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一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物及其合成方法与用途

阅读:681发布:2022-09-27

专利汇可以提供一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物及其合成方法与用途专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及如通式B、C所示的一类PDF酶 抑制剂 -异羟肟酸系列化合物及其合成方法与用途。式中各基团定义及该制备方法的详细描述见 说明书 。通式B、C系列化合物显示出本品有抑制细菌的作用,因此它们可以用来 治疗 由敏感细菌感染引起的 疾病 。,下面是一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物及其合成方法与用途专利的具体信息内容。

1、一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C,其特征在于该化合物分 子结构中包含2-R-3(或4)-异羟肟酸基-丙(或丁)酰基和3位带有苯基或取代苯 基,4位带有R1取代基的含杂原子的五元环;
其通式如下:

其中n=1,2;
Y=O、N、S;Z=N、C;
R、R1为H、含C1-C5的直链或支链烷基、基或取代氨基;
R2可以为无取代基、也可以为H或C1-C3直链烷基;
X为H,-R’,-OR’,-SR’,-卤素-CN,-NH2,-NHR’,-NR’2,-NO2,-COOH等取代基 (R’为含C1-C5的直链或支链烷基);
X可以是单个或多个取代基,且分别处在苯环的对位或邻位或间位。
2、根据权利要求1所述的化合物,其特征在于所述含杂原子的五元环包含下 列一组化学式:

3、根据权利要求1所述的化合物,其特征在于所述R、R1为H、乙基、丁基、 戊基、异丙基、氨基或乙酰氨基;R2为、H或甲基;X为H,甲基,甲基,-Cl,-F, -NH2,-NO2,-COOH;X为单取代基且分别处在苯环的对位或邻位。
4、一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C的制备方法,其特征在于:
a)由A1或A2与取代苯偶极体(I)在干燥的二氯甲烷中进行反应,产物经 胶柱层析分离,以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂,然后与羟氨进行羟肟酸化反应, 制备B1、B2或C1、C2系列化合物;

B1 Y=O Z=N                                     C1 Y=O Z=N
B2 Y=N Z=N                                     C2 Y=N Z=N
其中n=1,2;
R、R1为H、乙基、丁基、戊基、异丙基、氨基或乙酰氨基;R2为、H或甲 基;X为H,甲基,甲氧基,-Cl,-F;X为单取代基且分别处在苯环上的对位或邻位;

b)光学活性的A1’,A2’,与相应的取代苯偶极体(I)在干燥的二氯甲烷中 进行反应,产物经硅胶柱层析分离,以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂,然后与羟氨进 行羟肟酸化反应,即可得到光学活性的B3、C3系列化合物;


其中OEt=单乙酯;n=1,2;Y=O、Z=N、;R、R1、R2、X定义同制备方法a所述;

c).光学活性的A3与化合物III反应制备B4或B5。

n=1,2;R、R1、X定义同制备方法a所述。
5、一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C形成的药物组合物,它包含 权利要求1-4所述的治疗有效量的药物,及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6、一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C在制备治疗敏感细菌感染药 物中的应用。

说明书全文

技术领域

本品属抗生素药物领域,具体地说是涉及一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸类化合物的 结构、制备方法和用途。

背景技术

人类一直面临的最严重的问题之一就是与感染疾病的长期斗争。感染是世界范围内 导致死亡的第一杀手。这使抗感染药物成为临床应用最广泛的一大类药品。在我国由于 许多地区卫生条件较差,感染发病较高,感染药物用量名列第一。
近年来,一个更为棘手的情况是,曾经可以用抗生素来治疗的感染疾病现在都因导 致感染的细菌生物有了对这些现有抗生素的耐药性而变得无法控制。一种最常见的感 染致病菌——金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的耐药性变异的产生就是一 个很好的例子。
抗生素的广泛使用,耐药菌大量增加和蔓延,使新的抗生素的市场寿命越来越短, 迫切需要加强抗生素的合理用药以减少耐药菌的产生,同时还应该加快新型结构抗生素 的开发。这就需要我们从细菌代谢的关键步骤寻找靶点,设计药物,最大程度的减少细 菌抗药性变异的发生。在对真核生物和细菌代谢研究过程中人们发现,真核生物和细菌 的蛋白质合成路线与哺乳类动物是不同的。如果有一种抗菌制剂能切断细菌的代谢而不 影响寄主的代谢,这种抗生素就是很有希望的。
PDF,即肽脱甲酰酶(Peptide deformylase)所催化的肽脱甲酰化是大肠杆菌和绝 大部分细菌代谢中的必需过程,而在哺乳动物真菌的线粒体中却没有这个过程。因此, 以这一过程为靶点的所谓PDF酶抑制剂类新抗生素的设计和合成成为一个诱人的目标。
Marcher and Sanger 1964年、Adams and Capecchim 1966年就发现,细菌蛋白合 成的启动tRNA(tRNAfmet)接上蛋酸后要经过N-甲酰基化;在成熟的蛋白链中脱去启 动时接上的蛋氨酸时涉及两种酶的催化过程,一种是PDF,将初始多肽上的N-甲酰基脱 掉,另一种是MAP(蛋氨酸氨肽酶),进一步将蛋氨酸解掉。

                                图一
细菌的PDF是在20世纪60年代从大肠杆菌和枯草杆菌的初提物中首次被鉴定的 (Adams,1968年),但是由于酶的不稳定性,整整25年人们没有能将PDF分离出来。到 1993年,Meinnel和Blanquet第一次纯化了具有微弱活性的同源蛋白。1997年首次 报导了纯化的高活性的PDF的蛋白结构。
在对PDF抑制剂的筛选中,人们发现放线菌素(actinonin)是一个强的PDF抑制 剂,随后一系列化合物被合成出来。文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类: 放线菌素类[Chen,D.Z.et al.(2000)Biochemistry.39,1256-1262;Apfel,C.M.et al. (2001)Antimicrob Agents Chemother.45(4)1053-1057;Apfel,C.M.et al.(2001) Antimicrob Agents Chemother.
45(4)1058-1064.];非肽类[Jayasekera,M.M.K.et al.(2000) Arch Biochem Biophys.381,313-316.];异羟肟酸[Apfel,C.et al.(2000)J.Med.Chem. 43,2324-2331.],[Apfel,C.et al,(2001),J.Med.Chem.44,1847-1852.];肽 类[Durand,D.J.et al.(1999)Arch Biochem Biophys.367(2)297-302.],其它 [Huntington,K.M.et al.(2000)Biochemistry.39(15)4543-4551.]。已将有PDF抑制 活性的化合物的合成方法与活性实验方法申请专利的有:WO 9957097(VERSICOR,INT. US),WO 0110835(BRITISH BIOPTECH PHARMACEUTICALS LIMITED.GB),WO 0138561 (QUESTCOR PHARMACEUTICALS,INC.US),WO 0144178(VERSICDR,INC.US),WO 0144179 (VERSICDR,INC.US),WO 0185160(SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION.US),WO 0185170 (SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION.US),WO0228829(QUES TCOR PHARMACEUTICALS,INC.US)但他们当中有的抗菌活性弱,有的虽有较强的抗菌活性但也 有较大的副作用,在临床使用中受到了一定的限制。
发明是以放线菌素的结构为先导,设计并合成了以下异羟肟酸系列化合物B和 C,其特征在于该化合物分子结构中包含2-R-3(或4)-异羟肟酸基-丙(或 丁)酰基和3位带有苯基或取代苯基,4位带有R1取代基的含杂原子的五元环,其通式 如下:

其中
n=1,2;Y=O、N、S;Z=N、C;
R、R1一般为H、含C1-C5的直链或支链烷基、氨基或取代氨基如甲基、乙基、 丁基、戊基、异丙基;较好为H、乙基、戊基、氨基或乙酰氨基;优选H、戊基、或 乙酰氨基;
R2一般为无取代基、H或C1-C3直链烷基如甲基、乙基、丙基;优选H、甲基;
X一般为H,-R’,-OR’,-SR’,-卤素-CN,-NH2,-NHR’,-NR’2,-NO2,-COOH等取代基(R’为含C1-C5的的直链或支链烷基);X可以是单个或多个取代基且分别处 在苯环的对位或邻位或间位。较好X为H,甲基,甲基,-Cl,-F;-NH2,-NHR’,-NO2, -COOH等取代基;优选X为H,甲基,甲氧基,-Cl,-F;-COOH等取代基,且X为单取 代基;且分别处在苯环的对位或邻位;
本发明所述含杂原子的五元环包含下列一组化学式,

通过不同的五元杂环与取代的苯基结合制备苯偶极体,再与混旋或光学活性的N- 取代炔丙基-2-R-丁二酰(或戊二酰)亚胺或N-取代烯丙基-2-R-丁 二酰,在干燥的二氯甲烷中进行反应,反应产物经胶柱层析分离,以石油醚与乙酸乙 酯为洗脱剂,然后与羟氨进行羟肟酸化反应,即可制得30多个混旋或光学活性的B、C 系列化合物。其中有代表性的化合物如a:2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(苯基) 异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺;b:2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异 噁唑基-5-]甲基-丙酰胺;c:2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁 唑啉基-5-]甲基-丙酰胺;d:4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-] 甲基-丁酰胺;e:2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[1-甲基-3-(对氟苯基)吡唑基-5-] 甲基-丙酰胺;f:2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)吡唑基-5-]甲基 -丙酰胺;g:2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)吡唑啉基-5-]甲基-丙酰胺; h:2-戊基-3-异羟肟酸基-N--[4-对氯代苯基-噻吩-2]-甲基-丙酰胺;I:2-戊基-3- 异羟肟酸基-N-[4-对氟代苯基-呋喃-2]-甲基-丙酰胺等等。
本发明一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C,包括权利要求1-4中任何 一项要求授权的化合物的制备方法,其特征在于:
a)由A1或A2与取代苯偶极体(I)在干燥的二氯甲烷中进行反应,产物,以石油 醚与乙酸乙酯为洗脱剂经硅胶柱层析分离,然后与羟氨进行羟肟酸化反应,制备B1、B2 或C1、C2系列化合物;


            B1 Y=O Z=N                                   C1 Y=O Z=N
            B2 Y=N Z=N                                   C2 Y=N Z=N
其中n=1,2;R、R1为H、乙基、丁基、戊基、异丙基、氨基或乙酰氨基;R2 为、H或甲基;X为H,甲基,甲氧基,-Cl,-F;X为单取代基且分别处在苯环上的对 位或邻位;

b).光学活性的A1′,A2′,与相应的取代苯偶极体(I)在干燥的二氯甲烷中进行 反应,产物以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂,经硅胶柱层析分离,然后与羟氨进行羟肟酸 化反应,即可制得光学活性的B3、C3系列化合物;

其中OEt=单乙酯;n=1,2;Y=O、Z=N、;R、R1、R2、X定义同制备方法a所述;

c).光学活性的A3与化合物III在干燥的二氯甲烷中进行反应,产物经硅胶柱层析分 离,以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂,然后与羟氨进行羟肟酸化反应,即可得到光学活性 的B4或B5。

                    B4 Y=S    B5 Y=O
n=1,2;R、R1、X定义同制备方法中a所述。
本发明的一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C的合成,未见任何文献 报道,属新型化合物,本发明人自行设计了合成路线。依照反应合成理论,采用了1, 3-偶极环加成[3+2]反应,将目标物的合成分解为X+Y式,化合物以配位键与受体正 电荷部位相结合的引入,在设计合成的B、C系列化合物中,用含Y-Z键的共轭、半共 轭五元环与取代苯环相连,取代了放线菌素分子中的异戊氨酰胺部分,设想由含Y-Z键 的共轭、半共轭五元环中的Y和Z上的孤电子对,以配位键的形式与受体的正电荷部位 相结合,以便起到对PDF的抑制作用。本发明设计的合成路线,无论是开环式还是直链 式都是非常经济、合理,资源利用度高。合成方法简便、易行,更适合大规模的工业化 生产。
本发明的PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C,对G+菌与G-菌引起的细菌 性感染有抑制作用。如短小芽孢杆菌、表皮葡萄球菌、炎克雷伯杆菌有一定的抑菌作 用。因此它们可以用来治疗上述各种细菌感染引起的疾病。
异羟肟酸类化合物抗菌活性的药理实验测定:
一.实验材料
(1)培养基:微生物鉴定培养基PH7.9±0.1北京三药科技开发公司批号:020425
(2)菌种:短小芽孢杆菌CMCC 63202,表皮葡萄球菌CMCC 26069,绿脓假单孢菌 CMCC10211,肺炎克雷伯杆菌CMCC 46117,大肠埃希氏菌CMCC 44113,以上菌种均购于 中国药品生物制品检定所
二.实验方法
(1)样品及代码:
a:2-戊烷基-3-羟肟酸基--N-[3-(苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺;b: 2-戊烷基-3-羟肟酸基--N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺;c: 2-戊烷基-3-羟肟酸基--N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺; d:4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丁酰胺;e:2- 戊烷基-3-羟肟酸基--N-[1-甲基-3-(对氟苯基)吡唑基-5-]甲基-丙酰胺;f: 2-戊烷基-3-羟肟酸基--N-[3-(对甲氧基苯基)吡唑基-5-]甲基-丙酰胺;g:2- 戊烷基-3-羟肟酸基--N-[3-(对氟苯基)吡唑啉基-5-]甲基-丙酰胺;h:2-戊 基-3-异羟肟酸基-N--[4-对氯代苯基-噻吩-2]-甲基-丙酰胺;I:2-戊基-3-异羟肟酸 基-N--[4-对氟代苯基-呋喃-2]-甲基-丙酰胺。
分别称取约2mg上述各样品,于50ml容量瓶中,用少量的DMF溶解后,用蒸馏水 加至刻度,浓度为10μmol/L,过滤除菌,用2ml的离心管分装。
(2)培养平皿的制备:
一定量灭菌后的微生物鉴定培养基I(使培养基厚度为3mm),冷至48-50℃,分别加 入适量的菌液(菌浓度为0.1%),倒入调好水平的培养平皿中,小心赶走气泡,培养基凝 固后,在需要放津杯的位置做好标记,备用。
(3)样品的测定
在培养皿上间隔2.5-3cm放置牛津杯,注意与标记位置对应,用微量加样器取各样 品50μl加样,做2-3个复管,做好加样记录,放置在37℃ CO2培养箱中培养16-18h 后,用游标卡尺测量抑菌圈直径。
三.实验结果
结果表明,异羟肟酸类化合物对短小芽孢杆菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌有 一定的抑菌作用,对大肠杆菌、绿脓杆菌未见抑菌作用,提示本类结构具有抗G+菌与 G-菌的抑制作用。   金葡球   菌   短小芽孢杆   菌   表皮葡萄球菌   肺炎克雷   伯   大肠杆菌   绿脓杆菌     a   +   +   +   +   -   -     b   +   +   +   +   -   -     c   -   -   -   -   -   -     d   -   -   -   -   -   -     e   +   +   +   +   -   -     f   +   +   +   +   -   -     g   -   -   -   -   -   -     h   -   +   +   -   -   -     i   -   +   +   -   -   -
+:有抑菌作用   -:没有抑菌作用

