本发明涉及有机化合物、它们的制备方法及其作为药物的用途。

一方面，本发明提供游离形式或盐形式的式I化合物

其中，

Ar为苯基，任选被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C8烷 基、氰基或硝基；

R1为氢或任选被选自下列的取代基取代的C1-C8烷基：羟基、C1-C8 烷氧基、酰氧基、卤素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或有3-15个环原子的单价的环状有机基团；

R2为氢、C1-C8烷基或C3-C10环烷基且R3为被苯基、苯氧基、酰氧基 或萘基取代的C1-C8烷基，或R3为C3-C10环烷基(任选含有与其稠合的苯 并基团)，有5-11个环原子(其中1-4个为杂原子)的杂环基团、苯基或萘 基，所述苯基、苯氧基或萘基任选被一或多个选自下列的取代基取代：卤 素、氰基、羟基、酰基、硝基、-SO2NH2、任选被C1-C8烷氧基取代的C1-C8 烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、 -SO2-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基、在氮原子任选C1-C8烷基取代的C1-C8 酰氨基、C1-C8烷基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、二(C1-C8烷基) 氨基、二(C1-C8烷基)氨基羰基、二(C1-C8烷基)氨基羰基-甲氧基，

或R2及R3与它们所连接的氮原子一起形成一个有5-10个环原子、 其中有1、2或3个为杂原子的杂环基团；

R4及R5各自独立地为氢或C1-C8烷基，或R4为氢且R5为羟基-C1-C8 烷基、酰基、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5与它们所连接的氮原子 一起形成一个5元或6元的杂环基团；

R6及R7各自独立地为氢或C1-C8烷基，或R6及R7与它们所连接的氮 原子一起形成一个5元或6元的杂环基团；

R8为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或任选被C1-C8烷基取代的苯基；

X为-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；

Y为氧或硫；

m为1、2、3或4；且

n、p及q各自为0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1，p+q＝1且当n 为0时，那么p为0。

说明书中所用术语含义如下：

在此所用“C1-C8烷基”指直链或支链的C1-C8烷基，可以是例如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链 的戊基、直链或支链的己基、直链或支链的庚基，或直链或支链的辛基。 优选的C1-C8烷基为C1-C4烷基。

在此所用“C3-C10环烷基”可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、甲基 环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基、环庚基、二环庚基、环辛 基、二环辛基、二环壬基、三环壬基或三环癸基。

在此所用“C1-C8烷氧基”指直链或支链的C1-C8烷氧基，可以是例如， 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、直链或支链的戊氧基、直链或支链的己氧基、直链或支链的庚 氧基，或直链或支链的辛氧基。优选的C1-C8烷氧基为C1-C4烷氧基。

在此所用“C1-C8卤代烷基”指上文中所定义的C1-C8烷基被一或多个 卤素原子取代，优选1、2或3个卤素原子。

在此所用“C1-C8卤代烷氧基”指上文中所定义的C1-C8烷氧基被一或 多个卤素原子取代，优选1、2或3个卤素原子。

在此所用”氨基羰基”指通过氮原子连接到羰基的氨基。

在此所用“C1-C8烷基氨基”及“二(C1-C8烷基)氨基”指分别被上文 中所定义的一或两个相同或不同的C1-C8烷基取代的氨基。优选的C1-C8 烷基氨基及二(C1-C8烷基)氨基分别为C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨 基。

在此所用“C1-C8烷基氨基羰基”及“二(C1-C8烷基)氨基羰基”指上文中 所定义的氨基羰基分别在氮原子上被一或两个上文中所定义的相同或不同 的C1-C8烷基取代。优选的C1-C8烷基氨基羰基及二(C1-C8烷基)氨基羰基 分别为C1-C4烷基氨基羰基及二(C1-C4烷基)氨基羰基。

在此所用“C1-C8烷硫基”指连接到-S-上的如上文中所定义的C1-C8 烷基。

在此所用“酰基”指烷基羰基，例如C1-C8烷基羰基，其中C1-C8烷基 可以是在上文中提及的C1-C8烷基，任选被一或多个卤素原子取代；环烷 基羰基，例如C3-C8环烷基羰基，其中C3-C8环烷基可为例如环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；环上有一或两个选自氮、氧及 硫的杂原子的5元或6元的杂环基羰基，例如呋喃基羰基或吡啶基羰基； 芳基羰基，例如C6-C10-芳基羰基如苯甲酰基；或芳烷基羰基，例如C6-C10- 芳基-C1-C4烷基羰基，例如苄基羰基或苯基乙基羰基。优选的酰基为C1-C4 烷基羰基。

在此所用“酰氧基”指烷基羰基氧基，例如C1-C8烷基羰基氧基，其中 C1-C8烷基可为在上文中提及的C1-C8烷基，任选被一或多个卤素原子取 代；环烷基羰基氧基，例如C3-C8环烷基羰基氧基，其中C3-C8环烷基可 为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；环上有一或 两个选自氮、氧及硫的杂原子的5元或6元的杂环基羰基氧基，例如呋喃 基羰基氧基或吡啶基羰基氧基；芳基羰基氧基，例如(C6-C10)-芳基羰基氧 基例如苯甲酰氧基；或芳烷基羰基氧基，例如(C6-C10)-芳基-C1-C4烷基羰 基氧基，例如苄基羰基氧基或苯基乙基羰基氧基，或芳氧基烷基羰基氧基， 例如，(C6-C10)-芳氧基-C1-C8烷基羰基氧基，以上任一项的芳基部分任选 被至少一个选自下列的取代基取代：C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8烷基羰基、 氨基磺酰基、C1-C8烷基氨基磺酰基及二(C1-C8烷基)氨基磺酰基。优选的 酰氧基为C1-C4烷基羰基氧基、或苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧 基，其苯环任选被至少一个选自下列的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4 烷基羰基或氨基磺酰基。

在此所用“酰氨基”指被如上文中所定义的酰基取代的氨基。

在此所用“卤素”可为氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴。

在此所用“C1-C8烷氧基羰基”指通过氧原子与羰基连接的如上文中所 定义的C1-C8烷氧基。

在此所用“二-(C1-C8烷基)氨基羰基甲氧基”指氨基羰基甲氧基，该基 团在氨基氮原子上被如上文中所定义的C1-C8烷基双取代，其中两个C1-C8 烷基可相同或不同。

“任选被取代”指所述基团可在一或多个位置上被任一或多个后面列举 的基团取代。

在Ar中，苯基可被例如1、2或3个、优选一或两个卤素原子(优选氟 原子及氯原子)取代，或被一或两个C1-C8烷基、氰基或硝基取代，或被 C1-C8烷基及一或两个卤素原子(优选氟或氯)取代。当有一个卤素取代基 时，优选与基团X为对位。当有2或3个卤素取代基时，优选一个与基团 X为对位且其它取代基至少有一个为与对位的卤素取代基呈邻位。

当R3为被取代的苯基时，其例如可以被1、2、3、4或5个(优选1、2 或3个)如上提及的取代基取代。R3可为例如，被1、2或3个选自下列的 取代基取代的苯基：卤素、氰基、羟基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧 基羰基、C1-C4卤代烷氧基、-CO-NH2、二(C1-C4烷基)氨基羰基甲氧基，任 选被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基、 C1-C4-烷硫基、-SO2-NH2、-SO2-C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷 基氨基羰基或C1-C4烷基-羰基氨基。当R3为被取代的苯基时，优选该苯 基被一或多个选自下列的取代基取代：氰基，卤素，任选被C1-C4烷氧基 取代的C1-C4烷基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基羰基， -CO-NH2，-SO2-NH2，-SO2-C1-C4烷基，C1-C4烷基-氨基羰基，二(C1-C4 烷基)氨基羰基-甲氧基或C1-C4烷基-羰基氨基，特别是氰基苯基，更特别 是间-氰基苯基；及被双取代的苯基，其中一个取代基为C1-C4烷氧基或二 (C1-C4烷基)氨基羰基甲氧基，优选与连接R3与式I所示分子的其它部分 的键呈邻位，另一个取代基优选与C1-C4烷氧基呈对位，为C1-C4烷氧基、 卤素、氰基或C1-C4烷基。

当R3为被任选取代的苯氧基取代的C1-C4烷基时，苯氧基的取代基可 为，例如1、2或3个选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8 烷氧基或C1-C8烷基羰基。

当R3为杂环基团时，该基团可以为例如，含有5-11个环原子、其中 有1、2、3或4个(优选一或两个)为选自氮、氧或硫的杂原子的基团，例 如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、吡喃基、吡嗪基，或5-、6-或7-元的与苯环稠合的杂环基，环上 优选有一或两个氧或氮环原子，所述杂环基团可任选被选自下列的取代基 取代：卤素、任选被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基， -SO2-C1-C8烷基，C3-C10环烷基，苯基，苯基-C1-C4烷基及C2-C4-炔基。

当R2及R3与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团时，所述基团可 以为例如，含有一个5元或6元环的基团，环上有1、2或3个杂原子，任 选与苯环稠合，例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或苯并哌啶基，任选被一或 多个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基及 卤素。

当R1为被任选取代的C1-C8烷基时，该基团优选为任选取代的C1-C4 烷基，特别是C1-C4烷基或被取代的甲基或乙基。当R1被环状有机基团取 代时，后者可以是碳环或杂环基团，例如C3-C15碳环基团或有一或多个(优 选1、2或3个)选自氮、氧及硫的环杂原子的5-元至7-元的杂环基团。C3-C15 碳环基团可以为，例如有3-8个碳原子的环脂肪族基团，优选C5-或C6环 烷基，例如环戊基、甲基环戊基或环己基。C3-C15碳环基团也可以为例如 C6-C15芳族基团，例如未取代的或被选自下列基团的取代基取代的苯基： C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氰基、-CON(R4)R5、-SO2N(R4)R5或 C1-C8烷基磺酰氨基，其中R4及R5如上文中所定义。杂环基团的环上可有 一个氮、氧或硫原子，或有两个氮原子，或一个氧原子及一或两个氮原子， 或一个硫原子及一或两个氮原子。杂环基团优选杂环芳基，特别是5元或 6元的杂环基，例如呋喃基、咪唑基、噻唑基或吡啶基。优选的实施方案 中包括那些其中R1为氢或被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基的方案。

在此说明书中及如下的权利要求中，除非上下文需要，词汇“含有” 和“包括”指包括所述的整体或步骤或整体或步骤的组合，但不排除任一 其它整体或步骤或整体或步骤的组合。

优选的化合物包括那些以游离形式或盐形式存在的式I化合物，其中

Ar为被一或两个选自卤素及C1-C8烷基的取代基取代的苯基；

R1为氢、任选被羟基或C1-C8烷氧基取代的C1-C4烷基、酰氧基、被 苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C8烷基，其中的苯甲 酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯环上可任选被至少一个选自下列 的取代基取代：C1-C8烷氧基、C1-C8烷基羰基及氨基磺酰基，或被萘基取 代的C1-C8烷基；

R2为氢或C1-C8烷基，且R3为被苯基或苯氧基取代的C1-C8烷基，或 被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C8烷基羰基氧基取代的C1-C8烷基，其中的苯 甲酰氧基或苯氧基-C1-C8烷基羰基氧基在苯环上任选被至少一个选自下列 的取代基取代：C1-C8烷氧基、C1-C8烷基羰基及氨基磺酰基，或被萘基取 代的C1-C8烷基；或R3为任选含有一个与其稠合的苯并基团的C3-C8环烷 基，一个含有5-11个环原子(其中一或两个为选自氮、氧或硫的杂原子) 的杂环基，或苯基、苄基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任选被1、2 或3个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C8烷氧基、 C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷硫基、二(C1-C8 烷基)氨基或C1-C8烷基羰基氨基，

或R2及R3与它们连接的氮原子一起形成一个杂环基团，该基团含有 一个任选与苯环稠合的N-杂环；

X为-O-、-C(＝O)-或-CH2-；

Y为氧或硫；且

m为1、2、3或4。

特别优选的化合物包括那些以游离或盐形式存在的化合物，其中

Ar为被一或两个选自卤素及C1-C4烷基的取代基取代的苯基；

R1为氢、任选被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、酰氧基、被 苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲酰 氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯环上任选被至少一个选自下列的取 代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基)、或被萘基取代的 C1-C4烷基；

R2为氢或C1-C4烷基，且R3为被苯基或苯氧基取代的C1-C4烷基，或 被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲 酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯环上任选被至少一个选自下列的 取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基)，或被萘基取代 的C1-C4烷基，或R3为任选含有一个与其稠合的苯并基团的C5-C8环烷基， 一个含有5-11个环原子(其中一或两个为选自氮、氧或硫的杂原子)的杂 环基，或苯基、苄基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任选被1、2或3 个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 卤代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4-烷硫基、二(C1-C4烷基) 氨基或C1-C4烷基羰基氨基，

