本发明涉及新的取代苯基衍生物，它们是强的氯化物通道阻断剂， 并且在治疗镰刀细胞贫血、局部缺血或肿瘤后的脑水肿、腹泻、高血 压(利尿的)、骨代谢失调、与失调有关的破骨细胞、骨转移癌、降低 眼内压从而治疗眼部失调(例如青光眼)方面是很有用的。

氯化物通道具有各种特定的细胞功能，因此氯化物通道对骨骼和 平滑肌细胞的正常功能具有贡献。已知氯化物通道阻断剂可以用来治 疗局部缺血或肿瘤后的脑水肿、腹泻、高血压(利尿的)、镰刀细胞贫 血、骨代谢失调、骨转移癌、与失调有关的破骨细胞，并可以在眼部 失调(例如青光眼)中降低眼内压。本发明化合物还可以治疗过敏和 炎症状况并促进伤口愈合。 镰刀细胞贫血

氯化物通道阻断剂治疗镰刀细胞贫血的用途构成了新的治疗方 式。

镰刀细胞贫血以及镰刀细胞血红蛋白是第一个从分子水平上被人 们认识到的遗传性疾病。构成镰刀细胞细胞贫血的遗传缺陷引起了单 一氨基酸取代，从而导致了突变的血红蛋白出现，即镰刀型血红蛋白。

镰刀型细胞疾病的机体表现是贫血和棘手的局部缺血危象，后者是 由于红血球(镰刀型细胞)变形而导致的微循环闭合引起的。镰刀型 红血球变形和歪曲(或镰刀化)最初的原因是代谢活性组织中常见的 低氧压力所引起的镰刀型血红蛋白的可逆性聚合和胶凝。镰刀型细胞 的另一个特征是阳离子渗透性提高，其导致了阳离子耗尽和细胞脱水。 由于聚合作用的推迟时间被描述为镰刀型血红蛋白浓度本身极其重要 的功能，因此细胞体积的任何降低都将极大地增加镰刀化以及由此导 致的血管闭合的可能性。当镰刀型红血球通过代谢活性组织时，那些 可以阻断盐引起的脱氧和体积(水)丧失的化合物可以拖延细胞镰刀 化的进程，从而足以避免血管闭合产生。据估计，当镰刀型红血球通 过代谢活性组织时，仅10秒的拖延时间就足够了。

通常认为几种存在于正常红血球中的膜离子通道和转运装置参与 了镰刀型细胞改变的膜渗透性。比较可取的假设是对Ca2+-活化的K+通 道的刺激，并且这种通道的几种阻断剂已被建议作为治疗镰刀细胞细胞 贫血的治疗制剂(红血球中环己噻酯对于单价阳离子渗透性的作用： 环己噻酯在镰刀细胞贫血治疗中的效力的解释，Berkowitz，L.R.， Orringer E.P.，Blood cells，(283-288(1982)和US No.5.273.992)。

由于K+通过K+通道的流出必须伴随有等量的Cl-的流出从而才能 保持电平衡，因此红血球氯化物通道的阻断应能够象阻断K-通道本身 一样有效。使用氯化物通道阻断剂的一个优势是由于未知的K-通道类 型的活化而发生的盐丧失也将间接地被阻断。

正如在红血球悬浮液中同时测定氯化物传导净电通量和膜电位得 到的结果所显示的，本发明化合物是强的氯化物通道阻断剂，可以预 计本发明在治疗镰刀细胞贫血方面是很有用的。 骨质疏松及其它与失调有关的破骨细胞

骨组织通过两种类型细胞的控制活动不断地更新，构成新骨物质 的成骨细胞以及通过蛋白催化酶的分泌(例如组织蛋白酶和酸，特别 是骨表面的HCl)来降解和再吸收骨组织的破骨细胞。在骨质疏松症 中，降解和合成之间的平衡被严重破坏，其导致了骨物质进行性丢失 以及骨架的逐步弱化。临床上，激素取代研究已经显示，停经后雌激 素水平的降低是触发这类疾病的重要因素。体外研究表明，对于雌激 素来说，破骨细胞是重要的靶细胞(即Mano等人，Biochem.Biophys. Res.Commun.223(3)，637-642，(1996))，并且激素通过破骨细胞 凋亡的诱导(Kameda等人，J.Exp.Med.，186(4)，489-495，1997) 和/或通过改变个体细胞的再吸收容量抑制了破骨细胞的骨再吸收活 性。因此，看上去雌激素对于骨代谢的主要作用是通过对破骨细胞的 直接作用来抑制骨降解。 破骨细胞生理学

正如对于激素取代的选择一样，通过膜转运调节剂对破骨细胞酸 进行调节使之产生活性是具有吸引力的，但迄今为止临床上没有测试 其可能性。对于破骨细胞分泌HCl(骨再吸收中一个关键性的步骤) 的生理学过程相对已经搞得比较清楚了，并且从概念上来讲与上皮转 运相似。象上皮细胞一样，破骨细胞从形态学上来说是高度极化的细 胞，并带有膜转运装置，这些膜转运装置对称地分布在面向骨的皱折 膜和光滑外层膜之间。在皱折和光滑膜部分之间的边界上，破骨细胞 紧紧地附着在骨表面，因此在细胞和骨表面产生了密封的腔。由于HCl 诱导的脱矿物化作用以及骨基质的酶破坏作用，在腔的下面形成了凹 部。

在跨过皱折膜的破骨细胞HCl分泌中最终的步骤是通过泡型质子 泵的H+活性转运以及经过外部精制Cl通道的Cl-的被动转运。由于HCl的分泌，使得细胞内部的pH有增加的倾向，且Cl-有降低的倾向，其 结果是(如果允许其存在)将快速地导致酸分泌的停止。破骨细胞具 有两种重要的支持系统，其目标是为皱折膜转运装置提供细胞内H+和 Cl-的不断供应。首先细胞含有非常高浓度的细胞溶质酶碳脱水酶II， 其可以催化慢速(一般情况下是非常慢速)的CO2向H2CO3的水解，后 者是一个可以自动解离成H+和HCO3-的分子。其次，破骨细胞外层膜 被转运装置(AE2)包装，后者可以介导强制性的Cl-/HCO3-交换。因 此通过碳脱水酶产生的HCO3-可与细胞外Cl-进行交换。除了红细胞外， 破骨细胞是具有这种蛋白质最高表达水平的哺乳动物细胞类型。

