本发明是关于5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物，其制备方法，及含 有它们的药物组合物。

非类固醇抗发炎药物(NSAIDs)是由抑制调节花生四烯酸转化为前 列腺素的前列腺素H合成酶(PGHS)而产生大部份作用。此过程的第一步 骤为花生四烯酸氧化环化为PGE2，然后其在第二个不同结合位置由过 氧化物还原成PGH2。PGHS一般称为环加氧酶或COX，以二种异构形式存 在，各具有不同生理角色(Hla，T et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1992，89，7384；Holtzman，H.J.et al，J.Biol.Chem.1992，267， 21438；Herschman，H.R.，Cancer Metastasis Rev.1994，13，241)。 一种异构形式COX-1在各种组织中组成性产生，显示在维持正常生理功 能包括肾血流及胃细胞保护中比较重要。第二种异构形式COX-2是由各 种发炎刺激引发，显示主要负责前列腺素的高水平产生，造成发炎 (Masferrer，J.L.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994，91， 3228；Vane，J.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994，91， 2046)。

WO95/15318，WO95/15316，US5434178，US5466823，US5504215， US5508426及US5510496述及1，5-二芳基-吡唑在活体外及活体内具有 活性。

一些1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑，如化合物(a)，具有温和COX-2 抑制活性及抗发炎效力，但并不优于已知的抗发炎剂，其被述于 Monatshefte fur Chemie 119，349-353(1998)。

3-氰基-1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑，如化合物(b)，报告于Chem. Pharm.Bull.45(6)，987-995(1997)，为环加氧酶-1及环加氧酶-2 的微弱的非选择性抑制剂。

已发现一些5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物令人惊奇地为环加氧酶 -2的特别具选择性的强抑制剂。

本发明的一目的为提供5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物，具有有效 的选择性COX-2抑制活性。

本发明的5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物是以下通式(I)表示：

其中：

R1为氢；(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷基；或任选经一或几个选自下 列的取代基取代的苯基：(C1-C4)烷基，卤素，卤代(C1-C4)烷基，羟基， (C1-C4)烷氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基羰基氨 基，(C1-C4)烷基硫羰基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，(C1-C4)烷氧基 硫羰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，亚甲基二 氧基，硝基，及氰基；

R2为(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基；苯基或苯基(C1-C4)烷基，其中 苯基选择性经一或几个选自下列的取代基取代：(C1-C4)烷基，卤素， 卤代(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)烷基 氨基，(C1-C4)烷基羰基氨基，(C1-C4)烷基硫羰基氨基，(C1-C4)烷氧基 羰基氨基，(C1-C4)烷氧基硫羰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4) 烷基磺酰基氨基，亚甲基二氧基，硝基，及氰基；或杂芳基；

R3为氢；卤素；羟基；(C1-C6)烷氧基；氨基；一-或二-(C1-C6)烷 基氨基；(C1-C6)烷基羰基氨基；(C1-C6)烷基硫羰基氨基；(C1-C6)烷氧 基硫羰基氨基；硝基；或氰基；

R4为(C1-C6)烷基；氨基；一-或二-(C1-C6)烷基氨基；(C1-C6)烷基 羰基氨基；(C1-C6)烷基硫羰基氨基；(C1-C6)烷氧羰基氨基；或(C1-C6) 烷氧基硫羰基氨基；

及其医药可接受盐。

术语“(C1-C4)烷基”或“(C1-C6)烷基”意为具有1至4个(或6个)碳原 子的直链或分支烃链，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁 基，叔丁基，戊基，异戊基，或己基。

术语“(C1-C4)烷氧基”或“(C1-C6)烷氧基”意为OR基，其中R为 (C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基，如上述定义。

术语“卤代(C1-C4)-或(C1-C6)烷基”意为其中1至7个氢原子经1至7 个卤素原子取代的(C1-C4)或(C1-C6)烷基，例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙 基，五氟乙基，氯甲基，或溴甲基，或氨基。

术语“卤素”意为氯，溴，碘，或氟原子。

术语“(C3-C8)环烷基”意为具有3至8个碳原子的饱和单环烃基，例 如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基。

术语“杂芳基”意为5或6元单环或者9或10元双环芳族杂环，其中 含有一或二个选自N，S及O的杂原子，例如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基， 嘧啶基，吡唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯 并噻唑基，吲哚基，或吲唑基。

式(1)的较佳化合物为其中：

R1为氢，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，或苯基；

R2为(C3-C8)环烷基；选择性经一或几个选自下列的取代基取代的 苯基：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，硝基，二(C1-C4)烷 基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，及亚甲基二氧 基；其中苯基经一或几个选自下列的取代基取代的苯基(C1-C4)烷基： 羟基，(C1-C4)烷基，及(C1-C4)烷氧基；或者含有一或二个氮，硫，及 /或氧原子的5或6元单环芳族杂环；

R3为氢或卤素；

R4为(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基，或氨基。

特别优选其中R1为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基(如三氟甲基)的 式(I)化合物。

也特别优选其中R2为选择性经一或几个选自下列的取代基取代的 苯基的式(I)化合物：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，硝基， 二(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，及 亚甲基二氧基。

进一步优选其中R3为氢的式(I)化合物及R4为(C1-C6)烷基或氨基 的式(I)化合物。

下列化合物特别具有价值：

1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4- 三唑

1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

1-(4-溴-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

1-(4-甲基磺酰基氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲 基-1H-1，2，4-三唑

1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-氨基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑。

式(I)化合物的医药可接受盐为无毒性盐，包括(i)含有酸性基团 的式(I)化合物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐，钾盐，镁 盐，及钙盐，及与医药可接受的季铵离子或有机胺(如三乙胺，乙醇胺， 或三(2-羟基乙基)胺，等)的盐，及(ii)含有碱性基团的式(I)化合物 的盐，例如与无机酸(如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等)或与有 机羧酸(如醋酸，丙酸，羟乙酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，富马酸，酒 石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，等)的盐。

