本发明涉及新的四环哌嗪和噁嗪化合物，它们的制备方法和含 有它们的药物组合物。

更具体地，本发明涉及通式(I)的化合物： 其中： —X和Y可相同或不同，各自代表氧原子或CH2； —A—B代表—(CH2)2—或—HC＝CH—，另外：

·当Y代表氧原子时，A—B还可代表—(CH2)3—

·当Y代表CH2时，A—B还可代表 或 —R代表氢原子或C1-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基，每个可为直 链或支链，且每个可被C3-8烷基或被选自苯基、噻吩基和吡啶基的 芳基任意取代，这些芳基每个可被一个或多个选自卤原子、羟基和 C1-6直链或支链烷基和烷氧基的取代基任意取代；及 n代表：

·当X代表CH2时，为0或1，

·当X代表氧原子时，仅为1。

本发明产物可能存在两种几何异构体，顺式和反式。本发明包 括这两种形式。相似地，不对称碳原子的存在意味着本发明的分子 存在外消旋混合物或外消旋物和光学异构体或对映体形式，本发明 也包括这些形式。另外，本发明化合物可与药学上可接受的有机或 无机酸形成盐，这些盐也构成本发明的一部分。

与本发明最相关的现有技术有：

—下式的苯并吡喃化合物： 其中：

·X’代表氧原子(EP0246633)或

·X’代表—CH2—(EP0161218)，

—在专利申请WO9324471中描述的下式化合物： 用于治疗中枢神经系统疾病，如精神分裂症或帕金森氏病。

这些物质对D2多巴胺能受体有作用，并因此引起不良付作用， 如：催乳素分泌增加，肌肉强直或运动阻滞，及在长期治疗后发展 异常不随意运动(迟发性运动障碍)。

最近，P.Sokoloff等(Nature，1990，347，147)证明存在新的 多巴胺能受体，称为D3。它在分支系统中浓度高而在乳营养(lac- totrophic)细胞中和黑带(nigrostriated)系统中密度低，这就提供了 一个得到无分泌催乳素作用和引起椎体外型综合症的可能性小的精 神抑制药的优选靶点。

用本发明化合物进行的体外研究(与克隆化人和大鼠D2和D3 受体的结合)表明，其行为类似于D3多巴胺能受体的高亲和力配体， 而与D2多巴胺能受体仅有较低亲和力。这样，本发明产物对D3受体 相对D2受体的高度选择性，使得本发明产物与D2特异性物质相比 能够明显减低付作用。

这种选择性使本发明产物特别用作作用于多巴受能系统的药物 很有价值，因为它们不会产生D2配体的不良作用。

这样本发明化合物不仅在其化学结构上而且在其药理和治疗活 性上与现有技术化合物相区别。

所进行的体内研究可能：

1)证明动物体内本发明产物对D3受体的拮抗活性，按照M.- J.Millan的方法(Eur.J.Pharmacol.，1994，260，R3—R5)(由D3 原型激动剂7—OH—DPAT诱导的降温的逆转)；

2)第一次证明这些化合物在抑郁症治疗中有用，用Porsolt于 1978年出版的熟知的强迫游泳实验(Eur.J.Pharmacol.47，379— 391)。

另外，根据文献，一般认为优势作用于D3多巴胺能受体的物质 可用于治疗毒品滥用(B.Caine，Science，1993，260，1814)，作为 抗帕金森氏药(Carlsson，J.Neur.Transm.，1993，94，11—19)， 精神抑制和抗记意障碍的药物(P.Sokoloff，op.cit.)。

因此，本发明产物具有非常有价值的药理和治疗特性，并作为 中枢神经系统药物，它们可能用作抗抑郁症、精神抑制、抗帕金森 氏病药物和抗记忆障碍药。它们还适于治疗与毒品滥用有关的疾病。

本发明还涉及属于1，4—噁嗪类的本发明化合物，即其中Y代 表氧原子的式I化合物的制备方法，该方法的特征在于：将式II化 合物还原 其中： —A—B、X和n同前文所定义， R’代表：

·苯基、噻吩基或吡啶基，其中每个可被一个或多个选自卤原 子、羟基和C1-6直链或支链烷基和烷氧基的取代基任意取代；

·C3-8环烷基；

·C1-9烷基，C2-9链烯基或C2-9炔基，其中每个可为直链或支链， 且每个可被C3-8环烷基或被选自苯基、噻吩基和吡啶基的芳基任意 取代，每个芳基可被一个或多个选自卤原子、羟基和C1-6直链或支 链烷基或烷氧基的取代基任意取代， 得到式III化合物： 其中： —A—B、X和n同前文所定义， —R”与R的定义相同，只是不为氢和甲基； 该式III化合物用式IV的酰卤处理： 其中Hal和Hal’可相同或不同，各自代表氯原子或溴原子， 得到式V代合物： 其中A—B、X、n、R”和Hal如前文所定义； 式V化合物用碱金属氢化物如氢化钠处理，得到式VI化合物： 其中A—B、X、n和R”同前文所定义；

式VI化合物用锂铝氢处理得到式Ia化合物： 其中A—B、X、n和R”如前文所定义， 及，如果R”代表苄基， 将相应的式Ia’化合物： 其中A—B、X和n同前文所定义， 脱苄基化，得到式Ib化合物： 其中A—B、X和n如前文所定义； 式Ib化合物然后用甲基化试剂处理，得到式Ic化合物： 其中A—B、X和n如前文所定义。