总结性地说，质子泵和Cl-通道是经过碳脱水酶和阴离子交换剂 一致的活性，相应地通过H+和Cl-来供应的。 可能的药理学干预

原则上，上述四种在HCl转细胞分泌中直接涉及的任何蛋白对于 利用破骨细胞的吸收性质进行干预来说均是有效的靶子。

采用抗菌素百非乐素(bafilomycin)A1可以获得对质子泵的直 接阻断，百非乐素A1是一种极强的可逆性抑制剂，而奥美拉唑是无效 的，奥美拉唑是一种不可逆性质子泵抑制剂，其与胃中的酸生成有关。 体外骨切片分析腔形成实验显示bafilomycin A1完全消除了骨吸收 (Ohba等人，FEBS Lett.387(2-3)，175-178，1996)。体内实验 显示在成长的年轻大鼠身上化合物抑制了骨降解(Keeling等人，Ann. N.Y.Acad.Sci.，834，600-608，1997)。由于化合物的毒性限制 了其一般的应用，因为其对身体其它部位的质子泵产生了不需要的抑 制作用。存在有泡型质子泵的亚型，然而现在不知道在这些异型之间 是否有可能获得药理选择性。

在体外的腔形成分析中，用acetacolamide对碳脱水酶的抑制是 有效的(Ohba等人，FEBS Lett.387(2-3)，175-178，1996)。在 此之前，各种肾碳脱水酶抑制剂已被用作利尿剂。

现已认识到骨吸收的破骨能力与皱折膜Cl-通道的表达呈现高度 的相关性(Schlesinger等人，Jour.Biol.Chem.，272(30)， 18636-18643，1997)。用极高浓度的祗(stilbene)磺酸酯(例如DIDS) 才有可能获得皱折边界Cl通道的阻断，这个事实就对选择性阻断效力 有怀疑的问题给出了肯定的结论，特别是因为祗(stilbene)非常容 易阻断阴离子交换，甚至要比阻断Cl通道更容易。

对于破骨细胞活性来说，破骨细胞中阴离子交换剂的阻断也可采 取调节部位，任意地与氯通道阻断进行联合，即同时阻断两个通道或 阻断其中之一。

现已得知，在其它骨组织有关的失调中也涉及破骨细胞(即 Clohisy等人J.Orthop.Res.14(3)，396-702，1996)，用破骨细 胞活性进行干预很有可能防止这些类型的失调。单独或联合其它已知治 疗疾病性骨代谢失调的药物一起给予本发明化合物对于这些疾病将有 所作用。

正如在红血球悬浮液中同时测定氯化物传导净电通量和膜电位得 到的结果所显示的，本发明化合物是强的氯化物通道阻断剂和阴离子 交换剂阻断剂，可以预计本发明在治疗镰刀细胞疾病、骨质疏松以及 其它与骨失调有关的破骨细胞等方面是很有用的。

人们已经对几种氯化物通道阻断剂和它们的用途进行过讨论：

Pflugers Arch(1986)，407(suppl.2)，pages 128-141描述 了几种具有氯化物通道阻断活性的化合物。其中一个非常强的化合物 是5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸。在这里没有讨论氯化物通 道阻断剂用于镰刀型贫血的治疗。

US专利No.4,889,612描述了Calixarene衍生物及其作为氯化物 通道阻断剂的用途。

US专利No.4,994,493描述了某些5-硝基苯甲酸衍生物及它们在 治疗脑水肿方面的用途。

WO 96/16647描述了氯化物通道阻断剂降低眼内压特别是治疗青 光眼的用途。

WO 97/45400描述了作为氯化物通道阻断剂的其它苯基衍生物；

本发明涉及一系列取代苯基衍生物，它们是强的氯化物通道阻断 剂，本发明还涉及它们治疗镰刀型贫血和骨质疏松以及其它骨代谢失 调的用途。本发明化合物是新的，其在取代方式和药物动力学性质(例 如动力学行为、生物利用度、溶解度和效力)方面是不同的。

本发明的目标是提供新的取代苯基衍生物和它们制药上可接受的 盐类，这些化合物在治疗对氯化物通道阻断剂有反应的失调或疾病方 面是有用的。

本发明的另一个目标是提供治疗对氯化物通道阻断剂有反应的失 调或疾病的方法，例如对于局部缺血或肿瘤后的脑水肿，腹泻，高血 压(利尿的)，青光眼，尤其是镰刀细胞型贫血和骨质疏松的治疗方法。

本发明单独或联合包括： 下式化合物或其制药上可接受的盐类： 其中：R1，R2和R3之一为pKa值小于8的酸功能基基团或可以在体内 转化为这类基团的基团； R4，R5和其它两个取代基R1，R2和R3各自独立地选自氢；烷基；烷氧 基；羟基；卤素；三氟甲基；氰基；硝基；氨基；烷氨基；NHCOR9， CO2R9，-CON(R9)2，-NHSO2R9，-SO2N(R9)2，其中的R9代表氢，烷 基；环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基，杂芳基， 或R9包含任意含有双键并任意含有一或两个杂原子的5-8元环，其可 被烷基或酰基取代；或R9和与之相连的杂原子一起代表任意含有双键 并任意含有另一个杂原子的5-8元环，其可被烷基或酰基取代；芳基， 苯基氨基，苯氧基或杂芳基，其中的苯基、芳基或杂芳基基团可被取 代基进行一或多次取代，这些取代基选自：烷基，羟基，烷氧基，卤 素，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，NHCOR9，CO2R9，-CON(R9)2，-NHSO2R9， -SO2N(R9)2，其中的R9定义同上；或R3和R4或R4和R5一起形成一个 4-8元的饱和或不饱和环，并且其它取代基R1，R2，R3，R4和R5定义同 上； Y代表 其中R0和R00独立地代表氢或低级烷基； X代表O或S； R6表义氢或烷基； R11，R12，R13，R14和R15各自独立地选自氢；烷基；烷氧基；羟基；卤 素；三氟甲基；氰基；硝基；氨基；烷氨基；-COOR7；-NHSO2-烷基， -SO2N(R7)2，-SO2OR7，-COR7；芳基，苯基氨基，苯氧基或杂芳基， 其中的苯基、芳基或杂芳基基团可被取代基进行一或多次取代，这些 取代基选自：烷基，羟基，烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，硝基， 氨基和烷氨基，-COOR7；-CON(R7)2；-NHSO2-R7；-SO2N(R7)2；-SO2OR7； -COR7，或R11和R12，R12和R13，R13和R14，以及R14和R15一起形成一个 4-8元的饱和或不饱和环，并且其它取代基R11，R12，R13，R14和R15定 义同上，并且其中的R7代表氢，烷基；环烷基，环烷基烷基，链烯基， 链炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，或R7包含任意含有双键并任意含有 一或两个杂原子的5-8元环，其可被烷基或芳基取代；或(R7)2和与 之相连的杂原子一起代表任意含有双键并任意含有另一个杂原子的 5-8元环，其可被烷基或酰基取代。