或R2及R3与它们连接的氮原子一起形成一个杂环基团，该基团含有 一个任选与苯环稠合的N-杂环；

X为-O-、-C(＝O)-或-CH2-；

Y为氧或硫；且

m为1、2、3或4。

第二个方面，本发明提供游离形式或盐形式的式I化合物，其中

Ar为任选被一或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C1-C8烷 基、氰基或硝基；

R1为氢或任选被选自下列的取代基取代的C1-C8烷基：C1-C8烷氧基、 酰氧基、卤素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或一个 环上有3-15个原子的单价的环状有机基团；

R2为氢或C1-C8烷基且R3为被苯基、苯氧基、酰氧基或萘基取代的 C1-C8烷基，或R3为任选含有一个与其稠合的苯并基团的C3-C10环烷基， 一个含有5-11个环原子(其中1-4个为杂原子)的杂环基团，苯基或萘基， 所述苯基、苯氧基或萘基任选被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、 氰基、羟基、酰基、硝基、-SO2NH2、任选被C1-C8烷氧基取代的C1-C8 烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、 -SO2-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基、任选在氮原子上被C1-C8烷基取代的 C1-C8酰氨基、C1-C8烷基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、二(C1-C8 烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基羰基、二(C1-C8烷基)氨基羰基甲氧基，

或R2及R3与它们所连接的氮原子一起形成一个有5-10个环原子(其 中1、2或3个为杂原子)的杂环基团；

R4及R5各自独立地为氢或C1-C8烷基，或R4为氢且R5为羟基-C1-C8 烷基、酰基、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5与它们所连接的氮原子 一起形成一个5元或6元的杂环基团；

R6及R7各自独立地为氢或C1-C8烷基，

或R6及R7与它们所连接的氮原子一起形成一个5元或6元的杂环基 团；

R8为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或任选被C1-C8烷基取代的苯基；

X为-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；

Y为氧或硫；

m为1、2、3或4，且

n、p及q各自为0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1、p+q＝1，且当 n为0时，那么p为0。

优选的游离形式或盐形式的式I化合物包括这样的化合物，其中

Ar为被一或两个选自氟及氯的取代基取代的苯基；

R1为氢、被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、酰氧基、被苯甲 酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲酰氧基 或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯环上任选被至少一个选自下列的取代基 取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基)，或被萘基取代的C1-C4 烷基；

R2为氢或C1-C4烷基，且R3为被苯基或苯氧基取代的C1-C4烷基，或 被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲 酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯环上任选被至少一个选自下列的 取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基)，或被萘基取代 的C1-C4烷基，或R3为任选含有一个与其稠合的苯并基团的C5-C8环烷基， 一个含有5-11个环原子(其中一或两个为选自氮、氧或硫的杂原子)的杂 环基团，或苯基、苄基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任选被1、2或3 个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 卤代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4-烷硫基、二(C1-C4烷基) 氨基或C1-C4烷基羰基氨基，

或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成一个杂环基团，该基团含有 一个任选与苯环稠合的N-杂环；

X为-O-、-C(＝O)-或-CH2-；

Y为氧；且

m为2、3或4。

在第三个方面，本发明提供游离形式或盐形式的式I化合物，其中

Ar为任选被一或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C1-C8烷 基、氰基或硝基；

R1为氢或任选被选自下列的取代基取代的C1-C8烷基：羟基、C1-C8 烷氧基、酰氧基、卤素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或环上有3-15个原子的单价的环状有机基团；

R2为氢或C1-C8烷基且R3为被苯基、苯氧基、酰氧基或萘基取代的 C1-C8烷基，或R3为任选含有一个与其稠合的苯并基团的C3-C10环烷基， 一个含有5-11个环原子(其中1-4个为杂原子)的杂环基团，苯基或萘基， 所述苯基、苯氧基或萘基任选被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、 氰基、羟基、酰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、 C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、酰氨基、C1-C8烷基 氨基、二(C1-C8烷基)氨基或二(C1-C8烷基)氨基羰基甲氧基，

或R2及R3与它们所连接的氮原子一起形成一个有5-10个环原子(其 中1、2或3个为杂原子)的杂环基团；

R4及R5各自独立地为氢或C1-C8烷基，或R4为氢且R5为羟基-C1-C8 烷基、酰基、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5与它们所连接的氮原子 一起形成一个5元或6元的杂环基团；

R6及R7各自独立地为氢或C1-C8烷基，或R6及R7与它们所连接的氮 原子一起形成一个5元或6元的杂环基团；

R8为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基，或任选被C1-C8烷基取代的苯基；

X为-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；

Y为氧或硫；

m为1、2、3或4；且

n、p及q各自为0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1，p+q＝1，且当 n为0时，那么p为0。

优选的游离形式或盐形式的式I化合物包括这样的化合物，其中

Ar为被一或两个选自氟及氯的取代基取代的苯基；

R1为氢、被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、被苯甲酰氧基或 苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯酰氧基或苯氧基 -C1-C4烷基羰基氧基在苯环上任选被至少一个选自下列的取代基取代： C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基)或被萘基取代的C1-C4烷基；

R2为氢或C1-C4烷基，且R3为被苯基或苯氧基取代的C1-C4烷基，或 被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲 酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯环上任选被至少一个选自下列的 取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基，或被萘基取代 的C1-C4烷基，或R3为任选含有一个与其稠合的苯并基团的C5-C8环烷基， 一个含有5-11个环原子(其中一或两个为选自氮、氧或硫的杂原子)的杂 环基团，或苯基、苄基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任选被1、2或3 个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 卤代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4-烷硫基、二(C1-C4烷基) 氨基或C1-C4烷基羰基氨基，

或R2及R3与它们连接的氮原子一起形成一个杂环基团，该基团含有 一个任选与苯环稠合的N-杂环；

X为-O-、-C(＝O)-或-CH2-；

Y为氧；及

m为2、3或4。

特别优选的游离形式或盐形式的式I化合物包括： (1)式II化合物

其中

Ar为被一或两个选自氟及氯的取代基取代的苯基，所述取代基之一位 于基团X的对位；

R1为氢、被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、被苯甲酰氧基或 苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲酰氧基或苯氧基 -C1-C4烷基羰基氧基在苯环上任选被至少一个选自下列的取代基取代： C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基)或被萘基取代的C1-C4烷基；

R3为被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、氰基、二(C1-C4 烷基)氨基、C1-C4烷基羰基氨基或C1-C4烷氧基，或R3为任选被氟取代的 萘基，或R3为被苯氧基取代的C1-C4烷基，该苯氧基任选被一或两个选自 下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基 羰基，或R3为被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷 基(其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯环上任选被至少 一个选自下列的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基)， 或R3为含有一个5元或6元杂环(其中一或两个环原子为选自氮、氧及硫 的杂原子)的任选与苯环稠合的杂环基团，该苯环任选被一或两个选自下列 的取代基取代：卤素、C1-C4烷氧基及C1-C4烷基羰基；

X为-O-；且

m为2或3。

(2)式III化合物

其中

Ar为被一或两个选自氟及氯的取代基取代的苯基，所述取代基之一位 于基团X的对位；

R1为氢、被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；

R2为氢或C1-C4烷基且R3为C5-C9环烷基，一个含有5-11个环原子 (其中一或两个为氮或氧原子)的杂环基团，任选被1、2或3个选自下列的 取代基取代的苯基：氟、氯、羟基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或 C1-C4烷氧基，在苯基上被一或两个选自卤素及C1-C4烷基的取代基取代的 苯基-C1-C4烷基、被萘基取代的C1-C4烷基，或含有一个与其稠合的苯并 基团的C5-C6环烷基，或R2及R3与它们所连接的氮原子一起形成一个杂 环基团，该杂环基团含有一个与任选被至多2个C1-C4烷氧基取代的苯环 稠合的6元N-杂环；

X为-O-或-C(＝O)-；且

m为2或3。

(3)式III化合物，其中

Ar为在基团X的对位被氯取代的苯基，并任选在基团X的间位被氯 取代；

R1为氢或被羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4-酰氧基取代的C1-C4烷基；

R2为氢；

R3为一个有5-11个环原子(其中1-4个为选自氮、氧及硫的杂原子) 的杂环基团，优选含有5个原子(其中1-4个为选自氮、氧及硫的杂原子)、 被一或两个选自下列的取代基取代的杂环基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基及 -SO2-C1-C4烷基，或R3为任选被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯 基：卤素、氰基、任选被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二(C1-C4烷基) 氨基羰基、氨基羰基、-SO2NH2、-SO2-C1-C4烷基及在氮原子上任选被C1-C4 烷基取代的C1-C4-酰氨基；

X为-O-、-CH2-或-C(＝O)-；且

m为2。

(4)式IIIa化合物

其中

Ar为苯基，其任选在基团X的对位被氟或氯取代和/或任选在基团X 的间位被氟、氯或被C1-C4烷基取代；

R1为氢或任选被羟基取代的C1-C4烷基；

R2为氢或C1-C4烷基；

R3为C3-C6环烷基，或R3为一个有5-11个环原子(其中1-4个为选 自氮、氧及硫的杂原子)的杂环基团，优选含有5个原子(其中1-4个为选 自氮、氧及硫的杂原子)、被一或两个选自C1-C4烷基及C3-C6环烷基的取 代基取代的杂环，或R3为被C1-C4烷氧基取代的苯基；

X为-O-、-CH2-或-C(＝O)-；

Y为O或S；且

m为1或2。

(5)式IV化合物

其中

Ar为被一或两个选自氟及氯的取代基取代的苯基，其中所述取代基之 一在基团X的对位；

R1为氢或被羟基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；

R3为任选被卤素、C1-C4烷基或氰基取代的苯基，或R3为有5-10个 环原子的芳族N-或S-杂环基团，或R3为苯基-C1-C4烷基；

X为-O-；且

m为2或3。

式I所代表的化合物可以形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加 成盐。式I化合物药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐，例如氢卤酸盐 例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐，硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐； 及有机酸盐，例如脂肪族单羧酸盐例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙 酸盐及丁酸盐，脂肪族羟基酸盐例如乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐或苹果 酸盐，二羧酸盐例如马来酸盐或琥珀酸盐，芳族羧酸盐例如苯甲酸盐、对 氯苯甲酸盐、二苯基乙酸盐或三苯基乙酸盐，芳族羟基酸盐例如邻羟基苯 甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、1-羟基萘-2-甲酸盐或3-羟基萘-2-甲酸盐，及磺 酸盐例如甲磺酸盐或苯磺酸盐。这些盐可以用已知的盐形成方法从式I化 合物制备。

含有酸性基团例如羧基的式I化合物，可以与碱、特别是药学上可接 受的碱(例如本领域熟知的碱)形成盐；适当的这样的盐包括金属盐，特别 是碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或药学 上可接受的有机胺或杂环碱例如乙醇胺、苄基胺或吡啶形成的盐。这些盐 可以用已知的盐形成方法从式I化合物制备。

当R1不为氢时，式I中R1所连接的碳原子不对称，这种情况下化合 物以单独的光学活性的异构体形式或其混合物形式存在，例如外消旋或非 对映异构体混合物。本发明包含单独的光学活性的R及S异构体，也包括 其混合物，例如外消旋的或非对映异构体混合物。

特别优选的本发明化合物为在下文实施例中描述的化合物。

本发明也提供制备式I化合物的方法，其包括

(i)(A)制备式I化合物，其中n为1、p为1、q为0且R2为氢，使 式V化合物

其中Ar、X、m及R1如上文中所定义，

与式VI化合物反应

                 Y＝C＝N-R3         VI

其中Y及R3如上文中所定义，条件为：当R1含有一个活性官能团时， 它可以为被保护形式，且当产物中的R1含有被保护的官能团时，那么用氢 置换该保护基团；

(B)制备式I化合物，其中n为1、p为1、q为0且R2为氢或C1-C8 烷基，使式VII化合物

其中Ar、X、m及R1如上文中所定义， 与式VIII化合物反应

其中R2及R3如上文中所定义，或且当产物中的R1含有被保护的官能 团时，那么用氢置换该保护基团；

(C)制备式I化合物，其中n为1、p为1、q为0且R2及R3与它们所 连接的氮原子一起形成一个杂环基团，

使式IX化合物

其中Ar及X如上文中所定义，与式X化合物反应

其中m、R1及Y如上文中所定义，R2及R3与它们所连接的氮原子一 起形成一个有5-10个环原子(其中1、2或3个为杂原子)的杂环基团，且 L为卤素，优选溴；

(D)制备式I化合物，其中n为1、p为0、q为0且Y为氧，

使式IX化合物(其中Ar及X如上文中所定义)，与式XI化合物反应

其中L、m、R1及R3如上文中所定义；

(E)制备式I化合物，其中n为1、p为0、q为0且Y为氧，

使式V化合物(其中Ar、X、m及R1如上文中所定义)，与式XII化合 物反应

其中R3如上文中所定义，且当产物中的R1含有被保护的官能团时， 那么用氢置换该保护基团；

(F)制备式I化合物，其中n为1、p为0、q为0、R2为氢及Y为氧，

使式V化合物(其中Ar、X、m及R1如上文中所定义)，与式XIII化 合物反应

其中R3如上文中所定义，且当产物中的R1合有被保护的官能团时， 那么用氢置换该保护基团；

(G)制备式I化合物，其中n为0、p为0且q为1，使式IX化合物(其 中Ar及X如上文中所定义，以氢卤酸盐形式)与式XIV化合物反应

其中L、m、R1及R3如上文中所定义；

(H)制备式I化合物，其中n为1、p为1、q为0且Y为氧，使式V 化合物(其中Ar、X、m及R1如上文中所定义)与式XV化合物反应

其中R2及R3如上文中所定义；或

(I)制备式I化合物，其中n为1、p为0、q为0、Y为氧且R2为C1-C8 烷基或C3-C10环烷基，使式V化合物(其中Ar、X、m及R1如上文中所定 义)与式XVI化合物反应