式(I)化合物可用于缓解各种症状的疼痛，发烧，及发炎，包括风 湿热，与流行性感冒或其它病毒感染有关的征候群，普通感冒，下背 部及颈部疼痛，经痛，头痛，牙痛，扭伤及劳伤，肌炎，神经痛，滑 膜炎，关节炎，包括类风湿性关节炎，退化性关节疾病(骨关节炎)， 痛风，及关节黏连性脊椎炎，腱炎，黏液囊炎，灼伤，受伤，特别是 在外科及牙科手术后。此外，这些化合物可抑制细胞赘瘤转变及转移 性肿瘤生长，故可用于治疗家族性息肉及癌症(结肠，肺，食道，及胃 癌)。式(I)化合物也可用于治疗痴呆，包括早老性及老年痴呆，特别 是与阿尔兹海默症有关的痴呆(即阿尔兹海默症痴呆)。式(I)化合物也 可抑制类前列腺素(prostanoid)引发的平滑肌收缩通过预防收缩性类 前列腺素合成而，故可用于治疗经痛，过早分娩，及哮喘。

由于高环加氧酶-2(COX-2)抑制活性及/或抑制环加氧酶-2优先 于环加氧酶-1的选择性，式(I)化合物证明可用以替代常规非类固醇抗 发炎药(NSAIDs)，特别是在非类固醇抗发炎药禁忌者，如具有胃溃疡， 胃炎，区域性肠炎，溃疡性结肠炎，憩室炎，或胃肠道损伤复发史； GI流血，凝血紊乱，包括贫血，如凝血酶原过少，血友病，或其它流 血问题(包括与血小板功能减少或不良有关者)；肾脏疾病(例如肾功能 不良)的病人；手术前或服用抗凝血剂者；及易感NSAID所诱发哮喘者。

因此，本发明的另一目的是关于式(I)化合物或其医药可接受盐用 于制备一种药物以治疗环加氧酶所涉及的疾病，特别是对于以NSAIDs 治疗敏感的疾病，及以一种选择性抑制COX-2优先于COX-1的药剂治疗 有利的疾病的用途。

本发明也涉及治疗上述环加氧酶所介导疾病的方法，包含对有此 需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其医药可接受盐。

为治疗任何环加氧酶所介导的疾病，式(I)化合物可例如经口，局 部，非胃肠道，经吸入喷洒，或经直肠，以含有常规无毒医药可接受 载体，佐剂，及媒介的剂量单位配方施用。这些剂量形式是作为实例 提供，但是其它剂量形式可由配方领域技术人员发展以施用式(I)化合 物。本文中所用的术语非胃肠道包括经皮下注射，经静脉内，经肌肉 内，经胸骨内注射或输注技术。除治疗人类外，式(I)化合物可用于治 疗温血动物，如小鼠，大鼠，马，牛，绵羊，狗，猫，等。

本发明的另一目的是关于药物组合物，其包含治疗有效量的式(I) 化合物或其医药可接受盐作为活性成份。

包含活性成份的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片 剂，锭剂(troches)，菱形锭(lozenges)，水或油性悬浮液，可分散粉 末或颗粒，乳液，硬或软明胶胶囊，或糖浆，或酏剂。口服的组合物 可根据制造药物组合物领域已知的任何方法制备，该组合物可包含一 或多种选自甜化剂，调味剂，着色剂，及防腐剂的药剂，以提供医药 上极好及可口制剂。片剂包含活性成份与适用于制造片剂的无毒医药 可接受赋形剂混合。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，如碳酸钙，碳 酸钠，乳糖，磷酸钙，或磷酸钠；颗粒化及崩解剂，例如玉米淀粉， 或海藻酸；黏合剂，例如淀粉，明胶，或阿拉伯胶，及润滑剂，例如 硬脂酸镁，硬脂酸，或滑石。片剂可未包衣，或可以已知技术包覆以 延迟在胃肠道中崩解及吸收，而提供持续作用较长期间。例如，可使 用时间延迟物质，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以 美国专利4,256,108，4,166,452及4,265,874中所述的技术包覆，以 形成控制释放的渗透性治疗片剂。

口服使用的配方也可呈硬明胶胶囊，其中活性成份与惰性固体稀 释剂(例如碳酸钙，磷酸钙，或高岭土)混合，或呈软明胶胶囊，其中 活性成份与水或油介质(例如花生油，液体石蜡，或橄榄油)混合。

水性悬浮液包含活性成份与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混 合。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟 基-丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄耆胶，及阿拉伯 胶；分散或润湿剂，如天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的 缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合 产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与脂肪酸及己糖醇所衍 生的部份酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷 与脂肪酸及已糖醇酐所衍生的部份酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山 梨糖醇一油酸酯。水性悬浮液也可包含一或多种防腐剂，例如对-羟基 苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多种着色剂，一或多种调味剂，及一或多 种甜化剂，如蔗糖，糖精，或阿斯巴甜(aspartame)。

油性悬浮液可由活性成份悬浮液于植物油(例如花生油，橄榄油，麻 油，或椰子油)中，或于矿油(如液体石蜡)中调配。油性悬浮液可包含增 稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡，或鲸蜡醇。上述甜化剂及调味剂可加入以提 供可口的口服制剂。这些组合物可由添加抗氧化剂(如抗坏血酸)而防腐。

适合添加水以制备水性悬浮液的可分散粉末及颗粒提供活性成份 与分散或润温剂，悬浮剂，及一或多种防腐剂混合。适合的分散或润 湿剂及悬浮剂为上述例示者。其它赋形剂，例如甜化剂，调味剂及着 色剂，也可存在。