制备上述化合物的方法，其包括 a)使具下式的化合物 其中W为O或S，并且R11，R12，R13，R14和R15的定义同上，与具下式 的化合物 进行反应，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6定义同上，或者 b)使下式的化合物 其中X，Y，R6，R11，R12，R13，R14和R15的定义同上，与下式的化合物 进行反应，其中Hal为氢，并且R1，R2，R3，R4和R5定义同上。

在此之后任意地将得到的化合物转化为本发明的的另一个化合物 和/或采用常规的方法形成制药上可接受的盐类。

上述的氯化物通道阻断剂任意地与已知的骨代谢失调治疗方法合 用。

含有治疗有效剂量上述任意化合物或其制药上可接受盐类以及至 少一种制药上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

上述化合物在制备用于治疗包括人类的有生命体动物失调或疾病 的药物中用途，所述失调或疾病对氯化物通道阻断具有反应。

治疗有生命动物(包括人类)失调或疾病药物的方法，所述失调 或疾病对氯化物通道阻断具有反应，其包括给予需要治疗的有生命动 物治疗有效剂量的上述化合物。

本发明一个优选的方面包括下式化合物 其中的R1，R2和R3为 3-羟基-4-氧-吡喃基，2-羟基-4-氧-嘧啶基，3，5-二氧-1，2，4-噁二唑 烷基，2，4-二氧-咪唑烷基，2，5-二氧-3-羟基-吡咯基，2，5-二氧-吡 咯烷基，2，4-二氧-1，3-噻唑烷基，3-羟基-异噁唑基，5-羟基-异噁唑 基，3-羟基-异噻唑基，3-羟基-1，2，5-噻二唑基，四唑基，3-羟基- 三唑基，3-羟基-吡唑基，2-羟基-1，3，4-噁二唑基或2-羟基-3，4-二 氧-环丁烯基，NH2，-COOR16；-CH2COOR16；-CON(R16)2；-NHSO2-R16； -SO2N(R16)2；-SO2OR16；-PO3H2，-PO3RH，-PO2NH2，-CONHOH，-CONHCN， -CONHSO2R16和-CONHNH2，其中的R16为氢，烷基；环烷基，环烷基烷 基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，或R16包含任意含有双 键并任意含有一或两个杂原子的5-8元环，或(R16)2和与之相连的杂 原子一起代表任意含有双键并任意含有另一个杂原子的5-8元环，并 且取代基R1，R2和R3定义同上所述。

本发明一个优选的方面包括上述化合物，其中R1，R2和R3代表 COOH，CH2COOR16；-CON(R16)2，四唑基，甲基四唑基，-NHSO2-R16，-CO2R16， CO2N(R16)2，SO2N(R16)2，-CONHSO2R16；-SO2OR16，其中R16定义同上 所述。

本明另一个优选的方面包括上述化合物，其中R4，R5和余下的R1， R2或R3独立地代表氢，烷基，硝基，氨基，烷氨基，CO2NR9，CF3，烷 基，卤素，羟基，烷氧基，NHCOR9，CON(R9)2，被CON(R9)2，NHCOR9， SO2N(R9)2，CO2R9任意取代的芳基，其中R9定义同上所述。

本发明另一个优选的方面包括上述化合物，其中R11，R12，R13，R14 和R15中的一或多个独立地代表CF3，卤素，COOH，CH2 COOR16，CON(R16)2，NHSO2R16，CO2R16，CO2N(R16)2，SO2N(R16)2，-CONHSO2R16，-SO2OR16， 或被NHCOR7，CO2R7，-CON(R7)2，-NHSO2R7，-SO2N(R7)2任意取代 的芳基，其中的R7定义同上所述；或R11及R12和与之相连的苯基一起 形成6元不饱和环；R16和R7定义同上所述。

Y优选地代表-NHCONH-；

在本发明优选的方面中， Y优选地代表-NHCONH-；R1代表四唑基，并且R3代表卤素，特别是溴； 或R3代表被SO2N(R16)2取代的苯基，其中的R16为氢，烷基，环烷基， 或R16包含任意含有双键并任意含有一个杂原子的5-8元环，或(R16)2 和与之相连的杂原子一起代表任意含有双键并任意含有另一个杂原 子的5-8元环，其可被烷基或酰基取代。