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
仪器与试剂
BRUKER AV400核磁共振仪(CDCl3,TMS为内标)
本发明的起始原料2-戊烷基丁二酸、N-乙酰谷氨酸、(±)2-戊基-4-丁二酸单丁 酯等可通过相关的教科书教导的方法制备或从市场购得。
A1、A2制备方法的一般反应通式如下:
N-取代炔丙基-2-R-丁二酰(或戊二酰)亚胺(A1)和N-取代烯丙 基-2-R-丁二酰(或戊二酰)亚胺(A2)的制备:

具体实验如下:
A1、A2的制备-1
(1)1,2,2-三乙氧基羰基庚烷的制备
在250ml三颈瓶中加入100ml无水乙醇和1.5g(0.065mol)新称取的钠。金属钠 反应完毕,加入16.1g(0.065mol)1,1,2-三乙氧基羰基乙烷(FW:246.26  bp:99℃ /0.5mmHg d:1.074 Beil:2,813)。滴加10.5g(0.065mol)溴代正戊烷,后回 流,反应19小时。停止反应,过滤,蒸干乙醇,水洗用乙醚(35ml×4)萃取,合并乙醚 层,无水硫酸镁干燥。过滤,蒸尽乙醚,减压蒸馏收集176-180℃馏分15.2g,收率73.5%。 (85℃/22.66Pa)
(2)2-戊烷基丁二酸的制备
将14.4g(0.046mol)1,2,2-三乙氧基羰基庚烷和170ml盐酸倒入250ml三颈瓶中 加热回流反应。反应44小时.水层用浓盐酸调PH值至3,后用三氯甲烷/THF(7∶3)(50ml ×4)萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,蒸尽溶剂固化得产品,共7克, 收率81.8%。(m.p.:72-74℃)
(3)2-戊烷基丁二酸酐的制备
将11.8g(0.6mol)2-戊烷基丁二酸和50ml乙酰氯加入100ml单颈瓶中回流反应 2.5小时,常压蒸馏,蒸去乙酰氯,减压收集176-180℃馏分,共8.7g无色液体,直 接进行下步反应,收率81.5%。
(4)2-戊烷基-N-炔丙基-丁二酰亚胺的制备(A1)
将8.7g(0.05mol)2-戊烷基丁二酸酐,3.0g(0.05mol0炔丙胺,25ml二氯甲烷加 入至50ml反应瓶中,回流反应两个小时,蒸去二氯甲烷后,加入25ml乙酰氯,回流反 应3小时后停止反应。洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v=3∶1), 得产物9.4g,收率88.7%。1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):0.69(t),3H;1.15(m),6H; 1.35(m),1H;1.69(m),1H;2.04(t),1H;2.22(q),1H;2.66(m),2H;4.01(q),2H.
同上方法用烯丙胺进行反应,得到2-戊烷基-N-烯丙基-丁二酰亚胺。(A2)
A1、A2的制备-2
2-戊烷基戊二酸酐的制备
(1).将4.57g 2-戊烷基戊二酸和20ml乙酰氯加入50ml圆底烧瓶中回流反应2.5小 时,常压蒸去乙酰氯,直接进行下步反应。
(2)2-戊烷基-N-炔丙基-戊二酰亚胺的制备(A1)
将(1)步所得2-戊烷基戊二酸酐,1.25g(0.023mol)炔丙胺,25ml二氯甲烷加入 至50ml反应瓶中,回流反应3h,蒸去二氯甲烷后,加入15ml乙酰氯,回流反应3小 时后停止反应。水洗,二氯甲烷(30ml×3)萃取,柱层析分离,洗脱剂为石油醚(b.p.60-90 ℃)-乙酸乙酯(v∶v=5∶1),得纯产物2.87g.1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):0.83(t),3H; 1.28(m),6H;1.60-2.16(m),5H;2.24-2.80 (m),3H;4.45(d),2H;
同上方法用烯丙胺进行反应,得到2-戊烷基-N-烯丙基-戊二酰亚胺。(A2)
A1、A2的制备-3
(1)N-乙酰谷氨酸酐的制备
将7.56g(0.04mol)N-乙酰谷氨酸和60ml乙酸酐加入100ml圆底烧瓶中回流反应 3小时,减压蒸去乙酸酐,直接进行下步反应。
(2)2-乙酰胺基-N-炔丙基戊二酰亚胺的制备(A1)
将上步所得N-乙酰谷氨酸酐,2.75g(0.05mol)炔丙胺,25ml二氯甲烷加入至50ml 反应瓶中,回流反应3h,蒸去二氯甲烷后,加入18ml乙酰氯,回流反应3小时后停止 反应。水洗,二氯甲烷(30ml×3)萃取,柱层析分离,洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃) -乙酸乙酯(v∶v=1∶1),得纯产物1.0g,总收率42.0%。
同上方法用烯丙胺进行反应,制得2-乙酰胺基-N-烯丙基戊二酰亚胺的制备(A2)
A1’、A2’的制备-4
(±)2-戊基-4-丁氧酰基-N-炔丙基-丁酰胺(A1’)
将(±)2-戊基-4-丁二酸单丁酯0.01mol与30ml二氯亚砜回溜反应1小时,蒸去 多余二氯亚砜至干,接着加入二氯甲烷与0.01mol炔丙胺,及0.015mol吡啶(0℃), 反应1小时,柱层析分离制得A1’,收率80%。
同上方法用烯丙胺进行反应,制得(±)2-戊基-4-丁氧酰基-N-烯丙基-丁酰胺(A2’) 本发明制备B系列化合物的一般通式
B系列化合物的开环式合成反应式为:

实施例1.
2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺的制备方法
(1)在装有磁搅拌的三瓶中,将1.6g(10mmol)对氯苯甲醛肟溶于40mL干 燥的二氯甲烷中,加入1.7g(12mmol)N-氯代丁二酰亚胺,搅拌,全部溶解后,稍微 加热10min,加入2.1g(10mmol)2-戊烷基-N-炔丙基丁二酰亚胺,滴加1.2g(12mmol) 三乙胺,有大量白色烟雾产生,安装回流冷凝管,加热回流2h。硅胶柱层析分离,洗 脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v=5∶1),得产品(黄色固体)2.3g, 收率62%。1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):0.85(t),3H;1.30(m),6H;1.50(m),1H; 1.90(m),1H;2.43(m),1H;2.87(m),2H;4.80(s),2H;6.49(s),1H;7.38(q),2H; 7.67(q),2H.
(2)将盐酸羟胺0.7g(10mmol)溶解于DMF中,KOH.0.7g(12mmol)溶解于水中, 后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的DMF溶液中,在水浴下反应15分钟后将其抽滤至 1.8g(5mmol)2-戊烷基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基丁二酰亚胺中,室温搅拌 24小时,得最终产物,柱层析,重结晶,m.p.158.0-158.8℃。1HNMR(DMSO,TMS), δ(ppm):0.80(t),3H;1.19(m),6H;1.28-1.41(m),2H;2.00-2.67(m),3H;4.42(d),2H; 6.83(d),1H;7.55(d),2H;7.86(m),2H;8.70-8.75(m),2H;10.45(d),1H.
实施例2
参照实施例1制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(苯基)异噁唑基-5-]甲基- 丙酰胺m.p.146.0-148℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.79(t),3H;1.18(m),6H; 1.29-1.42(m),2H;2.00-2.80(m),3H;4.41(d),2H;6.79(d),1H;7.75(d),3H; 7.83(m),2H;8.55-8.71(m),2H;10.40(d),1H.
实施例3
参照实施例1制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲 基-丙酰胺,m.p.165.0-166.5℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.80(t),3H;1.18(m),6H; 1.28-1.51(m),2H;1.80-2.50(m),3H;4.42(d),2H;6.81(d),1H;7.33(d),2H; 7.90(m),2H; 8.76(m),2H;10.40(d),1H.
实施例4
参照实施例1制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-] 甲基-丙酰胺:m.p.141.0-143℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.78(t),3H; 1.18(m),6H;1.29-1.42(m),2H;2.00-2.80(m),3H;3.84(s),3H;4.40(d),2H; 6.81(d),1H;7.25(d),2H;7.73(d),2H;8.0-8.73(m),2H;10.45(d),1H.
本发明制备C系列化合物的一般通式
C系列化合物的开环式合成反应式如下

