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用于治疗预防血管发生相关性病变的包含蕃茄红素的组合物

阅读:936发布:2022-10-01

专利汇可以提供用于治疗预防血管发生相关性病变的包含蕃茄红素的组合物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及番茄红素的用途,可选与维生素E和/或C或其它如 说明书 所公开的 生物 活性成分 组合,在生产用于一级 预防 和二级预防血管发生相关性病变及其辅佐 治疗 中的用途,及涉及包含番茄红素的具体新型制剂的组合物。,下面是用于治疗预防血管发生相关性病变的包含蕃茄红素的组合物专利的具体信息内容。

1.番茄红素在生产用于一级和二级预防血管发生相关性病变及其辅佐 治疗的组合物中的用途。
2.权利要求1的用途,其中所述的番茄红素与维生素E组合。
3.权利要求1的用途,其中所述的番茄红素与维生素E和维生素C组 合。
4.权利要求1到3任一项的用途,其中所述的番茄红素与一或多种选 自如下的化合物组合:β-胡萝卜素,(-)-表棓儿茶素棓酸盐,金雀异黄素,叶黄 素,槲皮素,杨梅黄白藜芦醇飞蓟素或其四种主要组分(水飞蓟宾和/ 或异水飞蓟宾和/或水飞蓟宁和/或水飞蓟亭),和玉米黄素。
5.权利要求1-3之一的用途,其中所述番茄红素与一或多种选自如下 的化合物组合:虾青素,β-胡萝卜素,β-隐黄质,(-)-表棓儿茶素棓酸盐(EGCG) 或(-)-表儿茶素棓酸盐(ECG)或等摩尔量的衍生物,金雀异黄素配基,叶黄素, 槲皮素,杨梅黄酮,白藜芦醇或等摩尔量的衍生物,根霉素,棕榈酰根霉素, 水飞蓟素,水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物,异水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物, 水飞蓟宁或等摩尔量的衍生物,水飞蓟亭或等摩尔量的衍生物,全-反视黄 醇,全-反醋酸视黄酯或,全-反棕榈酸视黄酯,维生素D2(麦化醇),维 生素D3(胆钙化醇),1α,25-二羟基-维生素D3,25-羟基维生素D3,1α,24R,25- 三羟基维生素D3,玉米黄素,芹黄素,鼠尾草酸,鼠尾草酚,depudecin, eponemycin,dihydroeponemycin,epoxomicin,麦角固醇,漆黄素,烟曲霉素, 乳胞素,藤黄菌素,motuporamine C,卵假散囊菌素,根赤壳菌素,姜黄或等 摩尔量的衍生物,角鲨胺,异甘草黄苷,异甘草素,很长链omega-3脂肪酸, 鲨鱼软骨提取物,芥子油甙衍生物:甲基亚硫酰基烷基芥子油甙(1-甲基亚硫 酰基甲基芥子油甙,2-甲基亚硫酰基乙基芥子油甙,3-甲基亚硫酰基丙基芥子 油甙(glucoiberin),4-甲基亚硫酰基丁基芥子油甙(萝卜苷),5-甲基亚硫酰基戊 基芥子油甙(glucoalysin),6-甲基亚硫酰基己基芥子油甙,7-甲基亚硫酰基庚 基芥子油甙,8-甲基亚硫酰基辛基芥子油甙,9-甲基亚硫酰基壬基芥子油甙, 10-甲基亚硫酰基十二烷基芥子油甙)或烯丙基芥子油甙(芥子甙)或吲哚-3-基 甲基芥子油甙(葡萄糖芸苔素)或其衍生物,N-甲基吲哚-3-基甲基芥子油甙 (新葡萄糖芸苔素),4-羟基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-OH葡萄糖芸苔素),4-甲 氧基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-CH3O葡萄糖芸苔素))或苯基乙基芥子油甙 (水田芥甙)或3-丁烯基芥子油甙(gluconapin)),异硫氰酸酯衍生物:甲基亚硫 酰基烷基异硫氰酸酯(1-甲基亚硫酰基甲基异硫氰酸酯,2-甲基亚硫酰基乙基 异硫氰酸酯,3-甲基亚硫酰基丙基异硫氰酸酯,4-甲基亚硫酰基丁基异硫氰酸 酯(莱菔硫烷),5-甲基亚硫酰基戊基异硫氰酸酯,6-甲基亚硫酰基己基异硫氰 酸酯(6-HITC),7-甲基亚硫酰基庚基异硫氰酸酯,8-甲基亚硫酰基辛基异硫氰 酸酯,9-甲基亚硫酰基壬基异硫氰酸酯,10-甲基亚硫酰基十二烷基异硫氰酸 酯)或烯丙基异硫氰酸酯,吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯,N-甲氧基吲哚-3-基甲 基异硫氰酸酯,4-羟基吲哚-3基甲基异硫氰酸酯,4-甲氧基吲哚-3-基甲基异硫 氰酸酯,3-吲哚甲醇,苯基乙基异硫氰酸酯(PEITC),和3-丁烯基异硫氰酸酯。
6.权利要求1到5任一的用途,其中所述血管发生相关性病变为霍奇 金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,淋巴肉瘤,类淋巴母细胞白血病,急性淋巴细 胞白血病,急性粒细胞白血病,慢性粒细胞白血病,慢性淋巴细胞白血病, 血管瘤,血管内皮瘤,血管外皮细胞瘤,血管肉瘤,卡波西肉瘤,骨肉瘤,纤 维肉瘤,食管鳞状细胞癌,胰腺癌,胃肠肿瘤,结肠癌,直肠癌,胃癌,淋巴 管肉瘤,脑肿瘤,成神经细胞瘤,神经鞘瘤,嗜铬细胞瘤,癌,头颈鳞状细 胞癌,黑素瘤,非黑素瘤皮肤癌,平滑肌瘤,平滑肌肉瘤,乳腺癌,卵巢癌,子 宫内膜癌,膀胱癌,子宫颈癌,肾癌,前列腺癌,转移形成,哮喘,类湿性 关节炎,滑膜炎,退变性或炎性骨和软骨损害,非类风湿性关节炎,鞘炎, 炎性假性肿瘤,糖尿病性视网膜病,视网膜静脉阻塞,老年黄斑变性,早产 儿视网膜病变,脉络膜及其它眼内疾病角膜结膜炎,龈炎,牙周疾病,牙 龈瘤,胃炎,肝炎,肝再生,慢性胰腺炎,扁桃体炎,肥胖症,白质软化症,鼻 炎,喉炎,气管炎,支气管炎,细支气管炎,肺炎,间质性肺纤维化,神经 性皮炎,皮癣,甲状腺炎,甲状腺肿大,子宫内膜异位,和肾小球肾炎。