另外，其中A—B代表—HC＝CH—的式I化合物，即下式化合 物： 其中X、n和R同前文所定义， 还可通过氧化其中A—B所表—(CH2)2—的式I化合物来制备。

氧化最好(例如)用2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4—苯醌 在乙酸中进行。

式Ia、Ib和Ic化合物的总和形成其中Y代表氧原子的式I化合 物的总和。

式II化合物的还原用锂铝氢在适当溶剂如四氢呋喃中进行有 利。

式Ia’化合物的脱苄基化在加压或不加压下、在常规氢化催化 剂如Pd/C存在下，通过与氢气作用来进行特别令人满意。

式Ib化合物的甲基化特别适宜用甲基卤代物、硫酸甲酯、磷酸 甲基或在甲酸中的甲醛来进行。

关于1，4—噁嗪化合物，起始的式II醇可以式II顺和II反的两 种几何异构体形式存在 其中A—B、X、R’和n如前文所定义。

式II顺和II反的化合物总和形成式I化合物的总和。

式II反化合物从式VII的氨基—酮得到： 其中A—B、X和n如前文所定义， 式XII化合物在式VIII的酰卤存在下进行Schotten—Bauman反应： 其中R’和Hal如前文所定义，得到式IX化合物： 其中A—B、X、n和R’如前文所定义， 式IX化合物用碱金属硼氢化物还原得到式II反化合物。

式VII的氨基—酮化合物为已知物，或可从已知物用已知方法 制得。

式II顺化合物从式X的叠氮基—酮得到： 其中A—B、X和n如前文所定义， 它用锂铝氢还原，生成式XI的顺式氨基醇： 其中A—B、X和n如前文所定义， 式XI化合物与式VIII的酰卤作用，生成式II顺化合物。

式X的叠氮基—酮为已知物，或可从已知物用已知方法制得， 如下文有关起始物的制备部分所示。

与此相似，式III、V、VI、Ia、Ia’、Ib和Ic存在顺和反两种几 何形式。

本发明还涉及属于哌嗪类的本发明化合物，即其中Y为CH2的 式I化合物的制备方法，该方法的特征在于：将式XII化合物还原： 其中X和n如前文所定义， 得到式XIII化合物： 其中X和n如前文所定义； 该化合物用式VIII的酰卤处理： 其中R’和Hal如前文所定义， 得到式XIV化合物： 其中X、n和R’如前文所定义， 将其在氯仿中与三溴化硼作用，得到式XV化合物： 其中X、n和R’如前文所定义， 式XV化合物用Friedel Crafts反应的方法烷基化，得到式XVI化合 物： 其中X、n和R’如前文所定义， 式XVI化合物在碱性介质中环化，得到式XVII化合物： 其中X、n和R’如前文所定义， 将其用硼氢化钠还原，得到式XVIII化合物： 其中X、n和R’如前文所定义， 式XVIII化合物在酸性介质中脱水，得到式XIX化合物： 其中X、n和R’如前文所定义， 式XIX化合物用氢化二(2—甲氧基乙氧基)铝钠的甲苯溶液还原， 得到式Id化合物： 其中X、n和R如前文所定义， 式(Id)化合物可任选在Pt—碳或Pd—碳催化剂存在下、在加压或 不加压下用氢气还原，得到式Ie化合物： 其中R、X和n如前文所定义。

式Ie化合物还可任选地通过用硼烷—二甲硫还原式XVII化合 物而得到。

另外，用氢化铝还原式XVII化合物，得到式If化合物： 其中X、n和R如前文所定义， 它可用氧化剂如二氧化锰或Jones试剂氧化，得到式Ig化合物： 其中X、n和R如前文所定义。

关于属于哌嗪类化合物的制备，式XII化合物或在四氢呋喃中 用锂铝氢还原，或在四氢呋喃中用硼烷—二甲硫还原。

式XV化合物的烷基化在三氯化硼和三氯化铝存在下在二氯甲 烷中用氯代乙腈有利地进行。

式XVI化合物的环化用叔胺如三乙胺在氯仿中进行。

式XVIII化合物的脱水在无机酸如盐酸中更有利地进行。

关于属于哌嗪类的化合物的制备，式XII起始哌嗪酮可以式XII 顺和XII反两种几何异物体形式存在： 其中X和n如前述所定义。

式XII顺和XII反化合物的总和形成式XII化合物的总和。

式XII顺和XII反化合物通过还原式XX化合物得到： 其中X和n如前文所定义， 化合物XX本身从式XXI化合物制得： 其中X和n如前文所定义，通过在APTS存在下与吡咯烷作用，在 苯中回流，然后用过量丙烯酰胺在80℃再在140℃处理而制备。

式XX化合物在三氟乙酸存在下在二氯甲烷中用三乙基甲硅烷 还原，得到式XII反化合物；式XX化合物在Pt/C存在下催化还原， 然后层析分离由62％XII顺化合物和36％XII反化合物组成的反应 混合物来得到XII顺化合物。

与此相似，式XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、Id、Ie、 If和Ig化合物存在顺和反的几何形式。

下列实施例非限定性地说明本发明。

熔点用Kofler热盘(K)测定，或用显微镜下的热盘(M.K)测 定。质子核磁共振谱在200MHz下(除非特别说明)用四甲基硅烷 (TMS)为内标进行测定。化学位移用百万分数(ppm)表示。 实施例1： 反—3，4，4a，5，6，8，9，11b—八氢呋喃并[2，3—b]1，4—噁 嗪并[3，2—h]4—丙基—2H—萘     A步：N—(8—氧代—2，3，6，7—四氢—5H—萘并[2，3—b]呋 喃—7—基]丙酰胺