实施例5
参照实施例1制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑啉基 -5-]甲基-丙酰胺,m.p.134.0-135℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.80(t),3H; 1.18(m),6H;1.29-1.42(m),2H;2.00-2.80(m),3H;3.0-3.60(m),2H;3.84(s),3H; 4.20-4.70(m),2H;4.96(m),1H;7.27(d),2H;7.75(d),2H;8.0-8.75(m),2H; 10.46(board),1H.
实施例6
参照实施例1制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑啉基-5-] 甲基-丙酰胺,m.p.145.0-146.5℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm);0.81(t),3H; 1.18(m),6H;1.28-1.51(m),2H;1.80-2.50(m),3H;3.0-3.60(m),2H;4.20-4.70(m),2H; 4.96(m),1H;7.35(d),2H;7.92(m),2H;8.78(m),2H;10.45(d),1H.
实施例7
3-羟肟酸基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺的制备方法
(1).N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基丁二酰亚胺的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中,将1.6g(10mmol)对氯苯甲醛肟溶于40mL干燥的二 氯甲烷中,加入1.7g(12mmol)N-氯代丁二酰亚胺,搅拌,全部溶解后,稍微加热10min, 加入1.4g(10mmol)N-炔丙基丁二酰亚胺(由丁二酸酐与炔丙胺反应制得),滴加1.2g (12mmol)三乙胺,有大量白色烟雾产生,安装回流冷凝管,加热回流2h。硅胶柱层 析分离,洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v=5∶1),得产品(黄色 固体)1.50g,收率60%。
(2).将盐酸羟胺0.7g(10mmol)溶解于DMF中,KOH.0.7g(12mmol)溶解于水中, 后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的DMF溶液中,在冰水浴下反应15分钟后将其抽滤至 1.45g(5mmol)  N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基丁二酰亚胺中,室温搅拌24小时, 得最终产物,柱层析,重结晶,m.p.170.0-172.℃。1HNMR(DMSO,TMS), δ(ppm):2.22(t),2H;2.40(t),2H;4.41(d),2H;6.90(s),1H;7.56(d),2H; 7.87(d),2H;8.59-8.71(m),2H;10.40(s),1H.
实施例8
参照实施例7制备3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺 m.p.172.0-173.6.℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):2.38-2.49(m),4H;4.42(d),2H; 6.84(s),1H;7.35(m),2H;7.90(m),2H;8.59(m),1H;12.06(s),1H.
实施例9
参照实施例7制备3-羟肟酸基-N-[3-(苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺 m.p.165.0-167℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):2.38-2.49(m),4H;4.43(d),2H; 6.92(s),1H;7.50(m),3H;7.82(m),2H;8.57(m),1H;12.04(s),1H.
实施例10
参照实施例7制备3-羟肟酸基-N-[3-(对甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺 m.p.162.0-163.6.℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):2.35(s),3H;2.37-2.50(m),4H; 4.41(d),2H;6.78(s),1H;7.30(d),2H;7.71(d),2H;8.56(m),1H;12.03(board),1H.
实施例11
参照实施例7制备3-羟肟酸基-N-[3-(苯基)-4-甲基-异噁唑基-5-]甲基-丙 酰胺m.p.165.0-167℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):2.38-2.49(m),7H; 4.43(d),2H;6.92(s),1H;7.50(m),3H;7.82(m),2H;8.57(m),1H;12.04(s),1
实施例12
2-戊烷基-N-[3-(对甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰亚胺的制备
(1).在装有磁力搅拌的三角瓶中,将0.27g(2mmol)对甲基苯甲醛肟溶于10mL 干燥的二氯甲烷中,加入0.32g(2.4mmol)N-氯代丁二酰亚胺,搅拌,全部溶解后, 稍微加热30min,加入0.44g(2mmol)2-戊烷基-N-炔丙基-戊二酰亚胺,滴加0.20g (2mmol)三乙胺,有大量白色烟雾产生,安装回流冷凝管,加热回流2h。硅胶柱层 析分离,洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v=5∶1),得产品(白色 固体)0.53g,收率75.0%。1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):0.82(t),3H;1.26(m),6H; 1.45-2.20(m),4H;2.30(s),3H;2.35-2.82(m),3H;5.04(s),2H;6.36(s),1H; 7.15(d),2H;7.56(d),2H.
实施例13
参照实施例12制备2-戊烷基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基戊二酰亚 胺得产品(白色固体)20g,收率45%.1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H; 1.26(m),6H;1.45-2.20(m),4H;2.35-2.82(m),3H;3.75(s),3H;5.02(s),2H; 6.34(s),1H;6.85(d),2H;7.60(d),2H.
实施例14
参照实施例12制备2-戊烷基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰亚胺 (黄色固体),收率42%;1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H;1.27(m),6H; 1.45-2.20(m),4H;2.35-2.82(m),3H;5.04(s),2H;6.34(s),1H;6.98(m),2H; 7.66(m),2H.
实施例15
参照实施例12制备2-戊烷基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基戊二亚胺黄 色固体,收率50%。1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H;1.26(m),6H; 1.45-2.20(m),4H;2.35-2.85(m),3H;5.04(s),2H;6.37(s),1H;7.26(m),2H; 7.65(m),2H.
实施例16
参照实施例12制备2-戊烷基-N-[3-(邻甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基戊二酰亚 胺,黄色油状液体,收率54%。1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H;1.26(m),6H; 1.45-2.10(m),4H;2.35-2.82(m),3H;3.78(s),3H;5.04(s),2H;6.56(s),1H; 6.91(dd),2H;7.30(m),1H;7.75(dd),1H.
实施例17
参照实施例12制备2-戊烷基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-]甲基戊二亚胺。
实施例18
4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基-丁酰胺