其中R2为C1-C8烷基或C3-C10环烷基、R3如上文中所定义及Z为卤 素，条件为：当R1含有一个活性官能团时，它可以为被保护形式，且当产 物中的R1含有被保护官能团时，那么用氢置换该保护基团；及

(ii)回收游离形式或盐形式的产物。

方法变通方案(A)可以由已知的胺与异氰酸酯反应的方法或类似的方 法来实现，例如在下文实施例中所描述的方法。反应最好在有机溶剂中进 行，例如卤代烃如二氯甲烷(DCM)，或醚例如二氧杂环己烷。反应温度可 以为例如从0至100℃，最好是环境温度。

方法变通方案(B)可以由已知的氨基甲酸苯基酯与胺反应的方法或类 似的方法来实现，例如在下文实施例中所描述的方法。反应最好在有机溶 剂中进行，例如二甲基亚砜(DMSO)。反应温度可以为例如从0至100℃， 最好是环境温度。

方法变通方案(C)可以由已知的杂环仲胺与卤代烷基脲反应的方法或 类似的方法来实现，例如在下文实施例中所描述的方法。反应通常在叔胺 存在的条件下，在式IX化合物盐酸盐和式X化合物之间进行。反应最好 在有机溶剂中进行，例如卤代烃例如DCM。反应温度可以为例如从0至 100℃，最好是环境温度。

方法变通方案(D)可以由已知的杂环仲胺与N-(卤代烷基)酰胺反应的 方法或类似的方法来实现，例如在下文实施例中所描述的方法。反应通常 在叔胺存在的条件下，在式IX化合物盐酸盐和式XI化合物之间进行。反 应最好在有机溶剂例如乙腈中进行。反应温度可以为例如从0至100℃， 最好是环境温度。

方法变通方案(E)可以由已知的胺与酰卤酸形成酰胺的反应的方法或 类似的方法来实现。

方法变通方案(F)可以由已知的形成酰胺的方法来实现，例如在叔胺及 肽偶合试剂存在的条件下，反应最好在有机溶剂中进行，例如卤代烃例如 DCM。反应温度可以为例如从0至40℃，最好是环境温度。

方法变通方案(G)可以由已知的杂环仲胺与N-(卤代烷基)磺酰胺反应 的方法或类似的方法来实现，例如在下文实施例中所描述的方法。反应通 常在叔胺存在的条件下，最好在有机溶剂例如乙腈中进行。反应温度可以 为例如从0至100℃，最好是环境温度。

方法变通方案(H)可以由已知的胺与氨基甲酸苯基酯的反应的方法或 类似的方法来实现，例如在下文实施例中所描述的方法。反应最好在有机 溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)中进行。反应温度可以为例如从20至100℃， 最好是环境温度。

方法变通方案(I)可以由已知的胺与卤代-甲酰胺形成酰胺的反应的方 法或类似的方法来实现，例如在下文实施例中所描述的方法。反应温度可 以为例如从0至40℃，最好是环境温度。

式V化合物可以通过使式IX化合物与式XVII化合物反应来制备

其中R1、L及m如上文中所定义，条件为：当R1含有一个活性官能 团例如羟基时，该活性基团可以为被保护的形式，例如以叔丁氧基形式被 保护的羟基，且R9为氢或胺保护基团，例如叔丁氧基羰基，且当R9为保 护基团时，产物中的R9用氢置换，且当产物中的R1含有被保护的官能团 时，那么用氢置换该保护基团；当R9为氢时，式XVII化合物与式IX化 合物的盐之间的反应可以按US 4559349中描述的方法进行。当R9为保护 基团时，式XVII化合物及式IX化合物之间的反应可以按已知的方法进行， 例如在叔有机碱、例如三乙基胺或1，8-二氮杂-双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU) 存在的条件下，最好在惰性有机溶剂中，例如极性溶剂如二甲基甲酰胺， 适宜的反应温度为从0至40℃，优选环境温度。用氢置换保护基团R9可 以采用已知的方法来实现，例如，当R9为叔丁氧基羰基时，用羧酸例如三 氟乙酸处理。置换R1中的保护基团可以采用已知的方法来实现，例如，当 R1含有以醚基形式被保护的羟基(例如叔丁氧基)时，用HBr在羧酸例如乙 酸中处理；当R9为保护基团时，此处理也用氢置换R9.

在此涉及的被保护的官能团或保护基团中，保护基团可以根据官能团 的性质选择，例如在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc，Second Edition，1991中的描述， 该文献也描述了适于用氢置换保护基团的方法。

式VI化合物可由商业获得或按已知的方法制备。

式VII化合物可以在碱例如叔胺存在的条件下，通过使式V化合物与 氯代甲酸苯酯反应来制备，例如在下文实施例中描述的方法。

式VIII化合物可由商业获得或按已知的方法制备。

其中X为-O-的式IX化合物可以通过在氢化钠存在的条件下，使式 XVIII化合物

与式Ar-OH化合物反应来制备，其中Ar如上文中所定义且R10为保 护基团，并用氢置换产物中的R10。反应可以在惰性有机溶剂例如DMF中 进行。适当的反应温度可以为从20℃至150℃，最好为50-70℃。用氢置换 R10可以按已知的方法进行，例如当R10为二苄基时，使式XVII化合物与 Ar1-OH的反应产物与氯代甲酸1-氯代乙酯反应，适当的反应温度为 10-30℃，最好于室温。

其中X为-C(＝O)-的式IX化合物，可以通过使式XIXa化合物或式 XIXb化合物

或

与式XX化合物反应来制备

                 Ar＝MgBr        XX

其中Ar及R10如上文中所定义，且用氢置换产物中的R10。式XIXa/b 化合物与式XX化合物的反应可以在惰性有机溶剂中进行，例如醚如THF 和/或乙醚；适当的反应温度可以为从-10℃至10℃，最好从-5至5℃。产 物中的R10用氢置换可以按在上文中描述的方法进行。

其中X为-CH2-的式IX化合物为新的化合物，可以通过还原其中X 为-C(＝O)-的式IX化合物来制备，例如采用已知的还原方法。优选的方 法包括还原成相应的醇类、转化为碘化物(iodine)然后还原。

式X化合物可以通过使式XXI化合物

与式H-N(R2)R3化合物反应来制备，其中L、R1、R2及R3如式X中 所定义，例如在下文实施例中所描述的方法。

式XI化合物可以通过使式XXII化合物

与式XIII化合物反应来制备，例如在下文实施例中所描述的方法。

式XII化合物及式XIII化合物为已知化合物或可采用已知的方法制 备。

式XIV化合物可以通过使式XXII化合物与式R3SO2Cl化合物反应来 制备，例如在下文实施例中所描述的方法。

式XV、XVI、XVII、XVIII化合物为已知化合物或可采用已知的方 法制备。

式XIXa化合物可以通过使式XXIII化合物

与O，N-二甲基羟基胺盐酸盐反应来制备，在肽偶合试剂例如二-咪唑 -1-基-甲酮存在的条件下，最好在惰性有机溶剂例如THF中，适于在回流 温度反应。

式XIXb、XX、XXI、XXII及XXIII化合物为已知化合物或可采用已 知的方法制备。

游离形式的式I化合物可以以常规方法转化为盐形式的化合物，且反 之亦然。游离形式或盐形式的化合物可以以水合物或含有结晶溶剂的溶剂 化物的形式获得。式I化合物可从反应混合物中回收并用常规的方法纯化。 异构体，例如对映异构体，可以用常规的方法获得，例如通过分级结晶或 从相应的不对称取代(例如光学活性)的原料进行不对称合成获得。

游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物(在下文中可互换的称 作本发明的化合物)为有用的药物。因此，本发明也提供用作药物的游离形 式或药学上可接受的盐形式的式I化合物。本发明的化合物作为CCR-3受 体拮抗剂，可以抑制炎性细胞特别是嗜曙红细胞的渗透和活化，并抑制过 敏反应。本发明化合物的抑制性质在如下测定试验中证明。

CCR-3结合测定试验

在该测定中，测定本发明的化合物对人嗜酸性粒细胞趋化因子 (eotaxin)与人CCR-3结合的影响。采用麦胚凝集素(WGA)和聚乙烯 toluidene(PVT)SPA珠(可自Amersham获得)，通过WGA和细胞表面的 糖蛋白的糖残基之间的特异性反应，来捕获表达人CCR-3的重组细胞。 [125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子(可自Amersham获得)可以特异性地与 CCR-3受体结合使[125I]人嗜酸性粒细胞超化因子密切临近SPA珠。该临 近作用可以使[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子发射的-粒子激发所述珠产 生荧光团，从而产生光。而溶液中的游离的[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子 没有与闪烁体密切临近，因此不会产生光。所以，可以将闪烁计数作为测 定受试化合物抑制嗜酸性粒细胞趋化因子与CCR-3结合的指标。

制备测定缓冲液：将5.96克HEPES及7.0克氯化钠溶解于蒸馏水中， 加入1M CaCl2(1ml)水溶液及1M MgCl2(5ml)水溶液。用NaOH将溶液的 pH值调为7.6，用蒸馏水将溶液的终体积调整为1L。然后将5克牛血清白 蛋白及0.1克叠氮化钠溶解于该溶液，得到的缓冲液于4℃储存。在使用当 天每50毫升缓冲液加入一片CompleteTM蛋白酶抑制剂混合(cocktail)片(可 自Boehringer获得)。

制备均化缓冲液：Tris-碱(2.42克)溶解于蒸馏水，用盐酸将pH值调 为7.6，用蒸馏水将溶液稀释至终体积为1L。于4℃存储所得缓冲液。在 使用当天每50毫升缓冲液加入一片CompleteTM蛋白酶抑制剂混合片(可自 Boehringer获得)。

制备膜：采用不含酶的细胞解离缓冲液，将稳定表达CCR3的汇合生 长的大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL-2H3)从组织培养烧瓶中分离出来，重新 悬浮于磷酸盐缓冲液中。将细胞离心分离(800g，5分钟)，每克细胞采用1 毫升均化缓冲液，将颗粒重新悬浮于冰冷的均化缓冲液中并在冰上孵育30 分钟。细胞在玻璃臼中杵10次并在冰上均化。离心分离(800g，5分钟，4℃) 匀浆，进一步离心分离(48,000g，30分钟，4℃)上清液，并将沉淀重新溶解 于含有10％(v/v)甘油的均化缓冲液中。膜制备物的蛋白质含量根据 Bradford方法(Anal.Biochem.(1976)72：248)测定，分份快速冷冻并存储于 -80℃。

测定实验在OptiplateTM微量培养板(得自Canberra Packard)每孔 250μl终体积中进行。在选取的OptiplateTM孔中加入50μl受试化合物于 含有5％DMSO的测定缓冲液中的溶液(浓度从0.01nM至10μM)。将50μl 含有5％DMSO的测定缓冲液加入其它选取的孔中以测定总结合。将处于 含有5％DMSO的测定缓冲液中的50μl 100nM的人嗜酸性粒细胞趋化因 子(得自R&D System)加入其他选取的孔中以测定非特异结合。向所有的孔 中，以250pM浓度(以获得每孔50pM的最终浓度)加入处于含有 5％DMSO的测定缓冲液中的50μl[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子(得自 Amersham)、加入处于测定缓冲液中的50μl WGA-PVT SPA珠(以获得每 孔1.0毫克珠的最终浓度)和处于测定缓冲液中的浓度为100μg的蛋白质的 100μl膜制备物(以获得每孔10μg蛋白质的最终浓度)。然后培养板于室温 孵育4小时。采用TopSeal-STM密封胶带(得自Canberra Packard)、按照 生产商的说明密封培养板。采用Canberra Packard TopCountTM闪烁计数 器计数所得闪烁，每孔计数1分钟。受试化合物抑制50％活性的浓度(IC50) 用常规的方法从浓度-抑制曲线测定。

