶,或两种或更多种水凝胶的组合作为驱动物 质。
用于本发明的水凝胶包括任何已知的或未开发但将是本领域技术人员 已知的水凝胶。
在一个优选的实施方式中,所使用的水凝胶或水凝胶的组合可以允许每 体积水凝胶中高负载活性组分。但是,这不应该视为限制性的,因为在某 些情况下,并不期望高负载,例如,当期望在长时间内非常低的传送速率 时。
在一个优选的实施方式中,水凝胶可以是聚环乙烷(PEO)。PEO基体 是多孔的,因此可以高负载活性组分。
在可以替换的实施方式中,本发明可以包括两种或更多种水凝胶基体, 例如PEO加黄芪胶、HPMC或黄原胶。
除了膨胀/扩展,水凝胶还在流体存在时下溶解,从而分解成其构成成 分。当水凝胶和活性组分从外壳中挤出时,其在消化液中经历溶解,这导 致活性组分的释放。
在整个说明书中,采用术语溶解需要被认为是指水凝胶/活性组分混合 物的瓦解以及其分散。
可以替换的,由于水凝胶形成多孔基体,所以活性组分可以在扩散到水 凝胶外。所述活性组分液通过这些多孔扩散到水凝胶外。
在优选的实施方式中,活性组分可以被保持在水凝胶基体中,这使得当 水凝胶消蚀或者发生溶解时,容易释放活性组分。这依赖活性组分与基体 聚合物的结合亲和力以及活性组分的溶解度。如果活性组分通过可逆化学 键(氢键、离子键、偶极-偶极键或者范德华键)结合到基质聚合物,则活 性组分将大多数保留在基体中直到分解,意味着对药剂释放贡献了很低的 贡献。如果活性组合物与聚合物没有或者有较低的结合亲和力,并且在环 境流体中是可溶的,则扩散可以为活性组分的扩散有较大程度的贡献。对 于非溶性化合物不能发生扩散。因此,消蚀/溶解和扩散的对药剂释放的贡 献依赖活性组分和聚合物的化学性能。
通过消蚀、分解还是扩散,从水凝胶中释放活性组分,依赖于释放速率 和所讨论活性组分的位置。在许多情况中释放机制是可以是消蚀/分解和扩 散的结合。一旦被施用,水凝胶将与流体接触并且膨胀,导致水凝胶通过 穿孔挤出,然后发生溶解,然而之后,在释放特征中,外壳中的基体越来 越稀,以便通过穿孔进入的流体将接着导致在外壳中的溶解或者分解。
在一个优选的实施方式中,刚性外壳是为在其内包含的活性组合和水凝 胶混合物而分别制备。
这些具有显著的优点,即在装配/置放入外壳中之前,水凝胶和活性组 合物的片剂(参见以下)可以制备,并且分别进行质量控制。
在一个优选的实施方式中,水凝胶和活性组分可以制备成片剂以适于设 置在外壳内部,需要将其引入到本发明中。但是,这不应该视为限制性的, 因为也可以使用其它的形式,例如凝胶体、浆体或者挤出物。
在片剂形式中含有水凝胶/活性组分使得很容易处理并填充外壳。在片 剂基体中含有水凝胶和活性组分也确保组合物是物理和化学上稳定的。通 过改变插入外壳的片剂数量,或者改变片剂基体中活性组分的组成百分比, 可以在外壳中提供不同的剂量。片剂可以使用完全建立好的和可再生的制 备工艺。这些工艺可以允许片剂尺寸如直径和厚度上的变化容易被接纳。
在一个优选的实施方式中,水凝胶和活性组分在形成片剂之前被混合成 均匀的粉末。
在某些实施例中,除了驱动物质和活性组分外,片剂还包括额外的赋形 剂。
在整个说明书中,术语“赋形剂”需要是指非活性或者惰性物质,其并 不是医学活性组分。
赋形剂与活性组分结合以形成可传送物质。该赋形剂可以为活性组分和 水凝胶提供提高的坚固性,或者形成或提供额外的稳定性或较大体积。赋 形剂有助于制备片剂。
在一个优选的实施方式中,若干片剂相互临近地“堆积”在外壳中。 但是这不应该视为限制性的,因为例如可以使用一个较大的片剂填充外壳。
在整个说明书中,术语“堆积”应当被认为是指有顺序的一列片剂, 其接着被设置为可以在外壳中相互临近。
在外壳中堆积一些片剂的优点是具有多样性。例如,有可能在整个片剂 堆积中具有稳定的活性组分浓度。可替换的,容易改变活性组分在片剂堆 积中的浓度,例如提高浓度以适应由于生长而导致动物体重的增加。更进 一步,是加入多个片剂,其在一个外壳中含有不同的活性组分。
相对于一个长圆柱片剂,优选彼此相连置放一些狭窄的片剂。这是因为 通常通过挤出而不是压缩形成圆柱形片剂;这需要非常高的温度,使得为 活性组分提供更活泼和危险的环境。这对于活性组分可能是有害的,并导 致其生物活性的降低或损失。因此,限制了可能使用的活性组分的类型。 然而,对于某些活性组分,该方法是适合的。