本发明另一个优选的方面是Y代表-NHCONH-；R12代表CF3或卤素， 特别是溴或氯；R13代表氢或卤素，特别是氯；并且R14代表氢或CF3。

本发明最优选的方面包括下化合物： N-苯基-N’-2-(羧基苯基)脲； N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基苯基)-N-甲基脲； N-(三氟甲基苯基)-N’-(4-溴-2-羧基苯基)脲； N-(三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基-4-氯苯基)脲； N-(三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基-4-氟-苯基)脲； N-(3-溴苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲； N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1-H- 四唑-5-基)-4-联苯基)脲； N-(3-溴苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1-H-四唑-5- 基)-4-联苯基)脲， N-(3-溴苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1-H-四唑-5- 基)-4-联苯基)脲， N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-氨基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲； N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-乙酰氨基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基) 脲； N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-氨甲酰基-2-(1-H-四唑-5-基)-4- 联苯基)脲； N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1-H- 四唑-5-基)-4-联苯基)脲； N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-羧基-2-(1-H-四唑-5-基)-4-联苯 基)脲； N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N-苯基氨甲酰基)-2-(5-四唑基) -4-联苯基)脲； N-(2-1，2-二氢化茚)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲； N-(4-联苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲； N-(3-联苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲； N-(3-乙酰基苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲； N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-(1-甲基四唑-5-基)-4-联苯基)脲； N-(3-联苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲； N-(3-(3-吡啶基)苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基) 脲； N-(3-溴苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲； N-(3-溴苯基)-N’-[3’-硝基-2-(1-H-四唑-5-基)联苯基]脲； N-(3-溴苯基)-N’-[4’-磺酰胺基-N-甲基哌嗪鎓氯化物)-2-(1-H- 四唑-5-基)-4-联苯基]脲； N-(3-溴苯基)-N’-[4’-氨甲酰基-N-甲基哌嗪)-2-(1-H-四唑-5-基) -4-联苯基]脲； N-(3，5-二氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(4-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(4-溴苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(3-甲氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(3-氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(3-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(3，4-二氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(2-萘基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(4-甲基-3-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基] 脲； N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基] 脲； N-(3，5-二甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(4-乙氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(4-甲氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(2-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(2-溴苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(2-氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(2-氟苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基] 脲； N-(3-溴苯基)-N’-(2，3-二氟苯基)脲； N-(2-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(2-乙基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(4-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(2-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(3-氟苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(4-[2-丙基]苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲； N-(3-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(5-四唑-5-基)苯基]脲； N-(3-乙酰基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；或 N-(4-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲， 及上述任意化合物制药上可接受的加成盐类。

本发明化合物制药上可接受的加成盐包括无机和有机酸加成盐， 例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、柠檬 酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸 盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、琥珀 酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、甲苯对磺酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、萘 -2-磺酸盐、水杨酸盐和乙酸盐。这些盐可用已知的方法来制备。

其它酸(例如草酸)，其本身不是制药上可接受的，但在获得本发 明化合物以及它们制药上可接受的酸加成盐的过程中，可用来制备作 为中间体的盐类。

                     取代基的定义

卤素是指氟、氯、溴、碘。

烷基是指1-6个碳原子的直链或支链，包括但不限于甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基以及己基；甲基、乙基、 丙基和异丙基是优选的基团。

烷氧基是指O-烷基，其中的烷基同上定义。

氨基是指NH2或NH-烷基或N(烷基)2，其中的烷基同上定义。

酰基是指CO-烷基，其中的烷基同上定义。

芳基是指芳香烃，例如苯基和萘基；

pKa值小于8的酸功能基或可在体内转化为这类基团的酸功能基 包括有3-羟基-4-氧-吡喃基，2-羟基-4-氧-嘧啶基，3，5-二氧-1，2，4- 噁二唑烷基，2，4-二氧-咪唑烷基，2，5-二氧-3-羟基-吡咯基，2，5- 二氧-吡咯烷基，2，4-二氧-1，3-噻唑烷基，3-羟基-异噁唑基，5-羟基 -异噁唑基，3-羟基-异噻唑基，3-羟基-1，2，5-噻二唑基，四唑基，3- 羟基-三唑基，3-羟基-吡唑基，2-羟基-1，3，4-噁二唑基或2-羟基 -3，4-二氧-环丁烯基，NH2，-COOR16；-CH2COOR16；-CON(R16)2； -NHSO2-R16；-SO2N(R16)2；-SO2OR16；-PO3H2，-PO3RH，-PO2NH2，-CONHOH， -CONHCN，-CONH SO2R16和-CONHNH2，其中的R16为氢，烷基；环烷基， 环烷基烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，或R16包含任 意含有双键并任意含有一或两个杂原子的5-8元环，或R16和与之相连 的杂原子一起代表任意含有双键并任意含有另一个杂原子的5-8元 环。

杂芳基为5-或6-元杂环单环基团。这类单环杂环基团包括噁唑 -2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑 -5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4- 基，异噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4- 噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁 二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，1-咪唑基， 2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基， 3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基， 2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基， 1-吡唑基，3-吡唑基和4-吡唑基。

任意含有双键并任意含有一或两个杂原子的5-8元环包括吡咯 烷、哌啶、哌嗪、吗啉、环己基、环己烯基、二氢吡咯、二氢呋喃、 二氢噻吩、二氢吡啶、二氢哒嗪、二氢嘧啶、二氢吡嗪、四氢吡啶、 四氢哒嗪、四氢嘧啶、四氢吡嗪、高哌嗪、高哌啶和氮杂环辛烷。

本发明化合物可以与制药上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)结 合，以非溶剂化或溶剂化的形式存在。通常情况下认为，溶剂化形式 与非溶剂化形式就达到本发明目的而言是等价的。 

                      立体异构体

本领域技术人员可以认识到本发明化合物含有几个手性中心，因 此这类化合物可以异构体形式存在(即对映体)。本发明包括所有这些 异构体以及包括外消旋混合物在内的它们的任意混合物。

本发明化合物中的一些化合物以(+)和(-)以及外消旋形式存 在。采用已知的方法，可以将外消旋混合物拆分成光学对映体，例如 用光学活性的酸将它们的非对映异构体盐分离，再用碱处理将光学活 性的胺化合物释放出来。另一个将外消旋混合物拆分成光学对映体的 方法是在光学活性的基质上进行层析。本发明消旋化合物可被拆分成 它们的光学对映体，例如通过d-或1-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸) 盐的分步结晶。使本发明化合物与光学活性的活化羧酸进行反应(例 如衍生自(+)或(-)的苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或 (-)樟脑酸的羧酸)，生成非对映的酰胺，或使本发明化合物与光学 活性的氯代甲酸或类似物进行反应，从而可以拆分本发明化合物。

也可以采用本领域人员已知的其它拆分光学异构的方法，其对于 本领域内一般人员来说也是显而易见的。这类方法包括那些被J. Jaques，A.Collet以及S.Wilen在“对映体、外消旋体及拆分”， Jphn Wiley和Sons，New York(1981)中所讨论的方法。

                     制备方法

本发明化合物可用各种方法进行制备。本发明化合物及制药学上 可接受的衍生物可用任何上述的方法或本领域内已知的制备类似结构 化合物的方法进行制备，下文中将显示具有代表性的实施例。