在如上测定试验中，如下实施例中的化合物的IC50值一般低于1μM。 例如，实施例16、26、37、45、83、88、99、122、134、190及195中的 化合物的IC50值分别为0.103μM、0.007μM、0.018μM、0.011μM、0.005 μM、0.006μM、0.007μM、0.022μM、0.012μM、0.011μM及0.002μM。

相对于对α-1肾上腺素受体的结合抑制而言，大部分实施例化合物显 示出对CCR-3结合抑制的选择性。某些化合物，例如实施例190化合物， 也是组胺H1拮抗剂。本发明的化合物对α-1肾上腺素受体结合的抑制性 质可通过如下试验测定：

切开雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200克)的脑皮质并用玻璃/特氟隆 均化器将其在10体积冰冷的0.32M蔗糖(含有1mM的二水合MgCl2及 1mM K2HPO4)中均化。于1000xg离心分离膜15分钟，丢弃沉淀并重复 离心分离。合并上清液并于18,000xg离心分离15分钟。沉淀在10体积 水中渗透压冲击，并在冰上保持30分钟。于39,000xg离心分离悬浮液20 分钟，重新悬浮于含有20mM Tris的pH值7.4的Krebs-Henseleit缓冲 液中(1.17mM无水MgSO4，4.69mM KCl，0.7mM无水K2HPO4，0.11M NaCl，11mM D-葡萄糖及25mM NaHCO3)并于-20℃保持2天。然后于 20-23℃解冻膜，用Krebs-Henseleit缓冲液离心(于18,000xg，15分钟)洗 涤三次，使其于4℃过夜并再洗涤三次。最终的沉淀用125ml/100膜相同 的缓冲液悬浮于玻璃/特氟隆均化器中。取样测定蛋白质浓度(用γ球蛋白作 为标准根据Bradford Assay法进行测定)，剩余部分分份并存储于-80℃。

所得膜进行放射配体结合测定试验。测定试验以一式三份采用含有 [125I]-HEAT(Amersham)(40pM，Kd：58.9±18.7pM)、未标记的受试化合 物及膜(57.1μg/毫升)的96孔培养板进行，得到250μl最终体积(测定缓冲 液含有50mM Tris-碱及0.9％(w/v)NaCl，pH7.4)。培养板于37℃孵育60 分钟，然后在WhatmanTM GF/C 96孔过滤板上快速真空过滤。然后采用 Brandel Cell收集器(Gaithersburg，MD)，用10ml冰冷的测定缓冲液将每 个培养板洗涤三次。培养板于50℃干燥3小时后，在每个孔中加入40μl 的Microscint 20，培养板于室温进一步孵育20分钟，残余的放射性由 Packard TopCount NXTTM闪烁计数器计数。

受试化合物储备液首先溶解于100％DMSO中，并用测定缓冲液稀释 至所需浓度，得到1％(v/v)DMSO。

受试化合物抑制50％活性的浓度(IC50)用常规的方法从浓度-抑制曲线 测定。

因为本发明的化合物对CCR-3结合有抑制作用，所以它们可用于治疗 由CCR-3介导的疾病，特别是炎性或过敏性疾病。根据本发明，所述治疗 可以是对症性或预防性的。

因此，本发明的化合物可用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，从而， 例如，减轻组织损害、支气管高反应性、重塑或疾病恶化。本发明适用的 炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或病因的哮喘，包括内源性(非过敏 性)哮喘及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管 炎性哮喘、运动性哮喘、职业性哮喘及细菌或病毒感染导致的哮喘。治疗 哮喘也应当理解为包括对各种宿主的治疗，例如年龄小于4或5岁、有哮 喘症状并诊断为或可诊断为“哮喘婴儿(wheezy infant)”，一种引起医学界广 泛关注且目前被认为是哮喘的初期或早期阶段的患者类型(为方便起见，这 种特别的哮喘病称作“哮喘婴儿综合征”)。

哮喘的预防治疗效果表现在降低了症状发作的频率和严重性，例如急 性哮喘或支气管痉挛的发作，改善肺功能或改善呼吸道高反应性。它可进 一步表现在降低了对其他症状治疗的需要，即当哮喘发生时控制或终止症 状发作的治疗，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。这种对哮 喘的预防效用在易于发生“morning dipping”的患者中表现特别明显。 “Morning dipping”被认为是一种哮喘综合征，占哮喘患者中的很大一部分 并以哮喘发作为特征，例如在早上4至6点，即在远离一个任一先前施用 的症状哮喘治疗通常的治疗时间点。

本发明适用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括急性肺损伤(ALI)、急 性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、呼吸道或肺疾病(COPD， COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之关联的呼吸困难，肺气肿，以 及其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗引起的呼吸道高反应性的恶化。 本发明也适用于治疗各种类型或病因的支气管炎，包括例如，急性、花生 性的、卡他性的、格鲁布性的、慢性的或痨病样的支气管炎。本发明适用 的另外的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或病因的尘肺症(通常是 职业性的肺炎性疾病，经常伴有呼吸道阻塞，包括慢性或急性的，并伴随 着重复性吸入灰尘而发生)，包括例如，铝尘肺、炭肺、石棉肺、石末肺、 鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、硅尘肺、烟尘肺及棉尘肺。

由于它们的抗炎症活性，特别是对嗜曙红细胞的活性有抑制作用，本 发明的化合物也可用于治疗与嗜曙红细胞有关的疾病，例如嗜曙红细胞过 多，特别是与嗜曙红细胞有关的呼吸道疾病(例如包括肺组织的病态嗜曙红 细胞渗透)包括超嗜曙红细胞过多从而影响呼吸道和/或肺以及，例如， Lffler’s综合征引起的或伴随的与嗜曙红细胞有关的呼吸道疾病，嗜曙红 细胞肺炎，寄生的(特别是后生动物)感染(包括局部嗜曙红细胞过多)，野马 肺曲霉病，结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)，嗜曙红细胞肉 芽瘤及药物反应引起的影响呼吸道的嗜曙红细胞-有关的疾病。

本发明的化合物也可用于治疗炎性或过敏性皮肤疾病，例如牛皮癣、 接触性皮炎、特应性皮炎、簇型斑秃症、红斑多态症、疱疹样皮炎、硬皮 病、白癫风、超敏性脉管炎、风疹、大疤类天疮、红斑狼疮、天疱疮、获 得性大疱性表皮松懈症，及其它炎性或过敏性皮肤疾病。

本发明的化合物可也用来治疗其它疾病，特别是炎性疾病，例如，治 疗眼病例如结膜炎、角膜结膜炎，及春天结膜炎，鼻病包括过敏性鼻炎， 例如萎缩性、慢性或季节性鼻炎，炎性胃肠疾病例如肠炎如溃疡性结肠炎 及局限性回肠炎，骨及关节疾病包括风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、僵硬 脊椎炎及全身硬化，及其它疾病例如动脉硬化、多发性硬化、糖尿病(I型)、 重症肌无力、IgE过多综合征及急性及慢性移植排斥反应，例如心脏、肾 脏、肝脏、肺或骨髓移植后的排斥反应。

本发明的化合物对炎性疾病(例如炎性呼吸道疾病)的抑制效果，可以通 过有呼吸道炎症或其它炎性疾病的动物模型来证明，例如小鼠或大鼠模型， 例如Szarka等在J.Immunol.Methods(1997)202：49-57中；Renzi等在 Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939中；Tsuyuki等在J.Clin Invest.(1995)96：2924-2931中；及Cernadas等在(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8中所描述。

本发明的化合物也可作为共治疗剂与其它药物一起使用，例如抗炎、 支气管扩张或抗组胺药物，特别是用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病，例 如上文中提及的那些疾病，例如作为这些药物治疗活性的增强剂，或减少 这些药物所需剂量或副作用的一种方法。本发明的化合物可以与其它药物 混合成固定的药物组合物，或可先于、同时或后于其它药物单独给药。这 样的抗炎药物包括类固醇，特别是糖-皮类固醇例如可灭喘(budesonide)、 倍氯米松(beclamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、环索奈德(ciclesonide) 或莫美他松(mometasone)，LTB4拮抗剂例如那些在US 5451700中描述 的，LTD4拮抗剂例如孟鲁司特(montelukast)及扎鲁司特(zafirlukast)，多巴 胺受体激动剂例如卡麦角林(cabergoline)，瑞力(bromocriptine)，罗匹尼罗 (ropinirole)及4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]-氨基] 乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其药学上可接受的盐(盐酸盐为 Viozan-AstraZeneca)，及PDE4抑制剂例如Ariflo(GlaxoSmith Kline)， Roflumilast(Byk Gulden)，V-11294A(Napp)，BAY19-8004(Bayer)， SCH-351591(Schering-Plough)，Arofylline(Almir all Prodesfarma)及 PD189659(Parke-Davis)。这样的支气管扩张药物包括抗胆碱能的或抗蕈毒 碱(muscarinic)试剂，特别是异丙托溴铵，氧托溴铵及噻托溴铵，及β-2肾 上腺素受体激动剂例如舒喘宁，特布他林，沙美特罗及，特别是，福莫特 罗及其药学上可接受的盐，及PCT国际公布WO 00/75114的式I化合物 (游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，该文献在此引作参考，优选其实施例 的化合物，特别是下式化合物

及其药学上可接受的盐。共治疗抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪， 对乙酰氨基酚，延胡索酸氯马斯汀，异丙嗪，氯雷替定(loratidine)，地氯雷 替定(desloratidine)，二苯安明及盐酸非索非那定。本发明的化合物与类固 醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可以例如，用于 治疗COPD或特别是哮喘。本发明的化合物与抗胆碱能的或抗蕈毒碱剂、 PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可以用于例如， 治疗哮喘或特别是COPD。

本发明的化合物与抗炎药物的其它有用的组合是与其它趋化因子受体 的拮抗剂组合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、 CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、 CXCR5、特别是CCR-5拮抗剂例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125， SCH-55700及SCH-D，Takeda拮抗剂例如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲 基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H- 吡喃-4-铵(TAK-770)，在US 6166037(特别是权利要求18及19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)及WO 00/66559(特别是权利要求9)中描述的 CCR-5拮抗剂。

因此，本发明也提供治疗由CCR-3引起的疾病的方法，例如炎性或过 敏性疾病，特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病，该方法包括将有效量的上文 所述的式I化合物以游离的或其药学上可接受的盐形式施用于需要的宿 主，特别是人。在另一方面，本发明提供上文所述的式I化合物的游离的 或其药学上可接受的盐形式用于制备药物中的用途，该药物用于治疗由 CCR-3引起的疾病，例如炎性或过敏性疾病，特别是炎性或阻塞性呼吸道 疾病。

本发明的化合物可经任一适当的途径给药，例如口服，如以片剂或胶 囊形式；肠胃外给药，例如静脉内注射；吸入给药，例如用于治疗炎性或 阻塞性呼吸道疾病；经鼻给药，例如用于治疗过敏性鼻炎；皮肤局部给药， 例如用于治疗特应性皮炎；或直肠给药，例如用于治疗炎性肠疾病。

在另一方面，本发明也提供含有游离的或其药学上可接受的盐形式的 式I化合物作为其活性成份的药物组合物，该组合物任选含有药学上可接 受的稀释剂或载体。该药物组合物可含有共治疗剂，例如上文所述的抗炎、 支气管扩张或抗组胺药。这样的药物组合物可以采用本领域已知的常规稀 释剂或赋形剂及技术制备。因此，口服药可包括片剂及胶囊。局部给药可 采用如下形式：霜剂、膏剂、凝胶剂或透皮输送系统，例如贴剂。吸入的 药物组合物可含有气溶胶或其它雾化制剂或干粉制剂。

当药物组合物含有气溶胶剂时，优选含有例如，氢氟烷烃(HFA)抛射 剂例如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并可含有一或多种本领域 已知的共溶剂，例如乙醇(至多20％重量份)，和/或一或多种表面活性剂例 如油酸或山梨聚糖三油酸酯，和/或一或多种填充剂例如乳糖。当药物组合 物含有干粉制剂时，优选含有，例如，含有至多10微米直径大小的式I 化合物，任选含有所需颗粒大小的稀释剂或载体例如乳糖，以及保护产物 不受潮湿作用而性能退化的化合物。当药物组合物含有雾化剂时，优选含 有，例如溶解于或悬浮在含水溶媒中的式I化合物，共溶剂例如乙醇或丙 二醇及稳定剂(可以是表面活性剂)。