向17g dl—7—氨基—2，3，6，7—四氢—5H—萘并[2，3—b] 呋喃—8—酮盐酸盐在170ml二氯甲烷中的悬浮液中，相继加入 25ml三乙胺和5.7ml丙酰氯。室温搅拌2小时后，反应混合物用水 洗，倾析并浓缩至干。得到20g目标化合物。

M.P.：162—164℃(K)    收率：100％ B步：反—N—(8—羟基—2，3，5，6，7，8—六氢萘并[2，3— b]呋喃—7—基)丙酰胺

向20g上步所得化合物在400ml甲醇中的溶液中分批加入3g 硼氢化钠。反应结束后(TLC)，真空浓缩反应混合物，溶解在水中， 用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到13g目标化 合物。 M.p.：182-184℃(K)    收率65％ 1H NMR(DMSO d6)： 6.9 ppm，s，1H；6.8 ppm，s，1H；5.2 ppm，lH，可交换；4.45 ppm，t，2H；4.3 ppm，t，1H (J≈7.9Hz)；3.8 ppm，m，1H(J≈7.9Hz)；3.1 ppm，t，2H；2.7 ppm，t，2H；2.15 ppm，q，2H；1.95 to 1.6ppm，2m，2H；1 ppm，t 3H。 C步：反—N—(8—羟基—2，3，5，6，7，8—六氢萘并[2，3— b]呋喃—7—基)丙酰胺

将13g上步所得化合物溶解在130ml四氢呋喃中，并滴加到 4.7g锂铝氢在60ml四氢呋喃中的悬浮液中。室温下18小时后，反 应混合物用13.2ml水，然后用2.5ml 20％氢氧化钠溶液，再用 11.5ml水进行水解。滤去无机盐后，真空浓缩滤液，得到11.7g目 标化合物。

M.P.：144—146℃(K)    收率：94％ D步：反—N—(8—羟基—2，3，5，6，7，8—六氢萘并[2，3— b]呋喃—7—基)—N—丙基—2—氯乙酰胺 向溶解在600ml乙酸乙酯中的11.5g上步所得化合物中加入 300ml饱和碳酸钠溶液，然后加入3.8ml氯化乙酰氯。反应结束后 (TLC)，倾析反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到19g 目标化合物。

M.P.：65—70℃(K)    收率：100％。 E步：反—4a，5，6，8，9，11b—六氢呋喃并[2，3—b]1，4—噁     嗪并[3，2—h]3—氯代—4—丙基—2H—萘

将19g上步所得化合物在76ml乙腈和380ml四氢呋喃的混合 物中的溶液，滴加到6.7g氢化钠(油中50％)在50ml四氢呋喃中 的悬液中。反应结束后，过量的氢化物用乙醇分解，将反应混合物 浓缩至干，用水溶解，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，真 空浓缩，得到8.5g目标化合物。

M.P.：＞260℃(K)    收率：53％ F步：本实施例的标题化合物

将8.5g上步所得化合物在与C步所用的条件相同的条件下处 理。在乙酸乙酯中重结晶后得到2.5g目标化合物。

M.P.：92—94℃(K)    收率：34％ 1H NMR(DMSO d6) 6.9 ppm，s，1H；6.7 ppm，s，1H；4.5 ppm，t，2H，4.1 ppm，d，1H(J，8.3Hz)；3.95 ppm，dd，1H； 3.75 ppm，td，1H；3.15 ppm，t，2H；2.8 ppm，m，4H；2.3 to 2.15 ppm，m，3H；2.05 ppm，m，1H (J，8.3Hz)；1.5 ppm，m，3H；0.85 ppm，t 3H. 实施例2 反—3，4，4a，5，6，8，9，11b—八氢呋喃并[2，3—b]1，4—噁 嗪并[3，2—h]4—(2—苯基乙基)—2H—萘 A步：N—(8—氧代—2，3，6，7—四氢—5H—萘并[2，3—b]呋 喃—7—基)苯基乙酰胺

用实施例1的A步中所述方法得到了该化合物，但用苯基乙酰 氯代替丙酰氯。

M.P.：171—173℃(K)    收率：100％ B步：反—N—(8—羟基—2，3，5，6，7，8—六氢—萘并[2，3— b]呋喃—7—基)苄基酰胺

将上步所得化合物施用实施例1的B步所述方法，得到了该化 合物。

M.P.：148—150℃(K)    收率：75％ 1H NMR(CDCl3) 7.3 ppm，m，5H；6.95 to 6.8 ppm，2s，2H；4.5 ppm，t＋m，3H(J，7.9Hz)；4.0 ppm，m，1H； (J，7.9Hz)；3.6 ppm，s，2H；3.15 ppm，t，2H；2.9 ppm，m，2H；2.15 to 1.7 ppm，m，2H. C步：反—N—(8—羟基—2，3，5，6，7，8—六氢—萘并[2，3— b]呋喃—7—基)2—苯基乙胺

按照实施例1的C步所述步骤，从上步所得化合物得到了目标 化合物。

M.P.：144—148℃(K)    收率：67％ D步：反—N—(8—羟基—2，3，5，6，7，8—六氢—萘并[2，3— b]呋喃—7—基)—N—丙基—2—氯乙酰胺