在一个优选实施方式中,本发明可以使用已知的技术来制备片剂,这对 于本领域技术人员也是已知的。
该片剂可以具有各种形式。
在一个实施方式中,片剂可以是实心片剂。
可替换的,可以使用“救生圈”形状的空心片剂,以使活性组分传输的 距离最小化,而使体积和面积最大化,从而使传送的活性组分和传送速率 最大化。这增加了暴露在外部环境中片剂的表面积,但是并没有增加体积, 从而提高了活性组分的释放速率。这达到了使用最小体积的赋形剂而最大 化活性组分的利用。
可替换的,可以使用具有PEO(或者替代的膨胀聚合物)挤出芯而不 含有活性组分的片剂,或者使用具有PEO第二片剂芯(或者替代的膨胀聚 合物)而不含有活性组分的片剂。每一种这些芯体都可以引入第二活性组 分。
进一步可替换的是使用“发泡”片剂,其引入产生气体如CO2的化合 物以有助于活性组分向环境中传送。
在一个优选的实施方式中,可以使用酸氢盐和柠檬酸作为共赋形剂以 产生CO2。除了水凝胶之外或者替代水凝胶,CO2的产生可以作为驱动物质。 CO2的产生有助于将活性组分排出传送设备。
驱动物质(水凝胶)的消蚀或分散,将被物理封装的活性组分释放进入 存在控制释放设备的瘤胃或肠胃或其它环境中,因此,该控制释放设备可 以用于或者将其吸收进入动物体内或者用于在动物体内进行需要的反应。
流体的渐进出现导致驱动物质通过刚性外壳的离散穿孔的连续膨胀并 且进入到外部环境中,从而使得活性组分在一段时间内持续释放。
当流体与实心片剂接触时,水凝胶形成凝胶体,其通过外壳上的穿孔膨 胀,将活性组分释放到瘤胃环境。
该配方也可以被涉及为提供所期望的释放速率。这可以通过改变水凝胶 的分子量或者其在配方中的百分比而达到。
改变水凝胶的分子量将会影响膨胀速率、膨胀程度、粘性、膨胀基体中 水的含量、基体的多孔率以及基体的结构。所有这些因素都影响释放速率。 较低的水凝胶分子量具有较快的释放速率,而具有较大分子量的水凝胶具 有较慢的释放速率。
提高水凝胶在配方中的百分比也会降低释放速率。这是由于基体更粘, 因此延缓了基体的消蚀和溶解,活性组分也进行同样缓慢的扩散,这达到 了较慢的释放速率。实验已经显示在片剂配方中增加水凝胶的百分比降低 释放速率,使得具有持久的释放特征。
在实践中,释放速率的较大变化可以通过改变外壳上穿孔数目和尺寸的 设计而实现,释放速率的细微调整可以通过水凝胶/活性组分配方的改变而 实现。
因此有许多因素影响从驱动物质和刚性外壳中释放活性组分的速率,其 包括:
-穿孔尺寸,所述穿孔提供发生消蚀的稳定表面
-穿孔数目,
-水凝胶(或驱动物质)的浓度,
-水凝胶(或驱动物质)的类型,例如HPMC或PEO的分子量,
-活性组分的类型
-活性组分是否与驱动物质反应
影响活性组分释放速率的次要因素可以是:
-穿孔的形状
-外壳的厚度
-片剂性能(例如硬度)
-生理环境的改变(pH,温度)
本发明相对于现有控制释放设备的优点包括:
-外壳和穿孔的构造容易改变,以限制改变释放速率,
-改变配方(例如通过使用不同分子量的水凝胶)以微调释放速率,
-具有精确控制和预定的释放速率,其相对于释放时间是线性的,
-具有单独外壳使得释放速率的最优化独立于片剂的配方,
-外壳的刚性在设备储存和运输过程中为片剂提供物理保护,
-可以容易单独制备组分,
-与外壳单独制备的片剂,使得片剂在安装/置放在外壳中之前可以进 行单独的质量控制,
-在制备刚性外壳的同时,而不是在制备外壳之后,在刚性外壳上形 成穿孔,这降低了制造成本和所需的劳动力或设备,
-将片剂引入到外壳中,而不是在片剂周围形成外壳,这增加了传送 设备的灵巧性,例如可以很容易引入许多不同浓度或含有不同活性 组分的片剂,而无需改变任何制造条件。
附图说明
通过后面的描述本发明的其他方面将变得清楚,其中所述后面的描述仅 以示例的方式并参考附图而被提供,其中在附图中:
图1:a和b显示根据本发明一个方面的刚性外壳和用于外壳的片剂。
图2:a和b显示根据本发明一个方面的控制释放设备的两个孔构造的 示意图。
图3:a和b显示根据本发明一个方面的包括三列穿孔的刚性外壳示意 图。
图4:a和b显示根据本发明一个方面的包括六列穿孔的刚性外壳示意 图。
图5:a和b显示根据本发明一个方面的包括九列穿孔的刚性外壳的示 意图。
图6:a~f显示当水凝胶在流体存在时,被激活的水凝胶/活性组分如何 从外壳中延伸的示意图。
图7:显示适于在猪中使用的根据本发明一个方面的外壳。