本发明的药物组合物也可呈水包油乳液形式。油相可为植物油， 例如橄榄油或花生油，或矿油，例如液体石蜡，或其混合物。适合乳 化剂可为天然磷脂，例如大豆，卵磷脂，及脂肪酸与己糖醇酐所衍生 的酯或部份酯，例如一油酸脱水山梨糖醇酯，及该部份酯与环氧乙烷 的缩合产物，例如聚氧乙烯一油酸脱水山梨糖醇酯。乳液也可包含甜 化剂及调味剂。

糖浆及酏剂可以甜化剂(例如甘油，丙二醇，山梨糖醇，或蔗糖) 调配。这样的配方也可包含一种润剂(demulcent)，防腐剂，调味剂， 及着色剂。

药物组合物也可呈无菌可注射水性或油性悬浮液。此悬浮液可根 据已知技艺使用适合的上述分散或润湿剂及悬浮剂调配。无菌可注射 制剂也可为处于无毒非胃肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌注射溶 液或悬浮液，例如于1，3-丁烷二醇中的溶液。可使用的可接受媒液及 溶剂可为水，Ringer氏溶液，及等渗氯化钠溶液。此外，常规使用灭 菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的固 定油类，包括合成的一或二酸甘油酯。此外，脂肪酸，如油酸，可用 于注射制剂中。

式(I)化合物也可以栓剂形式经直肠施用活性成份。这些组合物可 由混合活性成份与适合的无刺激性赋形剂而制备，所述赋形剂在常温 为固体而在直肠温度为液体，故在直肠中熔解以释放活性成份。这样 的物质为例如可可脂及聚乙二醇。

对于局部施用，可使用包含式(I)化合物的乳霜，软膏，胶冻，溶 液，或悬浮液等(为此施用目的，局部施用包括漱口水及含漱剂)。

每天约0.01毫克至约140毫克/公斤体重的剂量，或每位病人每天 约0.5毫克至约7克，可用于治疗上述症状。例如，发炎可由每天每公 斤体重施用约0.01至50毫克化合物，或每位病人每天约0.5毫克至约 3.5克，优选每位病人每天2.5毫克至1克，而有效地治疗。

可与载体物质合并以产生单剂形式的活性成份的量依所治疗的个 体及施用的特定方式而定。例如，人类口服施用的配方可包含0.5毫克 至5克活性成份混合适合量的载体物质，其量可在总组合物的约5至约 95重量％之间变化。剂量单位形式一般含有约1毫克至约1000毫克活性 成份，典型为25毫克，50毫克，100毫克，200毫克，300毫克，400毫 克，500毫克，600毫克，800毫克，或1000毫克。

然而，应明了，任何特定病人的特定剂量依各种因素而定，包括 年龄，体重，一般健康，性别，饮食，施用时间，施用途径，排泄率， 药物组合，及所治疗特定疾病的严重性。

本发明另关于制备式(I)化合物的方法。化合物可由下列反应概图 I，II及III中所示的序列制备。

         概图I                             概图II                             概图III

根据概图I，起始物质可为式I的酰胺衍生物。它们可由对应羧酸 以文献(例如参见Org.Synth.col I，153)中所述的方法制备。它们 与N，N-二甲基-酰胺二甲基缩醛缩合，如Synthesis，119(1980)中所 述，产生N2-酰基-N1，N1-二甲基脒5。衍生物5与肼于极性溶剂(例如 甲醇，乙醇等)中缩合，产生1H-1，2，4-三唑化合物9。若使用肼的盐酸 盐，则加入一当量的有机碱。该肼为商业上可得，或以本领域普通技 术人员已知的方法(Advanced organic chemistry，Jerry March， Wiley，1985)由对应胺制备。然后以二当量的MCPBA于惰性溶剂(例如 氯仿)中氧化，产生1H-1，2，4-三唑化合物Ia。

根据概图II，起始物质可为烷基亚胺酸酯(alkylimidate)2或其 盐。烷基亚胺酸酯与苯甲酰基氯4在有机碱(如三乙胺)存在下反应，产 生N-酰基亚胺酸酯6。该方法述于Synthesis，483(1983)。反应是在 室温于非极性溶剂(如二氯甲烷，氯仿，或甲苯)中进行。N-酰基亚胺 酸酯6与肼环化产生1H-1，2，4-三唑化合物9的反应是在室温，无催化 剂，于非极性溶剂(如二氯甲烷)中进行。若使用肼的盐酸盐，则加入 一当量的有机碱(如三乙胺)。如概图I的氧化步骤产生1H-1，2，4-三唑 化合物Ia。

根据图III，起始物质可为脒衍生物3或其盐。它们为商业上可得， 或可由文献(G.V.BOYD，the chemistry of amidines and imidates， Wiley，vol 2，chapter 7，339，1991)中所述的方法制备。肼与脒 衍生物3的反应是在室温于极性溶剂(例如甲醇或乙醇)中进行，产生脒 腙类(amidrazones)7。脒腙类7与苯甲酰基氯4在有机碱(如吡啶)存在 下缩合，产生1H-1，2，4-三唑化合物9。该反应优选在非极性溶剂(如二 氧杂环己烷)的回流温度进行。如概图1的氧化步骤产生1H-1，2，4-三唑 化合物Ia。

芳基甲基砜Ia以一种碱及三乙基硼烷处理，产生对应重排的磺酸， 其在氧化胺化处理期间转化为芳基磺酰胺Ib。该方法述于H.Chuang，E. J.Reinhard and D.B.Reitz，in Tetrahedron letters，35(39)， 7201-7204(1994)。芳基甲基砜Ia以稍过量的一种碱(如氯化乙基镁) 在低温(例如0℃)于惰性溶剂(如THF)中去质子化，然后以三乙基硼烷 在回流温度处理几小时。以羟胺-O-磺酸在室温处理，产生芳基磺酰胺 Ib。