按照实施例1的D步所述步骤，从上步所得化合物得到泡沫状 目标化合物。收率：100％ E步：反—4a，5，6，8，9，11b—六氢呋喃并[2，3—b]1，4—噁 嗪并[3，2—h]3—氯代—4—丙基—2H—萘

与实施例1的E步相同，从上步化合物得到该化合物。

M.P.：214—216℃(K)    收率：34％ F步：本实施例的标题化合物    

对上步化合物施用实施例的F步所述方法，从二异丙基醚中重 结晶后得到标题化合物。

M.P.：98—100℃(K)    收率：10％ 1H NMR(CDCl3) 7.4to 7.1 ppm，m，5H；6.95.to 6.85ppm，2s，2H；4.5 ppm，t，2H；4.25 ppm，d，1H，(J，8.5Hz)； 4.15 to 3.8 ppm，2dd，2H；3.2 to 2.5 ppm，m，10H(J，8.5Hz)；ppm，m，2H；1.7 to 1.5 ppm， m，1H. 实施例3： 反—3，4，4a，5，6，8，9，11b—八氢呋喃并[2，3—b]1，4—噁 嗪并[3，2—h]4—(2—苯基甲基)—2H—萘 根据实施例1的方法得到该化合物，但用环丙羧酰氯代替A步中的 丙酰氯。

M.P.98—100℃(K)    收率：4％    (7步) 1H NMR(CCDCl3) 6.95 and 6.80 ppm，2s，2H；4.5 ppm.t.2H：4.25 ppm，d，1H，(J≈8.5Hz)；4.0 ppm，2dd，2H； 3.1 ppm，m，3H(J≈8.5Hz)；3.0 to 2.7 ppm.m.3H；2.55 ppm，t，1H；2.4 to 2.1 ppm，m，3H； 1.55 ppm，m，1H；0.9 ppm，m，1H；0.55 ppm，m，2H；0.15 ppm，m，2H. 实施例4： 顺—3，4，4a，8，9，11b——六氢呋喃并[2，3—g]1，4—噁嗪并 [5，6—c]4—丙基—5H—苯并吡喃 A步：顺—2，3，7，8—四氢—3—氨基—4—羟基呋喃并[2，3— g]苯并吡喃

在室温下，1小时内，将溶解在300ml THF中的2，3，7，8— 四氢—3—叠氮基—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃(见制备例 2)加到悬浮在200ml THF中的8.1g锂铝氢中。室温下18小时后， 反应混合物用5.6ml水、4.5ml 20％氢氧化钠溶液和20.4ml水依次 水解。滤去无机盐后，用蒸发器浓缩滤液，所得残余物用酸碱交换 技术纯化，得到15g目标化合物。收率：51％。 B步：顺—2，3，7，8—四氢—3—丙酰氨基—4—羟基呋喃并[2，3 —g]苯并吡喃

将25g上步化合物按实施例1的D步所述进行处理(用丙酰氯 化替2—氯乙酰氯)，得到1.6g目标产物。

M.P.：192℃(K)    收率：51％ NMR 400 MHz(DMSO-d6)： 7.5 ppm，d，1H；6.7 ppm，s.1H；6.6 ppm，s，1H；5.6 ppm，d，1H；4.5 ppm，m，3H；4.1 ppm，m， 1H；3.9ppm，d，2H；3.1 ppm，t，2H；2.2ppm，q 2H；1.0ppm，t，3H.

4.5ppm的质子(带OH的碳上的质子)和4.1ppm的质子(带NH的碳上的质子)之间存在核奥氏效氏，证明了顺式异构体。 C步：顺—2，3，7，8—四氢—3—丙基氨基—4—羟基呋喃并[2，3 —g]苯并吡喃

如果实施例1的C步，1.5g上步化合物用锂铝氢处理，快速层 析后，得到1g油状目标产物。收率：70％。 D步：顺—2，3，7，8—四氢—3—(N—丙基—2—氯乙酰氨基)— 4—羟基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃

如实施例1的D步所述，1g上步化合物用2—氯乙酰氯处理，得 到1.05g泡沫状目标化合物。 收率：81％ E步：顺—4a，8，9，11b—四氢呋喃并[2，3—g]1，4—噁嗪并 [5，6—c]3—氧代—4—丙基—2H，5H—苯并吡喃

如实施例1的E步所述，1g上步化合物用氢化钠处理，得到 0.86g泡沫状目标化合物。 收率：97％。 F步：顺—3，4，4a，8，9，11b—六氢呋喃并[2，3—g]1，4—噁 嗪并[5，6—c]4—丙基—5H—苯并吡喃

如实施例1的F步所述，0.81g上步化合物用锂铝氢处理，快速 层析后，得到0.21g游离碱形式的目标化合物。 NMR(CDCl3)： 6.7 ppm.s.2H：4.7 to 4.4 ppm，m，4H：4.1 ppm，d，1H：3.9ppm，m，2H：3.0-3.3 ppm，m，3H； 2.8 to 2.5 ppm，m，4H；1.55 ppm，m，2H；0.95 ppm，t，3H。

该产物用10ml乙醚溶解，向其中加入0.4ml 2.3N氯化氢醚溶 液(1.1当量)，形成的固体用多孔玻璃滤器过滤，用乙醚洗，真空 干燥，得到0.22g盐酸盐形式的目标化合物。