实施本发明的最佳模式
图1显示根据本发明的传送设备的一种变形示意图,该传送设备被构造 成可以被保留在动物的瘤胃中。图1a和b显示一种传送设备,其包括侧翼 以将设备保留在瘤胃中。在一些替代实施例中,该设备可以通过重核心的 方式保留在瘤胃中(在这种方式中,该设备将不包括侧翼)。
图1a和b显示刚性外壳,通常显示为(1)。该刚性外壳具有数个穿孔, 看起来象狭槽(4),和一对侧翼(3)连接到外壳的一端,以帮助将外壳/ 控制释放设备维持在动物的肠道中。
离散穿孔(4)使得水凝胶和活性组分的片剂通过穿孔而延伸,因为水 凝胶在流体存在下膨胀。膨胀的水凝胶和活性组分被推通过穿孔,接着与 肠液反应,然后消蚀/进行分解/溶解,以将活性组分释放到肠道中用于吸收。
外壳中的唯一开孔(用于一次性施用)是穿孔(4)。
外壳还包括端盖(5),在水凝胶/活性组分被引入到外壳中时,其被一 次性施加。
外壳(1)显示为剖面图,其显示沿着外壳纵向长度置放的片剂(6)。
在优选的实施方式中,外壳还可以包含在刚性外壳末端的一片可压缩材 料,例如海绵。优选其位于片剂被引入到与外壳端相对的另一端。通过将 片剂推挤在一起,并且实质上防止相邻片剂之间的任何空隙,可压缩材料 可以确保片剂适合地安置在外壳中。相邻片剂之间的空隙可以引起不期望 的活性组分非线性释放速率。
图2显示在任意一端含有一个穿孔和在中心有两个穿孔的外壳的示意 图。两种情况外壳都被(7)所显示,穿孔显示为(8),侧翼对为(9)。优 选这种在外壳的相对侧具有两个穿孔的结构。这与穿孔列的数目无关。具 有相对的穿孔确保当设备位于动物的消化道时,水凝胶/活性组分的连续释 放。
图2b也显示外壳(7x)末端的一个穿孔。穿孔也可以在外壳另一端存 在作为替代,或者在两端都有(未显示在图中,但是可以表示为(7y))。
图3显示具有三列穿孔(10)的外壳的示意图。
这是在外壳的两侧各具有一列穿孔的优选构造。外壳中的片剂也被显 示为(10x)。
类似地,图4a和b显示在外壳的两侧各具有6个穿孔(11)的外壳以 及片剂(11x)的相似的示意图。图5a和b显示在外壳的两侧各具有9个 穿孔(12)和片剂(12x)。
图6a~6f表示在外壳中通过穿孔以及在进入目标环境时水凝胶的激活 与排出(随着活性组分)的次序。图6c~6f表示水凝胶从穿孔中被释放, 此刻,水凝胶被肠道中的液体激活,这将消蚀和溶解水凝胶,将活性成分 释放到肠道中。
图6a显示外壳(17)中的片剂(16)。
图6b显示片剂的水凝胶被释放。在此阶段,水凝胶被释放到外壳的边 缘。
图6c表示水溶胶(20)已经膨胀到外壳(17)之外。
图6d~6f表示水溶胶(22)、(23)和(24)被进一步膨胀到外壳(17) 之外。
图7表示外壳的示意图,外壳整体上被表示为(25),在适用于猪的外 壳(25)的相对侧面上具有两列的八个开口(26),其剖视图显该外壳(25) 和片剂(27)的内部。
实验结果
1.水杨酸钠释放实验-体外
1.1方法
采用水杨酸钠来研究从根据本发明的设备释放的速度。
对于水杨酸钠释放研究,采用去离子水作为释放介质。设备被浸入到足 够的释放介质中,以确保通过设备中穿孔的片剂被连续浸湿,并且确保在 整个时间中设备处于发生释放的条件(关于活跃的水杨酸钠)。
每一次取样中,取出释放介质的样品用于分析,并将设备放入新的释放 介质中。在释放测试中,设备被轨道震动机轻微震动以确保从设备中均匀 释放,并在释放介质中达到均质(并且确保维持释放条件)。还模拟该设备 在可能被应用的环境中的运动,例如动物的消化系统。
以3批测试这些样品。除了确定从单端孔设备的释放外,其中5个样品 用来进行前14天的实验,4个样品被用来进行随后14天的实验,剩余时间 使用3个样品。
由UV-可见光谱在295nm来测定水杨酸钠的量。
1.2垂直膨胀实验
将期望组合物的片剂置于与片剂具有相同直径的管的底部,在片剂上方 加入5ml去离子水,通过参照管侧壁上的刻度,监视片剂的膨胀。每一组 合物重复三次。
1.3棒体和片剂从单端孔设备(6mm)中排出的方法
将设备悬在释放媒介(去离子水)中,并进行膨胀。每一样品中对于从 端孔中膨胀出的PE被挂入单独的容器并干燥。记录干燥重量。
1.4结果
图1表示穿孔(列)数目的不同对从设备中的释放速率的影响,比较了 外壳中的3、6、9列穿孔,其中每种穿孔的尺寸都相同。
图1穿孔(列)对释放速率的影响