7.权利要求1到5任一的用途,其中所述血管发生相关性病变为前列 腺癌,乳腺癌,膀胱癌,肺癌,胰腺癌,黑素瘤,非霍奇金淋巴瘤,结肠/直肠 癌,子宫内膜癌,老年黄斑变性,前列腺炎,糖尿病视网膜病,牛皮癣,类风 湿性关节炎,非类风湿性关节炎和胃炎。
8.权利要求1到5任一的用途,其中所述血管发生相关性病变为前列 腺癌。
9.权利要求1到5任一的用途,其中所述血管发生相关病变为乳腺癌。
10.权利要求1到5任一的用途,其中所述血管发生相关性病变为胃炎。
11.权利要求1到5任一的用途,其中所述血管发生相关性病变为老年 黄斑变性。
12.权利要求1到11任一的用途,其中所述组合物为固体或液体格林 制剂,饮食组合物或动物饲料组合物。
13.权利要求12的用途,其中所述固体格林制剂的一个剂量单位包含 约0.25mg到约50mg番茄红素。
14.权利要求12的用途,其中所述液体格林制剂每ml包含约0.1mg到 约100mg番茄红素。
15.权利要求12的用途,其中每克所述饮食组合物或动物饲料组合物 包含约0.025mg到约5mg番茄红素。
16.权利要求13的用途,其中一剂量单位的所述固体格林制剂还包含 约15mg到约500mg维生素E。
17.权利要求14的用途,其中所述液体格林制剂每ml还包含约10mg 到约300mg维生素E。
18.权利要求15的用途,其中每克所述饮食组合物或动物饲料组合物 还包含约1.5mg到约30mg维生素E。
19.权利要求13或16的用途,其中一剂量单位的所述固体格林制剂还 包含约50mg到约500mg维生素C。
20.权利要求14或17的用途,其中所述液体格林制剂每ml还包含约 50mg到约100mg维生素C。
21.权利要求15或18的用途,其中每克所述饮食组合物或动物饲料组 合物还包含约5mg到约50mg维生素C。
22.权利要求1到21任一的用途,其中所述组合物还包含一或多种选 自如下的活性成分:β-胡萝卜素,(-)-表棓儿茶素棓酸盐,金雀异黄素,叶黄 素,槲皮素,白藜芦醇,水飞蓟素或其四种主要组分(水飞蓟宾和/或异水飞 蓟宾和/或水飞蓟宁和/或水飞蓟亭)中的一或多种,和玉米黄素。
23.权利要求1到21任一的用途,其中所述组合物还包含一或多种选 自如下的活性成分:虾青素,β-胡萝卜素,β-隐黄质,(-)-表棓儿茶素棓酸盐 (EGCG)或(-)-表儿茶素棓酸盐(ECG)或等摩尔量的衍生物,金雀异黄素,叶黄 素,槲皮素,杨梅黄酮,白藜芦醇或等摩尔量的衍生物,根霉素,棕榈酰根霉 素,水飞蓟素,水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物,异水飞蓟宾或等摩尔量的衍 生物,水飞蓟宁或等摩尔量的衍生物,水飞蓟亭或等摩尔量的衍生物,全-反 视黄醇,全-反醋酸视黄酯,全-反棕榈酸视黄酯,维生素D2(麦角钙化醇),维 生素D3(胆钙化醇),1α,25-二羟基-维生素D3,25-羟基维生素D3,1α,24R, 25-三羟基维生素D3,玉米黄素,芹黄素,鼠尾草酸,鼠尾草酚,depudecin, eponemycin,dihydroeponemycin,epoxomicin,麦角固醇,漆黄素,烟曲霉素, 乳胞素,藤黄菌素,motuporamine C,卵假散囊菌素,根赤壳菌素,姜黄或等 摩尔量的衍生物,角鲨胺,异甘草黄苷,异甘草素,很长链omega-3脂肪酸, 鲨鱼软骨提取物,芥子油甙衍生物:甲基亚硫酰基烷基芥子油甙(1-甲基亚 硫酰基甲基芥子油甙,2-甲基亚硫酰基乙基芥子油甙,3-甲基亚硫酰基丙基芥 子油甙(glucoiberin),4-甲基亚硫酰基丁基芥子油甙(萝卜苷),5-甲基亚硫酰基 戊基芥子油甙(glucoalysin),6-甲基亚硫酰基己基芥子油甙,7-甲基亚硫酰基 庚基芥子油甙,8-甲基亚硫酰基辛基芥子油甙,9-甲基亚硫酰基壬基芥子油甙, 10-甲基亚硫酰基十二烷基芥子油甙或烯丙基芥子油甙(芥子甙)或吲哚-3-基 甲基芥子油甙(葡萄糖芸苔素)或其衍生物,N-甲氧基吲哚-3-基甲基芥子油甙 (新葡萄糖芸苔素),4-羟基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-OH葡萄糖芸苔素),4- 甲氧基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-CH3O葡萄糖芸苔素))或苯基乙基芥子油甙 (水田芥甙)或3-丁烯基芥子油甙(gluconapin)),异硫氰酸酯衍生物:甲基亚硫 酰基烷基异硫氰酸酯(1-甲基亚硫酰基甲基异硫氰酸酯,2-甲基亚硫酰基乙基 异硫氰酸酯,3-甲基亚硫酰基丙基异硫氰酸酯,4-甲基亚硫酰基丁基异硫氰酸 酯(莱菔硫烷),5-甲基亚硫酰基-戊基异硫氰酸酯,6-甲基亚硫酰基己基异硫氰 酸酯(6-HITC),7-甲基亚硫酰基-庚基异硫氰酸酯,8-甲基亚硫酰基辛基异硫 氰酸酯,9-甲基亚硫酰基壬基-异硫氰酸酯,10-甲基亚硫酰基十二烷基异硫氰 酸酯)或烯丙基异硫氰酸酯,吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯,N-甲氧基吲哚-3-基 甲基异硫氰酸酯,4-羟基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯,4-甲氧基吲哚-3-基甲基 异硫氰酸酯,3-吲哚甲醇,苯基乙基异硫氰酸酯(PEITC),和3-丁烯基异硫氰 酸酯。