本发明包括：(A)可吸入形式的本发明的化合物，例如气溶胶或其它可 雾化药物组合物，或可吸入微粒形式，例如微粉化形式，(B)含有可吸入形 式的本发明化合物的可吸入药物；(C)含有可吸入形式的本发明的化合物及 吸入装置的药物产品；及(D)含有可吸入形式的本发明的化合物的吸入装 置。

根据本发明，化合物的剂量当然应根据如下情况变化，例如，要治疗 的特殊疾病、预期的效果及给药模式。总的来说，适当的吸入日剂量为0.01 -30毫克/公斤，适当的口服日剂量为0.01-100毫克/公斤。

本发明通过下列实施例进一步举例说明。

实施例1-19

式II化合物如表中所示，制备方法如下文中所描述。表中也给出了特 征质谱数据。除实施例7中X为C＝O外，其余实施例中X为O；式II 中m的值为2。化合物都为游离形式。 实施     Ar     R1     R3     MS

实施例20-57

式III化合物如下表所示，制备方法如下文中所描述。表中也给出了 特征质谱数据。除实施例34、37及49中X为C＝O外，其余实施例中X 为O。除实施例54中R2为CH3和实施例55中R2及R3与连接的氮原子 一起形成R3栏中所示的基团外，其余实施例中R2为氢。式III中m的值， 在实施例20-56中为2，在实施例57中为3。实施例24-25、27、29-33及 36为三氟乙酸盐形式；其它为游离形式。

实施例58-65

式VI化合物如下表所示，制备方法如下文中所描述。表中也给出了 熔点及/或质谱特征数据。所有这些实施例的式IV中m的值为2，R1为氢 且X为O。化合物都为游离形式。

实施例66-128

R2为氢且m为2的式III化合物如下表所示，制备方法如下文中所描 述。表中也给出了熔点及/或质谱特征数据。实施例77及92为三氟乙酸盐 形式，其它为游离形式。

实施例129-203

式IIIa化合物

其中m为2(实施例129除外，其中的m为1)如下表所示，制备方法 如下文中所描述。表中也给出了熔点及/或质谱特征数据。所有化合物为游 离形式。 实施例     Ar   X   R1   Y   R2     R3   MS

制备原料化合物

(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇

用三氟乙酸(2毫升)处理{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟 基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.46克，1.24毫摩尔)的二氯甲烷(6毫升) 溶液，于环境温度搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂并将残留物溶解于水 中。所得水溶液用饱和的NaHCO3水溶液碱化并在二氯甲烷中提取。二氯 甲烷经硫酸镁干燥并蒸发，得到透明的油状(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧 基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇。[MH]+271.0

{1-[(S)-3-氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁基]-氮杂环丁-3-基}-(4- 氟代-苯基)-甲酮

用三氟乙酰酸处理{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代 -苯甲酰基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.188克，0.321毫摩 尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液，并于环境温度搅拌0.5小时。反应混合物用二 氯甲烷稀释并用水及饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥并 蒸发，得到{1-[(S)-3-氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁基]-氮杂环丁-3- 基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。[MH]+505.2

氮杂环丁-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮盐酸盐

(1-二苄基-氮杂环丁-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮(19.8克，54.8毫摩尔)的 二氯甲烷(250毫升)溶液冷却至-4℃，用1-氯代乙基氯代甲酸酯(8.0毫升， 73.8毫摩尔)处理并使其升温至环境温度。搅拌反应混合物18小时后蒸发。 残留物溶解于甲醇(220毫升)中并于环境温度搅拌3.5小时。浓缩甲醇溶液， 加入二乙醚沉淀产物。过滤收集沉淀物并在高真空下干燥得到氮杂环丁-3- 基-(4-氯代-苯基)-甲酮盐酸盐。[MH]+195.95

其它被取代的苯甲酰基氮杂环丁烷化合物用类似方法制备。

(1-二苄基-氮杂环丁-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮

在氮气下，用1.0M的溴化4-氯代苯基镁于二乙醚中溶液(100毫升， 100毫摩尔)处理1-二苄基-氮杂环丁-3-甲腈(23.6克，95毫摩尔)于氯代苯 (250毫升)中的溶液1小时，保证温度不超过30℃。搅拌加热反应混合物 至60℃并持续1小时，然后冷却回环境温度并用饱和的氯化铵水溶液(250 毫升)中止反应。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发，得到黄色油状 物。将该油状物溶解于甲醇(300毫升)中，用浓盐酸(25毫升)处理，并于环 境温度搅拌18小时。蒸发溶剂，将残留物分配于乙酸乙酯(250毫升)及饱 和的碳酸氢钠溶液(250毫升)之间。用更多的乙酸乙酯萃取水溶液相，用硫 酸镁及活性炭处理混合的有机相，过滤并蒸发得到(1-二苄基-氮杂环丁-3- 基)-(4-氯代-苯基)-甲酮。[MH]+361.99

1-二苄基-3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷

在氩气下，用在矿物油(40.4毫摩尔)中的60％的氢化钠分散液处理3，4- 二氯代苯酚(4.12克，25.3毫摩尔)的DMF(150毫升)溶液并搅拌反应混合 物10分钟。加入甲磺酸1-二苄基-氮杂环丁-3-基酯(7.27克，22.96毫摩尔) 的DMF(50毫升)溶液，于60℃搅拌反应混合物20小时。反应混合物分配 于乙酸乙酯及水之间。有机相用水洗涤(x2)，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产 物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：1∶4乙酸乙酯/异己烷)得到1-二苄基 -3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷。[M+H]383.8

N-(3-溴-丙基)-3-氰基-苯磺酰胺

先后用二甲基氨基吡啶(0.004克)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液和3-氰基- 苯磺酰氯(0.2克，1.0毫摩尔)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液处理溴丙基胺氢溴 化物(0.219克，1毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的悬浮液。加入三乙基胺(0.3 毫升，2.16毫摩尔)并于环境温度搅拌反应混合物2小时，然后用水及饱和 的NaHCO3水溶液中止反应，并在二氯甲烷中萃取。有机相用1M HCl溶 液及盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发得到粗N-(3-溴-丙基)-3-氰基-苯磺酰 胺。(13C NMR，100MHz，CDCl3，30.2，32.6，41.9，114.3，117.5，130.7， 130.9，131.1，136.3，142.1)。

(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-4-氧代 -丁酸苯甲酯

用二异丙基乙基胺(7.51毫升，41.97毫摩尔)及2-(1H-苯并三唑-1- 基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐(4.49克，13.99毫摩尔)处理(S)-2-叔-丁 氧基羰基氨基-琥珀酸1-苯甲酯(5.0克，13.99毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升) 溶液。向反应混合物内加入3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐(3.06克， 13.99毫摩尔)并持续搅拌3小时。蒸发二氯甲烷，将残留物分配于乙酸乙 酯及饱和的NaHCO3溶液之间。乙酸乙酯相用1M HCl溶液及盐水洗涤， 经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：1∶1乙酸乙酯 /己烷))得到(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1- 基]-4-氧代-丁酸苯甲酯。[M-BOC]389.0

(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘-丁酸苯甲酯

用碘(12.2克，48.1毫摩尔)处理聚合物结合的三苯基膦(18.25克，54.76 毫摩尔)的DCM(100毫升)悬浮液，并于环境温度搅拌反应混合物15分钟。 加入咪唑(3.72克，54.7毫摩尔)并进一步搅拌反应混合物15分钟。加入(S)-3- 叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸苯甲酯(6.76克，21.9毫摩尔)的DCM(100 毫升)溶液。悬浮液回流搅拌1.5小时，然后通过CeliteTM过滤材料过滤， 用DCM洗涤。混合的有机相用10％硫代硫酸钠溶液、水及盐水洗涤，然 后经硫酸镁干燥并蒸发。采用8％乙酸乙酯于异己烷中的混合物为洗脱剂， 粗产物经硅胶快速层析纯化得到(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘-丁酸苯甲 酯。[M-BOC]320.12

(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苯甲酯

(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸苯甲酯(31.4克，101毫摩尔)(采 用Rodriguez，Marc；Linares，Muriel；Doulut，Sylvie；Heitz，Annie； Martinez，Jean；Tetrahedron Lett.(1991)，32(7)，923-6.的方法制备)的 二氯甲烷(280毫升)溶液冷却至-20℃，加入48％的四氟硼酸水溶液(13.3毫 升，101毫摩尔)。剧烈搅拌下在35分钟内滴加2.0M三甲基甲硅烷基重氮 甲烷(50.8毫升，101毫摩尔)的己烷溶液。进一步搅拌30分钟，10分钟内 缓慢加入第二份三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12.7毫升，25毫摩尔)。于-20℃， 进一步搅拌30分钟，10分钟内缓慢加入另一份三甲基甲硅烷基重氮甲烷 (12.7毫升，25毫摩尔)。这种模式一直持续到加入了总量127毫升的三甲 基甲硅烷基重氮甲烷溶液(254毫摩尔)。最后一次加入后，于-20℃搅拌反 应混合物1.5小时。然后用水淬灭反应混合物并在二氯甲烷中萃取。有机 相经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：2∶8乙酸乙 酯/己烷)得到(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苯甲酯，为透明油状 物。[M-BOC]224.19

(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁酸苯甲酯

用叔丁基二苯基硅烷基氯(1.69毫升，6.5毫摩尔)处理(S)-3-叔-丁氧基 羰基氨基-4-羟基-丁酸苯甲酯(1.34克，4.37毫摩尔)(采用Rodriguez，Marc； Linares，Muriel；Doulut，Sylvie；Heitz，Annie；Martinez，Jean等在 Tetrahedron Lett.(1991)，32(7)，923-6中的方法制备)及咪唑(0.88克， 13.01毫摩尔)的二甲基甲酰胺(7毫升)溶液。于室温搅拌反应混合物1小时， 然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相经硫酸镁干燥并蒸发。粗产 物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：1∶1乙酸乙酯/己烷)得到(S)-3-叔-丁氧基羰 基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁酸苄基酯。[M-BOC]448.0

(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺

在氢气环境中，搅拌含有10％披钯炭(66毫克)的{(S)-1-叔-丁氧基甲基 -3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯甲酯(0.2克，0.45 毫摩尔)的甲醇溶液3小时，然后通过CeliteTM过滤材料过滤，蒸发滤液并 用乙酸乙酯溶解残留物，用NaHCO3溶液及盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸 发得到(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺。

{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲酰基)-氮杂环 丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯

于环境温度，搅拌4-氟代苯甲酰基-氮杂环丁烷盐酸盐(0.192克，0.892 毫摩尔)、三乙基胺(0.252毫升，3.24毫摩尔)及[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷 氧基甲基)-3-碘-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.448克，0.811毫摩尔)的二甲基甲 酰胺(3毫升)溶液18小时，然后分配于乙酸乙酯及水之间。乙酸乙酯相经 硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：1∶99甲醇/二氯 甲烷)得到{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲酰基)- 氮杂环丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[MH]+605.2

1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲酰基)-氮杂 环丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲

于环境温度，搅拌1-[(S)-3-氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁基]- 氮杂环丁-3-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮(0.152克，0.301毫摩尔)及3，5-二甲氧基 苯基异氰酸酯(0.054克，0.301毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)溶液18小时。蒸 发溶剂粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：2∶98甲醇/二氯甲烷)得到 1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲酰基)-氮杂环丁 -1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲。[MH]+684.1。

[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

于0℃，用2M硼氢化锂的THF(4.33毫升)溶液处理(S)-3-叔-丁氧基羰 基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁酸苯甲酯(2.37克，4.33毫摩尔)的 干二乙醚(25毫升)溶液。使反应混合物升温至环境温度并在氩气下搅拌3 小时，然后加入水(10毫升)及0.5M柠檬酸溶液(20毫升)中止反应。分离出 醚并用更多的醚提取水溶液相。混合的醚相经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物 在Biotage柱(90克)经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：1∶3乙酸乙酯/己烷，然 后用甲醇)得到[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-羟基-丙基]-氨基甲 酸叔丁酯[M-BOC]344.1

[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-碘-丙基]-氨基甲酸叔丁酯

在氩气下，用碘(1.56克，6.16毫摩尔)处理聚苯乙烯树脂结合的三苯 膦(2.33克，3毫摩尔/克)的干二氯甲烷(25毫升)悬浮液并搅拌15分钟。加 入咪唑(0.477克，7.0毫摩尔)并于室温进一步搅拌反应混合物15分钟。然 后用[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 (1.24克，2.8毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液处理反应混合物。在氩气下反 应混合物回流2小时，然后通过CeliteTM过滤垫过滤，用二氯甲烷洗涤。 用5％硫代硫酸钠溶液及水洗涤滤液，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅 胶快速层析纯化(洗脱剂：1∶99甲醇/二氯甲烷)得到[(S)-1-(叔-丁基-二苯基- 硅烷氧基甲基)-3-碘-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。[M-BOC]453.9