图1显示从3、6、9列外壳中达到完全释放时的时间分别是在第5、7 和14天。3、6、9列外壳中的初始释放速率分别是每天总活性成分的24%、 19%和10%(其中的活性成分是水杨酸钠,片剂基体中包括5%重量比的 活性成分,在片剂加工过程中由蔗糖作为赋形剂,硬脂酸镁作为润滑剂)。
用于计算释放速率的初始阶段(包括)是,3列设备最高达到第3天, 6列设备最高达到第5天,9列设备最高达到第8天(曲线的起始线性部分)。
约线性的释放达到了总活性量的80%以上的释放。图1中的线表示该 图中数据点的平均。
图2表示片剂中PEO的浓度的不同对从设备中的释放的影响。
图2PEO浓度对6穿孔设备的释放的影响

图2显示从装在六列设备中的含有7.5%和25%PEO的片剂中活性成分 的释放(其中的活性成分是水杨酸钠,片剂基体中包括5%重量比的活性成 分,在片剂加工过程中由蔗糖作为赋形剂,硬脂酸镁作为润滑剂)。
对于7.5%PEO片剂的初期释放速度为每天33%,25%PEO片剂为每天 18%。用于计算释放速率的初始阶段最高到达(包括),7.5%PEO片剂为第 3天,25%PEO片剂为第5天。
近似线性的释放达到了总活性量的80%以上的释放。图2中的线表示 该图中数据点的平均。
图3显示片剂中不同的PEO浓度对于从单穿孔设备释放的影响。
图3PEO浓度对从单穿孔设备的释放速度的影响