M.P.：122—125℃(MK)收率：30％ NMR(DMSO-d6＋NaOD)： 6.65 ppm，s，1H；6.55 ppm，s，1H：4.5to4.3 ppm，m，3H；4.3 ppm，dd，1H；4.0 ppm，dd，1H； 3.65 ppm，m，2H；3.1 ppm，t，2H；2.85 ppm，m，1H；2.7 to 2.4 ppm，m，4H；1.45 ppm，m，2H； 0.85 ppm，t，3H。 实施例5 反—3，4，4a，8，9，11b—六氢呋喃并[2，3—g]1，4—噁嗪并 [5，6—c]4—丙基—5H—苯并吡喃     A步：2，3，7，8—四氢—3—丙酰氨基—4—氧代呋喃并[2，3— g]苯并吡喃

7.25g制备例3所得产物如实施例1的D步进行处理(用丙酰 氯代替2—氯乙酰氯)，得到7.3g目标化合物。

M.P.：184℃(K)    收率：94％ B步：反—2，3，7，8—四氢—3—丙酰氨基—4—羟基呋喃并[2，3 —g]苯并吡喃

6.5g上步产物如实施例1的B步所述用硼氢化钠处理，得到 5.5g目标化合物。收率：84％。

              NMR 400 MHz(DMSO-d6)： 7.7 ppm，d，1H；6.7 ppm，s，1H；6.65 ppm，s，1H；5.55 ppm，d，1H；4.45 ppm，t，2H；4.35 ppm，m，1H；4.1 ppm，m，1H；3.9 ppm，m，2H；3.1 ppm，m，2H；2.15 ppm，m，2H；1.0 ppm，t， 3H.

4.35和4.1ppm质子间存在核奥氏效应，证明为反式异构体。 C步：反—2，3，7，8—四氢—3—丙基氨基—4—羟基呋喃并[2，3 —g]苯并吡喃

按实施例1的C步所述，用锂铝氢处理5.4g上步化合物，在乙 酸乙酯中重结晶两次后，得到2.8g目标化合物。

M.P.：136—138℃(K)    收率：55％ D前：反—2，3，7，8—四氢—3—(N—丙基—2—氯乙酰氨基)— 4—羟基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃

按实施例1的D步所述，用2—氯乙酰氯处理27g上步化合物， 得到3.5g泡沫状目标化合物。收率：100％ E步：反—4a，8，9，11b—四氢呋喃并[2’，3’—g]1，4—噁嗪 [5，6—c]3—氧代—4—丙基—2H，5H—苯并吡喃

如实施例1的E步所述，3.4g上步化合物用氢化钠处理，快速 层析后，得到2.35g目标化合物。

M.P.：185℃    收率：78％ F步：反—3，4，4a，8，9，11b—六氢呋喃并[2，3—g]1，4—噁 嗪并[5，6—c]4—丙基—5H—苯并吡喃

如实施例1的F步所述，2.25g上步化合物用锂铝氢处理，快速 层析后，在乙酸乙酯中重结晶，得到0.16g游离碱形式的目标化合 物。

M.P.：117—119℃K)    收率：7％ NMR(CDCl3)：     6.8 ppm，s，1H；6.6 ppm，s，1H；4.5 ppm，m，3H；4.4 ppm，d，1H(J，9.2Hz)；4.05 ppm，dd， 1H；3.9 ppm，dd，1H；3.85 ppm，m，1H；3.15 ppm，t，2H；2.9 ppm，dd，1H；2.7 ppm，m，1H； 2.4 to 2.6 ppm，m，2H；2.25 ppm，m，1H；1.7 to 1.4 ppm，m，2H；0.95 ppm，t，3H. 实施例6 反—3，4，4a，11b—四氢呋喃并[2，3—g]1，4—噁嗪并[5，6— c]4—丙基—5H—苯并吡喃

将0.72g(2.6mmol)实施例5的标题化合物溶解在100ml乙酸 中。一次加入20ml水，然后分批加入2.8g(7.8mmol)2，3—二氯 —5，6—二氰基—1，4—苯醌。将整个混合物加热回流12小时，然 后分批加入0.9g(3.9mmol)2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4— 苯醌，再加热回流混合物10小时。冷却此混合物，蒸发至干，在硅 胶上快速层析以纯化(洗肿液：CH2Cl2/CH3COOEt：90/10)。得到 0.17g目标产物，其盐酸盐的熔点为200—205℃。 实施例7 反—4—氮杂—1，2，3，4，4a，5，6，11b—八氢—4—丙基呋喃并 [2，3—b]菲 A步：9—甲氧基—1，4，5，6—四氢苯并[f]喹啉—3—(2H)— 酮

将145ml苯中的15.6g吡咯烷滴加到加热回流的含25g 7—甲 氧基—2—四氢萘酮、285ml苯和催化量的对甲苯磺酸的溶液中。得 到理论量的水后，减压蒸发苯，加入62.4g丙烯酰胺。在80℃加热 反应混合物90分钟，再在140℃加热30分钟。冷却后，混合物用二 氯甲烷溶解，然后用水洗，用硫酸镁干燥，再蒸发至干。残余物在 乙酸中重结晶，得到10.3g目标产物。