磺酰胺Ib以乙酰基氯在醋酸中处理，产生酰基磺酰胺Ic。

本发明现在以下列实例及试验例示。

实例1

1-((3-氯-4-甲基)-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯 基)-1H-1，2，4-三唑

a)N-(4-甲基硫基-苯甲酰基)-乙酰胺酸乙酯

在乙酰胺酸乙酯盐酸盐(80克，0.65mol)及三乙胺(175毫升， 1.24mol)于CH2Cl2(1000毫升)中的冰冷搅拌悬浮液内逐滴加入4-甲基 硫基-苯甲酰基氯(110克，0.591mol)(当场由4-甲基硫基-苯甲酸制备) 于CH2Cl2中的溶液。然后反应混合物在室温搅拌过夜。有机层以水洗， 以硫酸钠干燥，在真空下蒸发。生成的残余物在硅胶上层析，使用庚 烷/醋酸乙酯的8/2混合物作为洗脱剂，获得不定形固体(92克，65％)。 化合物不进一步纯化而用于下一步骤。

1H-NMR(DMSO d6)：1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.98(s，3H)，2.5(s，3H)，4.25(q，J 3H＝7.2Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)

b)1-((3-氯-4-甲基)-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基硫基-苯 基)-1H-1，2，4-三唑

N-(4-甲基硫基-苯甲酰基)-乙酰胺酸乙酯(5克，21.09mmol)，(3- 氯-4-甲基)-苯肼盐酸盐(4.5克，23.20mmol)及三乙胺(3.5毫升， 25.31mmol)于CH2Cl2(25毫升)中的溶液在室温搅拌1.5小时。有机层 以水洗，以硫酸钠干燥，在真空下蒸发。生成的残余物在硅胶上层析， 使用甲苯/醋酸乙酯的8/2混合物作为洗脱剂，获得褐色油(6.4克)， 其由二异丙醚中结晶，获得黄橙色粉末(3.6克，52％)，熔点100℃。

1H-NMR(CDCl3)：2.4(s，3H)，2.48(s，3H)，2.50(s，3H)，7.0-7.5(m，7H).

c)1-((3-氯-4-甲基)-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯 基)-1H-1，2，4-三唑

在1-((3-氯-4-甲基)-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基硫基-苯 基)-1H-1，2，4-三唑(3.6克，10.9mmol)于CHCl3(40毫升)中的溶液内 加入2当量MCPBA(6.3克，21.85mmol)。反应混合物在室温搅拌0.5小 时，然后加入亚硫酸氢钠，生成的混合物以NaOH中和。有机相分离， 以饱和碳酸氢盐溶液洗，以硫酸钠干燥。在减压下蒸发，获得淡黄色 油(3.5克)。由乙醇中结晶，获得白色固体(2.2克，56％)，熔点156℃。

1H-NMR(CDCl3)：2.45(s，3H)，2.55(s，3H)，3.1(s，3H)，7.0(dd，1H)，7.3(dd， 1H)，7.45(d，1H)，7.7和7.9(AB，4H).

下列化合物是使用实例1的相同程序但是(3-氯-4-甲基)-苯肼盐 酸盐分别以下列替代而获得：

-4-氟-苯肼

-4-氯-苯肼

-4-甲基-苯肼

-苯肼

-2-氯-苯肼

-3-氯-苯肼

-4-叔丁基-苯肼

-4-溴-苯肼

-4-甲氧基-苯肼

-2，4-二氟-苯肼

-4-硝基-苯肼

-3，4-二氟-苯肼

-3，4-二甲氧基-苯肼，及

-4-二甲基氨基-苯肼。

实例2

1-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑

熔点180℃

1H-NMR(CDCl3)：2.50(s，3H)，3.1(s，3H)，7.05-7.4(m，4H)，7.7和7.95(AB， 4H)

MH+＝332.

实例3

1-(4-氯-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑

熔点186℃

1H-NMR(CDCl3)：2.50(s，3H)，3.1(s，3H)，7.30和7.45(AB，4H)，7.7和7.95 (AB，4H)

MH+＝348.

实例4

3-甲基-1-(4-甲基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4- 三唑

熔点176℃

1H-NMR(CDCl3)：2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，7.2(m，4H)，7.7和7.9 (AB，4H).

实例5

3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑

熔点146℃

1H-NMR(CDCl3)：2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，7.25-7.5(m，5H)，7.7和7.9(AB， 4H).

实例6

1-(2-氯-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑

熔点170℃

1H-NMR(CDCl3)：2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，7.4-7.6(m，4H)，7.7和7.9(AB， 4H).

实例7

1-(3-氯-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑

熔点130℃

1H-NMR(CDCl3)：2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，7.15(d，1H)，7.25-7.50(m，2H)，7.7 和7.95(AB，2H).

实例8

1-(4-叔丁基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基) -1H-1，2，4-三唑

熔点142℃

1H-NMR(CDCl3)：1.35(s，9H)，2.55(s，3H)，3.1(s，3H)，7.25和7.45(AB，4H)， 7.75和7.95(AB，4H).

实例9

1-(4-溴-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑

熔点188℃

1H-NMR(CDCl3)：2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，7.20和7.60(AB，4H)，7.70和 7.95(AB，4H).

实例10

1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)- 1H-1，2，4-三唑 

熔点128℃

1H-NMR(CDCl3)：2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，3.85(s，3H)，6.95和7.25(AB，4H)， 7.7和7.9(AB，4H).

实例11

1-(2，4-二氟-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H -1，2，4-三唑

熔点160℃

1H-NMR(CDCl3)：2.5(s，3H)，3.05(s，3H)，6.9-7.15(m，2H)，7.45-7.60(m，1H)， 7.7和7.9(AB，4H).

实例12

3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-1，2，4-三 唑

熔点180℃

1H-NMR(CDCl3)：2.55(s，3H)，3.1(s，3H)，7.55(d，2H)，7.7(d，2H)，7.95(d， 2H)，8.30(d，2H).

实例13

1-(3，4-二氟-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H -1，2，4-三唑

熔点194℃

1H-NMR(CDCl3)：2.5(s，3H)，3.1(s，3H)，7.0-7.35(m，3H)，7.7和7.95(AB， 4H).