图3显示含有不同量PEO(5重量%、7.5重量%、10重量%、15重量 %、20重量%和25重量%)的片剂中水杨酸钠(活性成分)的释放。片剂 基体中包括5重量%的活性成分,在片剂加工过程中由蔗糖作为赋形剂, 硬脂酸镁作为润滑剂。
片剂被放置在一端具有一个穿孔的设备中(类似于图1B)。
图中的每条线(点)都是3次(或更多)实验数据的平均值。
对于5%PEO片剂的完全释放要达到40天,对于5%、7.5%、10%、 15%、20%和25%的片剂的初始释放速率分别是总活性成分的2.9%、2.1 %、1.5%、1.2%、1.1%和0.9%每天。用于计算初始释放速率的初始阶段 最高达到(包括)第28天。
图4对于不同的片剂成分以及设备的穿孔数、端孔数(位于设备的端 部),可以实现的可能的释放图范围
图4各种片剂成分、穿孔或端孔数的影响

图5显示不同的片剂中的PEO成分对片剂的膨胀速度的影响。
图5PEO成分对水凝胶的速度的影响

图5中,片剂中含有10%、20%、40%、80%和99%PEO,在片剂加 工过程中,其它基体中由乳糖作为赋形剂,1%硬脂酸镁作为润滑剂。
片剂在初始快速膨胀之后分别以每小时1.05%、0.86%、1.1%、1.25% 和1.33%膨胀。使用72小时之前的数据来计算膨胀速度,该时间之后膨胀 速度为线性。
每一图的点是三次实验的数据点的平均值。
图6显示PEO从单端孔设备中膨胀(被排出)的速度,并比较了从片 剂排出的PEO的量与从固体棒体(由PEO膨胀而形成)中排出的PEO的 量。
图6从水溶胶/活性成分的棒体和片剂的排出的比较

图6显示从单端孔设备的端孔的PEO的膨胀(被排出)的速度,并比 较了从片剂排出的PEO的量与从固体棒体(由PEO膨胀而形成)中排出的 PEO的量。棒体膨胀(被排出)的速度为14mg/天,片剂为28mg/天。
2.动物实验-体内
动物实验正在进行中,于2006年6月14日开始,预计于2007年1月 完成。
相应的药物释放实验也在进行中,于2006年6月28日开始,预计于 2007年2月完成。
以下的这些详细研究仅限于2、4和8周体外研究和体内研究的初步数 据。
2.1目标
动物实验的目的是确定和定义药物的瘤胃环境中瘤胃传送系统的释放 行为。
药物释放研究的目的是证明三种具有不同生化特性的药物以及影响因 素,药物释放在16或32周内为线性。
药物释放研究还要证明关键参数对干性释放的作用,包括穿孔尺寸、 PEO浓度和HPMC浓度。
2.2方法:动物实验(体内)
用牛瘘管来进行实验。
使用下列成分作为模型药物。
-MgSO4:一种矿物质,水溶性药物/成分,
-不溶性高岭土
-水杨酸钠,水溶性有机成分。
在t=0时将含有上述药物的设备放入瘘管瘤胃中,并在2、4、8、12、 16周后取出。
分析残留的药物含量,通过以下公式来计算药物释放的百分比。
药物释放百分比=(初始药物含量-残留药物含量)/初始药物含量× 100
每一变量都经过每一时间点的重复实验或四次实验来确定,以获得可靠 的数据。
由如下有效的分析方法来确定残留药物含量。
-MgSO4:UV-分光光度计法(二羟基偶氮苯),
-高岭土:重量法
-水杨酸钠:UV-分光光度计法
动物实验中所研究的不同是药物释放行为列于表1。
表1动物实验中所使用的不同药物
  编号   穿孔尺寸   成分   释放目标   (天)   #1   2×1mm   MgSO450%,PEO20%,乳糖30%   100d   #2   2×3mm   MgSO450%,PEO20%,HPMC30%   100d   #3   2×5mm   高岭土50%,PEO20%,乳糖30%   100d   #4   2×3mm   NaS 50%,PEO20%,乳糖30%   100d   #5   2×4mm   高岭土50%,PEO20%,乳糖30%   200d   #6   2×2mm   NaS 50%,PEO20%,乳糖30%   200d
表2样品#1中片剂配方的详细成分
  物质   实际成分(%w/w)   功能   MgSO4(干)   49.5%   水溶性矿物质模型药物   PEO WSR303   19.8%   膨胀赋形剂   单氢乳糖   29.7%   粘合剂   硬脂酸镁   0.99%   润滑剂(用于形成片剂)
表3样品#2中片剂配方的详细成分
  物质   实际成分(%w/w)   功能   MgSO4(干)   49.14%   水溶性矿物质模型药物   PEO WSR303   19.66%   膨胀赋形剂   HPMC K100M   29.48%   膨胀/迟滞聚合物   硬脂酸镁   1.23%   润滑剂(用于形成片剂)   气相二氧化硅   (Aerosil)   0.49%   助流剂
表4样品#3和#5中片剂配方的详细成分
  物质   实际成分(%w/w)   功能   高岭土   48.44%   不溶性模型药物   PEO   19.37%   膨胀赋形剂   乳糖   29.06%   粘合剂   PVP   1.19%   造粒剂   硬脂酸镁   1.94%   润滑剂(用于形成片剂)
表5样品#4和#6中片剂配方的详细成分
  物质   实际成分(%w/w)   功能   NaS   47.85%   水溶性无机物模型药物   PEO   19.14%   膨胀赋形剂   乳糖   28.71%   粘合剂   硬脂酸镁   4.3%   润滑剂(用于形成片剂)
2.3体外药物释放的方法
药物释放实验是在39℃±1℃下的瓶旋转装置上以200ml水作为释放介 质中进行的(以50±2rpm速度旋转瓶),
每一次取样(每周或隔周)中,测定释放介质中的药物含量,再将设备 放入新的释放介质中。
2.4结果
2.5水杨酸钠配方-100天和200天(样品#4和#6)
2.5.1水杨酸钠配方体内药物释放(100天)
每种独立的药物释放重复了四次,表6显示平均药物释放和标准方差。
表6水杨酸钠的体内释放(100天)
  时间(周)  重复1  (药物释放  百分比)   重复2   (药物释放   百分比)   重复3   (药物释放   百分比)   重复4   (药物释放   百分比)  平均  (药物释放  百分比)   标准方差   0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   2   10.9   10.1   10.2   11.2   10.6   0.5   4   22.1   23.1   22.2   22.2   22.4   0.5   8   40.4   42.5   41.3   41.4   41.4   0.9
图7和图8用图表显示体外的水杨酸钠的释放,图7a和b是水杨酸钠 配方体内释放(100天)