M.P.：232—234℃(K)    收率：32％ B步：反—9—甲氧基—1，4，4a，5，6，10b—六氢苯并[f]喹啉 —3—(2H)—酮

将10.4g三乙基甲硅烷加到7g上步所得化合物在80ml二氯甲 烷中的溶液中。在室温下搅拌此混合物10分钟。在用冰浴却混合物 的同时，加入39ml三氯乙酸，室温下搅拌18小时。用旋转蒸发器蒸 去溶剂后，得到黄色油，将其溶解在二氯甲烷中，有机相用碳酸氢 钠溶液洗涤，直到pH值为碱性，用硫酸镁干燥，用旋转蒸发器蒸去 溶剂。残余物用己烷溶解，倾析，在乙腈中固化。得到6.3g目标异 构体。

M.P.：222—224℃(K)    收率：74％ NMR400MHz：(CDCl3) 1H谱 7.1 ppm(d，1H)；6.85 ppm(dd，1H)；6.75 ppm(dd，1H)；3.8 ppm(s，3H)；3.4 ppm(m，1H， J＝11Hz)；2.9 ppm(m，2H)；2.7 ppm(m.1H.J＝11Hz)；2.65 ppm(m，3H)；2.1/1.9 ppm(m， 2H)；1.75 ppm(m，1H)；7.7 ppm(s，1H).J＝11Hz：反式环结异构体。 C步：反—9—甲氧基—1，2，3，4，4a，5，6，10b—八氢苯并 [f]喹啉

向6.2g锂铝氢的悬液中滴加8.3g B步所得化合物在83ml四氢 呋喃中的溶液。回流18小时后，混合物用4.1ml水、3.3ml 20％氢 氧化钠溶液和15.4ml水相继水解。滤出无机盐后，用旋转蒸发器浓 缩滤液，得到4.5g目标产物。

M.P.68—70℃(K)    收率：60％ D步：反—9—甲氧基—4—丙酰基—1，2，3，4，4a，5，6，10b— 八氢苯并[f]喹啉

室温下，向4.5g上步所得化合物在45ml二氯甲烷中的溶液中 加入3.7ml三乙胺，再加入1.8ml丙酰氯。在室温下搅拌该混合物 18小时。用旋转蒸发器蒸去溶剂后，残余物用乙酸乙酯溶解，用水 洗，用硫酸镁干燥，浓缩至干。快速层析纯化，得到5g目标产物。 收率：86％。

E步：反—9—甲氧基—4—丙酰—1，2，3，4，4a，5，6，10b—八 氢苯并[f]喹啉

冷却6.8gD步所得化合物在72ml氯仿中的溶液至0℃，向其中 滴加5.3ml三溴化硼。室温下搅拌此混合物18小时，再加入20ml乙 醇。过滤形成的沉淀，用水洗，从而分离出5.1g目标化合物。收率： 79％。 F步：反—8—[(2—氯—1—氧代)乙基]9—羟基—4—丙酰—1， 2，3，4，4a，5，6，10b—八氢—苯并[f]喹啉

将47ml 1M三氯代硼的二氯甲烷溶液冷却至0C。向其中分批 加入5.1g上步所述化合物，然后加入3ml氯代乙腈，再加入2.6g无 水氯化铝。搅拌下于0℃放置混合物4小时，再在室温下搅拌18小 时，再用12.2ml水和22ml 10％盐酸冷却下相继水解。加入浓氨水 直至达碱性PH。倾析，水相用二氯甲烷萃取，有机相用水洗，用无 水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，得到5.9g目标产物。

M.P.177—179℃(K)    收率：89％ G步：反—4—氮杂—1，2，3，4，4a，5，6，11b—八氢(9H)4— 丙酰呋喃并[2，3—b]菲—8—酮

将8.3g上步所得化合物在142ml二氯甲烷和17.8ml三乙胺中 回流2小时30分钟。真空蒸发溶剂后，残余物用水处理，用乙酸乙 酯萃取。倾析出有机相，用无水硫酸镁干燥，得到5g目标产物。

M.P.：172—176℃(K)    收率：95％ H步：反—1—(8—羟基—1，2，3，4，4a，5，6，8，9，11b—十 氢—4—氮杂呋喃并[2，3—b]菲—4—基)丙烷—1—酮

向4.9g前步所得化合物在41ml甲醇中的溶液中，室温下分批 加入20ml 10％碳酸氢钠溶液和1.23g硼氢化钠。用旋转蒸发器蒸去 溶剂后，残余物用乙酸乙酯溶解，用水洗，用硫酸镁干燥，真空蒸 发溶剂，得到3g目标产物。 收率：61％ I步：反—1—(1，2，3，4，4a，5，6，11b—八氢—4—氮杂呋喃并 [2，3—b]菲—4—基)丙烷—1—酮

将3g上步所得化合物在18.7ml 10％盐酸中在磁搅拌下保持4 小时。用二氯甲烷萃取混合物，倾析，用1N氢氧化钠洗，用无水硫 酸镁干燥。真空蒸发有机相后，分离到2.3g目标产物。 收率：81.5％ J步：实施例7的标题化合物(其盐酸盐形式)

向0.55g(1.94mmol)上上所得化合物在13.7ml甲苯中的溶液 中，加入1.66ml(5.82mmol)3.5M Red—Al_的甲苯溶液。然 后在室温搅拌3小时。用0.75ml乙醇和1ml水水解后，滤出无机盐， 有机相用1N HCl萃取。酸相用1N NaOH碱化，用二氯甲烷萃取两 次，有机相用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，油状残余物用15ml乙 腈溶解，向其中加入2.5N氯化氢醚溶液。过滤出0.35g盐酸盐形式 的标题化合物。