实例14

1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯 基)-1H-1，2，4-三唑

熔点186℃

1H-NMR(DMSO d6)：2.40(s，3H)，3.25(s，3H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，6.85(dd， 1H)，7(d，1H)，7.1(d，1H)，7.7和7.95(AB，4H).

实例15

1-(4-二甲基氨基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯 基)-1H-1，2，4-三唑

熔点200℃

1H-NMR(CDCl3)：2.45(s，3H)，2.50(s，3H)，3.0(s，6H)，6.65(d，2H)，7.15(2d， 4H)，7.45(d，2H).

实例16

1-(4-氯-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑

a)N-(4-甲基硫基-苯甲酰基)-苯甲酰胺酸甲酯

在苯甲酰胺酸甲酯盐酸盐(5.8克，33.8mmol)及三乙胺(9毫升， 62.4mmol)于CH2Cl2(60毫升)中的冰冷搅拌悬浮液内逐滴加入4-甲基 硫基-苯甲酰基氯(5.8克，30.7mmol)(当场由4-甲基硫基-苯甲酸制备) 于CH2Cl2(5.8毫升)中的溶液。然后反应混合物在室温搅拌。有机层以 水洗，以硫酸钠干燥，在真空下蒸发。生成的残余物在硅胶上层析， 使用甲苯作为洗脱剂，获得不定形固体(500毫克，5％)。化合物不进一 步纯化而用于下一步骤。

1H-NMR(DMSO d6)：2.5(s，3H)，4(s，3H)，7.3-7.6(m，7H)，7.9(d，2H).

b)1-(4-氯-苯基)-5-(4-甲基硫基-苯基)-3-苯基-1H-1，2，4-三 唑

N-(4-甲基硫基-苯甲酰基)-苯甲酰胺酸甲酯(500毫克， 1.75mmol)，(4-氯)-苯肼盐酸盐(345毫克，1.92mmol)及三乙胺(0.3 毫升，2.1mmol)于CH2Cl2(2.5毫升)中的溶液在室温搅拌1.5小时。有机 层以二氯甲烷稀释，以水洗，以硫酸钠干燥，在真空下蒸发。生成的 黄色固体以甲苯研制，获得白色固体(130毫克，20％)。

1H-NMR(CDCl3)：2.5(s，3H)，7.15-7.65(m，11H)，8.25(dd，2H).

c)1-(4-氯-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-苯基-1H-1，2，4- 三唑

在1-(4-氯-苯基)-5-(4-甲基硫基-苯基)-3-苯基-1H-1，2，4-三唑 (130毫克，0.34mmol)于CHCl3(5毫升)中的溶液内加入2当量MCPBA(200 毫克，6.88mmol)。反应混合物在室温搅拌2天，然后加入亚硫酸氢钠， 生成的混合物以浓NaOH中和。在以氯仿萃取后，有机相以水洗，以硫 酸钠干燥。在压力下蒸发，由乙醇中结晶，获得白色固体(50毫克，36％)， 熔点170℃。

1H-NMR(CDCl3)：3.1(s，3H)，7.3-7.55(m，7H)，7.8和8.0(AB，4H)，8.15-8.30 (m，2H).

实例17

1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

a)N-(4-甲氧基-苯基)-三氟乙脒腙(trifluoro- acetamidrazone)

4-甲氧基-苯肼盐酸盐(27.84克，159.4mmol)，三氟乙脒(25克， 223.2mmol)，三乙胺(22.12毫升，159.4mmol)及甲醇(100毫升)的混 合物在氮气下于室温搅拌6小时。反应混合物以水(100毫升)稀释，以 醋酸乙酯(3×100毫升)萃取，合并的有机层以水和饱和盐水洗，以Na2SO4干燥。在硅胶上急骤层析(CH2Cl2作为洗脱剂)，获得褐色油(35克，94％)， 其不进一步纯化而用于下一步骤。

1H-NMR(CDCl3)：3.75(s，3H)，4.35(bs，2H)，6.1(bs，1H)，6.7和7.0(AB， 4H).

b)1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基硫基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

在N-(4-甲氧基-苯基)-三氟乙脒腙(35克，0.15mol)及吡啶(11.6 毫升)于二氧杂环己烷(360毫升)中的溶液内加入4-甲基磺酰基-苯甲 酰基氯(26.6克，0.142mol)(当场由4-甲基硫基-苯甲酸制备)于二氧杂 环己烷(120毫升)中的溶液。然后反应混合物加热至回流过夜。在二氧 杂环己烷蒸发后，残余物吸收入二氯甲烷中，有机层以水，0.1N HCl， 饱和盐水洗，以硫酸钠干燥，在真空下蒸发。生成的残余物在硅胶上 层析(CH2Cl2作为洗脱剂)，获得无色油(30.9克，65％)。

1H-NMR(DMSO d6)：2.5(s，3H)，3.35(s，3H)，7.1和7.5(AB，4H)，73和7.4 (AB，4H).

c)1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

在1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基硫基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑(30克，0.08mol)于CH2Cl2(320毫升)中的溶液内逐渐 加入MCPBA(47.2克，0.16mol)。反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后 冷却至0-5℃，亚硫酸氢钠溶液(500毫升)小心地加入以使温度维持低 于18-20℃。pH由加入30％NaOH而调节至8。混合物以二氯甲烷萃取， 有机相以饱和盐水洗，以硫酸钠干燥，蒸发。在硅胶上急骤层析(甲苯 /醋酸乙酯：8/2作为洗脱剂)，由乙醇中再结晶，获得白色固体(29.42 克，90％)，熔点156℃。

1H-NMR(DMSO d6)：3.29(s，3H)，3.83(s，3H)，7.1和7.5(AB，4H)，7.75和 8.0(AB，4H)

MH+＝398.