图7a显示在前8周中观察到线性的药物释放,正如所期望的。
图7b显示重复4次独立的药物释放,表明每次重复之间偏差很小。这 表明药物释放的可靠性。
图8体内水杨酸钠配方的药物释放(100天)----推断的药物释放

从数据的推断来看,将会实现目标,在16周内的0级释放导致在整个 传送阶段在释放环境中保持恒定的有效成分的浓度。
图9体外和体内的比较----水杨酸钠配方的释放(100天)

如图所示,体外和体内的药物释放间显示优良的相关性。体外的方法可 以预测水杨酸钠设备在牛瘤胃中的药物释放。
2.5.2水杨酸钠配方在体内的药物释放(200天)
每次药物释放重复两次或4次,表7中显示平均药物释放和标准方差。
表7水杨酸钠的体内释放(200天)
  时间(周)   重复1   (药物释放   百分比)   重复2   (药物释放   百分比)   重复3   (药物释放   百分比)   重复4   (药物释放   百分比)  平均  (药物释放  百分比)   标准方差   0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   4   9.5   9.2   -   -   9.3   0.2   8   20.5   20.3   21.0   20.1   20.5   0.4
图10和11以图表显示水杨酸钠的体外释放
图10a和b显示水杨酸钠配方的体内药物释放(200天)

图10a显示实验的前8周内观察到的线性药物释放,正如预期的那样。
图10b显示每次药物实验重复2次或4次,表明每次重复之间的偏差很 小。这说明药物释放的可靠性。
图11水杨酸钠配方的体内药物释放(200天)----推断的药物释放

从数据的推断中显示实现了预期目标,在32周后达到0级药物释放,
图12水杨酸钠配方释放的体外和体内的比较(200天)

图12显示体外和体内良好的相关性。
2.5.3水杨酸钠配方(100天)---观察
图13中的照片显示干式和开口的药物传送设备。表明膨胀速度大于消 蚀速度,在外壳的内部没有发生消蚀。A、B、C分别显示2、4、8周的观 察。
在刚性的外壳的穿孔的外部发生消蚀,因此,药物释放速度受恒定的穿 孔的表面控制。
图13观察:水杨酸钠配方(100天)

2.5.4水杨酸钠配方(200天)---观察
如图14(干式和开口的药物传送设备)所示,膨胀速率大于消蚀速率。 图A和B分别显示4周和8周后的观察结果。
在刚性的外壳的穿孔外部发生消蚀,因此表明药物释放速度受恒定的穿 孔面积所控制。
图14观察-水杨酸钠配方(200天)

2.5.6结论-水杨酸钠配方-100和200天
-药物释放基本是线性的,并表现出很低的偏差。这是预期的效果。
-在整个100天或200天的动物实验中,预期水杨酸钠的释放是线性的。
2.6高岭土配方----100天和200天(样品#3和#5)
2.6.1高岭土配方的体内药物释放(100天)
每种独立的药物释放重复4次,表8显示平均药物释放和标准偏差。
表8高岭土的体内释放(100天)
  时间(周)  重复1  (药物释放  百分比)  重复2  (药物释放  百分比)  重复3  (药物释放  百分比)  重复4  (药物释放  百分比)  平均  (药物释放  百分比)   标准方差   0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   2   8.7   11.4   9.8   10.3   10.1   1.1   4   18.8   21.7   20.0   20.6   20.3   1.2   8   66.5   71.1   75.5   73.6   71.8   3.7
图15用图表显示高岭土的体内释放。
图15a和b高岭土配方的体内药物释放(100天)