                     生物学

本发明化合物在正常和镰刀型红细胞中是强的氯化物通道阻断 剂。该类化合物阻断红细胞氯化物通道的能力无法用传统的电生理测 量(例如patch clamping)来证明，这是因为通道单位的传导性在这 些技术的检测限之下。

因此，所有的剂量-反应实验均通过红细胞悬浮液中Cl-的传导净 流量(JC1)以及膜电位(Vm)的伴随测量来进行(Bennekou，P.和 Christophersen，P.(1986)，在Protronophore存在下，真菌霉素 介导的K+跨过人类红细胞膜流量的流量比例，CCCP.J.Membfane Biol. 93，221-227)。

通过下列方程可以计算出膜Cl-传导性(GC1)(Hodgkin，A.L.和 Huxley，A.F.(1952)，在Loligo巨大体轴中膜传导性的组成，J. Physiol.Lond.116，449-472)： $G_{C1}=\frac{F^{*}{J}_{C1}}{(V_m-E_{C1})}$ 其中F为Faraday常数，EC1为Cl离子的Nernst电位。给予正常红细 胞3-三氟甲基苯基-2-羧基苯基脲可以阻断95％以上的GC1，并带有KD 值为1.3μM。该化合物可等强度地阻断来自氧化及脱氧化纯合体镰刀 型红细胞的GC1。

在此实验中，N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺 酰基)-2-(1-H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲的KD值为0.3μM。

本发明化合物作为破骨细胞骨降解活性的阻断剂是很有用的。为 了测定化合物的活性，可以采用本领域内已知的不同的破骨细胞抑制 分析方法。

                    药物组合物

尽管本发明化合物可以化学原料药的形式给药进行治疗，优选的 还是以活性成分的药物制剂形式提供出来。本发明化合物可以任意地 与其它治疗化合物一起给药。其可以任意地采取含有一种以上化合物 的药物组合物形式。

因此本发明进一步提供了含有发明化合物或其制药上可接受的盐 类或衍生物以及一或多种制药上可接受的载体的药物组合物，并且其 中还可以任意的含有其它治疗和/或预防成分。“可接受”载体的含义 是其必须能与组合物中的其它成分进行配伍并对接受者无害。

药物制剂包括那些适合口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、 阴道以及非肠道(包括肌内、皮下和静脉)给药的制剂或适合于通过 吸入或吹入给药的制剂。

可将本发明化合物与常规的辅助剂、载体或稀释剂一起放入药物 组合物或其单位剂型中。这些剂型可以采用固体，例如片剂或填充胶 囊，或采用液体，例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充有同样物质 的胶囊，它们均可口服应用，还可以采用用于直肠给药的栓剂；或采 用用于非肠道(包括皮下)给药的无菌注射溶液形式。这类药物组合 物或其单位剂型可以含有常规比例的常规成分，并含有或不含其它活 性化合物或成分，同时，这类单位剂型可以任意地含有与每日欲消耗 剂量范围相称的合适的有效剂量的活性成分。每片含有10mg活性成分 (或更广泛地是0.1-100mg)的制剂是合适的具代表性的单位剂型。

本发明化合物可以各种口服和非肠道剂型进行给药。对于本领域 技术人员来说显而易见下列剂型既可以包含本发明化合物也可以包含 其制药上可接受的盐类来作为活性成分。

为了从本发明化合物制备药物组合物，制药上可接受的载体可以 是固体也可以是液体。固体剂型包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁 囊剂、栓剂和分散颗粒。固体载体可以是一或多种物质，它们可以用 作稀释剂、调味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片 剂崩解剂或包裹物质。

在粉剂中，载体是细分的固体，其与细分的活性成分混合在一起。

在片剂中，活性成分与具有必要粘和能力的载体以合适的比例混 合在一起，并压制成所需要的形状和大小。

优选粉剂和片剂中含有5或10-约70％的活性化合物。合适的 载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、 明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 术语“制剂”包括将活性化合物与作为载体的包裹物质进行组配，由 此提供一种胶囊，其中活性物质(带有或不带载体)被载体包裹，载 体因此而与活性物质产生联系。相似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、 粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂 型。

对于栓剂制备来说，首先将低熔点的蜡(例如脂肪酸甘油酯与可 可脂的混合物)熔化，通过搅拌将活性成分均匀地分散到其中。将熔 化的均相混合物倾入合适大小的模子中，使之冷却并固化。

合适于阴道给药的制剂可以阴道栓、塞子、霜剂、凝胶、膏剂、 泡沫剂或喷雾剂等形式进行给药，其中除了活性成分外，还可以含有 本领域内已知的合适载体。

液体剂型包括溶液、悬浮液和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例 如非肠道注射液体制剂可以配成水性的聚乙二醇溶液。

根据本发明，化合物可以配成非肠道给药的制剂(例如通过注射， 如一次性注射或持续的滴注)，并可以安瓿、预填充注射器、小体积滴 注液或加防腐剂的多剂量容器等单位剂型给药。组合物可以采用在油 性或水性载体中的栓剂、溶液或乳剂，还可以含有组配用的试剂，例 如悬浮剂、稳定剂、和/或分散剂。另外，活性成分可以粉末形式存在， 它可以通过无菌固体的无菌分离或溶液的冷冻干燥获得，使用前与合 适的载体(例如无菌并不含热原质的水)进行临时配制。

将活性成分溶于水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳 定剂和增稠剂，可以制备得到适合于口服使用的水溶液。

将细分的活性成分分散到带有粘性物质(例如天然或合成胶、树 脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的悬浮剂)的水中，可 以制备得到适合于口服使用的水性悬浮液。

这里还包括在使用之前临时将其转化为用于口服给药的液体剂型 的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。除了活性成分 之外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工 和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。

对于表皮局部给药来说，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂 和洗剂，或者是皮透的膏药。例如采用水性或油性的基质并加入合适 的增稠剂和/或胶凝剂，可以配制出软膏剂和霜剂。采用水性或油性的 基质可以配制洗液，并通常含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、 悬浮剂、增稠剂或着色剂。

适合于口腔局部给药的制剂包括含有活性制剂的锭剂，上述锭剂 处于芳香基质中，通常是蔗糖或金合欢或黄耆胶；锭剂含有处于惰性 基质中的活性成分，例如明胶和甘油或蔗糖和金合欢；口腔洗液含有 处于合适的液体载体中的活性成分。