实例18

1-(4-溴-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H -1，2，4-三唑

a)N-(4-溴-苯基)-三氟乙脒腙(trifluoro-acetamidrazone)

4-溴-苯肼盐酸盐(7.1克，31.8mmol)，三氟乙脒(5克，44.6mmol)， 三乙胺(4.5毫升，31.8mmol)及甲醇(20毫升)的混合物在室温搅拌过 夜。反应混合物以水稀释，以醋酸乙酯萃取，有机层以水、饱和盐水 洗，以Na2SO4干燥。在硅胶上急骤层析(CH2Cl2作为洗脱剂)，获得橙色 油(6.7克，53％)，其不进一步纯化而用于下一步骤。

1H-NMR(CDCl3)：4.45(bs，2H)，6.25(bs，1H)，6.9和735-7.55(AB，4H).

b)1-(4-溴-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

在N-(4-溴-苯基)-三氟乙脒腙(6.7克，23.7mmol)及吡啶(2.1毫 升，26.1mmol)于二氧杂环己烷(40毫升)中的溶液内加入4-甲基磺酰基 -苯甲酰基氯(5.96克，27.3mmol)(当场由4-甲基磺酰基-苯甲酸制备) 于二氧杂环己烷(40毫升)中的溶液。然后反应混合物加热至回流5小 时。在二氧杂环己烷蒸发后，残余物吸收入二氯甲烷中，有机层以水、 0.1N HCl、饱和盐水洗，以硫酸钠干燥，在真空下蒸发。生成的残余 物在硅胶上层析，使用甲苯/二氧杂环己烷的95/5混合物作为洗脱剂， 然后由乙醇中再结晶，获得白色固体(2.8克，26％)。

熔点198℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.29(s，3H)，7.55(d，2H)，7.76(d，2H)，7.8(dd，2H)，8.02 (dd，2H)

MH+＝446.

下列化合物是使用实例18的相同程序但是4-溴-苯肼盐酸盐分别 以下列替代而获得：

-4-硝基-苯肼

-4-氟-苯肼

-4-氯-苯肼

-环己基肼(根据N.I.Ghali，J.Org.Chem.，1981，46，5413制 备)，及

-3，4-二甲氧基-苯基-甲基-肼

实例19

1-(4-硝基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

1H-NMR(DMSO d6)：3.30(s，3H)，7.85(t，4H)，8.05(d，2H)，8.45(d，2H).

实例20

1-(4-氟-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4- 三唑

熔点230-232℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.27(s，3H)，7.4(t，2H)，7.6-7.8(m，2H)，7.8和8.0(AB， 4H).

实例21

1-(4-氯-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4- 三唑

熔点190-192℃

1H-NMR(DMSO d6)：33(s，3H)，7.2(m，4H)，7.8和8.05(AB，4H).

实例22

1-(环己基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三 唑

熔点136℃

1H-NMR(DMSO d6)：1.15-2.5(m，10H)，3.3(s，3H)，4.3-4.4(m，1H)，8和8.15 (AB，4H).

实例23

1-(3，4-二甲氧基-苯基-甲基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟 甲基-1H-1，2，4-三唑

熔点142℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.3(s，3H)，3.7(s，3H)，5.5(s，2H)，6.9和7.1(AB，4H)， 8和8.1(AB，4H).

下列化合物是使用实例18的相同程序但是4-甲基磺酰基-苯甲酰 基氯以2-氯-4-甲基磺酰基-苯甲酰基氯替代及4-溴-苯肼以4-甲氧基 苯肼替代而获得。

实例24

5-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

熔点148℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.35(s，3H)，3.80(s，3H)，7和7.4(AB，4H)，8-8.2(m， 3H).

实例25

1-(4-甲基磺酰基氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲 基-1H-1，2，4-三唑

a)1-(4-氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

1-(4-硝基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑(1.2克，2.91mmol)，铁粉(0.8克，14.27mmol)，氯 化铵(0.80克，1.45mmol)，乙醇(25毫升)及水(13毫升)的混合物加热 至回流1小时，然后冷却，过滤。滤液倒入水中，以醋酸乙酯及二氯甲 烷/甲醇溶液萃取。有机萃取物以饱和盐水洗，以Na2SO4干燥，蒸发， 获得黄色粉末(1克，91％)，其不进一步纯化而用于下一步骤。

1H-NMR(DMSO d6)：3.30(s，3H)，5.7(bs，2H)，6.65和7.18(AB，4H)，7.75 和8(AB，4H).

b)1-(4-甲基磺酰基氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟 甲基-1H-1，2，4-三唑

在1-(4-氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑(1克，2.61mmol)及三乙胺(0.4毫升，2.87mmol)于 CH2Cl2(20毫升)中的冰冷搅拌悬浮液内逐滴加入甲磺酰基氯(0.2毫 升，2.87mmol)。然后反应混合物在室温搅拌2小时。TLC显示起始物质 存在。然后加入0.4毫升甲磺酰基氯及10毫克DMAP，反应混合物加热至 回流历2小时。再加入0.4毫升甲磺酰基氯及10毫升DMAP，混合物在室 温搅拌过夜。反应混合物以水稀释，以CH2Cl2萃取，合并的有机层以水 洗，以Na2SO4干燥，蒸发，获得淡黄色粉末(1.1克)。粗产物以二氯甲 烷/异丙醚的混合物研制，获得米黄色固体(0.65克)。然后此固体于60 毫升MeOH/THF(2/1)及1N NaOH(3.6毫升)中的溶液在室温搅拌0.25 小时。在溶剂蒸发后，加入醋酸乙酯，以1N HCl中和，有机层以水洗， 以硫酸钠干燥，蒸发。由戊烷中结晶，由异丙醚/乙醇中再结晶，获得 淡粉红色固体(0.3克，25％)。

熔点188℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.15(s，3H)，3.30(s，3H)，7.35和7.55(AB，4H)，7.75 和8.05(AB，4H)

MH+＝461.