24.权利要求1到23的任一项的用途,所述用途是指在生产在用于辅 佐治疗前列腺癌的固体格林制剂中的用途,一剂量单位的所述固体格林制剂 含有番茄红素以及维生素E,维生素C,白藜芦醇,和槲皮素。
25.权利要求1到23的任一项的任一项的用途,所述用途是指在生产 用于一级预防胃炎的固体格林制剂中的用途,一剂量单位的所述固体格林制 剂含有番茄红素与维生素E,维生素C,白藜芦醇,及β-胡萝卜素的组合物。
26.权利要求1到23的任一项的任一项的用途,所述用途是指在生产 用于一级预防老年黄斑变性的固体格林制剂中的用途,一剂量单位的所述固 体格林制剂含有番茄红素与维生素E,维生素C,叶黄素,玉米黄素,及β-胡 萝卜素的组合物。
27.固体格林制剂,其每剂量单位(2剂量单位/天)含5mg番茄红素, 200mg维生素E,250mg维生素C,37.5mg白藜芦醇及50mg槲皮素。
28.固体格林制剂,其每剂量单位(2剂量单位/天)含3.5mg番茄红素, 150mg维生素E,100mg维生素C,25mg白藜芦醇,2.5mg叶黄素及3.5mg β- 胡萝卜素。
29.固体格林制剂,其每剂量单位(2剂量单位/天)含3.5mg番茄红素, 50mg维生素E,50mg维生素C,5mg叶黄素,5mg玉米黄素及5mg β-胡萝卜 素。
30.预防或治疗血管发生相关性病变的方法,其包含给药需要此治疗来 进行治疗或预防的受试者有效量的番茄红素。
31.权利要求30所述方法,其中所述血管发生相关性病变为霍奇金淋 巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,淋巴肉瘤,类淋巴母细胞白血病,急性淋巴细胞白 血病,急性粒细胞白血病,慢性粒细胞白血病,慢性淋巴细胞白血病,血管 瘤,血管内皮瘤,血管外皮细胞瘤,血管肉瘤,卡波西肉瘤,骨肉瘤,纤维肉 瘤,食管鳞状细胞癌,胰腺癌,胃肠肿瘤,结肠癌,直肠癌,胃癌,淋巴管肉 瘤,脑肿瘤,成神经细胞瘤,神经鞘瘤,嗜铬细胞瘤,肺癌,头颈鳞状细胞癌, 黑素瘤,非黑素瘤皮肤癌,平滑肌瘤,平滑肌肉瘤,乳腺癌,卵巢癌,子宫内 膜癌,膀胱癌,子宫颈癌,肾癌,前列腺癌,转移形成,哮喘,类风湿性关节 炎,滑膜炎,退变性或炎性骨和软骨损害,非类风湿性关节炎,腱鞘炎,炎性 假性肿瘤,糖尿病性视网膜病,视网膜静脉阻塞,老年黄斑变性,早产儿视 网膜病变,脉络膜及其它眼内疾病,角膜结膜炎,龈炎,牙周疾病,牙龈瘤, 胃炎,肝炎,肝再生,慢性胰腺炎,扁桃体炎,肥胖症,白质软化症,鼻炎, 喉炎,气管炎,支气管炎,细支气管炎,肺炎,间质性肺纤维化,神经性皮 炎,牛皮癣,甲状腺炎,甲状腺肿大,子宫内膜异位,或肾小球肾炎。
32.权利要求30所述方法,其中所述血管发生相关性病变为前列腺癌, 乳腺癌,膀胱癌,肺癌,胰腺癌,黑素瘤,非霍奇金淋巴瘤,结肠/直肠癌,子 宫内膜癌,老年黄斑变性,前列腺炎,糖尿病性视网膜病,牛皮癣,类风湿性 关节炎,非类风湿性关节炎或胃炎。
33.权利要求30所述方法,其中所述血管发生相关性病变为前列腺癌。
34.权利要求30所述方法,其中所述血管发生相关性病变为乳腺癌。
35.权利要求30所述方法,其中所述血管发生相关性病变为胃炎。
36.权利要求30所述方法,其中所述血管发生相关性病变为老年黄斑 变性。
37.权利要求30到36任一所述方法,其中每天给药成人约0.25mg到 约50mg番茄红素。
38.权利要求30到37任一所述方法,其中每天给药成人约1mg到约 30mg番茄红素。
39.权利要求30到38任一所述方法,其中每天另外给药成人约15mg 到约600mg维生素E。
40.权利要求28到37所述方法,其中每天另外给药成人约50到约 1000mg维生素C。
41.用于辅佐治疗前列腺癌的方法,其包括给药成人番茄红素以及维生 素E,维生素C,白藜芦醇和槲皮素。
42.用于一级预防胃炎的方法,其包含给药成人番茄红素,维生素E,维 生素C,白藜芦醇,叶黄素,和β-胡萝卜素。
43.用于一级预防老年黄斑变性的方法,其包含给药成人番茄红素,维 生素E,维生素C,叶黄素,玉米黄素和β-胡萝卜素。
44.权利要求39的方法,其中每天给药成人10mg番茄红素,400mg维 生素E,500mg维生素C,75mg白藜芦醇和100mg槲皮素。
45.权利要求40的方法,其中每天给药成人7mg番茄红素,300mg维生 素E,200mg维生素C,50mg白藜芦醇,5mg叶黄素和7mg β-胡萝卜素。
46.权利要求41的方法,其中每天给药成人7mg番茄红素,100mg维生 素E,100mg维生素C,10mg叶黄素,10mg玉米黄素和10mg β-胡萝卜素。
47.本发明基本如上述,特别参照所述实施例

说明书全文

技术领域