M.P.235—238℃(MK)    收率：59％ NMR(DMSO-d6) 1H：谱 11ppm，可交换D2O；7.95 ppm，d，1H；7.5 ppm，s，1H；7.4 ppm，s，1H；6.85 ppm，d，1H；3.5 ppm，d，1H；3.4 à2.9 ppm，m，7H；2.6 ppm，m，1H；2.4 ppm，m，1H；2.2 à 1.9 ppm，m，3H；1.7 ppm，m，2H；1.5 ppm，m，1H；1 ppm，t，3H. 实施例8 顺—8—氮杂—1，2，3，4，4a，5，6，11b—八氢—4—丙基呋喃并 [2，3—b]菲

按实施例7的化合物的相同方式，但在C步使用顺9—甲氧基 —1，4，4a，5，6，10b—六氢苯并[f]喹啉—3—(2H)—酮，得 到了标题化合物。其中C步所用化合物按以下方法制得：

将0.5g实施例7A步所得化合物在18ml乙酸中与0.2g5％钯 /C一起在室温及200g氢气压力下搅拌18小时。过滤去除催化剂 后，蒸发溶剂，0.5g残余物在硅胶柱上层析(洗脱剂：CH2Cl2/ CH3COOEt；85/15)，从而得到0.32g顺式化合物。 收率：62％ NMR 400 MHz：(CDCl3) 1H谱 7.0 ppm(d，1H)；6.75 ppm(m，2H)；6.0 ppm(s，1H)；3.85 ppm(m，1H，J＝5.5Hz)；3.8 ppm (s，3H)；3.2/2.8 ppm(m，6H)；3.15 ppm(m，1H，J＝5.5Hz)；2.1 ppm(m，2H).J＝5.5Hz： 顺式环结异构体 新起始物的制备 制备例1：2，3，7，8—四氢—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃 A步：3—(2，3—二氯苯并呋喃—5—基氧基)丙腈

将40.8g 2，3—二氢—5—羟基苯并呋喃(Synthesis 1988，950—     952描述了其合成)、3ml 40％Triton B的甲醇溶液和200ml新蒸馏 的丙烯腈在室温下混合。加热回流该混合物46小时，然后尽可能地 蒸去丙烯腈。残余物用乙酸乙酯溶解，用2N氢氧化钠溶液、1N盐 酸和水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，然后残余物在300ml 异丙醇中重结晶，得到38g目标化合物。

M.P.＜50℃(K)    收率：67％ B步：3—(2，3—二氢苯并呋喃—5—基氧基)丙酸

将10.6g上步化合物和21ml浓盐酸加热回流5小时。冷却后， 用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水洗，再用饱和碳酸氢钠水溶液 洗。碱性水层冷却下用浓盐酸酸化，滤出形成的固体，用水洗，真 空干燥，得到9.65g目标化合物。

M.P.：131—132℃(K)    收率：82％ C步：2，3，7，8—四氢—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡喃

60℃下将34.1g上步化合物加到在465ml甲磺酸中的46.5磷 酸酐中，在60℃搅拌10分钟，将混合物倾入2升水/冰混合物中，用 乙醚萃取。合并有机相，用1N氢氧化钠和水洗涤，用硫酸镁干燥， 浓缩。残余物在80ml乙醇中重结晶，得到20.9g目标产物。

M.P.：101℃(K)    收率：67％ 制备例2：2，3，7，8—四氢—3—叠氮基—4—氧代呋喃并[2，3— g]苯并吡喃 A步：2，3，7，8—四氢—3—溴—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并 吡喃

室温下将69.3g四正丁基铵三溴化物分批加到27g制备例1的 标题化合物在1400ml二氯甲烷和560ml甲醇中的溶液中。室温下搅 拌5小时后，蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，用2N盐酸和水洗 涤。用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到38g目标化合物，直接用于下步。 收率：100％ B步：2，3，7，8—四氢—3—叠氮基—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯 并吡喃

室温下，将12g叠氮化钠分批加入上步产物在185ml DMF中的 溶液中。室温搅拌3小时后，整个混合物倾入2升水中，用二氯甲 烷萃取。合并有机相，用水洗，用硫酸镁干燥，浓缩得到31g目标化 合物，因其不稳定，不纯化直接使用。 制备例3：2，3，7，8—四氢—3—氨基—4—氧代呋喃并[2，3— g]苯并吡喃 A步：7，8—二氢—4—羟基—亚氨基呋喃并[2，3—g]苯并吡喃

将27.4g 2，3，7，8—四氢—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯并吡 喃(见制备例1)，42g盐酸羟胺和41.9g乙酸钠在288ml乙醇中加热 回流1小时。蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，用水洗。用硫酸 镁干燥后，蒸发，在乙醇中重结晶。得到21.85g目标化合物。

M.P.：160℃(K)    收率：74％ B步：2，3，7，8—4—对甲苯磺酰氧基亚氨基呋喃并[2，3—g]苯 并吡喃

在0℃下，将24.3g甲苯磺酰氯分批加到106ml吡啶中的21.8g 上步产物中。然后在0℃搅拌混合物2小时，在室温搅拌24小时，再 倾入1升水中，用乙醚萃取。合并醚相，用水、0.5N硫酸和水洗，用 硫酸镁干燥，真空浓缩，得到36g目标化合物。