实例26

1，5-二-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑

a)N-(4-甲基磺酰基-苯基)-三氟乙脒腙(trifluoro- acetamidrazone)

4-(甲基磺酰基)-苯肼盐酸盐(10.1克，44.6mmol)，三乙胺(6.2毫 升，44.6mmol)，三氟乙脒(2.5克，22.3mmol)，THF(40毫升)及甲醇 (40毫升)的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物以水稀释，以醋酸乙 酯萃取，有机层以水、饱和盐水洗，以Na2SO4干燥。在硅胶上急骤层析 (环己烷/醋酸乙酯：8/2作为洗脱剂)，由异丙醚研制，获得固体(2.9 克，46％)，熔点164℃。

1H-NMR(DMSO d6)：3.1(s，3H)，6.7(bs，2H)，7.05和7.7(AB，4H)，9.25(s， 1H).

b)1，5-二-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑

在N-(4-甲基磺酰基-苯基)-三氟乙脒腙(4.3克，15.28mmol)及吡 啶(1.4毫升，16.8mmol)于二氧杂环己烷(30毫升)中的溶液内加入4- 甲基磺酰基-苯甲酰基氯(4.3克，19.5mmol)(当场由4-甲基磺酰基-苯 甲酸制备)于二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液。然后反应混合物加热至 回流历6小时，然后在室温搅拌过夜。反应混合物过滤，浓缩至干，于 二氯甲烷及水的间分配，残余物以二氯甲烷萃取，有机层以0.1N HCl， 饱和盐水洗，以硫酸钠干燥，在真空下蒸发。生成的残余物在硅胶上 层析，使用甲苯/二氧杂环己烷的8/2混合物作为洗脱剂，然后由乙醇 中再结晶，获得白色固体(1.1克，26％)，熔点214℃。

1H-NMR(DMSO d6)：3.29(s，3H)，332(s，3H)，7.8(d，2H)，7.9(d，2H)，8.03 (dd，2H)，8.12(dd，2H)

MH+＝446.

下列化合物是使用实例26的相同程序但是4-甲基磺酰基-苯肼分 别以下列替代而获得：

-3，4，-二甲氧基-苯肼，及

-3，4，-亚甲基二氧基-苯肼。

实例27

1-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

熔点140℃

H-NMR(DMSO d6)：3.25(s，3H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，7.1(s，2H)，7.28(s， 1H)，7.8和8(AB，4H).

实例28

1-(3，4-亚甲基二氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲 基-1H-1，2，4-三唑

熔点185℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.30(s，3H)，6.2(s，2H)，7.1(s，2H)，7.28(s，1H)，7.8和 8.05(AB，4H).

实例29

1-(4-羟基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑(10克，25.2mmol)，48％HBr水溶液(70毫升)，及醋 酸(70毫升)的混合物在120℃加热5.5小时。然后加入HBr 48％(20毫升) 及AcOH(20毫升)，混合物在120℃加热2小时。在冷却后，溶液倒入水 (2升)中，沉淀物过滤，以水洗几次，干燥。由乙醇中再结晶，获得白 色固体(7.5克，78％)。

熔点246℃

H-NMR(DMSO d6)：3.25(s，3H)，6.9和7.35(AB，4H)，7.75和8(AB，4H)， 10.2(bs，1H).

实例30

1-(4-乙氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

1-(4-羟基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑(4克，10.4mmol)，KOH(1.5克，26.8mmol)，及DMF(40 毫升)的混合物在室温搅拌1小时。然后加入硫酸二乙酯(1.6毫升， 12.2mmol)，反应混合物在室温搅拌1.5小时，加入NH4OH(20毫升)， 混合物倒入水(1升)中。沉淀物过滤，以水洗几次，干燥。由乙醇中再 结晶，获得白色固体(3.7克，88％)。

熔点112℃

1H-NMR(DMSO d6)：1.35(t，3H)，3.3(s，3H)，4.10(q，2H)，7.1和7.5(AB， 4H)，7.75和8(AB，4H).

实例31

1-(2-吡啶基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4- 三唑盐酸盐

a)N-(2-吡啶基)-三氟乙脒腙(trifluoro-acetamidrazone)

2-肼基吡啶(5克，45.8mmol)，三氟乙脒(3.4克，30.5mmol)，及 甲醇(50毫升)的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物浓缩至干。在硅 胶上急骤层析(甲苯/醋酸乙酯：65/35作为溶杂剂)，获得淡橙色不定 形固体(3.1克，50％)，其不进一步纯化而用于下一步骤。

1H-NMR(DMSO d6)：6.65(bs，3H)，7(d，1H)，7.1(t，1H)，8.05(d，1H)，9.2(s， 1H).

b)1-(2-吡啶基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑盐酸盐

在N-(2-吡啶基)-三氟乙脒腙(3.1克，15.1mmol)于二氧杂环己烷 (15毫升)中的溶液内加入4-甲基磺酰基-苯甲酰基氯(3.6克，16.7mmol) (当场由4-甲基磺酰基-苯甲酸制备)于二氧杂环己烷(15毫升)中的溶 液。然后反应混合物回流2小时。在冷却后，反应混合物过滤，浓缩至 干。残余物在硅胶上层析，使用甲苯/二氧杂环己烷的85/15混合物作 为洗脱剂，然后由乙醇中再结晶，获得白色固体(0.94克，15％)。

熔点144℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.27(s，3H)，7.6(t，1H)，7.8和8(AB，4H)，7.9(d，1H)， 8.16(t，1H)，8.46(d，1H).

下列化合物是使用实例31的程序但是2-肼基吡啶分别以下列替代 而获得：

-3-肼基吡啶(根据WO97/10243制备)，及

-3-氟-4-甲氧基-苯肼。

实例32

1-(3-吡啶基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4- 三唑盐酸盐

熔点180℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.27(s，3H)，7.6(m，1H)，7.77(d，2H)，7.99-8.09(m，3H)， 8.77(s，2H).