发明涉及番茄红素(lycopene)在预防及辅佐(coadjuvant)治疗血管发生 (angiogenesis)相关性病变(pathologies)中的用途。更具体,本发明涉及番茄红 素在一级预防(即,对健康受试者的预防性补充(supplementation))血管发生相关性病 变发病,在辅佐治疗(即,伴随进行血管发生相关性病变治疗的补充)及二级预防(即, 成功治疗后为预防复发的补充)血管发生相关性病变中的用途。

背景技术

血管发生,新毛细血管从之前存在的脉管系统(vasculature)形成的所述过程,为 肿瘤的成功生长和转移所需。另外,新生血管形成(neovascularisation)增加是若干 非癌性疾病,例如慢性炎症和多种眼部疾病的病变的一部分。
当首次出现原发肿瘤(primary tumor)时,癌细胞增殖可能会被细胞凋亡平衡, 并且所述肿瘤可能会保持不被察觉数年直到出现新生血管形成。尽管在原发肿瘤中 相对突然发病形成新生血管,被描述为从无血管到血管表型的血管生成开关 (switch),是一个区别于肿瘤开始(initiation)的个别(discrete)事件,实体瘤的 无限制生长受血管发生所限,在不能形成足够的脉管系统时,肿瘤细胞坏死和/或凋 亡。,在数种癌中,报道升高的血清VEGF平是血管发生主要诱发因素,例如表 皮卵巢赘生物,食道鳞状上皮细胞癌,头颈癌,癌,非霍奇金(Hodgkin)淋巴 瘤,卵巢癌,前列腺癌,肾脏细胞癌及尿道上皮癌。另外,已经显示血管发生及肿瘤 血管密度与肿瘤转移相关。数项研究表明在血管密度最高的区域的微血管计数越 高,所述肿瘤病人的总体存活率越低,见Weidner N,Semple JP,Welch WR,Folkman J.Tumor angiogenesis and metastaisis-correlation in invasive breast carcinoma.N Engl J Med(1991)324:1-8。
除癌症外,其它疾病也与新生血管形成增加相关。在炎症的首次急性期,脉管 系统的功能性改变,出现如扩张(dilation),渗透性和内皮活化增加。在第二亚急性 期(subacute phase),有广泛(extensive)内皮有丝分裂活性的毛细血管和微静脉重 构(remodel)。对于慢性刺激,尽管在鼠系间且可能在物种间这些反应会显著不同, 仍可见毛细血管密度和血管扩张的增加。在很多慢性炎性疾病,例如类湿性关节 炎或皮癣中,可在炎症损伤中鉴定出新生血管形成。这些伴随新生血管形成可见 的病变与多种炎性疾病中血清VEGF水平升高的报道一致,其中VEGF是血管发生 的主要诱发因素,所述炎性疾病例如炎性肠病(inflammatory bowel disease)包括溃 疡性结肠炎(ulcerative colitis)和克隆氏病(Crohn′s disease),炎性关节炎(类风湿性 关节炎,自身限制性(self-limiting)关节炎和屑病(psoriatic)关节炎)及骨关节炎。
糖尿病(diabetic)性视网膜病变,缺血性(schemic)视网膜-静脉阻塞 (occlusion),及早产儿(prematurity)视网膜病变属于一组与眼内新生血管形成相 关的缺血性视网膜疾病中。在新生血管视网膜病变,如增殖性(proliferative)糖尿 病性视网膜病,起初有新血管的广泛活性增殖。显示血管发生增加为这些眼部病变 的关键因素。
另外,新生血管形成是也为湿性(wet)老年(age-related)黄斑变性(AMD)的视 觉丧失(loss)的主要原因,是导致盲的首要(overall)原因。

发明内容

根据本发明发现通过给药番茄红素可抑制血管发生。
因此,本发明涉及番茄红素在生产用于一级和二级预防血管发生相关性病变及 其辅佐治疗的组合物中的用途。另外,本发明涉及预防或治疗血管发生相关性病变 的方法,其包含给药需要此治疗来治疗或预防的受试者有效量的番茄红素。本发明 也涉及些包含番茄红素的新型固体格林(galenical)制剂。
在本发明更为优选实施方案中,将番茄红素与维生素E和/或维生素C 一起应用。最优选为番茄红素,维生素E和维生素C的组合物。本文所用术 语维生素E包括外消旋维生素E(D,L-α-生育酚(tocopherol))或天然维生素 E,及其具有维生素E生物活性的衍生物,例如羧酸酯,如维生素E醋酸酯, 丙酸酯,丁酸酯或琥珀酸酯。本文所用术语维生素C包括其具有生物维生素 C活性的衍生物,例如酯和盐,如抗坏血酸钠,抗坏血酸磷酸酯(ascorbyl phosphate)钠,及抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate)。在本发明另一实 施方案中,一或多种下述组分可与这些活性成分一起用:
(a)虾青素(Astaxanthin)((3S,3′S)-3,3′-二羟-β,β-胡萝卜素-4,4′-二)和 /或一或多种异构体和/或单酯和/或二酯,优选饱和链烷酸,如醋酸,丙酸,棕 榈酸(palmitic acid),硬脂酸,和琥珀酸,单不饱和脂肪酸,如油酸,和多不饱 和脂肪酸,如亚麻酸(linolic acid),亚油酸(linoleic acid),二十二六烯酸, 和花生四烯酸的酯;
(b)β-胡萝卜素和/或一或多种其异构体;