3-(4-氯代-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将粉末状碳酸氢钠(61.7克，730毫摩尔)加入氮杂环丁-3-基-(4-氯代- 苯基)-甲酮盐酸盐(50克，210毫摩尔)的二噁烷∶水1∶1(800毫升)溶液，反 应混合物冷却至10℃。逐步加入二-叔丁基-二碳酸酯(52.6克，240毫摩尔) 并搅拌1.5小时使反应混合物升温至室温。反应混合物倾入水(1500毫升) 中，过滤所得白色沉淀物并在真空下干燥得到3-(4-氯代-苯甲酰基)-氮杂环 丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR 400MHz，CDCl3，δ1.45(9H)，4.10(1H)， 4.20(4H)，7.47(2H)，7.80(2H)

3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯

在冷却条件下，用硼氢化钠处理3-[(4-氯代-苯基)-碘-甲基]-氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯(58克，140毫摩尔)的二甲基亚砜(450毫升)溶液。于室温搅 拌反应混合物20小时，然后缓慢加入水(1000毫升)中止反应。混合物水溶 液用乙酸乙酯萃取，并用饱和的盐水洗涤乙酸乙酯相，经硫酸镁干燥并蒸 发。粗产物经biotage75柱快速层析纯化(洗脱剂梯度∶异己烷∶乙酸乙酯为 9∶1至85∶15)得到3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR 400 MHz，CDCl3，δ1.35(9H)，2.70(1H)，2.80(2H)，3.55(2H)，3.90(2H)，6.97(2H)， 7.17(2H)。

{3-[3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯

于环境温度，搅拌3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷(1.0克，5.50毫摩尔)、 (3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.31克，5.50毫摩尔)及二异丙基乙基胺(1.91 毫升，11.0毫摩尔)的干二甲基甲酰胺(20毫升)溶液18小时。将反应混合 物分配于乙酸乙酯及水之间。用水及盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸 发。粗产物经采用5％甲醇于二氯甲烷溶液为洗脱剂的硅胶快速层析纯化 得到{3-[3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H] 339.15

3-[3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺

用三氟乙酸(2毫升)处理{3-[3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-氨 基甲酸叔丁酯(0.48克，1.43毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液，并搅拌反应混 合物1.25小时。蒸发溶剂，粗产物分配于1M氢氧化钠溶液及DCM中的 20％异丙醇之间。蒸发有机相得到3-[3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁-1-基]-丙基 胺。[M+H]239.13。

3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷鎓三氟乙酸盐

用三氟乙酸(20毫升)处理3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (1.61克，5.71毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液，并于环境温度搅拌1小时。 蒸发反应混合物然后重新悬浮于甲苯，蒸发至干燥得到3-(4-氯代-苄基)-氮 杂环丁烷鎓三氟代乙酸盐。游离碱的[MH]+182.12。

按类似的方法制备所有其它被取代的苄基氮杂环丁烷化合物。

{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-氨基甲酸 叔丁酯

采用冰-水浴保持温度在20-30℃之间，用1M氢化锂铝(5.1毫升)溶液 处理(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-4-氧代 -丁酸苯甲酯(1.0克，2.04毫摩尔)的干THF(10毫升)溶液。在氩气下，于 环境温度搅拌反应混合物2小时，然后加入饱和的Na2SO4水溶液中止反 应，并通过celiteTM过滤。滤液分配于乙酸乙酯及饱和的盐水之间。经硫酸 镁干燥并蒸发乙酸乙酯相。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：5∶95甲 醇/二氯甲烷)得到{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-氨基甲酸叔丁酯。[MH]+371.0。

(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-氨基甲 酸叔丁酯

于环境温度，搅拌3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐(0.669克，3.04 毫摩尔)、三乙基胺(1.7毫升，12.16毫摩尔)及((S)-3-碘-1-甲氧基甲基-丙基)- 氨基甲酸叔丁酯(1.0克，3.04毫摩尔)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液18小时， 然后分配于乙酸乙酯及水之间。乙酸乙酯相用饱和的碳酸氢钠溶液及盐水 洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：5∶95甲 醇/二氯甲烷)得到{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲氧基甲基- 丙基}-氨基甲酸叔丁酯，为透明油状物。[MH]+385.25。

(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基胺

用三氟乙酸(2毫升)处理{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲 氧基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.87克，2.26毫摩尔)的二氯甲烷(7毫升) 溶液，并于环境温度搅拌18小时。蒸发溶剂并用水溶解残留物，用4.0M 氢氧化钠溶液碱化并在二氯甲烷中萃取。有机相经硫酸镁干燥并蒸发，得 到(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基胺。[MH]+ 285.20

{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氟杂环丁-1-基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁 酯

于室温搅拌((R)-3-碘-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.038毫克，0.13 毫摩尔)、3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐(0.030克，0.13毫摩尔)及三 乙基胺(0.073毫升，0.52毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液18小时。将反应混 合物分配于乙酸乙酯及饱和的碳酸氢钠溶液之间。用水及盐水洗涤有机相， 经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经采用1∶1的乙酸乙酯∶己烷为洗脱剂的硅 胶快速层析纯化得到{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲基-丙 基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]355.33

(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲基-丙基胺

用三氟乙酸(0.042毫升)处理{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1- 基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.019毫克，0.053毫摩尔)的DCM(1毫 升)溶液，并于室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物分配于DCM及1M氢氧 化钠溶液之间。用更多的DCM(x3)提取水溶液相，并用盐水洗涤混合的 有机相，经硫酸镁干燥并蒸发得到(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1- 基]-1-甲基-丙基胺。[M+H]255.22

3-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

3-(4-氯代-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(62.5克，210毫摩尔) 在乙醇(1000毫升)中的溶液冷却至10℃，用硼氢化钠(9.5克，250毫摩尔) 处理。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。在反应混合物中加入水并 过滤收集沉淀物，在真空下干燥得到3-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-氮杂环丁 烷-1-甲酸叔丁酯。熔点123-125℃。

3-[(4-氯代-苯基)-碘-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

聚合物负载的三苯膦(125克，370毫摩尔)悬浮于四氢呋喃∶乙腈 9∶1(1000毫升)中，并用碘(95.2克，370毫摩尔)处理，然后搅拌15分钟。 先后加入咪唑(25.5克，370毫摩尔)和3-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-氮杂环 丁烷-1-甲酸叔丁酯(44.7克，150毫摩尔)的四氢呋喃(150毫升)溶液，并于 环境温度搅拌反应混合物20小时。反应混合物通过celiteTM过滤材料过滤 并蒸发滤液。残留物以氯仿溶解并用硫代硫酸钠溶液、水及盐水洗涤。溶 液经硫酸镁干燥并蒸发得到3-[(4-氯代-苯基)-碘-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯。1H NMR 400MHz，CDCl3，δ1.35(9H)，3.21(1H)，3.37(1H)， 3.60(2H)，4.05(1H)，5.12(1H)，7.20(4H)。

(5-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯

5-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.156克，1.03毫摩尔)的二甲基甲酰 胺(3毫升)溶液冷却至0℃，滴加氯代甲酸苯酯(0.13毫升，1.03毫摩尔)进 行处理并于0℃搅拌1小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯及1.0M盐酸 溶液之间，并用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发得到(5-环丁基-2-甲基 -2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。[M+H]272.22

采用适当的原料，用类似的方法制备(5-乙基-2-异丙基-2H-吡唑-3-基)- 氨基甲酸苯基酯、(2-叔-丁基-5-乙基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯及(2，5- 二乙基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。

5-环丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺

采用类似于5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺的方式合成该化合物，不同 之处在于采用3-环丁基-3-氧代丙腈代替3-氧代-戊腈。

(5-环丙基-2-甲基-2H-比唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯

5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(3.0克，22毫摩尔)(65毫升)及碳酸氢 钠(2克，24毫摩尔)的THF溶液冷却至0℃。在15分钟之内滴加入氯代甲 酸苯酯(3.4克，22毫摩尔)。使反应混合物升温至环境温度，搅拌5小时后 过滤并将滤液分配于乙酸乙酯及水之间。有机相用水、5％的柠檬酸水溶液 及盐水洗涤。经硫酸镁干燥并蒸发得到(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨 基甲酸苯基酯。[M+H]258.17。

3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐

用1-氯代乙基氯代甲酸酯(0.832毫升，7.7毫摩尔)处理1-二苄基-3-(3，4- 二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷(2.14克，6.4毫摩尔)的干二氯甲烷(20毫升)溶 液并搅拌4小时。蒸发溶剂并将残留物溶解于甲醇并回流18小时。蒸发甲 醇至饱和溶液，然后用二乙醚处理。过滤所得沉淀物并在真空下干燥得到 3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐。1H NMR(D6 DMSO，400Mhz) δ9.5(2H，brS)，7.6(1H，d)，7.2(1H，s)，6.9(1H，d)，5.1(1H，m)，4.4(2H，m)， 3.95(2H，m)。

按类似的方法制备所有其它被取代的苯氧基氮杂环丁烷盐酸盐化合 物。

(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰氯

用二氯甲烷(15毫克)稀释碳酰氯(11.6毫摩尔)的甲苯(6毫升)溶液并冷 却至0℃。在30分钟之内缓慢地加入(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-胺(1.67克， 10毫摩尔)及三乙基胺(1.78毫升，14.0毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。 在2小时之内，搅拌并使反应混合物升温至环境温度。然后于环境温度进 一步搅拌2小时，将反应混合物分配于乙醚及1M盐酸溶液之间。醚相用 盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发得到(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰 氯，为白色固体形式。

(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙腈

于150℃，采用Dean-Stark仪器回流3-氧代-戊腈(1.582克，16.49毫 摩尔)、乙二醇(1.026毫升，84.59毫摩尔)及催化剂量的对甲苯磺酸(8毫克) 的甲苯(10毫升)溶液2天。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和的碳酸氢 钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂得到(2-乙基-[1，3]二氧 戊环-2-基)-乙腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 4.15(2H，m)，4.05(2H，m)， 2.65(2H，s)，1.80(2H，q)，0.95(3H，t)

2-(2-乙基[1，3]二氧戊环-2-基)-N-羟基-乙脒

在冰浴中将NaOH(1.17克，29.3毫摩尔)的水/甲醇(1∶1)(18毫升)溶液 冷却至0℃，用羟胺盐酸盐(1.58克，22.78毫摩尔)处理，搅拌5分钟。加 入(2-乙基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙腈(1.42克，10.125毫摩尔)并于室温搅拌 反应混合物18小时，然后进一步回流2小时。反应混合物冷却并分配于乙 酸乙酯及水之间。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂得到2-(2-乙基[1，3] 二氧戊环-2-基)-N-羟基-乙脒。[M+H]175.21

5-乙基-异噁唑-3-基胺

2-(2-乙基[1，3]二氧戊环-2-基)-N-羟基-乙脒(1.49g 8.564毫摩尔)的乙醇 (49毫升)溶液，用浓盐酸溶液调至pH1，于50℃回流3天。蒸发溶剂，粗 产物溶解于水并用乙酸乙酯(x2)萃取。有机相经硫酸镁干燥并蒸发，得到 5-乙基-异噁唑-3-基胺。[M+H]113.02

(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯

5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(10克，79.8毫摩尔)(500毫升)及碳酸钾 的THF溶液(12.14克，87.8毫摩尔)冷却至0℃。在20分钟之内滴加入氯 代甲酸苯酯(10.15毫升，80.6毫摩尔)。于0℃搅拌反应混合物40分钟，然 后使其升温至环境温度并进一步搅拌2.5小时。反应混合物分配于乙酸乙 酯及水之间。有机相用5％的柠檬酸水溶液及盐水洗涤。用硫酸镁及活性 炭处理混合的有机相，然后过滤并蒸发得到(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3- 基)-氨基甲酸苯酯。[M+H]246.21

5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺

3-氧代-戊腈(0.5克，5.15毫摩尔)及甲基肼(0.24克，5.15毫摩尔)的乙 醇(5毫升)溶液加热回流1.5小时。蒸发溶剂将残留物分配于乙酸乙酯及盐 水之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发，得到5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺。