溶液和悬浮液可以采用常规的方法直接用于鼻腔，例如采用滴管、 移液管或喷雾器。制剂可以单或多剂量的形式提供。在采用滴管或移 液管的多剂量情况下，可以通过让患者服用合适的预定体积的溶液或 悬浮液来实现。在采用喷雾的情况下，其可以借助计量雾化喷雾泵来 实现。

借助气溶胶制剂可以进行呼吸道给药，其中的活性成分以带有合 适推进剂的压力包装形式提供，上述推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二 氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气 体。上述气溶胶通常也含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物剂量经过 可以通过计量阀来控制。

另外，活性成分还可以干燥粉末的形式提供，例如化合物与合适 的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙 烯吡咯烷酮(PVP))的混合物。粉末载体将会在鼻腔中方便地成凝胶。 粉末组合物可以单位剂型提供，例如胶囊或药筒(例如明胶)或水泡 眼包装，通过吸入可以获得药物粉末。

在欲通过呼吸道进行给药的制剂(包括鼻内)中，化合物通常具 有较小的颗粒粒径，例如5μm或更小。这种颗粒粒径可以用已知的方 法获得，例如微粉化作用。在需要时，可以采用能够持续释放活性成 分的制剂。

优选药物制剂以单位剂型存在。在这种剂型中，制剂可以再分为 含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装中 含有若干个单独量的制剂，例如包装的片剂、胶囊以及处于小瓶或安 瓿中的粉末。同样，单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本 身，或任意这些包装形式适当数量的组合。

用于口服给药的片剂或胶囊以及用于静脉给药的液体是优选的组 合物。

                   治疗方法

本发明化合物在治疗镰刀型贫血，局部缺血或肿瘤后的脑水肿， 腹泻，高血压(利尿的)，骨代谢失调，与失调有关的破骨细胞和青光 眼方面非常有用，这是由于它们具有强的氯化物通道阻断活性。这些 性质使得本发明化合物在治疗镰刀型贫血，局部缺血或肿瘤后的脑水 肿，腹泻，高血压(利尿的)，骨代谢失调，与失调有关的破骨细胞和 青光眼以及对本发明化合物氯化物通道阻断活性敏感的其它失调方面 非常有用。因此可以将本发明化合物给予需要治疗的包括人类的有生 命动物以缓解或消除与氯化物通道阻断活性有关或对其有反应的症 状。这些失调特别包括镰刀型贫血，局部缺血或肿瘤后的脑水肿，腹 泻，高血压(利尿的)，骨代谢失调，与失调有关的破骨细胞以及青光 眼。

合适的剂量范围为0.1-500mg/天，尤其是10-70mg/天，一天一或 两次，其通常取决于具体的给药方式、给药剂型、需要治疗的症状、 给药对象的情况、体重以及负责医生或兽医的选择和经验。当与其它 治疗这类疾病的化合物合用时，需要降低给药剂量。

本发明单独或联合包括以下内容：

使用任何上述化合物制备治疗下述疾病的药物的用途：镰刀型贫 血，局部缺血或肿瘤后的脑水肿，腹泻，高血压(利尿的)，骨代谢失 调，青光眼、过敏或炎症或愈合性溃疡；

任何上述化合物与其它骨代谢控制化合物合用治疗骨代谢失调的 用途。

上述用途，其中已知的化合物为双磷酸盐，例如羟乙(叉二)磷 酸盐、帛米酸钠或任意与钙结合的氯甲双磷酸盐；雌激素受体活性化 合物，例如雌激素，即雌二醇和乙基雌二醇，降钙素，1，25-二羟基维 生素D及其代谢物，氟化物，生长激素，甲状旁腺激素，三碘甲状腺 素，蛋白酶抑制剂，即骨胶原降解酶或癌症治疗剂。

治疗有生命动物失调或疾病的方法，其中的失调或疾病为镰刀型 贫血，局部缺血或肿瘤后的脑水肿，腹泻，高血压(利尿的)，骨代谢 失调，青光眼、过敏或炎症或溃疡，其包括给予需要治疗的有生命动 物(包括人类)治疗有效剂量的任意上述化合物。

治疗有生命动物失调或疾病的方法，其中的失调或疾病为骨代谢 失调，其包括联合给予需要治疗的有生命动物(包括人类)治疗有效 剂量的任意上述化合物及其它骨代谢控制化合物。

在本发明中，骨代谢失调或疾病涵盖了在骨形成和/或骨吸收中出 现的任何偏差，即与疾病或失调有关的破骨、与年龄有关的骨密度下 降、骨质疏松、骨质稀少、骨生成缺陷、骨硬化病、骨硬化、Paget’s 骨疾病、骨转移癌、骨髓炎、骨坏死、氟中毒、骨恶性肿瘤等，并且 通常涵盖了上述疾病的所有临床类型。

在本发明中，已知可以治疗骨代谢失调的化合物包括双磷酸盐， 例如羟乙(叉二)磷酸盐、帛米酸钠、雌激素受体结合化合物，例如 雌激素，即雌二醇和乙基雌二醇；降钙素，1，25-二羟基维生素D及其 代谢产物，氟化物，生长激素，甲状旁腺激素，三碘甲状腺素，癌症 治疗剂以及骨胶原降解酶抑制剂，例如蛋白酶抑制剂。

在本发明中，有生命体动物(包括人类)疾病和失调的治疗方法 包含任意地与已知的化合物一起给予本发明化合物以及任意地以降低 的剂量给予这些化合物；

这类疾病和失调的治疗可以是慢性或长期治疗，也可以是疾病或 失调过程中突发危象的治疗。

下列实施例将进一步说明本发明，但其并不限制本发明。

                   实施例1

         N-3-三氟甲基苯基-N’-2-羧基苯基脲

搅拌3-三氟甲基苯基异氰酸酯(1.87g，10mmol)和2-氨基苯甲 酸(1.37g，10mmol)的甲苯(50ml)溶液，直至2-氨基苯甲酸消耗 完毕。过滤产品。M.p.171-172℃。