(c)β-隐黄质(Cryptoxanthin)((3R)-β,β-胡萝卜素-3-醇(ol))和/或其一或多 种异构体或酯,优选饱和链烷酸,如醋酸,丙酸,棕榈酸,硬脂酸,和琥珀酸, 单不饱和脂肪酸,如油酸,和多不饱和脂肪酸,如亚麻酸,亚油酸,二十二 碳六烯酸,和花生四烯酸的酯;
(d)(-)-表棓儿茶素棓酸盐(Epigallocatechin gallate)(EGCG)和/或(-)-表儿 茶素棓酸盐(ECG)和/或一或多种其衍生物;
(e)金雀异黄素(Genistein)配基(aglycone)(4’,5,7-三羟基异黄酮)和/或 一或多种其衍生物(金雀异黄素葡萄糖苷酯(genistein glucoside),金雀异黄素 硫酸酯(genistein sulfate),金雀异黄素葡萄糖酸苷酯(genistein glucuronide));
(f)叶黄素(Lutein)((3R,3′R,6′R)-β,ε,胡萝卜素-3,3′-二醇(diol))和/或一 或多种异构体和/或单酯和/或二酯,优选饱和链烷酸,如醋酸,丙酸,棕榈酸, 硬脂酸,和琥珀酸,单不饱和脂肪酸,如油酸,和多不饱和脂肪酸,如亚麻酸, 亚油酸,二十二碳六烯酸,和花生四烯酸的酯;
(g)槲皮素(Quercetin)(2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-4氢-l-苯并吡 喃(benzopyrano)-4-酮)和/或二氢槲皮素和/或一或多种其衍生物(槲皮素葡萄 糖苷酯(quercetin glucoside),槲皮素葡萄糖醛酸苷酯(quercetin glucuronide), 槲皮素硫酸酯(quercetin sulfate),甲基槲皮素(isohamnetin(3′-O-甲基槲皮素), 柽柳黄素(tamarixetin)(4′-O-甲基槲皮素));
(h)杨梅黄酮(Myricetin)和/或一或多种其衍生物;
(i)白藜芦醇(Resveratrol)(顺-3,4′,5-三羟基芪(stilbene)和/或反-3,4′,5- 三羟基芪)和/或一或多种其衍生物(白藜芦醇葡萄糖苷酯(Resveratrol glucoside),白藜芦醇硫酸酯(Resveratrol sulfate),白藜芦醇葡萄糖醛酸苷酯 (Resveratrol glucuronides);
(j)根霉素(Rhizoxin)和/或一或多种其衍生物(棕榈酰(palmitoyl)根霉 素);
(k)水飞蓟素(Silymarin)(水飞蓟(Silybum marianum)的提取物)和/ 或一或多种其衍生物(水飞蓟素二半琥珀酸酯钠盐(silymarin dihemisuccinate sodium salt))和/或一或多种其四种主要组分(水飞蓟宾(silybin)[和水飞蓟 宾(silibinin)同义,有时被错误称为水飞蓟宾(silybinin)]和/或异水飞蓟宾 (isosilybin)和/或水飞蓟宁(silydianin)和/或水飞蓟亭(silychristin))和/ 或一或多种其衍生物(水飞蓟宾-二半琥珀酸酯,二水飞蓟宾(disilybin),水 飞蓟宾-磷脂酰胆复合物,水飞蓟宾-磷酸酯);
(l)维生素A和/或一或多种其衍生物(全-反视黄醇(retinol)或全-反醋 酸视黄酯或全-反棕榈酸视黄酯);
(m)维生素D2或维生素D3或1α,25-二羟基维生素D3或25-羟基维生 素D3或1α,24R,25-三羟基维生素D3;
(n)玉米黄素(Zeaxanthin)((3R,3′R)-i,i-胡萝卜素-3,3′-二醇)和/或一或 多种异构体和立体异构体(优选内消旋(meso)-玉米黄素,3R,3′S-玉米黄素)和/ 或单酯和/或二酯,优选饱和链烷酸,如醋酸,丙酸,棕榈酸,硬脂酸,和琥珀 酸,单不饱和脂肪酸,如油酸,和多不饱和脂肪酸,如亚麻酸,亚油酸,二十 二碳六烯酸,和花生四烯酸的酯;
(o)芹黄素(Apigenin)和/或一或多种其衍生物;
(p)鼠尾草酸(Carnosic acid)和/或一或多种其衍生物;
(q)鼠尾草酚(Carnosol)和/或一或多种其衍生物;
(r)Depudecin和/或一或多种其衍生物;
(s)Eponemycin和/或一或多种其衍生物;
(t)Dihydroeponemycin和/或一或多种其衍生物;
(u)Epoxomicin和/或一或多种其衍生物;
(v)麦固醇和/或一或多种其衍生物;
(w)漆黄素(Fisetin)和/或一或多种其衍生物;
(x)烟曲霉素(Fumagillin)和/或一或多种其衍生物;
(y)乳胞素(lactacystin)和/或一或多种其衍生物;
(z)藤黄菌素(Luteolin)和/或一或多种其衍生物;
(aa)Motuporamine C和/或一或多种其衍生物;
(bb)卵假散囊菌素(Ovalicin)和/或一或多种其衍生物;
(cc)根赤壳菌素(Radicicol)和/或一或多种其衍生物;
(dd)姜黄(Curcumin)和/或一或多种其衍生物(脱甲基-姜黄,双脱甲氧 基姜黄,sodium curcumionate,双脱甲基姜黄,四氢姜黄,二乙酰基(diacteyl) 姜黄,三乙基姜黄);
(ee)角鲨胺(Squalamine)和/或一或多种其衍生物;
(ff)异甘草黄苷(Isoliquiritin),异甘草素(iso liquiritigenin),甘草素 (liquiritigenin)和/或一或多种其衍生物;