(2-乙基-2H-四唑-5-基)-氨基甲酸苯酯

先后用吡啶(0.09毫升，1.10毫摩尔)、氯代甲酸苯酯(0.11毫升，0.911 毫摩尔)的THF(1毫升)溶液处理2-乙基-2H-四唑-5-基胺(0.1克，0.88毫摩 尔)的干THF(2毫升)溶液。于环境温度搅拌反应混合物1.5小时，然后分 配于乙酸乙酯及水之间。乙酸乙酯相经硫酸镁干燥并蒸发得到(2-乙基-2H- 四唑-5-基)-氨基甲酸苯酯，为白色固体形式。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ， 7.90(1H，brs)，7.30(2H，m)，7.15，(3H，m)，4.60(2H，q)1.60(3H，t)。

采用适当的原料，按类似的方法可制备以下所有化合物：(3-乙炔基- 苯基)-氨基甲酸苯酯、(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(3-甲基 氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸苯酯、苯并噻唑-2-基-氨基甲酸苯酯、(4-甲磺 酰基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(5-丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯、(2- 乙基-2H-四唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(3-氨磺酰-苯基)-氨基甲酸苯酯、(1-甲 磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸苯酯、喹啉-6-基-氨基甲酸苯酯、 (5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯、(2，4-二甲氧基-苯基)-氨基甲 酸苯酯、(4-甲氧基甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(4-氨基甲酰基-苯基)-氨基甲 酸苯酯、[4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸苯酯、(3-异丙基-[1，2，4]噻 二唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(3-叔-丁基-异噁唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(5-甲 基-异噁唑-3-基)-氨基甲酸苯酯、(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-氨基甲酸苯 酯、(2-氰基-4，5-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(4-氟代-2-甲氧基-苯基)- 氨基甲酸苯酯及(2-氟代-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯。

(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯

5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(2.5克，19.4毫摩尔)及吡啶(1.72毫升，21.3 毫摩尔)的二氯甲烷(70毫升)溶液冷却至-70℃，并用氯代甲酸苯酯(2.45毫 升，19.6毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液滴加处理。使反应混合物升温至 环境温度并搅拌3小时，在此期间沉淀物形成。过滤收集沉淀物，在真空 下干燥得到(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯，为白色固体形式。 [M+H]250.15

{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯酯

于环境温度，搅拌3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺(0.05 克，0.223毫摩尔)、氯代甲酸苯酯(0.056毫升，0.446毫摩尔)及二甲基氨基 吡啶(0.027克，0.223毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液24小时。蒸发反应混 合物，粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：5∶95甲醇/二氯甲烷)得到 3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯酯。[MH]+344.9.

{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯

于环境温度，搅拌3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐(2.0克，9.85 毫摩尔)及二异丙基乙基胺(4.28毫升，24毫摩尔)及(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔 丁酯(2.84克，12毫摩尔)的乙腈(20毫升)溶液3天。将反应混合物分配于 二氯甲烷及水之间，有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶快速层析 纯化(洗脱剂：5∶95甲醇/二氯甲烷)得到3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1- 基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯[MH]+325.1。

3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺

于环境温度，用4M HCl的二噁烷(5.7毫升)溶液搅拌处理3-[3-(4-氟 代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.4克，7.4毫摩尔)的二 氯甲烷(10毫升)溶液。蒸发溶剂并将残留物分配于二氯甲烷及4M NaOH溶液之间。二氯甲烷相经硫酸镁干燥并蒸发，得到3-[3-(4-氟代-苯氧基)- 氮杂环丁-1-基]-丙基胺。[MH]+225.0。

((S)-3-羟基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苯甲酯(10.4克，32.3毫摩尔) 的干二乙醚(70毫克)溶液冷却至0℃，用2.0M LiBH4的THF溶液(32.2毫 升，64.4毫摩尔)缓慢地处理。使反应混合物升温至环境温度后搅拌。6小 时后用0.5M柠檬酸水溶液缓慢地淬灭反应混合物并用乙醚萃取。醚相经 硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂梯度：3∶7至6∶4乙 酸乙酯/己烷)得到((S)-3-羟基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，为透明 油状物。[M-BOC]120.13

((R)-3-羟基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

在氩气下，(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘-丁酸苯甲酯(0.2克，0.477 毫摩尔)的干二乙醚(3毫升)溶液冷却至0℃，用2.0M硼氢化锂的THF溶 液(0.95毫升，1.9毫摩尔)处理。使反应混合物升温至环境温度并搅拌18 小时。加入水中止反应并分配于乙酸乙酯及10％柠檬酸溶液之间。用盐水 洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经采用1％甲醇于DCM中的 溶液为洗脱剂的硅胶快速层析纯化得到((R)-3-羟基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸 叔丁酯。

((S)-3-碘-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

在氩气下，用碘(12.5克，49.22毫摩尔)处理聚苯乙烯树脂结合的三苯 膦(18.645克，3毫摩尔/克)的干二氯甲烷(250毫升)悬浮液并搅拌15分钟。 加入咪唑(3.87克，55.94毫摩尔)并于室温进一步搅拌反应混合物15分钟。 然后用((S)-3-羟基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.9克，22.37毫摩 尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液处理反应混合物，并在氩气下回流1.5小时。 通过celite垫过滤除去树脂，用二氯甲烷洗涤。滤液用5％硫代硫酸钠溶液 及水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发得到((S)-3-碘-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲 酸叔丁酯，为粗油状物。[M-BOC]230.06。

((R)-3-碘-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

用碘(0.133克，0.523毫摩尔)处理聚合物结合的三苯基膦(0.200克， 0.595毫摩尔)的DCM(2毫升)悬浮液并于环境温度搅拌反应混合物15分 钟。加入咪唑(39毫克，0.57毫摩尔)并进一步搅拌反应混合物15分钟。加 入((R)-3-羟基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.045克，0.238毫摩尔)的 DCM(2毫升)溶液。于回流搅拌悬浮液2.5小时，然后通过CeliteTM过滤材 料过滤，用DCM洗涤。合并的有机相用10％硫代硫酸钠溶液、水及盐水 洗涤，然后经硫酸镁干燥并蒸发得到((R)-3-碘-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁 酯。[M+H]285.05

吡啶-4-基-氨基甲酸苯酯

先后用三乙基胺(0.89毫升，6.37毫摩尔)、氯代甲酸苯酯(0.80毫升， 6.37毫摩尔)处理4-氨基吡啶(0.6克，6.37毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶 液，然后于室温搅拌3天。将反应混合物分配于二氯甲烷及碳酸氢钠水溶 液之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发得到吡啶-4-基-氨基甲酸苯酯。

采用适当的原料，按类似的方法可制备以下所有化合物：(5-甲基 -[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯、(2-甲基-噻唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(3- 甲基-异噁唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、吡啶-3-基-氨基甲酸苯酯及(3-异丙基- 异噁唑-5-基)-氨基甲酸苯酯。

喹啉-3-甲酸(3-溴-丙基)-酰胺

先后用二甲基甲酰胺(0.02毫升)及草酰氯(0.1毫升，1.15毫摩尔)处理 喹啉-3-甲酸(0.1克，0.57毫摩尔)的二氯甲烷(1.5毫升)悬浮液。于环境温度， 在氩气下搅拌反应混合物1.6小时，然后蒸发得到喹啉-3-碳酰氯，为暗黄 色粗固体形式。粗产物悬浮于二氯甲烷(2.0毫升)并用溴丙基胺氢溴化物 (0.125克，0.57毫摩尔)及三乙基胺(0.42毫升，3毫摩尔)处理。于环境温度 搅拌反应混合物3.25小时，然后用水中止反应并分配于NaHCO3溶液及二 氯甲烷之间。有机相用NaHCO3溶液及盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。 粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到喹啉-3-甲酸(3-溴-丙 基)-酰胺。[MH]+292.9。

终产物的制备方法

N-{(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙 基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺-实施例1

用四氟代硼酸[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基亚甲基]-二甲基-铵 (0.32克，1.0毫摩尔)处理3，4，5-三甲氧基-苯甲酸(0.246克，1.16毫摩尔)及 二异丙基乙基胺(0.62毫升，3.47毫摩尔)的干二甲基甲酰胺(10毫升)溶液； 于环境温度搅拌反应混合物5分钟，然后加入(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4- 氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺(0.968毫摩尔)并搅拌反应混合物20 小时。蒸发二甲基甲酰胺并将残留物分配于乙酸乙酯及饱和的NaHCO3水 溶液之间。用盐水洗涤乙酸乙酯相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶 快速层析纯化(洗脱剂：50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)得到N-{(S)-1- 叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-3，4，5-三甲氧基- 苯甲酰胺[MH]+505.3。

N-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3，4，5- 三甲氧基-苯甲酰胺-实施例2

用三氟乙酸(0.11毫升，0.65毫摩尔)处理N-{(S)-1-叔-丁氧基甲基 -3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺(实施 例1，0.066克，0.130毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液，并搅拌反应混合物 20小时。蒸发溶剂并将残留物分配于乙酸乙酯及饱和的NaHCO3水溶液之 间。用盐水洗涤乙酸乙酯相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶快速层 析纯化(洗脱剂：100％乙酸乙酯，然后5∶95甲醇/二氯甲烷)得到 N-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3，4，5-三甲 氧基-苯甲酰胺[MH]+449.1。

用类似的方法制备实施例3化合物。

用类似的方法制备实施例14、15、17及18化合物，不同之处在于羟 基链不被保护且用碱例如氢氧化钠溶液进行处理裂解实施例17及18中所 得的酯。

喹啉-3-甲酸{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-酰胺-实施例 5

用类似如下实施例10的方法制备，采用喹啉-3-甲酸(3-溴-丙基)-酰胺 代替2-(3-乙酰基-苯氧基)-N-(3-溴丙基)-乙酰胺。

2-(3-乙酰基-苯氧基)-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}- 乙酰胺-实施例10

用六氟代磷酸[二甲基氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲 基]-二甲基-铵(0.38克，1.0毫摩尔)处理(3-乙酰基-苯氧基)-乙酸(0.194克， 1.0毫摩尔)及二异丙基乙基胺(0.38克，3毫摩尔)的干DMF(3毫升)溶液。 搅拌5分钟后加入3-溴-丙基胺氢溴酸盐(0.26克，1.2毫摩尔)并持续进一步 搅拌40分钟。蒸发溶剂，将粗混合物分配于乙酸乙酯及饱和的NaHCO3水溶液之间。经硫酸镁干燥并蒸发乙酸乙酯相，得到2-(3-乙酰基-苯氧 基)-N-(3-溴-丙基)-乙酰胺。用乙腈(3毫升)溶解粗料，并用三乙基胺(0.38 克，3毫摩尔)及3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐(0.11克，1.2毫摩尔) 处理。于环境温度搅拌反应混合物20小时，蒸发溶剂，粗产物经硅胶快速 层析纯化(洗脱剂：10∶90甲醇/二氯甲烷)得到2-(3-乙酰基-苯氧 基)-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-乙酰胺。[MH]+ 401.14。

用类似的方法制备实施例4、6至13、16及19化合物。

1-(3，4-二氟代-苯基)-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-脲 -实施例23

于室温搅拌3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺(0.04克，0.178 毫摩尔)及异氰酸3，4-二氟代苯酯(0.020毫升，0.178毫摩尔)的二氯甲烷(1 毫升)溶液5小时。蒸发溶剂及粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱梯度3∶97 至5∶95甲醇/二氯甲烷)得到1-(3，4-二氟代-苯基)-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)- 氮杂环丁-1-基]-丙基}-脲。[MH]+379.9。

用类似的方法制备实施例22化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-脲-实施例26

用异氰酸3，5-二甲氧基-苯酯(0.12克，0.667毫摩尔)处理(S)-2-氨基 -4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇(0.2克，0.74毫摩尔)的二氯 甲烷(6毫升)溶液。于环境温度搅拌反应混合物24小时后蒸发。粗产物经 硅胶快速层析纯化(洗脱梯度3∶97至7∶93甲醇/二氯甲烷)得到 1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲 氧基-苯基)-脲。[MH]+449.9。

用类似的方法制备实施例21、24、25、27至33、36、38至42、44 至48、50至53、57、96、101、105、112、196及203化合物。实施例43 按类似的方法制备，不同之处在于苄基去保护。

1-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1- 基]-1-羟基甲基-丙基}-脲-实施例34

用1M四丁基氟化铵(TBAF，0.126毫升)溶液处理1-{(S)-1-(叔-丁基- 二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲酰基)-氮杂环丁-1-基]-丙 基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲(0.862克，0.126毫摩尔)的THF(3毫升)溶液， 并于环境温度搅拌反应混合物2小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯及饱 和的NaHCO3溶液之间。乙酸乙酯相用水及盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸 发。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：5∶95甲醇/二氯甲烷)得到1-(3，5- 二甲氧基-苯基)-3-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯甲酰基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基- 丙基}-脲。用类似的方法制备实施例35、37、49、90、114及120化合物。