图15a显示在4周后释放速度有提高,因此在实验的前8周没有观察到 线性药物释放。图15b显示单独的药物释放进行了4次重复,表明各次重 复之间偏差很小。这表明药物释放的可靠性。
图16高岭土配方释放的体外和体内的比较(100天)

图16显示在高岭土配方的瘤胃传送设备的体外和体内之间没有对应关 系。
如图16所示,体外的高岭土的释放比体内的要快。
2.6.2高岭土配方的体内释放(200天)
每种独立的药物释放重复两次或4次,表9中显示平均药物释放和标准 偏差。
表9高岭土的体内释放(200天)
  时间(周)   重复1   (药物释放   百分比)   重复2   (药物释放   百分比)  重复3  (药物释放  百分比)  重复4  (药物释放  百分比)  平均  (药物释放  百分比)   标准方差   0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   4   12.1   15.1   -   -   13.6   2.1   8   27.7   31.8   27.8   28.5   29.0   2.0
图17a和b高岭土配方的体内药物释放(200天)

图17a和b表明在实验的前8周内观察到线性的释放,药物释放看着近 乎可靠。
图18高岭土配方的释放-体外和体内的比较(200天)

图18表明在高岭土配方的瘤胃传送设备的体外和体内之间没有对应关 系。
2.6.3高岭土配方(100天)---观察结果
-发现在水凝胶/活性成分片剂上形成凹陷部分,
-这表明消蚀速率大于膨胀速率,在刚性外壳内部发生消蚀,代替了仅 有的水凝胶和活性成分从穿孔中向外释放。因此,药物释放不再由恒定的 穿孔面积所控制。观察结果显示于图19,A、B和C分别显示2、4、8周 的观察结果。
-这样的结果,以及100天的非线性释放速率并不是所期望的,其原因 和克服的方法正后文中讨论。
图19观察结果--高岭土配方(100天)

2.6.4高岭土配方(200天)---观察结果
-发现在水凝胶/活性成分片剂上形成凹陷部分,
-这表明消蚀速率大于膨胀速率,在刚性外壳内部发生消蚀,代替了仅 有的水凝胶和活性成分从穿孔中向外释放。因此,药物释放不再由恒定的 穿孔面积所控制。观察结果显示于图20,A、B分别显示4、8周的观察结 果。
-这样的结果,以及100天的非线性释放速率并不是所期望的,其原因 和克服的方法正后文中讨论。
图20观察结果--高岭土配方(200天)

2.6.5高岭土和水杨酸钠的体外的行为的比较
比较了相同配方(都是20%PEO、30%乳糖和50%药物)下的膨胀行 为,发现产生非常不同的膨胀,图21和22分别表示高岭土和水杨酸钠的 膨胀行为。
图21高岭土的体外膨胀行为

图22水杨酸钠的体外膨胀行为

由图21和22可知,高岭土的情况中,没有显示刚性外壳的水凝胶/活 性成分通过穿孔的膨胀。与此相反,水杨酸钠实现了所需要的通过穿孔向 刚性的外壳外部良好的膨胀,正如所预期的。这表明药物选择显著影响水 凝胶或PEO基体的膨胀。
申请人相信,含有高岭土和水杨酸钠的配方之间膨胀的不同,可能是 由于形成了PEO的凝胶,以及PEO与所使用药物间的相互反应。
以下反应被认为是当使用高岭土时(50%时)产生所不期望结果的原 因。
水杨酸钠与PEO大分子链(交联)的每一个氧形成氢键。这些键被认 为支持溶胶的形成,如图23所示。
而高岭土(H2Al2Si2O8·H2O)和MgSO4被认为抑制PEO链之间的分 子反应。
图23水杨酸钠和PEO之间的反应

2.6.6高岭土/PEO配方的无膨胀问题的解决办法
缺乏膨胀被认为是因为在PEO凝胶之间或弱凝胶之间缺乏交联。因此 预计提高PEO浓度可以克服这一问题。为了验证这一点,对分别与20%和 40%PEO一起的高岭土的膨胀进行比较。
将PEO浓度提高到40%显然导致“更强”的凝胶,并且当使用40%浓 度的PEO时,发现水凝胶/活性成分从刚性的外壳的穿孔的膨胀,如图24 和25所示。
图24含有20%PEO的高岭土的膨胀