(gg)很长链omega-3脂肪酸(二十碳五烯酸[C20:5,omega-3],二十二碳 六烯酸[C22:6,omega-3],多不饱和ω-3脂肪酸);
(hh)鲨鱼软骨提取物。
(ii)芥子油甙(Glucosinolate)衍生物(甲基亚硫酰基(sulfinyl)烷基芥 子油甙[1-甲基亚硫酰基甲基芥子油甙,2-甲基亚硫酰基乙基芥子油甙,3-甲 基亚硫酰基丙基芥子油甙(glucoiberin),4-甲基亚硫酰基丁基芥子油甙(萝卜 苷(glucoraphanin)),5-甲基亚硫酰基戊基芥子油甙(glucoalysin),6-甲基亚硫酰 基己基芥子油甙,7-甲基亚硫酰基庚基芥子油甙,8-甲基亚硫酰基辛基芥子油 甙,9-甲基亚硫酰基壬基芥子油甙,10-甲基亚硫酰基十二烷基芥子油甙]或烯 丙基芥子油甙(芥子甙(sinigrin))或苯基乙基芥子油甙(水田芥甙 (gluconasturtiin))或3-丁烯基芥子油甙(gluconapin)或吲哚-3-基甲基芥子油 甙(葡萄糖芸苔素(glucobrassicin))或其衍生物[N-甲氧基吲哚-3-基甲基芥子油 甙(新葡萄糖芸苔素),4-羟基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-OH葡萄糖芸苔素),4- 甲氧基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-CH3O葡萄糖芸苔素)])。
(jj)异硫氰酸酯衍生物(甲基亚硫酰基烷基异硫氰酸酯[1-甲基亚硫酰基 甲基异硫氰酸酯,2-甲基亚硫酰基乙基异硫氰酸酯,3-甲基亚硫酰基丙基异硫 氰酸酯,4-甲基亚硫酰基丁基异硫氰酸酯(莱菔硫烷(sulforaphane)),5-甲基 亚硫酰基戊基异硫氰酸酯,6-甲基亚硫酰基己基异硫氰酸酯(6-HITC),7-甲基 亚硫酰基庚基异硫氰酸酯,8-甲基亚硫酰基辛基异硫氰酸酯,9-甲基亚硫酰基 壬基异硫氰酸酯,10-甲基亚硫酰基十二烷基异硫氰酸酯]或烯丙基异硫氰酸 酯或苯基乙基异硫氰酸酯(PEITC)或3-丁烯基异硫氰酸酯或吲哚-3-基甲基异 硫氰酸酯或其衍生物(N-甲氧基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯,4-羟基吲哚-3-基 甲基异硫氰酸酯,4-甲氧基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯)或3-吲哚甲醇 (indolmethanol)(吲哚-3-甲醇,I3C)。
血管发生相关性病变的实施例包括霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,淋 巴肉瘤,类淋巴母细胞白血病(lymphoblastoid leukemia),急性淋巴细胞白 血病,急性粒细胞白血病(acute myeloic leukemia),慢性粒细胞白血病 (chronic myeloic leukemia),慢性淋巴细胞白血病,血管瘤,血管内皮瘤,血 管外皮细胞瘤,血管肉瘤,卡波西(Kaposi)肉瘤,骨肉瘤,纤维肉瘤,食管 鳞状细胞癌,胰腺癌,胃肠肿瘤,结肠癌,直肠癌,胃癌,淋巴管肉瘤,脑肿 瘤,成神经细胞瘤,神经鞘瘤,嗜铬细胞瘤,肺癌,头颈鳞状细胞癌,黑素瘤, 非黑素瘤皮肤癌,平滑肌瘤,平滑肌肉瘤,乳腺癌,卵巢癌,子宫内膜癌,膀 胱癌,子宫颈癌,肾癌,前列腺癌,转移形成(metastasis formation),哮喘, 类风湿性关节炎,滑膜炎,退变性(degenerative)或炎性骨和软骨损害 (destruction),非类风湿性关节炎,鞘炎,炎性假性肿瘤,糖尿病性视网膜 病,视网膜静脉阻塞,老年黄斑变性,早产儿视网膜病变,脉络膜及其它眼 内疾病,角膜结膜炎,龈炎,牙周疾病,牙龈瘤,胃炎,肝炎,肝再生,慢性 胰腺炎,扁桃体炎,肥胖症,白质软化症(leukomalacia),鼻炎,喉炎,气 管炎,支气管炎,细支气管炎,肺炎,间质性肺纤维化,神经性皮炎,牛皮 癣,甲状腺炎,甲状腺肿大,子宫内膜异位,和肾小球肾炎。本发明最首要 的治疗是前列腺癌,乳腺癌,膀胱癌,肺癌,胰腺癌,黑素瘤,非霍奇金淋巴 瘤,结肠/直肠癌,子宫内膜癌,老年黄斑变性,前列腺炎,糖尿病性视网膜 病,牛皮癣,类风湿性关节炎,非类风湿性关节炎和胃炎。
根据本发明一级和二级预防和辅佐治疗血管发生相关性病变,将番茄红 素每天以剂量从约0.0005mg/kg体重到约5mg/kg体重给药需要此治疗的受 试者,即人,宠物或农庄动物(farm animals)。当共同给药维生素E或其衍 生物,基于生育酚每日剂量从约0.1mg/kg体重到约15mg/kg体重。当共同 给药维生素C或其衍生物,基于抗坏血酸每日剂量从约0.2mg/kg体重到约 30mg/kg体重。其它共同给药组分可在如下设定的剂量范围内:
虾青素                                 0.001mg/kg到5mg/kg
β-胡萝卜素                            0.001mg/kg到5mg/kg
β-隐黄质                              0.001mg/kg到5mg/kg
(-)-表棓儿茶素棓酸盐(EGCG)或(-)-表儿   0.5mg/kg到15mg/kg