可用相似方法制备下列化合物： N-苯基-N’-2-(羧基苯基)脲，M.p.168-169℃。 N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基苯基)-N-甲基脲，M.p.113-116℃。 N-(三氟甲基苯基)-N’-(4-溴-2-羧基苯基)脲，M.p.177-178℃。 N-(三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基-4-氯苯基)脲，M.p.167-168℃。 N-(三氟甲基苯基)-N’-(2-羧基-4-氟-苯基)脲，M.p.176℃。 N-(3-溴苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)-4-联苯基)脲，M.p＞240℃。 N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1-H- 四唑-5-基)-4-联苯基)脲，M.p.258-260℃。 N-(3-溴苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(1-H-四唑-5- 基)-4-联苯基)脲，M.p.242-244℃。 N-(3-溴苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1-H-四唑-5- 基)-4-联苯基)脲，M.p.173-175℃。 N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-氨基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲， M.p.175-180℃。 N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4-乙酰氨基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基) 脲，M.p.280-282℃。 N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-氨甲酰基-2-(1-H-四唑-5-基)-4- 联苯基)脲，M.p.252-253℃。 N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-(1-H- 四唑-5-基)-4-联苯基)脲，M.p.262-263℃。 N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-羧基-2-(1-H-四唑-5-基)-4-联苯 基)脲，M.p.＞300℃。 N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(4’-(N-苯基氨甲酰基)-2-(1-H-四唑 -5-基)-4-联苯基)脲，M.p.＞300℃。 N-(2-1，2-二氢化茚)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p. 154-157℃。 N-(4-联苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.224-226℃。 N-(3-联苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.189-191℃。 N-(3-乙酰基苯基)-N’-(2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p. 115-120℃。 N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-(1-甲基四唑-5-基)-4-联苯基)脲， M.p.170-171℃。 N-(3-联苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p. 232-234℃。 N-(3-(3-吡啶基)苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基) 脲盐酸盐，M.p.211-213℃。 N-(3-溴苯基)-N’-(4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基)脲，M.p.＞275℃。 N-(3-溴苯基)-N’-[3’-硝基-2-(1-H-四唑-5-基)联苯基)脲，M.p. 266-268℃。 N-(3-溴苯基)-N’-[4’-磺酰胺基-N-甲基哌嗪鎓氯化物)-2-(1-H- 四唑-5-基)-4-联苯基]脲；M.p.176-177℃。 N-(3-溴苯基)-N’-(4’-氨甲酰基-N-甲基哌嗪)-2-(1-H-四唑-5- 基)-4-联苯基)脲，M.p.155-158℃。 N-(3，5-二氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 246-255℃。 N-(4-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 263-264℃。 N-(4-溴苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 242-243℃。 N-(3-甲氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 180-200℃。 N-(3-氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 254-256℃。 N-(3-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 258-263℃。 N-(3，4-二氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 228-231℃。 N-(2-萘基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p.230℃ (分解)。 N-(4-甲基-3-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲， M.p.231-234℃。 N-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基] 脲，M.p.269-271℃。 N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基] 脲，M.p.268-271℃。 N-(3，5-二甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 258-268℃。 N-(4-乙氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 168-170℃。 N-(4-甲氧苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 215-218℃。 N-(2-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 268-270℃。 N-(2-溴苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 277-279℃。 N-(2-氯苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 270-273℃。 N-(2-氟苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 270-273℃。 N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基] 脲，M.p.259-261℃。 N-(3-溴苯基)-N’-(2，3-二氟苯基)脲，M.p.210-220℃。 N-(2-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 261-264℃。 N-(2-乙基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 272-273℃。 N-(4-甲基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 253-254℃。 N-(2-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 270-272℃。 N-(3-氟苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 269-271℃。 N-(4-[2-丙基]苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 233-237℃。 N-(3-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(5-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 225-230℃。 N-(3-乙酰基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. ＞300℃。 N-(4-硝基苯基)-N’-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲，M.p. 230-235℃。

                 实施例2

                 (中间体)

              2-氯-5-羟基苯甲酸

将5-氨基-2-氯苯甲酸(85％，10g 49.7mmol)悬浮在稀释的 硫酸(1.25％，800ml)中并在冰浴上冷却至5℃。缓慢加入溶于水 (150ml)中的亚硝酸钠(5g，72mmol)同时保持温度低于5℃，反应 于5-10℃再搅拌45分钟直到得到清澈溶液。反应混合物倾入热(70 -85℃)水(1.5L)中，加入活性炭，反应混合物加热回流25分钟。 过滤，用乙酸乙酯提取，得6-7g呈浅棕结晶的所要产物。

                  实施例3

                 (中间体)

          2-氯-3-羟基-4-硝基-苯甲酸

向2-氯-5-羟基苯甲酸(6.5g，38mmol)的冷乙酸(150ml)溶液 中加入浓硝酸(2.7ml，38mmol)。加入完毕后，混合物在室温下搅拌 30分钟，然后在35℃下加热20分钟。将混合物倾入冰中，过滤产品， 得到1.5g所需的化合物，其为黄色结晶。

                  实施例4

                 (中间体)

          4-氨基-6-氯-3-羟基苯甲酸

用Raney-Ni将2-氯-3-羟基-4-硝基-苯甲酸(2.2g，10mmol)的 乙醇(120ml)溶液还原，得到1.7g黑色结晶。

                  实施例5

                  (中间体)

              5-(2--氨基苯基)-1-H-四唑

将2-氨基苯甲腈(9.44，80mmol)、叠氮化钠(6.24g，0.1mmol)、 氯化铵(5.12g，0.1mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)进行混合，在120℃ 下加热过夜。蒸发溶剂，用水提取残渣。过滤分离粗品，用水重结晶。 得到8.4g纯品。

按照相类似的方法可以制备下列化合物： 5-(2-氨基-5-溴苯基)-1-H-四唑 5-(4-氨基-3-联苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-硝基苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(2-萘基)苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(3-吡啶基)苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(1-萘基)苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(4-三氟甲基苯基)苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(3-呋喃基)苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(3-噻吩基)苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(4-三氟甲基苯基)苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(3-硝基苯基)苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(4-乙氧基羰基苯基)苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(4-二乙基氨基羰基苯基)苯基)-1-H-四唑 5-(2-氨基-5-(4-氨基羰基苯基)苯基)-1-H-四唑 5-[2-氨基-5-(4-{磺酰胺基-N’-甲基哌嗪}苯基)苯基)-1-H-四唑 5-[2-氨基-5-(4-{氨甲酰基-N’-甲基哌嗪}苯基)苯基)-1-H-四唑