图25含有40%PEO的高岭土的膨胀

40%PEO被认为是提供了大于消蚀速率的膨胀速率,因而抑制了在设 备内部的消蚀。
随着穿孔的尺寸决定消蚀表面,因而得到线性的药物释放。
2.6.7结论高岭土配方-100和200天
高岭土被认为抑制了PEO链(非交联)之间的分子反应,导致20%PEO 的“脆性”凝胶,使得消蚀速度快于膨胀速率。
新的具有40%PEO的样品,将被用于动物实验来确定是否(所预期的) 膨胀的速率大于消蚀的速率。
2.7MgSO4配方(无HPMC)---100天(样品#1)
2.7.1MgSO4配方(无HPMC)(100天)的体内药物释放
每种独立的药物释放重复4次,表10表示平均药物释放和标准方差。
表10MgSO4配方的体内药物释放(无HPMC)(100天)
  时间(周)  重复1  (药物释放  百分比)  重复2  (药物释放  百分比)   重复3   (药物释放   百分比)   重复4   (药物释放   百分比)  平均  (药物释放  百分比)   标准方差   0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   2   -1.3   -0.9   -0.6   0.1   0.6   0.6   4   -2.0   -2.3   -2.0   -1.6   -2.0   0.3   8   1.0   0.6   -2.3   -1.9   -0.6   1.7
图26用图表表示MgSO4配方的体外释放(无HPMC)
图26MgSO4配方的体内药物释放(无HPMC)(100天)

图26表明根本没有体内药物释放。体外的数据也没有被分析,表明没 有药物释放或者是负的释放。
被认为1mm的穿孔对于瘤胃液的渗透来说太小了。
2.7.2MgSO4配方(无HPMC)(100天)----观察结果
如图27所示,在瘤胃内8周后片剂没有变化。A、B和C分别表示2、 4、8周后的观察结果。
图27MgSO4配方(无HPMC)(100天)的观察结果

2.7.3结论MgSO4配方(无HPMC)(100天)
-1mm的穿孔似乎对于发生药物释放来说太小了,
-与MgSO4一样,将与40%EPO一起的样品用2mm的穿孔来实验, 与高领土一样,认为降低PEO链的分子间反应导致“脆性”的凝胶。
2.8MgSO4配方(由HPMC)---100天
2.8.1MgSO4配方(由HPMC)(100天)的体内药物释放
每种独立的药物释放重复4次,表11表示平均药物释放和标准方差。
表11MgSO4配方的体内药物释放(有HPMC)(100天)(样品#2)
  时间(周)   重复1   (药物释放   百分比)   重复2   (药物释放   百分比)   重复3   (药物释放   百分比)   重复4   (药物释放   百分比)  平均  (药物释放  百分比)   标准方差   0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   2   10.8   13.8   12.2   12.1   12.1   1.2   4   25.3   27.7   27.0   21.2   25.3   2.9   8   48.4   46.4   47.2   48.1   47.5   0.9
图28和29用图表显示MgSO4配方(有HPMC)的体内释放
图28a和b MgSO4配方(有HPMC)的体内释放(100天)

图28a显示实验的前8周中的所观察到的线性药物释放,如所预计的。
图28b显示四次重复的每种独立的药物释放实验,表明在各重复之间的 偏差很小。这表明数据的可靠性好。
图29MgSO4配方(有HPMC)的体内释放(100天)

从数据的推测可知可以实现目标,即在16周内达到0级药物释放。
2.8.2MgSO4配方(有HPMC)(100天)----观察结果
在刚性的外壳内没有发现或发现非常少的凹陷部分。如图30所示,图 A、B、C分别对应2、4、8周的观察结果
图30MgSO4配方(有HPMC)(100天)的观察结果

2.8.3结论MgSO4配方(有HPMC)
-目前为止,观察到当配方中含有HPMC时可以实现良好的0级释放。
-将采用4mm从穿孔来代替3mm的穿孔来进行新的体内实验。
2.9综合结论
-对于水杨酸钠和含有HPMC的MgSO4的样品来说,药品释放非常有 希望。
-1mm的穿孔被认为对于瘤胃液渗入设备来说是太小了。
-在高药物负荷的情况下,药物的种类强烈影响凝胶的形成/基体的膨 胀:具有氢键供体官能基团(基、-OH、酚基、胺、-COOH)的有机分 子被认为通过PEO链的交联有助于凝胶的形成。PEO的低含量提供了足够 稳定的凝胶用于控制药物释放(消蚀速度受穿孔的恒定面积的控制)。
不具有氢键供体官能基团的分子(例如无机矿物质)被认为是降低了 PEO大分子间的相互反应。需要提高PEO的含量来提供足够的稳定凝胶来 控制药物释放。
对于低药物负荷(<20%),预计药片类型对于基体的膨胀行为没有影响 或有负影响。
本发明的各方面通过实施例来说明,在不脱离本发明的权利要求范围 内,可以进行改进和增加。
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