将盐酸羟胺0.7g(10mmol)溶解于DMF中,KOH.0.7g(12mmol)溶解于水中,后将 KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的DMF溶液中,在冰水浴下反应15分钟后将其抽滤至 1.8g(5mmol)以上所得取代戊二酰亚胺化合物中,室温搅拌24小时,得最终产物,柱层 析,重结晶。m.p.162.0-163.6.℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.75(t),3H; 1.14(m),6H;1.29-2.20(m),7H;2.29(s),3H;4.36(d),2H;6.66(s),1H;7.24(d),2H; 7.65(d),2H;8.20-8.63(m),1H;10.25(board),1H.
实施例19
参照实施例18制备4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基- 丁酰胺m.p.165.0-166.7℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.82(t),3H;1.18(m),6H; 1.28-1.51(m),4H;1.80-2.50(m),3H;4.40(d),2H;6.81(d),1H;7.35(d),2H; 7.90(m),2H;8.77(m),2H;10.40(d),1H.
实施例20
参照实施例18制备4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基- 丁酰胺m.p.158.0-158.8℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H;1.17(m),6H; 1.28-1.41(m),4H;2.00-2.67(m),3H;4.41(d),2H;6.82(d),1H;7.55(d),2H; 7.88(m),2H;8.70-8.75(m),1H;10.50(d),1H.
实施例21
参照实施例18制备4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-]甲 基-丁酰胺m.p.138.0-140.0℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H;1.18(m),6H; 1.28-1.41(m),4H;2.00-2.67(m),3H;3.10-3.20(m),2H;4.20-4.60(m),2H; 5.05(m),1H;7.55(d),2H;7.85(m),2H;8.70-8.77(m),1H;10.51(d),1H.
实施例22
2-乙酰胺基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基戊二酰亚胺的一般制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中,将0.14g(1.0mmol)对甲氧基苯甲醛肟溶于10mL干 燥的二氯甲烷中,加入0.16g(1.2mmol)N-氯代丁二酰亚胺,搅拌,全部溶解后,稍 微加热30min,加入0.21g(1.0mmol)2-乙酰胺基-N-炔丙基-戊二酰亚胺,滴加0.10g (1mmol)三乙胺,有大量白色烟雾产生,安装回流冷凝管,加热回流2h。硅胶柱层 析分离,洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v=1∶1),得产品(白色 固体),收率27.3-60.5%。
实施例23
参照实施例22制备2-乙酰胺基-N-[3-(对甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基戊二酰亚 胺。(白色固体)0.28g,收率55.7%。1HNMR(CDCl3,TMS),δ (ppm):2.0-2.23(m),2H;2.33(s),3H;2.48(s),3H;2.49-2.90(m),2H;4.50-4.69(m),3H; 6.42(s),1H;6.60(board),1H;7.19(d),2H;7.60(d),2H
实施例24
参照实施例22制备2-乙酰胺基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二 酰胺(白色固体)0.30g,收率56.1%。1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):2.0-2.23(m),2H; 2.44(s),3H;2.49-2.90(m),2H;3.76(s),3H;4.40-4.70(m),3H;6.38(s),1H; 6.85(d),2H;7.10(board),1H;7.60(d),2H.
实施例25
参照实施例22制备2-乙酰胺基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰亚胺 (白色固体)0.32g,收率60%.1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):2.0-2.23(m),2H;2.46(s),3H; 2.49-2.90(m),2H;4.40-4.70(m),3H;6.40(s),1H;7.10(m),2H;6.90(board),1H; 7.65(d),2H.
实施例26
参照实施例22制备2-乙酰胺基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰亚 胺(白色固体)0.20g,收率37.03%。1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):2.0-2.23(m),2H; 2.47(s),3H;2.49-2.90(m),2H;4.43-4.70(m),3H;6.42(s),1H;6.80(board),1H; 7.30(d),2H;7.62(d),2H.
实施例27
参照实施例22制备2-乙酰胺基-N-[3-(邻甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二 酰亚胺,(白色固体)0.18g,收率33.6%。1HNMR(CDCl3,TMS),δ(ppm):1.85-2.23(m),2H; 2.43(s),3H;2.45-2.90(m),2H;3.80(s),3H;4.40-4.70(m),3H;6.61(s),1H; 6.85-7.00(dd),2H;7.10(board),1H;7.30(m),1H;7.70(m),1H.
实施例28
4-羟肟酸基2-氨基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丁酰胺的制备方法
将盐酸羟胺0.07g(1.0mmol)溶解于4ml水中,KOH 0.07g(1.0mmol)溶解于4ml 水中,后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的水溶液中,在常温下反应15分钟后将其抽滤 至0.12g(0.33mmol)以上所得2-乙酰胺基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二 酰亚胺化合物中,室温搅拌24小时,析出白色固体,甲醇重结晶,得最终产品。 m.p.182.0-183.6.℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):1.91(m),1H;2.20(m),2H; 2.15(m),1H;4.05(q),1H;4.46(d),2H;6.86(s),1H;7.34(t),2H;7.83(s),1H; 7.90(q),2H;8.72(t),1H.
实施例29
参照实施例28制备4-羟肟酸基2-氨基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-]甲基 -丁酰胺,白色固体,m.p.178.0-180.0℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):1.91(m),1H; 2.15(m),2H;2.29(m),1H;4.05(q),1H;4.47(d),2H;6.88(s),1H;7.57(t),2H; 7.85(s),1H;7.86(q),2H;8.73(t),1H.
实施例30
参照实施例28制备4-羟肟酸基2-氨基-N-[3-(对甲基苯基)异噁唑啉基-5-]甲 基-丁酰胺,白色固体,m.p.169.0-170.5℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):1.90(m),1H; 2.13(m),2H;2.27(m),1H;2.34(s),3H;4.04(q),1H;4.44(d),2H;6.81(s),1H; 7.30(d),2H;7.72(d),2H;7.86(s),1H;8.73(t),1H.
实施例31
参照实施例28制备4-羟肟酸基2-氨基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑啉基-5-] 甲基-丁酰胺,白色固体,m.p.165.0-167.0℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm): 1.90(m),1H;2.12(m),2H;2.27(m),1H;3.80(s),3H;4.04(q),1H;4.44(d),2H; 6.78(s),1H;7.04(d),2H;7.75(d),2H;7.85(s),1H;8.72(t),1H.
本发明制备光学活性的B、C系列化合物的一般通式
光学活性的化合物B与C的直链式合成路线如下:

实施例32
消旋或旋光2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-[3-(取代苯基)异噁唑基-5-] 甲基-丙(或丁)酰胺和消旋或旋光2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-[3-(取 代苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺的制备
(1)在装有磁力搅拌的三角瓶中,将3mmol对氯苯甲醛肟溶于10mL干燥的二氯 甲烷中,加入1.8mmol N-氯代丁二酰亚胺,搅拌,全部溶解后,稍微加热30min,加 入3mmol消旋或旋光的2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-炔丙基-丙(或丁)酰 胺(A1’)与消旋或旋光的2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-烯丙基-丙(或丁) 酰胺(A2’),滴加4mmol三乙胺,有大量白色烟雾产生,安装回流冷凝管,加热回流2 h。硅胶柱层析分离,洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v~1∶1),得 产品,收率30-50%。
(2)相应羟肟酸的制备
将盐酸羟胺1.0mmol溶解于4ml水中,KOH 1.0mmol溶解于4ml水中,后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的水溶液中,在常温下反应15分钟后将其抽滤并加如0.33mmol 实施例32所得消旋或旋光2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-[3-(取代苯基) 异噁唑基-5-]甲基-丙(或丁)酰胺和消旋或旋光2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰 基-N-[3-(取代苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺化合物中,室温搅拌24小时,析出 白色固体,甲醇重结晶,得最终产品。
实施例33
参照实施例32的制备方法制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(苯基)异噁唑基 -5-]甲基-丙酰胺:m.p.146.0-148℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.79(t),3H; 1.18(m),6H;1.29-1.42(m),2H;2.00-2.80(m),3H;4.41(d),2H;6.79(d),1H; 7.75(d),3H;7.83(m),2H;8.55-8.71(m),2H;10.40(d),1H.
实施例34
参照实施例32的制备方法制备(2R)2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基) 异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺,m.p.165.0-166.5℃。[α](25℃,2%,MeOH),+23o。 1HNMR(DMSO,TMS),(ppm):0.80(t),3H;1.18(m),6H;1.28-1.51(m),2H; 1.80-2.50(m),3H;4.42(d),2H;6.81(d),1H;7.33(d),2H;7.90(m),2H;8.76(m),2H; 10.40(d),1H.
实施例35
参照实施例32的制备方法制2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基) 异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺:m.p.141.0-143℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm): 0.78(t),3H;1.18(m),6H;1.29-1.42(m),2H;2.00-2.80(m),3H;3.84(s),3H; 4.40(d),2H;6.81(d),1H;7.25(d),2H;7.73(d),2H;8.0-8.73(m),2H;10.45(d),1H.
实施例36
参照实施例32的制备方法制2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异 噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺,m.p.134.0-135℃,1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm): 0.80(t),3H;1.18(m),6H;1.29-1.42(m),2H;2.00-2.80(m),3H;3.0-3.60(m),2H; 3.84(s),3H;4.20-4.70(m),2H;4.96(m),1H;7.27(d),2H;7.75(d),2H; 8.0-8.75(m),2H;10.46(board),1H.
实施例37
参照实施例32的制备方法制2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑 啉基-5-]甲基-丙酰胺,m.p.145.0-146.5℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H; 1.18(m),6H;1.28-1.51(m),2H;1.80-2.50(m),3H;3.0-3.60(m),2H;4.20-4.70(m),2H; 4.96(m),1H;7.35(d),2H;7.92(m),2H;8.78(m),2H;10.45(d),1H.
实施例38
参照实施例32的制备方法制4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(甲基苯基)异噁唑基-5-] 甲基-丁酰胺m.p.162.0-163.6℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.75(t),3H; 1.14(m),6H;1.29-2.20(m),7H;2.29(s),3H;4.36(d),2H;6.66(s),1H;7.24(d),2H; 7.65(d),2H;8.20-8.63(m),1H;10.25(board),1H.
实施例39
参照实施例32的制备方法制(2R)4-羟肟酸基-2-戊基-N-[3-(对氟苯基)异噁 唑基-5-]甲基-丁酰胺m.p.165.0-166.7℃。[α](25℃,2%,MeOH),+19o。 1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.82(t),3H;1.18(m),6H;1.28-1.51(m),4H; 1.80-2.50(m),3H;4.40(d),2H;6.81(d),1H;7.35(d),2H;7.90(m),2H;8.77(m),2H; 10.40(d),1H.
实施例40
参照实施例32的制备方法制4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-] 甲基-丁酰胺m.p.158.0-158.8℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H; 1.17(m),6H;1.28-1.41(m),4H;2.00-2.67(m),3H;4.41(d),2H;6.82(d),1H; 7.55(d),2H;7.88(m),2H;8.70-8.75(m),1H;10.50(d),1H.
实施例41
参照实施例32的制备方法制4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基 -5-]甲基-丁酰胺m.p.138.0-140.0℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H; 1.18(m),6H;1.28-1.41(m),4H;2.00-2.67(m),3H;3.10-3.20(m),2H; 4.20-4.60(m),2H;5.05(m),1H;7.55(d),2H;7.85(m),2H;8.70-8.77(m),1H; 10.51(d),1H.
吡唑、吡唑啉异羟肟酸类化合物的合成
实施例42
4-羟肟酸基-2-戊烷基-N-[1-取代-3-(取代苯基)吡唑基-5-]甲基-丙(或丁) 酰胺的制备方法
(1).在装有磁力搅拌的三角瓶中,将2mmol N1-取代-取代苯甲腙氯化物溶于10mL 干燥的二氯甲烷中,搅拌,全部溶解后,加入2mmol 2-戊烷基-N-取代炔丙基-戊二 酰亚胺,滴加0.20g(2mmol)三乙胺,有大量白色烟雾产生,安装回流冷凝管,加热 回流2h。硅胶柱层析分离,洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v=5∶ 1),得产品(白色固体),收率55.0%
(2).将盐酸羟胺0.07g(1.0mmol)溶解于4ml水中,KOH 0.07g(1.0mmol)溶解 于4ml水中,后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的水溶液中,在常温下反应15分钟后将 其抽滤至0.12g(0.33mmol)以上所得2-戊烷基-N-[1-取代-3-(取代苯基)-4-取代-吡 唑基-5-]甲基-丁(或戊)二酰亚胺化合物中,室温搅拌24小时,析出白色固体,甲醇 重结晶,得最终产品。
实施例43
参照实施例42的制备方法制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[1-甲基-3-(对氟苯 基)吡唑基-5-]甲基-丙酰胺,m.p.160.0-166.1℃。HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm): 0.80(t),3H;1.18(m),6H;1.28-1.51(m),2H;1.80-2.50(m),3H;3.7(s),3H; 4.42(d),2H;6.81(d),1H;7.33(d),2H;7.90(m),2H;8.3(s),1H;8.76(m),2H; 10.40(d),1H.
实施例44
参照实施例42的制备方法制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基) 吡唑基-5-]甲基-丙酰胺:m.p.141.0-143℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm): 0.78(t),3H;1.18(m),6H;1.29-1.42(m),2H;2.00-2.80(m),3H;3.84(s),3H; 4.40(d),2H;6.81(d),1H;7.25(d),2H;7.73(d),2H;8.0-8.73(m),2H;10.45(d),1H. 13.1(broad),1H.
实施例45
参照实施例42的制备方法制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[1-甲基-3-(对甲氧 基苯基)吡唑啉基-5-]甲基-丙酰胺,m.p.134.0-135℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm): 0.80(t),3H;1.18(m),6H;1.29-1.42(m),2H;2.00-2.80(m),3H;3.0-3.60(m),2H; 3.84(s),3H;4.20-4.70(m),5H;4.96(m),1H;7.27(d),2H;7.75(d),2H; 8.0-8.75(m),2H;10.46(board),1H.
实施例46
参照实施例42的制备方法制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)吡唑 啉基-5-]甲基-丙酰胺,m.p.142.0-143.5℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm): 0.81(t),3H;1.18(m),6H;1.28-1.51(m),2H;1.80-2.50(m),3H;3.0-3.60(m),2H; 4.20-4.70(m),3H;4.96(m),1H;7.35(d),2H;7.92(m),2H;8.78(m),2H; 10.45(d),1H.
实施例47
参照实施例42的制备方法制备4-羟肟酸基-2-戊基-N-[1-甲基-3-(对氯苯基) 吡唑基-5-]甲基-丁酰胺m.p.158.0-158.8℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm): 0.81(t),3H;1.17(m),6H;1.28-1.41(m),4H;2.00-2.67(m),3H;3.81(s),3H; 4.41(d),2H;6.82(d),1H;7.55(d),2H;7.88(m),2H;8.20(s),1H;8.70-8.75(m),1H; 10.50(d),1H.13.20(broad),1H.
实施例48
参照实施例42的制备方法制备4-羟肟酸基-2-戊基-N-[3-(对氯苯基)吡唑啉基 -5-]甲基-丁酰胺m.p.148.0-150.0℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H; 1.18(m),6H;1.28-1.41(m),4H;2.00-2.67(m),3H;3.10-3.20(m),2H;4.20-4.60(m), 2H;5.05(m),1H;7.55(d),2H;7.85(m),2H;8.70-8.77(m),2H;10.51(d),1H.13.1 (s),1H;
本发明制备B4、B5系列化合物的一般通式如下:

实施例49
2-丁(或戊)基-4-丁二酸(或戊二酸)单乙酯按文献方法制得。将2-丁(或戊) 基-4-丁二酸(或戊二酸)单乙酯0.01mol与30ml二氯亚砜回溜反应1小时,蒸去多 余二氯亚砜至干,接着加入二氯甲烷与0.01mol N-[3-取代-4-取代苯基-噻吩(或呋喃) -2]-甲胺及0.015mol吡啶(0℃),反应1小时,生成2-丁(或戊)基-3(或4)- 乙氧酰基-N--[3-取代-4-取代苯基-噻吩(或呋喃)-2]-甲基-丙(或丁)酰胺,收 率70%。2-丁(或戊)基-3(或4)-乙氧酰基-N--[3-取代-4-取代苯基-噻吩(或呋 喃)-2]-甲基-丙(或丁)酰胺在甲醇中与羟氨反应,生成B3或B4,收率80%
实施例50
参照实施例49方法制备2-戊基-3-异羟肟酸基-N--[4-对氯代苯基-噻吩-2]-甲基- 丙酰胺:m.p.134.0-136.0℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.82(t),3H;1.18(m),6H; 1.28-1.41(m),2H;2.00-2.67(m),3H;4.20-4.60(m),2H;6.80(s),1H;6.91(s),1H; 7.55(d),2H;7.85(m),2H;8.70-8.77(m),2H;10.51(d),1H.
实施例51
参照实施例49方法制备2-戊基-3-异羟肟酸基-N--[4-对氟代苯基-呋喃-2]-甲基- 丙酰胺:m.p.134.0-136.0℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H;1.21(m),6H; 1.28-1.43(m),2H;2.00-2.69(m),3H;4.20-4.60(m),2H;7.10(s),1H;7.21(s),1H; 7.55(d),2H;7.85(m),2H;8.70-8.77(m),2H;10.41(d),1H.
实施例52
参照实施例49方法制备2-戊基-4-异羟肟酸基-N--[4-对氯代苯基-噻吩-2]-甲基- 丁酰胺:m.p.134.0-136.0℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.82(t),3H;1.19(m),6H; 1.28-1.41(m),2H;2.00-2.67(m),5H;4.30-4.60(m),2H;6.82(s),1H;6.94(s),1H; 7.50(d),2H;7.80(m),2H;8.70-8.77(m),2H;10.61(d),1H.
实施例53
参照实施例49方法制备2-戊基-4-异羟肟酸基-N--[4-对氟代苯基-呋喃-2]-甲基- 丁酰胺:m.p.134.0-136.0℃。1HNMR(DMSO,TMS),δ(ppm):0.81(t),3H;1.21(m),6H; 1.28-1.45(m),2H;2.00-2.69(m),5H;4.20-4.63(m),2H;7.13(s),1H;7.24(s),1H; 7.51(d),2H;7.82(m),2H;8.70-8.77(m),2H;10.35(d),1H.
一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C形成的药物组合物,它包含权利要 求1-4所述的治疗有效量的药物,及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的异羟肟酸系列化合物B和C可以其本身口服或非口服给药,或者以其本身 和药学上可接受的载体、赋形剂及其它添加剂形成的组合物(如片剂、颗粒剂、缓释制 剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂等)口服或非口服给药。
口服给药时,组合物可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服溶液剂。制备口服组合物 可采用乳糖、微晶、淀粉、甘露醇等做填充剂,明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚 乙烯吡咯烷、羟丙甲纤维素等作为合适的粘合剂增稠剂。合适的崩解剂可选用羧甲 淀粉钠、淀粉、交联聚维酮或微晶纤维素等,以滑石粉,微粉硅胶、硬脂酸甘油酯、硬 脂酸或硬脂酸镁等作为合适的抗粘剂和润滑剂。其制备过程是活性成分与载体以及选 择性的与崩解剂组成混合物,该混合物与含粘合剂的水溶液或不同浓度的醇溶液在合适 的设备中进行颗粒化。干燥颗粒后,直接分装即为颗粒剂;或在颗粒中加入合适的润滑 剂和抗粘剂,将此混合物进行压片;或在颗粒中加入合适的润滑剂和抗粘剂,装入胶囊 制得胶囊剂。
本发明的异羟肟酸系列化合物易溶于水,可以注射剂形式给药,虽然剂量依治疗对 象、给药方式、症状及其它因素而改变,但当对敏感细菌感染的成人非口服给药时通常 的剂量为0.1mg/kg-100mg/kg体重,优选约1mg/kg-80mg/kg体重,更优选的 5mg/kg-50mg/kg体重,每天用药一次,连续5天给药是有益的。非口服给药时,本发 明的化合物可制成注射液、输液、注射用无菌粉末、注射用冻干粉、气雾剂等。制备注 射液时,可将活性成分溶于注射用水或各种药用有机溶剂中,加入合适的助溶剂如聚氧 乙烯蓖麻油、聚山梨酯、聚维酮及缓冲剂等,再有选择的加入稳定剂。后加入活性炭, 搅拌吸附,除炭、精滤、灌封、灭菌。制备输液时,可将活性成分溶于注射用水或各种 药用有机溶剂中,加入合适的助溶剂如聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、聚维酮及盐缓冲液 等,再有选择的加入稳定剂、等渗调节剂。加入活性炭,搅拌吸附,除炭、精滤、灌封、 灭菌。制备注射用无菌粉末时,将活性成分溶于注射用水,喷雾干燥,分装、灭菌。制 备注射用冻干粉时,取活性成分加入注射用水,用药用调节PH值至4-8使其溶解。 再加入赋形剂,按注射剂的要求进行高压灭菌,加入活性炭,采用微孔滤膜过滤,滤液 进行分装,采用冷冻干燥法,制得疏松状物,封口即得。制备气雾剂时,将活性成分、 潜溶剂、抗氧剂及香料溶于蒸馏水或各种药用有机溶剂,分装于容器,装扎紧,压 入抛射剂,摇匀,即得溶液型气雾剂。
为了更充分的解释本发明的实施,提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、 而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。
实施例1
每片含100mg活性成分的片剂制备:
                             mg/片
a-实验样品                   100
乳糖                         50
微晶纤维素                   150
预胶化淀粉                   150
羟丙甲纤维素                 40
羧甲淀粉钠                   45
硬脂酸镁                     5
滑石粉                       10
将活性成分,乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素过100目筛,并充分混匀,将2%羟丙 甲纤维素水溶液加入到上述混合粉末中混合,过20目筛制软材,制得湿颗粒于45-55 ℃干燥,将羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例2
每粒含100mg活性成分的胶囊制备:
f-实验样品                   100mg
乳糖                         150mg
淀粉                        50mg
交联聚维酮                  10mg
聚乙烯吡咯烷酮              20mg
硬脂酸镁                    5mg
将乳糖、淀粉、交联聚维酮分别过100目筛,并充分混匀。将上述混合粉末与活性 成分混合均匀。将10%聚乙烯吡咯烷酮水溶液加入到含活性成分的混合粉末中,过20 目筛制软材,制得湿颗粒于45-55℃干燥,加入硬脂酸镁,整粒,测中间体,装胶囊。
实施例3
注射液的制备
e-实验样品             200mg
丙二醇                 100mg
聚山梨酯80             适量
蒸馏水                 300ml
取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中,加入药用碱调节PH值至4 -8使其溶解。加入活性炭,搅拌吸附30分钟,除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例4
注射用冻干粉的制备
b-实验样品             100mg
药用碱                 0.1-7%
甘露醇                 55-85%
取活性成分加入注射用水,用药用碱调节PH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇, 按注射剂的要求进行高压灭菌,加入活性炭,采用微孔滤膜过滤,滤液进行分装,采用 冷冻干燥法,制得疏松块状物,封口即得。
实施例5
气雾剂的制备
h-实验样品              1g
蒸馏水                2ml
柠檬香精              适量
乙醇                  15ml
二氟二氯甲烷          适量
将活性成分溶于蒸馏水,柠檬香精溶于乙醇,再将二者混匀,分装于容器,装阀门 扎紧,压入抛射剂,摇匀,即得溶液型气雾剂。
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