茶素棓酸盐(ECG)或等摩尔量的衍生物
金雀异黄素配基                         0.015mg/kg到6mg/kg
叶黄素                                 0.001mg/kg到5mg/kg
槲皮素                                 0.001mg/kg到300mg/kg
杨梅黄酮                               0.001mg/kg到300mg/kg
白藜芦醇或等摩尔量的衍生物                0.001mg/kg到1.5mg/kg
根霉素                                    0.001mg/kg到20mg/kg
棕榈酰根霉素                              0.001mg/kg到20mg/kg
水飞蓟素                                  0.01mg/kg到100mg/kg
水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物                0.01mg/kg到100mg/kg
异水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物              0.01mg/kg到100mg/kg
水飞蓟宁或等摩尔量的衍生物                0.01mg/kg到100mg/kg
水飞蓟亭或等摩尔量的衍生物                0.01mg/kg到100mg/kg
全-反视黄醇                               3μg/kg到100μg/kg
全-反醋酸视黄酯                           3.5μg/kg到115μg/kg
全-反棕榈酸视黄酯                         5.5μg/kg到180μg/kg
维生素D2(麦角化醇(Ergocalciferol))      0.1ng/kg到10μg/kg
维生素D3(胆钙化醇(cholecalciferol))       0.1ng/kg到10μg/kg
1α,25-二羟基维生素D3                    0.1ng/kg到0.5μg/kg
25-羟基维生素D3                           0.1ng/kg到10μg/gg
1α,24R,25-三羟基维生素D3               0.1ng/kg到0.5μg/kg
玉米黄素                                  0.001mg/kg到5mg/kg
芹黄素                                    0.01mg/kg到500mg/kg
鼠尾草酸                                  0.01mg/kg到250mg/kg
鼠尾草酚                                  0.01mg/kg到250mg/kg
Depudecin                                 0.01mg/kg到500mg/kg
Eponemycin                                0.01mg/kg到500mg/kg
Dihydroeponemycin                         0.01mg/kg到500mg/kg
Epoxomicin                                0.01mg/kg到500mg/kg
麦角固醇                                  0.01mg/kg到2000mg/kg
漆黄素                                    0.01mg/kg到500mg/kg
烟曲霉素                                  0.1mg/kg到300mg/kg
乳胞素                                    0.01mg/kg到250mg/kg
藤黄菌素                                  0.01mg/kg到100mg/kg
Motuporamine C                            0.1mg/kg到500mg/kg
卵假散囊菌素                              0.1mg/kg到250mg/kg
根赤壳菌素                                 0.1mg/kg到1000mg/kg
姜黄或等摩尔量的衍生物                     0.1mg/kg到200mg/kg
角鲨胺(Squalamine)                         0.001到200mg/kg
异甘草黄苷                                 1ng/kg到1mg/kg
异甘草素                                   1ng/kg到1mg/kg