                  实施例6

                  (中间体)

            2-甲基磺酰胺基羰基苯胺

将甲磺酰胺化锂(1.0g，10mmol)和靛红酸酐(1.63g，10mmol) 的二甲亚砜(5ml)在80℃下加热30分钟。将混合物冷却至室温，用 盐酸的乙醚溶液酸化。蒸除醚，加水。沉淀的油状物经硅胶柱层析纯 化，用乙酸乙酯/甲醇洗脱(95∶5)。得到所需物质，产量为0.52g。 按照相类似的方法可以制备： 2-苯基磺酰胺基羰基苯胺

                 实施例7

                 (中间体)

          N-(2-溴乙基)氨基苯甲酸乙酯

将二溴甲烷(21.5ml，0.25mmol)、2-氨基苯甲酸乙酯(3.7ml， 0.25mmol)和三乙胺(4.2ml，30mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中 进行混合，并于110℃下加热5h。将混合物冷却至室温后，倾入冰中， 用乙醚提取。有机溶液用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发至干。残渣经硅 胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到3.3g所需物质。

                    实施例8

1-(3-三氟甲基苯基)-3-(2-羧基苯基)-2-咪唑烷酮

向N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-乙氧羰基苯基)-1，2-二氨基 乙烷(1.1g，3.1mmol)和三乙胺(1.1ml，7.5mmol)的甲苯溶液中 加入光气的甲苯溶液(1.84ml，3.5mmol)。室温搅拌30分钟后，加水 和乙醚。有机相干燥并蒸发至干。残渣经硅胶柱层析纯化，用二氯甲 烷洗脱。分离得到的酯用4N氢氧化钠水溶液水解，得到0.6g所需化 合物，M.p.197-198℃。

                        实施例9

                       (中间体)

                   2-氨基-4-苯基苯甲腈

将2-氨基-5-溴苯甲腈(1.0g，5mmol)、苯基硼酸(0.92g， 7.5mmol)、四(三苯基瞵)钯(50mg)和碳酸钾(3.5g，25mmol)的 二甲氧乙烷/水2∶1(60ml)溶液组成的混合物加热回流4h。冷却至 室温后，用水稀释，并用乙醚提取。干燥有机相并蒸发溶剂。用石油 迷研制，得到0.89g所需化合物。 按照相类似的方法可以制备： 2-氨基-5-(2-萘基)苯甲腈 2-氨基-5-(3-萘基)苯甲腈 2-氨基-5-(1-萘基)苯甲腈 2-氨基-5-(4三氟甲基苯基)苯甲腈 2-氨基-5-(3-呋喃基)苯甲腈 2-氨基-5-(3-噻吩基)苯甲腈 2-氨基-5-(3-硝基苯基)苯甲腈 2-氨基-5-(4-乙氧基羰基苯基)苯甲腈 2-氨基-5-(4-二乙基氨基羰基苯基)苯甲腈 2-氨基-5-(4-氨基羰基苯基)苯甲腈 1-(3-硝基-4-联苯基)-1，2-二氢-1，2，4-三唑-3-酮 2-氨基-5-(4-[磺酰胺基-N’-甲基哌嗪]苯基)苯甲腈 2-氨基-5-(4-[氨甲酰基-N’-甲基哌嗪]苯基)苯甲腈

                    实施例10

                 4-甲基苯基硼酸

0℃下，向4-碘甲苯(35g，160.5mmol)的乙醚溶液(400ml)中 加入正丁基锂(2M的己烷溶液，88.3ml，176.6mmol)。0℃下继续搅 拌15分钟后，将溶液冷却至-60℃，加入三丁基硼酸盐(60.6ml， 224.7mmol)。移去冷却浴，使混合物升温至室温。用盐酸(2N，280ml) 酸化，分出有机相。水相用乙醚提取(2×125ml)。合并的有机相用氢 氧化钠(1N，5×50ml)提取。酸化合并的水相提取物，得到18.6g所 需化合物。

                      实施例11

                   4-羧基苯基硼酸

使温度保持在35-40℃下，向4-甲基苯基硼酸(34g，0.25mol) 的氢氧化钠溶液(0.5N，1000ml)中加入高锰酸钾(83g，0.53mol)。 过滤混合物，滤液用浓盐酸酸化(65ml)。过滤产品，产量为29.6g， M.p.228℃。

                     实施例12

                 4-乙氧基羰基苯基硼酸

将4-羧基苯基硼酸(15g，0.09mol)、99％乙醇(150ml)和浓硫 酸(0.5ml)加热回流2天。将溶液体积降低至20ml。残余物用石油 迷研制，得到13.4g所需产品。

                     实施例13

                 4-氨基羰基苯基硼酸

将4-羧基苯基硼酸(10g，0.06mol)和亚硫酰氯(875ml)在50-60℃ 下加热过夜。蒸除亚硫酰氯。将一半的残余物加到浓氨水中(30ml)。 使混合物加热回流。趁热过滤，随后酸化滤液，得到粗品物质。将其 悬浮于稀的碳酸氢钠溶液中进行纯化，得到1.09g所需化合物。 按照相类似的方法可以制备： 4-二甲基氨基羰基苯基硼酸

                      实施例14

             4-联苯基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基脲

0℃下，向N，N-羰基二咪唑(0.96g，5.0mmol)和咪唑(0.68g， 10mmol)的四氢呋喃溶液中(10ml)加入4-氨基联苯(1.0g，5.9mmol) 的四氢呋喃溶液(10ml)。0℃下搅拌10分钟，加入5-(2-氨基苯基) 四唑(1.14g，7.1mmol)混合物再搅拌4h并过滤。。蒸发滤液至干， 粗品用硅胶柱层析纯化，得到0.28g产品，M.p.224-226℃。 按照相类似的方法可以制备： 3-联苯基-2-(1-H-四唑-5-基)苯基脲，M.p.189-191℃ 5-1，2-二氢化茚-2-(1-H-四唑-5-基)苯基脲，M.p.154-157℃