实例33

1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

熔点180℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.30(s，3H)，3.95(s，3H)，7.35-7.5(m，2H)，7.65(dd，1H)， 7.8和8.05(AB，4H).

实例34

1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-氨基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑

在1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑(10克，25.19mmol)于THF(100毫升)中的冰冷溶液内 逐滴加入氯化正丁基镁于THF中的2M溶液(21毫升，42mmol)。然后反应 混合物在室温搅拌3小时。反应混合物冷却至0℃，逐滴加入三乙基硼 烷于THF中的1M溶液(70毫升，70mmol)，反应混合物回流18小时。在冷 却后，逐滴加入羟胺-O-磺酸(12克，106mmol)及醋酸钠(17.38克， 210mmol)于H2O(140毫升)中的溶液，温度维持低于15℃。然后反应混 合物在室温搅拌2小时，残余物以醋酸乙酯(2×100毫升)萃取，有机层 以饱和盐水洗，以硫酸钠干燥，在真空下蒸发。生成的残余物在硅胶 上层析，使用二氯甲烷/甲醇的99/1，然后98/2混合物作为洗脱剂， 然后由乙醇中再结晶，获得米黄色固体(2.5克，25％)。

熔点228℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.9(s，3H)，7.15(d，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.75和7.95 (AB，4H).

实例35

1-(4-乙氧基-苯基)-5-[(4-(乙酰基氨基)-磺酰基)-苯基]-3-三 氟甲基-1H-1，2，4-三唑

在1-(4-甲基基-苯基)-5-(4-氨基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基 -1H-1，2，4-三唑(2克，5mmol)于醋酸(10毫升)中的悬浮液内逐滴加入 乙酰基氯(10毫升)。然后反应混合物在80℃加热5小时，浓缩至干，残 余物在硅胶上层析，使用二氯甲烷/甲醇的98/2混合物作为洗脱剂， 然后由戊烷/甲醇混合物中再结晶，获得白色固体(1.6克，72％)。

熔点85℃

1H-NMR(CDCl3)：2.05(s，3H)，3.9(s，3H)，7和7.3(AB，4H)，7.75和8.05 (AB，4H).

实例36

1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑

a)N-(二甲基氨基-亚甲基)-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺

4-甲基-磺酰基-苯甲酰胺(8克，40.2mmol)于二甲基甲酰胺二甲基 缩醛(16毫升，120mmol)中的悬浮液在120℃搅拌1.75小时，在此期间 由一个回流冷凝器收集所形成的甲醇。在冷却后，橙色固体过滤，干 燥(8.92克，87％)。

熔点130℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.16(s，3H)，3.22(s，3H)，3.27(s，3H)，8和835(AB， 4H)，8.67(s，1H).

b)1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑

N-(二甲基氨基-亚甲基)-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(4克， 15.7mmol)，4-甲氧基-苯肼盐酸盐(2.75克，15.7mmol)，三乙胺(2.2 毫升，15.7mmol)于乙醇(20毫升)中的混合物加热至回流历2.5小时。 在冷却后，反应混合物浓缩至干，然后以醋酸乙酯稀释。有机相以水 及饱和盐水洗，以硫酸钠干燥。残余物在硅胶上层析，使用甲苯/二 氧杂环己烷的70/30混合物作为洗脱剂，然后由乙醇中再结晶，获得淡 橙色固体(0.4克，15％)。

熔点182℃

1H-NMR(DMSO d6)：3.26(s，3H)，3.82(s，3H)，7.05和7.35(AB，4H)，7.7和 8(AB，4H)，8.3(s，1H).

生物学测试结果

测试根据本发明的实例化合物在活体外抑制COX-1及/或COX-2活 性的能力。由公羊精囊获得的纯化COX-1及由母羊胎盘获得的纯化 COX-2(均得自Cayman Chemicals)在25℃于基质花生四烯酸(5μM)， 有或无试验化合物或标准抑制剂存在下培育10分钟。前列腺素E2反应 产物是以酶免疫分析(R&D Systems)测量。各值是由一式两份测定产 生。最终抑制数据为在许多不同天进行的至少(3)个独立实验的平均值 ±标准误差。

在此试验系统中，二氯芬内克(diclofenac)，一种COX-1及COX-2 的标准非选择性抑制剂，可重复产生对于COX-1及COX-2活性的预期剂 量相关抑制作用，IC50分别等于0.54±0.13μM(17)及0.97±0.14μ M(18)。尼美苏赖(Nimesulide)，一种标准的选择性COX-2抑制剂，在 0.1及10μM的间试验作为参考。中间浓度1μM用于比较，实例3，10， 15，17，18，25及34未显示任何显著COX-1抑制作用，但是可选择性抑 制COX-2(表1)。

                表1：COX-1及COX-2活性的抑制     化合物(浓度)    ％COX-1抑制(n)    ％COX-2抑制(n) 尼美苏赖(0.1μM)         (1μM)         (10μM)      +7±6.6(9)      +16±12.2(26)      +13±8.3(9)     -23±5.4(9)     -30±3.2(23)     -50±5.4(12) 实例3    (1μM) 实例10   (1μM) 实例15   (1μM) 实例17   (1μM) 实例18   (1μM) 实例25   (1μM) 实例34   (1μM)      -2±5.7(6)      -4±14.6(4)      +2±7.0(3)      +8±2.7(6)      -5±12(3)      -5±9(3)      -16±10(3)     -19±2.6(3)     -32±4.5(3)     -18±7(3)     -44±6.8(6)     -53±11(3)     -31±10(3)     -78±2(3)

实例10及25在相同浓度的效力相似于尼美苏赖(nimesulide)， 实例17，18及34更有效。实例18为这一系列中最有效的化合物之一， 显示较尼美苏赖更有效约10倍，因为其以低10倍的浓度可引发如尼 美苏赖(-50％)的相同抑制作用(-53％)，即1μM相比于10μM。