很长链omega-3脂肪酸                        0.001g/kg到0.05g/kg    
鲨鱼软骨提取物                             0.001g/kg到0.1g/kg
芥子油甙衍生物,例如4-甲基亚硫酰基丁       0.01g/kg到200mg/kg
基芥子油甙(萝卜苷)
异硫氰酸酯衍生物或I3C,例如4-甲基亚        0.001mg/kg到200mg/kg
硫酰基丁基异硫氰酸酯(莱菔硫烷)
根据本发明发现番茄红素,可选与维生素E和C及化合物(a)到(jj)一起 在用于使人类营养,宠物和农庄动物营养完全化(completion)中的用途。
所述化合物可以组合物中的活性成分来提供,优选肠道(enteral)应用, 其可为固体或液体格林制剂,饮食组合物或动物饲料组合物。固体格林制剂 实施例为药片(tablet),胶囊(例如硬壳或软壳胶囊),药丸(pill),囊剂(sachet), 粉末,颗粒等,其含有与常用格林制剂载体(carrier)一起的所述活性成分。可 应用任何常用载体物质。所述载体物质可为适合口服给药的有机或无机无活 性(inert)载体物质。合适的载体包括水,明胶,阿拉伯胶,乳糖,淀粉, 硬脂酸镁,滑石(talc),植物油等。另外,添加剂如调味剂防腐剂,稳定剂, 乳化剂,缓冲液等可根据药物配药(compounding)的公认实践来添加。它们也 可用于饮食组合物,其可为食物,食物预混合物或强化的(fortified)食物或 饮料。所述个体活性成分适合以单个组合物给药,它们也可以个体剂量单位 给药。
优选番茄红素根据本发明与维生素E或维生素E和维生素C一起应用。 优选附加组分为所述活性成分(a),(b),(c),(d),(e),(f),(g),(h),(i),(j),(k),(l), (m)和/或(n);更优选所述活性成分(b),(d),(e),(f),(g),(h),(i),(j),(k)和/或(n)。 特别优选给药下述活性成分:
番茄红素,其浓度使成人每日消耗在范围0.25mg/天到50mg/天,优选1 mg/天到30mg/天;和/或
维生素E或其衍生物,其浓度使成人每日消耗在范围15mg/天到600mg/ 天;和/或
维生素C或其衍生物,其浓度使成人每日消耗在范围50mg/天到 1000mg/天;和/或
β-胡萝卜素,其浓度使成人每日消耗在范围0.1mg/天到20mg/天,优选 2mg/天到10mg/天;和/或
(-)-表棓儿茶素棓酸盐(EGCG),其浓度使成人每日消耗在范围50mg/天 到500mg/天;和/或
金雀异黄素,其浓度使成人每日消耗在范围20mg/天到200mg/天;和/ 或
叶黄素,其浓度使成人每日消耗在范围0.1mg/天到50mg/天,优选 0.25mg/天到30mg/天;和/或
槲皮素,其浓度使成人每日消耗在范围1mg/天到500mg/天;和/或
杨梅黄酮,其浓度使成人每日消耗在范围1mg/天到500mg/天;和/或
白藜芦醇,其浓度使成人每日消耗在范围5mg/天到50mg/天;和/或
水飞蓟素(水飞蓟提取物)或其四种主要组分(水飞蓟宾和/或异水飞蓟 宾和/或水飞蓟宁和/或水飞蓟亭),其浓度使成人每日消耗水飞蓟素或其四种 主要组分(水飞蓟宾,异水飞蓟宾,水飞蓟宁,水飞蓟亭)分别在范围1mg/天 到1000mg/天,优选50mg/天到800mg/天;和/或
玉米黄素,其浓度使成人每日消耗在范围0.1mg/天到50mg/天,优选 0.25mg/天到30mg/天。
根据本发明格林制剂用途的典型实施例在如下给出。
所述实施例是为说明本发明并非从任何方式限制本发明范围的目的。
实施例
实施例1
用于辅佐治疗前列腺癌的药片,配制为包含5mg番茄红素,200mg维 生素E,250mg维生素C,37.5mg白藜芦醇,和50mg槲皮素。每日剂量为 两粒药片。
实施例2
用于一级预防胃炎的药片,配制为包含3.5mg番茄红素,150mg维生素 E,100mg维生素C,25mg白藜芦醇,2.5mg叶黄素和3.5mgβ-胡萝卜素。 每日剂量为两粒药片。
实施例3
用于一级预防老年黄斑变性的药片,配制为包含3.5mg番茄红素,50mg维生 素E,50mg维生素C,5mg叶黄素,5mg玉米黄素和5mgβ-胡萝卜素。每日剂量 为两粒药片。
实施例4
癌症治疗期间每天如下给药重70kg并传统保守前列腺癌治疗的病人:10mg 番茄红素,200mg维生素E,250mg维生素C,37.5mg白藜芦醇,及50mg槲皮 素,该给药方式为单个剂量单位,例如通过给药实施例1的2粒药片,或所述组分 的个体剂量单位。
实施例5
每天如下预防性给药重70kg有胃炎发作史的病人:7mg番茄红素,300mg维 生素E,200mg维生素C,50mg白藜芦醇,5mg叶黄素和7mgβ-胡萝卜素,该给 药方式为单个剂量单位,例如通过给药实施例1的1粒药片,或所述组分的个体剂 量单位。
实施例6
每天如下给药重70kg易患老年黄斑变性的病人:7mg番茄红素,100mg维生 素E,100mg维生素C,10mg叶黄素,10mg玉米黄素和10mgβ-胡萝卜素,该给 药方式为单个剂量单位,例如通过给药实施例1的1粒药片,或所述组分的个体剂 量单位。
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