1-环己基-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-1-甲基-脲- 实施例54

于环境温度搅拌3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸 苯酯(0.035克，0.101毫摩尔)及N-甲基环己基胺(0.02毫升，0.15毫摩尔) 的二甲基亚砜(1毫升)溶液2天。将反应混合物分配于乙酸乙酯及水之间， 有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：5∶95甲 醇/二氯甲烷)得到1-环己基-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙 基}-1-甲基-脲。

3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}- 酰胺-实施例55

用1，2，3，4-四氢喹啉(0.133克，1.0毫摩尔)及二异丙基乙基胺(0.2毫升， 1.2毫摩尔)与1-溴-3-异氰氧基-丙烷(0.164克，1.0毫摩尔)的乙腈溶液一起 搅拌。于环境温度搅拌反应混合物2小时后除去溶剂。粗产物用乙腈(4毫 升)溶解，并加入二异丙基乙基胺(0.2毫升，1.2毫摩尔)及3-(4-氟代-苯氧基)- 氮杂环丁烷盐酸盐(0.11克，1.0毫摩尔)。于环境温度搅拌反应混合物18 小时，蒸发溶剂，粗产物分配于乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠溶液之间。用盐 水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱梯 度：乙酸乙酯，然后5∶95甲醇/二氯甲烷)得到3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸 {3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-酰胺。[MH]+444.2

1-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲- 实施例56

加热3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺(0.07克，0.31毫摩尔) 及1-异氰氧基-3-甲氧基-苯(0.041克，0.31毫摩尔)的二噁烷(15毫升)溶液 至100℃并保持3小时。蒸发反应混合物，粗产物经硅胶快速层析纯化(洗 脱剂：1∶9甲醇/二氯甲烷)得到1-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙 基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲。[MH]+374.0。

用类似的方法制备实施例20化合物。

3-氰基-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-苯磺酰胺-实 施例58

用粗N-(3-溴-丙基)-3-氰基-苯磺酰胺(0.072克)的乙腈(1.0毫升)及三乙 基胺(0.1毫升，0.72毫摩尔)溶液处理3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐 (0.049克，0.24毫摩尔)的乙腈(1.0毫升)悬浮液。于环境温度搅拌所得均化 反应混合物70小时，蒸发溶剂并将残留物分配于乙酸乙酯及NaHCO3溶 液之间。用盐水洗涤乙酸乙酯相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶快 速层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到3-氰基-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-丙基}-苯磺酰胺。[MH]+390。

用类似的方法制备实施例59至65化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-3-(5- 乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例78

于环境温度搅拌(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲氧基甲 基-丙基胺(1.6克，5.6毫摩尔)及(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯 酯(1.65克，6.7毫摩尔，制备见如下)的DMSO(7毫升)溶液4小时，然后 分配于水及乙酸乙酯之间。再次用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。 粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱剂：5∶95甲醇/二氯甲烷)得到 1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-3-(5-乙基 -2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲。[M+H]436.37。

用类似的方法制备实施例69、70、75、76、80、89、93及116化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环 丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例83

于环境温度搅拌(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1- 醇(0.158克，0.58毫摩尔)及(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯 (0.150克，0.58毫摩尔)的DMSO(3毫升)溶液6小时，然后分配于水及乙 酸乙酯之间。再次用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经硅胶 快速层析纯化(洗脱剂：10∶90甲醇/二氯甲烷)得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧 基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)- 脲。[M+H]434.33。

采用适当的氨基甲酸苯基酯作为原料，用类似的方法制备实施例66、 67、71至74、77、79、81至88、91、92、94、95、97、98、100、102、 103、104、106至111、113、115、117至119、121及123至128化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙 基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例88

于环境温度搅拌(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1- 醇(0.45克，2毫摩尔)及(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(0.49 克，1.66毫摩尔)的DMSO(5毫升)溶液1小时，然后分配于水及乙酸乙酯 之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物从热的乙酸乙酯再结晶纯化得 到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基 -2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙 基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-实施例99

于环境温度搅拌(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1- 醇盐酸盐(1.04克，2.82毫摩尔)、(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯 基酯(0.70克，2.82毫摩尔)及三乙基胺(1.6毫升，11.28毫摩尔)的DMSO(70 毫升)溶液18小时，然后分配于乙酸乙酯及饱和的碳酸氢钠水溶液之间。 用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物从热的乙酸乙酯再结晶 纯化得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲。[M+H]426.18。

用类似的方法制备实施例129化合物，采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯 氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环 丁-1-基]-丁-1-醇。其中的(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]- 丙-1-醇用类似制备(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1- 醇的方法制备，不同之处在于采用NBOC-D丝氨酸代替(S)-2-叔-丁氧基羰 基氨基-琥珀酸。

乙酸(S)-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯 基)-脲基]-丁基酯-实施例122

用乙酸酐处理1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基- 丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲(0.05克，0.111毫摩尔)及三乙基胺(0.031毫 升，0.222毫摩尔)的DCM(3毫克)溶液并于室温搅拌3小时。将反应混合 物分配于DCM及水之间。有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并 蒸发得到乙酸(S)-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-2-[3-(3，5-二甲氧基- 苯基)-脲基]-丁基酯。[M+H]492.08

3-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-1-(3，5- 二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲-实施例130

1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环 丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲

于室温搅拌(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧 基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺(0.1克，0.196毫摩尔)、(3，5-二甲氧基-苯基)-甲 基-氨基甲酰氯(45毫升，0.19毫摩尔)及三乙基胺(0.027毫克，0.19毫摩尔) 的二氯甲烷(2毫升)溶液2天。用水洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥并蒸发。 粗产物经采用乙酸乙酯为洗脱剂的硅胶快速层析纯化得到1-{(S)-1-(叔-丁 基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙 基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲。[M+H]702.3

3-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-1-(3，5- 二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲

采用类似于实施例34中制备1-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-{(S)-3-[3-(4-氟代 -苯甲酰基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-脲的方式，将1-{(S)-1-(叔-丁 基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙 基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲脱保护得到3-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧 基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲。[M +H]463.5

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3-甲 氧基-苯基)-硫脲-实施例131

该化合物采用类似于制备实施例26中1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮 杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲的方式制备，不同 之处在于最终步骤采用适当的异硫氰酸酯代替异氰酸酯。

用类似的方法制备实施例132及133化合物。

1-{(S)-3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例134

该化合物用类似制备实施例83中1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环 丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制 备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]- 丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇。

采用适当的被卤素取代的苯氧基-氮杂环丁烷化合物，用类似的方法制 备实施例135至137化合物。

1-{(S)-3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例138

该化合物采用类似于在实施例88中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)- 氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方 式制备。不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁 -1-基]-丁-1-醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]- 丁-1-醇盐酸盐。

采用适当的被卤素取代的苯氧基-氮杂环丁烷化合物，用类似的方法制 备实施例139至141化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-实施例142

该化合物用类似在实施例99中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制 备。不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1- 基]-丁-1-醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁 -1-醇盐酸盐。

采用适当的被卤素取代的苯氧基-氮杂环丁化合物，用类似的方法制备 实施例143及144化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苄基)-氮杂环丁烷-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环 丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例145

该化合物采用类似于在实施例83中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)- 氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的 方式制备。不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苄基)-氮杂环丁-1- 基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇。

采用适当的被卤素取代的苄基-氮杂环丁烷化合物，用类似的方法制备 实施例146至149化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苄基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基 -2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例150

该化合物用类似在实施例88中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制 备。不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苄基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1- 醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇盐酸 盐。

采用适当的被卤素取代的苄基-氮杂环丁烷化合物，用类似的方法制备 实施例151至154化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苄基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基 -[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-实施例155

该化合物用类似在实施例99中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制 备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苄基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1- 醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇盐酸 盐。

采用适当的被卤素取代的苄基-氮杂环丁烷化合物，用类似的方法制备 实施例156至159化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲酰基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例160

该化合物用类似在实施例83中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法 制备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苄基)-氮杂环丁-1- 基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇。

采用适当的被卤素取代的苯甲酰基-氮杂环丁烷化合物，用类似的方法 制备实施例161及162化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲酰基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例163

该化合物用类似在实施例88中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制 备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲酰基)-氮杂环丁 -1-基]-丁-1-醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]- 丁-1-醇盐酸盐。

采用适当的被卤素取代的苯甲酰基-氮杂环丁烷化合物，用类似的方法 制备实施例164及165化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲酰基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-实施例166

该化合物用类似在实施例99中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制 备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲酰基)-氮杂环丁 -1-基]-丁-1-醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]- 丁-1-醇盐酸盐。

采用适当的被卤素取代的苯甲酰基-氮杂环丁烷化合物，用类似的方法 制备实施例167及168化合物。

1-{(S)-3-[3-苯氧基-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4] 噻二唑-2-基)-脲-实施例169

该化合物用类似在实施例99中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制 备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-苯氧基-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇盐酸 盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇盐酸盐。

1-{(S)-3-[3-(3-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙 基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-实施例170

该化合物用类似在实施例99中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制 备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(3-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁 -1-醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇盐 酸盐。

采用(S)-2-氨基-4-[3-(3-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇盐酸盐代 替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇盐酸盐，用类似 的方法制备实施例171化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例172

该化合物用类似在实施例83中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法 制备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮杂环丁 -1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1- 醇。

采用适当的甲基及卤素取代的苯氧基/苄基/苯甲酰基-氮杂环丁烷化合 物，用类似的方法制备实施例173至177化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例178

该化合物用类似在实施例88中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制 备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮杂环丁-1- 基]-丁-1-醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁 -1-醇盐酸盐。

采用适当的甲基及卤素取代的苯氧基/苄基/苯甲酰基-氮杂环丁烷化合 物，用类似的方法制备实施例179及183化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙 基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-实施例184

该化合物用类似在实施例99中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制 备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮杂环丁-1- 基]-丁-1-醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁 -1-醇盐酸盐。

采用适当的甲基及卤素取代的苯氧基/苄基/苯甲酰基-氮杂环丁烷化合 物，用类似的方法制备实施例185至189化合物。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二 唑-2-基)-脲-实施例190

于室温搅拌3-[3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁烷-1-基]-丙基胺(0.100毫克， 0.418毫摩尔)及(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.11毫克， 0.439毫摩尔)的DMSO溶液18小时，然后分配于乙酸乙酯及水之间。用 盐水洗涤有机相并经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物采用DCM中的5％甲醇 为洗脱剂的经硅胶快速层析纯化得到1-{3-[3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁-1- 基]-丙基}-3-(5-乙基-[ 1，3，4]噻二唑-2-基)-脲。[M+H]394.1

1-{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲基-丙基}-3-(5-乙基 -[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-实施例191

于室温搅拌(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲基-丙基胺 (0.145毫克，0.569毫摩尔)及(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯 (0.142毫克，0.569毫摩尔)的DMSO溶液4小时，然后分配于乙酸乙酯及 水之间。用盐水洗涤有机相及经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物从热的乙酸乙 酯再结晶得到1-{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-甲基-丙 基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲。[M+H]410.14。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙 基-异噁唑-3-基)-脲-实施例192

该化合物用类似实施例88中的方法制备，但采用(5-乙基-异噁唑-3- 基)-氨基甲酸苯基酯代替(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。

采用适当的氨基甲酸苯基酯，用类似的方法制备实施例193至195化 合物。在各种情况下，杂环用类似制备5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺的方 法制备，不同之处在于用适当的烷基肼代替甲基肼。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-环庚 基-脲-实施例196

该化合物用类似实施例26的方法制备。

1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙 基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-实施例197

该化合物用类似在实施例99中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制 备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁 -1-醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇盐 酸盐。

1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环- 丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例198

该化合物用类似在83实施例中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法 制备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]- 丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇。

1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5- 乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-实施例199

该化合物用类似在实施例88中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂 环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制 备，不同之处在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁 -1-醇盐酸盐代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丁-1-醇盐 酸盐。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基 -[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-实施例200

该实施例化合物用类似在实施例192中制备1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苄基)- 氮杂环丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲的方法制备，但采用 3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺代替3-[3-(4-氯代-苄 基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺。[M+H]410.2

1-{(S)-3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基 -[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-实施例201

该化合物用类似在实施例192中制备{(S)-3-[3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁 -1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲的方法制备，但采用3-[3-(3，4- 二氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-丙基胺代替3-[3-(4-氯代-苄基)-氮杂环丁 -1-基]-丙基胺。[M+H]430.1

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-(5-甲 基-异噁唑-3-基-甲基)-脲-实施例202

该化合物用类似实施例88中的方法制备，但采用(5-甲基-异噁唑-3- 基-甲基)-氨基甲酸苯基酯代替(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基))-氨基甲酸苯 基酯。

1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮杂环丁-1-基]-1-羟基甲基-丙基}-3-环戊 基-脲-实施例203

该化合物用类似实施例26的方法制备。