M.P.：118℃(K)    收率：94％ C步：2，3，7，8—四氢—3—氨基—4—氧代呋喃并[2，3—g]苯 并吡喃

将1 30ml苯中的35.9g上步产物于0℃下加到在乙醇中的乙醇 钠(2.64g钠和100ml无水乙醇制得)中。在室温下搅拌6小时后， 在冰箱中放置过夜，滤出形成的固体，用苯洗。剧烈搅拌下将滤液 倾入250ml 4N盐酸中。滤出形成的固体，真空干燥，得到18.7g盐 酸盐形式的目标化合物。

M.P.＞260℃(K)    收率：78％ 实施例9：药理研究

证明相对于D2受体对D3受体的选择性：

体外：与人和大鼠的D2和D3受体(独立并稳定地在CHO细胞 中表达)结合的技术；

体内：分子调节由D3多巴胺能激动剂7—OH—DPAT诱导的大 鼠低温的能力，以依赖于连接后的D3受体的体温为对照(M.J.Mil- lan，op.cit.)。

治疗特性，特别是抗抑郁特性用Porsolt试验(强迫游泳试验)来 证明。 A.D3相对D2的选择性 1.材料和方法 1.1体外结合

化合物与人或大鼠D3和D2受体(在CHO细胞中独立并稳定地 表达)的亲合力在膜标本中用作为放射配体的[125I]—碘代sulpiride (Sololoff等，op，cit)，测定非特异性结合的raclopride(10μM)测定。 结果用IC50表示。选择性用IC50D2与IC50D3之比表达。 1.2大鼠体内降温

该试验在雄性Wistar大鼠上进行，重200—250g，置于单个的笼 中，自由取食和饮水。将产物溶解在水中，加入几滴乳酸。皮下注 射体积：1.0ml/kg。剂量用游离碱表示。用数字温度探测器(Millan 等，J.P.E.T.，1993，264，P.1364—1376)记录大鼠的直肠温度。 给大鼠注射化合物或载体，放回其笼中30分钟。然后给大鼠注射 7—OH—DPAT(0.16mg/kg)，再放回其笼中。30分钟后测定直肠温 度，计算与基础值之差(ΔT℃)。按Finney的方法(Statistical Method in Biologicd Assays，2nd ed.Hafner Publishing，New York，1964)，计 算出减低7—OH—DPAT的效应50％的抑制剂量(95％可信限)。 2.结果 2.1结合

本发明产物对D3受体的亲和力(IC50)为10-9M到10-7M，而 对D2受体的IC50为10-7M到10-5M。

举例说明，实施例1的产物的D3相对D2受体的选择性(用IC50 D2与IC50D3之比表示)为：对克隆化大鼠受体44，对克隆化人受体 45。与用特异性激动剂7—OH—DPAT对克隆化大鼠受体所得D3对 D2选择性53相比，特别与用拮抗剂AJ76和(＋)UH 232对克隆 化人受体所得选择性—分别仅为2.2和4.8—相比，这些值是令人 满意的。 2.2大鼠降温

本发明化合物对D3受体的体内效应用实施例1的化合物在降 温模型中的行为来说明。试验中所得值列于表1中。

表1          注射1            注射2     ΔT℃ a) 载体       - -    +0.6±0.1 载体       - 7-OH-DPAT       (0.16mg/kg)    -1.4±0.1 实施例1(0.16mg/kg) 7-OH-DPAT       (0.16mg/kg)    -1.8±0.2 实施例1(0.63mg/kg) 7-OH-DPAT       (0.16mg/kg)    -1.3±0.2 实施例1(2.5mg/kg) 7-OH-DPAT       (0.16mg/kg)    +0.2±0.2* 实施例1(10.0mg/kg) 7-OH-DPAT       (0.16mg/kg)    -0.1±0.2* a每个值为均值±sem N＞5-9 *P＜0.05，按Dunnett检验，相对载体/7—OH—DPAT

抑制剂量(IC50)(95％C.L.＝95％可信限)为1.6(0.7— 3.7)mg/kg S.C。这清楚表明本发明化合物不仅在体外识别D3受体， 而且在体内作用于相同的D3受体。 B—治疗模型 1.材料和方法

强迫游泳试验，Porsolt等(1978)详细描述了其步骤。

该实验进行两天，在第二天进行测试。在第一天将动物置于充 满水并保持在25℃的玻璃缸中(30cm×φ20cm)计15分钟。第二天， 即测试那天，在测试开始前30分钟皮下给以动物试验产物或溶剂， 在T0将动物置于充满水的缸中，持续5分钟。测定动物静止的总时 间(用秒表示)。

用Finney方法(Statistical Method in Biological Assays，2nd ed.， Hafner Publishing，New York，1964)，计算减小静止时间50％的抑制 剂量(95％可信限)。 2.结果

为了说明本发明化合物的抗抑郁效果，下面报导用本发明的一 个代表化合物所得结果(参见表2)。在此试验中，实施例1的化合 物显示抑制剂量(IC50)(95％C.L.＝95％可信限)为1.8(1.2— 2.7)mg/kg S.C.，这意味着强的抗抑郁效果。

表2    产物 剂量(mg/kg)     静止时间     (秒) 载体  188.0±15.6 实施例1  0.63  200.8±17.4 实施例1  1.25  107.1±39.7 实施例1  2.5  63.1±12.4* 实施例1  10.0  28.2±18.1* *按Dunnett检验，相对载体/7—OH—DPAT，   P＜0.05，每个值为均值±Sem N＞4-7